CN102695709A

CN102695709A - 取代吡唑并嘧啶的晶型

Info

Publication number: CN102695709A
Application number: CN2010800534456A
Authority: CN
Inventors: 帕特里克·普利特; 伯恩哈德·豪普特迈尔; 彼得·伯德克
Original assignee: Merz Pharma GmbH and Co KGaA
Current assignee: Merz Pharma GmbH and Co KGaA
Priority date: 2009-11-25
Filing date: 2010-11-24
Publication date: 2012-09-26
Also published as: KR20120098745A; CA2776361A1; ZA201202097B; US20120283274A1; RU2012126150A; WO2011064237A1; AR079143A1; JP2013512216A; AU2010323209A1; IL218717A0; EP2504340A1; MX2012005597A

Abstract

本发明涉及吡唑并嘧啶及共晶前体的新型共晶，其中所述共晶前体是有机羧酸，优选自龙胆酸、琥珀酸和1-羟基-2-萘甲酸组成的组。所述吡唑并嘧啶，特别是化合物A是强力的mGluR5调控物，可用于预防和治疗与谷氨酸盐诱导的刺激过度有关的急性和慢性神经疾病，特别是中枢神经系统的疾病。

Description

取代吡唑并嘧啶的晶型

本发明涉及取代吡唑并嘧啶(substituted pyrazolo-pyrimidines)与有机酸的新型晶型，特别是共晶(co-crystal)。令人尤其感兴趣的是6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(6-bromo-pyrazolo[1，5-a]pyrimidin-2-yl)-(1-methyl-3，4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-methanone)(后文有时称为“化合物A”)、特别是其称之为6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(6-bromo-pyrazolo[1，5-a]pyrimidin-2-yl)-(1(R)-methyl-3，4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-methanone)的R-异构体与有机羧酸的共晶。

本发明还提供了取代吡唑并嘧啶与有机单羧酸和二羧酸的共晶的制备方法，所述取代吡唑并嘧啶特别指的是6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，尤其特别指的是6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。

WO 2008/015269中公开了常见的取代吡唑并嘧啶，如化合物6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，包括其异构体，及其制备方法。该文件公开了吡唑并嘧啶、特别是化合物A是强力的mGluR5调控物，可用作预防及治疗与谷氨酸盐(glutamate)诱导的刺激过度有关的急性和慢性神经疾病，特别是CNS(中枢神经系统)的疾病。

化合物A的R-对映异构体的化学结构如下所示：

化合物A(R-对映异构体)

已知可用多种不同形式制备药物组合物的活性药用成分(APIs)。大多数的药物化合物或活性药用成分，如6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，都是以固体剂量给药(dose)。多种固体APIs以一或多种晶型存在。通常，API不会自体结晶，或结成物理及生物制药性质有缺陷的晶型。所以需要找到替代晶型来制备更好的药品。API特定形态的常见例子包括多形体、盐、溶剂化物和水合物。除了这些现有的API结晶修饰方法之外，现在有一种称为含API的结晶分子复合物的药物共晶引起了化学家的兴趣。选择药用活性成分的特定物理形式为使其物理性质最优化提供了策略性机会，所述性质如溶解度、溶解速率(dissolution rate)、吸湿性、物理稳定性和化学稳定性。

几种药用活性化合物显示出多形性。一些化合物以十多种不同的修饰晶型存在。多形体是某一化合物的晶状固相，起因于该化合物的分子在固相以至少两种不同方式排列的可能性。多形性的形成常取决于结晶条件。一个化合物的不同多形体具有一系列独特的物理化学性质。然而，化合物的新型多形形态正常情况下只限于一些例子。

另一条获得药用活性成分新晶型的已知途径是形成水合物和溶剂化物。通常在结晶过程中，溶剂会结合并掺入到晶体结构的一部分中。很多溶剂有生物毒性，因此在开发固态药物化合物时通常应避免含溶剂化物的晶体。但在晶体结构中掺入水的水合物却是APIs的常见形式，在药品中很常见。很多感兴趣的药物分子能形成水合物。但水合物通常不稳定，随温度、压力或相对湿度等贮存条件的改变会转化为无水晶型。从水合物转化为脱水物，例如在贮存时或在制剂过程中，会显著影响药品质量。

形成API的盐是修饰活性药用成分性质的另一条已知途径。盐的形成可描述为显示碱性兼或酸性官能团的API与酸性或碱性物质之间的酸碱反应。药物化合物的盐在晶格中包含API分子的离子形式。因为很多药物化合物显示出酸性或碱性的功能特性，所以盐形成是获得API新晶型的诱人方法。大量在销的药物化合物的结晶盐证明了盐的广泛应用。

尽管很早以前就发现了共晶，药物共晶仍然是药物开发及最优化所感兴趣的待实现目标，特别是对杂环药物化合物如取代吡唑并嘧啶而言。本发明的共晶可理解为两种或多种中性分子化合物在晶格内通过非共价相互作用而彼此结合的结晶复合物，所述非共价相互作用常包括氢键。在正常情况下，在API和与之复合的分子化合物(共晶前体或互补分子)之间没有质子传递。本发明共晶技术的应用与盐形成的技术相比有多项优点。原则上，所有分子类型均可形成共晶，包括弱离化(weakly ionisable)非离子化的化合物，但因为它们的成盐能力有限或根本没有，所以通常认为它们在物理性质最优化方面失败的可能性较高。

在2002年，公布了止痛剂药物扑热息痛与六种不同互补分子的共晶，每种互补分子都能起氢键受体作用。之后不久公布了药物化合物布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)及阿司匹林与几种氢键受体的共晶。这些例子表明获得一系列具有常见氢键性质的共晶的可能性。除了熔点数据，这些报道主要关注这些共晶的结构特征，而不是功能和药理性质。

本发明共晶技术的另一个优点是，考虑用作成盐筛选的酸性或碱性互补离子并不多，但潜在的可用于和吡唑并嘧啶制备共晶的共晶成型剂(也称为共晶前体或互补分子)却有一些。例如，这些潜在的成型剂可选自美国食品和药物管理局列为“一般性安全”的物品清单。共晶范围较大有好处，表明使药物具有理想的物理性质的可能性较大，但在筛选上却也较困难。共晶筛选，特别是高通量筛选方法，包括改进的合理共晶设计及更高效的共晶筛选方案在内，成为开发新型晶型的重要工具。

文献中可以查到几种常用的共晶制备方法。可使用共晶来提高特定的物理性质的例子已有所闻。共晶制备方法包括常见的结晶技术及更具体的方法，如固态磨削(grinding)。

以前的科研中曾研究过共晶的形成，而且多项重要研究旨在理解共晶的设计。早期研究中提出了几项“氢-结合规则”，还公开了几项观测结果，在氢键结合中使用了优质的质子供体和受体，以及在已有的晶体结构中最好的供体通常与最好的受体配对。在合成许多新的超分子结构时，氢-结合规则与几何分析联合使用用于实现合理的共晶设计。

WO 2008/015269中公开的许多吡唑并嘧啶，特别是化合物A显示出碱性官能团。化合物A由于碱中和能力低而显示出低pKa值，相对于吡唑并[1，5-a]嘧啶计算约为-1.97。此外，化合物A还难溶于水或水溶剂(低于10μg/mL)。由于上述物化性质，化合物A显示出一些药理性质缺点(如生物利用度不太理想)。如上所述，因为配对物之间的pKa差异不够大，所以化合物A不易与无机酸成盐或只能形成不稳定的盐。因此，用成盐办法难以提高化合物A的药理性质。

