TW201443048A - 氮雜苯并咪唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I化合物，□或其醫藥上可接受之鹽，其中取代基係如本文中所定義。

Description

氮雜苯并咪唑化合物
本發明係關於式I之氮雜苯并咪唑化合物(其係PDE4同功酶之抑制劑且尤其對PDE4B同型異構體具有結合親和力)、及該等化合物於用於治療某些中樞神經系統(CNS)、代謝、自體免疫及發炎疾病或病症之方法中之用途。
磷酸二酯酶(PDE)係一類參與核苷酸單磷酸環腺苷(cAMP)水解成5’-單磷酸腺苷(AMP)之細胞內酶。環核苷酸cAMP係由腺苷酸環化酶合成，且在各種細胞途徑中用作第二信使。
cAMP用作調控體內之許多細胞內過程之第二信使。實例係在中樞神經系統之神經元中，其中cAMP依賴性激酶之活化及隨後蛋白質之磷酸化參與突觸傳遞之急性調控以及神經元分化及存活。環核苷酸信號傳導之複雜性係由參與cAMP之合成及降解之酶的分子多樣性指示。存在至少10個腺苷酸環化酶家族及11個磷酸二酯酶家族。此外，已知不同類型之神經元表現該等類別中之每一者之多種同功酶，且給定神經元內之不同同功酶之功能的劃分及特異性存在良好證據。
調控環核苷酸信號傳導之主要機制係經由磷酸二酯酶催化之環核苷酸分解代謝。11個已知PDE家族係由21個不同基因編碼；每一基因通常產生多個進一步促使同功酶多樣性之剪接變體。基於環核苷酸受質特異性、調控機制及對抑制劑之敏感性在功能上區分PDE家族。 此外，PDE在整個有機體(包括中樞神經系統)中係差異表現。由於該等不同酶活性及定位，不同PDE之同功酶可起不同生理功能。此外，可選擇性抑制不同PDE同功酶之化合物可提供特定治療效應、較少副作用或二者(Deninno,M.,Future Directions in Phosphodiesterase Drug Discovery.Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2012,22,6794-6800)。
本發明係關於對4個PDE家族(亦即，PDE4A、PDE4B、PDE4C及PDE4D)具有結合親和力且具體而言對PDE4B同型異構體具有結合親和力之化合物。除對PDE4B同型異構體具有親和力外，本發明化合物亦對PDE4A及PDE4C同型異構體具有親和力。
PDE4同功酶之特徵在於第二信使3',5'-單磷酸環腺苷(cAMP)之選擇性高親和力水解降解及對由RolipramTM(Schering AG)之抑制之敏感性；已在多種疾病模型中顯示自該抑制產生之有益藥理效應。幾年來已發現多種其他PDE4抑制劑。舉例而言，由Forest Pharmaceuticals公司銷售之羅氟司特(Roflumilast)(Daliresp®)經批准用於嚴重慢性阻塞性肺病(COPD)以減少發作次數或減輕COPD症狀惡化(加劇)。阿瑞司特(Apremilast)(Celgene公司)係處於III期研發中且臨床試驗已顯示阿瑞司特可有效治療牛皮癬(Papp,K.等人，Efficacy of apremilast in the treatment of moderate to severe psoriasis：a randomized controlled trial.Lancet 2012；380(9843)：738-46)。
儘管已顯示PDE4抑制劑之有益藥理活性，但該等治療之常見副作用為誘導胃腸副作用，例如噁心、嘔吐及腹瀉，目前據信其與PDE4D同型異構體之抑制相關。試圖研發相對於PDE4D同型異構體對PDE4B同型異構體具有親和力之化合物(參見：Donnell,A.F.等人，Identification of pyridazino[4,5-b]indolizines as selective PDE4B inhibitors.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010；20：2163- 7；及Naganuma,K.等人，Discovery of selective PDE4B inhibitors.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009；19：3174-6)。然而，仍需要研發PDE4抑制劑、尤其彼等對PDE4B同型異構體具有親和力者。具體而言，仍需要研發如下化合物：相對於PDE4D同型異構體對PDE4B同型異構體具有增強結合親和力且用於治療各種中樞神經系統(CNS)疾病及病症。本發明之選擇化合物之發現解決了此持續需要，且提供用於治療各種中樞神經系統(CNS)疾病及病症以及代謝、自體免疫及發炎疾病或病症之其他療法。該等疾病及病症包括(但不限於)神經退化性或精神病病症，包括精神病、認知受損、精神分裂症、焦慮症、抑鬱症(例如，重度抑鬱症)、癡呆、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、多發性硬化、肌營養不良、鐮狀細胞疾病及糖尿病。
利用本發明之PDE4B抑制劑之治療亦可引起據信與PDE4D同型異構體之抑制相關之胃腸副作用(例如，噁心、嘔吐及腹瀉)減少(Robichaud,A.等人，Deletion of Phosphodiesterase 4D in Mice Shortens α2-Adrenoreceptor-Mediated Anesthesia,A Behavioral Correlate of Emesis.Journal of Clinical Investigation 2002，第110卷，1045-1052)。
除對PDE4B同型異構體具有親和力之化合物之研發外，仍需要研發對PDE4A及PDE4C同型異構體具有親和力之化合物。對PDE4A及PDE4C同型異構體具有親和力之本發明之選擇化合物之發現亦可治療各種中樞神經系統(CNS)疾病及病症以及治療各種代謝、自體免疫及發炎疾病或病症。
本發明係關於式I化合物，
或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1由選自由以下組成之群之取代基表示：(C3-C10)環烷基、(4至10員)雜環烷基、(C6-C10)芳基及(5至10員)雜芳基；其中該(C3-C10)環烷基、(C6-C10)芳基及(5至10員)雜芳基視情況經(R2)b取代；且該(4至10員)雜環烷基視情況在1至5個碳原子處經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰基，且視情況在每一可用氮處經(C1-C6)烷基取代；R2由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰基；R3(若存在)在每次出現時由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰基；R4及R5各自由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示：氫、(C1-C6)烷基及(C3-C6)環烷基；R6及R7各自由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示：氫、(C1-C6)烷基、-(CH2)m-(C3-C10)環烷基、-(CH2)m-(4至10員)雜環烷基、-(CH2)m-(C6-C10)芳基及-(CH2)m-(5至10員)雜芳基；其中該(C1-C6)烷基、(C3-C10)環烷基、(C6-C10)芳基及(5至10員)雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰基；且該(4至10員)雜環烷基視情況在1至5個碳原子處經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰基，且視情況在每一可用氮處經(C1-C6)烷基取代；或R6及R7與其附接之氮一起形成(4至10員)雜環烷基，其中該(4至10員)雜環烷基視情況在1至5個碳原子處經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰基；a由選自0、1、2或3之整數表示；b由選自0、1、2、3、4或5之整數表示；且m由選自0、1、2或3之整數表示。
本發明化合物包括如本文所述實例1-92或其醫藥上可接受之鹽。
式I化合物係PDE4B同型異構體之抑制劑。
另外，式I化合物係PDE4A及PDE4C同型異構體之抑制劑。
式I化合物可用於治療或預防神經退化性或精神病病症，包括(但不限於)認知功能障礙、精神病、精神分裂症、抑鬱症、癡呆、焦慮症、雙相情感障礙、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿茲海默氏病(AD)、亨廷頓氏病(HD)、多發性硬化(MS)及神經發炎病症以及哺乳動物中與PDE4B同型異構體活性相關之許多其他疾病或病症。其他疾病及病症包括(但不限於)疼痛、癌症、免疫缺陷疾病(例如，牛皮癬及關節炎)、發炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、糖尿病、肌營養不良、鐮狀細胞疾病、心血管疾病、腦血管疾病、中風及過敏性結膜炎。
本發明亦係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途， 其用於製備用以治療或預防適於PDE4B基因家族(亦即，PDE4B酶)之調控之病況之藥劑，該基因家族由各種剪接變體(例如PDE4B1、B2、B3、PDE4B4及B5蛋白質)組成。病況之實例包括(但不限於)認知功能障礙、精神病、精神分裂症、抑鬱症、癡呆、焦慮症、雙相情感障礙、帕金森氏病、阿茲海默氏病(AD)、亨廷頓氏病(HD)、多發性硬化(MS)及神經發炎病症以及哺乳動物中與PDE4B同型異構體活性相關之許多其他疾病或病症，例如但不限於疼痛、癌症、免疫缺陷疾病(例如，牛皮癬及關節炎)、發炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、糖尿病、肌營養不良、鐮狀細胞疾病、心血管疾病、腦血管疾病、中風及過敏性結膜炎。
本發明以係關於含有本發明化合物及至少一種賦形劑之混合物的醫藥上可接受調配物，其調配成醫藥劑型。該等劑型之實例包括錠劑、膠囊、注射用溶液/懸浮液、吸入氣溶膠及經口攝入之溶液懸浮液。
本文件內之標題僅用於由讀者加速理解其綜述。其不應理解為以任何方式限制本發明或申請專利範圍。
定義及例證
如貫穿本申請案(包括申請專利範圍)所用，除非另外明確指明，否則以下術語具有下文所定義之含義。複數及單數應處理為可交換，而非指示數字：如本文所用，「(C1-C6)烷基」係指含有1至6個碳原子之具支鏈或直鏈烷基，例如但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基及正己基。
如本文所用，「鹵基」或「鹵素」係指氯、氟、溴或碘原子。
如本文所用，「鹵基(C1-C6)烷基」係指如上文所定義(C1-C6)烷基，其中至少一個氫原子經如上文所定義鹵素置換。鹵基(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基及2-氯-3-氟戊基。
如本文所用，「(C1-C6)烷氧基」係指經由氧原子附接至母體分子部分之如上文所定義(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基及己基氧基。
如本文所用，「鹵基(C1-C6)烷氧基」係指如上文所定義(C1-C6)烷氧基，其中至少一個氫原子經如上文所定義鹵素置換。鹵基(C1-C6)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。
如本文所用，「硫基」意指-S(硫)。
如本文所用，「(C1-C6)烷基硫基」意指經由硫原子附接至母體分子部分之如本文中所定義(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷基硫基之代表性實例包括(但不限於)甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基及丁基硫基。
如本文所用，「(C3-C10)環烷基」係指飽和或部分飽和單環、二環、橋接二環或三環烷基，其中環狀框架具有3至10個碳。單環之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基。或者，環烷基可為二環，例如二環烷基。二環烷基可為稠合系統。例如二環[1.1.0]丁烷、二環[2.1.0]戊烷、二環[2.2.0]己烷、二環[3.1.0]己烷、二環[3.2.0]庚烷及二環[3.3.0]辛烷。術語「二環烷基」亦包括橋接二環烷基系統，例如但不限於，二環[2.2.1]庚烷及二環[1.1.1]戊烷。環烷基亦可為二環，以使單環稠合至芳基或雜芳基環。在此情形下，具有該稠合環烷基作為取代基之基團鍵結至飽和或 部分飽和環之碳原子。舉例而言，環烷基部分可包括(但不限於)2,3-二氫-1H-茚-2-基。
如本文所用，「雜環烷基」係指藉由自飽和或部分飽和環結構去除氫原子獲得之取代基，其中至少一個環原子係選自氧、氮或硫之雜原子。舉例而言，如本文所用，術語「(4至6員)雜環烷基」意指取代基含有總共4至6個環原子。「(4至10員)雜環烷基」意指取代基含有總共4至10個環原子。雜環烷基可為具有最多總共10個成員之單環。或者，如上文所定義雜環烷基可包含2或3個稠合在一起之環，其中至少一個該環含有作為環原子之雜原子(亦即，氮、氧或硫)。在具有雜環烷基取代基之基團中，雜環烷基取代基中附接至該基團之環原子可為至少一個雜原子，或其可為環碳原子，其中環碳原子可與至少一個雜原子在同一環中或其中環碳原子可與至少一個雜原子在不同環中。類似地，若雜環烷基取代基又經基團或取代基取代，則基團或取代基可鍵結至至少一個雜原子，或其可鍵結至環碳原子，其中環碳原子可與至少一個雜原子在同一環中或其中環碳原子可與至少一個雜原子在不同環中。
術語「雜環烷基」亦包括稠合至C6-C10芳族環或(5至10員)雜芳族環之取代基，其中具有該稠合雜環烷基作為取代基之基團鍵結至雜環烷基之雜原子或雜環烷基之碳原子。在該稠合雜環烷基經一或多個取代基取代時，除非另有說明，否則該一或多個取代基各自鍵結至雜環烷基之雜原子或雜環烷基之碳原子。稠合C6-C10芳族環或(5至10員)雜芳族環可視情況經鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C6)烷氧基或=O取代。雜環烷基取代基之實例包括(但不限於)四氫喹啉基、二氫苯并呋喃基及諸如此類。其他雜環烷基環包括：氮雜環丁基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫噻吩基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、嗎啉 基、異鉻醯基、四氫三嗪、四氫吡唑、二氫-1H-異吲哚、四氫-噁唑基、四氫-噁嗪基、硫嗎啉基、四氫嘧啶基、八氫苯并呋喃基、八氫苯并咪唑基及八氫苯并噻唑基。
「(C6-C10)芳基」係指含有6至10個碳原子之芳族取代基，其包括一個環或兩個稠合環，例如苯基或萘基。術語「芳基」亦包括稠合至(C4-C6)環烷基或(C4-C10)雜環烷基之取代基，例如苯基及萘基，其中具有該稠合芳基作為取代基之基團鍵結至芳基之芳族碳。在該芳基經一或多個取代基取代時，除非另有說明，否則該一或多個取代基鍵結至稠合芳基之芳族碳。稠合(C3-C6)環烷基或(C4-C10)雜環烷基環可視情況經鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C10)環烷基或=O取代。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、二氫茚基(例如，2,3-二氫-1H-茚-5-基)、茚基及二氫苯并呋喃基(例如，1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)。
「(5至10員)雜芳基」係指具有5至10個環原子之芳族環，其中至少一個環原子係雜原子(亦即，氧、氮或硫)，剩餘環原子獨立地選自由以下組成之群：碳、氧、氮及硫。雜芳基可為單環或2或3個稠合環。在具有雜芳基取代基之基團中，雜芳基取代基中鍵結至該基團之環原子可為至少一個雜原子，或其可為環碳原子，其中環碳原子可與至少一個雜原子在同一環中或其中環碳原子可與至少一個雜原子在不同環中。類似地，若雜芳基取代基又經基團或取代基取代，則基團或取代基可鍵結至至少一個雜原子，或其可鍵結至環碳原子，其中環碳原子可與至少一個雜原子在同一環中或其中環碳原子可與至少一個雜原子在不同環中。
術語「雜芳基」亦包括稠合至(C4-C10)環烷基或(4至10員)雜環烷基之取代基，例如吡啶基及三唑基，其中具有該稠合雜芳基作為取代基之基團鍵結至雜芳基之芳族碳或雜芳基之雜原子。在該稠合雜芳基經一或多個取代基取代時，除非另有說明，否則該一或多個取代基鍵 結至雜芳基之芳族碳或雜芳基之雜原子。稠合(C4-C10)環烷基或(4至10員)雜環烷基可視情況經鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C10)環烷基或=O取代。雜芳基之實例包括(但不限於)6員環取代基，例如吡啶基、吡唑基、嘧啶基及噠嗪基；5員雜芳基，例如三唑基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基、異噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基及吡唑基。二環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基(例如，1,3-苯并噻唑-6-基及2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)、苯并硫代呋喃基、異苯并硫代呋喃基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、1,4-苯并噁嗪基、啉基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、噻吩并吡啶基及三唑并吡啶基(例如，5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)。
如本文所用，「羥基」(「hydroxy」或「hydroxyl」)意指-OH基團。
如本文所用，「氰基」意指-CN基團，其亦可繪示為
如本文所用，「視情況經取代」意指取代係可選的且因此包括未經取代及經取代原子及部分。「經取代」原子或部分指示指定原子或部分上之任一氫可經選自指示取代基置換(最多且包括指定原子或部分上之每一氫原子經選自指示取代基置換)，前提係不超過指定原子或部分之正常價，且取代產生穩定化合物。舉例而言，若甲基(亦即，CH3)視情況經取代，則碳原子上之最多3個氫原子可經取代基置換。
如本文所用，除非指明，否則取代基之附接點可來自取代基之任何適宜位置。舉例而言，吡啶基(或吡啶基)可為2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
在顯示取代基之鍵與連接環中之兩個原子之鍵交叉時，則該取代基可鍵結至環中可經取代之任何環形成原子(亦即，鍵結至一或多個氫原子)。舉例而言，如下式Ia中所示，R2可鍵結至可經取代之任何環形成原子(亦即，鍵結至一或多個氫原子)。
「治療有效量」係指將所治療病症之一或多種症狀減輕至一定程度之所投與化合物之量。
「患者」係指溫血動物，例如，豬、牛、雞、馬、豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、貓、兔、狗、猴、猿及人類。
除非另外指明，否則如本文所用「治療」(「treating」或「treat」)意指逆轉、減輕、預防此術語所應用之病症或病況或該病症或病況之一或多種症狀或抑制其進展。除非另外指明，否則本文所用術語「治療(treatment)」係指如上文剛剛定義之「治療(treating)」之處理動作。術語「治療」亦包括個體之輔助及新近輔助治療。
「醫藥上可接受之」指示物質或組合物必須在化學上及/或毒理學上與包含調配物之其他成份及/或用其治療之哺乳動物相容。
