CN105764901B - 作为用于治疗神经变性疾病的神经源性药的吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1是氢；R2是氢、低级烷基、苄基、被羟基取代的低级烷基或是任选地被氰基取代的环烷基；或R1和R2与它们连接的N原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地含有另外的N、O或S环原子，并且任选地被羟基取代；R3是卤素、任选地被以下基团取代的苯基：一个以上卤素、氰基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被羟基取代的低级烷基，或是任选地被低级烷基或卤素取代的杂芳基，或是3，6‑二氢‑吡喃‑4‑基，或是任选地被一个以上卤素取代的哌啶‑1‑基；或涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。式I的化合物可以用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐症、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、选自酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用。

Description

作为用于治疗神经变性疾病的神经源性药的吡啶并[4，3-B] 吡嗪-2-甲酰胺
本发明涉及通式I的化合物
其中
R1是氢；
R2是氢、低级烷基、苄基、被羟基取代的低级烷基或是任选地被氰基取代的环烷基；
或R1和R2与它们连接的N原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地含有另外的N，O或S环原子，并且任选地羟基取代；
R3是卤素、
任选地被以下基团取代的苯基：一个以上卤素、氰基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被羟基取代的低级烷基，或是
任选地被低级烷基或卤素取代的杂芳基，或是
3，6-二氢-吡喃-4-基，或是
任选地被一个以上卤素取代的哌啶-1-基；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
现在已经显示，本发明的化合物刺激从神经干细胞(NSC)的神经发生。神经发生在发育过程中和成人脑中发生。概念上，该神经发生过程可以分为四个步骤：(i)NSC的增殖；(ii)NSC的神经元命运决定；(iii)新的神经元的存活和成熟；和(iv)新神经元功能性整合入神经元网络。
成人神经发生是整个生命中成人脑中发生的发育过程，借此，新的功能神经元从成人神经干细胞产生。在生理条件下组成型成人神经发生主要发生在两个“神经源性的”脑区域，1)海马齿状回中的亚颗粒区(SGZ)，在那里产生新的齿状颗粒细胞，2)侧脑室的亚脑室区(SVZ)，在那里新的神经元产生并且随后通过嘴侧迁移流(RMS)迁移至嗅球，从而成为中间神经元。
广泛的证据提示，海马的成人神经发生在认知和情绪状态中发挥重要作用，尽管精确的功能仍然难以描述。已经主张，相对小量的新生颗粒神经元可以影响整个脑功能，因为它们使齿状回内的很多中间神经元受神经支配，其每个抑制数百个成熟颗粒细胞，导致神经发生依赖性的反馈抑制。与低激发阈值联合，所述新生神经元针对环境中非常细微的变化引发响应。该过程中的失调可以在行为上表明与精神疾病相关的模式分离上的短缺。例如，成人海马的神经发生与认知和情感能力相关，例如，体育锻炼，暴露于丰富的外界环境和典型的抗抑郁药并发地促进成人海马神经发生和认知和/或情绪状态，同时慢性应激(chronic stress)，抑郁症，睡眠剥夺和衰老减少成人神经发生并且与负面的认知和/或情绪状态相关(Neuron 70，2011年5月26日，pp 582-588和pp 687-702；WO 2008/046072)。令人关注的是，抗抑郁药促进海马成人神经发生并且其对某些行为的影响需要刺激神经发生。通常相信，在其它成人CNS区域中的神经发生在正常生理条件下是非常有限的，但在损伤诸如中风(stroke)，和中枢和外周脑损伤之后可以被诱导。
因此，据信，成人神经发生的刺激代表了用于正常衰老、尤其是用于多种神经变性疾病和神经精神疾病的神经再生治疗靶点，所述神经变性疾病和神经精神疾病包括精神分裂症(schizophrenia)，强迫型人格障碍(obsessive-compulsive personalitydisorder)，重度抑郁症(major depression)，双相型精神障碍(bipolar disorders)，焦虑症(anxiety disorders)，癫痫(epilepsy)，视网膜变性(retinal degeneration)，创伤性脑损伤(traumatic brain injury)，脊髓损伤(spinal cord injury)，创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stress disorder)，惊恐症(panic disorder)，帕金森病(Parkinson’s disease)，痴呆(dementia)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，轻度认知损害(mild cognitive impairment)，化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-inducedcognitive dysfunction)(″化疗后大脑(chemobrain)″)，唐氏综合征(Down syndrome)，自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders)，听力损失(hearing loss)(Neuroscience，167(2010)1216-1226；Nature Medicine，第11卷，第3期，(2005)，271-276)耳鸣(tinnitus)，脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，中风(stroke)，和由放射治疗(radiation therapy)，慢性应激(chronic stress)，或神经活性药物如酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定和可卡因的滥用导致的失调(US 2012/0022096)。
成人神经发生的刺激也代表用于以下治疗靶点：视神经病变(S.Isenmann，A.Kretz，A.Cellerino，Progress in Retinal and Eye Research，22，(2003)483)和黄斑变性(G.Landa，O.Butovsky，J.Shoshani，M.Schwartz，A.Pollack，Current Eye Research33，(2008)1011)。
因此，化学刺激成人神经发生提供新的再生手段和机会，以开发用于治疗神经系统疾病和神经精神障碍的新药。
因此，本发明的目的是鉴定调节神经发生的化合物。已经发现，式I的化合物在该区域有活性并且它们可以因此用于治疗精神分裂症(schizophrenia)、强迫型人格障碍(obsessive-compulsive personality disorder)、抑郁症(depression)、双相型精神障碍(bipolar disorders)、焦虑症(anxiety disorders)、正常衰老、癫痫(epilepsy)、视网膜变性(retinal degeneration)、创伤性脑损伤(traumatic brain injury)、脊髓损伤(spinal cord injury)、创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stress disorder)、惊恐症(panic disorder)、帕金森病(Parkinson’s disease)、痴呆(dementia)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、轻度认知损害(mild cognitive impairment)、化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-induced cognitive dysfunction)(″chemobrain(化疗后大脑)″)、唐氏综合征(Down syndrome)、自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders)、听力损失(hearing loss)、耳鸣(tinnitus)、脊髓小脑性共济失调(spinocerebellarataxia)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、多发性硬化(multiplesclerosis)、亨廷顿病(Huntington’s disease)、中风(stroke)和由放射治疗(radiationtherapy)、慢性应激(chronic stress)、视神经病变(optic neuropathy)或黄斑变性(macular degeneration)、或神经活性药物如酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定或可卡因的滥用导致的失调。
式I的化合物的最优选的适应症是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，抑郁症(depression)，焦虑症(anxiety disorders)和中风(stroke)。
本发明涉及式I的化合物和它们的药用盐，条件是其应用于对映异构体或非对映异构体的混合物或它们的对映异构纯或对映异构纯形式，涉及作为药学活性物质的这些化合物，涉及它们的制造方法，以及涉及在治疗或预防与以下各项相关的病症中的用途：神经发生、精神分裂症、强迫型人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐症、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、轻度认知损害、化疗引起的认知功能障碍(″化疗后大脑″)、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、由放射治疗、慢性应激、视神经病变或黄斑变性、选自酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定或可卡因的神经活性药物的滥用导致的失调。
本发明的一个目标是包含式I的化合物的药物组合物。
本发明的另一个目标是式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗上述疾病。
本发明的另一个目标是一种用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐症、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物如酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定和可卡因的滥用的方法，所述方法包括给药有效量的式I的化合物。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R1是氢，R2是氢、低级烷基、苄基、被羟基取代的低级烷基或任选地被氰基取代的环烷基，并且R3如上文所述，例如以下化合物：
