JP5280357B2 - Ｐｄｅ４の二環式ヘテロアリール阻害剤 - Google Patents

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Description

本願は、２００６年７月７日付申請、米国仮特許出願第６０／８１９，５０９号、および２００７年１月２６日付申請、第６０／８８６，８２５号の利益を主張し、その開示は、参照することにより、それ全体が本明細書に記載されるかのように、本明細書に組み込まれる。
それらの一部が、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害剤として有用であることが分かっている、強力かつ選択的な新規の二環式ヘテロアリール化合物、それを含む組成物、および疾病治療のための医薬品としてのそれらの応用を、本明細書に開示する。ＰＤＥ４活性の阻害方法、ならびに、より高いレベルのサイトカインおよび前炎症性メディエータが関与する、炎症性疾病、および他の疾病の治療方法が提供される。
慢性炎症は、例えば、リンパ系細胞（Ｔリンパ球を含む）および骨髄系細胞（顆粒球、マクロファージ、および単球を含む）等、複数の種類の炎症細胞の活性を特徴とする、複数要因からなる合併症である。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）等、サイトカインを含む前炎症性メディエータは、これらの活性化細胞により生成される。従って、これらの細胞の活性、またはそれらの炎症性サイトカインの生成を阻害する薬剤は、より高いレベルのサイトカインをが関与する炎症性疾病、および他の疾病の治療に有用となるであろう。
環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）は、広範囲の細胞外刺激に対する細胞の生物学的反応を仲介する、第２のメッセンジャーである。適切なアゴニストが、特異的細胞表面受容体に結合すると、アデニル酸シクラーゼは、活性化され、アデノシン三リン酸塩（ＡＴＰ）をｃＡＭＰに変換する。細胞内のｃＡＭＰのアゴニスト誘導性作用は、主にｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼの作用により仲介されることが立論される。ｃＡＭＰの細胞内作用は、ヌクレオチドの細胞外への輸送、または３’−リン酸ジエステル結合を加水分解して、５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）を形成する、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）による、酵素的切断のいずれかにより終了する。５’−ＡＭＰは、不活性代謝物である。
ＰＤＥのスーパーファミリーは、認識できる配列相同性を１つも有しない、クラスＩおよびクラスＩＩの２つの主要なクラスに細分される。クラスＩは、すべての既知の哺乳類ＰＤＥを含み、個々の遺伝子の生成物である、１１個の同定されたファミリーからなる。ｃＡＭＰの加水分解に対して非常に特異的であるＰＤＥもあれば（ＰＤＥ４、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８）、非常にｃＧＭＰに特異的なものもあり（ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ９）、混合した特異性を有するものもある（ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ１０、ＰＤＥ１１）。特徴付けられた哺乳類ＰＤＥのすべては、二量体であるが、ＰＤＥのそれぞれにおける機能に対する二量体構造の重要性は、知られていない。
ＰＤＥ４サブファミリーは、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、およびＰＤＥ４Ｄの４つの構成員からなる。これらの酵素は、二量化をおそらく仲介するＮ末端調節領域を保有し、最適に調節されたＰＤＥ活性をもたらす。さらに、この上流調節領域内の、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼリン酸化部位を介して、活性は調節される。ＰＤＥ４酵素は広範に発現され、分布される。
ヒト骨髄系およびリンパ系細胞内のより高いレベルのｃＡＭＰは、細胞活性化の阻害に関連する。従って、ＰＤＥの細胞内酵素ファミリーは、細胞内のｃＡＭＰのレベルを調節する。ＰＤＥ４は、これらの細胞内の主要なＰＤＥアイソタイプであり、ｃＡＭＰ分解の主要原因である。従って、ＰＤＥ機能の阻害は、不活性代謝物５’−ＡＭＰへのｃＡＭＰの変換を回避し、その結果、より高いｃＡＭＰレベルを維持し、結果的に細胞活性化を阻害するであろう。
ＰＤＥ４阻害剤は、ＴＮＦαの生成を阻害し、単球によるＩＬ−１β放出を部分的に阻害することが示されてきた（Ｓｅｍｍｌｅｒら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１５，ｐｐ．４０９−４１３，（１９９３）；Ｍｏｌｎａｒ−Ｋｉｍｂｅｒら，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１，ｐｐ．４１１−４１７，（１９９２）を参照）。ＰＤＥ４阻害剤はまた、ヒト多形核白血球からのスーパーオキシドラジカルの生成を阻害すること（Ｖｅｒｇｈｅｓｅら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２１（Ｓｕｐｐｌ．２），Ｓ６１（１９８９）；Ｎｉｅｌｓｏｎら，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８６，ｐｐ．８０１−８０８，（１９９０）を参照）、ヒト好塩基球からの血管作用性アミンおよびプロスタノイドの放出を阻害すること（Ｐｅａｃｈｅｌｌら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８，ｐｐ．２５０３−２５１０，（１９９２）を参照）、好酸球中の呼吸バーストを阻害すること（Ｄｅｎｔら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０３，ｐｐ．１３３９−１３４６，（１９９１）を参照）、およびヒトＴリンパ球の活性化を阻害すること（Ｒｏｂｉｃｓｅｋら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４２，ｐｐ．８６９−８７７，（１９９１）を参照）が示されてきた。
炎症細胞活性化、および過剰な、もしくは調節されていないサイトカイン（例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１β）生成は、関節リウマチ、変形性関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎、甲状腺関連眼病、ベーチェット病、敗血（症）、敗血（症）性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血（症）、グラム陽性菌敗血（症）、毒素性ショック症候群、ぜんそく、慢性気管支炎、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患等の慢性肺炎症性疾患、珪肺（症）、肺サルコイドーシス、心筋、脳、および四肢の再かん流傷害、線維症、嚢胞性線維症、ケロイド形成、瘢痕形成、アテローム性動脈硬化（症）、対宿主性移植片反応および同種移植拒絶反応等の移植拒絶反応の疾患、慢性糸球体腎炎、狼瘡、白血病等のリンパ球増殖疾患、炎症または手術に起因するドライアイおよび眼痛等の眼科疾患、ならびに多発性神経障害アトピー性皮膚炎、乾癬、および蕁麻疹等の炎症性皮膚疾患等の、アレルギー性、自己免疫、ならびに炎症性疾病および疾患に関わる。
より高いサイトカインレベルを特徴とする他の疾患は、中程度の外傷による脳障害、うっ血性心不全等の心筋症、悪液質、感染または悪性腫瘍に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に伴う悪液質、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、感染による熱性筋痛、、脳マラリア、骨粗しょう症、および骨吸収疾患、ケロイド形成、瘢痕組織形成、および発熱を含む。
さらに、コラゲナーゼの刺激、生体内血管形成の刺激、骨吸収の刺激、および内皮への腫瘍細胞接着を増加させる能力等の、ＴＮＦαのいくつかの特性は、宿主内の癌の発生および転移拡散におけるＴＮＦの役割と一致している。ＴＮＦαは、近年、腫瘍細胞の成長および転移に直接関連付けられている（Ｏｒｏｓｚら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７，ｐｐ．１３９１−１３９８，（１９９３）を参照）。
研究者らは、抗炎症薬としてのＰＤＥ４阻害剤の使用にかなりの関心を示してきた。初期の証拠は、ＰＤＥ４阻害が、単球、マクロファージ、Ｔｈ１系のＴ細胞、および顆粒球等の様々な炎症細胞に有益な効果を有することを示唆する。サイトカイン、脂質メディエータ、脂質メディエータ、およびヒスタミン等の生体アミン等、多くの前炎症性メディエータの合成および／または放出は、ＰＤＥ４阻害剤の作用により、これらの細胞内で軽減されてきた。ＰＤＥ４阻害剤は、また、Ｔ細胞増殖、化学毒性物質に反応した顆粒球遊走、および血管系内の内皮細胞間結合の完全性を含む、他の細胞機能に影響を及ぼす。
様々なＰＤＥ４阻害剤の設計、合成、およびスクリーニングが、報告されている。カフェインおよびテオフィリン等のメチルキサンチンは、発見された最初のＰＤＥ阻害剤であるが、これらの化合物は、どのＰＤＥが阻害されるかに関して非選択的である。抗うつ剤である薬剤、ロリプラムは、最初に報告された特異的ＰＤＥ４阻害剤の１つであり、組み換えヒトＰＤＥ４の阻害に関して、約２００ｎＭのＩＣ５０を有すると報告された。
研究者らは、ＰＤＥ４の阻害に関してより選択的であり、ロリプラムよりも低いＩＣ５０を有し、かつロリプラムの投与に伴う、吐気、嘔吐、および鎮静等の、望ましくない中枢神経系（ＣＮＳ）副作用を回避するＰＤＥ４阻害剤の研究を継続してきた。さらに、いくつかの企業が、他のＰＤＥ４阻害剤の臨床試験に現在取り掛かっている。しかしながら、有効性、および、嘔吐および中枢神経系障害等の副作用に関連する問題は、未解決のままである。
従って、ＰＤＥ４を選択的に阻害し、かつ従来のＰＤＥ４阻害剤に伴う副作用を軽減または除去する化合物は、アレルギー性および炎症性疾病、ならびにＴＮＦ等のサイトカインの過剰な、もしくは調節されていない生成に関連した他の疾病の治療に有用となるであろう。さらに、選択的ＰＤＥ４阻害剤は、特定の標的組織内でのより高いｃＡＭＰレベル、またはＰＤＥ４機能に関連した疾患の治療に有用となるであろう。
ＰＤＥ４の阻害を介した、抗炎症薬として有用な新規化合物および医薬組成物が、当該化合物を合成、および、当該化合物の投与により患者内のＰＤＥ４を阻害するための方法を含む、その化合物を使用する方法とともに発見されている。
構造式Ｉで定義される、一つの種類の化合物の分類を本明細書に開示し、それらのうちのいくつかは、ＰＤＥ４媒介の疾患および症状を治療するために有用であることが認められている。
Figure 0005280357
 （Ｉ）
式中、
Ａは、３つから５つの原子を含む、任意に置換される飽和型、または不飽和型の炭化水素鎖または、ヘテロ原子を含む炭化水素鎖であり、５員環から７員環を形成し、
ＵおよびＶは独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）およびＳＯｑからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、−（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
ｓは０〜８であり、
Ｇ１は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｇ２は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｇ３は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸、ホスホアミドからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍＷ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−および−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−からなる群から選択され、