「同型異構體」意指相同蛋白質之若干不同形式中之任一者。
「同功酶」或「同工酶」意指胺基酸序列不同但催化相同化學反應之酶之緊密相關變體。
「異構物」意指如下文所定義「立體異構物」及「幾何異構物」。
「立體異構物」係指具有一或多個可各自以R或S構型存在之對掌性中心的化合物。立體異構物包括所有非鏡像異構物、鏡像異構物及差向異構物形式以及外消旋物及其混合物。
「幾何異構物」係指可以順式、反式、反位、異側(E)及同側(Z)形式以及其混合物。
本說明書互換使用術語「取代基」、「基團(radical及group)」。
若取代基描述為「獨立地選自」基團，則取代基之每一實例彼此獨立地選擇。因此，每一取代基可與另一(其他)取代基相同或不同。
本文所用術語「式I」及「式Ia」在下文中可稱作「本發明化合物」。該等術語亦經定義以包括式I及Ia化合物之所有形式，包括水合物、溶劑合物、異構物、結晶及非結晶形式、同晶型體、多晶型及其代謝產物。舉例而言，本發明化合物或其醫藥上可接受鹽可以非溶劑化及溶劑化形式存在。在溶劑或水緊密鍵結時，複合物將具有與濕度無關之充分定義之化學計量。然而，在溶劑或水鍵結較弱時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，水/溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在該等情形下，非化學計量將為標準。
本發明化合物可以晶籠化合物或其他複合物形式存在。本發明範疇內包括複合物，例如晶籠化合物、藥物-宿主包合複合物，其中藥物及宿主係以化學計量或非化學計量量存在。亦包括含有兩種或更多種有機及/或無機組份之本發明化合物之複合物，該等組份可係化學計量量或非化學計量量。所得複合物可經離子化、部分離子化或未離子化。關於該等複合物之綜述，參見J.Pharm.Sci.,64(8),1269-1288，Haleblian(1975年8月)。
本發明化合物具有不對稱碳原子。本發明化合物之碳-碳鍵在本文中可使用實線()、實心楔形()或虛線楔形()繪示。使用實線繪示不對稱碳原子之鍵意指指示包括該碳原子處之所有可能之立體異構物(例如，特定鏡像異構物、外消旋混合物等)。使用實心或虛線楔形繪示不對稱碳原子之鍵意指指示存在所示立體異構物。在外消旋化合物中存在時，使用實心及虛線楔形定義相對立體化學，而非絕對立體化學。具有該指定相對立體化學之外消旋化合物經(+/-)標記。舉例而言，除非另外指明，否則本發明化合物意欲可以立體異構 物形式存在，該等立體異構物包括順式及反式異構物、光學異構物(例如R及S鏡像異構物)、非鏡像異構物、幾何異構物、旋轉異構物、構象異構物、阻轉異構物及其混合物(例如外消旋物及非鏡像異構物對)。本發明化合物可呈現一種以上類型之異構現象。亦包括酸加成鹽或鹼加成鹽，其中抗衡離子具有光學活性(例如，D-乳酸鹽或L-離胺酸)或外消旋性(例如，DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸)。
在任何外消旋物結晶時，兩種不同類型之晶體係可能的。第一類型係上文提及之外消旋化合物(真實外消旋物)，其中產生含有等莫耳量之兩種鏡像異構物之晶體之一種均質形式。第二類型係外消旋混合物或聚集物，其中產生等莫耳之各自包含單一鏡像異構物之兩種形式之晶體。
本發明化合物可以衍生自無機酸或有機酸之鹽之形式使用。端視特定化合物而定，化合物之鹽由於鹽之一或多種物理性質(例如與不同溫度及濕度中之增強醫藥穩定性或於水或油中之期望溶解性)而有利。在一些情況下，化合物之鹽亦可幫助化合物之分離、純化及/或再溶解。
若鹽意欲投與患者(例如，與在活體外背景下使用相反)，則鹽較佳係醫藥上可接受的。術語「醫藥上可接受之鹽」係指藉由組合本發明化合物與酸或鹼(酸之陰離子或鹼之陽離子通常視為適於人類消耗)製備之鹽。醫藥上可接受之鹽由於其相對於母體化合物之較大水性溶解性而尤其可用作本發明方法之產物。
本發明化合物之適宜醫藥上可接受酸加成鹽(若可能)包括彼等衍生自以下者：無機酸，例如但不限於，氫氯酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、間磷酸、硝酸、碳酸、磺酸及硫酸；及有機酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、羥乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、三氟 甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸及三氟乙酸。適宜有機酸通常包括(但不限於)脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸種類之有機酸。
適宜有機酸之具體實例包括(但不限於)乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酮酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰胺基苯甲酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、苯基乙酸鹽、扁桃酸鹽、恩貝酸鹽(embonate)(雙羥萘酸鹽)、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、磺胺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、海藻酸、β-羥基丁酸、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、煙鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、硫氰酸鹽及十一烷酸鹽。
此外，若本發明化合物載有酸性部分，則其適宜醫藥上可接受之鹽因此可包括鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)；鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)；及與適宜有機配體形成之鹽(例如四級銨鹽)。在另一實施例中，鹼式鹽係自形成無毒性鹽之鹼形成，包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、葡甲胺鹽、醇胺鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。
有機鹽可自二級、三級或四級胺鹽(例如胺丁三醇、二乙胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普羅卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇-胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)及普羅卡因)形成。可使用諸如以下等試劑使鹼性含氮基團四級化：低碳烷基(C1-C6)鹵化物(例如， 甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂醯基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳基烷基鹵化物(例如，苄基及苯乙基之溴化物)及其他。
在一個實施例中，亦可形成酸及鹼之半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。
本發明之某些化合物可以幾何異構物形式存在。本發明化合物可具有一或多個不對稱中心，因此以兩種或更多種立體異構物形式存在。本發明包括本發明化合物之所有個別立體異構物及幾何異構物及其混合物。個別鏡像異構物可藉由對掌性分離或在合成中使用相關鏡像異構物獲得。
另外，本發明化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)的溶劑化形式存在。一般而言，出於本發明目的，溶劑化形式視為等同於非溶劑化形式。化合物亦可以一或多個結晶態(亦即，多晶型)存在或其可以非晶形固體形式存在。申請專利範圍涵蓋所有該等形式。
本發明化合物之所謂「前藥」亦在本發明之範疇內。因此，本身可具有較小或無藥理活性之本發明化合物之某些衍生物在投與至體內或體上上可藉由(例如)水解裂解轉化成具有期望活性之本發明化合物。該等衍生物稱作「前藥」。關於前藥之使用之其他資訊可參見「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及W.Stella)及「Bioreversible Carriers in Drug Design」,Pergamon Press,1987(E.B.Roche編輯，American Pharmaceutical Association)。本發明之前藥可(例如)藉由用彼等熟習此項技術者已知之某些部分作為「前部分」置換本發明化合物中存在 之適當官能基來產生，如(例如)「Design of Prodrugs」，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述。
本發明亦涵蓋含有保護基團之本發明化合物。彼等熟習此項技術者亦應瞭解，本發明化合物亦可利用某些保護基團製備，該等保護基團可用於純化或儲存且可在投與患者之前去除。官能基之保護及去保護闡述於以下中：「Protective Groups in Organic Chemistry」，由J.W.F.McOmie編輯，Plenum Press(1973)及「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)。
本發明亦包括所有醫藥上可接受之同位素標記之化合物，其與彼等於式I及Ia中所述者相同，其中一或多個原子由具有相同原子數但原子質量或質量數不同於自然界中佔主導地位之原子質量或質量數的原子置換。適合納入本發明化合物中之同位素之實例包括(但不限於)氫同位素(例如2H、3H)；碳同位素(例如11C、13C及14C)；氯同位素(例如36Cl)；氟同位素(例如18F)；碘同位素(例如123I及125I)；氮同位素(例如13N及15N)；氧同位素(例如15O、17O及18O)；磷同位素(例如32P)；及硫同位素(例如35S)。本發明之某些同位素標記化合物(例如彼等納入放射性同位素者)可用於藥物及/或受質組織分佈研究(例如分析)中。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)鑒於其易於納入且容易檢測而尤其可用於此目的。較重同位素(例如氘，亦即2H)之取代具有更強代謝穩定性從而可提供某些治療優勢，例如，活體內半衰期之增加或劑量需要量之減少，且因此在一些情況下可較佳。使用正電子發射同位素(例如11C、15F、15O及13N)進行取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用於檢驗受質受體佔據情況。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與彼等闡述於隨附方案及/或實例及製備中者類似之方法使用適 當經同位素標記之試劑代替先前採用的非標記試劑來製備。本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括彼等其中結晶化溶劑可經同位素取代者，例如，D2O、丙酮-d 6 或DMSO-d 6 。式I及式1a化合物以及下述實例1-92中例示之化合物包括該等化合物之經同位素標記之形式，例如但不限於，氘化及氚化同位素及上文論述之所有其他同位素。
化合物
本發明係關於如上文所述之式I之氮雜苯并咪唑化合物。在某些實施例中，咪唑并吡啶核心之吡啶環在環上不含任何取代。在該等情況下，(R3)a取代基之「a」由整數0表示。
為進一步闡明本發明化合物，下文闡述以下子類。
下文繪示之式Ia係如所繪示式I之亞組，其中R1由視情況經(R2)b取代之苯基表示；且a由整數0表示。在式Ia中，b由選自0、1、2或3之整數表示；每一R2若存在，則由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲基硫基、甲氧基及三氟甲氧基；R6及R7各自獨立地選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-(CH2)m-(C3-C10)環烷基及-(CH2)m-(5至10員)雜芳基，其中該(C1-C6)烷基、(C3-C10)環烷基及(5至10員)雜芳基視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰基；或R6及R7與其附接之氮一起形成(4至6員)雜環烷基，其中該雜環烷基視情況在1至3個碳原子處經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰基；其中R4及R5各種獨立地選自由氫及(C1-C6)烷基組成之群；且m由整數0、1或2表示：
在本發明之某些實施例中，在如上文繪示之式Ia中，b由選自0、1、2或3之整數表示；每一R2若存在，則由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示：氯、氟、甲基及氰基；R6及R7中之一者由氫表示，且另一者由選自由以下組成之群之取代基表示：(C1-C6)烷基、-(CH2)m-(C3-C10)環烷基及-(CH2)m-(5至10員)雜芳基，其中該(C1-C6)烷基、(C3-C10)環烷基及(5至10員)雜芳基視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰基。
在本發明之某些實施例中，在如上文繪示之式Ia中，b係選自0、1、2或3之整數；每一R2若存在，則由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示：氯、氟、甲基及氰基；R6及R7中之一者由氫表示，且另一者由視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的(C1-C6)烷基表示：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、羥基及氰基。在某些實施例中，R6及R7中之一者由氫表示，且另一者由選自由乙基及丙基組成之群之取代基表示。在某些實施例中，R6及R7中之一者由氫表示，且另一者由丙基表示。
在本發明之某些其他實施例中，在如上文繪示之式Ia中，b由選自0、1、2或3之整數表示；每一R2若存在，則由獨立地選自由以下組 成之群之取代基表示：氯、氟、甲基及氰基；R6及R7中之一者由氫表示，且另一者由視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之-(CH2)m-(C3-C10)環烷基表示：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、羥基及氰基；且m由選自0、1或2之整數表示。在某些實施例中，R6及R7中之一者由氫表示，且另一者由環丙基表示。
在本發明之某些其他實施例中，在如上文繪示之式Ia中，b由選自0、1、2或3之整數表示；每一R2若存在，則由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示：氯、氟、甲基及氰基；R6及R7中之一者由氫表示，且另一者由視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之-(CH2)m-(5至10員)雜芳基表示：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、羥基及氰基，其中m由選自0、1或2之整數表示。在某些實施例中，R6及R7中之一者由氫表示，且另一者由視情況由(C1-C6)烷基取代之吡唑基表示。在某些實施例中，R6及R7中之一者由氫表示，且另一者由N-甲基吡唑基(例如，N-甲基吡唑-3-基)表示。
在本發明之某些實施例中，在式Ia中，b由選自0、1、2或3之整數表示；每一R2若存在，則由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲基硫基、甲氧基及三氟甲氧基；R6及R7與其附接之氮一起形成視情況在1至3個碳原子處經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之(4至6員)雜環烷基：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰基，其中R4及R5各自獨立地選自由氫及(C1-C6)烷基組成之群。
在本發明之某些其他實施例中，在如上文繪示之式Ia中，b由選自0、1、2或3之整數表示；每一R2若存在，則由獨立地選自由以下組 成之群之取代基表示：氯、氟、甲基及氰基；且R6及R7與其附接之氮一起形成視情況經1至3個鹵素取代之氮雜環丁烷環。在某些實施例中，R6及R7與其附接之氮一起形成3-氟-氮雜環丁-1-基。
在另一實施例中，本發明之所選化合物可用於治療PDE4B介導之病症，其包含向有需要之哺乳動物(較佳人類)投與治療有效量之可有效抑制PDE4B活性之本發明化合物；更佳地，投與對PDE4B具有改良結合親和力同時對PDE4D具有較小抑制活性之本發明化合物之量。
在另一實施例中，本發明之所選化合物可用於治療PDE4A介導之病症，其包含向有需要之哺乳動物(較佳人類)投與治療有效量之可有效抑制PDE4A活性之本發明化合物。
在又一實施例中，本發明之所選化合物可用於治療PDE4C介導之病症，其包含向有需要之哺乳動物(較佳人類)投與治療有效量之可有效抑制PDE4C活性之本發明化合物。
在某些其他實施例中，本發明之所選化合物可對PDE4A、PDE4B及PDE4C同型異構體或其組合呈現結合親和力。
在某些實施例中，本發明化合物對PDE4B同型異構體相對於PDE4D同型異構體具有增強結合親和力，以使該等化合物對PDE4B同型異構體相對於PDE4D同型異構體展現約2倍至約120倍結合親和力。在某些其他實施例中，本發明化合物對PDE4B同型異構體相對於PDE4D同型異構體展現約35倍至約75倍結合親和力。在某些實施例中，本發明化合物對PDE4B同型異構體相對於PDE4D同型異構體展現至少約2倍結合親和力。在某些實施例中，本發明化合物對PDE4B同型異構體相對於PDE4D同型異構體展現至少約5倍結合親和力。在某些實施例中，本發明化合物對PDE4B同型異構體相對於PDE4D同型異構體展現至少約10倍結合親和力。在某些實施例中，本發明化合物對PDE4B同型異構體相對於PDE4D同型異構體展現至少約20倍結合親和 力。在某些其他實施例中，本發明化合物對PDE4B同型異構體相對於PDE4D同型異構體展現至少約40倍結合親和力。在某些其他實施例中，本發明化合物對PDE4B同型異構體相對於PDE4D同型異構體展現至少約50倍結合親和力。本發明化合物對PDE4B及PDE4D同型異構體之結合親和力示於下文實驗部分之表4中。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種醫藥上可接受之賦形劑之混合物。
在又一實施例中，向有需要之患者投與本發明化合物亦可引起胃腸不適(例如嘔吐、腹瀉及噁心，目前據信其與對其他PDE4同型異構體、尤其PDE4D同型異構體具有結合親和力之化合物之投與相關)減少，從而引起患者順應性以及整體治療結果增加。
在另一實施例中，本發明提供治療中樞神經系統(CNS)、代謝、自體免疫及發炎疾病或病症之方法，其包含向需要該治療之哺乳動物、具體而言人類投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療中樞神經系統(CNS)、自體免疫及發炎疾病或病症之藥劑。
藥理學
