CN106795165A - 咪唑并哒嗪化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中取代基R1、R3、R6、R7及b如本文中所定义。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗的方法及制备所述化合物的方法。

Description

咪唑并哒嗪化合物
发明领域
本发明涉及式I的咪唑并哒嗪化合物，其为PDE4同工酶的抑制剂，特别具有针对PDE4B异形体的结合亲和力；并且涉及这样的化合物在用于治疗中枢神经系统(CNS)、代谢、自身免疫性及炎症性疾病或病症的方法中的用途。
发明背景
磷酸二酯酶(PDE)为一类胞内酶，其裂解第二信使分子腺苷3',5'-环单磷酸(cGMP)及鸟苷3',5'-环单磷酸(cGMP)中的磷酸二酯键。环核苷酸cAMP及cGMP充当多种细胞通路中的第二信使。
cAMP充当调节体内多个胞内过程的第二信使。一个实例为中枢神经系统中的神经元，其中cAMP依赖性激酶的活化及后续的蛋白质磷酸化参与突触传递的敏锐调节以及神经元分化及存活。环核苷酸信号传导的复杂性由参与合成及降解cAMP的酶的分子多样性表明。存在至少十个腺苷酸环化酶家族及十一个磷酸二酯酶家族。此外，已知不同类型的神经元表现各个这些种类的多种同工酶，并且存在给定神经元内不同同工酶区室化及功能特异性的充分证据。
调节环核苷酸信号传导的主要机制为通过磷酸二酯酶催化的环核苷酸分解代谢。十一个已知PDE家族由21种不同基因编码；各基因通常产生多种剪接变体，其进一步有助于同工酶多样性。PDE家族基于环核苷酸底物特异性、调节机制及对抑制剂的敏感性而在功能上有差异。此外，PDE在整个生物体中(包括中枢神经系统中)不同地表达。由于这些不同酶学活性及位置，不同PDE同工酶可用于不同生理学功能。此外，可选择性抑制不同PDE同工酶的化合物可提供特定治疗作用、较少副作用或两者(Deninno,M.,Future Directions inPhosphodiesterase Drug Discovery.Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters2012,22,6794-6800)。
本发明涉及对PDE的第四家族(，PDE4A、PDE4B、PDE4C及PDE4D)具有结合亲和力，且特别地对PDE4B异形体具有结合亲和力的化合物。
PDE4同工酶对第二信使腺苷3',5'-环单磷酸(cAMP)进行选择性、高亲和力水解降解。由该抑制引起的有益药理学作用已在多个疾病模型中显示。近年来已发现多种PDE4抑制剂。例如，批准罗氟司特(由Forest Pharmaceuticals,Inc.出售)用于严重慢性阻塞性肺病(COPD)以减少突然发作的次数或防止COPD症状恶化。Apremilast已经被美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准用于治疗患有活动性银屑病关节炎的成人。
尽管已显示PDE4抑制剂的有益药理学活性，但这些治疗的常见副作用为诱发胃肠道症状，诸如恶心、呕吐及腹泻，其目前被认为与抑制PDE4D异形体有关。已尝试研发相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体具有亲和力的化合物(参见：Donnell,A.F.等人,Identification of pyridazino[4,5-b]indolizines as selective PDE4Binhibitors.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2010,20,2163-7；及Naganuma,K.等人,Discovery of selective PDE4B inhibitors.Bioorganic and MedicinalChemistry Letters2009,19,3174-6)。然而，仍需要研发选择性PDE4抑制剂，特别是对PDE4B异形体具有亲和力的选择性PDE4抑制剂。具体而言，预期相对于PDE4D异形体，对PDE4B异形体具有增强的结合亲和力的化合物适用于治疗中枢神经系统(CNS)的多种疾病及病症。发现所选择的本发明的化合物解决了该持续需求，并且提供治疗中枢神经系统(CNS)的多种疾病及病症以及代谢、自身免疫性及炎症性疾病或病症的其他疗法。
用本发明的PDE4B抑制剂治疗还可使被认为与抑制PDE4D异形体有关的胃肠道副作用(例如恶心、呕吐及腹泻)减少(Robichaud,A.等人,Deletion of Phosphodiesterase4D in Mice Shortensα2-Adrenoreceptor-Mediated Anesthesia,A BehavioralCorrelate of Emesis.Journal of Clinical Investigation 2002,110,1045-1052)。
发明概述
本发明涉及式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自-(CH2)m-(C3-C8)环烷基、-(CH2)m-(4至10元)杂环烷基、-(CH2)m-(C6-C10)芳基及-(CH2)m-(5至14元)-杂芳基，并且在化学上允许时，所述(C3-C8)环烷基、(4至10元)杂环烷基、(C6-C10)芳基及(5至14元)杂芳基部分任选地被1至5个R2取代；
当存在时，各R2独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C2-C6)烯基、任选地被取代的(C2-C6)炔基、任选地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任选地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及任选地被取代的(C3-C8)环烷基；
当存在时，各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C2-C6)烯基、任选地被取代的(C2-C6)炔基、任选地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任选地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4及-C(＝O)-OR4；
R4及R5各自独立地选自氢及任选地被取代的(C1-C6)烷基；
R6及R7各自独立地选自氢、任选地被取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)n-(C3-C8)环烷基、-(CH2)n-(4至10元)杂环烷基、-(CH2)n-(C6-C10)芳基及-(CH2)n-(5至10元)杂芳基，并且在化学上允许时，所述(C3-C8)环烷基、(4至10元)杂环烷基、(C6-C10)芳基及(5至10元)杂芳基任选地被一至五个R8取代；或
R6及R7与它们所连接的氮一起形成(4至10元)杂环烷基，并且在化学上允许时，所述(4至10元)-杂环烷基任选地被一至五个R9取代；
当存在时，各R8独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C2-C6)烯基、任选地被取代的(C2-C6)炔基、任选地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任选地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4及-C(＝O)-OR4；
当存在时，各R9独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C2-C6)烯基、任选地被取代的(C2-C6)炔基、任选地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任选地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4及-C(＝O)-OR4；
b由选自0、1、2或3的整数表示；
m由选自0、1或2的整数表示；并且
n由选自0、1、2、3或4的整数表示。
本发明的化合物包括如本文中所述的实施例1-104或其药学上可接受的盐。
所述式I的化合物为PDE4B异形体的抑制剂。
所述式I的化合物适用于治疗或预防中枢神经系统(CNS)的疾病和/或病症、疼痛、创伤、心脏病、血栓性、代谢、自身免疫性及炎症性疾病或病症以及与增强的内皮活性/损伤的内皮障壁功能有关的病症。
本发明还涉及本文中所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防易受调节PDE4B基因家族(即PDE4B酶)影响的病况的药物中的用途。
本发明还涉及药学上可接受的制剂，其包含配制成药物剂型的本发明的化合物及至少一种赋形剂的混合物。这样的剂型的实例包括片剂、胶囊剂、栓剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、注射用溶液剂/混悬剂(例如贮库)、用于吸入的气雾剂及用于口服摄取的溶液剂/混悬剂。
发明详述
本文件的标题仅用于使读者快速进行其检阅。其不应解释为以任何方式限制本发明或权利要求的范围。
定义及举例说明
如本申请全文，包括权利要求书中所使用，除非另外特别表明，否则以下术语具有下文定义的含义。复数及单数应视为可互换的，除了指出数值时。
如本文中所使用，n为整数的术语“n元”通常描述基团中成环原子的数目，其中成环原子的数目为n。例如，吡啶为6元杂芳环的实例，以及噻唑为5元杂芳基的实例。
在本说明书的各个位置处，本发明的化合物的取代基以组或范围的形式公开。特别期望本发明包括这样的组及范围的成员的各自及每一单独子组合。例如，术语“(C1-C6)烷基”特别意欲包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。对于另一实例，术语“(5至10元)杂环烷基”特别意欲包括任意5、6、7、8、9及10元杂环烷基。
如本文中所使用，术语“(C1-C6)烷基”指含有1至6个碳原子的饱和、支链或直链烷基，诸如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基及正己基。
如本文中所使用，术语“任选地被取代的(C1-C6)烷基”指如上文所定义的(C1-C6)烷基，其中一个或多个氢原子被选自下列的取代基代替：卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)环烷基，其中R4及R5各自独立地为氢或任选地被取代的(C1-C6)烷基。例如，(C1-C6)烷基部分可被一个或多个卤素原子取代以形成“卤代(C1-C6)烷基”。卤代(C1-C6)烷基的代表性实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基及2-氯-3-氟戊基。
术语“(C2-C6)烯基”指具有2至6个碳原子且具有至少一个碳-碳双键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。代表性实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。当本发明的化合物含有(C2-C6)烯基时，所述化合物可以纯E(entgegen)形式、纯Z(zusammen)形式或其任何混合物形式存在。
术语“任选地被取代的(C2-C6)烯基”指如上文所定义的(C2-C6)烯基，其中一个或多个氢原子被选自下列的取代基代替：卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)环烷基，其中R4及R5各自独立地为氢或任选地被取代的(C1-C6)烷基。
术语“(C2-C6)炔基”指具有二至六个碳原子且具有至少一个碳-碳参键的脂族烃，其包括具有至少一个碳-碳参键的直链或支链。代表性实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
术语“任选地被取代的(C2-C6)炔基”指如上文所定义的(C2-C6)炔基，其中一个或多个氢原子被选自下列的取代基代替：卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)环烷基，其中R4及R5各自独立地为氢或任选地被取代的(C1-C6)烷基。
如本文中所使用，术语“(C1-C6)烷氧基”指如上文所定义的(C1-C6)烷基，其通过氧原子连接于母体分子部分。(C1-C6)烷氧基的代表性实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。
如本文中所使用，术语“任选地被取代的(C1-C6)烷氧基”指如上文所定义的(C1-C6)烷氧基，其中一个或多个氢原子被选自下列的取代基代替：卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)环烷基，其中R4及R5各自独立地为氢或任选地被取代的(C1-C6)烷基。例如，(C1-C6)烷氧基可被一个或多个卤素原子取代以形成“卤代(C1-C6)烷氧基”。卤代(C1-C6)烷氧基的代表性实例包括(但不限于)氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。
如本文中所使用，术语“(C1-C6)烷基硫基”指如上文所定义的(C1-C6)烷基，其通过硫原子连接于母体分子部分。(C1-C6)烷基硫基的代表性实例包括(但不限于)甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基等。
如本文中所使用，术语“任选地被取代的(C1-C6)烷基硫基”指如上文所定义的(C1-C6)烷基硫基，其中一个或多个氢原子被选自下列的取代基代替：卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)环烷基，其中R4及R5各自独立地为氢或任选地被取代的(C1-C6)烷基。
如本文中所使用，术语“(C3-C8)环烷基”指通过自其中环状框架具有3至8个碳的饱和碳环分子移除氢获得的碳环取代基。“(C3-C6)环烷基”指通过自具有3至6个碳原子的饱和碳环分子移除氢获得的碳环取代基。“环烷基”可为单环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。环烷基的定义中还包括不饱和非芳族环烷基，诸如(但不限于)环己烯基、环己二烯基、环戊烯基、环庚烯基及环辛烯基。或者，环烷基可含有多于一个环，诸如“(C4-C8)双环烷基”。术语“(C4-C8)双环烷基”指含有4至8个碳原子的双环环系。所述双环烷基可为稠合基团，诸如双环[1.1.0]丁烷基、双环[2.1.0]戊烷基、双环[2.2.0]己烷基、双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基及双环[3.3.0]辛烷基。术语“双环烷基”还包括桥接的双环烷基系统，诸如(但不限于)双环[2.2.1]庚烷基及双环[1.1.1]戊烷基。
术语“任选地被取代的(C3-C8)环烷基”指如上文所定义的(C3-C8)环烷基，其中一个或多个氢原子被选自下列的取代基代替：卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)环烷基，其中R4及R5各自独立地为氢或任选地被取代的(C1-C6)烷基。
如本文中所使用，“杂环烷基”指如上文所定义的环烷基，其中至少一个环碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子代替。术语“(4至6元)杂环烷基”意指含有总共4至6个环原子的杂环烷基取代基，其中所述环原子中至少一个为杂原子。术语“(4至8元)杂环烷基”意指含有总共4至8个环原子的杂环烷基取代基，其中所述环原子中至少一个为杂原子。“(4至10元)杂环烷基”意指含有总共4至10个环原子的杂环烷基取代基。“(6元)杂环烷基”意指含有总共6个环原子的杂环烷基取代基，其中所述环原子中至少一个为杂原子。“(5元)杂环烷基”意指含有总共5个环原子的杂环烷基取代基，其中所述环原子中至少一个为杂原子。杂环烷基可为具有最多总共10元的单环。或者，如上文所定义的杂环烷基可包含2或3个稠合在一起的环，其中至少一个这样的环含有杂原子作为环原子(即氮、氧或硫)。杂环烷基取代基可通过具有适当价态的氮原子或通过任何环碳原子连接于本发明的化合物的咪唑并哒嗪核心。杂环烷基取代基还可连接于咪唑并哒嗪核心上酰胺部分的氮。所述杂环烷基部分可任选地被一个或多个取代基在具有适当价态的氮原子处或在任何可用碳原子处取代。
“杂环烷基”定义中还包括与苯基或萘基环或杂芳基环(诸如(但不限于)吡啶基环或嘧啶基环)稠合的杂环烷基。
杂环烷基环的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢三嗪基、四氢吡唑基、四氢噁嗪基、四氢嘧啶基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基、八氢苯并噻唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、四氢噁唑基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、奎宁环基、色烷基、异色烷基、二氢苯并二噁烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁嗪基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、异铬酰基(isochromyl)、二氢-1H-异吲哚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚酮基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基等。杂环烷基环的其他实例包括四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3-噁唑烷-3-基、1,4-氧氮杂环庚烷-1-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-噻嗪烷-3-基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、1,4-噁嗪-4-基、噁唑烷酮基、2-氧代基-哌啶基(例如2-氧代基-哌啶-1-基)等。
术语“任选地被取代的杂环烷基”[例如任选地被取代的(4至10元)杂环烷基]指如上文所定义的杂环烷基，其中在化学上允许时，一个或多个氢原子被选自下列的取代基代替：卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)环烷基，其中R4及R5各自独立地为氢或任选地被取代的(C1-C6)烷基。
“(C6-C10)芳基”指含有6至10个碳原子且具有共轭π电子系统的所有碳单环或稠环多环芳族基团，诸如苯基或萘基。
术语“任选地被取代的(C6-C10)芳基”指如上文所定义的(C6-C10)芳基，其中一个或多个氢原子被选自下列的取代基代替：卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)环烷基，其中R4及R5各自独立地为氢或任选地被取代的(C1-C6)烷基。