ｍ、ｎ、およびｑはそれぞれ独立して、０、１、または２であり、
ｐは１または２であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、およびＳＯｑからなる群から選択され、
Ｒ６は、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヒドロキサム酸からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、およびアミノアルコキシ、ならびに水素および任意に置換される低アルキルからなる群から選択される。
本発明によるある化合物は、有用なＰＤＥ４阻害または調節活性を有し、ＰＤＥ４が積極的役割を果たす疾病または症状の治療または予防に使用することができる。従って、広範の側面では、本発明のある実施形態は、本明細書に開示される１つ以上の化合物を含む薬剤組成物を、薬学的に許容できる担体とともに提供し、また、当該化合物および組成物を作製および使用するための方法を提供する。本発明のある実施形態は、ＰＤＥ４を阻害するための方法を提供する。本発明のその他の実施形態は、治療を必要とする患者においてＰＤＥ４媒介疾患を治療するための方法を提供し、本発明による化合物または組成物の治療有効量を該患者に投与するステップを含む。関連した実施形態は、例えば、サイトカインおよび前炎症性メディエータの上昇値を伴う炎症性疾病および他の疾病の治療において、治療薬として本明細書に開示されるある化合物の使用を開示する。本発明は、また、ＰＤＥ４の阻害により改善される疾病または症状の治療用の薬剤の製造に使用される本明細書に開示されるある化合物の使用を意図する。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、構造式ＩＩを有し、
Figure 0005280357
 （ＩＩ）
式中、
Ｘ１はＮＲ１４であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ１５Ｒ１６）からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１７）および（ＣＲ１８Ｒ１９）からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、−（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
ｓは０〜８であり、
Ｇ１は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｇ２は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｇ３は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸、ホスホアミドからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍＷ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−および−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−からなる群から選択され、
ｍ、ｎ、およびｑはそれぞれ独立して、０、１、または２であり、
ｐは１または２であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、およびＳＯｑからなる群から選択され、
Ｒ６は、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、およびヒドロキサム酸からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素および任意に置換される低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４およびＲ１７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、および結合からなる群から選択され、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、低アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、および結合からなる群から選択される。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、構造式ＩＩＩを有し、
Figure 0005280357
 （ＩＩＩ）
式中、
Ｘ１はＮＲ１４であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）および（ＣＲ１８Ｒ１９）からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、−（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
ｓは１〜８であり、
Ｇ１は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｇ２は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｇ３は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸、ホスホアミドからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍＷ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−および−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−からなる群から選択され、
ｍ、ｎ、およびｑはそれぞれ独立して、０、１、または２であり、
ｐは１または２であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、およびＳＯｑからなる群から選択され、
Ｒ６は、カルボキシル、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、およびヒドロキサム酸からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素および任意に置換される低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ１４は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、低アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシおよび結合からなる群から選択される。
ある実施形態において、本発明の化合物は、構造式ＩＶを有し、
Figure 0005280357
 （ＩＶ）
式中、
Ｘ３は（ＣＲ１８Ｒ１９）であり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、−（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
ｓは１〜８であり、
Ｇ１は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｇ２は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｇ３は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸、ホスホアミドからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍＷ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−および−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−からなる群から選択され、
ｍ、ｎ、およびｑはそれぞれ独立して、０、１、または２であり、
ｐは１または２であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、およびＳＯｑからなる群から選択され、
Ｒ６は、カルボキシル、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、およびヒドロキサム酸からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素および任意に置換される低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ１４は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、低アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシおよび結合からなる群から選択される。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、構造式Ｖを有し、
Figure 0005280357
 （Ｖ）
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、−（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
ｓは１〜８であり、
Ｇ１は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｇ２は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｇ３は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸、ホスホアミドからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ５は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍＷ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−および−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−からなる群から選択され、
ｍ、ｎ、およびｑはそれぞれ独立して、０、１、または２であり、
ｐは１または２であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、およびＳＯｑからなる群から選択され、
Ｒ６は、カルボキシル、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、およびヒドロキサム酸からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ７およびＲ１４は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、低アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され、
さらにさらなる実施形態において、Ｒ７およびＲ１４は独立して、水素、ハロゲンおよび任意に置換される低アルキルからなる群から選択される化合物を提供する。
さらにさらなる実施形態において、Ｒ６は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい化合物を提供する。
さらにさらなる実施形態において、Ｒ１９は水素である化合物を提供する。
さらにさらなる実施形態において、Ｒ６は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびピラジンからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい化合物を提供する。
さらにさらなる実施形態において、Ｒ６は、フェニル、ピリジン、およびピリミジンからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい化合物を提供する。