PDE4家族之磷酸二酯酶(PDE)之特徵在於第二信使環核苷酸3',5'-環單磷酸腺苷(cAMP)之選擇性高親和力水解降解。已知PDE4A、PDE4B及PDE4D亞型貫穿腦廣泛表現，其中PDE4A、PDE4B及PDE4D亞型之區域及細胞內分佈不同，而PDE4C亞型貫穿中樞神經系統以較低程度表現(參見：Siuciak,J.A.等人，Antipsychotic profile of rolipram：efficacy in rats and reduced sensitivity in mice deficient in the phosphodiesterase-4B(PDE4B)enzyme,Psychopharmacology(2007)192：415-424)。PDE4亞型之定位使得其為探索中樞神經系統疾病及病症之新治療之令人感興趣之靶標。舉例而言，PDE4B已鑑別為精神分裂症之遺傳敏感性因子(參見：Millar,J.K.等人，Disrupted in schizophrenia 1 and phosphodiesterase 4B：towards an understanding of psychiatric illness,J.Physiol.584(2007)第401-405頁)。
已顯示PDE4抑制劑咯利普蘭(rolipram)可經由使神經元發炎及細胞凋亡介導之cAMP/CREB信號傳導衰減用於治療或逆轉Aβ誘導之記憶缺陷，且係用於治療與AD相關之認知缺陷之潛在靶標。(參見：Wang,C.等人，The phosphodiesterase-4 inhibitor rolipram reverses Aβ-induced cognitive impairment and neuroinflammatory and apoptotic responses in rats,International Journal of Neuropsychopharmacology (2012),15,749-766)。
亦已顯示PDE4抑制劑藉由減少PDE4於患有重度抑鬱症(MDD)之個體中之腦含量具有抗抑鬱效應(參見：Fujita,M.等人，C-(R-)-Rolipram Positron Emission Tomography in Major Depressive Disorder,Biological Psychiatry,71,2012,548-554)。
此外，已顯示PDE4抑制劑具有治療活性，意味著用於治療多發性硬化(參見：Sun,X.等人，Rolipram promotes remyelination possibly via MEK-ERK signal pathway in cuprizone-induced demyelination mouse,Experimental Neurology 2012；237：304-311)。
鑒於上文，在某些實施例中，本發明化合物具有用於治療哺乳動物、較佳人類之中樞神經系統病況或疾病之多種治療應用，該等病況或疾病包括(但不限於)C型尼曼皮克病(Niemann-Pick type C)；巴滕病(Batten Disease)；神經障礙(例如頭痛、偏頭痛；癲癇；阿茲海默氏病；帕金森氏病；腦損傷(TBI)；中風；腦血管疾病(包括腦動脈硬 化、腦澱粉樣血管病變、遺傳性腦出血及腦缺氧-局部缺血)；認知障礙(包括健忘症、老年癡呆、HIV相關之癡呆、阿茲海默氏病、亨廷頓氏病、路易氏體癡呆(Lewy body dementia)、血管癡呆、藥物有關之癡呆、遲發性運動障礙、肌陣攣、緊張不全、精神錯亂、皮克病(Pick's disease)、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、HIV疾病、吉利得拉妥瑞氏症候群(Gilles de la Tourette's syndrome)、癲癇、肌肉痙攣及與肌肉痙攣狀態或虛弱相關之病症(包括震顫)及輕度認知損傷)；心理缺陷(包括痙攣狀態、唐氏症候群(Down syndrome)及脆性X染色體症候群(fragile X syndrome))；睡眠障礙(包括睡眠過度、晝夜節律睡眠障礙、失眠、深眠狀態及睡眠剝奪)及精神病病症，例如焦慮症(包括急性應激病症、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、創傷後應激障礙、廣場恐懼症及強迫症)；造作性障礙(包括急性幻覺性躁狂)；衝動控制障礙(包括強迫性賭博及間歇性暴躁障礙)；心境障礙(包括雙相性I型情感障礙、雙相性II型情感障礙、躁狂症、混合型情感狀態、重度抑鬱症、慢性抑鬱症、季節性抑鬱症、精神病抑鬱症、經前症候群(PMS)經前焦慮障礙(PDD)及產後抑鬱症)；心理運動障礙；精神障礙(包括精神分裂症、情感性分裂症、精神分裂症樣及妄想症)；藥物依賴及濫用(包括麻醉品依賴、酒精中毒、安非他命(amphetamine)及甲基安非他命依賴、類鴉片依賴、可卡因成癮、尼古丁依賴及藥物戒斷症候群及復發預防)；進食障礙(包括厭食症、食慾亢進、暴食症、飲食過量、肥胖症、強迫性進食障礙及食冰癖)；性功能障礙、尿失禁(例如，膀胱過度活動)；神經元損害病症(包括眼睛損傷、視網膜病或眼睛黃斑變性、耳鳴、聽力損害及喪失及腦水腫)及小兒精神病病症(包括注意力缺陷障礙、注意力缺乏/過動症、行為障礙及孤獨症)，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明係關於藉由向有需要之患者投與治療有效量之本發明之氮雜苯并咪唑化合物治療精神分裂症之方法。
在某些其他實施例中，本發明進一步係關於藉由向有需要之患者投與治療有效量之本發明之氮雜苯并咪唑化合物治療與精神分裂症相關之認識損害之方法。
除上文所提及中樞神經系統病症外，業內存在闡述PDE抑制劑對各自發炎細胞反應之效應之大量文獻，該等發炎細胞反應除cAMP增加外亦包括抑制超氧化物產生、脫粒、趨化性及於嗜酸性球、嗜中性球及單核球中之腫瘤壞死因子(TNF)釋放。因此，本發明之氮雜苯并咪唑化合物可用於治療自體免疫及發炎疾病。(參見：Schett,G.等人，Apremilast：A novel PDE4 Inhibitor in the Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases,Ther.Adv.Musculoskeletal Dis.2010；2(5)：271-278)。舉例而言，本發明化合物可用於治療與貝切特氏病(Behçet’s disease)相關之口腔潰瘍(同處)。本發明化合物亦可用於治療與關節炎相關之疼痛(參見：Hess,A.等人，Blockade of TNF-α rapidly inhibits pain responses in the central nervous system,PNAS，第108卷，第9期，3731-3736(2011))或用於牛皮癬或牛皮癬關節炎(參見：Schafer,P.,Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis, Biochem. Pharmacol.(2012),15；83(12)：1583-90)。因此，本發明之氮雜苯并咪唑化合物亦可用於治療強直性脊柱炎[參見：Patan,E.等人，Efficacy and safety of apremilast,an oral phosphodiesterase 4 inhibitor,in ankylosing spondylitis,Ann.Rheum.Dis.(2102年9月14日)]。可藉由投與本發明化合物治療之其他病況包括(但不限於)多發性硬化、燒傷、敗血症、哮喘、慢性或急性支氣管狹窄、慢性支氣管炎、支氣管擴張症、小氣道阻塞、肺氣腫、阻塞性或發炎性氣道疾病、肺塵症、季節性過敏性 鼻炎或常年性過敏性鼻炎或鼻竇炎、過敏性結膜炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、關節炎(例如，類風濕性關節炎及骨關節炎)痛風及發熱及與發炎相關之疼痛、嗜酸性球有關之病症、皮膚炎或濕疹、蕁麻疹、結膜炎、葡萄膜炎、牛皮癬、發炎性腸疾病、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、膿毒性休克、肝損傷、肺性高血壓、骨質損失疾病、神經病變及感染。
在又一實施例中，本發明化合物可用於治療癌症及腫瘤。舉例而言，本發明化合物可用於治療腦癌(例如，髓母細胞瘤)(參見：Schmidt,A.L.,BDNF and PDE4,but not GRPR,Regulate Viability of Human Medulloblastoma Cells,J.Mol.Neuroscience(2010)40：303-310)。本發明化合物亦可用於治療黑色素瘤(參見：Marquette,A.等人，ERK and PDE4 cooperate to induce RAF isoform switching in melanoma,Nature Structural & Molecular Biology，第18卷，第5期，584-91,2011)。在某些實施例中，本發明化合物可用於治療白血病，例如，慢性淋巴細胞白血病(參見：Kim,D.H.等人，Type 4 Cyclic Adenosine Monophosphate Phosphodiesterase as a Therapeutic Target in Chronic Lymphocytic Leulemia,Blood Journal of The American Society of Hematology，1998年10月1日，第92卷，第7期，2484-2494)。
在某些其他實施例中，本發明化合物可用於治療糖尿病或與糖尿病相關之病況(參見：Vollert,S.等人，The glucose-lowering effects of the PDE4 inhibitors roflumilast and roflumilast-N-Oxide in db/db mice,Diabetologia(2012)55：2779-2788；Wouters,E.F.M.等人，Effect of the Phosphodiesterase 4 Inhibitor Roflumilast on Glucose Metabolism in Patients with Treatment-Naïve,Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus,Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012,97,1720-1725)。在某些實施例中，本發明化合物可用於治療糖尿病性黃 斑水腫(DME)及糖尿病性神經病變(DN)。
調配物
本發明化合物可經口投與。經口投與可涉及吞嚥以便化合物進入胃腸道，或可採用經頰或舌下投與，藉此化合物直接自口腔進入血流。
在另一實施例中，本發明化合物亦可直接投與至血流、肌肉或內部器官中。適用於非經腸投與之方式包括靜脈內、動脈內、腹膜腔內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內及皮下投與。適用於非經腸投與之裝置包括針式(包括微型針)注射器、無針式注射器及輸注技術。
在另一實施例中，本發明化合物亦可經調配以使投與局部至皮膚或黏膜(亦即，皮膚或經皮)導致化合物之全身吸收。在另一實施例中，本發明化合物亦可經調配以使鼻內或藉由吸入投與化合物之全身吸收。在另一實施例中，本發明化合物可經調配以使直腸或陰道投與導致化合物之全身吸收。
化合物及/或含有化合物之組合物之劑量方案係基於多個因素，其包括患者之類型、年齡、體重、性別及醫學病況；病況之嚴重程度；投與途徑；及所用特定化合物之活性。因此，劑量方案可廣泛變化。約0.01mg至約100mg/千克體重之大約劑量量可用於治療上文指示之病況。在一個實施例中，本發明化合物之總日劑量(以單一劑量或分開劑量投與)通常係約0.01mg/kg至約100mg/kg。在另一實施例中，本發明化合物之總日劑量係約0.1mg/kg至約50mg/kg，且在另一實施例中，約0.5mg/kg至約30mg/kg(亦即，mg本發明化合物/kg體重)。在一個實施例中，劑量係0.01mg/kg/天至10mg/kg/天。在另一實施例中，劑量係0.1mg/kg/天至1.0mg/kg/天。劑量單位組合物可含有該等量或其約數以達成日劑量。在許多情況下，化合物之投與將在 一天內重複複數次(通常不大於4次)。若期望，每天多個劑量可用於增加總日劑量。
對於經口投與而言，可以含有0.01毫克、0.05毫克、0.1毫克、0.5毫克、1.0毫克、2.5毫克、5.0毫克、10.0毫克、15.0毫克、25.0毫克、50.0毫克、75.0毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克、200毫克、250毫克及500毫克活性成份(根據症狀調節投與患者之劑量)之錠劑形式提供組合物。藥劑通常含有約0.01mg至約500mg活性成份、或在另一實施例中約1mg至約100mg活性成份。在恒速輸注期間，靜脈內劑量將介於約0.1mg/kg/分鐘至約10mg/kg/分鐘之範圍內。
本發明之適宜個體包括哺乳動物個體。本發明之哺乳動物包括(但不限於)犬類、貓科、牛、山羊、馬、綿羊、豬、齧齒類動物、兔類動物、靈長類動物及諸如此類，且涵蓋子宮中之哺乳動物。在一個實施例中，人類係適宜個體。人類個體可具有任一性別且處於任何發展階段。
在另一實施例中，本發明包含一或多種本發明化合物之用途，其用於製備用以治療本文所述病況之藥劑。
對於上文所提及之病況之治療而言，本發明化合物可以化合物本身形式投與。或者，醫藥上可接受之鹽由於其相對於母體化合物之較大水性溶解性而適於醫學應用。
在另一實施例中，本發明包含醫藥組合物。該等醫藥組合物包含與醫藥上可接受載劑一起提供盒子本發明化合物。載劑可為固體、液體或二者，且可與化合物一起調配為單位劑量組合物，例如，錠劑，其可含有0.05重量%至95重量%活性化合物。本發明組合物可與作為可靶向藥物載劑之適宜聚合物偶合。亦可存在其他藥理活性物質。
本發明化合物可藉由任何適宜途徑投與，較佳以適於此一途徑之醫藥組合物形式且以對預期治療有效之劑量投與。活性化合物及組合物可(例如)經口、經直腸、非經腸或局部投與。
固體劑型之經口投與可(例如)以離散單元(例如硬質或軟質膠囊、丸劑、扁囊劑、菱形錠劑或錠劑，其各自含有預定量之至少一種本發明化合物)提供。在另一實施例中，經口投與可以粉末或顆粒形式。在另一實施例中，經口劑型係舌下，例如，菱形錠劑。在該等固體劑型中，本發明化合物通常與一或多種佐劑組合。該等膠囊或錠劑可含有控制釋放調配物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑型亦可包含緩衝劑或可利用腸溶包衣製備。
在另一實施例中，經口投與可可呈液體劑型。用於經口投與之液體劑型包括(例如)醫藥上可接受且含有業內常用之惰性稀釋劑(例如，水)之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。該等組合物亦可包含佐劑，例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、矯味劑(例如，甜味劑)及/或芳香劑。
在另一實施例中，本發明包含非經腸劑型。「非經腸投與」包括(例如)皮下注射、靜脈內注射、腹膜內注射、肌內注射、胸骨內注射及輸注。可根據已知技術使用適宜分散劑、潤濕劑及/或懸浮劑來調配可注射製劑(亦即，無菌可注射水性或油性懸浮液)。
在另一實施例中，本發明包含局部劑型。「局部投與」包括(例如)經由(例如)經皮貼劑或電離子透入裝置之經皮投與、眼內投與或鼻內或吸入投與。局部投與之組合物亦包括(例如)局部凝膠、噴霧、軟膏及乳霜。局部調配物可包括增強活性成份穿過皮膚或其他受感染區域之吸收或滲透的化合物。在本發明化合物係藉由經皮裝置投與時，投與將使用儲層及多孔膜型貼劑或固體基質類貼劑來實現。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、可撒 施粉劑、敷料、發泡體、膜、皮膚貼劑、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物油、液體礦脂、白色礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可納入增滲劑-參見(例如)Finnin及Morgan,J.Pharm.Sci.,88(10),955-958(1999)。
適於局部投與眼睛之調配物包括(例如)滴眼劑，其中本發明化合物溶解或懸浮於適宜載劑中。適於經眼或經耳投與之典型調配物可呈存於等滲之pH調節之無菌鹽水中之微粉化懸浮液或溶液的滴劑形式。其他適於經眼及耳投與之調配物包括軟膏、可生物降解(例如，可吸收性凝膠海綿、膠原)及不可生物降解之(例如，聚矽氧)植入物、薄片、晶狀體及顆粒或泡狀系統(例如非離子表面活性劑囊泡或脂質體)。可將諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如，結蘭膠)等聚合物與防腐劑(例如，氯化苄二甲烴銨)一起納入。該等調配物亦可藉由離子電滲法遞送。
對於鼻內投與或藉由吸入投與而言，本發明之活性化合物係方便地以溶液或懸浮液形式自由患者擠壓或泵送之幫浦噴霧容器遞送或呈氣溶膠噴霧呈送形式自加壓容器或噴霧器使用適宜推進劑遞送。適於鼻內投與之調配物通常係以下列形式投與：來自乾粉吸入器之乾粉(單獨地；作為混合物(例如，與乳糖之乾燥摻合物)；或作為混合組份粒子(例如，與磷脂(例如磷脂醯膽鹼)混合))或作為來自加壓容器、幫浦、噴射器、霧化器(較佳係使用電流體動力學以生成細霧之霧化器)或噴霧器之氣溶膠噴霧(使用或不使用適宜推進劑，例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)。對於鼻內使用而言，粉劑可包含生物黏著劑，例如，殼聚糖或環糊精。
在另一實施例中，本發明包含直腸劑型。該直腸劑型可呈(例如)栓劑形式。可可油係傳統栓劑基質，但若適當可使用多種替代物。
亦可使用醫藥技術內已知之其他載劑物質及投與模式。本發明之醫藥組合物可藉由任何熟知醫藥技術(例如有效調配及投與程序)製備。關於有效調配及投與程序之上述考慮因素已為業內所熟知且闡述於標準教材中。藥物之調配論述於(例如)Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing公司，Easton,Pennsylvania,1975；Liberman等人編輯，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Kibbe等人編輯，Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版)，American Pharmaceutical Association,Washington,1999。
本發明化合物可單獨或與其他治療劑組合用於治療各種病況或疾病狀態。本發明化合物及其他治療劑可同時(以相同劑型或以單獨劑型)或依序投與。例示性治療劑可為(例如)代謝型麩胺酸鹽受體激動劑。
「組合」之兩種或更多種化合物之投與意指兩種化合物之投與時間間隔足夠緊密以使一者之存在改變另一者之生物效應。兩種或更多種化合物可同時、並行或依序投與。另外，同時投與可藉由以下方式實施：在投與之前混合化合物或於相同時間點但於不同解剖位點處或使用不同投與途徑來投與化合物。
片語「並行投與」、「共投與」、「同時投與(simultaneous administration)」及「同時投與(administered simultaneously)」意指化合物組合投與。
本發明包括使用本發明之PDE4抑制劑化合物與一或多種其他醫藥活性劑之組合。若投與活性劑之組合，則其可以單獨劑型依序或同時投與或以單一劑型組合投與。因此，本發明亦包括醫藥組合物，其包含一定量之：(a)第一試劑，其包含本發明化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽；(b)第二醫藥活性劑；及(c)醫藥上可接受之載 劑、媒劑或稀釋劑。