8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-溴-N-(1-氰基环丙基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-氯苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-氯苯基)-N-(1-氰基环丙基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-(1-氰基环丙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-苄基-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-苄基-8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(2，4-二氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(3，4，5-三氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(2-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(6-氯吡啶-3-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-氯-2-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-氯-3-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(3，4-二氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-(羟基甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-苄基-8-(吡啶-3-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-氰基苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-叔丁基-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(2，4-二氯苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(2-氯苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-氯-3-氟苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(3，4，5-三氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺，或
N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺。
本发明的一个其他实施方案是式I的化合物，其中R1和R2与它们连接的N原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地含有另外的N、O或S环原子，并且任选地被羟基取代，例如以下化合物：
(8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(吗啉基)甲酮
(8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(吗啉基)甲酮
吗啉基(8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)甲酮
(3-羟基吡咯烷-1-基)(8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)甲酮
(8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
[8-(4-氯苯基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基]-(1，1-二氧代-1，4-硫氮杂环己烷(thiazinan)-4-基)甲酮
(1，1-二氧代-1，4-硫氮杂环己烷-4-基)-[8-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基]甲酮
(8-(4-氯-2-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
8-(2，4-二氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
(8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
(3-羟基吡咯烷-1-基)(8-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)甲酮
(8-(6-氯吡啶-3-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
(8-(4-氯-3-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
(8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
(8-(4-(羟基甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮，或
(8-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮。
不论讨论的术语单独或组合出现，以下用于本说明书的通用术语的定义都适用。
如本文使用的，术语“低级烷基”表示包括具有1-7个碳原子的直链或支链碳链的饱和的，即脂族的烃基团。“烷基”的实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语“烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是如上所定义的低级烷基。
术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上所定义的低级烷基基团，其中至少一个氢原子被卤素原子替代。优选的基团是CF3。
术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示如上所定义的低级烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素原子替代。优选的基团是OCF3。
术语“被羟基取代的低级烷基”表示如上文定义的低级烷基，其中至少一个氢原子被羟基取代。优选的基团是CH(CH3)C(OH)(CH3)2。
术语“环烷基”表示具有3-7个碳原子的碳环。
术语“杂环烷基”包含含有至少一个选自N、O或S的杂原子的非芳族环。这些基团是哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或或1，1-二-氧代-硫代吗啉基。
术语“杂芳基”表示含有形成一个以上环的5至10个环原子的碳环环系，其中至少一个碳原子被选自由O、N或S组成的组的杂原子替代，并且其中至少一个环在性质上是芳族的，例如唑基、吡啶基、噻吩基、喹啉基、吡咯基、呋喃基、苯并咪唑基、咪唑基、吡唑基等。最优选的基团是吡啶基和吡唑基。
术语“卤素”表示氯、溴、氟或碘。
本发明的新的式I化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括
a)将式4的化合物
与式2的化合物反应
NHR1R2 2
得到式I的化合物
并且，如果需要，将得到的化合物转化为药用酸加成盐，或
b)将式I-1的化合物
与式3的化合物反应
得到式I的化合物
并且，如果需要，将得到的化合物转化为药用酸加成盐。
本发明式I的化合物的制备可以以顺序或会聚的合成途径进行。本发明化合物的合成显示在以下方案1中。进行所述反应和纯化产生的产物的技术对于本领域技术人员已知。除非有相反说明，以下方法描述中使用的取代基和标记具有上文中给出的意义。
更详细地，可以通过下文给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制造式I的化合物。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1中显示的顺序，而是依赖于起始材料和其相应反应性，反应步骤的顺序可以随意改变。起始材料是可商购的或可以通过与下文给出的方法类似的方法，通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法，或通过本领域已知的方法制备。
方案1
式4的前体化合物可以通过本领域已知的方法制备。
向8-溴-2-甲基-吡啶并[3，4-b]吡嗪(式5)和式3的硼酸和碳酸铯在二烷和水中的悬浮液中，加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)。将混合物在80℃搅拌3小时。通过蒸馏和色谱移除溶剂，得到式6的化合物。
此外，将式6的8-取代的2-甲基吡啶并[4，3-b]吡嗪与二氧化硒在二烷中合并，并且在100℃加热3小时。将得到的醛与叔丁醇、2-甲基丁-2-烯、亚氯酸钠和磷酸二氢钠在水中合并并且在室温搅拌过夜，得到式4的化合物。
此外，8-溴-2-甲基-吡啶并[3，4-b]吡嗪(式5)例如用二氧化硒氧化，然后亚氯酸钠氧化，导致形成8-溴-吡啶并[3，4b]吡嗪-2-甲酸(式1)，接着酯化为式8的化合物，随后将其与式10的化合物(X＝CF2)反应，得到式9的化合物，并且酯断裂导致式4的化合物的形成。
更详细地，将8-溴-2-甲基吡啶并[4，3-b]吡嗪(式5)与二氧化硒在二烷中的混合物在100℃加热3小时。将得到的醛与叔丁醇、2-甲基丁-2-烯、亚氯酸钠和磷酸二氢钠在水中合并并且在室温搅拌2天，得到8-溴-吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-甲酸(式1)。
将式1的8-溴-吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-甲酸，N，N-二异丙基乙胺和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)在二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌10分钟。加入式2的相应胺并且继续搅拌过夜，得到式I-1的化合物。
此外，向式I-1的8-溴-吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-甲酸酰胺和式3的硼酸和碳酸铯在二烷和水中的悬浮液中加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)。将混合物是在80℃搅拌3小时。通过蒸馏和色谱移除溶剂，得到式I的化合物。
或者，将式4的8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸和1，1’-羰基二咪唑在二氯甲烷中的混合物与式2的相应胺合并。将混合物在室温搅拌过夜，得到式I的化合物。
将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸(式1)和草酰氯在二氯甲烷中的混合物在0℃搅拌1小时，并且随后在室温搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩并溶解于二氯甲烷中。加入甲醇并将混合物在真空中浓缩，得到甲基-8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸酯(式8)。
将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸酯(式8)和碳酸铯在甲苯(6.0ml)中的悬浮液与乙酸钯(II)和2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)和4，4-二氟哌啶合并。将反应混合物在80℃加热5小时。通过色谱纯化，得到式9的化合物。
将8-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯(式9的化合物)在二烷和水中的溶液用氢氧化锂水溶液处理。酸化并萃取，得到式4的化合物。
化合物的分离和纯化
如果需要，本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任意合适的分离或纯化方法进行，所述方法诸如，例如，过滤，萃取，结晶，柱层析，薄层层析，厚层层析，制备型低或高压液相色谱或这些方法的组合。可以通过参考下文的制备和实施例获得适当的分离和离析方法的具体说明。然而，当然可以使用其它相当的分离或离析方法。可以使用手性HPLC分离式I的手性化合物的外消旋混合物。
式I的化合物的盐