さらにさらなる実施形態において、Ｒ１４は水素である化合物を提供する。
さらにさらなる実施形態において、式中、
Ｒ５は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍＷ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−であり、
ｍおよびｎはともに０であり、
ＷはＮ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は水素である化合物を提供する。
さらにさらなる実施形態において、Ｒ６は、以下の式を有し、
Figure 0005280357
 式中、
Ｘ４は、ＣＲ２０またはＮであり、
Ｘ５は、ＣＲ２１またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ２２またはＮであり、
Ｘ７は、ＣＲ２３またはＮであり、
Ｘ８は、ＣＲ２４またはＮであり、
式中、Ｘ４〜Ｘ８のうち最大２つまでがＮであってもよく、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低アルコキシ、低ハロアルキル、低ハロアルコキシ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から選択される化合物を提供する。
さらにさらなる実施形態において、Ｒ６は、
Figure 0005280357
Figure 0005280357
Figure 0005280357
Figure 0005280357
Figure 0005280357
Figure 0005280357
 および
Figure 0005280357
 からなる群から選択される式を有する化合物を提供する。
さらにさらなる実施形態において、Ｒ２は低アルキルである化合物を提供する。さらにさらなる実施形態において、Ｒ２はメチルである。
さらにさらなる実施形態において、式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、低アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルかからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
ｓは１〜６であり、
Ｇ１はアミノ、アミドからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｇ２は、アルコキシ、アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｇ３は、アルキル、カルボキシルからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよい化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、構造式ＶＩ
Figure 0005280357
 を有し、式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、−（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
ｓは１〜８であり、
Ｇ１は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｇ２は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｇ３は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸塩、ホスホアミドからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ２０およびＲ２４は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低アルコキシ、低ハロアルキル、低ハロアルコキシ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から選択される化合物を提供する。
さらにさらなる実施形態において、本発明の化合物は、構造式ＶＩＩを有し、
Figure 0005280357
 （ＶＩＩ）
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、−（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
ｓは１〜８であり、
Ｇ１は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｇ２は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｇ３は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸塩、ホスホアミドからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ２０、Ｒ２２、およびＲ２４は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低アルコキシ、低ハロアルキル、低ハロアルコキシ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から選択される化合物を提供する。
本発明の化合物は、ＰＤＥ４アイソフォームである、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、およびＰＤＥ４Ｄのうちで、様々な形態で、選択的であることができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄに対して、他の２つのアイソフォームと比較して、選択的であることができ、また、すべてのアイソフォームの全阻害剤であってもよく、また、１つのみのアイソフォームに対して選択的であることもできる。ある実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４Ｂに対して、他のアイソフォームと比較して、選択的であることができる。
また、本発明は、本明細書に記載されるように、ＰＤＥ４と式Ｉの化合物とを接触させるステップを含む、少なくとも１つのＰＤＥ４機能を阻害する方法に関する。細胞表現型、細胞増殖、ＰＤＥ４活性、ＰＤＥ４活性により生成される生化学的出力の変化、またはＰＤＥ４の発現、またはＰＤＥ４と自然結合パートナーとの結合を監視してよい。このような方法は、疾病の治療、生物学的分析、細胞分析、生化学的分析等の形態であってよい。
本明細書において、以下の用語は、そこで指定される意味を有する。
値の範囲が開示され、「ｎ１からｎ２」の表記法を使用し、ｎ１およびｎ２は数字である場合、特に指定しない限り、本表記は、その数自体およびそれらの間の範囲を含むことを意図する。本範囲は、末端値間、およびそれらを含み、整数または連続値であることができる。例として、「２つから６つの炭素」の範囲は、炭素が整数単位であるため、２つ、３つ、４つ、５つ、および６つの炭素を含むことを意図する。例として、「１から３μＭ（ミクロモル）」の範囲は、１μＭ、３μＭ、および有効数字のうちのいかなる数字の間（例、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭ等）におけるすべてを含むことを意図する。
本明細書において、「約」とは、それが修飾する数値を限定することを意味し、誤差の範囲内で変動する値を表す。データのグラフまたは表に、平均値への標準偏差等、特定の誤差の範囲が与えられない場合、「約」という用語は、有効数字を考慮に入れて、記載の値を含む範囲、およびその数字の切り上げ、または切り捨てにより含まれる範囲を意味すると理解するべきである。
本明細書において、「アシル」とは、単独または組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルに結合されるカルボニル、または、カルボニルに結合される原子が炭素である、いかなる部分をも意味する。アシルの一種である「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を意味する。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子に結合するアルキル基を意味する。このような基の例は、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルを含む。アシル基の例は、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルを含む。
本明細書において、「アルケニル」とは、単独または組み合わせて、１つ以上の二重結合を有し、２から２０の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。ある実施形態において、該アルケニルは、２つから６つの炭素原子を含む。「アルケニレン」とは、エチニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］等の２つ以上の位置で結合される炭素−炭素二重結合系を意味する。適したアルケニルラジカルの例は、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニル等を含む。特に指定のない限り、「アルケニル」は、「アルケニレン」基を含んでよい。
本明細書において、「アルコキシ」とは、単独または組み合わせて、アルキルエーテルラジカルを意味し、アルキルは、下記のように定義される。適したアルキルエーテルラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。
本明細書において、「アルキル」とは、単独または組み合わせて、１から２０の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味する。ある実施形態において、該アルキルは、１つから１０の炭素原子を含む。さらなる実施形態において、該アルキルは、１つから６つの炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書に定義されるように、任意に置換してよい。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル等を含む。本明細書において、「アルキレン」とは、単独または組み合わせて、メチレン（−ＣＨ２−）等の２つ以上の位置で結合される直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を意味する。特に指定のない限り、「アルキル」は、「アルキレン」基を含んでよい。
本明細書において、「アルキルアミノ」とは、単独または組み合わせて、アミノ基を介して親分子に結合するアルキル基を意味する。適したアルキルアミノ基は、モノ−またはジアルキル化された、形成基、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ等であってよい。
本明細書において、「アルキリデン」とは、単独または組み合わせて、炭素−炭素二重結合の１つの炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を意味する。
本明細書において、「アルキルチオ」とは、単独または組み合わせて、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルを意味し、アルキルは、上記のように定義され、該硫黄は単独で、または二重に酸化されてよい。適したアルキルチオエーテルラジカルの例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニル等を含む。
本明細書において、「アルキニル」とは、単独または組み合わせて、１つ以上の三重結合を有し、２から２０の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。ある実施形態において、該アルキニルは、２つから６つの炭素原子を含む。さらなる実施形態において、該アルキニルは、２つから４つの炭素原子を含む。「アルキニレン」とは、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−）等の２つの位置で結合される炭素−炭素三重結合を意味する。アルキニルラジカルの例は、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イル等を含む。特に指定のない限り、「アルキニル」は、「アルキニレン」基を含んでよい。