端視欲治療之疾病、病症或病況而定，可選擇各種醫藥活性劑與本發明化合物結合使用。可與本發明組合物組合使用之醫藥活性劑包括(但不限於)：(i)乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈派齊(donepezil)鹽酸鹽(ARICEPT、MEMAC)、毒扁豆鹼(physostigmine)水楊酸鹽(ANTILIRIUM)、毒扁豆鹼硫酸鹽(ESERINE)、美曲膦酯(metrifonate)、新斯的明(neostigmine)、更斯的明(ganstigmine)、吡啶斯的明(pyridostigmine)(MESTINON)、阿伯農(ambenonium)(MYTELASE)、地美卡林(demarcarium)、Debio 9902(亦稱作ZT-1；Debiopharm)、利凡斯的明(rivastigmine)(EXELON)、拉多替吉(ladostigil)、NP-0361、加蘭他敏(galantamine)氫溴酸鹽(RAZADYNE、RIMINYL、NIVALIN)、他克林(tacrine)(COGNEX)、甲基羥基丙胺酸(tolserine)、馬來酸維吖啶(velnacrine maleate)、美莫喹(memoquin)、石杉鹼甲A(huperzine A)(HUP-A；NeuroHitech)、苯絲胺酸(phenserine)、依酚氯銨(edrophonium)(ENLON、TENSILON)及INM-176；(ii)澱粉樣蛋白-β(或其片段)，例如與泛HLA DR結合表位(PADRE)、ACC-001(Elan/Wyeth)、ACI-01、ACI-24、AN-1792、Affitope AD-01、CAD106及V-950偶聯之Aβ1-15；(iii)澱粉樣蛋白-β(或其片段)之抗體，例如普恩珠單抗(ponezumab)、蘇蘭珠單抗(solanezumab)、巴品珠單抗(bapineuzumab)(亦稱作AAB-001)、AAB-002(Wyeth/Elan)、ACI-01-Ab7、BAN-2401、靜脈內Ig(GAMMAGARD)、LY2062430(人類化m266；Lilly)、R1450(Roche)、ACU-5A5、huC091及彼等揭示於以下中者：國際專利公開案第WO04/032868號、第WO05/025616號、第 WO06/036291號、第WO06/069081號、第WO06/118959號、美國專利公開案第US2003/0073655號、第US2004/0192898號、第US2005/0048049號、第US2005/0019328號及歐洲專利公開案第EP0994728號及第1257584號及美國專利第5,750,349號；(iv)澱粉樣蛋白降低或抑制劑(包括彼等減少澱粉樣蛋白產生、累積及纖維化者)，例如地美本(dimebon)、達夫奈肽(davunetide)、伊羅地塞(eprodisate)、柳菩林(leuprolide)、SK-PC-B70M、塞來考昔(celecoxib)、洛伐他汀(lovastatin)、昂鈉索(anapsos)、奧拉西坦(oxiracetam)、普拉西坦(pramiracetam)、伐倫克林(varenicline)、尼麥角林(nicergoline)、科樂斯寧(colostrinin)、百腦塞瑞(bisnorcymserine)(亦稱作BNC)、NIC5-15(Humanetics)、E-2012(Eisai)、吡格列酮(pioglitazone)、氯碘羥喹(clioquinol)(亦稱作PBT1)、PBT2(Prana Biotechnology)、氟比洛芬(flurbiprofen)(ANSAID、FROBEN)及其R-鏡像異構物他氟比爾(tarenflurbil)(FLURIZAN)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)(FENOPRON、NALFON)、布洛芬(ibuprofen)(ADVIL、MOTRIN、NUROFEN)、布洛芬離胺酸鹽、甲芬那酸(meclofenamic acid)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)(MECLOMEN)、吲哚美辛(indomethacin)(INDOCIN)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)(VOLTAREN)、雙氯芬酸鉀(diclofenac potassium)、舒林酸(sulindac)(CLINORIL)、舒林酸硫化物、二氟尼柳(diflunisal)(DOLOBID)、萘普生(naproxen)(NAPROSYN)、萘普生鈉(ANAPROX、ALEVE)、ARC031(Archer Pharmaceuticals)、CAD-106(Cytos)、LY450139(Lilly)、胰島素降解酶(亦稱作胰島素溶酶)、銀杏果(gingko biloba)提取物EGb-761(ROKAN、TEBONIN)、曲米沙特(tramiprosate)(CEREBRIL、ALZHEMED)、伊羅地塞(FIBRILLEX、KIACTA)、化合物W(3,5-雙(4-硝基苯氧基)苯甲酸)、 NGX-96992、腎胰島素殘基溶酶(亦稱作中性內肽酶(NEP))、鯊肌醇(scyllo-inositol)(亦稱作scyllitol)、阿托伐他汀(atorvastatin)(LIPITOR)、辛伐他汀(simvastatin)(ZOCOR)、KLVFF-(EEX)3、SKF-74652、甲磺酸伊布莫侖(ibutamoren mesylate)、BACE抑制劑，例如ASP-1702、SCH-745966、JNJ-715754、AMG-0683、AZ-12304146、BMS-782450、GSK-188909、NB-533、E2609及TTP-854；γ分泌酶調節劑，例如ELND-007；及RAGE(高級糖基化終產物之受體)抑制劑，例如TTP488(Transtech)及TTP4000(Transtech)及彼等揭示於美國專利第7,285,293號中者(包括PTI-777)；(v)α-腎上腺素能受體激動劑，例如胍法辛(guanfacine)(INTUNIV、TENEX)、氯壓定(clonidine)(CATAPRES)、間羥胺(metaraminol)(ARAMINE)、甲基多巴(methyldopa)(ALDOMET、DOPAMET、NOVOMEDOPA)、替紮尼定(tizanidine)(ZANAFLEX)、脫羥腎上腺素(亦稱作新福林(neosynephrine))、甲氧明(methoxamine)、西拉唑啉(cirazoline)、胍法辛(guanfacine)(INTUNIV)、洛非西定(lofexidine)、賽拉嗪(xylazine)、莫達非尼(modafinil)(PROVIGIL)、阿屈非尼(adrafinil)及阿莫達非尼(armodafinil)(NUVIGIL)；(vi)β-腎上腺素能受體阻斷劑(β阻斷劑)，例如卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)(BREVIBLOC)、拉貝洛爾(labetalol)(NORMODYNE、TRANDATE)、氧烯洛爾(oxprenolol)(LARACOR、TRASACOR)、吲哚洛爾(pindolol)(VISKEN)、心得安(propanolol)(INDERAL)、索他洛爾(sotalol)(BETAPACE、SOTALEX、SOTACOR)、噻嗎洛爾(timolol)(BLOCADREN、TIMOPTIC)、醋丁洛爾(acebutolol)(SECTRAL、PRENT)、納多洛爾(nadolol)(CORGARD)、酒石酸美托洛爾(metoprolol tartrate)(LOPRESSOR)、琥珀酸美托洛爾(metoprolol succinate)(TOPROL-XL)、阿替洛爾 (atenolol)(TENORMIN)、布托沙明(butoxamine)及SR 59230A(Sanofi)；(vii)抗膽鹼能劑，例如阿米替林(amitriptyline)(ELAVIL、ENDEP)、布替林(butriptyline)、甲磺酸苯紮托品(benztropine mesylate)(COGENTIN)、苯海索(trihexyphenidyl)(ARTANE)、苯海拉明(diphenhydramine)(BENADRYL)、奧芬那君(orphenadrine)(NORFLEX)、莨菪鹼(hyoscyamine)、阿托品(atropine)(ATROPEN)、東莨菪鹼(scopolamine)(TRANSDERM-SCOP)、溴化甲基東莨菪鹼(scopolamine methylbromide)(PARMINE)、雙環維林(dicycloverine)(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、托特羅定(tolterodine)(DETROL)、奧昔布寧(oxybutynin)(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、戊噻酚銨酯溴化物(penthienate bromide)、丙胺太林(propantheline)(PRO-BANTHINE)、塞克力嗪(cyclizine)、鹽酸米帕明(imipramine hydrochloride)(TOFRANIL)、馬來酸米帕明(imipramine maleate)(SURMONTIL)、洛非帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine)(NORPRAMIN)、多塞平(doxepin)(SINEQUAN、ZONALON)、曲米帕明(trimipramine)(SURMONTIL)及胃長寧(glycopyrrolate)(ROBINUL)；(viii)抗痙攣劑，例如卡馬西平(carbamazepine)(TEGRETOL、CARBATROL)、奧卡西平(oxcarbazepine)(TRILEPTAL)、苯妥英鈉(phenytoin sodium)(PHENYTEK)、磷苯妥英(fosphenytoin)(CEREBYX、PRODILANTIN)、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium)(DEPAKOTE)、加巴噴丁(gabapentin)(NEURONTIN)、普加巴林(pregabalin)(LYRICA)、托吡酯(topirimate)(TOPAMAX)、丙戊酸(DEPAKENE)、丙戊酸鈉(DEPACON)、1-苄基-5-溴脲嘧啶、普羅加胺(progabide)、貝克拉胺(beclamide)、唑尼沙胺(zonisamide) (TRERIEF、EXCEGRAN)、CP-465022、瑞替加濱(retigabine)、他侖帕奈(talampanel)及撲米酮(primidone)(MYSOLINE)；(ix)抗精神病藥，例如魯拉西酮(lurasidone)(LATUDA，亦稱作SM-13496；Dainippon Sumitomo)、阿立哌唑(aripiprazole)(ABILIFY)、氯丙嗪(chlorpromazine)(THORAZINE)、氟哌啶醇(haloperidol)(HALDOL)、伊洛培酮(iloperidone)(FANAPTA)、癸酸氟哌噻噸(flupentixol decanoate)(DEPIXOL、FLUANXOL)、利血平(reserpine)(SERPLAN)、匹莫齊特(pimozide)(ORAP)、癸酸氟奮乃靜(fluphenazine decanoate)、鹽酸氟奮乃靜、丙氯拉嗪(prochlorperazine)(COMPRO)、阿森奈平(asenapine)(SAPHRIS)、洛沙平(loxapine)(LOXITANE)、嗎茚酮(molindone)(MOBAN)、奮乃靜(perphenazine)、硫利達嗪(thioridazine)、胺碸噻噸(thiothixine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)(STELAZINE)、雷美爾通(ramelteon)、氯氮平(clozapine)(CLOZARIL)、去甲氯氮平(norclozapine)(ACP-104)、利培酮(risperidone)(RISPERDAL)、帕潘立酮(paliperidone)(INVEGA)、美哌隆(melperone)、奧氮平(olanzapine)(ZYPREXA)、喹硫平(quetiapine)(SEROQUEL)、他奈坦(talnetant)、氨磺必利(amisulpride)、齊拉西酮(ziprasidone)(GEODON)、布南色林(blonanserin)(LONASEN)及ACP-103(Acadia Pharmaceuticals)；(x)鈣通道阻斷劑，例如洛美利嗪(lomerizine)、齊考諾肽(ziconotide)、尼伐地平(nilvadipine)(ESCOR、NIVADIL)、第潑地平(diperdipine)、氨氯地平(amlodipine)(NORVASC、ISTIN、AMLODIN)、非洛地平(felodipine)(PLENDIL)、尼卡地平(nicardipine)(CARDENE)、硝苯地平(nifedipine)(ADALAT、PROCARDIA)、MEM 1003及其母體化合物尼莫地平(nimodipine)(NIMOTOP)、尼索地平(nisoldipine)(SULAR)、尼群地平 (nitrendipine)、拉西地平(lacidipine)(LACIPIL、MOTENS)、樂卡地平(lercanidipine)(ZANIDIP)、利法利嗪(lifarizine)、地爾硫卓(diltiazem)(CARDIZEM)、維拉帕米(verapamil)(CALAN、VERELAN)、AR-R 18565(AstraZeneca)及依奈卡定(enecadin)；(xi)兒茶酚(catechol)O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，例如硝替卡朋(nitecapone)、托卡朋(tolcapone)(TASMAR)、恩他卡朋(entacapone)(COMTAN)及托酚酮(tropolone)；(xii)中樞神經系統刺激劑，例如阿托西汀(atomoxetine)、瑞波西汀(reboxetine)、育亨賓(yohimbine)、咖啡因(caffeine)、芬美曲秦(phenmetrazine)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、匹莫林(pemoline)、芬坎法明(fencamfamine)(GLUCOENERGAN、REACTIVAN)、苯丙胺乙茶鹼(fenethylline)(CAPTAGON)、哌苯甲醇(pipradol)(MERETRAN)、地阿諾(deanol)(亦稱作二甲基胺基乙醇)、甲基芬尼定(methylphenidate)(DAYTRANA)、鹽酸甲基芬尼定(RITALIN)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)(FOCALIN)、安非他命(單獨或與其他CNS刺激劑(例如，ADDERALL(天冬胺酸安非他命、硫酸安非他命鹽、糖二酸右旋安非他命(dextroamphetamine saccharate)及硫酸右旋安非他命)組合)、硫酸右旋安非他命(DEXEDRINE、DEXTROSTAT)、甲基安非他命(methamphetamine)(DESOXYN)、離胺酸安非他命(lisdexamfetamine)(VYVANSE)及苄哌立隆(benzphetamine)(DIDREX)；(xiii)皮質類固醇，例如潑尼松(prednisone)(STERAPRED、DELTASONE)、潑尼松龍(prednisolone)(PRELONE)、乙酸潑尼松龍(predisolone acetate)(OMNIPRED、PRED MILD、PRED FORTE)、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolone sodum phosphate)(ORAPRED ODT)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)(MEDROL)；乙酸甲基潑尼松龍 (methylprednisolone acetate)(DEPO-MEDROL)及甲基潑尼松龍琥珀酸鈉(methylprednisolone sodium succinate)(A-METHAPRED、SOLU-MEDROL)；(xiv)多巴胺(dopamine)受體激動劑，例如阿撲嗎啡(apomorphine)(APOKYN)、溴隱亭(bromocriptine)(PARLODEL)、卡麥角林(cabergoline)(DOSTINEX)、地海西丁(dihydrexidine)、二氫麥角隱亭(dihydroergocryptine)、非諾多泮(fenoldopam)(CORLOPAM)、利舒脲(lisuride)(DOPERGIN)、特麥角脲斯培高利特(terguride spergolide)(PERMAX)、吡貝地爾(piribedil)(TRIVASTAL、TRASTAL)、普拉克索(pramipexole)(MIRAPEX)、喹吡羅(quinpirole)、羅匹尼羅(ropinirole)(REQUIP)、羅替高汀(rotigotine)(NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)、卡利拉嗪(cariprazine)、帕多蘆諾(pardoprunox)及沙立佐坦(sarizotan)；(xv)多巴胺受體拮抗劑，例如氯丙嗪、氟奮乃靜、氟哌啶醇、洛沙平(loxzpine)、利培酮(resperidone)、硫利達嗪、胺碸噻噸、三氟拉嗪、丁苯那嗪(tetrabenazine)(NITOMAN、XENAZINE)、7-羥基阿莫沙平(7-hydroxyamoxapine)、氟哌利多(droperidol)(INAPSINE、DRIDOL、DROPLETAN)、多潘立酮(domperidone)(MOTILIUM)、L-741742、L-745870、雷氯必利(raclopride)、SB-277011A、SCH-23390、依考匹泮(ecopipam)、SKF-83566及甲氧氯普胺(metoclopramide)(REGLAN)；(xvi)多巴胺重攝取抑制劑，例如安非他酮(bupropion)、沙非醯胺(safinamide)、馬來酸諾米芬辛(nomifensine maleate)(MERITAL)、伐諾司林(vanoxerine)(亦稱作GBR-12909)及其癸酸酯DBL-583及安咪奈丁(amineptine)；(xvii)γ-胺基-丁酸(GABA)受體激動劑，例如巴氯芬(baclofen) (LIORESAL、KEMSTRO)、西氯芬(siclofen)、戊巴比妥(pentobarbital)(NEMBUTAL)、普羅加胺(progabide)(GABRENE)及氯美噻唑(clomethiazole)；(xviii)組胺3(H3)拮抗劑，例如莎芬(ciproxifan)、替羅利特(tiprolisant)、S-38093、伊達必特(irdabisant)、匹特利特(pitolisant)、GSK-239512、GSK-207040、JNJ-5207852、JNJ-17216498、HPP-404、SAR-110894、反式-3-氟-3-(3-氟-4-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-環丁烷甲酸乙基醯胺(PF-3654746及彼等揭示於以下中者：美國專利公開案第US2005-0043354號、第US2005-0267095號、第US2005-0256135號、第US2008-0096955號、第US2007-1079175號及第US2008-0176925號；國際專利公開案第WO2006/136924號、第WO2007/063385號、第WO2007/069053號、第WO2007/088450號、第WO2007/099423號、第WO2007/105053號、第WO2007/138431號及第WO2007/088462號；及美國專利第7,115,600號)；(xix)免疫調節劑，例如乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)(亦稱作共聚物-1；COPAXONE)、MBP-8298(合成髓磷脂鹼蛋白肽)、富馬酸二甲酯、芬戈莫德(fingolimod)(亦稱作FTY720)、羅喹美克(roquinimex)(LINOMIDE)、拉喹莫德(laquinimod)(亦稱作ABR-215062及SAIK-MS)、ABT-874(人類抗-IL-12抗體；Abbott)、利妥昔單抗(rituximab)(RITUXAN)、阿侖珠單抗(alemtuzumab)(CAMPATH)、達珠單抗(daclizumab)(ZENAPAX)及那他珠單抗(natalizumab)(TYSABRI)；(xx)免疫抑制劑，例如胺甲蝶呤(methotrexate)(TREXALL、RHEUMATREX)、米托蒽醌(mitoxantrone)(NOVANTRONE)、麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil)(CELLCEPT)、麥考酚酸鈉(mycophenolate