式I的化合物是碱性的并且可以被转变为相应的酸加成盐。通过用至少化学计量的量的适当酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，和有机酸诸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等处理实现转变。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂诸如二乙醚，乙酸乙酯，氯仿，乙醇或甲醇等中，并且将酸加入类似的溶剂中。将温度维持在0℃和50℃之间。产生的盐自发沉淀或可以用较小极性的溶剂带出溶液。
式I的碱性化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计量当量的适当碱诸如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氨水等处理转变为相应的游离碱。
式I的化合物和其药用加成盐具有有益的药学性质。具体地，已经发现本发明的化合物具有作为神经源性剂的活性。
根据下文给出的测试研究所述化合物。
神经发生测定
神经干细胞增殖测定
小分子的神经源性性质基于通过之前描述的双重smad抑制衍生的人胚胎干细胞衍生的神经干细胞(NSC)的增殖而确定(Chambers，S.M.，等人，Highly efficient neuralconversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling，Nature biotechnology，2009.27(3)：p.275-80.)
4天的孵育期之后，通过基于ATP水平的细胞增加(Promega：)测量化合物响应。
将NSC解冻并扩充3代。在第14天，将NSC以38μl培养基体积中21’000个细胞/cm2的细胞密度接种入Polyomithin/Laminin包被的384孔板中。
细胞接种后4小时，以2μl的体积添加化合物溶液。将化合物的储液(水，5％DMSO)稀释以获得剂量响应(11个点，稀释因子是2)，范围从8μM至8nM。运行对照以不断确定细胞的神经源性性质：
阴性(中性)对照是细胞培养基(最终DMSO浓度：0.25％)。
阳性对照是：
1.细胞培养基+100ng/ml FGF2(最终DMSO浓度：0.1％)
2.细胞培养基+20ng/ml EGF(最终DMSO浓度：0.1％)
3.细胞培养基+100ng/ml Wnt3a(最终DMSO浓度：0.1％)
在37℃，5％CO2孵育4天之后，定量每孔的ATP量。ATP浓度与细胞数量成比例。通过使用Promega试剂盒定量ATP。试剂含有细胞溶解缓冲液，热稳定荧光素酶(UltraGloTM重组荧光素酶)，镁和荧光素。荧光素与ATP反应产生氧化荧光素，AMP和光。发光信号与ATP含量成比例。
对于各个测定板，通过采用16个阴性对照孔的平均确定阴性(中性)对照值。对于各个化合物，将神经源性化合物响应计算为(化合物/阴性对照)*100。
对于各个测试化合物，确定来自剂量响应曲线的EC150值。EC150是达到对照(100％)的150％活性的化合物浓度。
优选的化合物显示在＜3.0μM的范围内的EC150(μM)，如表1中所示。
表1
实施例和EC150数据的列表
式I的化合物和式I的化合物的药用盐可以用作药物，例如药物制剂形式的药物。所述药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸(dragées)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式给药。然而，给药还可以经直肠(例如以栓剂的形式)或经肠胃外(例如以注射液的形式)实现。
式I的化合物可以用药学上惰性的、无机或有机载体处理以用于生产药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为此种载体用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适的载体是例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形下，通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的适当载体是，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适当载体是例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
含有式I的化合物或其药用盐和治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，其制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐和(如果需要)一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦制剂给药形式。
根据本发明的最优选的适应证是包括中枢神经系统的病症的那些，例如治疗或预防抑郁、精神病、帕金森病、焦虑、注意力缺陷多动症(ADHD)和糖尿病。
剂量可以在宽范围内改变并且当然将适于各个特定案例中的个体需求。在口服给药的情况下，成人的剂量可以在约0.01mg至约1000mg/天的通式I的化合物或相应量的其药用盐的范围内变化。每日剂量可以作为单剂或以分开的多剂给药，此外，当发现必要时，也可以超过所述上限。
片剂制剂(湿法制粒)
制造过程
1.混合项目1、2、3和4并用纯化的水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.将颗粒通过合适的研磨装置。
4.添加项目5并混合三分钟；在合适的压力机上压制。
胶囊制剂
制造过程
1.在适当的混合器中混合1、2和3项达30分钟。
2.添加4和5项并混合3分钟。
3.装入适当的胶囊中。
实施例1
8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
a)8-溴-2-甲基吡啶并[4，3-b]吡嗪
在50ml圆底烧瓶中，将5-溴吡啶-3，4-二胺(1.00g，5.32mmol)和2-氧代丙醛(0.96g，5.32mmol)与二烷(30.0ml)合并，得到浅棕色溶液。将反应混合物在100℃加热5天。将粗制反应混合物在真空中浓缩并且通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)纯化，得到标题化合物(1.00g，84％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝224.3，226.3[M+H]+。
b)8-(4-氯苯基)-2-甲基吡啶并[4，3-b]吡嗪
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴-2-甲基吡啶并[4，3-b]吡嗪(500mg，2.23mmol)，4-氯苯基硼酸(349mg，2.23mmol)和碳酸铯(800mg，2.45mmol)与二烷(10ml)和水(1.0ml)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(81.6mg，112μmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并且通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(618mg，92％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝256.4[M+H]+。
c)8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸
在25ml圆底烧瓶中，将8-(4-氯苯基)-2-甲基吡啶并[4，3-b]吡嗪(610mg，2.39mmol)和二氧化硒(1.48g，13.4mmol)与二烷(13ml)合并，得到浅黄色混合物。将反应混合物在100℃加热3小时。将混合物通过烧结玻璃过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过色谱(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝0∶100至2∶98)纯化。将纯的级分在真空中浓缩并且与叔丁醇(13ml)和2-甲基丁-2-烯(4ml)合并，得到浅黄色溶液。缓慢加入水(13ml)中的亚氯酸钠(1.6g，17.7mmol)和磷酸二氢钠(1.6g，13.4mmol)并且将混合物在室温搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩，用水(13ml)研磨并在室温搅拌30分钟。将残留物过滤出并且在真空中干燥，得到标题化合物(295mg，43％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝284.4[M-H]-。
d)8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸(195mg，683μmol)和1，1’-羰基二咪唑(133mg，819μmol)与二氯甲烷(10ml)合并，得到浅黄色悬浮液。1小时后，加入氯化铵(183mg，3.41mmol)和三乙胺(345mg，476μl，3.41mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后再次加入氯化铵(183mg，3.41mmol)和三乙胺(345mg，476μl，3.41mmol)并且将混合物在室温搅拌3天。色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝10∶90至100∶0)并用二乙醚/戊烷(0.5ml/0.5ml)研磨得到标题化合物(126mg，65％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝285.3[M+H]+。
实施例2
8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
a)8-溴吡啶并[4.3-b]吡嗪-2-甲酸
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴-2-甲基吡啶并[4，3-b]吡嗪(500mg，2.23mmol)和二氧化硒(1.39g，12.5mmol)与二烷(10ml)合并，得到浅黄色混合物。将反应混合物在100℃加热3小时。将混合物过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过色谱(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝0∶100至2∶98)纯化。将纯的级分在真空中浓缩并与叔丁醇(10ml)和2-甲基丁-2-烯(3ml)合并，得到浅黄色溶液。缓慢加入水(10ml)中的亚氯酸钠(1.5g，16.6mmol)和磷酸二氢钠(1.5g，12.5mmol)并且将混合物在室温搅拌过周末。将粗制反应混合物在真空中浓缩，在室温用水研磨15分钟。将残留物过滤出并在真空中干燥，得到标题化合物(329mg，58％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝252.3，254.3[M-H]-。
b)8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在50ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸(324mg，1.28mmol)和1，1’-羰基二咪唑(227mg，1.4mmol)与二氯甲烷(10ml)合并，得到棕色悬浮液。将混合物在室温搅拌1小时。然后加入氯化铵(341mg，6.38mmol)和三乙胺(645mg，889μl，6.38mmol)并继续搅拌3小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)纯化，得到标题化合物(65mg，20％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝253.3，255.3[M+H]+。