本明細書において、「アミド」および「カルバモイル」とは、単独または組み合わせて、カルボニル基を介して親分子に結合する下記に記載のアミノ基か、またはその逆であるものを意味する。本明細書において、「Ｃ−アミド」とは、単独または組み合わせて、本明細書に定義されるＲを有する−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２基を意味する。本明細書において、「Ｎ−アミド」とは、単独または組み合わせて、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有するＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を意味する。本明細書において、「アシルアミノ」とは、単独または組み合わせて、アミノ基を介して親部分に結合されるアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
本明細書において、「アミノ」とは、単独または組み合わせて、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ'）または−Ｎ＋（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ”）を意味し、Ｒ、Ｒ'、およびＲ”は独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それらのいずれもそれら自体任意に置換されてよい。
本明細書において、「アミノ酸」とは、単独または組み合わせて、構造−ＮＲＣＨ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＨの置換基を意味し、Ｒは、一般的に、水素であるが、（例えば、アミノ酸プロリンの場合のように）Ｎで環化してもよく、Ｒ’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アミド、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキル、チオール、チオアルキル、アルキルチオアルキル、およびアルキルチオからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい。「アミノ酸」は、すべての自然発生するアミノ酸、ならびに、合成類似体を含む。
本明細書において、「アリール」とは、単独または組み合わせて、１つ、２つ、または３つの環を含む炭素環式芳香族系を意味し、該環は、ペンダント形態で、ともに結合してもよく、縮合してもよい。「アリール」とは、ベンジル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アンヌレニル（ａｎｎｕｌｅｎｙｌ）、アズレニル、テトラヒドロナフチル、およびビフェニル等の芳香族ラジカルを包含する。
本明細書において、「アリールアルケニル」または「アラルケニル」とは、単独または組み合わせて、アルケニル基を介して親分子に結合するアリール基を意味する。
本明細書において、「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」とは、単独または組み合わせて、アルコキシ基を介して親分子に結合するアリール基を意味する。
本明細書において、「アリールアルキル」または「アラルキル」とは、単独または組み合わせて、アルキル基を介して親分子に結合するアリール基を意味する。
本明細書において、「アリールアルキニル」または「アラルキニル」とは、単独または組み合わせて、アルキニル基を介して親分子に結合するアリール基を意味する。
本明細書において、「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」とは、単独または組み合わせて、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル等のアリール置換されたアルカンカルボン酸から誘導されるアシルラジカルを意味する。
本明細書において、「アリールオキシ」とは、単独または組み合わせて、オキシを介して親分子に結合するアリール基を意味する。
本明細書において、「ベンゾ」および「ベンズ」とは、単独または組み合わせて、ベンゼンから誘導される２価のラジカルＣ６Ｈ４＝を意味する。例は、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールを含む。
本明細書において、「カルバメート」とは、単独または組み合わせて、カルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を意味し、本明細書に定義されるように、窒素または酸末端のいずれかから親分子の一部に結合する、または任意に置換してよい。
本明細書において、「Ｏカルバミル」とは、単独または組み合わせて、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有する−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味する。
本明細書において、「Ｎ−カルバミル」とは、単独または組み合わせて、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有するＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を意味する。
本明細書において、「カルボニル」は、単独の場合、ホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせる場合、−Ｃ（Ｏ）−基である。
本明細書において、「カルボキシル」または「カルボキシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、またはカルボン酸塩にあるような対応する「カルボン酸」陰イオンを意味する。「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、Ｒは、本書で記載の通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、Ｒは、本書で記載の通りである。
本明細書において、「シアノ」とは、単独または組み合わせて、−ＣＮを意味する。
本明細書において、「シクロアルキル」、または別の用語、「炭素環」とは、単独または組み合わせて、飽和された、または部分的に飽和された単環式、二環式、または三環式アルキルラジカルを意味し、各環状部分は、３から１２の炭素原子の環員を含み、任意で、下記に定義されるように任意に置換されるベンゾ縮合系であってよい。ある実施形態において、該シクロアルキルは、５つから７つの炭素原子を含む。このようなシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル等を含む。本明細書において、「二環式」および「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ならびに、多環（多中心）飽和型または部分不飽和型等の双方の縮合環系を含むことを意図する。異性体の後者の型は、一般に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンファー、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンにより例示される。
本明細書において、「エステル」とは、単独または組み合わせて、炭素原子において結合した２つの部分を架橋するカルボキシル基を意味する。
本明細書において、「エーテル」とは、単独または組み合わせて、一般に、炭素原子において結合した２つの部分を架橋するオキシ基を意味する。また、「エーテル」は、ポリエーテル、例えば、−ＲＯ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＲＯ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＲＯ（ＣＨ２）２ＯＲ’、および−ＲＯ（ＣＨ２）２ＯＨ等を含んでよい。
本明細書において、「ハロ」、または「ハロゲン」とは、単独または組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
本明細書において、「ハロアルコキシ」とは、単独または組み合わせて、酸素原子を介して親分子に結合するハロアルキル基を意味する。
本明細書において、「ハロアルキル」とは、単独または組み合わせて、本書に定義される意味を有するアルキルラジカルで、１つ以上の水素をハロゲンと置換したものを意味する。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルを包含する。例えば、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内に、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有してよい。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同一のハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを有してよい。ハロアルキルラジカルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」とは、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を意味する。例は、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）等を含む。
本明細書において、「ヘテロアルキル」とは、単独または組み合わせて、安定した直鎖または分枝鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはその組み合わせを意味し、完全飽和であるまたは不飽和度１〜３を含み、規定数の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１つから３つのヘテロ原子からなり、窒素および硫黄原子を任意に酸化してもよく、窒素ヘテロ原子を任意に四級化してよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳはヘテロアルキル基のいかなる内部位置で置いてよい。最大２つのヘテロ原子が、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように連続してよい。「ヘテロアルキル」は、エーテルを含んでよい。
本明細書において、「ヘテロアリール」とは、単独または組み合わせて、３員から７員の不飽和のヘテロ単環、または縮合された多環を意味し、その中の少なくとも１つの縮合環は不飽和であり、少なくとも１つの原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される。ある実施形態において、該ヘテロアリールは、５つから７つの炭素原子を含む。また、該用語は、複素環ラジカルがアリールラジカルと縮合し、ヘテロアリールラジカルがその他のヘテロアリールラジカルと縮合し、ヘテロアリールラジカルがシクロアルキルラジカルと縮合する、縮合多環基を包含する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾイル、ピラゾイル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾニル、チアジアゾニル、イソチアゾリル、インドイル、イソインドイル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル等を含む。典型的な三環式複素環基は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等を含む。