目前很需要(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的改进晶型，特别是6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的改进晶型，来制备溶解度和溶解性质提高且贮存稳定性更高的药物组合物。

本发明的一个目的就是提供吡唑并嘧啶的改进晶型，特别是它与合适的共晶成型剂的共晶，所述吡唑并嘧啶特别是指6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，更特别的是指6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。这种新型共晶，尤其是化合物A的共晶，显示出药理性质提高和良好的贮存稳定性(如水溶性提高，吸湿性低或无)。

本发明出乎意料地发现药物化合物(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，特别是R-异构体，能与特定有机羧酸形成稳定的共晶。本发明进一步发现用常用的结晶方法，很多有机羧酸和氨基酸都不与6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮及其光学异构体形成共晶。如苯甲酸、苹果酸(1-羟基丁二酸)、扁桃酸(mandelic acid)(2-羟基-2-苯乙酸)、D/L酒石酸(2，3-二羟基丁二酸)、香草酸(4-羟基-3-甲氧基苯甲酸)、或L-天门冬氨酸(2-氨基丁二酸)。

本发明涉及吡唑并嘧啶与至少一种(优选一种、两种、或三种)如下所述的共晶前体形成的共晶，所述吡唑并嘧啶特别是指(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，更特别是指(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。

本发明涉及吡唑并嘧啶与一种共晶前体的共晶，所述吡唑并嘧啶特别是指(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，更特别是指(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，其中所述共晶前体是通式I的羧酸

其中R指代：

a)

其中n是1、2、3或4，

或b)

其中

R¹和R²各自分别为氢、羟基或羧基，

R³和R⁴各自分别为氢、羟基或羧基，

或者R³和R⁴与携带它们的碳原子一起构成芳香六元环，其可为选自C1-C5烷基、羟基和羧基的一至四个基团取代。

在优选实施方案中，本发明涉及(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，与共晶前体的共晶，其中所述共晶前体是通式I的羧酸

其中R指代：

a)

其中n是2或3，

或b)

其中

R¹和R²各自分别为氢或羟基，

R³和R⁴为氢，

或者R³和R⁴与携带它们的碳原子一起构成无取代的芳香六元环，优选有六个碳原子。

优选地，所述羧酸共晶前体可包含至少两个氢供体基团，一个选自羟基，另一个选自羧基，因而可能形成优选地由氢-键促成的稳定性强的双分子环状结构。

另外，本发明发现6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮可与至少一种选自下组的羧酸形成稳定共晶，该组包括琥珀酸、龙胆酸和1-羟基-2-萘甲酸(xinafoic acid，1-hydroxy-2-naphthoic acid)。另外，本发明发现琥珀酸、龙胆酸和1-羟基-2-萘甲酸的共晶具有特别有利的性质，例如它们无吸湿性或吸湿性比化合物A自身低。上述所有共晶均显示比游离态药物化合物的水溶性强。

本发明所述的“共晶”是指两种或多种中性分子化合物的结晶复合物，它们在室温(20-25℃)为固态，在晶格中通过非共价相互作用彼此结合，所述非共价相互作用通常包括氢键、π-π层叠(pi-stacking)、主客体配位作用(guest-host complexation)、范德华相互作用等等。所述非共价相互作用特别包括氢键。通过氢键，可以形成不同的分子间结构，如二体、线性链、或环状结构。每种共晶都显示出独特的物理特性，如结构(例如不同的PXRD特征)、熔点、熔解热，并可以用这些间或其它的特征来定性。

本发明的共晶包含(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，和一共晶前体之间形成的共晶。推测共晶前体是通过H键与化合物结合。当然，上面所述的其它相互作用也可能在本发明共晶形成中起作用。

不含共晶前体的化合物A的盐及溶剂化物不是本发明所指的共晶。然而，本发明的共晶在晶格中可包含一或多种溶剂化物分子。因此，本发明也包含共晶的溶剂化物或含有在室温为液态的其它化合物的共晶。本发明的共晶还可以是化合物A的盐与共晶前体的共晶，其中化合物A和共晶前体复合或结合在一起，特别是通过氢键。所述共晶前体可以直接与化合物A结合，也可以与结合在化合物A上其它的分子(如溶剂化物分子)结合。综上概述，本发明的共晶具有区别于常见的盐及溶剂化物/水合物的特性。

本发明所述的(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮新型共晶因其pKa值而不认为是经典的盐。而且，实验数据证明本发明的结晶化合物是共晶。

本发明所述共晶的有益特性为，例如与游离态化合物A相比，其水溶性好，溶解速率较快，吸湿性低或无，并且储存性好。

本发明涉及共晶，其为(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，与至少一种共晶前体的共晶，其中所述共晶前体优选于下组的羧酸：琥珀酸(丁二酸)，龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)及1-羟基-2-萘甲酸(xinafoic acid)。

本发明涉及共晶，其为(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，与一种共晶前体的共晶，其中所述共晶前体优选于下组的羧酸：琥珀酸(丁二酸)，龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)及1-羟基-2-萘甲酸(xinafoic acid)。

本发明特别涉及共晶，其为(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，与共晶前体的共晶，其中杂环物(化合物A)：共晶前体的摩尔比在1∶0.1到1∶10的范围，优选在1∶1到1∶10的范围，优选在1∶1到1∶5的范围，更优选约为1∶1。所述共晶优选是结晶型共晶。

更进一步地，本发明提供了一种共晶，其为(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，与琥珀酸的共晶。该共晶可用粉末X射线衍射(PXRD)峰征来定性，具体可选择两个，优选至少三个，更优选至少四个，甚至更优选至少五个粉末X射线衍射(PXRD)峰征来定性。所述峰选自如下的组：9.3、16.0、20.0、22.9和26.0°(2θ度，即degrees two-theta)+/-0.3°(2θ度)。作为另一实施方案，(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与琥珀酸的共晶可以基于图1的PXRD峰形类别来定性。

在另一实施方案中，(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，与琥珀酸的共晶的DSC(差示扫描量热法)在156.9℃左右具有特征性的熔融峰。在另一个实施方案中，(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与琥珀酸的共晶可以基于图2的DSC图形来定性。

本发明还提供了一种共晶，其为(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮、优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)的共晶。该共晶可用粉末X射线衍射(PXRD)峰来表征来定性，具体可选择至少四个，优选至少五个，更优选至少六个，甚至更优选至少七个粉末X射线衍射(PXRD)峰来定性。所述峰选自如下的组：6.0、7.0、14.0、17.6、21.0、23.4和27.2°+/-0.3°(2θ度，degrees two-theta)。在另一个实施方案中，(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)的共晶可以基于图3的PXRD峰形类别来定性。

本发明还提供了龙胆酸共晶的第二种多晶形形态。因此本发明涉及下述共晶，即(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，与龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)的另一共晶。它可用至少一个，优选至少两个，更优选至少三个，甚至更优选四个粉末X射线衍射(PXRD)峰来定性，所述峰选自如下组：6.9，12.6，21.2和27.5°2θ+/-0.3°(2θ度)。在另一个实施方案中，(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)的这一共晶可以基于图4的PXRD类型来定性。

在另一个实施方案中，(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，与龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)的共晶，可用DSC(差示扫描量热法)在147.4℃左右的特征性熔融峰的来定性。(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与龙胆酸(优选2，5-二羟基苯甲酸)的共晶可基于图5的DSC(差示扫描量热法)图来定性。