如本文中所使用，术语“杂芳基”指单环或稠环多环芳族杂环基团，其中至少一个环中的一个或多个杂原子环成员(成环原子)各自独立地选自氧(O)、硫(S)及氮(N)。“(5-至14元)杂芳基”环指具有5至14个环原子的杂芳基环，其中至少一个环原子为杂原子(即氧、氮或硫)，并且其余环原子独立地选自碳、氧、氮及硫。“(5至10元)杂芳基”环指具有5至10个环原子的杂芳基环，其中至少一个环原子为杂原子(即氧、氮或硫)，并且其余环原子独立地选自碳、氧、氮及硫。“(5至10元)含氮杂芳基”环指具有5至10个环原子的杂芳基环，其中至少一个环原子为氮，并且其余环原子独立地选自碳及氮。“(5至6元)杂芳基”环指具有5至6个环原子的杂芳基环，其中至少一个环原子为杂原子(即氧、氮或硫)，并且其余环原子独立地选自碳、氧、氮及硫。“(5至6元)含氮杂芳基”指具有5至6个环原子的杂芳基环，其中环中所有杂原子均为氮。“(6元)含氮杂芳基”指具有6个环原子的杂芳基环，其中环中的所有杂原子均为氮。“(5元)含氮杂芳基”指具有5个环原子的杂芳基环，其中环中的所有杂原子均为氮。杂芳基可为单环或2或3个稠环。杂芳基的实例包括(但不限于)6元环取代基，诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及哒嗪基；5元杂芳基，诸如三唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-、1,2,4、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基及吡唑基；6/5元稠环取代基，诸如吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、异苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基(例如5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)及邻氨基苯甲酰基(anthranilyl)；及6/6元稠环取代基，诸如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、氧代色烷基及1,4-苯并噁嗪基。
应了解，杂芳基可任选地与如本文所定义的环烷基或杂环烷基稠合。
杂芳基取代基可通过具有适当价态的氮原子或通过任何环碳原子连接于本发明的化合物的咪唑并哒嗪核心或连接于咪唑并哒嗪核心上酰胺部分的氮。杂芳基部分可任选地被一个或多个取代基在具有适当价态的氮原子处或在任何可用碳原子处取代。
术语“任选地被取代的(5至14元)杂芳基”、“任选地被取代的(5至6元)杂芳基”及“任选地被取代的(5至6元)含氮杂芳基”指如上文所定义的(5至14元)杂芳基、(5至6元)杂芳基及(5至6元)含氮杂芳基，其中一个或多个氢原子在化学上允许时被选自下列的取代基代替：卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)环烷基，其中R4及R5各自独立地为氢或任选地被取代的(C1-C6)烷基。取代基可在任何可用碳原子处连接于杂芳基部分或在杂原子为具有适当价态的氮时连接于杂原子。
如本文中所使用，“卤代”或“卤素”指氯、氟、溴或碘原子。
如本文中所使用，“羟基”意指-OH基团。
如本文中所使用，“氰基”意指-CN基团，其还可描绘成
如本文中所使用，“硝基”意指-NO2基团。
如本文中所使用，“氧代基”意指＝O部分。当氧代基在碳原子上取代时，其一起形成羰基部分[-C(＝O)-]。当一个氧代基在硫原子上取代时，其一起形成亚砜部分[-S(＝O)-]；当两个氧代基在硫原子上取代时，其一起形成磺酰基部分[-S(＝O)2-]。
如本文中所使用，术语“任选地被取代”意指取代为任选存在地，因此包括未被取代与被取代的原子及部分。“取代的”原子或部分表明在指定原子或部分上的任何氢可被来自指定取代基组的选择代替(多至且包括指定原子或部分上的每个氢原子被来自指定取代基组的选择代替)，条件为不超出指定原子或部分的正常价态且取代产生稳定化合物。例如，若甲基(即-CH3)任选地被取代，则碳原子上的至多3个氢原子可被取代基代替。
如本文中所使用，除非规定，否则取代基的连接点可为取代基的任何适合位置。例如，吡啶基可为2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
当取代基的键显示为与环中连接两个原子的键交叉时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子(即键连至一个或多个氢原子)。例如，如上式I中所示，R3可键连至可取代的哒嗪环的任何成环原子。
“治疗有效量”指在某种程度上减轻所治疗病症中一种或多种症状的化合物的给药量。
“患者”指温血动物，诸如猪、牛、鸡、马、天竺鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、猫、兔、狗、猴、黑猩猩及人类。
除非另外指明，否则如本文中所用，术语“治疗”意指逆转、缓解、抑制该术语所应用的病症或病况或该病症或病况的一种或多种症状的进展或对其进行预防。除非另外指明，否则如本文所用的术语“治疗”指起如上文刚定义的“治疗”形式的治疗作用。术语“治疗”还包括对个体的辅助及新辅助(neo-adjuvant)治疗。
“药学上可接受”表明物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物兼容。
“异形体”意指相同蛋白质的数种不同形式中的任一种。
“同工酶”意指酶的氨基酸序列不同但催化相同化学反应的密切相关变体。
“异构体”意指如下文所定义的“立体异构体”及“几何异构体”。
“立体异构体”指具有一个或多个手性中心的化合物，其各自可以R或S构型存在。立体异构体包括所有非对映异构、对映异构及差向异构形式以及其外消旋体及混合物。
“几何异构物”指可以顺、反、反式、异侧(E)及同侧(Z)形式以及其混合物存在的化合物。
本说明书可互换地使用术语“取代基”、“基团(radical)”及“基团(group)”。
若取代基描述为“独立地选择”自一个组，则取代基的各实例独立于其他取代基而选择。因此各取代基可与其他取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“式I”在下文可称作“本发明的化合物”。这样的术语还被定义为包括本发明的化合物的所有形式，包括水合物、溶剂合物、异构体、结晶及非结晶形式、同晶型体、多晶型物及其代谢物。例如，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以非溶剂合物及溶剂合物形式存在。当溶剂或水紧密结合时，络合物会具有与湿度无关的确定化学计量。然而当溶剂或水弱结合时(如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中)，水/溶剂含量会取决于湿度及干燥条件。在这样的情况下，以非化学计量为准。
本发明的化合物可以笼形物(clathrate)或其他络合物的形式存在。在本发明的范畴内包括络合物，诸如笼形物、药物-主体包含络合物，其中药物及主体以化学计量或非化学计量量存在。还包括含有两种或两种以上有机和/或无机组分的本发明的化合物的络合物，其可为化学计量或非化学计量量。所得络合物可经离子化、部分离子化或未经离子化。关于对这样的络合物的评述，参见J.Pharm.Sci.,64(8),1269-1288,Haleblian(1975年8月)。
一些本发明的化合物具有不对称碳原子。在本文中，本发明的化合物的碳-碳键可使用实线、实线楔或虚线楔描绘。使用实线描绘连接至不对称碳原子的键以意欲表明包括关于该碳原子的所有可能的立体异构体(例如特定对映异构体、外消旋混合物等)。使用实线或虚线楔描绘连接于不对称碳原子的键意指表明所示立体异构体存在。在存在于外消旋化合物中时，实线及虚线楔用于定义相关立体化学，而非绝对立体化学。具有这样的指示的外消旋化合物用(+/-)标记。除非另外说明，否则，预期本发明的化合物可以立体异构体的形式存在，其包括顺式及反式异构体、光学异构体(诸如R及S型对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构型异构体、阻转异构体及其混合物(诸如外消旋物及非对映异构体对)。本发明的化合物可展现多于一种异构现象。还包括酸加成盐或碱加成盐，其中平衡离子具有光学活性，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或具有外消旋性，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
当任何外消旋体结晶时，可能有两种不同类型的晶体。第一种类型为上文所提及的外消旋化合物(真消旋体)，其中产生一种均质形式晶体，其含有等摩尔量的两种对映异构体。第二种类型为外消旋混合物或聚结物(conglomerate)，其中产生等摩尔量的两种形式的晶体，各包含单一对映异构体。
本发明的化合物可以由无机酸或有机酸衍生的盐形式使用。视特定化合物而定，由于盐的一种或多种物理特性(诸如在不同温度及湿度下的增强的药物稳定性或在水或油中的适宜溶解性)，化合物的盐可能有利。在一些情况下，化合物的盐还可有助于化合物的分离、纯化和/或解析。
当意欲向患者(与例如用于体外的情况下相对)给药盐时，所述盐优选为药学上可接受的。术语“药学上可接受的盐”指通过组合本发明的化合物与酸或碱而制备的盐，其中酸的阴离子或碱的阳离子一般认为适用于哺乳动物食用。药学上可接受的盐因其水溶性比母体化合物大而特别适用作本发明方法的产物。
本发明的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐在可能时包括衍生自以下酸的酸加成盐：无机酸，诸如(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸及硫酸；及有机酸，诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、丁二酸、甲苯磺酸、酒石酸及三氟乙酸。适合的有机酸一般包括(但不限于)脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸及磺酸类别的有机酸。
适合的有机酸的具体实例包括(但不限于)乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、二葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、恩波酸盐(双羟萘酸盐)、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、甲苯磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、磺氨酸盐(sufanilate)、环己氨基乙烷磺酸盐、褐藻酸盐、β-羟基丁酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟碱酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、硫氰酸盐及十一烷酸盐。
此外，当本发明的化合物具有酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；及与适合有机配体形成的盐，例如季铵盐。在另一实施方案中，碱盐由形成无毒盐的碱形成，包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、氨丁三醇盐及锌盐。
有机盐可由以下制得：肿胺盐、叔胺盐或季胺盐，诸如氨丁三醇、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普鲁卡因。碱性含氮基团可用诸如以下的试剂季铵化：低级烷基(C1-C6)卤化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基、肉豆蔻基及十八烷基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳基烷基卤化物(例如苄基及苯乙基溴化物)等。
在一个实施方案中，还可形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐及半钙盐。
一些本发明的化合物可以几何异构体的形式存在。本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心，因此以两种或两种以上立体异构形式存在。本发明包括本发明的化合物的所有单独立体异构体及几何异构体及其混合物。单独对映异构体可通过手性分离或在合成中使用相关对映异构体获得。
此外，本发明的化合物可以非溶剂合物以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)以溶剂合物形式存在。一般而言，出于本发明的目的，认为溶剂化形式与非溶剂化形式等效。所述化合物还可以一种或多种晶态即多晶型物存在，或其可以无定形固体形式存在。权利要求涵盖所有这样的形式。
本发明的化合物的所谓“前药”亦属于本发明范畴内。因此，本身可具有极小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的特定衍生物在给药体内或身体上时可例如通过水解分裂转化为具有所需活性的本发明的化合物。这样的衍生物称为“前药”。关于前药使用的其他信息可见于“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,第14卷，ACSSymposium Series(T.Higuchi及W.Stella)及“Bioreversible Carriers in DrugDesign”,Pergamon Press,1987(E.B.Roche编,American Pharmaceutical Association)。根据本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知为“前部分(pro-moiety)”的特定部分代替本发明的化合物中存在的适当官能团来制备，如例如H.Bundgaard(Elsevier,1985),“Design of Prodrugs”中所述。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。本领域技术人员也会了解本发明的化合物还可经制备而具有适用于纯化或储存且可在给药患者前移除的特定保护基。官能团的保护及脱保护描述于“Protective Groups in Organic Chemistry”,J.W.F.McOmie编,Plenum Press(1973)及“Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版,T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)中。
本发明还包括所有药学上可接受的经同位素标记的化合物，其等同于本文中所述的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数的原子代替，但原子质量或质量数不同于自然界中占优势的原子质量或质量数。适用于包含于本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)以下的同位素：氢，诸如2H、3H；碳，诸如11C、13C及14C；氯，诸如36Cl；氟，诸如18F；碘，诸如123I及125I；氮，诸如13N及15N；氧，诸如15O、17O及18O；磷，诸如32P；及硫，诸如35S。某些被同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素)适用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)由于其易于掺入性及现成检测手段而特别适用于此目的。经诸如氘(即，2H)的较重同位素取代可提供因较大代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如活体内半衰期延长或剂量需求降低，因此，在一些情况下可能为优选的。经正电子发射同位素(诸如11C、15F、18F、15O及13N)取代可适用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以检查底物受体占有率。经同位素标记的本发明的化合物可一般通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于随附路线和/或实施例及制备中所述的方法使用适当被同位素标记的试剂替代此前所用的未被标记的试剂制备。根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括结晶的溶剂可被同位素取代的那样的溶剂合物，例如D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。包括下述实施例1-104中示例的化合物的本发明的化合物包括这些化合物的被同位素(诸如(但不限于)氘化及氚化同位素及如上文所述的所有其他同位素)标记的形式。
化合物
上述式I的化合物含有咪唑并[1,2-b]哒嗪核心，其中所述核心在3位经任选地被1至3个R2取代的R1部分取代；在5、6和/或7位任选地被R3部分取代；以及连接于咪唑并[1,2-b]哒嗪核心的2位的酰胺部分的氮经R6及R7取代。
在一个实施方案中，在上述式I中，m为0，并且R1为任选地被1至3个R2取代的(4至10元)杂环烷基。
在某些实施方案中，当R1为任选地被取代的(4至10元)杂环烷基时，所述杂环烷基选自氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢三嗪基、四氢吡唑基、四氢噁嗪基、四氢嘧啶基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基、八氢苯并噻唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、四氢噁唑基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、二氢噁嗪基、噁噻嗪基、奎宁环基、色烷基、异色烷基、二氢苯并二噁烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁嗪基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、异色烷基、二氢-1H-异吲哚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚酮基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基及3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基。
在某些其他实施方案中，当R1为任选地被取代的(4至10元)杂环烷基时，所述杂环烷基选自二氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基或二氢苯并二噁烯基。
在另一实施方案中，在上述式I中，R1为任选地被1至3个R2取代的(C6-C10)芳基。
在某些实施方案中，当R1为任选地被取代的(C6-C10)芳基时，所述芳基选自苯基或萘基。
在某些其他实施方案中，当R1为任选地被取代的(C6-C10)芳基时，所述芳基为苯基。
在另一实施方案中，在上述式I中，R1为任选地被1至3个R2取代的(5至14元)杂芳基。
在某些实施方案中，R1为任选地被取代的(5至10元)杂芳基。
在某些其他实施方案中，当R1为任选地被取代的(5至10元)杂芳基时，所述杂芳基选自三唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-、1,2,4、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、异苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、氧代色烯基及1,4-苯并噁嗪基。
在某些其他实施方案中，R1为任选地被取代的(5至10元)含氮杂芳基。例如，当R1为任选地被取代的(5至10元)含氮杂芳基时，所述杂芳基选自三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、异喹啉基或喹喔啉基。
在某些其他实施方案中，当R1为任选地被取代的(5至10元)含氮杂芳基时，所述杂芳基选自三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基或喹喔啉基。