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」および同義で使用する「ヘテロ環」とはそれぞれ、単独または組み合わせて、員環として少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和、部分的に不飽和、または完全不飽和の単環式、二環式、または三環式複素環ラジカルを意味し、各該ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、環員として１つから４つのヘテロ原子を含むことができる。さらなる実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、環員として１つから２つのヘテロ原子を含むことができる。ある実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、各環に３環員から８環員を含むことができる。さらなる実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、各環に３環員から７環員を含むことができる。さらにさらなる実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、各環に５環員から６環員を含むことができる。「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ環」は、糖類、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−酸化物、炭素環縮合およびベンゾ縮合環系を含むことを意図し、さらにまた、両方の用語は、ヘテロ環が本明細書に定義されるアリール基、または追加のヘテロ環基に縮合される。ヘテロシクロアルキル基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジリル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル等を含む。ヘテロシクロアルキル基は、特に禁止されない限り、任意に置換してよい。
本明細書において、「ヒドラジニル」とは、単独または組み合わせて、単結合、すなわち、−Ｎ−Ｎ−により結合される２つのアミノ基を意味する。
本明細書において、「ヒドロキサム酸」とは、ＲおよびＲ’が本明細書に定義される、−Ｃ（Ｏ）ＯＮ（Ｒ）Ｏ（Ｒ’）、または、いかなる対応するヒドロキサム酸塩をも含む、対応する「ヒドロキサマート」陰イオンを意味する。
本明細書において、「ヒドロキシ」とは、単独または組み合わせて、−ＯＨを意味する。
本明細書において、「ヒドロキシアルキル」とは、単独または組み合わせて、アルキル基を介して親分子に結合するヒドロキシ基を意味する。
本明細書において、「イミノ」とは、単独または組み合わせて、＝Ｎ−を意味する。
本明細書において、「イミノヒドロキシ」とは、単独または組み合わせて、＝Ｎ（ＯＨ）および
＝Ｎ−Ｏ−を意味する。
「イソシアナート」とは、−ＮＣＯ基を意味する。
「イソチオシアナト」とは、−ＮＣＳ基を意味する。
「原子からなる直鎖」とは、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最長の直鎖を意味する。
本明細書において、「低」とは、単独または組み合わせて、１つから６つの炭素原子を含むことを意味する。
本明細書において、「メルカプチル」とは、単独または組み合わせて、ＲＳ−基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるとおりである。
本明細書において、「ニトロ」とは、単独または組み合わせて、−ＮＯ２を意味する。
本明細書において、「オキシ」または「オキサ」とは、単独または組み合わせて、−Ｏ−を意味する。
本明細書において、「オキソ」とは、単独または組み合わせて、＝Ｏを意味する。
「ペルハロアルコキシ」とは、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されるアルコキシ基を意味する。
本明細書において、「ペルハロアルキル」とは、単独または組み合わせて、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されるアルキル基を意味する。
本明細書において、「ホスホアミド」とは、単独または組み合わせて、１つ以上のヒドロキシル基が窒素、アミノ、またはアミドで置換されるリン酸基［（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ−］を意味する。
本明細書において、「ホスホン酸」とは、単独または組み合わせて、ＲＯＰ（ＯＲ’）（ＯＲ）Ｏ−の形態を成す基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい。「ホスホン酸」は、リン酸［（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ−］および塩を形成し得る関連したリン酸陰イオンを含む。
本明細書において、「スルホナート」、「スルホン酸」、および「スルホン」とは、単独または組み合わせて、スルホン酸が塩生成に使用される際の、−ＳＯ３Ｈ基およびその陰イオンを意味する。
本明細書において、「スルファニル」とは、単独または組み合わせて、−Ｓ−を意味する。
本明細書において、「スルフィニル」とは、単独または組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
本明細書において、「スルホニル」とは、単独または組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
「Ｎ−スルホンアミド」とは、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有するＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を意味する。
「Ｓ−スルホンアミド」とは、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有する−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を意味する。
本明細書において、「チア」および「チオ」とは、単独または組み合わせて、Ｓ−基、または酸素を硫黄と置換される−エーテルを意味する。チオ基の酸化誘導体、すなわち、スルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
本明細書において、「チオール」とは、単独または組み合わせて、−ＳＨ基を意味する。
本明細書において、「チオカルボニル」とは、単独の場合、チオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせる場合、−Ｃ（Ｓ）−基である。
「Ｎ−チオカルバミル」とは、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有するＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’ 基を意味する。
「Ｏ−チオカルバミル」とは、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有する ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を意味する。
「チオシアナト」とは、−ＣＮＳ基を意味する。
「トリハロメタンスルホンアミド」とは、ハロゲンであるＸ、および本明細書に定義されるＲを有するＸ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を意味する。
「トリハロメタンスルホニル」とは、ＸがハロゲンであるＸ３ＣＳ（Ｏ）２−基を意味する。
「トリハロメトキシ」とは、ＸがハロゲンであるＸ３ＣＯ−基を意味する。
本明細書において、「三置換シリル」とは、単独または組み合わせて、３つの自由原子価において、置換アミノの定義下で本明細書に記載される基によって置換されるシリコーン基を意味する。例は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル等を含む。
複合構造基を説明するために、本明細書のいかなる定義も、いかなる他の定義とも組み合わせて使用することができる。慣例により、いかなるこのような定義の最後尾の元素は、親部分に結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合するアルキル基を示し、アルコキシアルキルとは、アルキル基を介して親分子に結合するアルコキシ基を示す。
基が「ゼロ」であると定義される場合、該基が不在であることを意味する。また、２つの他の基の間で生じる「ゼロ」基は、隣接基の崩壊であることを理解し得る。例えば、−（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３において、元素Ｇ２はゼロであるなら、該基は、−（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ３となる。
「任意に置換された」とは、その後に続く基が置換され得る、または非置換であり得ることを意味する。置換される場合、「任意に置換された」基の置換基は、以下の群、または特定の指定された組の群から独立して選択される１つ以上の置換基を、単独または組み合わせて、制限なく含み得る。低アルキル、低アルケニル、低アルキニル、低アルカノイル、低ヘテロアルキル、低ヘテロシクロアルキル、低ハロアルキル、低ハロアルケニル、低ハロアルキニル、低パーハロアルキル、低パーハロアルコキシ、低シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低アルコキシ、低ハロアルコキシ、オキソ、低アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低アルキルカルボニル、低カルボキシエステル、低カルボキシアミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低アルキルチオ、低ハロアルキルチオ、低パーハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸塩、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低カルバメート、および低尿素。２つの置換基は結合され、０から３のヘテロ原子からなる、融合された５、６、または７員の炭素環もしくは複素環を形成することができ、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。任意に置換される基は、非置換であるか（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されるか（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換であるか（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換と一置換との間のいかなるレベルでも置換され得る（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が、置換に関して限定なしで述べられる場合、置換および非置換形の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形が明確に意図される。さらに、特定部分への異なる組の任意の置換基は、必要に応じて定義され得て、これらの場合では、任意の置換は、定義では、「で任意に置換された」という語句の直前にくることが多い。
単独で、数指定なしで記載されるＲまたはＲ’とは、他に特に定義がない限り、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部分を意味し、それらはいずれも任意に置換され得る。そのようなＲおよびＲ’基は、本明細書に定義されるように、任意に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が数指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’、およびｎ＝（１、２、３、…ｎ）であるＲｎを含む、すべてのＲ基、すべての置換基、およびすべての用語は、群からの選択に関して、他のすべてから独立していると理解されるべきである。いかなる変数、置換基、または用語（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ等）が、式または包括的構造において複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現における定義から独立している。特定の基が、記載の通り、親分子に結合し得るか、いずれの末端かからの一連の構成要素内の位置を占め得ることを、当業者はさらに認識するであろう。従って、ほんの一例として、-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）-等の非対称基は、炭素または窒素のいずれかにおいて、親部分に結合し得る。