c)8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(60mg，237μmol)，4-(三氟甲基)苯基硼酸(45.0mg，237μmol)和碳酸铯(77.3mg，237μmol)与二烷(10ml)和水(1.0ml)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(173mg，237μmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌2小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)纯化。用二乙醚(1ml)研磨得到标题化合物(33mg，44％)，为灰白色固体。MS：m/e＝319.4[M+H]+。
实施例3
8-溴-N-(1-氰基环丙基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在50ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸(300mg，1.18mmol)，1-氨基环丙烷甲腈(97.0mg，1.18mmol)和三乙胺(179mg，247μl)与二甲基甲酰胺(10.0ml)合并，得到浅棕色溶液。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，494mg，1.3mmol)并在室温继续搅拌。1小时后反应完成。将粗制反应混合物在真空中浓缩。萃取并色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物(220mg，59％)，为灰白色固体。MS：m/e＝319.4[M+H]+。
实施例4
(8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(吗啉基)甲酮
在50ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸(300mg，1.18mmol)，吗啉(103mg，103μl1.18mmol)和三乙胺(179mg，247μl，1.77mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)合并，得到浅棕色悬浮液。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，494mg，1.3mmol)并且在室温继续搅拌。1小时反应完成。用乙酸乙酯萃取并色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物(240mg，63％)，为灰白色固体。MS：m/e＝323.4，235.4[M+H]+。
实施例5
8-(4-氯苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
a)8-溴-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸(300mg，1.18mmol)，3-氨基-2-甲基丁-2-醇(122mg，1.18mmol)和三乙胺(179mg，247μl，1.77mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)合并，得到浅棕色溶液。加入氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，494mg，1.3mmol)并在室温继续搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取并色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物(218mg，54％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝339.0，341.0[M+H]+。
b)8-(4-氯苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，147μmol)，4-氯苯基硼酸(23.1mg，147μmol)和碳酸铯(96.1mg，295μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(10.8mg，14.7μmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(52.3mg，96％)，为黄色固体。MS：m/e＝371.5[M+H]+。
实施例6
N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，147μmol)，4-(三氟甲基)苯基硼酸(28.0mg，147μmol)和碳酸铯(96.1mg，295μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(10.8mg，14.7μmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(58.2mg，98％)，为黄色固体。MS：m/e＝405.6[M+H]+。
实施例7
8-(4-氯苯基)-N-(1-氰基环丙基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴-N-(1-氰基环丙基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，157μmol)，4-氯苯基硼酸(24.6mg，157μmol)和碳酸铯(102mg，314μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到无色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(11.5mg，15.7μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(48.5mg，88％)，为灰白色固体。MS：m/e＝350.5[M+H]+。
实施例8
N-(1-氰基环丙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴-N-(1-氰基环丙基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，157μmol)，4-(三氟甲基)苯基硼酸(29.9mg，157μmol)和碳酸铯(102mg，314μmol，Eq：2.00)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到无色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(11.5mg，15.7μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(54.7mg，76％)，为灰白色固体。MS：m/e＝384.5[M+H]+。
实施例9
(8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(吗啉基)甲酮
在25ml圆底烧瓶中，将(8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(吗啉基)甲酮(50mg，155μmol)，4-氯苯基硼酸(24.2mg，155μmol)和碳酸铯(101mg，309μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(11.3mg，15.5μmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(44.7mg，81％)，为灰白色固体。MS：m/e＝355.5[M+H]+。
实施例10
吗啉基(8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)甲酮
在25ml圆底烧瓶中，将(8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(吗啉基)甲酮(50mg，155μmol)，4-(三氟甲基)苯基硼酸(29.4mg，155μmol)和碳酸铯(101mg，309μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(11.3mg，15.5μmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(51.7mg，86％)，为灰白色固体。MS：m/e＝389.5[M+H]+。
实施例11
N-苄基-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
a)N-苄基-8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸(170mg，669μmol)和3滴二甲基甲酰胺与二氯甲烷(10ml)合并，得到浅棕色悬浮液。加入草酰氯(849mg，586μl，6.69mmol)并继续搅拌1小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩，置于二氯甲烷(10ml)中并加入至苯基甲胺(71.7mg，669μmol)和三乙胺(135mg，187μl，1.34mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。用二氯甲烷萃取并色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)，得到标题化合物(159mg，69％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝343.5，345.4[M+H]+。
b)N-苄基-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将N-苄基-8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，146μmol)，4-(三氟甲基)苯基硼酸(27.7mg，146μmol)和碳酸铯(94.9mg，291μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅黄色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(10.7mg，14.6μmol)。将反应混合物在80℃加热15分钟。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(56.3mg，95％)，为灰白色固体。MS：m/e＝409.6[M+H]+。
实施例12
N-苄基-8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将N-苄基-8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，146μmol)，4-氯苯基硼酸(22.8mg，146μmol)和碳酸铯(94.9mg，291μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(10.7mg，14.6μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(37.8mg，69％)，为灰白色固体。MS：m/e＝375.5[M+H]+。
实施例13
8-(2，4-二氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，198μmol)，2，4-二氯苯基硼酸(37.7mg，198μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.5mg，19.8μmol)。将反应混合物在80℃加热并搅拌30分钟。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(51.2mg，81％)，为灰白色固体。MS：m/e＝319.4，321.4[M+H]+。
实施例14
8-(4-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，198μmol)，4-氟苯基硼酸(27.6mg，198μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.5mg，19.8μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(33.4mg，63％)，为黄色固体。MS：m/e＝269.1[M+H]+。