sodium)(MYFORTIC)、硫唑嘌呤(azathioprine) (AZASAN、IMURAN)、巰嘌呤(mercaptopurine)(PURI-NETHOL)、環磷醯胺(cyclophosphamide)(NEOSAR、CYTOXAN)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)(LEUKERAN)、克拉屈濱(cladribine)(LEUSTATIN、MYLINAX)、α-胎蛋白(α-fetoprotein)、依那西普(etanercept)(ENBREL)及4-苄基氧基-5-((5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基)-2,2'-二-1H-吡咯(亦稱作PNU-156804)；(xxi)干擾素，包括干擾素β-1a(AVONEX、REBIF)及干擾素β-1b(BETASERON、BETAFERON)；(xxii)左旋多巴(levodopa)(或其甲基或乙基酯)，單獨或與DOPA脫羧酶抑制劑(例如，卡比多巴(carbidopa)(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、苄絲肼(benserazide)(MADOPAR)、α-甲基多巴(α-methyldopa)、單氟甲基多、二氟甲基多巴、溴克利辛(brocresine)或間羥基苄基肼)組合；(xxiii)N-甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體拮抗劑，例如美金剛(memantine)(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、金剛烷胺(amantadine)(SYMMETREL)、阿坎酸(acamprosate)(CAMPRAL)、百宋普洛地爾(besonprodil)、氯胺酮(ketamine)(KETALAR)、德蘆西明(delucemine)、地塞比諾(dexanabinol)、右依法克生(dexefaroxan)、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、曲索羅地(traxoprodil)、CP-283097、習曼坦(himantane)、伊旦他爾(idantadol)、伊培沙宗(ipenoxazone)、L-701252(Merck)、蘭可塞明(lancicemine)、左啡諾(levorphanol)(DROMORAN)、LY-233536及LY-235959(二者皆為Lilly)、美沙酮(methadone)、(DOLOPHINE)、奈拉美生(neramexane)、培淨福太(perzinfotel)、苯環利定(phencyclidine)、噻奈普汀(tianeptine)(STABLON)、聯苯西平(dizocilpine)(亦稱作MK-801)、EAB-318(Wyeth)、伊波加因 (ibogaine)、老刺木鹼(voacangine)、替來他明(tiletamine)、利蘆噻唑(riluzole)(RILUTEK)、阿替加奈(aptiganel)(CERES0TAT)、加維斯替奈(gavestinel)及瑞馬米德(remacimide)；(xxiv)單胺氧化酶(MAO)抑制劑，例如司立吉林(selegiline)(EMSAM))、鹽酸司立吉林(1-deprenyl、(ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司立吉林、溴法羅明(brofaromine)、苯乙肼(phenelzine)(NARDIL)、反苯環丙銨(tranylcypromine)(PARNATE)、嗎氯貝胺(moclobemide)(AURORIX、MANERIX)、貝氟沙通(befloxatone)、沙非醯胺、異卡波肼(isocarboxazid)(MARPLAN)、尼亞拉胺(nialamide)(NIAMID)、雷沙吉蘭(rasagiline)(AZILECT)、異丙異煙肼(iproniazide)(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、異丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)(HUMORYL、PERENUM)、二苯美倫(bifemelane)、去氫駱駝蓬鹼(desoxypeganine)、哈爾明(harmine)(亦稱作南美卡皮根鹼(telepathine)或巴納斯特(banasterine))、哈馬靈(harmaline)、利奈唑胺(linezolid)(ZYVOX、ZYVOXID)及帕吉林(pargyline)(EUDATIN、SUPIRDYL)；(xxv)毒蕈鹼受體(具體而言M1亞型)激動劑，例如西維美林(cevimeline)、左乙拉西坦(levetiracetam)、氯貝膽鹼(bethanechol chloride)(DUVOID、URECHOLINE)、伊他美林(itameline)、匹魯卡品(pilocarpine)(SALAGEN)、NGX267、檳榔鹼(arecoline)、L-687306(Merck)、L-689660(Merck)、呋索碘銨(furtrethonium iodide)(FURAMON、FURANOL)、苯磺酸糠三甲銨(furtrethonium benzensulfonate)、對甲苯磺酸糠三甲銨(furtrethonium p-toluenesulfonate)、McN-A-343、氧代震顫素(oxotremorine)、沙可美林(sabcomeline)、AC-90222(Acadia Pharmaceuticals)及卡巴膽鹼(carbachol)(CARBASTAT、MIOSTAT、CARBOPTIC)； (xxvi)神經保護藥物，例如波舒替尼(bosutinib)、康朵萊斯(condoliase)、阿莫氯醇(airmoclomol)、拉莫三嗪(lamotrigine)、吡侖帕奈(perampanel)、茴拉西坦(aniracetam)、苯噠嗎啉(minaprime)、韋魯唑(viluzole)2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-酮肟、去氨普酶(desmoteplase)、阿替班特(anatibant)、蝦青素(astaxanthin)、神經肽NAP(neuropeptide NAP)(例如，AL-108及AL-208；二者均來自Allon Therapeutics)、牛洛斯爾(neurostrol)、吡侖帕奈(perampenel)、艾玻尼克林(ispronicline)、雙(4-β-D-吡喃葡萄糖基氧基苄基)-2-β-D-吡喃葡萄糖基-2-異丁基酒石酸鹽(亦稱作達特羅痕B(dactylorhin B)或DHB)、撫摩菌素(formobactin)、紮利羅登(xaliproden)(XAPRILA)、乳胞素(lactacystin)、鹽酸地米柏林(dimeboline hydrochloride)(DIMEBON)、地舒芬通(disufenton)(CEROVIVE)、阿倫酸(arundic acid)(ONO-2506、PROGLIA、CEREACT)、胞磷膽鹼(citicoline)(亦稱作胞苷5'-二磷醯膽鹼)、依達拉奉(edaravone)(RADICUT)、AEOL-10113及AEOL-10150(二者均來自Aeolus Pharmaceuticals)、AGY-94806(亦稱作SA-450及Msc-1)、粒細胞集落刺激因子(亦稱作AX-200)、BAY-38-7271(亦稱作KN-387271；Bayer AG)、安克洛酶(ancrod)(VIPRINEX、ARWIN)、DP-b99(D-Pharm有限公司)、HF-0220(17-β-羥基異雄酮；Newron Pharmaceuticals)、HF-0420(亦稱作奧利歌平(oligotropin))、5'-磷酸吡哆醛(亦稱作MC-1)、微纖溶酶(microplasmin)、S-18986、吡氯佐坦(piclozotan)、NP031112、他羅利姆(tacrolimus)、L-絲胺醯基-L-甲硫胺醯基-L-內胺醯基-L-離胺醯基-L-麩胺醯基-甘胺酸-L-纈胺酸、AC-184897(Acadia Pharmaceuticals)、ADNF-14(National Institutes of Health)、芪甘菊藍基硝酮(stilbazulenyl nitrone)、SUN-N8075(Daiichi Suntory Biomedical Research)及唑南帕奈(zonampanel)； (xxvii)煙鹼受體激動劑，例如地棘蛙素(epibatidine)、安非他酮、CP-601927、伐倫克林、ABT-089(Abbott)、ABT-594、AZD-0328(AstraZeneca)、EVP-6124、R3487(亦稱作MEM3454；Roche/Memory Pharmaceuticals)、R4996(亦稱作MEM63908；Roche/Memory Pharmaceuticals)、TC-4959及TC-5619(二者均來自Targacept)及RJR-2403；(xxviii)去甲腎上腺素(noradrenaline)重攝取抑制劑，例如阿托西汀(STRATTERA)、多塞平(APONAL、ADAPIN、SINEQUAN)、去甲替林(nortriptyline)(AVENTYL、PAMELOR、NORTRILEN)、阿莫沙平(ASENDIN、DEMOLOX、MOXIDIL)、瑞波西汀(reboxetine)(EDRONAX、VESTRA)、維洛沙秦(viloxazine)(VIVALAN)、馬普替林(maprotiline)(DEPRILEPT、LUDIOMIL、PSYMION)、安非他酮(WELLBUTRIN)及拉達卡分(radaxafine)；(xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，包括(但不限於)(a)PDE1抑制劑(例如，長春西丁(vinpocetine)(CAVINTON、CERACTIN、INTELECTOL)及彼等揭示於美國專利第6,235,742號中者，(b)PDE2抑制劑(例如，赤型-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)、BAY 60-7550及彼等揭示於美國專利第6,174,884號中者，(c)PDE3抑制劑(例如，阿那格雷(anagrelide)、西洛他唑(cilostazol)、米力農(milrinone)、奧普力農(olprinone)、帕羅格列(parogrelil)及匹莫苯(pimobendan))，(d)PDE4抑制劑(例如，阿瑞司特、異丁司特羅氟司特(ibudilastroflumilast)、咯利普蘭、Ro 20-1724、異丁司特(ibudilast)(KETAS)、吡拉米司特(piclamilast)(亦稱作RP73401)、CDP840、西洛司特(cilomilast)(ARIFLO)、羅氟司特、妥非司特(tofimilast)、奧米司特(oglemilast)(亦稱作GRC 3886)、替托司特(tetomilast)(亦稱作OPC-6535)、利林司特(lirimifast)、茶鹼(theophylline)(UNIPHYL、 THEOLAIR)、阿羅茶鹼(arofylline)(亦稱作LAS-31025)、多索茶鹼(doxofylline)、RPR-122818或日中花鹼(mesembrine))及(e)PDE5抑制劑(例如，西地那非(sildenafil)(VIAGRA、REVATIO)、他達拉非(tadalafil)(CIALIS)、伐地那非(vardenafil)(LEVITRA、VIVANZA)、烏地那非(udenafil)、阿伐那非(avanafil)、雙嘧達莫(dipyridamole)(PERSANTINE)、E-4010、E-4021、E-8010、紮普司特(zaprinast)、伊地那非(iodenafil)、米羅那非(mirodenafil)、DA-8159及彼等揭示於國際專利申請案WO2002/020521、WO2005/049616、WO2006/120552、WO2006/126081、WO2006/126082、WO2006/126083及WO2007/122466中者)，(f)PDE7抑制劑；(g)PDE8抑制劑；(h)PDE9抑制劑(例如，BAY 73-6691(Bayer AG)及彼等揭示於美國專利公開案第US2003/0195205號、第US2004/0220186號、第US2006/0111372號、第US2006/0106035號及第USSN 12/118,062號(於2008年5月9日提出申請)中者)，(i)PDE10抑制劑，例如2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)苯氧基甲基]喹啉(PF-2545920)及SCH-1518291；及(j)PDE11抑制齊；(xxx)喹啉，例如奎寧(quinine)(包括其鹽酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽及葡糖酸鹽)、氯喹(chloroquine)、甲基氯喹(sontoquine)、羥基氯喹(hydroxychloroquine)(PLAQUENIL)、甲氟喹(mefloquine)(LARIAM)及阿莫地喹(amodiaquine)(CAMOQUIN、FLAVOQUINE)；(xxxi)β-分泌酶抑制劑，例如ASP-1702、SCH-745966、JNJ-715754、AMG-0683、AZ-12304146、BMS-782450、GSK-188909、NB-533、LY-2886721、E-2609、HPP-854、(+)-苯絲胺酸酒石酸鹽(POSIPHEN)、LSN-2434074(亦稱作LY-2434074)、KMI-574、SCH-745966、Ac-rER(N2-乙醯基-D-精胺醯基-L-精胺酸)、洛司他丁 (loxistatin)(亦稱作E64d)及CA074Me；(xxxii)γ-分泌酶抑制劑及調節劑，例如BMS-708163(Avagacest)、WO20060430064(Merck)、DSP8658(Dainippon)、ITI-009、L-685458(Merck)、ELAN-G、ELAN-Z、4-氯-N-[2-乙基-1(S)-(羥基甲基)丁基]苯磺醯胺；(xxxiii)5-羥色胺(5-羥基色胺)1A(5-HT1A)受體拮抗劑，例如螺哌隆(spiperone)、左旋-吲哚洛爾、BMY 7378、NAD-299、S(-)-UH-301、NAN 190、雷可佐達(lecozotan)；(xxxiv)5-羥色胺(5-羥基色胺)2C(5-HT2c)受體激動劑，例如戊卡色林(vabicaserin)及齊洛那平(zicronapine)；(xxxv)5-羥色胺(5-羥基色胺)4(5-HT4)受體激動劑，例如PRX-03140(Epix)；(xxxvi)5-羥色胺(5-羥基色胺)6(5-HT6)受體拮抗劑，例如A-964324、AVI-101、AVN-211、米安色林(mianserin)(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)、甲硫替平(methiothepin)(亦稱作甲巰噻庚英(metitepine))、利坦舍林(ritanserin)、ALX-1161、ALX-1175、MS-245、LY-483518(亦稱作SGS518；Lilly)、MS-245、Ro 04-6790、Ro 43-68544、Ro 63-0563、Ro 65-7199、Ro 65-7674、SB-399885、SB-214111、SB-258510、SB-271046、SB-357134、SB-699929、SB-271046、SB-742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)及PRX-07034(Epix)；(xxxvii)5-羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑，例如阿拉丙酯(alaproclate)、景普朗(citalopram)(CELEXA、CIPRAMIL)、依他普侖(escitalopram)(LEXAPRO、CIPRALEX)、氯米帕明(clomipramine)(ANAFRANIL)、度洛西汀(duloxetine)(CYMBALTA)、非莫西汀(femoxetine)(MALEXIL)、氟苯丙胺(fenfluramine)(PONDIMIN)、去 乙氟苯丙胺(norfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)(PROZAC)、氟伏沙明(fluvoxamine)(LUVOX)、吲達品(indalpine)、米那普侖(milnacipran)(IXEL)、帕羅西汀(paroxetine)(PAXIL、SEROXAT)、舍曲林(sertraline)(ZOLOFT、LUSTRAL)、曲唑酮(trazodone)(DESYREL、MOLIPAXIN)、文拉法辛(venlafaxine)(EFFEXOR)、齊美定(zimelidine)(NORMUD、ZELMID)、比西發定(bicifadine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)(PRISTIQ)、布拉芬米(brasofensine)、維拉佐酮(vilazodone)、卡利拉嗪(cariprazine)、紐絡斯坦姆(neuralstem)及特瑟芬森(tesofensine)；(xxxviii)營養因子，例如神經生長因子(NGF)、鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神經營養蛋白-3(NT-3)、心臟營養素-1、腦源性神經營養因子(BDNF)、紐拉司汀(neublastin)、美特林(meteorin)、及膠質細胞源神經營養因子(GDNF)及刺激營養因子產生之藥劑，例如丙戊茶鹼(propentofylline)、艾地苯醌(idebenone)、PYM50028(COGANE；Phytopharm)及AIT-082(NEOTROFIN)；(xxxix)甘胺酸轉運蛋白-1抑制劑，例如帕利氟汀(paliflutine)、ORG-25935、JNJ-17305600及ORG-26041；(xl)AMPA型麩胺酸鹽受體調節劑，例如吡侖帕奈(perampanel)、米巴帕特(mibampator)、塞鹵胺派(selurampanel)、GSK-729327、N-{(3S,4S)-4-[4-(5-氰基硫基苯-2-基)苯氧基]四氫-呋喃-3-基}丙-2-磺醯胺及諸如此類。
本發明進一步包含適用於實施上述治療方法之套組。在一個實施例中，該套組含有包含一或多種本發明化合物之第一劑型及用於該劑量之容器，該劑量之量足以實施例本發明方法。