非対称中心が、本発明の化合物中に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」で表される。本発明が、ｄ異性体およびｌ異性体に加えて、ジアステレオマー体、鏡像異性体、およびエピマー体を含むすべての立体化学的異性体、およびそれらの組み合わせを包含することは、理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から、または鏡像異性体生成物の混合物の調製、続いて、ジアステレオマーの混合物への変換等の分離、続いて、分離または再結晶化、クロマトグラフ法、キラルクロマトグラフィーカラム上での鏡像異性体の直接分離、もしくは当技術分野で既知である他の任意の適切な方法により、合成され得る。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、あるいは当技術分野で既知の技術により製造および分解され得る。さらに、本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザンメン（Ｚ）異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は、ケト−エノール互変異性体を含む互変異性体として存在し得て、すべての互変異性体は、本発明により提供される。一例として、以下の組の互変異性体は、両方の型が本明細書でどのように考察されるかを図解する。
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さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒による溶媒和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と同等であると見なされる。
「結合」とは、結合により連結する原子が、より大きい基礎構造の一部であると見なされる場合の、２つの原子間、または２つの部分間の共有結合を意味する。結合は、特記されない限り、一重、二重、または三重であり得る。分子の図面内の２つの原子間の点線は、追加の結合が、その位置に存在するか、あるいはしない場合があることを示す。
本明細書で使用される「疾病」とは、すべてが、正常な機能を損ない、一般的に目立った兆候および症状が現れる、身体またはその部分の１つの異常な状態を示す意味で、「疾患」および「病状」（condition）（医学的症状という意味で用いられる）という用語と概して同意語であり、同じ意味で使用されるように意図される。
「併用療法」とは、本開示に記載される、治療的病状または疾患を治療するための、２つ以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与は、一定比率の有効成分を有する単一のカプセル中、または各有効成分に対して複数の個別のカプセル中等、実質的に同時の方法でのこれらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、そのような投与は、連続的な方法での各種類の治療薬の使用も包含する。いずれの場合でも、治療計画は、本明細書に記載される病状または疾患の治療において、複合薬の有益な効果を提供する。
「ＰＤＥ４阻害剤」は、概して後述されるＰＤＥ４分析で測定される際、約１００μＭ以下、およびより一般的には約５０μＭ以下の、ＰＤＥ４活性に対するＩＣ５０を示す化合物を意味するために、本明細書で使用される。「ＩＣ５０」は、最大レベルの半分まで酵素（例えば、ＰＤＥ４）の活性を減少させる、阻害剤のその濃度である。本発明の特定の代表的な化合物は、ＰＤＥ４に対する阻害を示すことがわかっている。本明細書に記載されるＰＤＥ４分析で測定される際、特定の実施形態では、化合物は、約１０μＭ以下のＰＤＥ４に対するＩＣ５０を示し、さらなる実施形態では、化合物は、約５μＭ以下のＰＤＥ４に対するＩＣ５０を示し、さらに別の実施形態では、化合物は、約１μＭ以下のＰＤＥ４に対するＩＣ５０を示す。さらに別の実施形態では、化合物は、約２００ｎＭ以下のＰＤＥ４に対するＩＣ５０を示す。
「治療有効」とは、疾病または疾患の治療に使用される有効成分の量を限定するように意図される。この量は、該疾病または疾患を緩和あるいは除去する目的を達成する。
本明細書で使用される、患者の「治療」という言及は、予防を含むように意図される。「患者」とは、ヒトを含むすべての哺乳類を意味する。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
「プロドラッグ」とは、生体内でより活性化される化合物を意味する。本化合物の一部は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ２００３）に記載されるようなプロドラッグとして存在し得る。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて、その化合物を提供する、該化合物の、構造的に変化した形態である。さらに、プロドラッグは、生体外環境における化学的または生化学的方法により、該化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を用いた経皮パッチリザーバ内に配置されると、化合物へとゆっくり変換され得る。プロドラッグは、場合によっては、化合物または親薬物よりも投与が容易であり得るため、有用な場合が多い。例えば、それらは、親薬物がそうではない一方で、経口投与により体内に吸収され利用され得る。プロドラッグは、また、親薬物に比べて、医薬組成物への改善された溶解度を有し得る。プロドラッグの加水分解または酸化的活性化に依存する誘導体等、幅広い種類のプロドラッグ誘導体が、当技術分野で既知である。プロドラッグの無制限の例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次に、活性体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物である。さらなる例は、化合物のペプチジル誘導体を含む。「治療的に許容できるプロドラッグ」という用語は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー性反応なしで、患者の組織と接触した使用に好適で、妥当な効果対リスク比に見合い、それらの使用目的に対して効果的であるプロドラッグまたは双性イオンを意味する。
本発明の化合物は、治療的に許容できる塩として存在し得る。本発明は、酸付加塩を含む、塩の形態の上記に挙げた化合物を含む。好適な塩は、有機および無機酸の両方で形成される塩を含む。そのような酸付加塩は、通常、薬学的に許容できる。しかしながら、薬学的に許容できない塩の塩は、該化合物の調製および精製に有用となり得る。塩基付加塩もまた、形成され薬学的に許容され得る。塩の調製および選択に関するさらに詳しい考察については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照。
本明細書で使用される場合、「治療的に許容できる塩」とは、本明細書に定義されるように水または油溶性もしくは分散性であり、治療的に許容できる本発明の化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、遊離塩基の形態の適切な化合物を、好適な酸と反応させることにより、化合物の最終分離および精製の間、もしくは別個に調製され得る。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート（ベシレート）、重硫酸塩、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチナート、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオネート（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ホスホン酸、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオナート、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸塩、リン酸、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（ｐ−トシレート）、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本発明の化合物中の塩基性基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリル、ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルで四級化される。治療的に許容できる付加塩を形成するために用いられ得る酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。また塩は、化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類イオンとの配位により形成され得る。従って、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩等を考察する。
塩基付加塩は、カルボキシル基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩等の好適な塩基と、またはアンモニアもしくは有機第１級、第２級、または第３級アミンと反応させることにより、化合物の最終分離および精製の間、調製され得る。治療的に許容できる塩のカチオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の無毒性第４級アミンを含む。塩基付加塩の形成に有用な、他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。
本発明の化合物を、化学物質として、そのまま投与することが可能であり得るが、製剤処方としてそれらを提供することも可能である。従って、特定の本発明の化合物の１つ以上、またはその１つ以上の薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、アミド、または溶媒和物を、その１つ以上の薬学的に許容できる担体、および任意に１つ以上の他の治療成分とともに含む製剤処方が、本明細書に提供される。担体は、製剤の他の成分と混合可能であり、その服用者に悪影響を与えないという意味において、「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決定される。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれも、当技術分野において、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて、好適であり、かつ理解されるように、使用され得る。本明細書に開示される医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、粒状化、糖衣錠形成、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスを用いて、当技術分野で既知のいかなる方法でも製造され得る。
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、および局所（皮膚、口腔、舌下、および眼内を含む）投与に好適な製剤を含むが、最適な経路は、例えば、服用者の病状および疾患によって決定され得る。製剤は、単位用量形態で便利に提供され得て、かつ薬学の技術分野で周知の方法のいずれによっても調製され得る。典型的に、これらの方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または溶媒和物（「有効成分」）を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、製剤は、有効成分を、液体担体もくしは微粉固体担体、または両方と均一かつ密接に会合させ、次に、必要であれば、製品を望ましい剤形に仕上げることにより、調製される。