在某些其他实施方案中，R1为任选地被取代的(6元)含氮杂芳基。例如，当R1为任选地被取代的(6元)含氮杂芳基时，所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
在某些实施方案中，当R1为任选地被取代的(6元)含氮杂芳基时，所述杂芳基选自嘧啶基或吡啶基。
在某些其他实施方案中，R1为任选地被取代的(5元)含氮杂芳基。例如，当R1为任选地被取代的(5元)含氮杂芳基时，所述杂芳基选自三唑基、咪唑基或吡唑基。
在任一前述实施方案中，在化学上允许时，当R1被1至3个R2取代时，各R2独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、任选地被取代的(C1-C6)烷基及任选地被取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些实施方案中，当R2为卤素时，所述卤素选自氟及氯。
在某些其他实施方案中，当R2为任选地被取代的(C1-C6)烷基时，所述烷基选自甲基、乙基或丙基，并且所述甲基、乙基及丙基任选地被1至3个氟原子取代。例如，任选地被取代的烷基包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
在另一实施方案中，当R2为任选地被取代的(C1-C6)烷氧基时，所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基或丙氧基，并且所述甲氧基、乙氧基及丙氧基任选地被1至3个氟原子取代。例如，任选地被取代的烷氧基包括(但不限于)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基等。
应了解，R1的任何上述亚类可与上文及下文所述的R3、R6及R7的任何实施方案组合。例如，在一个实施方案中，当R1为任选地被取代的(C6-C10)芳基且所述芳基为苯基时，b可为0(R3不存在)；并且R6及R7之一可为氢并且另一为任选地被取代的(C3-C8)环烷基，诸如环丙基。
在另一实施方案中，在上述式I中，n为选自0、1或2的整数；并且R6及R7各自独立地选自氢、任选地被取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)n-(C3-C8)环烷基、-(CH2)n-(C6-C10)芳基及-(CH2)n-(5至6元)杂芳基，并且在化学上允许时，所述(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基及(5至6元)杂芳基任选地被1至3个R8取代；或
R6及R7与它们所连接的氮一起形成(4至6元)杂环烷基，并且在化学上允许时，(4至6元)-杂环烷基任选地被1至3个R9取代；
当存在时，各R8独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C2-C6)烯基、任选地被取代的(C2-C6)炔基、任选地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任选地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4及-C(＝O)-OR4；并且
当存在时，各R9独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C2-C6)烯基、任选地被取代的(C2-C6)炔基、任选地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任选地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4及-C(＝O)-OR4。
在某些实施方案中，在上述式I中，R6及R7之一为氢并且另一为任选地被取代的(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，当R6及R7之一为任选地被取代的(C1-C6)烷基时，所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基及己基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基及己基任选地被一个或多个氟原子取代。
在某些其他实施方案中，当R6及R7之一为任选地被取代的(C1-C6)烷基时，所述烷基选自甲基、乙基或丙基，并且所述甲基、乙基及丙基任选地被1至3个氟原子取代。例如，所述任选地被取代的(C1-C6)烷基选自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基。
在另一实施方案中，在上述式I中；n为选自0、1或2的整数；并且R6及R7之一为氢并且另一为-(CH2)n-(C3-C8)环烷基，其中所述环烷基任选地被1至3个R8取代。
在某些实施方案中，当R6及R7之一为任选地被取代的(C3-C8)环烷基时，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基或双环[1.1.1]戊基。
在某些实施方案中，当R6及R7之一为任选地被取代的(C3-C8)环烷基时，所述环烷基选自环丙基或双环[1.1.1]戊基。
在某些实施方案中，当R6及R7之一为任选地被取代的(C3-C8)环烷基时，所述环烷基为环丙基。
在另一实施方案中，在上述式I中；n选自0、1或2；并且R6及R7之一为氢并且另一为-(CH2)n-(C6-C10)芳基，其中所述芳基任选地被1至3个R8取代。
在某些实施方案中，当R6及R7之一为任选地被取代的(C6-C10)芳基时，所述(C6-C10)芳基选自苯基或萘基。
在某些实施方案中，当R6及R7之一为任选地被取代的(C6-C10)芳基时，所述(C6-C10)芳基为苯基。
在另一实施方案中，在上述式I中；R6及R7之一为氢并且另一为-(CH2)n-(5至6元)杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1至3个R8取代。
在某些实施方案中，当R6及R7之一为任选地被取代的(5至6元)杂芳基时，所述杂芳基选自三唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-、1,2,4、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
在某些实施方案中，当R6及R7之一为任选地被取代的(5至6元)杂芳基时，所述杂芳基为噁唑基。
在某些实施方案中，当R6及R7之一为任选地被取代的(5至6元)杂芳基时，所述杂芳基为(5至6元)含氮杂芳基。
在某些实施方案中，当R6及R7之一为任选地被取代的(5至6元)含氮杂芳基时，所述杂芳基选自三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
在某些实施方案中，当R6及R7之一为任选地被取代的(5至6元)含氮杂芳基时，所述杂芳基选自三唑基、吡唑基或嘧啶基。
在任意前述实施方案中，当R6及R7之一为被1至3个R8取代的(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或(5至6元)杂芳基时，各R8独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、任选地被取代的(C1-C6)烷基及任选地被取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些实施方案中，当R8为卤素时，所述卤素选自氟及氯。
在某些其他实施方案中，当R8为任选地被取代的(C1-C6)烷基时，所述烷基选自甲基、乙基或丙基，并且所述甲基、乙基及丙基任选地被1至3个氟原子取代。例如，任选地被取代的烷基包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
在另一实施方案中，当R8为任选地被取代的(C1-C6)烷氧基时，所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基或丙氧基，并且所述甲氧基、乙氧基及丙氧基任选地被1至3个氟原子取代。例如，任选地被取代的烷氧基包括(但不限于)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基等。
在另一实施方案中，在上述式I中，R6及R7与它们所连接的氮一起形成任选地被1至3个R9取代的(4至6元)杂环烷基。
在某些实施方案中，当R6及R7与它们所连接的氮一起形成(4至6元)杂环烷基时，所述杂环烷基选自氮杂环丁烷基、四氢吡唑基、四氢噁嗪基、四氢嘧啶基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基或吡咯烷基。
在某些实施方案中，当R6及R7与它们所连接的氮一起形成(4至6元)杂环烷基时，所述杂环烷基为氮杂环丁烷基。
在任意前述实施方案中，当R6及R7与它们所连接的氮一起形成被1至3个R9取代的(4至6元)杂环烷基时，各R9独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、任选地被取代的(C1-C6)烷基及任选地被取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些实施方案中，当R9为卤素时，所述卤素选自氟及氯。
在某些其他实施方案中，当R9为任选地被取代的(C1-C6)烷基时，所述烷基选自甲基、乙基或丙基，并且所述甲基、乙基及丙基任选地被1至3个氟原子取代。例如，任选地被取代的烷基包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
在另一实施方案中，当R9为任选地被取代的(C1-C6)烷氧基时，所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基或丙氧基，并且所述甲氧基、乙氧基及丙氧基任选地被1至3个氟原子取代。例如，任选地被取代的烷氧基包括(但不限于)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基等。
应了解，R6及R7的任何上述亚类可与上文及下文所述的R1及R3的任何实施方案组合。例如，在一个实施方案中，当R6及R7之一为氢并且另一为任选地被取代的(C3-C8)环烷基(诸如环丙基)时，R1可为任选地被取代的(C6-C10)芳基，其中所述芳基为苯基，并且b可为0(R3不存在)。
在另一实施方案中，在上述式I中，当存在时，各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基及任选地被取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些实施方案中，当R3为卤素时，所述卤素选自氟及氯。
在某些其他实施方案中，当R3为任选地被取代的(C1-C6)烷基和/或任选地被取代的(C1-C6)烷氧基时，所述(C1-C6)烷基及(C1-C6)烷氧基如上文在任何前述实施方案中所述。
应了解，R3的任何上述亚类可与上述R1、R6及R7的任何实施方案组合。
在另一实施方案中，在如上文在任何前述实施方案中所述的式I中，b为0。
在另一实施方案中，所选本发明的化合物可适用于治疗PDE4B介导的病症，其包含给药需要其的哺乳动物(优选人类)治疗有效量的有效抑制PDE4B活性的本发明的化合物；更优选地，给药一定量的对PDE4B具有改善结合亲和力同时对PDE4D具有较少抑制活性的本发明的化合物。
在某些其他实施方案中，所选本发明的化合物可对PDE4B异形体表现结合亲和力。
在某些实施方案中，本发明的化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体具有增强的结合亲和力，以使得所述化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体呈现约2倍至约325倍结合亲和力。在某些其他实施方案中，本发明的化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体呈现约5倍至约50倍结合亲和力。在某些其他实施方案中，本发明的化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体呈现约51倍至约100倍结合亲和力。在某些其他实施方案中，本发明的化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体呈现约101倍至约200倍结合亲和力。在某些其他实施方案中，本发明的化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体呈现约201倍至约250倍结合亲和力。在某些其他实施方案中，本发明的化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体呈现约251倍至约300倍结合亲和力。在某些其他实施方案中，本发明的化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体呈现约301倍至约325倍结合亲和力。在某些实施方案中，本发明的化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体呈现至少约5倍结合亲和力。在某些其他实施方案中，本发明的化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体呈现至少约10倍结合亲和力。在某些实施方案中，本发明的化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体呈现至少约20倍结合亲和力。在某些其他实施方案中，本发明的化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体呈现至少约40倍结合亲和力。在某些其他实施方案中，本发明的化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体呈现至少约50倍结合亲和力。在某些其他实施方案中，本发明的化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体呈现至少约75倍结合亲和力。在某些其他实施方案中，本发明的化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体呈现至少约100倍结合亲和力。在某些其他实施方案中，本发明的化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体呈现至少约200倍结合亲和力。在某些其他实施方案中，本发明的化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体呈现至少约300倍结合亲和力。在某些其他实施方案中，本发明的化合物相对于PDE4D异形体对PDE4B异形体呈现高达约325倍结合亲和力。本发明的化合物对PDE4B及PDE4D异形体的结合亲和力显示于以下实验部分的表3中。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂的混合物。
在另一实施方案中，给药需要其的患者本发明的化合物还可使目前被认为与给药对其他PDE4异形体、特别是PDE4D异形体具有结合亲和力的化合物有关的胃肠道不适(诸如呕吐、腹泻及恶心)减少，从而使患者顺应性以及整个治疗结果提高。
在另一实施方案中，本发明提供治疗中枢神经系统(CNS)、神经炎症性、代谢、自身免疫性及炎症性疾病或病症的方法，其包含给药哺乳动物、特别是需要这样的治疗的人类治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗中枢神经系统(CNS)、神经炎症性、自身免疫性及炎症性疾病或病症的药物中的用途。
药理学
PDE4家族的磷酸二酯酶(PDE)特征在于选择性、高亲和力水解降解第二信使环核苷酸腺苷3',5'-环单磷酸(cAMP)。PDE4A、PDE4B及PDE4D亚型已知广泛表达于整个脑中，其中PDE4A、PDE4B及PDE4D亚型的局部及胞内分布不同，而PDE4C亚型以较低含量表达于整个中枢神经系统中(参见：Siuciak,J.A.等人,Antipsychotic profile of rolipram:efficacy in rats and reduced sensitivity in mice deficient in thephosphodiesterase-4B(PDE4B)enzyme,Psychopharmacology(2007)192:415-424)。PDE4亚型的位置使其成为探究中枢神经系统疾病及病症的新颖疗法的受关注靶点。例如，PDE4B已鉴别为精神分裂症的遗传易感因素(参见：Millar,J.K.等人,Disrupted inschizophrenia 1and phosphodiesterase 4B:towards an understanding ofpsychiatric illness,J.Physiol.584(2007)第401-405页)。
PDE4抑制剂咯利普兰已表现出适用于通过减少神经元炎症及细胞凋亡介导的cAMP/CREB信号传导治疗或逆转Aβ诱发性记忆缺乏；因此PDE4为治疗与AD有关的认知不足的潜在靶点。(参见：Wang,C.等人,The phosphodiesterase-4inhibitor rolipramreverses Aβ-induced cognitive impairment and neuroinflammatory and apoptoticresponses in rats,International Journal of Neuropsychopharmacology(2012),15,749-766)。
PDE4抑制剂还可通过标准化cAMP级联而具有抗抑郁症作用(参见：Fujita,M.等人,Downregulation of Brain Phosphodiesterase Type IV Measured with11C-(R)-Rolipram Positron Emission Tomography in Major Depressive Disorder,BiologicalPsychiatry,72,2012,548-554)。
此外，PDE4抑制剂已表现出具有治疗活性，从而推断可用于治疗多发性硬化(参见：Sun,X.等人,Rolipram promotes remyelination possibly via MEK-ERK signalpathway in cuprizone-induced demyelination mouse,Experimental Neurology 2012；237:304-311)。
鉴于上述内容，在某些实施方案中，本发明的化合物具有广泛治疗应用以治疗中枢神经系统的病况或疾病，其包括神经、神经变性和/或精神病症。神经、神经变性和/或精神病症包括(但不限于)(1)情绪[情感]病症；(2)神经性、压力相关及躯体形精神病症，包括焦虑症；(3)哺乳动物(包括人类)的包含认知缺乏症状的病症；(4)包含注意力缺乏、执行功能缺乏(操作记忆缺乏)、冲动控制功能障碍、锥体束外症状的病症，其为基于基底神经节功能障碍的病症；(5)发作通常发生在儿童期及青年期的行为及情感病症；(6)心理发育病症；(7)主要影响中枢神经系统的全身性萎缩症；(8)锥体束外及运动障碍；(9)与生理紊乱及身体因素有关的行为综合征；(10)成人人格及行为障碍；(11)精神分裂症及其他精神病症；(12)由于使用神经活性物质而导致的精神及行为障碍；(13)包含性欲亢进的性功能障碍；(14)智力迟钝；(15)人为疾患，例如急性幻觉性躁症；(16)间歇性及突发性病症，癫痫；(17)发作性睡病；及(18)痴呆。