本发明还提供了共晶，其为(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，与1-羟基-2-萘甲酸(xinafoic acid，又称1-羟基-2-萘-2-羧酸即1-hydroxy-2-naphthalene-2-carboxylic acid)的共晶，它可用至少一个，优选至少两个，更优选至少三个，甚至更优选四个粉末X射线衍射(PXRD)峰来定性。所述峰选自如下组：3.9、11.6、18.1和27.2°2θ+/-0.3°(2θ度)。(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与1-羟基-2-萘甲酸的共晶可基于图6的PXRD峰型来定性。

在本发明另一个实施方案中，(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，与1-羟基-2-萘甲酸(xinafoic acid，又称1-羟基-2-萘基-2-羧酸)的共晶可以用DSC(差示扫描量热法)中在139.2℃左右的特征性熔融峰的来定性。(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与1-羟基-2-萘甲酸的共晶可以用基于图7的DSC(差示扫描量热法)图来定性。

每种共晶都可以用上述一种或多种物理性质(PXRD峰，DSC峰)来表征。因此，本发明涉及共晶，为(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，与共晶前体的共晶。所述共晶前体优选自于龙胆酸、琥珀酸、1-羟基-2-萘甲酸，并可用上述一种或多种物理数据来表征。

本发明还涉及(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与共晶前体的共晶的制备方法，其中所述共晶前体是通式I的羧酸

其中R指代：

a)

其中n是1、2、3或4，

或b)

其中

R¹和R²各自分别为氢、羟基或羧基，

R³和R⁴各自分别为氢、羟基或羧基，

或者R³和R⁴与携带它们的碳原子一起构成芳香六元环，其可为选自C1-C5烷基、羟基和羧基的一至四个基团取代，

所述制备方法包括如下步骤：

a)将(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，及共晶前体溶于溶剂S1，

b)蒸发溶剂S1，

c)作为一个可选择性步骤(即非必须步骤)，可将步骤b)所得的残留物分散(disperse)在溶剂S2中至少10小时，优选至少15小时，更优选至少24小时，呈灰奖状。

本发明还涉及共晶的制备方法，所述共晶为(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，与一共晶前体的共晶。其中所述共晶前体是如上限定的羧酸，优选于龙胆酸、琥珀酸、1-羟基-2-萘甲酸。所述制备方法包括(或为)如下步骤：

b)蒸发溶剂S1，

c)在持续搅拌(相平衡)下，于溶剂S2中分散在步骤b)中获得的残留物至少10小时，优选至少15小时，更优选至少24小时(呈灰奖状)。此步骤是可选择性步骤(即非必须步骤)。

在优选的实施方案中，化合物A与选自琥珀酸和1-羟基-2-萘甲酸的共晶前体的共晶的制备方法包括相平衡步骤c)。

在本发明一个实施方案中，步骤a)是在室温(20-25℃)及正常压力(1013.25hPa)进行达1-60分钟。在另一个优选实施方案中，步骤a)是在温度升高至25℃-100℃范围进行溶解。

进行步骤a)时可先将化合物A溶于溶剂S1，然后将共晶前体加入该溶液。另外，在另一个实施方案中，可以先在固体状态下混合化合物A及共晶前体，然后溶于溶剂S1。在其它的实施方案中，进行步骤a)时可通过将化合物A溶于一溶剂S1，共晶前体溶于一溶剂S1，然后将两溶液混合。其中溶解化合物A和溶解共晶前体的溶剂S1可以相同或不同。优选地，用于溶解化合物A和共晶前体的溶剂是相同的。

在优选的实施方案中，在室温(20-25℃)及正常压力(1013.25hPa)进行蒸发(步骤b)。通常在空气或氮气流中(可选地采用气流控制)进行步骤b)。可选地，在降低的压力条件蒸发溶剂S1(步骤b)。

通常在室温(20-25℃)进行相平衡步骤c)，在另一个实施方案中，在温度升高或降低的0℃-100℃范围进行步骤c)。

在本发明的一个实施方案中，用于本发明方法的羧酸共晶前体和化合物A的摩尔比在0.1-10的范围，优选摩尔比为约1∶1。在另一实施方案中，羧酸共晶前体相对化合物A的摩尔比为1.1-10，即羧酸共晶前体为摩尔过量(molar excess)。在本发明其它实施方案中，羧酸共晶前体相对化合物A使用的摩尔比为0.1-0.95。优选，琥珀酸相对化合物A使用的摩尔比在1-7.5的范围，更优选摩尔比为约1.2∶1。

药物化合物(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，与羧酸共晶前体通常以等摩尔比溶于溶剂S1(步骤a)。

本发明涉及上述共晶，其中(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，与羧酸共晶前体的摩尔比在1∶0.1至1∶10的范围，优选在1∶1至1∶10的范围，优选在1∶1至1∶5的范围。在更优选的实施方案中，(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，与羧酸共晶前体的摩尔比通过¹H-NMR光谱法测定为1∶1。

优选，本发明的共晶通过溶解化合物A和共晶前体然后蒸发上述溶剂来制备。在另一个实施方案中，所述共晶可用其它常用的结晶方法来制备。例如，可用温度梯度在液态或固态使化合物A和羧酸共晶前体共结晶。一个例子是悬滴扩散法(hanging drop diffusion method)，为制备少量共晶的方法。

优选地，溶剂S1以及非必须的S2，是至少一种有机溶剂，选自于下组：丙酮、正丁醇、叔丁基甲醚(TBME)、二甲亚砜(DMSO)、乙醇、乙酸乙酯、甲基乙基酮(MEK)、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃(THF)、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、正辛醇、甲醇、甲苯、水、异丙醚(IPE)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。优选地，有机溶剂S1选自丙酮、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃和异丙醚(IPE)，更优地选自丙酮、异丙醚(IPE)和乙酸乙酯。

溶剂S1还可以是上述两种、三种或多种溶剂的混合物。所述溶剂通常是有机溶剂(上述)与水的混合物。通常的例子是下述混合物：乙醇∶水(1∶1)和四氢呋喃∶水(1∶1)。特别是在共晶前体在所选单个溶剂中的溶解度低的情况下，使用上述的溶剂混合物。

优选地，溶剂S2选自至少一种有机或无机的溶剂。所述溶剂选自于下组：丙酮、正丁醇、叔丁基甲醚(TBME)、二甲亚砜(DMSO)、乙醇、乙酸乙酯、甲基乙基酮(MEK)、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃(THF)、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、正辛醇、甲醇、甲苯、水、异丙醚(IPE)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。优选地，溶剂S2选自叔丁基甲醚(TBME)、正丙醇、异丙醇、甲苯、水和异丙醚(IPE)，更优地选自异丙醚(IPE)和异丙醇。

溶剂S2还可以是两种、三种或多种上述溶剂的混合物。通常所述溶剂是有机溶剂与水的混合物，如乙醇∶水(1∶1)和四氢呋喃∶水(1∶1)。

本发明的优选实施方案涉及(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与琥珀酸的共晶的制备方法，其中所述溶剂S1是正丙醇，所述溶剂S2是至少一种选自异丙醚(IPE)和异丙醇的溶剂。

优选的实施方案涉及(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)的共晶的制备方法，其中所述溶剂S1是选自丙酮和异丙醚(IPE)的至少-种溶剂。

优选的实施方案涉及(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与1-羟基-2-萘甲酸(1-羟基-2-萘基-2-羧酸)的共晶的制备方法，其中所述溶剂S1是乙酸乙酯。