实施例15
8-(3，4，5-三氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，198μmol)，3，4，5-三氟苯基硼酸(34.8mg，198μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.5mg，19.8μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(49.6mg，83％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝305.1[M+H]+。
实施例16
8-(2-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，198μmol)，2-氟苯基硼酸(27.6mg，198μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.5mg，19.8μmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(33mg，62％)，为灰白色固体。MS：m/e＝269.1[M+H]+。
实施例17
8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，198μmol)，2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸(41.1mg，198μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.5mg，19.8μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟。将粗制材料通过色谱(2x，硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(26mg，39％)，为灰白色固体。MS：m/e＝337.1[M+H]+。
实施例18
8-(6-氯吡啶-3-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，198μmol)，6-氯吡啶-3-基硼酸(31.1mg，198μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.5mg，19.8μmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(48mg，85％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝286.1[M+H]+。
实施例19
8-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，198μmol)，4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(40.7mg，198μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.5mg，19.8μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟。将粗制材料通过色谱(2x，硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(21mg，32％)，为灰白色固体。MS：m/e＝286.1[M+H]+。
实施例20
8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，198μmol)，2-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸(41.1mg，198μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.5mg，19.8μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟。将粗制材料通过色谱(-硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(40mg，60％)，为灰白色固体。MS：m/e＝337.1[M+H]+。
实施例21
8-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，198μmol)，3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(40.7mg，198μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.5mg，19.8μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(40mg，61％)，为灰白色固体。MS：m/e＝335.1[M+H]+。
实施例22
8-(4-氯-2-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，198μmol)，4-氯-2-氟苯基硼酸(34.5mg，198μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.5mg，19.8μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟。将粗制材料通过色谱(2x，硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(33mg，55％)，为灰白色固体。MS：m/e＝303.1[M+H]+。
实施例23
8-(4-氯-3-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，198μmol)，4-氯-3-氟苯基硼酸(34.5mg，198μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.5mg，19.8μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(43.1mg，72％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝303.1[M+H]+。
实施例24
8-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，198μmol)，3-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸(41.1mg，198μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.5mg，19.8μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(34.1mg，51％)，为灰白色固体。MS：m/e＝337.1[M+H]+。
实施例25
8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，198μmol)，3，6-二氢-2H-吡喃-4-基硼酸(25.3mg，198μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.5mg，19.8μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(30mg，59％)，为浅黄色油状物。MS：m/e＝257.2[M+H]+。
实施例26
8-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，198μmol)，3-(三氟甲基)苯基硼酸(37.5mg，198μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.5mg，19.8μmol)。将反应混合物在80℃加热30min。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(25mg，40％)，为灰白色固体。MS：m/e＝319.2[M+H]+。
实施例27
8-(3，4-二氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，198μmol)，3，4-二氟苯基硼酸(31.2mg，198μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.5mg，19.8μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(37.8mg，67％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝287.1[M+H]+。
实施例28
(3-羟基吡咯烷-1-基)(8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)甲酮
a)(8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
在50ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸(800mg，3.15mmol)，吡咯烷-3-醇(274mg，3.15mmol)和三乙胺(478mg，658μl，4.72mmol)与二甲基甲酰胺(25.0ml)合并，得到浅棕色溶液。加入氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，1.32g，3.46mmol)并继续在室温搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)纯化。用二乙醚(2ml)研磨得到标题化合物(104mg，10％)，为灰白色固体。MS：m/e＝323.0，325.0[M+H]+。
b)(3-羟基吡咯烷-1-基)(8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4.，3-b]吡嗪-2-基)甲 酮
在25ml圆底烧瓶中，将(8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(50mg，155μmol)，4-(三氟甲基)苯基硼酸(29.4mg，155μmol)和碳酸铯(55.5mg，170μmol)与二烷(5.0ml)和水(0.5ml)合并，得到浅棕色溶液。在氩下加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(5.66mg，7.74μmol)。将反应混合物在90℃加热1小时。将粗制材料在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)纯化，得到标题化合物(44.3mg，74％)，为灰白色固体。MS：m/e＝389.2[M+H]+。
实施例29
8-(4-(羟基甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，198μmol)，4-(羟基甲基)苯基硼酸(30.0mg，198μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)与二烷(2.00ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.5mg，19.8μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(18mg，33％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝281.2[M+H]+。
实施例30
(8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
在25ml圆底烧瓶中，将(8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(54mg，167μmol)，4-氯苯基硼酸(26.1mg，167μmol)和碳酸铯(59.9mg，184μmol)与二烷(5.0ml)和水(0.5ml)合并，得到浅棕色溶液。在氩下加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(6.11mg，8.36μmol)。将反应混合物在90℃加热1小时。将粗制材料在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝25∶75至100∶0)纯化，得到标题化合物(36.5mg，61％)，为灰白色固体。MS：m/e＝355.2[M+H]+。