可根据本发明治疗的情绪[情感]病症的实例包括(但不限于)双相型障碍I、轻躁狂(躁狂及混合形式)、双相型障碍II；抑郁症，诸如单次抑郁症发作或复发性重度抑郁症、慢性抑郁症、精神病性抑郁症、轻微抑郁症、产后发作的抑郁症、具有精神病性症状的抑郁症；持久性情绪[情感]病症，诸如躁郁环性气质、心情恶劣、情感愉快；经前综合征(PMS)及经前烦躁不安症。
可根据本发明治疗的神经性、压力相关及躯体形精神病症的实例包括(但不限于)焦虑症、社交焦虑症、一般焦虑症、有或无广场恐怖症的惊恐病、特定恐怖症、社交恐怖症、慢性焦虑症；强迫症；对严重压力的反应及调节病症，诸如创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、急性应激障碍；其他神经性病症，诸如人格解体-现实解体综合征。
如本文用于“包含认知缺乏症状的病症”中的短语“认知缺乏”指相较于相同一般年龄人群的其他个体，特定个体在一个或多个认知方面(诸如记忆、智力、学习及逻辑能力)或注意力及执行功能(操作记忆)中的低于正常功能或次佳功能。
可根据本发明治疗的“包含认知缺乏症状的病症”的实例包括(但不限于)主要但非排他地与以下有关的认知缺乏：健忘症、精神病(精神分裂症)、帕金森氏病、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、老年痴呆、路易体痴呆、卒中、额颞叶型痴呆、进行性核上麻痹、亨廷顿病、HIV疾病(HIV相关的痴呆)、大脑创伤及药物滥用；轻度认知病症ADHD、阿斯佩格综合征及年龄相关的记忆障碍；术后或与集中护理疗法有关的认知减退或恶化。
可根据本发明治疗的通常首先在婴儿期、儿童期及青年期中诊断的病症的实例包括(但不限于)多动障碍，包括活动及注意力紊乱、注意力不足/多动症(ADHD)、多动症合并品行障碍；注意力不足症(ADD)；品行障碍，包括(但不限于)抑郁症性品行障碍；抽动症，包括短暂抽动症、慢性运动性或发声抽动症、组合的发声及多发性运动性抽动症(抽动秽语综合征)、物质诱发性抽动症；孤独性障碍；贝敦氏病(Batten disease)、过度自慰行为、咬指甲、抠鼻子及吮姆指。
可根据本发明治疗的心理发育病症的实例包括(但不限于)全身性发育迟缓，包括(但不限于)阿斯佩格综合征及Rett综合征、孤独性障碍、与智力迟钝及刻板动作有关的儿童期孤独性障碍及多动症、特定运动功能发育障碍、特定学习技能发育障碍。
可根据本发明治疗的主要影响中枢神经系统的全身性萎缩症的实例包括(但不限于)主要影响基底神经节的多发性硬化性全身性萎缩症，包括亨廷顿病，及肌萎缩侧索硬化。
可根据本发明治疗的具有基底神经节功能障碍和/或退化的锥体束外及运动障碍的实例包括(但不限于)帕金森氏病；次发帕金森氏病，诸如脑炎后帕金森氏病；其他病症中包含的帕金森氏病；尼曼匹克病(Niemann-Pick disease)、路易体病；基底神经节的退行性疾病；其他锥体束外及运动障碍，包括震颤、特发性震颤及药物诱发性震颤、肌阵挛、舞蹈症及药物诱发性舞蹈症、药物诱发性抽动及器质性抽动、药物诱发性急性肌张力障碍、药物诱发性迟发性运动障碍、肌肉痉挛及与肌肉痉挛或无力有关的病症(包括震颤)；精神缺乏(包括痉挛、唐氏综合征及脆性X综合征)、左旋多巴诱发性运动障碍；下肢不宁综合征及僵人综合征。
可根据本发明治疗的具有基底神经节功能障碍和/或退化的运动障碍的其他实例包括(但不限于)肌张力障碍，包括(但不限于)灶性张力障碍、多发性病灶性或节段性肌张力障碍、扭转性肌张力障碍、半球性、全身性及迟发性肌张力障碍(由心理药理学药物诱发)。灶性张力障碍包括颈肌张力障碍(斜颈)、眼睑痉挛(眼睑的痉挛)、附肢肌张力障碍(肢端中痉挛，如书写痉挛)或下颌肌张力障碍及痉挛性发声障碍(声带痉挛)；精神安定剂诱发性运动障碍，包括(但不限于)神经阻滞剂恶性综合征(NMS)、精神安定剂诱发性帕金森氏病、精神安定剂诱发性早期发作或急性运动障碍、精神安定剂诱发性急性肌张力障碍、精神安定剂诱发性急性静坐不能、精神安定剂诱发性迟发性运动障碍、精神安定剂诱发性震颤。
根据本发明的与生理紊乱及身体因素有关的行为综合征的实例包括(但不限于)非器质性睡眠障碍，包括(但不限于)非器质性睡眠过度、非器质性睡眠清醒周期失调(昼夜节律睡眠障碍)、失眠、深眠状态及睡眠剥夺；与产褥期有关的精神及行为障碍，包括分娩后及产后抑郁症；进食障碍，包括(但不限于)神经性厌食、神经性贪食、暴食症、饮食过多、肥胖、强迫性进食障碍及食冰癖。
可根据本发明治疗的成人人格及行为障碍的实例包括(但不限于)人格障碍，其包括(但不限于)情绪不稳定、边缘型、强迫型(obsessive-compulsive/anankastic)、依赖型及被动攻击型人格障碍；习性及冲动病症(冲动控制病症)，包括间歇爆发性病症、病理性赌博、病理性纵火(纵火狂)、病理性偷窃(偷窃癖)、拔毛狂；孟乔森氏综合征(Munchausensyndrome)。
可根据本发明治疗的精神分裂症及其他精神病症的实例包括(但不限于)不同类型的持续或间歇性精神分裂症(例如妄想症、青春期痴呆症、紧张性精神症、未分化型、后遗症型及类精神分裂症)；分裂病症(诸如边缘型、潜伏型、前精神病型、前驱型、假神经病性假精神变态性精神分裂症及分裂型人格障碍)；持久性妄想症；急性、短暂及持久性精神病症；诱发性妄想症；不同类型的分裂情感性病症(例如躁狂抑郁症或混合类型)；产后精神病及其他及未指定的非器质性精神病。
可根据本发明治疗的由于使用神经活性物质而导致的精神及行为障碍包括(但不限于)由于使用酒精、类鸦片、大麻素、镇静剂或安眠药、可卡因所导致的精神及行为障碍；由于使用其他刺激剂(包括咖啡碱)所导致的精神及行为障碍；由于药物依赖及滥用(例如麻醉剂依赖、酒精中毒、安非他明及甲基安非他明依赖、类鸦片依赖、可卡因成瘾、尼古丁依赖及药物戒断综合征及复发预防)、使用迷幻药、烟草(烟碱)、挥发性溶剂所导致的精神及行为障碍；及由于多种药物使用及使用其他神经活性物质所导致的精神及行为障碍，包括以下亚型症状：有害使用、依赖性综合征、戒断状态及伴有谵妄的戒断状态。
可根据本发明治疗的痴呆的实例包括(但不限于)血管性痴呆；由于库贾氏病(Creutzfeld-Jacob disease)、HIV、头部创伤、帕金森氏病、亨廷顿氏症、皮克氏病所导致的痴呆；阿尔茨海默型痴呆。
在某些实施方案中，本发明涉及通过给药需要其的患者治疗有效量的本发明的化合物来治疗精神分裂症的方法。
在某些其他实施方案中，本发明还涉及通过给药需要其的患者治疗有效量的本发明的化合物来治疗与精神分裂症有关的认知障碍的方法。
除上述中枢神经系统病症以外，本领域中有大量文献描述PDE抑制剂对多种自身免疫性及炎症性细胞反应的作用，其除cAMP增加以外还包括抑制嗜伊红粒细胞、嗜中性粒细胞及单核细胞中的过氧化物产生、去粒、趋化及肿瘤坏死因子(TNF)释放。因此，本发明的化合物可适用于治疗自身免疫性及炎症性疾病。(参见：Schett,G.等人,Apremilast:Anovel PDE4Inhibitor in the Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases,Ther.Adv.Musculoskeletal Dis.2010；2(5):271-278)。例如，本发明的化合物可适用于治疗与白塞氏病(disease)有关的口腔溃疡。本发明的化合物还可适用于治疗与关节炎有关的疼痛(参见：Hess,A.等人,Blockade of TNF-αrapidly inhibits painresponses in the central nervous system,PNAS,第108卷,第9期,3731-3736(2011)或治疗银屑病或银屑病关节炎(参见：Schafer,P.,Apremilast mechanism of action andapplication to psoriasis and psoriatic arthritis,Biochem.Pharmacol.(2012),15；83(12):1583-90)。因此，本发明的化合物还可适用于治疗强直性脊柱炎[参见：Patan,E.等人,Efficacy and safety of apremilast,an oral phosphodiesterase 4inhibitor,inankylosing spondylitis,Ann.Rheum.Dis.(2102年9月14日)]。可通过给药本发明的化合物治疗的其他病况包括(但不限于)急性及慢性呼吸道疾病，诸如(但不限于)哮喘、慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、支气管扩张、小呼吸道阻塞、肺气肿、阻塞性或炎症性呼吸道疾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、COPD、尘肺症、季节性过敏性鼻炎或常年性过敏性鼻炎或鼻窦炎及急性肺损伤(ALI)。
在另一实施方案中，本发明的化合物可适用于治疗类风湿性关节炎、痛风及发热、与炎症有关的水肿及疼痛、嗜伊红粒细胞相关病症、皮炎或湿疹、荨麻疹、结膜炎、葡萄膜炎、银屑病、炎症性肠病、败血症、败血性休克、肝损伤、肺高血压、肺水肿、骨质流失病及感染。
在另一实施方案中，本发明的化合物可适用于治疗癌症。例如，本发明的化合物可适用于治疗脑癌(例如髓母细胞瘤)(参见：Schmidt,A.L.,BDNF and PDE4,but not GRPR,Regulate Viability of Human Medulloblastoma Cells,J.Mol.Neuroscience(2010)40:303-310)。本发明的化合物还可适用于治疗黑色素瘤(参见：Marquette,A.等人,ERK andPDE4cooperate to induce RAF isoform switching in melanoma,Nature Structural&Molecular Biology,第18卷,第5期,584-91,2011)。在某些实施方案中，本发明的化合物可适用于治疗白血病，例如慢性淋巴细胞性白血病，(参见：Kim,D.H.等人,Type 4CyclicAdenosine Monophosphate Phosphodiesterase as a Therapeutic Target in ChronicLymphocytic Leukemia,Blood Journal of The American Society of Hematology,1998年10月1日,第92卷,第7期2484-2494)。在其他实施例中化合物可适用于治疗脑或眼部肿瘤。
在某些其他实施方案中，本发明的化合物可适用于治疗糖尿病或与糖尿病有关的疾病(参见：Vollert,S.等人,The glucose-lowering effects of the PDE4inhibitorsroflumilast and roflumilast-N-oxide in db/db mice,Diabetologia(2012)55:2779-2788。Wouters,E.F.M.等人,Effect of the Phosphodiesterase 4InhibitorRoflumilast on Glucose Metabolism in Patients with NewlyDiagnosed Type 2Diabetes Mellitus,Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism 2012,97,1720-1725)。其他实例包括(但不限于)糖尿病性黄斑变性、糖尿病性神经病、肥胖、2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)、代谢综合征、葡萄糖耐受不良、尿失禁(例如膀胱活动过度)、糖尿病性黄斑水肿、肾病及相关健康风险、症状或病症。因此，化合物还可用于降低超重或肥胖个体的体脂或体重。
在某些其他实施方案中，本发明的化合物可适用于预防及治疗与增强的内皮活性、损伤的内皮障壁功能和/或增强的血管新生有关的病症，诸如败血性休克；血管性水肿、周边水肿、交通性脑积水或非交通性脑积水、血管水肿、大脑水肿；减少的钠尿病变；炎症性疾病，包括哮喘、鼻炎、关节炎及类风湿性疾病及自身免疫病；急性肾或肝损伤、肝功能障碍；银屑病、肠激躁疾病(IBD)、局限性肠炎及良性/恶性瘤形成。
在某些其他实施方案中，本发明的化合物可适用于治疗脊髓和/或周边神经系统的疾病，包括脊髓损伤、脊髓水肿、脊髓肿瘤、血管畸形或脊髓异常、脊髓空洞症及脊髓积水。
在某些其他实施方案中，本文中所述化合物进一步适用于预防及治疗与血栓、栓塞或局部缺血性病症有关的病症，包括(但不限于)冠状动脉疾病、脑血管疾病(包括大脑动脉硬化、大脑淀粉样血管病、遗传性大脑出血及脑缺氧性缺血)和/或周边血管疾病中的血栓诱发性组织梗塞；稳定及不稳定绞痛、短暂性缺血发作、卒中、动脉粥样硬化、心肌梗塞、大脑梗塞、再灌注损伤(脑/心肌)、创伤性脑损伤、硬膜下、硬膜外或蛛膜下出血、偏头痛、丛集性及紧张性头痛、胎盘功能不全、手术操作(诸如搭桥、血管成形术、支架置入术及心脏瓣膜更换)后血栓。
在某些其他实施方案中，本文中所述化合物还适用于治疗疼痛病况及病症。这样的疼痛病况及病症的实例包括(但不限于)炎症性疼痛、痛觉过敏、炎症性痛觉过敏、偏头痛、癌症痛、骨关节炎痛、手术后疼痛、非炎症性疼痛、神经痛、神经痛的亚类(包括周边神经痛综合征)、化学疗法诱发性神经病、复杂区域疼痛综合征、HIV感觉神经病、继发于肿瘤浸润的神经病、疼痛性糖尿病性神经病、幻肢痛、疱疹后遗神经痛、乳房切除术后疼痛、三叉神经痛、中枢神经痛综合征、中枢卒中后疼痛、多发性硬化痛、帕金森病痛及脊髓损伤痛。
在某些其他实施方案中，本文中所述化合物还适用于治疗伤口(或促进伤口愈合)、灼痛、疤痕及相关病况。
在某些其他实施方案中，本文中所述化合物还适用于治疗神经元损伤病症(包括眼损伤、视网膜病(包括糖尿病性黄斑水肿或眼部黄斑变性)、耳鸣、听觉损伤及丧失、及脑水肿)。
在某些其他实施方案中，本文中所述化合物还适用于治疗移植排斥、同种异体移植排斥、肾及肝衰竭及下肢不宁综合征。
制剂
本发明的化合物可口服给药。口服给药可包括吞服，以便化合物进入胃肠道中，或可使用含服或舌下给药，从而化合物自口直接进入血流中。
在另一实施方案中，本发明的化合物还可直接给药至血流中、肌肉中或内部器官中。适于肠胃外给药的方式包括静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药、鞘内给药、心室内给药、尿道内给药、胸骨内给药、颅内给药、肌肉内给药及皮下给药。适用于肠胃外给药的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输注技术。
在另一实施方案中，本发明的化合物还可经配制以使得向皮肤或黏膜局部(即经皮)给药可全身性吸收化合物。在另一实施方案中，本发明的化合物还可经配制以使得鼻内或通过吸入给药可全身性吸收化合物。在另一实施方案中，本发明的化合物可经配制以使得经直肠或经阴道给药可全身性吸收化合物。
所述化合物和/或含有所述化合物的组合物的给药方案基于多种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别及医学病况；病况的严重程度；给药途径；及所用特定化合物的活性。因此，给药方案可极大不同。每天每千克体重约0.01mg至约100mg的剂量水平适用于治疗上文所示的病况。在一个实施方案中，本发明的化合物的总日剂量(以单次剂量或分次剂量给药)通常为约0.01mg/kg至约100mg/kg。在另一实施方案中，本发明的化合物的总日剂量为约0.1mg/kg至约50mg/kg，并且在另一实施方案中，为约0.5mg/kg至约30mg/kg(即，每千克体重本发明的化合物的毫克数)。在一个实施方案中，剂量为0.01至10毫克/千克/天。在另一实施方案中，剂量为0.1至1.0毫克/千克/天。单位剂量组合物可含有这些量或其亚剂量(submultiple)以构成日剂量。在许多情况下，一天内重复给药化合物多次(通常不多于4次)。必要时，每天多次剂量通常可用以增加总日剂量。
对于口服给药，组合物以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250或500毫克活性成分的片剂形式提供，根据症状来调节给与患者的剂量。药物通常含有约0.01mg至约500mg活性成分，或在另一实施方案中，约1mg至约100mg活性成分。对于静脉内给药，在恒定速率输注期间，剂量可在约0.1至约10毫克/千克/分钟范围内。
本发明的适合个体包括哺乳动物个体。本发明的哺乳动物包括(但不限于)犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿动物、兔类动物、灵长类动物等，并且涵盖子宫内的哺乳动物。在一个实施方案中，人类为适合个体。人类个体可为任一性别且处于任一发育阶段。
在另一实施方案中，本发明包括一种或多种本发明的化合物在制备用以治疗本文中所述病况的药物的用途。
为治疗上文所提及病况，本发明的化合物可以化合物本身的形式给药。或者，药学上可接受的盐由于其相对于母化合物的水溶性较大故适用于医学应用。
在另一实施方案中，本发明包括药物组合物。所述药物组合物包含与药学上可接受的载体一起提供的本发明的化合物。所述载体可为固体、液体或两者，并且可与化合物一起配制为单位剂量组合物，例如片剂，其可含有0.05重量％至95重量％的活性化合物。本发明的化合物可与作为可靶向药物载体的适合聚合物偶合。还可存在其他药理学活性物质。
本发明的化合物可通过任何合适途径给药，优选以适于该途径的药物组合物的形式且以对于所欲治疗有效的剂量给药。活性化合物及组合物例如可经口、经直肠、肠胃外或局部(例如鼻内或经眼)给药。
固体剂型的口服给药可例如以分离的单元呈现，诸如硬或软胶囊剂、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，其各含有预定量的至少一种本发明的化合物。在另一实施方案中，所述口服给药可呈粉末或颗粒形式。在另一实施方案中，所述口服剂量形式为舌下形式，诸如锭剂。在这样的固体剂型中，本发明的化合物通常与一种或多种佐剂组合。这样的胶囊剂或片剂可含有控制释放的制剂。在胶囊剂、片剂及丸剂情况下，所述剂型还可包含缓冲剂或可经制备而具有肠溶衣。
在另一实施方案中，口服给药可呈液体剂型。用于口服给药的液体剂型包括例如药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂及含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如水)的酏剂。这样的组合物还可包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂、助悬剂、调味剂(例如甜味剂)和/或芳香剂。
在另一实施方案中，本发明包括肠胃外剂型。“肠胃外给药”包括例如皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射、肌肉内注射、胸骨内注射及输注。可根据已知技术使用适合分散剂、湿润剂和/或助悬剂来配制可注射制剂(即无菌可注射水性或油性混悬剂)，并且其包括贮器制剂。
在另一实施方案中，本发明包括局部剂型。“局部给药”包括例如经皮给药，诸如通过经皮贴剂或电离子透入疗法装置；眼内给药；或鼻内或吸入给药。用于局部给药的组合物还包括例如局部凝胶剂、喷雾剂、软膏剂及乳膏剂。局部制剂可包括增强活性成分通过皮肤或其他受感染区域吸收或穿透的化合物。当本发明的化合物通过经皮装置给药时，给药将使用贮器及多孔膜类型或固体基质种类的贴剂来实现。用于此目的的代表性制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、粉剂、敷料、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳剂。还可使用脂质体。代表性载体包括醇、水、矿物油、液态石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可掺入渗透增强剂，参见例如Finnin及Morgan,J.Pharm.Sci.,88(10),955-958(1999)。