本发明的一个实施方案中，(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与琥珀酸的共晶的制备方法包括(或为)如下步骤：

a)在异丙醇中溶解(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮及琥珀酸，其摩尔比在1∶1至1∶10的范围，

b)优选地，在室温并在空气或氮气流中蒸发异丙醇，

c)通过搅拌(相平衡)，在选自异丙醚(IPE)和异丙醇的至少一种溶剂中分散步骤b)中获得的残留物至少10小时，优选至少15小时，更优选至少24小时。

在本发明的一个实施方案中，(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)的共晶的制备方法包括(或为)如下步骤：

a)在选自丙酮和异丙醚(IPF)的至少一种溶剂中溶解(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)，其摩尔比在约1∶1至1∶1.25的范围，优选在约1∶1.2至1∶1.25的范围，

b)优选地，在室温和在氮气流或空气中蒸发优选的丙酮。

a)在丙酮中溶解(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)，其摩尔比在约1∶1至1∶1.25的范围，优选摩尔比为约1∶1，

b)优选地，在室温并在氮气流中蒸发丙酮。

在一个实施方案中，进行上述步骤a)是通过首先将化合物A溶于丙酮中，然后加入龙胆酸。在其它实施方案中，进行步骤a)是通过将化合物A的丙酮溶液和龙胆酸的丙酮溶液混合。

在本发明的一个实施方案中，(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与1-羟基-2-萘甲酸(1-羟基-2-萘基-2-羧酸)的共晶的制备方法包括(或为)如下步骤：

a)在乙酸乙酯中以约1∶1的摩尔比溶解(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与1-羟基-2-萘甲酸(1-羟基-2-萘基-2-羧酸)，

b)优选地，在室温和氮气流中蒸发乙酸乙酯。

本发明还涉及共晶的制备方法，所述共晶为(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，与至少一种上述共晶前体的共晶，其中在上述方法中优选应用一种、两种或三种共晶前体。

本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种，优选一种、两种或三种本发明的共晶。

本发明还涉及药物组合物，其包含共晶及一或多种可药用赋形剂，所述共晶为(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，优选(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，或其可药用衍生物或类似物与共晶前体按本发明形成的共晶。各种药物组合物、赋形剂及制品在WO2008/015270和WO2008/015269中更详细的描述。

本发明还涉及(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与共晶前体形成本发明的共晶，用于治疗间或预防与谷氨酸盐神经传导异常有关的状况或疾病，优选下述的病状或疾病。

本发明优选涉及(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与共晶前体形成本发明的共晶，用于治疗间或预防选自下述的状况或疾病：阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、精神分裂症阳性间或阴性症状、认知功能损害(cognitiveimpairment)，或用于认知功能增强间或神经保护。

术语“类似物”或“衍生物”在本文中使用是根据其在药物学上的通常内涵，指类似某一参照分子的分子，但已通过靶向及可控方式予以修饰，用替换取代基替代了参照分子的一个或多个特定取代基，从而产生在结构上类似参照分子的分子。另外，用本领域技术人员已知的方法，亦可制备已知化合物A的类似物和衍生物，使它们的疗效增加，即提高对特定靶向受体类型的效能间或选择性，提高或降低穿透哺乳动物血脑屏障的能力(例如血脑屏障穿透速度较快或较慢)，减少副作用等。

术语“可药用”用于本发明组合物时，指这些组合物的分子体(entities)及其它成分在给予哺乳动物例如人时是生理耐受的，并且通常不产生不良反应。优选地，本文使用术语“可药用”时是指经由美国联邦或州立政府的监管部门批准的，或已列在例如美国药典或其他用于哺乳动物特别是人的常用药典中。

本发明共晶可用于治疗间或预防动物活体，尤其是人类的各种疾病。共晶可用于治疗动物活体，特别是人的适应症，其中特定病状不一定存在，但其中特定的生理参数却可通过给予本化合物而得到改善，包括认知功能的增强。

如前所述，用本发明使用共晶治疗动物活体，从而使适应疾病的进展得到抑制或得到缓解的方法，可以用任一种通常的给药途径，并使用可有效缓解待缓解特定疾病的选定剂量。本发明共晶在制备药物中的用途可用常用方式进行，包括将有效量的本发明共晶与可药用稀释剂、赋形剂或载体混合，所述药物用于治疗活体动物以使所对应疾病或状况的进展得到抑制或得到缓解，尤其是易于用I型mGluR调控物治疗的疾病或状况。

代表性的药物组合物通过将共晶成分和一或多种合适的可药用赋形剂组合来制备。可以通过口服、皮肤(dermal)、肠胃外、肺部、直肠、透粘膜和鼻腔(nasal)等不同途径来应用这些药物组合物。药品剂型可以是例如粉剂、颗粒剂、片剂、糖衣片剂(film coated tablets)、缓释片剂、硬胶囊、软胶囊、溶液、悬浮液、乳液(emulsions)、霜(creams)、软膏(ointments)、凝胶、透皮贴剂(transdermal patches)、气雾制剂(aerosol formulation)、吸入用粉末制剂和微颗粒或纳米颗粒为基的制剂，从而配制动物用优选人用的药物。WO2008/015269公开了合适的制剂类型例子，包括化合物A的共晶。在优选的实施方案中，本发明的共晶可以固体剂型应用，如片剂和胶囊。本发明共晶的合适制剂还有共晶在溶剂中的悬液。

在本发明药物组合物中，本发明共晶配制成剂量单位，在每日给予的每个剂量单位中含有例如0.1-4000mg，优选1-2000mg的所述化合物。本发明各方面，特别是医疗方面，给予化合物或组合物的剂量方案要最后由主治医师确定，并需要考虑多项因素，如所用化合物、动物种类、性别、年龄、体重、症状严重程度、给药方法、副作用和/或其它禁忌症。

本发明可生理接受的化合物(对成年患者而言)通常给予的每日剂量方案是，例如口服剂量介于0.01mg/kg(mg/受治哺乳动物公斤体重)到100mg/kg之间，优选介于0.1mg/kg到75mg/kg之间。

本发明还涉及含(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(和/或其R-对映异构体)的共晶的组合物的用途，其用作药物来为动物、包括人提供神经保护作用。

本发明还涉及(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(和/或其R-对映异构体)的共晶的用途，其用于治疗与谷氨酸盐神经传导异常有关或者用mGluR5受体调控有治疗获益的状况。