在另一實施例中，本發明之套組包含一或多種本發明化合物。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由業內類似已知之多 種方法製備。下述反應方案與有機化學領域內已知之合成方法或彼等熟習此項技術者熟悉之修飾形式及衍生形式一起闡釋製備化合物之六種(6)方法。彼等熟習此項技術者將容易地明瞭其他方法(包括其修飾形式)。
本文所用起始材料有市售或可藉由業內已知之常規方法(例如彼等揭示標準參考書(例如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，第I-XII卷(由Wiley-Interscience)出版)中之方法)製備。較佳方法包括(但不限於)下文所述之彼等。
在下列合成順序中之任一者期間，可必需及/或期望保護所關注分子中之任一者上敏感性或反應性基團。此可藉由習用保護基團之方式達成，例如彼等闡述於以下中者：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1981；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1991；及T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1999，其以引用方式併入本文中。
本發明化合物或該等化合物之醫藥上可接受之鹽或互變異構物及放射性同位素可根據下文所論述反應方案製備。除非另外指明，否則方案中之取代基係如上文所定義。產物之分離及純化係藉由具有一般技術之化學工作者已知之標準程序完成。
彼等熟習此項技術者應認識到，在一些情形下，方案1至6中之化合物將產生作為非鏡像異構物及/或鏡像異構物之混合物；該等混合物可於合成方案之不同階段處使用習用技術或該等技術(例如但不限於，結晶、正相層析、反相層析及對掌性層析)之組合分離，以得到本發明之單一鏡像異構物。
彼等熟習此項技術者應瞭解，方案、方法及實例中所用之各種符號、上標及下標用於方便表示及/或反映將其引入方案中之次序， 且並不意欲必須對應於隨附申請專利範圍中之符號、上標或下標。該等方案代表可用於合成本發明化合物之方法。其並不以任何方式限制本發明之範疇。
下文方案1闡釋用於製備式I化合物之一種合成順序。如所繪示合成中之初始步驟利用式1之2-氯-3-硝基吡啶作為初始起始材料。2-氯-3-硝基吡啶1在作為質子清除劑之鹼存在下於室溫至200℃之溫度下經歷與式2之胺親核劑(例如苯胺)之SNAr反應，以產生式II之胺基硝基吡啶。在初始SNAr反應步驟期間，式2之胺親核劑上之R1取代基應由如最終產物中期望之相同部分或其經保護變化形式表示。舉例而言，實例1之最終產物(N-環丙基-3-(3-氟-4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺)可利用反應方案1製備，其中式2之胺親核劑之R1由3-氟-4-甲基苯基表示。
反應之下一步驟係將式II之硝基還原為胺，以產生式III之二胺基吡啶化合物。此步驟可在氫源存在下經由鈀或鎳還原或在弱酸存在下經由化學計量金屬還原(例如鐵及鋅)實現。
在下一步驟中，式IV之半酯草醯胺可自式3之草醯氯之半酯上之式3’之胺(亦即，HNR6R7)置換產生。在胺置換步驟期間，式3’之胺上之R6及R7取代基應由如最終產物中期望之相同部分或其經保護變化形式表示。舉例而言，對於上述實例1之最終產物而言，式3’之胺之R6及R7中之一者由氫表示且另一者由環丙基表示。
在胺置換步驟之後，式V化合物可藉由在熱條件下縮合式III之二胺基吡啶與式IV化合物製備，反應速率在鹼性條件下增加。
在方案1之最終步驟中，式V化合物至式I化合物之轉化可在脫水條件(例如熱，用路易士酸(Lewis acid)處理)或醯胺偶合條件下完成。
方案1
下文方案2闡述式I化合物之製備之替代合成順序。式VI之草酸可以兩個步驟由在鹼存在下通常於室溫或更低溫度下用式3’之胺處理式3之草醯氯之半酯來產生。可藉由在酸性或鹼性水性條件下於0℃至150℃之溫度下處理將式IV之所得半酯草醯胺水解成式VI之草酸。
接下來，可在醯胺偶合/脫水試劑(例如2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(T3P)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽(HATU)、二環己基碳化二亞胺(DCC)等)存在下於介於-20℃至100℃範圍內之溫度下將式III之二胺基吡啶與式VI之草酸混合；隨後加熱至200℃，從而產生式I化合物。
方案2
下文方案3闡釋式I化合物之製備之替代合成順序。可藉由式4之酯-草酸酯(其中x由氯、烷氧基、琥珀醯亞胺等表示)上之離去基團之親核置換醯化式III之二胺基吡啶，以產生式VII之胺基吡啶胺基側氧基乙酸酯化合物。
在下一步驟中，可在脫水條件(例如熱，用路易士酸處理)或醯胺偶合條件(例如2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(T3P)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽(HATU)、二環己基碳化二亞胺(DCC)等)下環化式VII化合物，以產生式VIII之咪唑并吡啶酯。
接下來，式VIII之咪唑并吡啶酯至式I之醯胺之轉化可經由於20℃至200℃之溫度下在溶劑存在或不存在下向式VIII之咪唑并吡啶酯中添加式3’之胺來實施。另外，此轉換可經由於介於20℃至200℃之範圍之溫度下或在微波輻照下於適用溫度下向胺及式VIII之咪唑并吡啶酯之混合物中添加鹼或路易士酸來完成。
方案3
下文方案4闡釋自式VIII之酯製備式I化合物之另一替代合成順序。在初始步驟中，式VIII之酯可在鹼性或酸性水性條件下水解成相應式IX之咪唑并吡啶甲酸。在初始步驟期間，式VIII之酯上之R1取代基應由如最終產物中期望之相同部分或其經保護變化形式表示。
接下來，可使用多種醯胺偶合試劑(例如2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(T3P)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽(HATU)、二環己基碳化二亞胺(DCC)等)中之任一者使式IX之咪唑并吡啶酸與式3’之適當胺反應，以提供式I化合物。
方案4
下文方案5闡釋自式III之二胺基吡啶化合物製備式I化合物之另一替代合成順序。在初始步驟中，可在弱酸存在下用式4’之2,2,2-三氯乙醯亞胺甲酯處理式III化合物，以形成式X之三氯甲基取代之咪唑并[4,5-b]吡啶(參見Venable,J.等人，Journal of Medicinal Chemistry 2005,48,8289)。
接下來，可在弱鹼性水性條件下用式3’之胺處理式X化合物以提供式I供化合物。
方案5
下文方案6闡釋式I化合物之製備之另一合成順序，其中R1係視情況經取代之芳基。
在第一步驟中，在金屬觸媒(鈀、銅、銠等)、配體及鹼存在下於介於室溫至約200℃範圍之溫度下使2-胺基-3-硝基吡啶與式5之鹵代芳基化合物偶合，以產生式XI之苯胺基吡啶結構。此一般反應有時稱作Buchwald-Hartwig胺化。先前已闡述類似偶合(WO2008/4117 A1及Org.Lett. 2009,11,5502-5505)。在此反應期間，式5之鹵代芳基化合物上之R1取代基應由如最終產物中期望之相同部分或其經保護變化形式表示。舉例而言，實例7之最終產物[3-(4-氰基-3-氟苯基)-N-環丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺]可利用反應方案6製備，其中二胺基吡啶之R1由4-氰基-3-氟苯基表示。
在下一步驟中，可在氫源存在下經由鈀或鎳還原或在弱酸存在下經由化學計量金屬還原(例如鐵及鋅)還原胺硝基以產生式XII化合物。
接下來，可經由式XII化合物與式IV化合物(方案2)在鹼性條件下於介於室溫至200℃之溫度下反應、之後室溫添加脫水試劑/醯胺偶合試劑2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(T3P)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽(HATU)、二環己基碳化二亞胺(DCC)等及經由適當加熱(室溫至200℃)之隨後反應以產生式I化合物將式XII化合物轉化成式I化合物，其中R1係視情況經取代之芳基，其中可選取代基由(R2)b表示。
方案6
實驗程序及工作實例
下文闡釋本發明各種化合物之合成。本發明範疇內之其他化合物可使用該等實例中闡釋之方法、單獨或與業內通常已知之技術組合來製備。
實驗通常係在惰性氣氛(氮或氬)下實施，尤其採用在氧-或水份敏感性試劑或中間體之情形下。市售溶劑及試劑通常未經進一步純化即使用。若適當，採用無水溶劑(通常來自Aldrich Chemical公司，Milwaukee,Wisconsin之Sure-SealTM產品，或使用彼等熟習此項技術者熟悉之程序乾燥並蒸餾之溶劑)。通常在真空下乾燥產物，之後繼續進一步反應或進行生物測試。質譜數據係自液相層析-質譜(LCMS)、大氣壓化學離子化(APCI)或氣相層析-質譜(GCMS)儀器報告。核磁共振(NMR)數據之化學位移表示為百萬份數(ppm，δ)，參照來自所用氘化溶劑之殘餘峰。
對於其他實例或方法中之合成參考程序而言，反應條件(反應長度及溫度)可變。一般而言，反應之後進行薄層層析或質譜，且若適當經受處理。純化可在實驗間變化：一般而言，用於洗脫劑/梯度之溶劑及溶劑比率經選擇以提供適當Rfs或滯留時間。
製劑P1 (環丙基胺基)(側氧基)乙酸乙酯(P1).
向氯(側氧基)乙酸乙酯(3.5g,26mmol)存於四氫呋喃(25mL)中之0℃溶液中逐滴添加環丙基胺(1.39g,24.3mmol)及三乙胺(3.5g,35mmol)之混合物。將反應混合物於0℃下攪拌10分鐘並過濾；在真空中濃縮濾液以得到黃色固體狀產物。產率：3.0g,19mmol,78%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.14(br s,1H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),2.78-2.86(m,1H),1.38(t,J=7.2Hz,3H),0.83-0.90(m,2H),0.59-0.65(m,2H)。
製劑P2 (環丙基胺基)(側氧基)乙酸(P2)
經10分鐘向環丙基胺(60mL,0.86mol)及吡啶(70mL,0.86mol)存於二氯甲烷(740mL)中之-20℃溶液中添加氯(側氧基)乙酸乙酯(96mL,0.86mol)，並將反應混合物於0℃下攪拌1小時，隨後於20℃下攪拌20小時。用氫氯酸水溶液(1M,3×185mL)洗滌反應混合物，隨後將有機層與氫氧化鈉水溶液(1M,930mL,0.93mol)一起攪拌30分鐘。將所得水層用濃氫氯酸(78mL)酸化至pH 1，用氯化鈉(100g)處理，並用二氯甲烷(6×500mL)及乙酸乙酯(6×500mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮；將所得固體與乙酸乙酯(150mL)混合並升溫回流。在攪拌下經16小時冷卻至室溫後，經由過濾收集固體並用乙酸乙酯洗滌，得到閃爍白色固體狀產物。產率： 67.8g,0.525mol,61%。LCMS m/z 130.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.73(br s,1H),8.83(br d,J=4.0Hz,1H),2.68-2.77(m,1H),0.61-0.68(m,2H),0.54-0.61(m,2H)。
實例 實例1
N-環丙基-3-(3-氟-4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(1)
步驟1. N-(3-氟-4-甲基苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(C1)之合成.
將2-氯-3-硝基吡啶(4.76g,30.0mmol)、3-氟-4-甲基苯胺(3.75g,30.0mmol)及碳酸鉀(8.29g,60.0mmol)存於二甲亞碸(30mL)中之混合物於140℃下攪拌40分鐘。隨後將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水稀釋，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黑色固體狀產物。產率：6.78g,27.4mmol,91%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.11(br s,1H),8.54(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),8.51(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),7.59-7.64(m,1H),7.15-7.21(m,2H),6.86(dd,J=8.4,4.6Hz,1H),2.28(d,J=2.0Hz, 3H)。
步驟2. N2-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-2,3-二胺(C2)之合成.
向N-(3-氟-4-甲基苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(C1)(6.78g,27.4mmol)及氯化銨(11.7g,219mmol)存於四氫呋喃(55mL)及水(55mL)中之攪拌混合物中添加鋅粉(14.3g,219mmol)，此引起混合物之溫度升至45℃。將反應混合物攪拌10分鐘，且隨後經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯沖洗。將濾液之有機層用乙酸乙酯稀釋，用氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，以得到黑色固體狀產物(6.6g)，其大部分直接實施下一步驟。LCMS m/z 218.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵產物峰：δ 7.84(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),7.01(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),6.82(br dd,J=8,2Hz,1H),6.77(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),2.20(d,J=2Hz,3H)。
步驟3. N-環丙基-N'-{2-[(3-氟-4-甲基苯基)胺基]吡啶-3-基}乙烷二醯胺(C3)之合成.
向N 2 -(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-2,3-二胺(C2)(來自前述步驟，5.87g，24.4mmol)及(環丙基胺基)(側氧基)乙酸乙酯(P1)(6.36g,40.5mmol)存於1-甲基吡咯啶-2-酮(27mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(4.54g,40.5mmol)。將反應混合物於120℃下加熱10分鐘，冷卻至室溫並用氯化銨水溶液稀釋。添加四氫呋喃以幫助溶解，之後添加乙酸乙酯。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供粗產物(13.0g)。此物質之一部分直接用於下一步驟。LCMS m/z 329.0[M+H]+。
步驟4. N-環丙基-3-(3-氟-4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(1)之合成.
將N-環丙基-N'-{2-[(3-氟-4-甲基苯基)胺基]吡啶-3-基}乙烷-二醯胺(C3)(來自前述步驟，8.86g，16.6mmol)及乙烷-1,2-二醇(27mL) 之混合物於200℃下攪拌1小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水(100mL)及氫氧化鈉水溶液(1M,100mL)稀釋，隨後用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。使用矽膠層析(梯度：存於庚烷中之5%至50%乙酸乙酯)純化，之後自3：1甲苯/庚烷重結晶，以得到固體狀產物。產率：2.52g，8.12mmol，經3個步驟49%。LCMS m/z 311.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.13(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.68(br s,1H),7.37(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),7.34-7.40(m,1H),7.10-7.15(m,2H),2.83-2.90(m,1H),2.37(br d,J=2Hz,3H),0.83-0.89(m,2H),0.67-0.72(m,2H)。
實例2
3-環戊基-N-環丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(2)
步驟1. N-環戊基-3-硝基吡啶-2-胺(C4)之合成.
向2-氯-3-硝基吡啶(5.0g,32mmol)存於四氫呋喃(200mL)中之溶液中添加環戊胺(2.7g,32mmol)，並將反應混合物於回流溫度下攪拌18小時。在減壓下去除溶劑後，經由矽膠層析純化殘餘物，以產生黃色固體狀產物。產率：5.5g,26mmol,81%。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.42(dd,ABX圖案之一半，J=8.3,1.8Hz,1H),8.40(dd,ABX圖案之一半，J=4.5,1.8Hz,1H),6.69(dd,J=8.3,4.5Hz,1H),4.51-4.59(m,1H),2.07-2.17(m,2H),1.62-1.85(m,4H),1.51-1.62(m,2H)
步驟2. N2-環戊基吡啶-2,3-二胺(C5)之合成.
向N-環戊基-3-硝基吡啶-2-胺(C4)(4.7g,23mmol)存於甲醇(100mL)中之溶液中添加炭載鈀(0.5g)，並將混合物用氫脫氣。在氫下於室溫下攪拌4小時後，過濾反應混合物；在真空中濃縮濾液，以得到黑色固體狀產物。產率：3.6g,20mmol,87%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.35(dd,J=5,1Hz,1H),6.63(dd,J=7.3,1.0Hz,1H),6.30(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),5.31(br d,J=6.3Hz,1H),4.69(br s,2H),4.18-4.28(m,1H),1.88-2.00(m,2H),1.61-1.75(m,2H),1.36-1.60(m,4H)。
步驟3. {[2-(環戊基胺基)吡啶-3-基]胺基}(側氧基)乙酸乙酯(C6)之合成.
向N 2 -環戊基吡啶-2,3-二胺(C5)(1.78g,10.0mmol)及三乙胺(1.52g,15.0mmol)存於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加氯(側氧基)乙酸乙酯(1.49g,10.9mmol)，並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。在真空中去除揮發物，得到褐色固體狀粗產物(2g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4. 3-環戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(C7)之合成.