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、または錠剤等の個別の単位として提供され得て、それぞれは、粉末もしくは顆粒として、水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁として、または水中油型乳濁液もしくは油中水乳濁液として、所定量の有効成分を含む。また有効成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提供され得る。
経口で使用され得る医薬製剤は、錠剤、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン、およびグリセロールもしくはソルビトール等の可塑剤製のソフトシールドカプセルを含む。錠剤は、任意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形により製造され得る。圧縮錠は、任意に結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合される、粉末または顆粒等の流動性のよい形態での有効成分を、好適な機械で圧縮することにより調製され得る。成形打錠は、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することにより製造され得る。錠剤は、任意にコーティングまたは分割され得て、かつその中の有効成分の持続または制御放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に好適な用量であるべきである。プッシュフィットカプセルは、乳糖等の充填剤、スターチ等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびに任意に安定剤との混合剤中に、有効成分を含み得る。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の、好適な液体に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が添加される場合がある。糖衣錠コアは、好適なコーティングで提供される。この目的で、濃縮糖溶液が使用され得て、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラツカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合液を任意に含み得る。識別、または活性化合物投与量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または色素は、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射のための製剤は、例えば、防腐剤を添加したアンプルまたは複数回投与容器中で、単位用量形態で提供され得る。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁剤、液剤または乳剤等の形態を取り得て、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤等の製剤化剤を含み得る。製剤は、単位用量または複数回投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供され得て、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、塩性または滅菌の発熱物質を含有しない水の添加のみを必要とする、粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即席注射溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
非経口投与のための製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および対象とする服用者の血液と等張の処方を提供する溶質を含み得る、活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性滅菌懸濁液を含む。好適な親油性溶媒または媒体は、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセライド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。任意に、懸濁液は、好適な安定剤、または高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる薬剤も含み得る。
前述の製剤に加えて、化合物は、持効性製剤としても製剤化され得る。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、化合物は、好適な重合性もしくは疎水性材料（例えば、許容できる油中の乳濁液として）、またはイオン交換樹脂を用いて、または例えば、難溶性塩等の難溶性誘導体として、製剤化され得る。
口腔または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤、ドロップ、トローチ、またはゲルの形態を取り得る。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント等の風味を有する基剤中に有効成分を含み得る。
また化合物は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリド等の従来の坐剤基剤を含む、座薬または保持浣腸等の直腸組成物に製剤化され得る。
本発明の特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身投与により投与され得る。これは、化合物が血流に著しく入らないような、本発明の化合物の表皮または口腔への外用、ならびにそのような化合物の耳、目および鼻への滴下を含む。対照的に、全身投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、および筋肉内投与を意味する。
局所投与に好適な製剤は、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、またはペースト等の、皮膚を介した炎症の部位への浸透に好適な液体または半液体製剤、および目、耳、または鼻への投与に好適な滴剤を含む。局所投与のための有効成分は、例えば、製剤の０．００１％から１０％ｗ／ｗ（重量％）を含み得る。特定の実施形態では、有効成分は、１０％ｗ／ｗも含み得る。他の実施形態では、５％ｗ／ｗ未満を含み得る。特定の実施形態では、有効成分は、２％ｗ／ｗから５％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、製剤の０．１％から１％ｗ／ｗを含み得る。
局所または経皮投与のゲルは、概して、揮発性溶剤、不揮発性溶剤、および水の混合物を含み得る。特定の実施形態では、緩衝溶媒系の揮発溶媒成分は、低（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアルコール、低アルキルグリコール、および低グリコール重合体を含み得る。さらなる実施形態では、は、揮発性溶剤はエタノールである。揮発性溶剤成分は、浸透促進剤としての機能を果たすと同時に、それが蒸発すると皮膚への冷却効果をもたらすと考えられる。緩衝溶媒系の不揮発性溶剤の部分は、低アルキレングリコールおよび低グリコール重合体から選択される。特定の実施形態では、プロピレングリコールが使用される。不揮発性溶剤は、揮発性溶剤の蒸発を遅らせ、緩衝溶媒系の蒸気圧を減少させる。揮発性溶剤と同様に、この不揮発性溶剤成分の量は、使用されている医薬品または薬剤により決定される。その系中の不揮発性溶剤が、あまりに少ない場合、医薬品が、揮発性溶剤の蒸発により結晶化し得る一方で、過剰は、溶媒混合物からの薬物の放出不足により、生物学的利用能の不足をもたらし得る。緩衝溶媒系の緩衝剤成分は、当技術分野で一般的に使用される、いかなる緩衝剤からも選択され得る。特定の実施形態では、水が使用される。成分の一般的な比は、約２０％の不揮発性溶剤、約４０％の揮発性溶剤、および約４０％の水である。局所組成物に添加され得る、いくつかの任意の成分がある。これらは、キレート剤およびゲル化剤を含むが、それらに限定されない。適切なゲル化剤は、半合成セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、および合成重合体、ならびに美容薬剤を含み得るが、それらに限定されない。
ローションは、皮膚または目への使用に好適なローションを含む。眼用ローションは、任意に殺菌剤を含む滅菌水溶液を含み得て、滴剤の調製と同様の方法により調製され得る。皮膚への使用のためのローションまたは塗布薬は、アルコールまたはアセトン等の、乾燥を速め、皮膚を冷却するための薬剤、および／またはグリセロール、またはヒマシ油もしくはラッカセイ油等の油等の保湿剤等をも含み得る。
クリーム、軟膏、またはペーストは、外用のための有効成分の半固形製剤である。それらは、単独の、または水性もしくは非水性流体中の溶液もしくは懸濁液中の微粉または粉末形態の有効成分を、好適な機械を用いて、脂肪性または非脂肪性基剤と混合することにより製造され得る。基材は、プロピレングリコールまたはマクロゲル等のアルコールとともに、硬、軟または流動パラフィン等の炭化水素、グリセロール、蜜ろう、金属石鹸、粘液、アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油等の天然起源の油、羊毛脂もしくはその誘導体、またはステアリン酸もしくはオレイン酸等の脂肪酸を含み得る。製剤は、ソルビタンエステル、またはそのポリオキシエチレン誘導体等の、アニオン性、カチオン性、または非イオン性界面活性剤等、あらゆる好適な界面活性剤を組み込み得る。天然ゴム、セルロース誘導体、または石英シリカ等の無機物質等の懸濁化剤、およびラノリン等の他の成分も含まれ得る。
滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含み得て、殺菌剤および／または殺真菌剤、および／または他の好適な防腐剤の、特定の実施形態では界面活性剤を含む好適な水性溶液中に、有効成分を溶解することにより調製され得る。得られた溶液は、次いで、濾過により清澄化され、好適な容器に移され得て、次に密封され、加圧滅菌器で処理するか、または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌される。あるいは、溶液は、濾過により滅菌され、無菌技術により容器に移され得る。滴剤中への含有に好適な殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、ベンザルコニウムクロリド（０．０１％）、および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に好適な溶媒は、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールを含む。
口内局所投与、例えば、口腔または舌下投与のための製剤は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント等の風味を付加した基剤中に、有効成分を含むドロップ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア等の基剤中に、有効成分を含むトローチを含む。
吸入投与のために、化合物は、吸入器、ネブライザ加圧パック、またはエアロゾルスプレーを伝達する他の便利な手段から、好都合に伝達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガス等、好適な推進剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合は、用量単位は、計量分を伝達するように弁を提供することにより決定され得る。あるいは、吸入または吹送投与のために、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、乳糖またはスターチ等の好適な粉末状基材との混合粉体の形態を取り得る。粉末組成物は、例えば、カプセル、薬包、ゼラチン、または粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得るブリスターパック中で、単位用量形態で提供され得る。