适用于局部给药眼的制剂包括例如滴眼剂，其中本发明的化合物溶解或悬浮于适合载体中。适于经眼或经耳给药的代表性制剂可呈含于pH值经调节的等渗无菌生理食盐水中的微粉化混悬剂或溶液剂的滴剂形式。适于经眼及耳给药的其他制剂包括软膏、生物可降解型(例如可吸收凝胶海绵、胶原蛋白)及非生物可降解型(例如聚硅氧)植入物、糯米纸囊剂、隐形眼镜及微粒或囊状系统，诸如囊泡(niosome)或脂质体。聚合物(诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多醣聚合物(例如结冷胶)可与防腐剂(诸如苯扎氯铵)一起并入。这样的制剂还可通过电离子透入疗法递送。
对于鼻内给药或通过吸入给药，本发明的活性化合物宜以溶液剂或混悬剂形式自泵喷雾容器(其由患者挤压或泵吸)传递，或以气雾剂喷雾呈现形式使用适当抛射剂自压缩容器或雾化器传递。适于鼻内给药的制剂通常自干粉吸入器以干粉形式(单独；呈例如与乳糖干燥掺合的混合物形式，或呈例如与磷脂(诸如卵磷脂)混合的混合组分粒子)给药，或在使用或不使用适合抛射剂(诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)下自加压容器、泵、喷雾器、喷洒器(用电流体动力产生细雾的喷洒器为优选)或雾化器以气雾剂喷雾形式给药。对于鼻内使用而言，粉末可包含生物黏着剂，例如聚葡萄胺糖或环糊精。
在另一实施方案中，本发明包括直肠剂型。这样的直肠剂型可呈例如栓剂形式。可可脂为传统栓剂基质，但适当时可使用各种替代物。
还可使用药学领域中已知的其他载体物质及给药模式。本发明的药物组合物可通过药学中任一熟知技术(诸如有效配制及给药程序)来制备。关于有效配制及给药程序的上述事项为本领域中熟知且描述于标准教科书中。药物的配制在例如Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman等人编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Kibbe等人编,Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版),AmericanPharmaceutical Association,Washington,1999中讨论。
本发明的化合物可单独或与其他治疗剂组合用于治疗多种病况或疾病病况。本发明的化合物可与其他治疗剂同时给药(在同一剂型中或在各别剂型中)或依序给药。示例性治疗剂可为例如代谢型谷氨酸受体激动剂。
两种或两种以上化合物“组合”给药意指两种化合物给药时间足够靠近，以致一种化合物的存在改变另一化合物的生物效应。可同时、并行或依序给药两种或两种以上化合物。另外，可通过在给药之前混合化合物，或通过在同一时间点但在不同解剖部位或使用不同给药途径给药化合物来同时给药。
短语“并行给药”、“共给药”及“同时给药”意指化合物组合给药。
本发明包括使用本发明的PDE4抑制剂化合物与一种或多种其他药学活性剂的组合。若给药活性剂的组合，则其可以各别剂型或组合于单一剂型中依序或同时给药。因此，本发明还包括药物组合物，其包含一定量的：(a)包含本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的第一药剂；(b)第二药学活性剂；及(c)药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
可视欲治疗的疾病、病症或病况而选择多种药学活性剂以与本发明的化合物结合使用。可与本发明的组合物组合使用的药学活性剂包括(但不限于)：
(i)乙酰胆碱酯酶抑制剂，诸如盐酸多奈哌齐(安理申、MEMAC)、水杨酸毒扁豆碱(ANTILIRIUM)、硫酸毒扁豆碱(ESERINE)、美曲膦酯、新斯的明、更斯的明、溴吡斯的明(MESTINON)、安贝氯铵(MYTELASE)、demarcarium、Debio 9902(亦称为ZT-1；Debiopharm)、卡巴拉汀(艾斯能)、拉多替吉、NP-0361、氢溴酸加兰他敏(RAZADYNE、RIMINYL、NIVALIN)、他克林(COGNEX)、tolserine、马来酸维吖啶(velnacrine maleate)、memoquin、石杉碱甲(HUP-A；NeuroHitech)、苯丝瑞林(phenserine)、依酚氯铵(ENLON、TENSILON)及INM-176；
(ii)淀粉样蛋白-β(或其片段)，诸如缀合于与泛HLA DR结合的抗原决定基的Aβ1-15(PADRE)、ACC-001(Elan/Wyeth)、ACI-01、ACI-24、AN-1792、Affitope AD-01、CAD106及V-950；
(iii)淀粉样蛋白-β的抗体(或其片段)，诸如ponezumab、苏兰珠单抗、巴匹珠单抗(亦称为AAB-001)、AAB-002(Wyeth/Elan)、ACI-01-Ab7、BAN-2401、静脉内Ig(GAMMAGARD)、LY2062430(人类化m266；Lilly)、R1450(Roche)、ACU-5A5、huC091，及国际专利公开案第WO04/032868号、第WO05/025616号、第WO06/036291号、第WO06/069081号、第WO06/118959号、美国专利公开案第US2003/0073655号、第US2004/0192898号、第US2005/0048049号、第US2005/0019328号、欧洲专利公开案第EP0994728号及第1257584号及美国专利第5,750,349号中所述的物质；
(iv)降低或抑制淀粉样蛋白的药剂(包括降低淀粉样蛋白产生、聚积及纤维化的药剂)，诸如dimebon、达夫奈肽、依罗沙特、亮丙瑞林、SK-PC-B70M、塞来昔布、洛伐他汀、anapsos)、奥拉西坦、普拉西坦、伐尼克兰、尼麦角林、colostrinin、bisnorcymserine(亦称为BNC)、NIC5-15(Humanetics)、E-2012(Eisai)、吡格列酮、氯碘羟喹(亦称为PBT1)、PBT2(Prana Biotechnology)、氟比洛芬(ANSAID、FROBEN)及其R-对映异构体他氟比尔(FLURIZAN)、硝基氟吡洛芬、非诺洛芬(FENOPRON、NALFON)、布洛芬(雅维、美林、NUROFEN)、赖氨酸布洛芬、甲氯芬那酸、甲氯芬那酸钠(MECLOMEN)、吲哚美辛(INDOCIN)、双氯芬酸钠(扶他林片)、双氯芬酸钾、舒林酸(奇诺力)、舒林酸硫化物、二氟尼柳(DOLOBID)、萘普生(NAPROSYN)、萘普生钠(ANAPROX、ALEVE)、ARC031(Archer Pharmaceuticals)、CAD-106(Cytos)、LY450139(Lilly)、降胰岛素酶(亦称为胰岛素溶酶)、银杏叶提取物EGb-761(ROKAN、TEBONIN)、曲米沙特(CEREBRIL、ALZHEMED)、依罗沙特(FIBRILLEX、KIACTA)、化合物W[3,5-双(4-硝基苯氧基)苯甲酸]、NGX-96992、脑啡肽酶(亦称为中性肽链内切酶(NEP))、鲨肌醇(亦称为青蟹肌醇(scyllitol))、阿托伐他汀(立普妥)、辛伐他汀(舒降之)、KLVFF-(EEX)3、SKF-74652、甲磺酸伊布莫仑、BACE抑制剂，诸如ASP-1702、SCH-745966、JNJ-715754、AMG-0683、AZ-12304146、BMS-782450、GSK-188909、NB-533、E2609及TTP-854；γ分泌酶调节剂，诸如ELND-007；及RAGE(晚期糖基化终产物受体)抑制剂，诸如TTP488(Transtech)及TTP4000(Transtech)，及美国专利第7,285,293号中所揭示的物质，包括PTI-777；
(v)α-肾上腺素能受体激动剂，诸如胍法辛(INTUNIV、TENEX)、可乐定(CATAPRES)、间羟胺(ARAMINE)、甲基多巴(ALDOMET、DOPAMET、NOVOMEDOPA)、替扎尼定(ZANAFLEX)、去氧肾上腺素(亦称为新福林)、甲氧明、西拉唑啉、胍法新(INTUNIV)、洛菲西定、赛拉嗪、莫达非尼(PROVIGIL)、阿屈非尼及阿莫非尼(NUVIGIL)；
(vi)β-肾上腺素能受体阻断剂(β阻断剂)，诸如卡替洛尔、艾司洛尔(BREVIBLOC)、拉贝洛尔(NORMODYNE、TRANDATE)、氧烯洛尔(LARACOR、TRASACOR)、吲哚洛尔(VISKEN)、普萘洛尔(INDERAL)、索他洛尔(BETAPACE、SOTALEX、SOTACOR)、噻吗洛尔(BLOCADREN、TIMOPTIC)、醋丁洛尔(SECTRAL、PRENT)、纳多洛尔(CORGARD)、酒石酸美托洛尔(LOPRESSOR)、琥珀酸美托洛尔(TOPROL-XL)、阿替洛尔(天诺敏)、布他沙明及SR 59230A(Sanofi)；
(vii)抗胆碱药，诸如阿米替林(ELAVIL、ENDEP)、布替林、甲磺酸苄托品(COGENTIN)、苯海索(ARTANE)、苯海拉明(BENADRYL)、奥芬那君(NORFLEX)、茛菪碱、阿托品(ATROPEN)、东莨菪碱(TRANSDERM-SCOP)、溴甲东莨菪碱(PARMINE)、双环维林(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、托特罗定(DETROL)、奥昔布宁(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、喷噻溴铵、丙胺太林(PRO-BANTHINE)、赛克力嗪、盐酸丙米嗪(TOFRANIL)、马来酸丙咪嗪(SURMONTIL)、洛非帕明、地昔帕明(NORPRAMIN)、多塞平(SINEQUAN、ZONALON)、曲米帕明(SURMONTIL)及格隆溴铵(ROBINUL)；
(viii)抗惊厥药，诸如卡马西平(得理多、CARBATROL)、奥卡西平(曲莱)、苯妥英钠(PHENYTEK)、磷苯妥英(CEREBYX、PRODILANTIN)、双丙戊酸钠(DEPAKOTE)、加巴喷丁(NEURONTIN)、普瑞巴林(乐瑞卡)、topirimate(TOPAMAX)、丙戊酸(DEPAKENE)、丙戊酸钠(DEPACON)、1-苯甲基-5-溴尿嘧啶、普洛加胺、贝克拉胺、唑尼沙胺(TRERIEF、EXCEGRAN)、CP-465022、瑞替加滨、他仑帕奈及扑米酮(MYSOLINE)；
(ix)抗精神病药，诸如盐酸氟奋乃静(LATUDA，亦称为SM-13496；DainipponSumitomo)、阿立哌唑(ABILIFY)、氯丙嗪(THORAZINE)、氟哌啶醇(HALDOL)、伊洛哌酮(FANAPTA)、癸酸氟哌噻吨(DEPIXOL、孚岚素)、利血平(SERPLAN)、匹莫齐特(ORAP)、癸氟奋乃静、盐酸氟奋乃静、丙氯拉嗪(COMPRO)、阿塞那平(SAPHRIS)、洛沙平(LOXITANE)、吗茚酮(MOBAN)、奋乃静、硫利达嗪、thiothixine、三氟拉嗪(STELAZINE)、雷美替安、氯氮平(CLOZARIL)、去甲氯氮平(ACP-104)、利培酮(维思通)、帕利哌酮(芮达)、美哌隆、奥氮平(ZYPREXA)、喹硫平(思瑞康)、他奈坦、氨磺必利、齐拉西酮(GEODON)、布南色林(LONASEN)及ACP-103(Acadia Pharmaceuticals)；
(x)钙离子通道阻断剂，诸如洛美利嗪、齐考诺肽、尼伐地平(ESCOR、NIVADIL)、diperdipine、氨氯地平(络活喜、ISTIN、AMLODIN)、非洛地平(波依定)、尼卡地平(CARDENE)、硝苯地平(ADALAT、PROCARDIA)、MEM 1003及其母化合物尼莫地平(尼膜同)、尼索地平(SULAR)、尼群地平、拉西地平(乐息平、MOTENS)、乐卡地平(再宁平)、利法利嗪、地尔硫卓(CARDIZEM)、维拉帕米(CALAN、VERELAN)、AR-R18565(AstraZeneca)及依奈卡定；
(xi)儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，诸如硝替卡朋、托卡朋(答是美)、恩他卡朋(COMTAN)及托酚酮；
(xii)中枢神经系统刺激剂，诸如托莫西汀、瑞波西汀、育亨宾、咖啡因、芬美曲秦、苯甲曲秦、匹莫林、芬坎法明(GLUCOENERGAN、REACTIVAN)、芬乙茶碱(CAPTAGON)、哌苯甲醇(MERETRAN)、地阿诺(亦称为二甲氨基乙醇)、哌甲酯(DAYTRANA)、盐酸哌甲酯(RITALIN)、右哌甲酯(FOCALIN)、苯丙胺(单独或与其他CNS刺激剂组合，例如ADDERALL(天冬氨酸安非他明、硫酸苯丙胺、糖酸右旋苯丙胺及硫酸右苯丙胺))、硫酸右苯丙胺(DEXEDRINE、DEXTROSTAT)、去氧麻黄碱(DESOXYN)、利右苯丙胺(VYVANSE)及苄非他明(DIDREX)；
(xiii)皮质类固醇，诸如泼尼松(STERAPRED、DELTASONE)、泼尼松龙(PRELONE)、醋酸泼尼松龙(OMNIPRED、PRED MILD、PRED FORTE)、泼尼松龙磷酸钠(ORAPRED ODT)、甲泼尼龙(美卓乐)；醋酸甲泼尼龙(DEPO-MEDROL)及甲泼尼龙琥珀酸钠(A-METHAPRED、SOLU-MEDROL)；
(xiv)多巴胺受体激动剂，诸如阿扑吗啡(APOKYN)、溴隐亭(PARLODEL)、卡麦角林(DOSTINEX)、dihydrexidine、双氢麦角隐亭、非诺多泮(CORLOPAM)、利舒脲(DOPERGIN)、特麦角脲、spergolide(PERMAX)、吡贝地尔(TRIVASTAL、泰舒达)、普拉克索(MIRAPEX)、喹吡罗、罗匹尼罗(REQUIP)、罗替高(NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)、卡立哌嗪、帕多芦诺及沙立佐坦；
(xv)多巴胺受体拮抗剂，诸如氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、洛沙平、利培酮、硫利达嗪、替奥噻吨、三氟拉嗪、丁苯那嗪(NITOMAN、XENAZINE)、7-羟基阿莫沙平(7-hydroxyamoxapine)、氟哌利多(INAPSINE、DRIDOL、DROPLETAN)、多潘立酮(MOTILIUM)、L-741742、L-745870、雷氯必利、SB-277011A、SCH-23390、依考匹泮、SKF-83566及甲氧氯普胺(REGLAN)；
(xvi)多巴胺再摄取抑制剂，诸如安非他酮、沙非胺、马来酸酸诺米芬辛(MERITAL)、伐诺司林(亦称为GBR-12909)及其癸酸酯DBL-583及氨奈普汀；
(xvii)γ-胺基-丁酸(GABA)受体激动剂，诸如巴氯芬(力奥来素、KEMSTRO)、siclofen、戊巴比妥(NEMBUTAL)、普洛加胺(卤加比)及氯美噻唑；
(xviii)组胺3(H3)拮抗剂，诸如ciproxifan、替洛利生、S-38093、irdabisant、替洛利生、GSK-239512、GSK-207040、JNJ-5207852、JNJ-17216498、HPP-404、SAR-110894、反-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-环丁甲酰胺(PF-3654746，及美国专利公开案第US2005-0043354号、第US2005-0267095号、第US2005-0256135号、第US2008-0096955号、第US2007-1079175号及第US2008-0176925号；国际专利公开案第WO2006/136924号、第WO2007/063385号、第WO2007/069053号、第WO2007/088450号、第WO2007/099423号、第WO2007/105053号、第WO2007/138431号及第WO2007/088462号；及美国专利第7,115,600号中所揭示的物质)；
(xix)免疫调节剂，诸如醋酸格拉替雷(亦称为共聚物-1；COPAXONE)、MBP-8298(合成髓鞘碱性蛋白肽)、二甲基富马酸、芬戈莫德(亦称为FTY720)、罗喹美克(LINOMIDE)、拉喹莫德(亦称为ABR-215062及SAIK-MS)、ABT-874(人类抗IL-12抗体；Abbott)、利妥昔单抗(RITUXAN)、阿仑珠单抗(CAMPATH)、达克珠单抗(ZENAPAX)及那他珠单抗(TYSABRI)；
(xx)免疫抑制剂，诸如甲氨蝶呤(TREXALL、RHEUMATREX)、米托蒽醌(诺肖林)、吗替麦考酚酯(骁悉)、麦考酚钠(米芙)、硫唑嘌呤(AZASAN、依木兰)、巯嘌呤(PURI-NETHOL)、环磷酰胺(NEOSAR、CYTOXAN)、苯丁酸氮芥(留可然)、克拉立滨(LEUSTATIN、MYLINAX)、甲胎蛋白、依那西普(ENBREL)及4-(苯甲氧基)-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H,1'H-2,2'-联吡咯(亦称为PNU-156804)；
(xxi)干扰素，包括干扰素β-1a(AVONEX、利比)及干扰素β-1b(BETASERON、BETAFERON)；
(xxii)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，单独或与以下物质组合：多巴脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、苄丝肼(美多芭)、α-甲基多巴、单氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克立新或间羟基苯甲肼)；
(xxiii)N-甲基-D-天冬氨酸酯(NMDA)受体拮抗剂，诸如美金刚(NAMENDA、AXURA、易倍申)、金刚烷胺(SYMMETREL)、阿坎酸(CAMPRAL)、besonprodil、氯胺酮(KETALAR)、德芦西明、地塞比诺、右依法克生、右美沙芬、右啡烷、曲索罗地、CP-283097、himantane、idantadol、伊培沙宗、L-701252(Merck)、lancicemine、左啡诺(DROMORAN)、LY-233536及LY-235959(均来自Lilly)、美沙酮(DOLOPHINE)、奈拉美生、培净福太、苯环利定、噻奈普汀(STABLON)、地佐环平(亦称为MK-801)、EAB-318(Wyeth)、伊波加因、老刺木碱、替来他明、利鲁唑(力如太)、阿替加奈(CERES0TAT)、加维斯替奈及remacimide；
(xxiv)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，诸如司来吉兰(EMSAM)、盐酸司来吉兰(l-deprenyl、咪多吡、ZELAPAR)、二甲基司来吉兰、溴法罗明、苯乙肼(NARDIL)、反苯环丙胺(PARNATE)、吗氯贝胺(AURORIX、MANERIX)、贝氟沙通、沙非胺、异卡波肼(MARPLAN)、尼亚拉胺(NIAMID)、雷沙吉兰(AZILECT)、异丙烟肼(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、异丙氯肼、托洛沙酮(HUMORYL、PERENUM)、二苯美伦、desoxypeganine、哈尔明碱(亦称为telepathine或banasterine)、骆驼蓬碱、利奈唑胺(斯沃、ZYVOXID)及帕吉林(EUDATIN、SUPIRDYL)；
(xxv)毒蕈碱受体(特别M1亚型)激动剂，诸如西维美林、左乙拉西坦、氯贝胆碱(DUVOID、URECHOLINE)、伊他美林、毛果芸香碱(SALAGEN)、NGX267、槟榔碱、L-687306(Merck)、L-689660(Merck)、呋索碘铵(FURAMON、FURANOL)、苯磺酸呋索铵、对甲苯磺酸呋索铵、McN-A-343、氧代震颤素、沙可美林、AC-90222(Acadia Pharmaceuticals)及卡巴胆碱(CARBASTAT、迈斯特、CARBOPTIC)；