將粗製{[2-(環戊基胺基)吡啶-3-基]胺基}(側氧基)乙酸乙酯(C6)(來自前述步驟，2g)存於甲苯(100mL)中之溶液於回流溫度下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物並使用矽膠層析(梯度：存於石油醚中之9%至50%乙酸乙酯)純化殘餘物，以提供褐色固體狀產物。產率：0.70g，2.7mmol，經2個步驟27%。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.53(dd,J=4.6,1.4Hz,1H),8.14(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.40(dd,J=8.2,4.7Hz,1H),5.79-5.89(m,1H),4.51(q,J=7.1Hz,2H),2.48-2.61(m,2H),2.07-2.20(m,4H),1.70-1.83(m,2H),1.46(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟5. 3-環戊基-N-環丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(2)之合成.
向3-環戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(C7)(0.12g,0.46mmol)存於乙醇(10mL)中之溶液中添加環丙基胺(0.55g,9.6mmol)，並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。在真空中濃縮後，經由矽膠上製備型薄層層析(洗脫劑：5：1石油醚/乙酸乙酯)實現純化，以得到黃色固體狀產物。產率：36mg，0.13mmol，28%。LCMS m/z 270.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.02(br d,J=8Hz,1H),7.85(br s,1H),7.27(dd,J=8.2,4.6Hz,1H，假定；由溶劑峰部分遮蔽)，6.16-6.27(m,1H),2.89-2.97(m,1H),2.51-2.64(m,2H),2.06-2.19(m,4H),1.69-1.81(m,2H),0.87-0.95(m,2H),0.69-0.76(m,2H)。
實例3
3-(4-氯苯.基)-N-環丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(3)
步驟1. N-(4-氯苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(C8)之合成.
向2-氯-3-硝基吡啶(15.4g,97.1mmol)存於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液中添加4-氯苯胺(12.4g,97.2mmol)及碳酸鉀(20g,140mmol)。將反應混合物於100℃下攪拌18小時，且隨後傾倒至冰水(200mL)中。經由過濾收集沈澱並用水(3×30mL)稀釋，以提供黑色固體狀產物。產率：15g,60mmol,62%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.97(br s,1H),8.47-8.57(m,2H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.01(dd,J=8.2,4.6Hz,1H)。
步驟2. N2-(4-氯苯基)吡啶-2,3-二胺(C9)之合成.
向N-(4-氯苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(C8)(2.68g,10.7mmol)存於乙酸乙酯(100mL)中之溶液中添加拉尼(Raney)鎳(1.5g)，並將混合物用氫脫氣。於室溫下氫化6小時後，過濾反應混合物；在真空中濃縮濾液，得到黑色固體狀產物。產率：1.8g,8.2mmol,77%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.88(br s,1H),7.67(d,J=8.9Hz,2H),7.50(br d,J=4Hz,1H),7.25(d,J=8.9Hz,2H),6.91(br d,J=7.5Hz,1H),6.64 (dd,J=7.3,4.8Hz,1H),5.08(br s,2H)。
步驟3. 3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(C10)之合成.
將N 2 -(4-氯苯基)吡啶-2,3-二胺(C9)(1.8g,8.2mmol)及乙二酸二乙酯(18g,123mmol)之混合物於140℃下攪拌18小時。使用矽膠層析(梯度：存於石油醚中之16%至50%乙酸乙酯)純化，提供褐色固體狀產物，藉由1H NMR分析得出其含有約30%污染物。產率：250mg,0.83mmol,10%。1H NMR(400MHz,CD3OD)，僅產物峰：δ 8.49(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.31(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.61(br d,J=8.9Hz,2H),7.52(dd,J=8.2,4.6Hz,1H),7.49(br d,J=8.9Hz,2H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟4. 3-(4-氯苯基)-N-環丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(3)之合成.
使用針對實例2中之2之合成所述之方法將3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(C10 )轉化成產物。獲得米白色固體狀產物。產率：34.5mg,0.110mmol,28%。LCMS m/z 312.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.42(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.24(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.58(br d,J=8.8Hz,2H),7.43-7.49(m,3H),2.76-2.83(m,1H),0.77-0.84(m,2H),0.63-0.69(m,2H)。
實例4
3-(4-氯-3-氟苯基)-N-環丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(4)
步驟1. N-(4-氯-3-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(C11)之合成.
在油浴中將4-氯-3-氟苯胺(10.0g,68.7mmol)加熱至180℃。添加2-氯-3-硝基吡啶(11.0g,69.4mmol)，並將所得混合物於180℃下攪拌10分鐘。隨後將反應混合物冷卻至15℃並用石油醚洗滌，從而提供橙紅色固體狀產物。產率：15g,56mmol,82%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.20(br s,1H),8.57(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),8.54(dd,J=4.6,1.7Hz,1H),7.90(dd,J=11.3,2.4Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,8.3Hz,1H),7.23-7.28(m,1H，假定；由溶劑峰部分遮蔽)，6.94(dd,J=8.3,4.5Hz,1H)。
步驟2. N2-(4-氯-3-氟苯基)吡啶-2,3-二胺(C12)之合成.
將N-(4-氯-3-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(C11)(5.0g,19mmol)及拉尼鎳(3g)存於乙酸乙酯(400mL)中之混合物用氫脫氣三次。隨後將反應混合物於室溫下氫化20小時。經由過濾去除觸媒之後，在真空中濃縮濾液。經由矽膠層析純化，得到灰色固體狀產物。產率：3.1g,13mmol,68%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),7.38(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),7.24(dd,J=8.5,8.4Hz,1H),7.06 (dd,J=7.6,1.6Hz,1H),6.92(ddd,J=8.7,2.5,1.0Hz,1H),6.82(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),6.37(br s,1H),3.38(br s,2H)。
步驟3. 3-(4-氯-3-氟苯基)-N-環丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(4)之合成.
將N 2 -(4-氯-3-氟苯基)吡啶-2,3-二胺(C12)之單甲苯磺酸鹽[於80℃下經由用乙醇中之對甲苯磺酸單水合物(1.5當量)處理C12、之後冷卻至室溫並經由過濾分離來製備](1.003g,2.447mmol)、(環丙基胺基)(側氧基)乙酸(P2)(0.304g,2.35mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.91mL,0.84g,7.8mmol)及2-甲基四氫呋喃(10mL)之混合物冷卻至-10℃並用2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(存於乙酸乙酯中之50重量%溶液，4.3mL，4.6g，7.2mmol)處理。將反應混合物升溫至0℃並保持1小時，於回流溫度下加熱20小時，且隨後冷卻至0℃並過濾，用2-甲基四氫呋喃沖洗。依序用水(10mL,5mL)、氫氧化銨水溶液(15%,3×5mL)、氫氯酸水溶液(0.1M,10mL,5mL)及水(10mL)洗滌濾液。將有機層蒸餾至約4mL之體積，用2-甲基四氫呋喃(13mL)稀釋，並再次蒸餾至約4mL，其後將其冷卻至50℃並用庚烷(3mL)處理。將所得漿液於50℃下攪拌2小時，冷卻至20℃並攪拌12小時。經由過濾收集固體並用庚烷及2-甲基四氫呋喃(2：1,5mL)之混合物洗滌。將所得物質(0.488g)於2-丙醇及乙酸乙酯之混合物(9：1,4.9mL)中再漿液化，升溫至40℃，冷卻至20℃並攪拌16小時。過濾並用2-丙醇(3mL)洗滌，得到米白色固體狀產物。產率：410mg,1.24mmol,53%。LCMS m/z 330.9,332.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.17(d,J=4.8Hz,1H),8.45(d,J=4.5Hz,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),7.71-7.80(m,2H),7.47(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.40(br d,J=8.5Hz,1H),2.77-2.86(m,1H),0.65-0.69(m,4H)。
實例5
3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(5)
步驟1. 3-(4-氯-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(C13)之合成.
使用針對實例3中之C10之合成所述之方法實現N 2 -(4-氯-3-氟苯基)吡啶-2,3-二胺(C12)至產物之轉化。獲得褐色固體狀產物。產率：700mg,2.2mmol,17%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(dd,J=4.6,1.4Hz,1H),8.29(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.61(dd,J=8.3,8.0Hz,1H),7.42(dd,J=8.2,4.8Hz,1H),7.29(dd,J=8.9,2.3Hz,1H，假定；由溶劑峰部分遮蔽)，7.18-7.22(m,1H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2. 3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(5)之合成.
於室溫下向3-(4-氯-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(C13)(32mg,0.10mmol)及1-甲基-1H-吡唑-3-胺(29mg,0.30mol)存於甲苯(3mL)中之溶液中添加三甲基鋁(存於甲苯中之2M溶液，0.3mL，0.6mmol)。於150℃下將反應混合物在微波反應器中輻照1小時，其後將其分配在水(20mL)與乙酸乙酯(50mL)之間。將有機層用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。經由反相HPLC(管柱：Agella Venusil ASB-C18,5μm；流動相A：存於水中之0.225%甲酸；流動相B：存於乙腈中之0.225%甲酸；梯度：33%至63% B)純化，得到黃色固體狀產物。產率：2.0mg,5.4 μmol,5%。LCMS m/z 371.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(br d,J=4.6Hz,1H),8.32(br d,J=8Hz,1H),7.69(dd,J=8,8Hz,1H),7.48-7.56(m,3H),7.35(br d,J=8Hz,1H),6.52-6.55(m,1H),3.83(s,3H)。
實例6
3-(4-氯-3-氟苯基)-正丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(6)
向3-(4-氯-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(C13)(80mg,0.25mmol)存於乙醇(5mL)中之溶液中添加正丙基胺(148mg,2.5mol)並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。在減壓下濃縮後，藉由矽膠上製備型薄層層析(洗脫劑：1：1石油醚/乙酸乙酯)純化殘餘物，以提供淺黃色固體狀產物。產率：28mg,84μmol,34%。LCMS m/z 332.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.26(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.67(dd,J=8,4,8.2Hz,1H),7.45-7.50(m,2H),7.30(ddd,J=8.5,2.3,1.2Hz,1H),3.28-3.34(m,2H，假定；由溶劑峰部分遮蔽)，1.58-1.68(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H)。
實例7
3-(4-氰基-3-氟苯基)-N-環丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(7)
步驟1. 2-氟-4-[(3-硝基吡啶-2-基)胺基]苄腈(C14)之合成.
將3-硝基吡啶-2-胺(3.44g,24.7mmol)、4-溴-2-氟苄腈(4.95g,24.7mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(226mg,0.247mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(XantPhos,286mg,0.494mmol)及碳酸銫(32.3g,99.0mmol)存於1,4-二噁烷(124mL)中之混合物脫氣，放置於氮下並於100℃下攪拌30分鐘。經由矽藻土墊使用四氫呋喃過濾反應混合物，並在真空中濃縮濾液。向殘餘物中添加庚烷及乙酸乙酯之1：1混合物，並在冰/水浴中冷卻混合物。經由過濾收集固體並用冷的1：1庚烷/乙酸乙酯洗滌，以得到灰色固體狀產物。產率：6.2g,24mmol,97%。LCMS m/z 259.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.46(br s,1H),8.60-8.63(m,2H),8.16(dd,J=11.8,2.1Hz,1H),7.59(dd,J=8.5,7.2Hz,1H),7.40(br dd,J=8.6,2Hz,1H),7.05-7.09(m,1H)。
步驟2. 4-[(3-胺基吡啶-2-基)胺基]-2-氟苄腈(C15)之合成.
向2-氟-4-[(3-硝基吡啶-2-基)胺基]苄腈(C14)(5.4g,21mmol)存於四氫呋喃及水之1：1混合物(40mL)中之溶液中添加氯化銨(8.9g,170 mmol)，之後添加鋅(10.8g,165mmol)。將混合物於60℃下攪拌30分鐘，其後經由矽藻土墊對其進行過濾。將濾液之有機層用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮；將殘餘物用庚烷洗滌，以得到褐色固體狀產物。產率：4.2g,18mmol,86%。LCMS m/z 229.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.68(br s,1H),7.82(dd,J=13.6,2.0Hz,1H),7.66(dd,J=8.4,8.3Hz,1H),7.61(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.37(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.03(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),6.82(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),5.24(br s,2H)。
步驟3. 3-(4-氰基-3-氟苯基)-N-環丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醯胺(7)之合成.
向4-[(3-胺基吡啶-2-基)胺基]-2-氟苄腈(C15)(3.9g,17mmol)及(環丙基胺基)(側氧基)乙酸乙酯(P1)(4.03g,25.6mmol)存於1-甲基吡咯啶-2-酮(17mL)中之混合物中添加第三丁醇鉀(2.88g,25.7mmol)。將反應混合物於120℃下攪拌30分鐘，冷卻至室溫，並用2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(T3P)(約50重量%溶液，20.3mL，32mmol)處理。在將反應混合物於120℃下攪拌18小時後，使其冷卻。添加水(10mL)並繼續攪拌10分鐘。引入飽和硫酸氫鈉水溶液(20mL)，並將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，過濾並在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：存於石油醚中之10%至50%乙酸乙酯)，得到白色固體狀產物。產率：2.29g,7.13mmol,42%。LCMS m/z 322.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.17(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.79-7.85(m,1H),7.69(br s,1H),7.38-7.45(m,3H),2.83-2.90(m,1H),0.87-0.93(m,2H),0.68-0.73(m,2H)。
實例8
4-[2-(氮雜環丁-1-基羰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-2-氟苄腈(8)
步驟1. 3-(4-氰基-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(C16)之合成.
向4-[(3-胺基吡啶-2-基)胺基]-2-氟苄腈(C15)(300mg,1.31mmol)及三乙胺(270mg,2.67mmol)存於二氯甲烷(20mL)中之0℃溶液中添加氯(側氧基)乙酸乙酯(220mg,1.61mmol)，並將溶液於0℃下攪拌2小時。在添加水(20mL)後，用二氯甲烷(3×20mL)萃取混合物；將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮並藉由矽膠上製備型薄層層析(洗脫劑：10：1二氯甲烷/甲醇)純化，以得到黃色固體狀產物。產率：40mg，0.13mmol，10%。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 8.55(d,J=5Hz,1H),4.46(q,J=7Hz,2H),1.43(t,J=7Hz,3H)。
步驟2. 4-[2-(氮雜環丁-1-基羰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-2-氟苄腈(8)之合成.
將氮雜環丁烷鹽酸鹽(120mg,1.3mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(168mg,1.30mmol)存於甲醇(2mL)中之混合物於室溫下攪拌1小時。此時，添加3-(4-氰基-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(C16)(40mg,0.13mmol)及氯化鈣(15mg,0.13mmol)，並將反應混合物於室溫下再攪拌2小時。在真空中去除溶劑後，藉由反相HPLC(管柱：DIKMA Diamonsil C18(2),5μm；流動相A：存於水中之0.225%甲酸；流動相B：存於乙腈中之0.225%甲酸；梯度：15%至45% B)純 化殘餘物，以提供黃色固體狀產物。產率：4.0mg,12μmol,9%。LCMS m/z 322.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(dd,J=4.8,1.3Hz,1H),8.20(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.77-7.82(m,1H),7.36-7.43(m,3H),4.80-4.89(m,2H),4.18-4.26(m,2H),2.39-2.50(m,2H)。
實例9
氮雜環丁-1-基[3-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(9)
步驟1. N-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(C17)之合成.
將4-氯-3,5-二氟苯胺(1.64g,10.0mmol)、2-氯-3-硝基吡啶(1.56g,9.84mmol)及碳酸銫(6.56g,20.1mmol)存於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之混合物於80℃下攪拌36小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(200mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(5×50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮並藉由矽膠上層析(梯度：存於石油醚中之0%至5%乙酸乙酯)純化，以提供黃色固體狀產物。產率：200mg,0.70mmol,7%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.23(br s,1H),8.55-8.61(m,2H),7.52(br d,J=9Hz,2H),6.96-7.01(m,1H)。
步驟2. N2-(4-氯-3,5-二氟苯基)吡啶-2,3-二胺(C18)之合成.
向N-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(C17)(100mg,0.35mmol)存於四氫呋喃與水之1：1混合物(20mL)中之溶液中添加氯化銨(148mg,2.77mmol)，之後添加鋅(182mg,2.78mmol)，並將反應混合物於室溫下攪拌2小時。隨後將其用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×20mL)萃取；將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色固體狀產物。此物質直接用於下一步驟。產率：80mg,0.31mmol,89%。
步驟3. 3-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(C19)之合成.
使用針對實例8中之C16之合成所述之方法將N 2 -(4-氯-3,5-二氟苯基)吡啶-2,3-二胺(C18)轉化成產物。獲得黃色固體狀產物。產率：40mg,0.12mmol,41%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),8.30(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.44(dd,J=8.2,4.7Hz,1H),7.11-7.15(m,2H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟4. 氮雜環丁-1-基[3-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(9)之合成.
使用針對實例8中之8之合成所述之方法將3-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(C19)轉化成產物。獲得黃色固體狀產物。產率：7.9mg,23μmol,39%。LCMS m/z 349.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.19(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.39(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),7.10-7.15(m,2H),4.80-4.85(m,2H),4.19-4.25(m,2H),2.40-2.49(m,2H)。
實例10
氮雜環丁-1-基[3-(4-氯-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(10)
步驟1. 3-(4-氯-3-氟`基)-2-(三氯甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(C20)之合成.