实施例31
N-苄基-8-(吡啶-3-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将N-苄基-8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(45mg，131μmol)，吡啶-3-基硼酸(16.1mg，131μmol)和碳酸铯(47.0mg，144μmol)与二烷(12.9ml)和水(1.0ml)合并，得到浅棕色悬浮液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(4.8mg，6.56μmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(35mg，78％)，为灰白色固体。MS：m/e＝342.2[M+H]+。
实施例32
[8-(4-氯苯基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基]-(1，1-二氧代-1，4-硫氮杂环己烷-4-基)甲酮
a)(8-溴吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)-(1，1-二氧代-1，4-硫氮杂环己烷-4-基)甲酮
在50ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸(300mg，1.18mmol)，硫代吗啉-1，1-二氧化物(160mg，1.18mmol)和三乙胺(179mg，247μl，1.77mmol)与二甲基甲酰胺(10.0ml)合并，得到浅棕色悬浮液。加入氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，494mg，1.3mmol)并在室温继续搅拌4小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并用乙酸乙酯/水萃取。通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)纯化得到标题化合物(213mg，49％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝373.1[M+H]+。
b)[8-(4-氯苯基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基]-(1，1-二氧代-1，4-硫氮杂环己烷- 4-基)甲酮
在25ml圆底烧瓶中，将(8-溴吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)-(1，1-二氧代-1，4-硫氮杂环己烷-4-基)甲酮(70mg，189μmol)，4-氯苯基硼酸(29.5mg，189μmol)和碳酸铯(67.6mg，207μmol)与二烷(10ml)和水(1.0ml)合并，得到浅棕色悬浮液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(6.9mg，9.43μmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(72mg，95％)，为灰白色固体。MS：m/e＝403.1[M+H]+。
实施例33
(1，1-二氧代-1，4-硫氮杂环己烷-4-基)-[8-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基]甲酮
在25ml圆底烧瓶中，将(8-溴吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)-(1，1-二氧代-1，4-硫氮杂环己烷-4-基)甲酮(70mg，189μmol)，4-(三氟甲基)苯基硼酸(35.8mg，189μmol)和碳酸铯(67.6mg，207μmol)与二烷(10ml)和水(1.0ml)合并，得到浅棕色悬浮液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(6.9mg，9.43μmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(60mg，73％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝437.1[M+H]+。
实施例34
8-(4-氰基苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，198μmol)，4-氰基苯基硼酸(29.0mg，198μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14.5mg，19.8μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(19.4mg，36％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝276.1[M+H]+。
实施例35
N-叔丁基-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
a)8-溴-N-叔丁基吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在50ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸(200mg，787μmol)，2-甲基丙-2-胺(57.6mg，82.7μl，787μmol)和三乙胺(119mg，165μl，1.18mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)合并，得到浅棕色悬浮液。加入氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，329mg，866μmol)并在室温继续搅拌。将粗制反应混合物在真空中浓缩并用乙酸乙酯/水萃取。色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)得到标题化合物(156mg，64％)，为白色固体。MS：m/e＝309.1，311.1[M+H]+。
b)N-叔丁基-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴-N-叔丁基吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，162μmol)，4-(三氟甲基)苯基硼酸(30.7mg，162μmol)和碳酸铯(52.7mg，162μmol)与二烷(10ml)和水(1.0ml)合并，得到浅黄色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(118mg，162μmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(50mg，83％)，为灰白色固体。MS：m/e＝375.2[M+H]+。
实施例36
8-(2，4-二氯苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，147μmol)，2，4-二氯苯基硼酸(28.1mg，147μmol)和碳酸铯(52.8mg，162μmol)与二烷(10.0ml)和水(1.0ml)合并，得到浅棕色悬浮液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(5.39mg，7.37μmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)纯化，得到标题化合物(41mg，69％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝405.6，407.7[M+H]+。
实施例37
8-(2-氯苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，147μmol)，2-氯苯基硼酸(23.1mg，147μmol)和碳酸铯(52.8mg，162μmol)与二烷(10.0ml)和水(1.0ml)合并，得到浅棕色悬浮液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(5.39mg，7.37μmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)纯化，得到标题化合物(50mg，92％)，为灰白色固体。MS：m/e＝371.7[M+H]+。
实施例38
(8-(4-氯-2-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
在25ml圆底烧瓶中，将(8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(35mg，108μmol)，4-氯-2-氟苯基硼酸(18.9mg，108μmol)和碳酸铯(38.8mg，119μmol)与二烷(10ml)和水(1.0ml)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(3.96mg，5.42μmol)。将反应混合物在90℃加热4小时。将粗制材料在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝25∶75至100∶0)纯化，得到标题化合物(9.2mg，23％)，为灰白色固体。MS：m/e＝373.2[M+H]+。
实施例39
(8-(2，4-二氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
在25ml圆底烧瓶中，将(8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(35mg，l08μmol)，2，4-二氯苯基硼酸(20.7mg，108μmol)和碳酸铯(38.8mg，119μmol)与二烷(10ml)和水(1.0ml)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(3.96mg，5.42μmol)。将反应混合物在90℃加热4小时。将粗制材料在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(29mg，69％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝389.2，391.2[M+H]+。
实施例40
(8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
在25ml圆底烧瓶中，将(8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(35mg，108μmol)，2-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸(22.5mg，108μmol)和碳酸铯(70.6mg，217μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色悬浮液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(7.93mg，10.8μmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(20.1mg，46％)，为无色油状物。MS：m/e＝407.3[M+H]+。
实施例41
(3-羟基吡咯烷-1-基)(8-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)甲酮