(xxvi)神经保护性药物，诸如波舒替尼、condoliase、airmoclomol、拉莫三嗪、吡仑帕奈、阿尼西坦、minaprime、利鲁唑、N-羟基-1,2,4,9-四氢-3H-咔唑-3-亚胺、德莫普酶、阿替班特、虾青素、神经肽NAP(例如AL-108及AL-208；均来自Allon Therapeutics)、neurostrol、perampenel、异丙克兰、酒石酸双(4-β-D-吡喃葡萄糖基氧基苯甲基)-2-β-D-吡喃葡萄糖基-2-异丁酯(亦称为(dactylorhin B或DHB)、formobactin、扎利罗登(XAPRILA)、乳胞素、丹吡芙蓉盐酸盐(dimeboline hydrochloride)(DIMEBON)、disufenton(CEROVIVE)、阿伦酸(ONO-2506、PROGLIA、CEREACT)、胞磷胆碱(亦称为胞苷5'-二磷酸胆碱)、依达拉奉(RADICUT)、AEOL-10113及AEOL-10150(均来自Aeolus Pharmaceuticals)、AGY-94806(亦称为SA-450及Msc-1)、粒细胞集落刺激因子(亦称为AX-200)、BAY-38-7271(亦称为KN-387271；Bayer AG)、安克洛酶(VIPRINEX、ARWIN)、DP-b99(D-Pharm Ltd)、HF-0220(17-β-羟基表雄酮；Newron Pharmaceuticals)、HF-0420(亦称为oligotropin)、5'-磷酸吡哆醛(亦称为MC-1)、微纤溶酶、S-18986、吡氯佐坦、NP031112、他克莫司、L-丝氨酰基-L-甲硫氨酰基-L-丙氨酰基-L-赖氨酰基-L-谷氨酰基-甘氨酰基-L-缬氨酸、AC-184897(Acadia Pharmaceuticals)、ADNF-14(National Institutes of Health)、思替巴基硝酮(stilbazulenyl nitrone)、SUN-N8075(Daiichi Suntory Biomedical Research)及唑南帕奈；
(xxvii)烟碱受体激动剂，诸如地棘蛙素、安非他酮、CP-601927、伐尼克兰、ABT-089(Abbott)、ABT-594、AZD-0328(AstraZeneca)、EVP-6124、R3487(亦称为MEM3454；Roche/Memory Pharmaceuticals)、R4996(亦称为MEM63908；Roche/Memory Pharmaceuticals)、TC-4959及TC-5619(均来自Targacept)及RJR-2403；
(xxviii)去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)再摄取抑制剂，诸如托莫西汀(择思达)、多塞平(APONAL、ADAPIN、SINEQUAN)、去甲替林(AVENTYL、PAMELOR、NORTRILEN)、阿莫沙平(ASENDIN、DEMOLOX、MOXIDIL)、瑞波西汀(EDRONAX、VESTRA)、维洛沙秦(VIVALAN)、马普替林(DEPRILEPT、路滴美、PSYMION)、安非他酮(WELLBUTRIN)及radaxafine；
((xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，包括(但不限于)(a)PDE1抑制剂(例如长春西汀(CAVINTON、CERACTIN、INTELECTOL)及美国专利第6,235,742号中所公开的物质)，(b)PDE2抑制剂(例如赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)、BAY 60-7550及美国专利第6,174,884号中所述的物质)，(c)PDE3抑制剂(例如阿那格雷、西洛他唑、米力农、奥普力农、帕格雷利及匹莫苯旦)，(d)PDE4抑制剂(例如阿普斯特、ibudilastroflumilast、咯利普兰、Ro 20-1724、异丁司特(KETAS)、吡拉米司特(亦称为RP73401)、CDP840、西洛司特(ARIFLO)、罗氟司特、妥非司特、奥米司特(亦称为GRC3886)、替托司特(亦称为OPC-6535)、利林司特(lirimifast)、茶碱(UNIPHYL、THEOLAIR)、阿罗茶碱(亦称为LAS-31025)、多索茶碱、RPR-122818或松叶菊碱(mesembrine))，及(e)PDE5抑制剂(例如西地那非(万艾可、REVATIO)、他达拉非(希爱力)、伐地那非(艾力达、VIVANZA)、乌地那非、阿伐那非、双嘧达莫(PERSANTINE)、E-4010、E-4021、E-8010、扎普司特、iodenafil、米罗那非、DA-8159及国际专利申请案WO2002/020521、WO2005/049616、WO2006/120552、WO2006/126081、WO2006/126082、WO2006/126083及WO2007/122466中所公开的物质)，(f)PDE7抑制剂；(g)PDE8抑制剂；(h)PDE9抑制剂(例如BAY 73-6691(Bayer AG)及美国专利公开案第US2003/0195205号、第US2004/0220186号、第US2006/0111372号、第US2006/0106035号及第USSN 12/118,062号(2008年5月9日申请)中所公开的物质)，(i)PDE10抑制剂，诸如2-({4-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基}甲基)喹啉-3(4H)-酮及SCH-1518291；及(j)PDE11抑制剂；
(xxx)喹啉，诸如奎宁(包括其盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐及葡糖酸盐)、氯喹、甲基氯喹、羟氯喹(PLAQUENIL)、甲氟喹(LARIAM)及阿莫地喹(CAMOQUIN、FLAVOQUINE)；
(xxxi)β-分泌酶抑制剂，诸如ASP-1702、SCH-745966、JNJ-715754、AMG-0683、AZ-12304146、BMS-782450、GSK-188909、NB-533、LY-2886721、E-2609、HPP-854、(+)-酒石酸非色林((POSIPHEN)、LSN-2434074(亦称为LY-2434074)、KMI-574、SCH-745966、Ac-rER(N2-乙酰基-D-精氨酰基-L-精氨酸)、洛西他汀(loxistatin)(亦称为E64d)及CA074Me；
(xxxii)γ-分泌酶抑制剂及调节剂，诸如BMS-708163(Avagacest)、WO20060430064(Merck)、DSP8658(Dainippon)、ITI-009、L-685458(Merck)、ELAN-G、ELAN-Z、4-氯-N-[(2S)-3-乙基-1-羟基戊-2-基]苯磺酰胺；
(xxxiii)血清素(5-羟色胺)1A(5-HT1A)受体拮抗剂，诸如螺哌隆、左吲哚洛尔、BMY7378、NAD-299、S-(-)-UH-301、NAN 190、来考佐坦；
(xxxiv)血清素(5-羟色胺)2C(5-HT2c)受体促效剂，诸如戊卡色林及齐洛那平；
(xxxv)血清素(5-羟色胺)4(5-HT4)受体促效剂，诸如PRX-03140(Epix)；
(xxxvi)血清素(5-羟色胺)6(5-HT6)受体拮抗剂，诸如A-964324、AVI-101、AVN-211、米安色林(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)、甲硫替平(亦称为甲替平)、利坦色林、ALX-1161、ALX-1175、MS-245、LY-483518(亦称为SGS518；Lilly)、MS-245、Ro 04-6790、Ro 43-68544、Ro 63-0563、Ro 65-7199、Ro 65-7674、SB-399885、SB-214111、SB-258510、SB-271046、SB-357134、SB-699929、SB-271046、SB-742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)及PRX-07034(Epix)；
(xxxvii)血清素(5-HT)再摄取抑制剂，诸如阿拉丙酯、西酞普兰(CELEXA、CIPRAMIL)、艾司西酞普兰(来士普、CIPRALEX)、氯米帕明(安拿芬尼)、度洛西汀(欣百达)、非莫西汀(MALEXIL)、芬氟拉明(PONDIMIN)、去乙芬氟拉明、氟西汀(百优解)、氟伏沙明(兰释)、吲达品、米那普仑(IXEL)、帕罗西汀(PAXIL、赛乐特)、舍曲林(左洛复、LUSTRAL)、曲唑酮(DESYREL、MOLIPAXIN)、文拉法辛(EFFEXOR)、齐美利定(NORMUD、ZELMID)、比西发定、地文拉法辛(PRISTIQ)、布索芬新、维拉佐酮、卡立哌嗪、neuralstem及替索芬辛；
(xxxviii)营养因子，诸如神经生长因子(NGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF；厄索夫明)、神经营养素-3(NT-3)、心肌营养素-1、脑源性神经营养因子(BDNF)、neublastin、镍纹石及胶质细胞衍生神经营养因子(GDNF)，及刺激营养因子产生的药剂，诸如丙戊茶碱、艾地苯醌、PYM50028(COGANE；Phytopharm)及AIT-082(NEOTROFIN)；
(xxxix)甘氨酸转运体-1抑制剂，诸如paliflutine、ORG-25935、JNJ-17305600及ORG-26041；
(xl)AMPA型谷氨酸受体调节剂，诸如吡仑帕奈、mibampator、西鲁帕尼、GSK-729327、N-{(3S,4S)-4-[4-(5-氰基噻吩-2-基)苯氧基]四氢呋喃-3-基}丙烷-2-磺酰胺及其类似物。
(xli)Janus激酶抑制剂(JAK)，诸如(但不限于)托法替尼、卢索替尼、baricitinib、CYT387、GLPG0634、来妥替尼、pacritinib及TG101348。
本发明还包括适用于实施上述治疗方法的药盒。在一个实施方案中，所述药盒含有包含一种或多种本发明的化合物的第一剂型及数量足以实施本发明方法的给药容器。
在另一个实施方案中，本发明的药盒包含一种或多种本发明的化合物。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可通过本领域中类似已知的多种方法制备。下述反应路线以及有机化学技术中已知的合成方法或本领域普通技术人员熟悉的修改及衍生方法说明制备化合物的方法。本领域技术人员容易明白对其他方法(包括其修改)。
本文中所用的原料可购得或可通过本领域中已知的常规方法(诸如标准参考书(诸如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS,第I-XII卷(Wiley-Interscience出版))中所公开的那些方法)制备。优选方法包括(但不限于)下述那些方法。
在任意以下合成顺序期间，可能需要和/或希望保护任一相关分子上的敏感性或反应性基团。此可通过常规保护基实现，诸如以下文献中所述的保护基：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1981；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1991；及T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1999；及T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,2006，其通过援引加入。
本发明的化合物或所述化合物或互变异构体及放射性同位素的药学上可接受的盐可根据下文所述的反应路线制备。除非另外指明，否则路线中的取代基如上文所定义。产物的分离及纯化通过普通技术的化学家已知的标准程序来实现。
本领域技术人员应认识到，在一些情形下，路线1中的化合物以非对映异构体和/或对映异构体的混合物形式产生；其可在合成路线的各种阶段使用常规技术或这样的技术的组合(诸如(但不限于)结晶、正相色谱法、反相色谱法及手性色谱法)分离，得到本发明的单一对映异构体。
本领域技术人员应了解，路线、方法及实施例中所用的各种符号、上标及下标为便于表示而使用和/或用于反映其引入路线中的次序，并且不欲一定对应于随附权利要求书中的符号、上标或下标。所述路线代表适用于合成本发明的化合物的方法。其不以任何方式限制本发明的范围。
路线1指由式I表示的化合物的一般合成制备法。此前已描述由式A表示的化合物的制备，其中R＝低级烷基。一些实例：Journal of Heterocyclic Chemistry 1968,5(1),35-39；II Farmaco-Ed.Sci.1977,36(6),430-437；Journal of HeterocyclicChemistry2002,39,737-742。直接安装R1取代基以得到式B化合物可通过C-H插入/直接芳基化反应实现。这些转化可通过通常加热至高于50℃的温度的适当溶剂中用适当芳基卤化物、金属来源(乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、碘化铜)、配体(三苯基膦、双(金刚烷-1-基)(丁基)膦、1,10-菲咯啉)及碱(碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾)处理来实施(RSC Advances 2012,2(14),5972-5975；Organic Letters 2012,14(7),1688-1691；PCT国际申请2011075643)。在此步骤期间，(R3)b及R1部分应由与最终产物中所要相同的部分表示。例如，在实施例1的化合物中，b为0，并且R1为4-氯苯基部分。式B的中间体可随后通过于适当溶剂中使用加热及路易斯酸(诸如甲醇镁或氯化钙)用适当胺处理酯转化为式I的化合物(参见Tetrahedron Letters 2010,51,3879-3882)。在此步骤期间，R6及R7部分应由与最终产物中所要相同的部分表示。例如，在实施例4中，R6为环丙基且R7为氢。或者，式B的酯向式I的酰胺的转化可通过两步方法进行，其中首先通过于水及共溶剂中酸性或碱性处理使酯水解为酸；随后通过在-20℃至100℃范围内的温度下在酰胺偶合/脱水剂(诸如2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(HATU)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)等)存在下用适当胺处理使酸转化为酰胺而得到式I的化合物。在这些步骤中的任一者期间，R1部分应由与最终产物中所要相同的部分表示。例如，在实施例1中，R1应由4-氯苯基部分表示。
或者，通过在室温至100℃下于惰性溶剂中任选地在酸催化下用亲电子卤素试剂(诸如N-碘丁二酰亚胺(NIS)、N-溴丁二酰亚胺(NBS)、一氯化碘(ICl)、碘(I2)、溴(Br2)等)处理卤化式A化合物，得到式C化合物，其中X由溴或碘表示。式C化合物可以两种方式转化成式I的化合物。第一方法采用通过Suzuki-Miyaura反应取代经卤化的式C咪唑并哒嗪(Chemical Society Reviews 2014,43,412-443；Accounts of Chemical Research 2013,46,2626-2634)：于适当溶剂中，在碱、过渡金属催化剂[可能乙酸钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)]及金属螯合配体(一般为膦系)存在下，用适当硼酸烷酯、芳酯或杂芳酯处理，安设适当R1部分且提供式B。随后，式B化合物如先前所述转化为式I的化合物。在第二方法中，式C的中间体可通过在加热及路易斯酸(诸如甲醇镁或氯化钙)存在下用适当胺处理酯转化为酰胺D。或者，式C中间体向式D化合物的转化可以两步方法实施，其中通过于适合共溶剂中用碱性或酸性水处理将酯水解为酸。随后，通过在-20℃至100℃范围内的温度下在酰胺偶合/脱水剂(诸如2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(HATU)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)等)存在下用适当胺处理使所得酸转化为式D化合物。式D中间体可随后通过Suzuki-Miyaura反应转化为式I的化合物(Chemical Society Reviews 2014,43,412-443；Accounts of Chemical Research 2013,46,2626-2634)：于适当溶剂中，在碱、过渡金属催化剂[可能乙酸钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)]及金属螯合配体(一般为膦系)存在下，用适当硼酸烷酯、芳酯或杂芳酯处理，安设所要R1部分。
路线1
实验操作
以下说明多个本发明的化合物的合成。其他处于本发明范围内的化合物可单独使用这些实施例中所说明的方法或将其与本领域中一般已知的技术组合使用来制备。
一般在惰性氛围(氮气或氩气)下进行实验，特别在使用氧气或水分敏感性试剂或中间体时。市售溶剂及试剂通常不经进一步纯化即使用。在适当时使用无水溶剂，通常为来自Acros Organics的产品或来自EMD Chemicals的产品。在其他情况下，使市售溶剂穿过用分子筛填充的柱直至获得以下水的QC标准为止：a)二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺及四氢呋喃<100ppm；b)甲醇、乙醇、1,4-二噁烷及二异丙胺<180ppm。对于非常敏感性反应，进一步用金属钠、氢化钙或分子筛处理溶剂且在临使用之前蒸馏。产物在进行其他反应或提交以供生物测试之前通常在真空下干燥。由液相色谱法-质谱分析(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱法-质谱分析(GCMS)仪器报导质谱数据。核磁共振(NMR)数据的化学位移参考来自所用的氘化溶剂的残余峰以百万分率(ppm，δ)来表示。在一些实施例中，进行手性分离以分离特定本发明的化合物的对映异构体(在一些实施例中，将所分离对映异构体根据其洗脱次序称为ENT-1及ENT-2)。在一些实施例中，使用旋光计测量对映异构体的旋光度。根据其所观察的旋光数据(或其比旋光数据)，顺时针旋光的对映异构体称为(+)-对映异构体且逆时针旋光的对映异构体称为(-)-对映异构体。
通常在通过可检测中间体进行反应后进行LCMS，并且使进行至完全转化，随后添加后续试剂。对于其他实施例或方法中的合成参考操作，反应条件(反应时间及温度)可变化。一般而言，反应之后进行薄层色谱法或质谱，并且适当时进行后处理。实验之间的纯化可变化：通常，选择用于洗脱剂/梯度的溶剂及溶剂比率以提供适当Rf或保留时间。
实施例1
氮杂环丁烷-1-基[3-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(1)
步骤1.合成咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(C1).
在回流下加热哒嗪-3-胺(20g，210mmol)及3-溴-2-氧代基丙酸乙酯(82g,420mmol)于乙醇(300mL)中的混合物16小时。通过蒸馏移除溶剂后，将残余物溶解于2M盐酸(100mL)中且用乙酸乙酯洗涤。通过添加碳酸氢钠水溶液将水层碱化至约pH 8，随后用氯仿萃取；经硫酸钠干燥该有机层，过滤且在真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱剂：20％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到呈棕色固体状的产物。收率：8.0g，42mmol，20％。LCMS m/z 192.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.39(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.01-8.04(m,1H),7.12(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2.合成3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(C2).