本发明特别涉共晶用于制备药物的用途，所述药物用于预防间或治疗选自下组的状况或疾病：

阿尔茨海默氏病、克雅氏病综合征/病(Creutzfeld-Jakob’s syndrome)、牛海绵状脑病(BSE)、朊病毒相关性感染、线粒体功能障碍相关性疾病、β-淀粉样蛋白相关性疾病和/或滔蛋白病变(tauopathy)、唐氏综合症、肝性脑病、亨廷顿病(Huntington’s disease)、运动神经元疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、橄榄脑桥小脑萎缩(olivoponto-cerebellaratrophy)、术后认知功能障碍(POCD)、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、干燥综合征(Sjogren’s syndrome)、神经元蜡样质脂褐素沉积病(Neuronal Ceroid Lipofuscinosis)、神经退化性小脑性共济失调(neurodegenerative cerebellar ataxias)、帕金森病、帕金森病性痴呆(Parkinson’s dementia)、轻度认知功能障碍(cognitive impairment)、表现为多种形式的轻度认知功能障碍的认知障碍(cognitive deficits)、表现为多种形式的痴呆的认知障碍、拳击员痴呆(dementia pugilistica)、血管和额叶痴呆、认知功能障碍、学习功能障碍、眼部外伤、眼睛疾病、眼睛状况、内分泌失调、青光眼、视网膜病变、黄斑变性、头或脑或脊髓的损伤(injury)、头或脑或脊髓的外伤(trauma)、外伤、低血糖、缺氧、围产期缺氧、缺血、心脏骤停或中风或旁路手术或移植导致的缺血、抽搐、癫痫抽搐、癫痫、颞叶癫痫、肌阵挛性癫痫、内耳损伤(insult)、内耳损伤性耳鸣(inner ear insult in tinnitus)、耳鸣、声音诱发性(sound-induced)或药物诱发性内耳损伤、声音诱发性或药物诱发性耳鸣、L-多巴-诱发性运动障碍、帕金森病治疗中的L-多巴-诱发性运动障碍、运动障碍、亨廷顿病中的运动障碍、药物诱发性运动障碍、精神抑制药诱发性运动障碍、氟哌啶醇(haloperidol)诱发性运动障碍、多巴胺类似物(dopaminomimetic)诱发性运动障碍、舞蹈病(chorea)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s chorea)、手足徐动症(athetosis)、张力障碍(dystonia)、刻板动作刻板症(stereotypy)、颤搐(ballism)、迟发性运动障碍、抽动障碍(tic disorder)、痉挛性斜颈(torticollis spasmodicus)、睑痉挛(blepharospasm)、局限性和全身性张力障碍、眼球震颤、遗传性小脑性共济失调、皮质基底节退变(corticobasal degeneration)、震颤、特发性震颤(essential tremor)、滥用(abuse)、成瘾(addiction)、尼古丁成瘾、尼古丁滥用、酒精成瘾、酒精滥用、鸦片成瘾、鸦片滥用、可卡因成瘾、可卡因滥用、安非他命成瘾、安非他命滥用、焦虑症、恐慌症(panic disorders)、焦虑恐慌症、社交焦虑症(SAD)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、注意缺陷综合症(ADS)、不宁腿综合症(RLS)、儿童多动症、自闭症、痴呆、阿尔茨海默氏病性痴呆(dementia in Alzheimer’s disease)、科尔萨科夫综合征性痴呆(dementia inKorsakoff syndrome)、科尔萨科夫综合征、血管性痴呆、艾滋病感染相关性痴呆、HIV-1脑病、艾滋病脑病、艾滋病痴呆综合症(AIDS dementia complex)、艾滋病相关性痴呆、重度抑郁症(major depressive disorder)、重度抑郁、抑郁、Borna病毒感染造成的抑郁、Borna病毒感染造成的重度抑郁、躁郁症(bipolar manic-depressive disorder)、药物耐受、阿片类药物耐受、运动障碍、脆性X综合症(fragile-X syndrome)、肠易激综合征(IBS)、偏头痛、多发性硬化(MS)、肌肉痉挛、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛(neuropathic pain)、糖尿病神经病理性疼痛(DNP)、类风湿性关节炎相关性疼痛、异常性疼痛(allodynia)、痛觉过敏(hyperalgesia)、伤害性疼痛(nociceptive pain)、癌症疼痛、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的阳性的或认知的或阴性的症状、痉挛状态(spasticity)、抽动秽语综合征(Tourette’s syndrome)、尿失禁、呕吐、瘙痒症状(pruriticconditions)、瘙痒(pruritis)、睡眠失调、排尿障碍、下尿路神经肌肉紊乱、胃食管返流疾病(GERD)、胃肠功能紊乱、下食管括约肌(LES)疾病、功能性胃肠道疾病、消化不良、返流、呼吸道感染、神经性贪食症(bulimia nervosa)、慢性喉炎、哮喘、返流相关性哮喘、肺病、饮食失调、肥胖、肥胖相关性疾病、肥胖滥用(obesity abuse)、食品成瘾、暴食症(bingeeating disorder)、恐旷症(agoraphobia)、广泛性焦虑障碍(generalized anxietydisorder)、强迫症、恐慌症、创伤后应激障碍、社交恐惧症、恐惧症、药物诱发型(substance-induced)焦虑症、妄想性障碍(delusional disorder)、分裂情感性疾患(schizoaffective disorder)、类精神分裂症(schizophreniform disorder)、药物诱发型精神病疾患、或谵妄；抑制肿瘤细胞生长、迁移、侵入、附着入外周组织、周围神经系统和CNS以及对其的毒性；肿瘤(neoplasia)、增生、异型增生(dysplasia)、癌症(cancer)、癌(carcinoma)、肉瘤、口腔癌、鳞状细胞癌(SCC)、口腔鳞状细胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、结肠直肠癌、横纹肌肉瘤、脑部肿瘤、神经组织肿瘤、胶质瘤、恶性胶质瘤、星形胶质瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤瘤、髓母细胞瘤、皮肤细胞肿瘤、黑素瘤、恶性黑素瘤、上皮细胞瘤(epithelial neoplasm)、淋巴瘤、骨髓瘤、霍奇金(何杰金)病(Hodgkin’s disease)、伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、白血病、胸腺瘤、及其它肿瘤。

前面已述可治疗的疾病。优选的状况和适应症为：

a)mGluR5调控物的作用：慢性疼痛、神经病理性疼痛、糖尿病神经病理性疼痛(DNP)、癌症疼痛、类风湿性关节炎相关性疼痛、炎性疼痛、L-多巴-诱发性运动障碍、多巴胺类似物诱发性运动障碍、帕金森病治疗中的L-多巴-诱发性运动障碍、帕金森病治疗中的多巴胺类似物诱发性运动障碍、迟发性运动障碍、帕金森病、焦虑症、恐慌症、焦虑恐慌症、社交焦虑症(SAD)、广泛性焦虑障碍、药物诱发型焦虑症、饮食失调、肥胖、暴食症、亨廷顿舞蹈病、癫痫、阿尔茨海默氏病、精神分裂症的阳性和阴性症状、认知功能损害、功能性胃肠道疾病、胃食管返流疾病(GERD)、偏头痛、肠易激综合征(IBS)，或用于认知功能增强和/或神经保护。

b)mGluR5的负向调控：慢性疼痛、神经病理性疼痛、糖尿病神经病理性疼痛(DNP)、癌症疼痛、类风湿性关节炎相关性疼痛、炎性疼痛、L-多巴-诱发性运动障碍、多巴胺类似物诱发性运动障碍、帕金森病治疗中的L-多巴-诱发性运动障碍、帕金森病治疗中的多巴胺类似物诱发性运动障碍、迟发性运动障碍、帕金森病、焦虑症、恐慌症、焦虑恐慌症、社交焦虑症(SAD)、广泛性焦虑障碍、药物诱发型焦虑症、饮食失调、肥胖、暴食症、偏头痛、肠易激综合征(IBS)、功能性胃肠道疾病、胃食管返流疾病(GERD)、亨廷顿舞蹈病和/或癫痫。

c)mGluR5正向调控：阿尔茨海默氏病、精神分裂症的阳性和/或阴性症状、认知功能损害，或用于认知功能增强和/或神经保护。

本发明(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的共晶可以特别用于治疗暴食症。

附图简述

图1是实施例2a的(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与琥珀酸的共晶的粉末X射线衍射图。制备：实施例2a中得到的粉末，Si(硅)上为0.1mm。

图2是实施例2a的(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与琥珀酸的共晶的差示扫描量热法图谱(DSC分析图)。在氮气中在密闭的金坩埚内通过从-50.00℃加热至240℃，加热速度为10.00℃/分钟，进行DSC测量。(峰温(peak)＝158.20℃；校正峰温(Peak korr.)＝156.9℃，峰高(Peak height)＝17.6434mW，ΔH＝112.6J/g)。