在25ml圆底烧瓶中，将(8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(35mg，108μmol)，3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(22.3mg，108μmol)和碳酸铯(70.6mg，217μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色悬浮液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(7.93mg，10.8μmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(19.5mg，45％)，为无色油状物。MS：m/e＝405.3[M+H]+。
实施例42
8-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
a)8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯
在50ml圆底烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸(300mg，1.18mmol)与二氯甲烷(10ml)和10滴二甲基甲酰胺合并，得到浅棕色悬浮液。将混合物冷却至0℃并且加入草酰氯(749mg，517μl，5.9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时并随后在室温搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩并溶解于二氯甲烷(10ml)。然后在0℃将其缓慢加入至过量的甲醇。在1小时的搅拌后，将混合物在真空中浓缩，得到标题化合物(，148mg，47％)，为灰白色固体。MS：m/e＝268.0，270.0[M+H]+。
b)8-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯
在25ml三颈烧瓶中，将8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯(100mg，373μmol)和碳酸铯(365mg，1.12mmol)与甲苯(6.0ml)合并，得到浅棕色悬浮液。加入乙酸钯(II)(8.38mg，37.3μmol)和2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP，46.5mg，74.6μmol)和4，4-二氟哌啶(45.2mg，373μmol)。将反应混合物在80℃加热5小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(82mg，71％)，为浅红色固体。MS：m/e＝309.2[M+H]+。
c)8-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸
在25ml圆底烧瓶中，将8-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯(80mg，260μmol)与二烷(5.0ml)合并，得到浅红色溶液。加入水(1.0ml)中的氢氧化锂(7.46mg，311μmol)并且将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入5ml水中，用盐酸水溶液(2N)酸化并用乙酸乙酯(5x25ml)萃取。将有机层经硫酸镁干燥，浓缩并在真空中干燥，得到标题化合物(79mg，93％)，为浅红色固体。MS：m/e＝293.3[M-H]-。
d)8-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酸(70mg，238μmol)与二氯甲烷(5.0ml)和3滴二甲基甲酰胺合并，得到红色悬浮液。将混合物冷却至0℃并随后缓慢加入草酰氯(302mg，208μl，2.38mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟并随后在室温搅拌30分钟。将混合物在真空中浓缩，置于二氯甲烷(5.0ml)中并且在0℃加入至三乙胺(72.2mg，99.5μl，714μmol)和氢氧化铵(25％于水中，4.5g，5ml，128mmol)的混合物中。将混合物在室温搅拌过夜。用二氯甲烷/水萃取并色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物(9mg，13％)，为橙色固体。MS：m/e＝294.2[M+H]+。
实施例43
(8-(6-氯吡啶-3-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
在25ml圆底烧瓶中，将(8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(35mg，108μmol)，6-氯吡啶-3-基硼酸(17.0mg，108μmol)和碳酸铯(70.6mg，217μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色悬浮液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(7.93mg，10.8μmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(32mg，83％)，为灰白色固体。MS：m/e＝356.2[M+H]+。
实施例44
(8-(4-氯-3-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
在25ml圆底烧瓶中，将(8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(35mg，108μmol)，4-氯-3-氟苯基硼酸(18.9mg，108μmol)和碳酸铯(38.8mg，119μmol)与二烷(10.0ml)和水(0.5ml)合并，得到浅棕色悬浮液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(3.96mg，5.42μmol)。将反应混合物在90℃加热1小时。将粗制材料在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝25∶75至100∶0)纯化，得到标题化合物(6mg，15％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝373.2[M+H]+。
实施例45
(8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
在25ml圆底烧瓶中，将(8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(35mg，108μmol)，2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸(22.5mg，108μmol)和碳酸铯(70.6mg，217μmol)与二烷(2.0ml)和水(200μl)合并，得到浅棕色悬浮液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(7.93mg，10.8μmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将粗制材料通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(11.2mg，25％)，为灰白色固体。MS：m/e＝407.3[M+H]+。
实施例46
8-(4-氯-3-氟苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，147μmol)，4-氯-3-氟苯基硼酸(25.7mg，147μmol)和碳酸铯(96.1mg，295μmol)与二烷(10ml)和水(1.0ml)合并，得到浅棕色悬浮液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(10.8mg，14.7μmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(34mg，59％)，为灰白色固体。MS：m/e＝389.3[M+H]+。
实施例47
N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(3，4，5-三氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，147μmol)，3，4，5-三氟苯基硼酸(25.9mg，147μmol)和碳酸铯(96.1mg，295μmol)与二烷(10ml)和水(1.0ml)合并，得到浅棕色悬浮液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(10.8mg，14.7μmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(50mg，87％)，为灰白色固体。MS：m/e＝391.2[M+H]+。
实施例48
(8-(4-(羟基甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
在25ml圆底烧瓶中，将(8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(40mg，124μmol)，4-(羟基甲基)苯基硼酸(18.8mg，124μmol)和碳酸铯(44.4mg，136μmol)与二烷(10ml)和水(1.0ml)合并，得到浅棕色悬浮液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(4.53mg，6.19μmol)。将反应混合物在90℃加热1小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝2∶98至7∶93)纯化，得到标题化合物(30.6mg，71％)，为棕色固体。MS：m/e＝351.2[M+H]+。
实施例49
N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(40mg，118μmol)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(24.5mg，118μmol)和碳酸铯(42.3mg，130μmol)与二烷(10ml)和水(1.0ml)合并，得到浅黄色悬浮液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(4.31mg，5.9μmol)。将反应混合物在90℃加热过夜。将粗制材料在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0；然后硅胶，甲醇/二氯甲烷＝2∶98至5∶95)纯化，得到标题化合物(12.5mg，31％)，为浅灰色固体。MS：m/e＝341.2[M+H]+。
实施例50
8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(100mg，395μmol)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(82.2mg，395μmol)和碳酸铯(258mg，790μmol)与二烷(10.0ml)和水(1.0ml)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(28.9mg，39.5μmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(41mg，41％)，为浅灰色固体。MS：m/e＝255.2[M+H]+。
实施例51
N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(50mg，147μmol)，6-甲基吡啶-3-基硼酸(20.2mg，147μmol)和碳酸铯(96.1mg，295μmol)与二烷(10.0ml)和水(1.0ml)合并，得到浅棕色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(10.8mg，14.7μmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化，得到标题化合物(16mg，31％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝352.3[M+H]+。