将N-碘丁二酰亚胺(24.6g，109mmol)添加至C1(19g，99mmol)于乙腈(250mL)中的溶液中，且在室温下搅拌反应混合物24小时。引入额外的N-碘丁二酰亚胺(每24小时后1当量)且再继续搅拌48小时(总共72小时)，直至通过薄层色谱法分析表明原料完全消耗为止。在真空中移除溶剂后，将残余物溶解于二氯甲烷中且用1M盐酸及水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤且在减压下浓缩；硅胶色谱法(洗脱剂：20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到呈灰白色固体状的产物。收率：14.5g，45.7mmol，46％。LCMS m/z 318.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(dd,J＝4.3,1.3Hz,1H),8.18(dd,J＝9.2,1.4Hz,1H),7.41(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),4.35(q,J＝7.0Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3.合成3-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(C3).
将碳酸钠水溶液(3M，8.4mL，25mmol)添加至C2(2.00g，6.31mmol)、(4-氯苯基)硼酸(1.48g，9.46mmol)及[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(382mg，0.505mmol)于1,4-二噁烷(32mL)中的混合物中。在90℃下加热反应混合物过夜，之后使其分配于乙酸乙酯(150mL)与水(50mL)之间。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取水层且经硫酸镁干燥经合并的有机层，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到产物。收率：1.25g，4.14mmol，66％。LCMS m/z 302.0,304.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),8.09(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H),7.65(br d,J＝8.5Hz,2H),7.50(br d,J＝8.5Hz,2H),7.17(dd,J＝9.3,4.3Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤4.合成3-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸钠盐(C4).
将C3(1.75g，5.80mmol)于甲醇(25mL)及四氢呋喃(25mL)中的溶液添加至氢氧化钠水溶液(2M，25mL)中，并且在室温下搅拌反应混合物4小时。通过过滤收集所得固体且用冷水(2×25mL)洗涤，得到呈固体状的产物。收率：1.50g，5.07mmol，87％。LCMS m/z 274.0,276.0[M+H]+。
步骤5.合成氮杂环丁烷-1-基[3-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(1).
将化合物C4(1.40g，4.74mmol)与六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(HBTU，2.92g，7.70mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.56mL，20.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(75mL)中组合。2分钟后，添加氮杂环丁烷盐酸盐(957mg，10.2mmol)且在50℃下搅拌反应混合物过夜。在真空中移除溶剂后，对残余物进行硅胶色谱法(梯度：0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，随后在50℃下用乙酸乙酯(30mL)研磨；冷却此混合物至0℃且过滤。用乙醚(50mL)及冷乙酸乙酯(15mL)洗涤所收集的固体。随后自乙酸乙酯重结晶，得到呈灰白色固体状的产物。收率：980mg，3.13mmol，66％。LCMS m/z 313.2,315.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.10(br d,J＝9.2Hz,1H),7.75(br d,J＝8.6Hz,2H),7.48(br d,J＝8.6Hz,2H),7.19(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),4.46-4.57(m,2H),4.17-4.28(m,2H),2.28-2.39(m,2H)。
实施例2
3-(4-氯苯基)-N-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(2)
将六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲(97％，3.21g，8.21mmol)添加至C4的羧酸(以与C4相同的方式制备，但在此情形下用盐酸酸化，得到羧酸而非钠盐)(1.50g，5.48mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.86mL，16.4mmol)于四氢呋喃(100mL)中的混合物中，并且在室温下搅拌反应混合物2分钟。引入环丙胺(0.77mL，11mmol)且在室温下继续搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物且对残余物进行硅胶色谱法(梯度：0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)。用乙醚与二氯甲烷的10:1混合物研磨所得固体，随后通过硅胶色谱法(梯度：0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)再一次纯化，得到呈固体状的产物。收率：1.39g，4.44mmol，81％。LCMS m/z 313.3,315.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.06(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),7.71(br d,J＝8.7Hz,2H),7.48(br d,J＝8.6Hz,2H),7.31(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),2.79-2.86(m,1H),0.78-0.84(m,2H),0.62-0.68(m,2H)。
实施例3
氮杂环丁烷-1-基[3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(3)
步骤1.合成3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(C5).
将C1(500mg，2.6mmol)、5-溴-1,3-二氟-2-甲氧基苯(864mg，3.87mmol)及碳酸钾(866mg，6.27mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物用氮气脱气数次。添加乙酸钯(II)(50mg，0.22mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(30mg，26μmol)且在110℃下搅拌反应混合物过夜。添加水(50mL)后，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物；在真空中浓缩经合并的有机层且通过硅胶色谱法纯化，得到呈黄色固体状的产物。收率：500mg，1.5mmol，58％。LCMS m/z334.0[M+H]+。
步骤2.合成3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(C6).
向C5(500mg，1.5mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中添加氢氧化锂(2当量)于水(10mL)中的溶液，在室温下搅拌反应混合物4小时，之后在真空中浓缩。用水稀释残余物且用盐酸酸化至pH 4。用二氯甲烷(3×30mL)萃取混合物后，在减压下浓缩经合并的有机层，得到呈黄色固体状的产物，其不经另外纯化即用于下一步骤中。收率：500mg，定量。LCMS m/z 305.9[M+H]+。
步骤3.合成氮杂环丁烷-1-基[3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(3).
在室温下搅拌C6(100mg，0.328mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(45mg，0.48mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(HATU，186mg，0.489mmol)、N,N-二异丙基乙胺(126mg，0.975mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物过夜。随后用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。在真空中浓缩经合并的有机层且通过反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18，4μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；梯度：33％至53％B)纯化，得到呈黄色固体状的产物。收率：35.7mg，0.104mmol，32％。LCMS m/z344.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.24(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),7.56(br d,J＝9.9Hz,2H),7.39(dd,J＝9.4,4.4Hz,1H),4.46-4.53(m,2H),4.01-4.07(m,2H),4.01(br s,3H),2.22-2.32(m,2H)。
实施例4
N-环丙基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(4)
步骤1.合成3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(C7).
将C2(1.8g，5.7mmol)、(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1.3g，8.4mmol)、碳酸钠(1.8g，17mmol)及1,4-二噁烷(30mL)的混合物用氮气脱气数次。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(30mg，40μmol)且在110℃下搅拌反应混合物过夜。随后用水稀释且用乙酸乙酯(4×100mL)萃取；用饱和氯化钠水溶液洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化，得到呈黄色固体状的产物。收率：800mg，2.7mmol，47％。LCMS m/z 299.7[M+H]+。
步骤2.合成N-环丙基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(4).
将环丙胺(5mL，70mmol)添加至C7(800mg，2.7mmol)及氯化钙(200mg，1.8mmol)于甲醇(200mL)中的混合物中。在50℃下搅拌反应混合物5小时，之后用水稀释且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过反相HPLC(柱：Agella Venusil ASB C 18，5μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；梯度：29％至49％B)纯化，得到呈白色固体状的产物。收率：430.3mg，1.39mmol，51％。LCMS m/z 311.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,2H),8.40(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),7.97(dd,J＝9.2,1.7Hz,1H),7.60(br s,1H),7.20(dd,J＝9.3,4.3Hz,1H),4.10(s,3H),2.88-2.95(m,1H),0.84-0.91(m,2H),0.66-0.72(m,2H)。
实施例5
3-(6-氰基吡啶-3-基)-N-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(5)
步骤1.合成3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(C8).
将N-溴丁二酰亚胺(25.6g，144mmol)添加至C1(25.0g，131mmol)于二氯甲烷(250mL)中的0℃溶液中。使反应混合物逐渐升温至室温且搅拌过夜，之后用10％亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应物。再用二氯甲烷稀释所得混合物且用饱和碳酸氢钠水溶液及水洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤且在真空中浓缩。用叔丁基甲基醚研磨，得到呈粉紫色固体状的产物(25.4g)。在减压下浓缩滤液，随后用叔丁基甲基醚及己烷研磨，得到第二批产物(6.46g)。合并的收率：31.9g，118mmol，90％。LCMS m/z270.0,272.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.05(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),7.22(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),4.53(q,J＝7.1Hz,2H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2.合成3-溴-N-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(C9).
在50℃下加热C8(27.0g，100mmol)、环丙胺(25.0mL，349mmol)及氯化钙(12.2g，110mmol)于甲醇(250mL)中的混合物3天，之后冷却至室温且在真空中浓缩。使残余物分配于二氯甲烷与水之间且在减压下浓缩有机层。用乙醚及水研磨残余物，得到呈粉红色固体状的产物。收率：24.4g，86.8mmol，87％。LCMS m/z 281.0,283.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),7.90(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),7.46(br s,1H),7.20(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),2.91-2.98(m,1H),0.86-0.92(m,2H),0.67-0.72(m,2H)。
步骤3.合成3-(6-氰基吡啶-3-基)-N-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(5).
向C9(300mg，1.07mmol)于2-甲基四氢呋喃(7mL)及水(2mL)中的经脱气溶液中添加磷酸钾(80％，849mg，3.20mmol)。加热混合物至80℃，随后用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(97％，53.9mg，64.0μmol)处理。2分钟后，添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲腈(319mg，1.39mmol)且在80℃下维持反应混合物过夜。随后使其冷却至室温且通过硅藻土过滤；用乙酸乙酯冲洗过滤垫且用水洗涤经合并的滤液。在真空中浓缩有机层后，通过硅胶色谱法(梯度：50％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残余物，得到白色固体(196mg)。自甲醇重结晶，得到呈无色针状的产物。收率：135mg，0.444mmol，41％。LCMS m/z305.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝1.5Hz,1H),8.41-8.46(m,2H),8.01(dd,J＝9.2,1.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(br s,1H),7.26(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),2.86-2.94(m,1H),0.85-0.92(m,2H),0.66-0.72(m,2H)。
实施例6
N-环丙基-3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(6)
将化合物C9(1.90g，6.76mmol)与6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.82g，7.43mmol)、[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(51.4mg，68.0μmol)及1,4-二噁烷(34mL)组合。添加碳酸钠水溶液(3M，9.0mL，27mmol)且用氮气吹扫反应混合物15分钟，随后在100℃下加热20小时。冷却反应混合物至室温且立即通过硅藻土垫过滤上清液，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液冲洗。通过搅拌5分钟使其余固体分配于半饱和氯化钠水溶液(25mL)与10％甲醇的乙酸乙酯溶液之间；还通过硅藻土过滤此混合物。用饱和氯化钠水溶液(25mL)且再用10％甲醇的乙酸乙酯溶液稀释经合并的滤液。用10％甲醇的乙酸乙酯溶液萃取水层三次，并且用饱和氯化钠水溶液洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。使用二氯甲烷及甲醇将残余物吸附于硅藻土(粗产物的重量的4倍)上，并且进行硅胶色谱法(梯度：0％至20％甲醇的乙酸乙酯溶液)。将所得物质(1.83g)与甲醇(20mL)混合且加热至72℃后维持20分钟；冷却后，过滤混合物且用甲醇洗涤，得到呈灰白色固体状的产物。通过粉末X射线绕射发现此物质为晶体。收率：1.66g，5.20mmol，77％。LCMS m/z 320.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(dd,J＝1.4,1.3Hz,1H),8.64(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.61(br d,J＝5Hz,1H),8.60(s,1H),8.24(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),7.93-7.99(m,2H),7.44(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),2.82-2.90(m,1H),0.64-0.70(m,4H)。
实施例7
3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(7)
步骤1.合成3-(4-氯-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(C10).
将碳酸钠水溶液(3M，8.8mL，26mmol)添加至C2(2.10g，6.62mmol)、(4-氯-3-氟苯基)硼酸(1.73g，9.92mmol)及[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(401mg，0.530mmol)于1,4-二噁烷(34mL)中的混合物中，并且在85℃下加热反应混合物过夜。随后用水(75mL)稀释且用乙酸乙酯(4×250mL)萃取。经硫酸镁干燥经合并的有机层，过滤且在真空中浓缩；通过硅胶色谱法(梯度：5％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到产物。收率：1.50g，4.69mmol，71％。LCMS m/z 320.0,322.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(brd,J＝4.3Hz,1H),8.11(br d,J＝9.3Hz,1H),7.52-7.58(m,2H),7.46-7.50(m,1H),7.22(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2.合成3-(4-氯-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸锂盐(C11).
在室温下搅拌C10(700mg，2.2mmol)及单水合氢氧化锂(200mg，4.8mmol)于甲醇(100mL)及水(30mL)中的混合物16小时。浓缩反应混合物以移除甲醇，并且用乙酸乙酯洗涤残余物。通过过滤收集所得固体，得到呈黄色固体状的产物。收率：700mg，定量。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(br d,J＝4Hz,1H),8.13(br d,J＝9Hz,1H),7.97(d,J＝11Hz,1H),7.79(d,J＝8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,8Hz,1H),7.32(dd,J＝9.3,4.3Hz,1H)。
步骤3.合成3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(7).
在室温下搅拌C11(200mg，0.67mmol)及六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(500mg，1.3mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)及N,N-二异丙基乙基胺(2mL)中的混合物20分钟。添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(200mg，2.1mmol)且在35℃下搅拌反应混合物2小时，之后用水稀释且过滤。用乙酸乙酯及甲醇洗涤所收集的固体，得到呈粉红色固体状的产物。收率：130mg，0.351mmol，52％。LCMS m/z393.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.64(br d,J＝4.4Hz,1H),8.26(br d,J＝9.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.82(brd,J＝10.7Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.61(br d,J＝8.4Hz,1H),7.44(dd,J＝9.3,4.3Hz,1H),3.79(s,3H)。
实施例8
氮杂环丁烷-1-基[3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(8)
步骤1.合成6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(C12).
将6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(1.5g，7.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.03g，7.99mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.27g，0.37mmol)及乙酸钾(2.2g，22mmol)于1,4-二噁烷(25mL)中的混合物脱气10分钟，随后在100℃下加热过夜。在真空中移除溶剂后，用二氯甲烷稀释残余物，与硅藻土(约5g)混合且在减压下浓缩。硅胶色谱法(梯度：0％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到呈绿色液体状的产物。收率：1.35g，5.53mmol，73％。GCMS m/z＝244[M+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86-8.87(m,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,1.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,1.1Hz,1H),6.49(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),1.37(s,12H)。
步骤2.合成氮杂环丁烷-1-基(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲酮(C13).
在室温下搅拌氮杂环丁烷盐酸盐(1.73g，18.5mmol)及三乙胺(2.57mL，18.5mmol)于无水甲醇(18mL)中的混合物10分钟。添加化合物C8(500mg，1.85mmol)及氯化钙(206mg，1.86mmol)，将反应容器盖严且在50℃下加热反应混合物过夜。在真空中移除溶剂后，使残余物分配于水(25mL)与二氯甲烷(100mL)之间。经硫酸镁干燥有机层，过滤且在减压下浓缩；硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯)得到呈淡黄色固体状的产物。收率：357mg，1.27mmol，69％。LCMS m/z 281.0,283.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),7.87(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.12(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),4.59-4.65(m,2H),4.17-4.24(m,2H),2.27-2.37(m,2H)。
步骤3.合成氮杂环丁烷-1-基[3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(8).