图3是实施例3a的(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与龙胆酸的共晶的粉末X射线衍射图。制备：实施例3a中得到的粉末，Si(硅)上，0.1mm。

图4是实施例3c的(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与龙胆酸的共晶的粉末X射线衍射图。制备：实施例3c中得到的粉末，Si(硅)上，0.1mm。

图5是实施例3c的(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与龙胆酸的共晶的差示扫描量热法图谱(DSC分析图)。在氮气中在密闭的金坩埚内通过从-50.00℃加热至250℃，加热速度为10.00℃/分钟，进行DSC测量。熔融峰：峰温＝148.17℃；校正峰温＝147.4℃，峰高＝4.4950mW，峰面积＝185.679mJ，ΔH＝56.8696J/g。吸热：峰温＝105.0℃；校正峰温＝104.1℃，峰高＝0.1501mW，峰面积＝16.336mJ，ΔH＝5.0035J/g。

图6是实施例4c的(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与1-羟基-2-萘甲酸的共晶的粉末X射线衍射图。制备：实施例4c中得到的粉末，Si(硅)上，0.1mm。

图7是实施例4c的(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与1-羟基-2-萘甲酸的共晶的差示扫描量热法图谱(DSC分析图)。在氮气中在密闭的金坩埚内通过从-50.00℃加热至250℃，加热速度为10.00℃/分钟，进行DSC测量。熔融峰：峰温＝140.30℃；校正峰温＝139.2℃，峰高＝10.2330mW，峰面积＝229.500mJ，ΔH＝79.3568J/g。吸热：峰温＝202.9℃；校正峰温＝202.6℃，峰高＝0.5661mW，峰面积＝67.712mJ，ΔH＝23.4134J/g。分解(Deposition)：峰温＝240.70℃；校正峰温＝241.1℃，峰高＝-8.7764mW，峰面积＝-816.376mJ，ΔH＝-282.2879J/g。

本发明将通过如下实施例更详细地予以介绍。

实施例

实施例1：原材料的特征

按WO 2008/015269公开的方法制备药物活性成分(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的原材料。

计算(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的pKa值(用ACD/Labs)pKa DB v10.0，其中吡唑并(1，5-a)嘧啶用作对比(correlation)化合物。计算出质子化形式的pKa值是-1.97±0.30。因此，该分子是很弱的碱，低pKa不适合作经典的成盐反应。

另外，特别通过PXRD、FT-拉曼(FT-Raman)和¹H NMR光谱法，如实施例7所述来定性原材料。

通过X射线结晶学测定游离态药物化合物(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的晶体结构。在Kappa APEX2衍射仪上测量晶体(无色块，0.16×0.32×0.36mm)，在T＝123K用石墨-单铬酸钼(graphite-monochromatedmolybdenum)-K-alpha(Kα)辐射(波长[λ]＝0.71073

(angstrom))，θmax(Theta max)＝36.345°。用APEX2软件包收集数据并作积分。用采用SIR92程序的直接方法来分析结构。用CRYSTALS程序对所有非氢原子进行基于F的修正的最小二乘精修法(Least-squaresrefinement against F)。发现了下述晶体数据：

F(000)＝752，正交晶系，空间组P 2₁2₁2₁，Z＝4计算的密度D_ca，，＝1.605mg m^-3；a＝7.5918(2)

，b＝13.3879(4)

，c＝15.1119(5)

，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，V＝1535.95(8)

。

共晶前体2，5-二羟基苯甲酸(龙胆酸，GEN)购自Fluka(批号37550，C₇H₆O₄；M_W 154.12g/mol)。1-羟基-2-萘甲酸(xinafoic acid，XIN)购自Fluka(批号55910；C₁₁H₈O₃；M_W 188.18g/mol)。丁二酸(琥珀酸，SUC)购自Fluka(批号14079，C₄H₆O₄；M_W 118.09g/mol)。

实施例2：制备(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与琥珀酸的共晶

实施例2a：将150mg(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与57.8mg琥珀酸混合。加入0.15ml异丙醚。在室温搅拌该混合物约24小时，最后于室温在空气中(开口管状瓶(vial))蒸发溶剂。获得白色粉末。

用FT-拉曼光谱定性所得粉末。FT-拉曼光谱显示其为游离活性成分与琥珀酸的混合物。

向所得粉末的残余物加入2ml异丙醚。搅拌该混合物约16小时。过滤所得固体并在空气中干燥。获得无色粉末，将其用FT-拉曼、PXRD、¹H-NMR、TG-FTIR、DSC、DVS表征(即测量其特征)，如实施例7所述。

所得晶体粉末显示出独特的拉曼光谱，NMR数据证实了既定的共晶结构。

所述粉末显示图1所示的PXRD类型表征。

DVS数据显示所得晶体粉末不吸水(无吸湿性)。

TG-FTIR测定显示所得晶体粉末含痕量异丙醚/水，在150℃以上降解。另外，所得晶体粉末用156.9℃(DSC)的熔融峰表征。DSC图谱如图2所示。

实施例2b：将150mg(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮溶于5ml丙酮。加入溶于2ml丙酮的57.8mg琥珀酸。在室温在氮气流中蒸发溶剂，不进行气流控制。获得无色粉末，将所得粉末用FT-拉曼光谱表征，如实施例7所述，其中拉曼光谱与游离的化合物相同。

向所得残余物加入2ml异丙醚。搅拌所述混合物约16小时。过滤所得固体并在空气中干燥。获得无色粉末，将其用FT-拉曼光谱表征。共晶显示与实施例2a的共晶的拉曼光谱相同。

实施例3：制备(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与2，5-二羟基苯甲酸(龙胆酸)的共晶

实施例3a：将150mg(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮溶于5ml丙酮。加入溶于2ml丙酮的75.5mg龙胆酸。在室温在氮气流中蒸发溶剂，不进行气流控制。获得乳白色粉末。

将所得产物用FT-拉曼光谱、PXRD(图3)、¹H-NMR表征，如实施例7所述。

所得粉末的X射线衍射类型如图3所示，证明了共晶的晶型。¹H-NMR光谱证实了既定的共晶结构。

实施例3b：将150mg(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与75.5mg龙胆酸混合。加入0.15ml异丙醚。在室温搅拌该混合物约24小时，最后于室温在空气中(开口管状瓶)蒸发溶剂。获得乳白色粉末。所得粉末的FT-拉曼光谱与实施例3a)的FT-拉曼光谱一致。

实施例3c：将150mg(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮溶于5ml丙酮。加入62.3mg龙胆酸。在室温在氮气流中蒸发溶剂，不进行气流控制。获得乳白色粉末。

将所得产物用FT-拉曼光谱、PXRD(图4)、¹H-NMR、TG-FTIR、DSC(图5)、DVS和FT-拉曼光谱表征，如实施例7所述。

图4所示的PXRD类型显示晶体结构与实施例3a共晶的X射线类型不同。由此获得了共晶的另一种多形形态。还显示所得共晶包含痕量异丙醚/丙酮。NMR数据与既定的结构一致。

TG-FTIR分析显示在150℃以上发生降解；DSC图显示在104℃发生吸热，在147℃有熔融峰(见DSC图，图6)。

DVS的测定结果是，所得共晶显示吸水极少，并且无吸湿性。

实施例4：制备(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与1-羟基-2-萘甲酸(xinafoic acid)的共晶