实施例52
(8-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
在25ml圆底烧瓶中，将(8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(40mg，124μmol)，3-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸(25.7mg，124μmol)和碳酸铯(44.4mg，136μmol)与二烷(10ml)和水(1.0ml)合并，得到浅棕色悬浮液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(4.53mg，6.19μmol)。将反应混合物在90℃加热1小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝2∶98至7∶93)纯化，得到标题化合物(20.7mg，41％)，为灰白色固体。MS：m/e＝407.3[M+H]+。
实施例53
N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺(70mg，206μmol)，6-甲基吡啶-2-基硼酸(28.3mg，206μmol)和碳酸铯(74.0mg，227μmol)与二烷(10ml)和水(1.0ml)合并，得到浅黄色溶液。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(7.55mg，10.3μmol)。将反应混合物在90℃加热3小时。再次加入6-甲基吡啶-2-基硼酸(28.3mg，206μmol)和碳酸铯(74.0mg，227μmol，)和双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(7.55mg，10.3μmol)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。第三次加入6-甲基吡啶-2-基硼酸(28.3mg，206μmol)和碳酸铯(74.0mg，227μmol)以及双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(7.55mg，10.3μmol)。将反应混合物在100℃加热5天。将粗制材料在真空中浓缩并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100：0)纯化，得到标题化合物(8.8mg，12％)，为浅灰色固体。MS：m/e＝352.3[M+H]+。

Claims (12)

1.式I的化合物
其中
R1是氢；
R2是氢、C1-7烷基、苄基、被羟基取代的C1-7烷基或任选地被氰基取代的C3-7环烷基；
或R1和R2与它们连接的N原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地含有另外的N、O或S环原子，并且任选地被羟基取代；
R3是卤素、
任选地被以下基团取代的苯基：一个以上卤素、氰基、被卤素取代的C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷氧基、被羟基取代的C1-7烷基，或是
任选地被C1-7烷基或卤素取代的杂芳基，或是
3，6-二氢-吡喃-4-基，或是
任选地被一个以上卤素取代的哌啶-1-基；
其中“杂环烷基”为哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或1，1-二-氧代-硫代吗啉基，并且
“杂芳基”为吡啶基或吡唑基，
或其药用酸加成盐或外消旋混合物。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是氢，R2是氢、C1-7烷基、苄基、被羟基取代的C1-7烷基或任选地被氰基取代的C3-7环烷基，并且R3如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的式I的化合物，其中所述化合物是
8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-溴-N-(1-氰基环丙基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-氯苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-氯苯基)-N-(1-氰基环丙基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-(1-氰基环丙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-苄基-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-苄基-8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(2，4-二氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(3，4，5-三氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(2-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(6-氯吡啶-3-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-氯-2-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-氯-3-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(3，4-二氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-(羟基甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-苄基-8-(吡啶-3-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-氰基苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-叔丁基-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(2，4-二氯苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(2-氯苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(4-氯-3-氟苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(3，4，5-三氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺
N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺，或
N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1和R2与它们连接的N原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地含有另外的N、O或S环原子，并且任选地被羟基取代，并且R3和“杂环烷基”是如权利要求1中定义。
5.根据权利要求1或4中任一项所述的式I的化合物，其中所述化合物是
(8-溴吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(吗啉基)甲酮
(8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(吗啉基)甲酮
吗啉基(8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)甲酮
(3-羟基吡咯烷-1-基)(8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)甲酮
(8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
[8-(4-氯苯基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基]-(1，1-二氧代-1，4-硫氮杂环己烷-4-基)甲酮
(1，1-二氧代-1，4-硫氮杂环己烷-4-基)-[8-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基]甲酮
(8-(4-氯-2-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
8-(2，4-二氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
(8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
(3-羟基吡咯烷-1-基)(8-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)甲酮
(8-(6-氯吡啶-3-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
(8-(4-氯-3-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
(8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
(8-(4-(羟基甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮，或
(8-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮。
6.一种制造权利要求1至5中任一项所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括
a)将下式的化合物
与下式的化合物反应
NHR1R2 2
得到下式的化合物
并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
b)将式I-1的化合物
与下式的化合物反应
得到下式的化合物
并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的式I的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的式I的化合物，所述化合物用于治疗精神分裂症，强迫型人格障碍，抑郁症，双相型精神障碍，焦虑症，正常衰老，癫痫，视网膜变性，创伤性脑损伤，脊髓损伤，创伤后精神紧张性障碍，惊恐症，帕金森病，痴呆，认知损害，化疗引起的认知功能障碍，唐氏综合征，自闭症谱系障碍，听力损失，耳鸣，脊髓小脑性共济失调，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，亨廷顿病，中风，放射治疗，慢性应激，选自酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的式I的化合物，所述化合物用于治疗阿尔茨海默病。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-5中任一项所述的式I的化合物和药用赋形剂。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗精神分裂症，强迫型人格障碍，抑郁症，双相型精神障碍，焦虑症，正常衰老，癫痫，视网膜变性，创伤性脑损伤，脊髓损伤，创伤后精神紧张性障碍，惊恐症，帕金森病，痴呆，认知损害，化疗引起的认知功能障碍，唐氏综合征，自闭症谱系障碍，听力损失，耳鸣，脊髓小脑性共济失调，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，亨廷顿病，中风，放射治疗，慢性应激，选自酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病。
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