向N 2 -(4-氯-3-氟苯基)吡啶-2,3-二胺(C12)(951mg,4.00mmol)存於乙酸(4mL)中之溶液中添加2,2,2-三氯乙烷亞胺酸甲酯(0.743mL,6.00mmol)，並將反應混合物於室溫下攪拌5小時。在真空中濃縮後，經由矽膠上層析(梯度：存於庚烷中5%至100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到白色固體狀產物。產率：1.04g,2.85mmol,71%。LCMS m/z 366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.27(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.64(ddd,J=8.5,7.8,0.3Hz,1H),7.42(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),7.39(ddd,J=8.8,2.4,0.2Hz,1H),7.32(ddd,J=8.5,2.4,1.3Hz,1H)。
步驟2. 氮雜環丁-1-基[3-(4-氯-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮(10)之合成.
將3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(三氯甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(C20)(50mg,0.14mmol)溶解於乙腈與水之3：1混合物(1.4mL)中。添加氮雜環丁烷鹽酸鹽(25.6mg,0.274mmol)，之後添加碳酸鉀水溶液(4M,0.15mL,0.60mmol)，並將反應混合物於50℃下加熱22小時，隨後於80℃下加熱3小時，且最後於100℃下加熱18小時。分離各層，並在真空中濃縮有機層；經由反相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18,5μm；流動相A：存於水中之0.05%三氟乙酸(v/v)；流動相B：存於乙腈中之 0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：30%至50% B)純化，得到產物。產率：17mg,51μmol,36%。LCMS m/z 331.1,333.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 8.45(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.30(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.76(dd,J=8.3,8.3Hz,1H),7.73(dd,J=10.1,2.2Hz,1H),7.46(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),7.40-7.43(m,1H),4.64-4.68(m,2H),4.02-4.07(m,2H),2.29-2.35(m,2H)。
方法A
自2-氯-3-硝基吡啶及胺之實例之合成
將必需胺(0.20mmol)與2-氯-3-硝基吡啶(31.7mg,0.200mmol)存於四氫呋喃(0.1mL)及聚乙二醇400(PEG 400,0.1mL)中之溶液合併；若使用胺鹽，則亦添加三乙胺(28μL,0.20mmol)。將反應混合物於150℃下振盪1至1.5小時，隨後冷卻至室溫。向此中添加四氫呋喃(0.4mL)及氯化銨(85.6mg,1.60mmol)存於水(0.4mL)中之溶液，之後添加鋅(約105mg，1.6mmol)。將反應混合物於65℃下振盪1.5小時，隨後分配在水(1mL)與乙酸乙酯(2.5mL)之間。經由填充有硫酸鈉(約1g)之6mL固相萃取柱洗脫有機層。將此萃取重複兩次，並在真空中濃縮來自柱之合併洗脫物。向粗製殘餘物中添加(環丙基胺基)(側氧基)乙酸乙酯(P1)(47mg,0.30mmol)存於1-甲基吡咯啶-2-酮(0.2mL)中之溶液及第三丁醇鉀存於四氫呋喃(1M,0.3mL,0.3mmol)中之溶液；將此反應混合物於120℃下振盪30分鐘，隨後冷卻至室溫並用乙酸(18μL,0.31mmol)處理。添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(T3P，存於乙酸乙酯中之50重量%溶液，254mg，0.40mmol)，並將反應混合物於120℃下振盪24小時。隨後將反 應混合物分配在乙酸乙酯(2.5mL)與氫氧化鈉水溶液(1M,1.5mL)之間；經由填充有硫酸鈉(約1g)之6mL固相萃取柱洗脫有機層。將此萃取重複兩次，並將來自柱之合併洗脫物在真空中濃縮並經由反相HPLC使用下列系統中之一者純化：1)管柱：Waters XBridge C18,5μm；流動相A：存於水中之0.03%氫氧化銨(v/v)；流動相B：存於乙腈中之0.03%氫氧化銨(v/v)；梯度：20%至60% B或10%至100% B；2)管柱：Waters Sunfire C18,5μm；流動相A：存於水中之0.05%三氟乙酸(v/v)；流動相B：存於乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：10%至100% B。
使用上文針對實例1-10所述之方法，亦製備表1及表2中之化合物(關於表徵數據，參見表1及2)。
1. 分析型HPLC之條件.管柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；流動相A：存於水中之0.05%三氟乙酸(v/v)；流動相B：存於乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0%至95% B，經4.0分鐘線性；流速：2mL/分鐘。
2. 採用(二甲基胺基)(側氧基)乙酸乙酯替代(環丙基胺基)(側氧基)乙酸乙酯(P1)。
3. 利用氫氧化鋰水解C7，得到相應羧酸；使用1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及1H-苯并三唑-1-醇將此物質與1-甲基-1H-吡唑-3-胺縮聚。
4. 最終步驟中利用N,N-二異丙基乙基胺。
5. 必需N2-(5-氯吡啶-3-基)吡啶-2,3-二胺係經由2-氯-3-硝基吡啶與5-氯吡啶-3-胺使用乙酸鈀(II)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸反應、之後用拉尼鎳處理來製備。
6. 5-[(3-硝基吡啶-2-基)胺基]吡啶-2-甲腈係藉由用於實例9中之C17之合成之方法製備。
7. N-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺係藉由用於實例9中之 C17之合成之方法製備。
8. N-(3-氯苯基)-3-硝基吡啶-2-胺係藉由於150℃下加熱2-氯-3-硝基吡啶與3-氯苯胺製備。
1. 參見表1中之腳註5。
2. 3-硝基-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基1吡啶-2-胺係自2-氯-3-硝基吡啶及2-(三氟甲基)吡啶-4-胺使用實例9中之C17之合成之方法製備。
實例1-92中之化合物對PDE4B同型異構體之結合親和力示於下表3之第2欄中，且該等化合物對PDE4D同型異構體之親和力示於第3欄中。數據之綜述顯示所選化合物相對於PDE4D同型異構體對PDE4B同型異構體具有增強結合親和力。舉例而言，實例2、15、17、81、 82、83、85、90及91之數據顯示該等化合物展示相對於PDE4D同型異構體至少約2倍選擇性。實例13、14、21、25、35、40、47、77、88、89及92之數據顯示該等化合物展示相對於PDE4D同型異構體至少約5倍選擇性。實例19、20、33、38、41、44、49、57、61、72、75、79及87之數據顯示該等化合物展示相對於PDE4D同型異構體至少約10倍選擇性。實例6、9、10、11、12、22、27、31、34、37、39、43、56、59、60、63、66、69、70、73、74、78及80之數據顯示該等化合物展示相對於PDE4D同型異構體至少約20倍選擇性。實例4、7、18、36、46、62、67及71之數據顯示該等化合物展示相對於PDE4D同型異構體至少約40倍選擇性。實例1、3、8、16、23、26、28、30、32、33、42、45、48、50、51、52、54、55、58、64、65、68及76之數據顯示該等化合物展示相對於PDE4D同型異構體至少約50倍選擇性。
利用下列生物分析測定本發明化合物之PDE4B及PDE4D結合親和力：
生物分析
將一部分人類PDE4D3編碼序列(來自具有登錄號Q08499-2之序列之胺基酸50至672)選殖至經改造以包括C末端His6親和力標籤以幫助純化之桿狀病毒表現載體pFastBac(Invitrogen)中，如Seeger,T.F.等人，Brain Research 985(2003)113-126中所述。分離重組桿粒並用於轉染昆蟲細胞以產生病毒原液。為產生細胞膏糊用於純化，感染昆蟲細胞並在感染後72小時收穫細胞。將昆蟲細胞膏糊裂解且在離心後，在Ni-NTA瓊脂糖(Qiagen)上對上清液進行層析，如Seeger,T.F.等人，Brain Research 985(2003)113-126中所述。彙集含有PDE4之Ni-NTA瓊脂糖洗脫部分，用Q緩衝液A(50mM Tris HCl pH 8，4%甘油，100mM NaCl，1mM TCEP，不含蛋白酶抑制劑EDTA(Roche))稀釋以將 NaCl減少至約200mM，並裝載於Q Sepharose(GE Healthcare)管柱上。在用Q緩衝液A洗滌至基線後，將PDE4D用10%至60%緩衝液B(50mM Tris HCl pH 8，1M NaCl，4%甘油，1mM TCEP)之梯度洗脫。藉由SDS-PAGE考馬斯(Coomassie)藍染色分析PDE4D部分，基於純度彙集，冷凍並儲存於-80℃下。
將具有因胺基酸取代S134E、S654A、S659A及S661A產生之突變之人類PDE4B1編碼序列(來自具有登錄號Q07343之序列之胺基酸122至736)選殖至經改造以包括用以幫助純化之N末端His6親和力標籤、之後凝血酶裂解位點之桿狀病毒表現載體pFastBac(Invitrogen)中。分離重組桿粒並用於轉染昆蟲細胞以產生病毒原液。為產生細胞膏糊用於純化，用病毒原液感染昆蟲細胞並在感染後72小時收穫細胞，如Seeger,T.F.等人，Brain Research 985(2003)113-126中所述。將昆蟲細胞膏糊裂解且在離心後，在Ni-NTA瓊脂糖(Qiagen)上對上清液進行層析，如Seeger,T.F.等人，Brain Research 985(2003)113-126中所述。彙集含有PDE4之Ni-NTA瓊脂糖洗脫部分，用Q緩衝液A(20mM Tris HCl pH 8，5%甘油，1mM TCEP)稀釋以將NaCl減少至約100mM並裝載於Source 15Q(GE Healthcare)管柱上。在用Q緩衝液A/10%緩衝液B洗滌至基線後，將PDE4D用10%至60%緩衝液B(20mM Tris HCl pH 8，1M NaCl，5%甘油，1mM TCEP)之梯度洗脫。藉由SDS-PAGE考馬斯藍染色分析PDE4D部分，基於純度彙集，冷凍並儲存於-80℃下。
PDE4B及4D分析使用閃爍親近分析(SPA)技術以量測在活體外人類重組PDE4B及PDE4D酶活性由化合物之抑制。PDE4B及4D分析係使用相同參數平行運行，酶之濃度除外(約32pM PDE4B及約16pM PDE4D)。該等分析係在具有50μL分析緩衝液(50mM Tris pH 7.5；1.3mM MgCl2；0.01% Brij)及多種抑制劑之384孔模式中實施，該分 析緩衝液含有足夠PDE4B及PDE4D以轉化約20%受質(1μM cAMP，由20nM 3H-cAMP + 980μM冷cAMP組成)。將反應物於25℃下培育30min。添加20μL 8mg/mL矽酸釔SPA珠粒(PerkinElmer)停止反應。將板密封(TopSeal,PerkinElmer)並使珠粒沉降8hr，其後在Trilux Microbeta上對其讀數過夜。
a. 值表示2至6次測定之幾何平均值。
b. 值表示7次測定之幾何平均值。

Claims (27)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1由選自由以下組成之群之取代基表示：(C3-C10)環烷基、(4至10員)雜環烷基、(C6-C10)芳基及(5至10員)雜芳基；其中該(C3-C10)環烷基、(C6-C10)芳基及(5至10員)雜芳基視情況經(R2)b取代；且該(4至10員)雜環烷基視情況在1至5個碳原子處經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰基，且視情況在每一可用氮處經(C1-C6)烷基取代；R2由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基；-C(O)NR4R5、羥基及氰基；R3若存在，則在每次出現時由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰基；R4及R5各自由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示：氫、(C1-C6)烷基及(C3-C6)環烷基；R6及R7各自由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示： 氫、(C1-C6)烷基、-(CH2)m-(C3-C10)環烷基、-(CH2)m-(4至10員)雜環烷基、-(CH2)m-(C6-C10)芳基及-(CH2)m-(5至10員)雜芳基；其中該(C1-C6)烷基、(C3-C10)環烷基、(C6-C10)芳基及(5至10員)雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰基；且該(4至10員)雜環烷基視情況在1至5個碳原子處經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰基，且視情況在每一可用氮處經(C1-C6)烷基取代；或R6及R7與其附接之氮一起形成(4至10員)雜環烷基，其中該(4至10員)雜環烷基視情況在1至5個碳原子處經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰基；a由選自0、1、2或3之整數表示；b由選自0、1、2、3、4或5之整數表示；且m由選自0、1、2或3之整數表示。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a由該整數0表示。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1由視情況經1至3個R2取代之(5至10員)雜芳基表示。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1由吡啶基表示；其中該吡啶基視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之R2取代：氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基及甲基硫基。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1由以下組成之群表示：5-氯吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、2-三氟甲基吡啶-4-基及6-氰基吡啶-3-基。
  6. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1由1-甲基-1H-吲唑-5-基、喹啉-6-基、1,3-苯并噻唑-6-基及2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基表示。
  7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1由視情況經1至3個R2取代之(C3-C10)環烷基表示。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1由環戊基表示；其中該環戊基視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之R2取代：氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基及甲基硫基。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1由(4至10員)雜環烷基表示，該(4至10員)雜環烷基視情況在1至3個碳原子處經1至3個獨立地選自由以下組成之群之R2取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰基，且視情況在每一可用氮處經(C1-C6)烷基取代。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1由四氫吡喃基表示；其中該四氫吡喃基之最多3個碳原子視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之R2取代：氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基及甲基硫基。
  11. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1由視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之R2取代之(C6-C10)芳基表示：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰 基。
  12. 如請求項11之化合物，其中該(C6-C10)芳基係選自由2,3-二氫-1H-茚-5-基及1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基組成之群。
  13. 一種式Ia化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中：b由選自0、1、2或3之整數表示；每一R2若存在，則由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲基硫基、甲氧基及三氟甲氧基；R6及R7各自獨立地選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-(CH2)m-(C3-C10)環烷基及-(CH2)m-(5至10員)雜芳基；其中該(C1-C6)烷基、(C3-C10)環烷基及(5至10員)雜芳基視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、羥基及氰基；或R6及R7與其附接之氮一起形成(4至6員)雜環烷基，其中該雜環烷基之最多3個碳原子視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、-C(O)NR4R5、羥基及氰基，其中R4及R5各自獨立地選自由氫及(C1-C6)烷基組成之群； 且m由選自0、1或2之整數表示。
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6及R7與其附接之氮一起形成視情況在1至3個碳原子處經鹵素取代之(4至6員)雜環烷基。
  15. 如請求項14之化合物，其中R6及R7與其附接之氮一起形成視情況經1至3個鹵素取代之氮雜環丁基。
  16. 如請求項15之化合物，其中該氮雜環丁基係選自氮雜環丁-1-基或3-氟氮雜環丁-1-基。
  17. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中b由選自0、1、2或3之整數表示；每一R2若存在，則由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲基硫基、甲氧基及三氟甲氧基；R6及R7中之一者由氫表示且另一者由選自由以下組成之群之取代基表示：氫、(C1-C6)烷基、-(CH2)m-(C3-C10)環烷基及-(CH2)m-(5至10員)雜芳基，其中該(C1-C6)烷基、(C3-C10)環烷基及(5至10員)雜芳基視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、羥基及氰基；其中R4及R5各自獨立地選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)烷基；且m由選自0、1或2之整數表示。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中b由選自0、1、2或3之整數表示；且每一R2若存在，則由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示：氯、氟、甲基及氰基；且R6及R7中之一者由氫表示且另一者由(C1-C6)烷基表示。
  19. 如請求項18之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6及R7中之一者由氫表示且另一者由乙基或丙基組成之群表示。
  20. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中b由選自0、 1、2或3之整數表示；且每一R2若存在，則由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示：氯、氟、甲基及氰基；且R6及R7中之一者由氫表示且另一者由-(CH2)m-(C3-C6)環烷基表示。
  21. 如請求項20之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6及R7中之一者由氫表示且另一者由環丙基表示。
  22. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中b由選自0、1、2或3之整數表示；且每一R2若存在，則由獨立地選自由以下組成之群之取代基表示：氯、氟、甲基及氰基；且R6及R7中之一者由氫表示且另一者由視情況由(C1-C6)烷基取代之-(CH2)m-(5至10員)雜芳基表示。
  23. 如請求項22之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6由視情況由甲基取代之吡唑基表示。
  24. 如請求項23之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6及R7中之一者由氫表示且另一者由N-1-甲基-1H-吡唑-3-基表示。
  25. 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用以治療患有由PDE4B同型異構體介導之疾病或病況之患者的藥劑。
  26. 如請求項25之用途，其中該疾病係選自由以下組成之群：精神分裂症、抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、多發性硬化、慢性阻塞性肺病、發炎、中風、哮喘、腦血管疾病及過敏性結膜炎。
  27. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
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