实施例4a：将150mg(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮溶于5ml乙酸乙酯。加入溶于2ml乙酸乙酯的92.1mg 1-羟基-2-萘甲酸。在室温在氮气流中蒸发溶剂，不进行气流控制。获得乳白色粉末，用FT-拉曼、PXRD、¹H-NMR来表征，如实施例7所述。

所得粉末的X射线衍射类型与实施例4c的PXRD类型基本相同，并确认了共晶的晶型。¹H-NMR光谱与共晶的预期结构一致。

实施例4b：将150mg(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与92.1mg 1-羟基-2-萘甲酸混合。加入0.15ml异丙醚。在室温搅拌该混合物约24小时，最后于室温在空气中(开口管状瓶)蒸发溶剂。获得乳白色粉末，其中所得粉末的拉曼光谱是共晶与活性成分的混合物。

向所得残余物加入2ml异丙醚。搅拌混合物约16小时。过滤所得固体并在空气中干燥。获得乳白色粉末。所得粉末的FT-拉曼光谱与实施例4a所得共晶的光谱一致。

实施例4c：将150mg(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮溶于5ml乙酸乙酯。加入溶于2ml乙酸乙酯的76mg 1-羟基-2-萘甲酸。在室温及氮气流中蒸发溶剂，不进行气流控制。获得乳白色粉末，用FT-拉曼光谱、PXRD(图6)、¹H NMR、TG-FTIR、DSC(图7)、DVS来表征，如实施例7所述。

所得粉末的FT-拉曼光谱与实施例4a所得共晶的光谱一致。

所得粉末的X射线衍射类型如图6所示，证明了共晶的晶型。¹H-NMR光谱与共晶的既定结构一致。

DSC分析(DSC图如图7所示)显示，所得共晶在139℃有熔融峰，并在241℃发生放热。TG-FTIR测定显示，1-羟基-2-萘甲酸共晶含痕量乙酸乙酯，并在150℃以上发生降解。

DVS测定显示，在相对湿度80％以上是可逆吸水的。因此已知化合物A与1-羟基-2-萘甲酸所得的共晶稍有吸湿性。

实施例5：测定水溶解度

每种共晶(根据实施例2a、3c和4c)都悬浮于水中。用Eppendorf公司的温控″Thermomixer comfort″器在800rpm(24小时，23℃)振摇样本。用Millipore公司的离心过滤器(Centrifugal Filter Device UFC30VVNB(0.1)和Centrifuge Hettich EBA 12R(10.000g))过滤所得悬浮液。所得固体用FT-拉曼光谱法表征，并与溶解度试验之前的光谱比较，其中没观察到形态有改变。

测定滤液的pH，并用HPLC测定游离碱的浓度(方法见实施例7所述)。

还测定了游离态药物化合物的水溶解度(相同条件)，接近检出限，在pH 8.5低于10μg/ml(低于0.01mg/ml)。

新型共晶所测的溶解度汇总见表1a。

表1a：HPLC所测的共晶溶解度

本发明共晶的溶解度比游离态药物高至少两倍，这是很出乎意料的。

实施例6：用热分析法表征琥珀酸、龙胆酸和1-羟基-2-萘甲酸的共晶

TG-FTIR、DSC和DVS表征(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的如下共晶用，如实施例7所述：

实施例2a的琥珀酸共晶，

实施例3c的龙胆酸共晶，和

实施例4c的1-羟基-2-萘甲酸共晶。

实施例6a：对上述样本进行TG-FTIR。结果汇总见下表1。

表1：TG-FTIR试验

琥珀酸共晶样本含痕量异丙醚(用于制备的溶剂)。观察到在150℃以上发生降解。

龙胆酸共晶样本含痕量丙酮(用于制备的溶剂)。观察到在180℃以上发生降解。

1-羟基-2-萘甲酸共晶样本含痕量乙酸乙酯(用于制备的溶剂)。观察到在160℃以上发生降解。

实施例6b：对上述样本进行DSC。结果汇总见下表2。

表2：DSC试验

化合物A在132至140℃的范围熔融(峰温为132.9℃)。

实施例2a的琥珀酸共晶的DSC(见图2)显示在156.9℃有尖锐的熔融峰。

实施例3c的龙胆酸共晶的DSC(见图5)显示在104℃有广泛吸热(ΔH＝5J/g)。可能该样本含痕量原材料和/或其他杂质。在147℃发生第二次吸热，这可能是因为共晶熔融。在200℃以上观察到降解。

实施例4c的1-羟基-2-萘甲酸共晶的DSC(见图7)显示在139.2℃有尖锐的熔融峰，在200℃以上有降解。

实施例6c：对上述样本进行DVS测试(50％-＞0％＞-＞95％-＞50％相对湿度)。结果汇总如下：

龙胆酸共晶(实施例2a)的DVS在被测湿度范围只显示出最小且可逆的质量改变。观察到约0.1％的质量改变Δm(相对湿度从50％变到85％)，该共晶不吸湿。DVS-后拉曼光谱表明形态无任何改变。

琥珀酸共晶(实施例3c)的DVS在被测湿度范围只显示出最小的且可逆的质量改变。观察到约0.1％的质量改变Δm(相对湿度从50％变到85％)，该共晶是不吸湿的。DVS-后拉曼光谱表明形态无任何改变。

1-羟基-2-萘甲酸共晶(实施例4c)的DVS显示在80％相对湿度以上会可逆地吸水，并带有迟滞(hysteresis)。观察到约1％的质量改变Δm(相对湿度从50％变到85％)。该共晶稍有吸湿性。随着湿度升高到95％相对湿度，它吸入更多的水(约占2％总水含重量，达到平衡)。随相对湿度再次下降，水含量也下降，并恢复到原来的质量。DVS-后拉曼光谱表明形态无任何改变。

实施例7：仪器测量条件

实施例7a：DSC(差示扫描量热法)/使用Perkin Elmer公司DSC 7及密闭金坩埚，加热速率：10或20℃/分钟，加热范围：-50℃到250℃。

实施例7b：DVS(动态蒸汽吸附)

使用Surface Measurement Systems Ltd.公司的DVS-1水蒸汽吸附分析仪和ProjektMesstechnik公司的SPS 11-100n多样本水蒸汽吸附分析仪。

开始前在50％的相对湿度平衡样本，再进行例如下述预设定的湿度程序：

2小时在0％相对湿度

0-95％相对湿度(5％/小时)

3小时在95％相对湿度

95-0％(10％/小时)

2小时在0％相对湿度

实施例7c：所用HPLC(高效液相色谱)系统定性设定如下：

仪器：	TSP HPLC(UV3000，AS3000，P4000，SCM1000 Soft.版本4.1)
		柱子：	Waters，XTerra MS C18 4.6×100mm 5μ(CC01)
流动相A	蒸馏水+0.1％TFA
		流动相B	MeCN+0.1％TFA
参比浓度	约0.04mg/ml
		保留时间	13.1分钟
梯度	0.0分钟95％A/5％B
			20.0分钟5％A/95％B

	21.0分钟95％A/5％B
			30.0分钟95％A/5％B
流速	1.0ml/分钟
		注入体积	10μl
波长	254nm

实施例7d：NMR(核磁共振)

在300.13MHz在仪器Bruker DPX300上记录¹H NMR光谱。

实施例7e：拉曼显微光谱(Raman Microscopy)