在高真空下抽空含有C13(1.06g，3.77mmol)于甲苯(60mL)中的溶液的烧瓶，随后用氮气填充。每次添加后重复抽空/氮气填充，依序添加C12(2.84g，11.6mmol)、氟化铯(2.87g，18.9mmol)于水(18mL)中的溶液及双[二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)(335mg，0.473mmol)于1,2-二氯乙烷(9mL)中的溶液。在100℃下加热反应混合物23小时，之后冷却至室温，在真空中浓缩且进行硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯，随后5％甲醇的二氯甲烷溶液)。将此物质与来自对C13(200mg,0.71mmol)执行的类似反应的产物组合且通过超临界流体色谱法(柱：Princeton甲烷磺酰胺，5μm；流动相：4:1二氧化碳/甲醇)纯化。将所得物质自乙醇重结晶，得到呈白色固体状的产物。通过粉末X射线绕射发现此物质为晶体。收率：540mg，1.7mmol，38％。LCMS m/z 319.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(brs,1H),8.40(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),7.63(d,half of ABquartet,J＝9.3Hz,1H),7.54(dd,half of ABX pattern,J＝9.2,1.4Hz,1H),7.16(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),6.56(d,J＝2.2Hz,1H),4.59-4.65(m,2H),4.20-4.27(m,2H),2.31-2.40(m,2H)。
实施例9
3-(4-氯-2,5-二氟苯基)-N-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(9)
将磷酸钾(80％，1.42g，5.35mmol)添加至C9(500mg，1.78mmol)于2-甲基四氢呋喃(20mL)及水(5mL)中的经脱气溶液中，并且加热混合物至80℃。引入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(97％，90.1mg，0.107mmol)，2分钟后，添加2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(635mg，2.31mmol)。在80℃下维持反应混合物过夜，之后冷却至室温且通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯冲洗过滤垫且用水洗涤经合并的滤液；在真空中浓缩有机层且通过硅胶色谱法(梯度：50％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化。自甲醇重结晶，得到呈灰白色固体状的产物。收率：217mg，0.622mmol，35％。LCMS m/z 349.1,351.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(dd,J＝4.4,1.7Hz,1H),7.98(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),7.53(br s,1H),7.50(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),7.31(dd,J＝8.6,6.1Hz,1H),7.21(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),2.86-2.93(m,1H),0.84-0.89(m,2H),0.66-0.71(m,2H)。
使用上文对于实施例1-9所述的方法，合成实施例10-25。对于所用具体方法以及这些实施例的表征数据，参见表1。
表1
实施例10-25的制备方法、结构及物理化学数据
1.在此情形下，用于Suzuki反应的催化剂为二氯双(三环己基膦)钯(II)。
2.所需3-(5-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯由C1及3-溴-5-氯吡啶使用对于实施例3中C1转化为C5所述的方法合成。
3.使用实施例8中对于C8转化为C13所述的方法将化合物C1转化为氮杂环丁烷-1-基(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲酮。使用对于实施例3中C1转化为C5所述的化学方法对实施例16进行进一步详细描述。
4.在升高的温度下，在烯丙基氯化钯二聚物及乙酸四丁铵存在下，使C1与4-溴-5-氟-2-甲基苯甲腈反应，得到所要3-(4-氰基-2-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯。
5.分析型HPLC的条件。柱：Waters Atlantis dC18，4.6×50mm，5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：5.0％至95％B，线性，经4.0分钟；流速：2毫升/分钟。
6.自C1及4-溴-2-氟-5-甲基苯甲腈使用脚注4中所述的化学方法制备3-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸，随后用氢氧化锂酯水解。
7.在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)及乙酸钾存在下，自相应芳基溴化物通过与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷反应制备所要硼酸芳酯衍生物。
8.在升高的温度(80℃)下获得的1H NMR谱提供以下数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6),特征峰:δ8.66(br d,J＝4Hz,1H),8.23(br d,J＝9Hz,1H),7.85(br d,J＝11Hz,1H),7.73(dd,J＝8,8Hz,1H),7.62(br d,J＝8Hz,1H),7.40(dd,J＝9,4Hz,1H),2.88-3.02(brs,3H),0.28-0.61(br s,4H)。
9.在此情形下，用于Suzuki反应的催化剂为[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。
10.分析型HPLC的条件。柱：Waters XBridge C18，2.1×50mm，5μm；流动相A：0.0375％三氟乙酸的水溶液；流动相B：0.01875％三氟乙酸的乙腈溶液；梯度：1％至5％B，经0.6分钟；5％至100％B，经3.4分钟；流速：0.8毫升/分钟。
表2
使用类似于对于实施例1-25所用的方法或通过本领域技术人员已知的方法制备实施例26-104。
实施例26-104的结构及质谱数据
利用以下生物学分析测定本发明的化合物的PDE4A、PDE4B、PDE4C及PDE4D结合亲和力：
生物学分析
将人类PDE4A3编码序列(登录号NP_001104779的序列的氨基酸2至825)克隆于杆状病毒表达载体pFastBac(Invitrogen)中，该表达载体经工程改造以包含N端His6亲和力标记物及c端FLAG亲和力标记物以辅助纯化。分离重组穿梭载体且用于转染昆虫细胞以产生病毒储备液。为产生用于纯化的细胞浆料，用病毒储备液感染昆虫细胞且感染后72小时收集细胞。将昆虫细胞浆料溶解且在离心后，使上清液分批结合于Ni-NTA琼脂糖(GEHealthcare)且用250mM咪唑洗脱。用FLAG缓冲液(50mM Tris HCl 7.5，100mM NaCl，5％甘油，1mM含蛋白酶抑制剂的TCEP)稀释此洗脱液，并且在4℃下分批结合于抗FLAG M2琼脂糖(Sigma)上过夜。将琼脂糖填充于柱中，用缓冲液洗涤且用含有使用250μg/ml Flag-肽获得的洗脱液的缓冲液洗脱。使用SDS-PAGE考马斯蓝染色分析流分且根据纯度汇集。于S200120ml柱(GE Healthcare)上于50mM Tris HCl pH 7.5、150mM NaCl、10％甘油、2mM含蛋白酶抑制剂的TCEP中色谱分析所汇集的流分。通过SDS-PAGE考马斯蓝染色分析PDE4A3流分，根据纯度汇集，相对于50mM Tris HCl pH 7.5、100mM NaCl、20％甘油、2mM TCEP透析，冷冻且储存在-80℃下。
将具有引起氨基酸置换S 134E、S654A、S659A及S661A的突变的人类PDE4B 1编码序列(登录号Q07343的序列的氨基酸122至736)克隆于杆状病毒表达载体pFastBac(Invitrogen)中，该表达载体经工程改造以包含用于辅助纯化的N端His6亲和力标记物及凝血酶裂解位点。分离重组穿梭载体且用于转染昆虫细胞以产生病毒储备液。为产生用于纯化的细胞浆料，如Seeger,T.F.等人,Brain Research 985(2003)113-126中所述，用病毒储备液感染昆虫细胞且感染后72小时收集细胞。溶解昆虫细胞浆料且在离心后，如Seeger,T.F.等人,Brain Research 985(2003)113-126中所述，于Ni-NTA琼脂糖(Qiagen)上色谱分析上清液。汇集包含PDE4的Ni-NTA琼脂糖洗脱流分，用Q缓冲液A(20mM Tris HCl pH 8，5％甘油，1mM TCEP)稀释以使NaCl降至约100mM且装载于Source 15Q(GE Healthcare)柱上。用Q缓冲液A/10％缓冲液B洗涤至基线后，用10％至60％缓冲液B(20mM Tris HCl pH 8，1MNaCl，5％甘油，1mM TCEP)的梯度洗脱PDE4D。通过SDS-PAGE考马斯蓝染色分析PDE4D流分，根据纯度汇集，冷冻且储存在-80℃下。
将人类PDE4C 1编码序列(登录号NP_000914.2的序列的氨基酸2至712)克隆于杆状病毒表达载体pFastBac(Invitrogen)中，该表达载体经工程改造以包含N端His6亲和力标记物及c端FLAG亲和力标记物以辅助纯化。分离重组穿梭载体且用于转染昆虫细胞以产生病毒储备液。为产生用于纯化的细胞浆料，用病毒储备液感染昆虫细胞且感染后72小时收集细胞。将昆虫细胞浆料溶解且在离心后，使上清液分批结合于Ni-NTA琼脂糖(GEHealthcare)且用250mM咪唑洗脱。用FLAG缓冲液(50mM Tris HCl7.5，100mM NaCl，5％甘油，1mM含蛋白酶抑制剂的TCEP)稀释此洗脱液，并且在4℃下分批结合于抗FLAG M2琼脂糖(Sigma)上过夜。将琼脂糖填充于柱中，用缓冲液洗涤且用含有使用250μg/ml Flag-肽获得的洗脱液的缓冲液洗脱。使用SDS-PAGE考马斯蓝染色分析流分且根据纯度汇集。于S200120ml柱(GE Healthcare)上于50mM Tris HCl pH 7.5、150mM NaCl、10％甘油、2mM含蛋白酶抑制剂的TCEP中色谱分析所汇集的流分。通过SDS-PAGE考马斯蓝染色分析PDE4C1流分，根据纯度汇集，相对于50mM Tris HCl pH 7.5、100mM NaCl、20％甘油、2mM TCEP透析，冷冻且储存在-80℃下。
如Seeger,T.F.等人,Brain Research 985(2003)113-126中所述，将人类PDE4D3编码序列的一部分(登录号Q08499-2的序列的氨基酸50至672)克隆于杆状病毒表达载体pFastBac(Invitrogen)中，该表达载体经工程改造以包含C端His6亲和力标记物而辅助纯化。分离重组穿梭载体且用于转染昆虫细胞以产生病毒储备液。为产生用于纯化的细胞浆料，使昆虫细胞感染且感染后72小时收集细胞。溶解昆虫细胞浆料且在离心后，如Seeger,T.F.等人,Brain Research 985(2003)113-126中所述，于Ni-NTA琼脂糖(Qiagen)上色谱分析上清液。汇集含有PDE4的Ni-NTA琼脂糖流分，用Q缓冲液A(50mM Tris HCl pH 8，4％甘油，100mM NaCl，1mM TCEP，无蛋白酶抑制剂EDTA(Roche))稀释以使NaCl降至约200mM且装载于Q琼脂糖(GE Healthcare)柱上。用Q缓冲液A洗涤至基线后，用10％至60％缓冲液B(50mM Tris HCl pH 8，1M NaCl，4％甘油，1mM TCEP)的梯度洗脱PDE4D。通过SDS-PAGE考马斯蓝染色分析PDE4D流分，根据纯度汇集，冷冻且储存在-80℃下。
PDE4A3、PDE4B 1、PDE4C 1及PDE4D3分析使用闪烁近似测定(SPA)技术来测量化合物在体外对人类重组PDE4A1、PDE4B3、PDE4C1及PDE4D3酶活性的抑制。同时使用相同参数进行PDE4A1、PDE4B3、PDE4C 1及PDE4D3分析，除酶浓度以外(80pM PDE4A3、40pM PDE4B3、40pMPDE4C1及10pM PDE4D)。于384孔形式中用50μL含有足以转化约20％底物(由20nM 3H-cAMP+980μM冷cAMP组成的1μM cAMP)的PDE4A3、PDE4B 1、PDE4C1及PDE4D及一系列抑制剂的分析缓冲液(50mM TRIS pH7.5；1.3mM MgCl2；.01％Brij)进行分析。在25℃下孵育反应物30分钟。添加20μL8mg/ml硅酸钇SPA珠粒(Perkin Elmer)终止反应。将板密封(TopSeal,PerkinElmer)且使珠粒静置8小时，之后于Trilux Microbeta上读取过夜。
表3
实施例1-104的生物学数据.
a.值代表1个测定值
b.除非另外指明，否则值代表2-9个测定值的几何平均值。
c.值代表≥10个测定值的几何平均值
ND.值未测定

Claims (25)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自-(CH2)m-(C3-C8)环烷基、-(CH2)m-(4至10元)杂环烷基、-(CH2)m-(C6-C10)芳基及-(CH2)m-(5至14元)杂芳基，并且在化学上允许时，所述(C3-C8)环烷基、(4至10元)杂环烷基、(C6-C10)芳基及(5至14元)杂芳基部分任选地被一至五个R2取代；
当存在时，各R2独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C2-C6)烯基、任选地被取代的(C2-C6)炔基、任选地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任选地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及任选地被取代的(C3-C8)环烷基；
当存在时，各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C2-C6)烯基、任选地被取代的(C2-C6)炔基、任选地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任选地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4及-C(＝O)-OR4；
R4及R5各自独立地选自氢及任选地被取代的(C1-C6)烷基；
R6及R7各自独立地选自氢、任选地被取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)n-(C3-C8)环烷基、-(CH2)n-(4至10元)杂环烷基、-(CH2)n-(C6-C10)芳基及-(CH2)n-(5至10元)杂芳基，并且在化学上允许时，所述(C3-C8)环烷基、(4至10元)杂环烷基、(C6-C10)芳基及(5至10元)杂芳基任选地被一至五个R8取代；或
R6及R7与它们所连接的氮一起形成(4至10元)杂环烷基，并且在化学上允许时，所述(4至10元)-杂环烷基任选地被一至五个R9取代；
当存在时，各R8独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C2-C6)烯基、任选地被取代的(C2-C6)炔基、任选地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任选地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4及-C(＝O)-OR4；
当存在时，各R9独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C2-C6)烯基、任选地被取代的(C2-C6)炔基、任选地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任选地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4及-C(＝O)-OR4；
b由选自0、1、2或3的整数表示；
m由选自0、1或2的整数表示；并且
n由选自0、1、2、3或4的整数表示。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0，并且R1为任选地被1至3个R2取代的(4至10元)杂环烷基，其中所述任选地被取代的杂环烷基选自氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢三嗪基、四氢吡唑基、四氢噁嗪基、四氢嘧啶基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基、八氢苯并噻唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、四氢噁唑基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、奎宁环基、色烷基、异色烷基、二氢苯并二噁烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁嗪基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、异铬酰基、二氢-1H-异吲哚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚酮基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基及3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0，并且R1为任选地被1至3个R2取代的(C6-C10)芳基，其中所述任选地被取代的(C6-C10)芳基为苯基或萘基。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选地被取代的(C6-C10)芳基为苯基。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0，并且R1为任选地被1至3个R2取代的(5至14元)杂芳基，其中所述任选地被取代的(5至14元)杂芳基选自三唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-、1,2,4、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、异苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、氧代色烯基及1,4-苯并噁嗪基。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂芳基为选自下列的(5至10元)含氮杂芳基：三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基或喹喔啉基。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂芳基选自：
i)(5元)含氮杂芳基；或
ii)(6元)含氮杂芳基。
8.权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R2独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、任选地被取代的(C1-C6)烷基及任选地被取代的(C1-C6)烷氧基。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自：
i)选自氟或氯的卤素；
ii)任选地被取代的(C1-C6)烷基，所述烷基选自甲基、乙基或丙基，并且所述甲基、乙基及丙基任选地被1至3个氟原子取代；或
iii)任选地被取代的(C1-C6)烷氧基，所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基或丙氧基，并且所述甲氧基、乙氧基及丙氧基任选地被1至3个氟原子取代。
10.权利要求1至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6及R7各自独立地选自氢、任选地被取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)n-(C3-C8)环烷基、-(CH2)n-(C6-C10)芳基及-(CH2)n-(5至6元)杂芳基，并且在化学上允许时，所述(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基及(5至6元)杂芳基任选地被1至3个R8取代；或
R6及R7与它们所连接的氮一起形成(4至6元)杂环烷基，并且在化学上允许时，所述(4至6元)-杂环烷基任选地被1至3个R9取代；
当存在时，各R8独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C2-C6)烯基、任选地被取代的(C2-C6)炔基、任选地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任选地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4及-C(＝O)-OR4；及
当存在时，各R9独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C2-C6)烯基、任选地被取代的(C2-C6)炔基、任选地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任选地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4及-C(＝O)-OR4。
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6及R7之一为氢并且另一为任选地被取代的(C1-C6)烷基，所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基及己基，并且所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基及己基任选地被一个或多个氟原子取代。
12.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6及R7之一为氢并且另一为-(CH2)n-(C3-C8)环烷基，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基或双环[1.1.1]戊基，其中所述环烷基任选地被1至3个R8取代。
13.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6及R7之一为氢并且另一为-(CH2)n-(C6-C10)芳基，其中所述芳基任选地被1至3个R8取代。
14.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6及R7之一为氢并且另一为-(CH2)n-(5至6元)杂芳基，所述杂芳基选自三唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-、1,2,4、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，其中所述杂芳基任选地被1至3个R8取代。
15.权利要求10-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R8独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、任选地被取代的(C1-C6)烷基及任选地被取代的(C1-C6)烷氧基。
16.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6及R7与它们所连接的氮一起形成任选地被1至3个R9取代的(4至6元)杂环烷基，其中所述杂环烷基选自氮杂环丁烷基、四氢吡唑基、四氢噁嗪基、四氢嘧啶基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基或吡咯烷基。
17.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂环烷基为氮杂环丁烷基。
18.权利要求16-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R9独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、任选地被取代的(C1-C6)烷基及任选地被取代的(C1-C6)烷氧基。
19.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中b为选自0、1或2的整数，并且当R3存在时，其各自独立地选自卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基及任选地被取代的(C1-C6)烷氧基。
20.氮杂环丁烷-1-基[3-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
21.3-(6-氰基吡啶-3-基)-N-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
22.N-环丙基-3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
23.3-(4-氯-2,5-二氟苯基)-N-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
24.药物组合物，其包含权利要求1至23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的赋形剂。
25.治疗患有由PDE4B异形体介导的疾病或病况的患者的方法，其包括向需要所述治疗的所述患者给药治疗有效量的如权利要求1-23中任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病况选自精神分裂症、抑郁症、焦虑、阿尔茨海默病、帕金森氏病、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、炎症、卒中、哮喘、脑血管疾病及变应性结膜炎。
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