在Renishaw RM 1000记录拉曼光谱，该仪器带稳频二极管激光器785nm激发和NIR增强型Peltier的水冷式(Peltier-cooled)CCD照相机为探测器。用长工作距20×物镜进行测定。测定范围在2000-100cm^-1。

实施例7f：FT-拉曼光谱法(傅立叶变换(Fourier transform)拉曼光谱法)

在Bruker RFS100记录FT-拉曼光谱，该仪器带有激发为Nd:YAG，激发波长为1064nm的激光器，激光器功率为100mW，带有Ge探测器，64扫描，范围是25-3500cm-1，分辨率为2cm-1。

实施例7g：TG-FTIR(热失重法耦联傅立叶变换红外光谱法)

用带Bruker FT-IR分光光度计，Vector 22的Netzsch Thermo-Microbalance TG 209在铝坩埚(开口或带小孔)中进行TG-FTIR，N₂氛围，加热速率10℃/分钟，加热范围25-250℃。

实施例7h：测定溶解度

用Eppendorf的温控“Thermomixer comfort”以800rpm(24小时，23℃)搅拌共晶在水中的悬液。用Millipore Centrifugal Filter Device UFC30VVNB(0.1μ)和CentrifugeHettich EBA 12 R(10’000g)过滤悬液。

实施例7i：PXRD(粉末X射线衍射)

在Bruker D8记录粉末X射线衍射类型，该仪器带有铜Ka辐射(Cu-Kai，波长λ＝1.540598(angstrom))，40kV/40mA，和LynxEye探测器，扫描步长为0.02°2θ，每步扫描时间为37s。

样本制备：一般测量样本，之前不需特殊处理，只需轻压得到扁平表面。硅单晶样本支架(holder)类型：a)标准支架用于多形性筛选，0.1mm深，所需样本不到20mg；b)0.5mm深，12mm的凹槽直径，用于样本量40mg；c)1.0mm深，12mm的凹槽直径，用于样本量80mg。在测量时轮换所有Bruker D8上的被测样本。

实施例8：测定溶解速率

对于(实施例2a、3c和4c)的每种共晶及游离态药物化合物(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮)，用UV吸收光谱法监测压缩药片在0.15M氯化钾水溶液中的溶解，随着pH升高，经四段，模拟药片经过胃肠道的过程(I段：pH 2.0；II段：pH 3.9；III段：pH 5.4；IV段：pH 7.3)。

在约50000磅/平方英尺的压力下压药片，直径为3mm。药片只有一面接触到溶解介质，该介质含有乙酸盐/磷酸盐缓冲体系，以使药物溶解对试验pH值的干扰降到最小。持续以恒定速率搅拌溶液。用之前测定的pH依赖性摩尔消光系数，将吸光数据转变为绝对样本重量。选择合适的波长范围来确保分析的光谱数据的吸光值＜1.3，避免由于UV光源饱和导致溶解结果测试错误。通过将所获得的试验数据匹配到一阶指数方程来计算溶解速率。

在pH 2.0、3.9、5.4和7.3(+/-0.1)，并在温度23℃(+/-1℃)测定到表3所列的溶解速率。在表3没有给出数据时，表示从第二阶段到第三和第四阶段过程中，溶解速率没有发生显著改变。

表3：溶解速率

例如，观察到琥珀酸盐共晶在pH 2的溶解速率比游离态药物(内部编码MRZ 8456)快3倍。

Claims

1.(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与共晶前体的共晶，其中所述共晶前体为通式(I)的羧酸

其中R指代：

a)

其中n是1、2、3或4，

或b)

其中

R¹和R²各自分别为氢、羟基或羧基，

R³和R⁴各自分别为氢、羟基或羧基，

2.权利要求1的共晶，其中所述共晶前体是通式I的羧酸

其中R指代：

a)

其中n是2或3，

或b)

其中

R¹和R²各自分别为氢或羟基，

R³和R⁴为氢，

或者R³和R⁴与携带它们的碳原子一起，也可构成无取代的芳香六元环。

3.权利要求1或2所述的共晶，其中所述共晶是(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与共晶前体的共晶，其中所述共晶前体是选自龙胆酸、琥珀酸和1-羟基-2-萘甲酸组成的组的羧酸。

4.权利要求1-3任一项所述的共晶，其中(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮：共晶前体的摩尔比在1∶0.1至1∶10的范围。

5.权利要求1-4任一项所述的共晶，其中所述共晶是(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与共晶前体的共晶，其中所述共晶前体是琥珀酸，并且其中所述共晶特征为：

至少两个粉末X射线衍射(PXRD)峰选自下组：9.3、16.0、20.0、22.9和26.0°2θ度+/-0.3°2θ度，

差示扫描量热法(DSC)测定在156.9℃左右的熔融峰。

6.权利要求1-4任一项所述的共晶，其中所述共晶是(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与共晶前体的共晶，其中所述共晶前体是龙胆酸，并且其中所述共晶特征为：

至少四个粉末X射线衍射(PXRD)峰选自下组：6.0、7.0、14.0、17.6、21.0、23.4和27.2°2θ度+/-0.3°2θ度。

7.权利要求1-4任一项所述的共晶，其中所述共晶是(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与共晶前体的共晶，其中所述共晶前体是龙胆酸，并且其中所述共晶表征为：

至少一个粉末X射线衍射(PXRD)峰选自下组：6.9、12.6、21.2和27.5°2θ度+/-0.3°2θ度，

差示扫描量热法(DSC)测定在147.4℃左右的熔融峰。

8.权利要求1-4任一项所述的共晶，其中所述共晶是(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与共晶前体的共晶，其中所述共晶前体是1-羟基-2-萘甲酸，并且其中所述共晶表征为：

至少一个粉末X射线衍射(PXRD)峰选自下组：3.9、11.6、18.1和27.2°2θ度+/-0.3°2θ度，

差示扫描量热法(DSC)测定在139.2℃左右的熔融峰。

9.药物组合物，其含有权利要求1-8任一项所述的共晶用作活性成分，以及一或多种可药用赋形剂。

10.权利要求1-8任一项所述的共晶，用于治疗间或预防与谷氨酸盐神经传导异常有关的状况或疾病。

11.权利要求10所述的共晶，用于治疗间或预防选自如下的状况或疾病：阿尔茨海默氏病、精神分裂症的阳性间或阴性症状、认知功能损害，或用于认知功能增强间或神经保护。

12.(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与共晶前体的共晶的制备方法，其中所述共晶前体是通式I的羧酸

其中R指代：

a)

其中n是1、2、3或4，

或b)

其中

R¹和R²各自分别为氢、羟基或羧基，

R³和R⁴各自分别为氢、羟基或羧基，

所述制备方法包括如下步骤：

a)将6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮与共晶前体溶于溶剂S1，

b)蒸发溶剂S1，

c)可选择地，在溶剂S2中分散在步骤b)中获得的残留物至灰浆状至少10小时。

13.权利要求12所述的共晶的制备方法，其中所述共晶前体是选自由龙胆酸、琥珀酸和1-羟基-2-萘甲酸组成的组的羧酸，所述制备方法包括如下步骤：

a)将6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1(R)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮及共晶前体溶于溶剂S1，

b)蒸发溶剂S1，

14.权利要求12或13任一项所述的共晶的制备方法，其中所述溶剂S1和非必须的S2是至少一种选自下组的溶剂：丙酮、正丁醇、叔丁基甲醚(TBME)、二甲亚砜(DMSO)、乙醇、乙酸乙酯、甲基乙基酮(MEK)、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃(THF)、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、正辛醇、甲醇、甲苯、水、异丙醚(IPE)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。