好ましい単位用量製剤は、有効成分の、本明細書で下記に記載されるような有効量、またはその適切な割合を含む製剤である。
先に詳しく述べた成分に加えて、上述の製剤が、該処方の種類に関して当技術分野で従来の他の薬剤を含み得て、例えば、経口投与に好適な製剤が、香料添加剤を含み得ることは、理解されるべきである。
化合物は、１日あたり０．１から５００ｍｇ／ｋｇの投与量で、経口投与または注射によって投与され得る。成人に対する投与量範囲は、通常５ｍｇから２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤または他の提供形態は、そのような用量で、または複数回用量として有効である量の１つ以上の化合物を好都合に含み得て、例えば単位は、５ｍｇから５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇから２００ｍｇを含む。
単回用量形態を生成するために、担体材料と組み合わされ得る有効成分の量は、治療される宿主、および特定の投与方法に応じて異なる。
化合物は、例えば、経口投与、局所投与、または注射による投与等、様々な方法で投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任となる。いかなる特定の患者に対する特定の投与量レベルも、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、薬物併用、治療されるその特定の疾患、および治療される兆候または病状の重症度を含む、様々な要因により決定される。また、投与経路は、病状およびその重症度に応じて異なり得る。
場合によっては、本明細書に記載される化合物（または、その薬学的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ）の少なくとも１つを、別の治療薬と併用投与することが、適切である場合がある。ほんの一例として、本明細書の化合物の１つを投与された患者が経験する、副作用の１つが、高血圧である場合、初期治療薬と併用して、降圧剤を投与することが適切な場合がある。または、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバント投与により増大され得る（すなわち、単独では、アジュバントは、最小の治療効果しか有し得ないが、別の治療薬と併用して、患者への総合的な治療効果が増大する）。または、ほんの一例として、患者が経験する効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の治療薬（同様に治療計画を有する）と併用投与することにより、増大され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの投与を伴う、糖尿病の治療において、治療効果の増加は、患者に糖尿病の別の治療薬も提供することにより生じ得る。いかなる場合においても、治療される疾病、疾患、または病状に関わらず、患者が経験する総合的な効果は、単純に２つの治療薬の相加であり得るか、あるいは患者は相乗効果を経験し得る。
いかなる場合においても、複数の治療薬（その少なくとも１つは、本発明の化合物）は、いかなる順序でも、または同時でさえ投与され得る。同時である場合、複数の治療薬は、単回で一体化された形態で、または複数の形態で提供され得る（ほんの一例として、１つの丸薬として、または２つの個別の丸薬として）。治療薬の１つが、複数回投与で投与され得るか、あるいは両方が、複数回投与で投与され得る。同時でない場合は、複数回投与間のタイミングは、数分から４週間の範囲のいかなる期間でもあり得る。
従って、別の態様では、本発明は、当技術分野で既知である、疾患治療のための少なくとも１つの追加薬剤と併用して、対象の疾患を軽減または防止するために効果的な量の本発明の化合物を、対象に投与するステップを含む、そのような治療を必要としている、ヒトまたは動物の対象のＰＤＥ４媒介疾患を治療するための方法を提供する。関連した態様では、本発明は、ＰＤＥ４媒介疾患治療のための１つ以上の追加薬剤と組み合わせて、少なくとも１つの本発明の化合物を含む治療組成物を提供する。
本発明の化合物は、ＰＤＥ４媒介疾病、疾患、および病状の治療において有用である可能性がある。ある実施形態において、該化合物は、急性および慢性疼痛ならびに炎症の治療における使用が見いだされる可能性がある。本発明の化合物は、反射性交感神経性ジストロフィー／灼熱痛（神経損傷）、末梢神経系神経障害（糖尿病性神経障害を含む）、難治性癌性痛、複合性局所疼痛症候群、および絞扼性神経障害（手根管症候群）等の神経障害、神経因性疼痛、または炎症性痛覚を有する患者の治療に有用であり得る。また、化合物は、急性帯状疱疹（ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ（ｓｈｉｎｇｌｅｓ））、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）に関連する痛み、および眼球痛等の関連する痛症候群の治療にも有用であり得る。さらに化合物は、手術の際の麻酔等の痛みの治療における鎮痛剤として、または熱を治療するための解熱剤として有用であり得る。痛みの兆候には、事後心臓手術を含む様々な外科手術の術後疼痛、歯痛／抜歯、癌から生じる痛み、筋肉痛、乳房痛、皮膚損傷から生じる痛み、下背痛、偏頭痛を含む様々な病因による頭痛を含むが、これらに限定されない。また、化合物は、接触性アロディニアおよび痛覚過敏等の痛みに関連する疾患の治療にも有用であり得る。痛みは、肉体的（侵害受容性または神経性のいずれか）、急性、および／または慢性であってよい。また、本発明のＰＤＥ４阻害剤は、ＮＳＡＩＤ、モルヒネ、またはフェンタニルアヘン剤、および／またはその他のオピオイド鎮痛剤が従来的に投与される症状においても有用であり得る。
さらに、本発明の化合物は、長期に及び麻薬製鎮痛剤を必要とする患者の麻薬耐性、およびベンゾジアゼピンを摂取している患者のベンゾジアゼピン耐性、ならびにその他の中毒性反応、例えばニコチン中毒、アルコール依存症、および摂食障害の治療または予防に使用されてよい。さらに、本発明の化合物および方法は、薬物離脱症候群の治療または予防、例えば、麻薬、アルコール、またはタバコ中毒からの離脱症候群の治療または予防において有用であり得る。
さらに、本発明の化合物は、インスリン耐性および一般的に過剰な炎症性シグナルを伴うアテローム性動脈硬化等のその他の代謝疾患を治療するために使用されてよい。
本発明は、アレルゲン誘導性喘息、運動誘導性喘息、公害誘導性喘息、低温誘導性喘息、およびウイルス誘導性喘息を含む喘息症状、軌道過敏性および末梢軌道病変等の喘息に関連する疾病、通常の空気の流れを有する慢性気管支炎、気管閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、肺気腫、喘息性気管支炎、および水疱性疾患を含む慢性閉塞性肺疾患、ならびに細気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、ハト愛好家病、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、臓炎、吸引または排気損傷、肺内の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、急性肺水腫、急性高山病、急性肺高血圧症、新生児の遷延性肺高血圧症、周生期吸引症候群、硝子膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン‐プロタミン反応、敗血症、喘息重積状態、低酸素症、呼吸困難、炭酸過剰、過膨張、低酸素血症、および風邪を含む炎症を伴う他の肺疾患を含む呼吸器系疾患または症状を予防もしくは治療するために薬剤を使用する治療方法を含む、呼吸器系疾患または症状を治療もしくは予防するために新規選択性ＰＤＥ４阻害剤を使用する治療方法を包含する。さらに、本明細書に開示の化合物には、遅延型の超過敏反応、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、および慢性副鼻腔炎等のアレルギー性疾患の治療における使用がある。
本発明の化合物により治療され得る他の疾患または症状は、炎症および関連疾患を含む。本発明の化合物は、著しく有害な副作用を及ぼさない付加的な利点を有する抗炎症薬として有用であり得る。該化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、急性関節リウマチ、腸疾患性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、および化膿性関節炎を含むがこれらに限定されない関節炎、および全身性紅斑性狼瘡、溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性神経障害、白斑症（自己免疫性甲状腺炎）、橋本甲状腺炎、貧血症を含む自己免疫疾患、多発性筋炎を含む筋炎、円形脱毛症、グッドパスチャー症候群、下垂体炎、および肺線維症等を治療するために有用であり得る。
また、本化合物は、骨粗しょう症および他の関連骨疾患を治療するために有用であり得る。
また、これらの化合物は、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、グレーブス病（甲状腺機能亢進症）、壊死性腸炎、および潰瘍性大腸炎等の胃腸の症状を治療するために使用してよい。また、本化合物は、ウイルス性感染症および嚢胞性線維症に伴うような肺炎症を治療するために使用してよい。
さらに、本発明の化合物は、従来の免疫調整剤を単独または組み合わせて、臓器移植の患者において、有用であり得る。該患者において治療した症状の例は、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主病）、同種移植の拒絶反応（例、急性の同種移植の拒絶反応、および慢性の同種移植の拒絶反応）、移植再かん流傷害、および早期移植拒絶反応（例、急性の同種移植の拒絶反応）を含む。
その上にさらに、本発明の化合物は、そう痒症および白斑症の治療に有用であり得る。
また、本発明の化合物は、血管系の疾病等の疾病における組織障害、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、硬腫（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、リウマチ熱、１型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ランゲルハンス細胞組織球増加症、糸球体腎炎、再かん流傷害、膵炎、間質性膀胱炎、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周病、過敏性、負傷後に生じる腫れ、心筋虚血、心臓血管の虚血、および心不全後に続発する虚血を含む虚血、肝硬変症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、脳卒中、虚血再かん流傷害、多臓器不全、冠動脈バイパス形成手術後の再狭窄を含む再狭窄等を治療するために有用であり得る。
また、本発明の化合物は、神経系のある疾病および疾患の治療に有用であり得る。ＰＤＥ４阻害が有用であり得る中枢神経系の疾患は、アルツハイマー病および軽度認識障害（ＭＣＩ）、脳卒中から生じる中枢神経系の傷害、脳虚血（局所的虚血、血栓性脳卒中および広範囲の虚血（例えば、心停止を併発）の双方を含む虚血、および外傷を含む。ＰＤＥ４阻害が有用され得る神経変性疾患は、低酸素症、低血糖症、てんかん等の疾患、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）外傷（脊髄損傷および頭部外傷等）、高圧酸素けいれんおよび毒性、初老期認知症およびＡＩＤＳ関連の認知症等の認知症、悪液質、シデナム舞踏病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、コルサコフ症候群、ならびに脳血管障害関連の痴愚における神経変性または神経網の壊死を含む。ＰＤＥ４阻害が有用であると立証され得るさらなる疾患は、中枢および末梢神経系の神経障害（例えば、ＩｇＡ神経障害、膜性神経障害特発性神経障害を含む）、慢性脱髄性多発神経障害、横断性脊髄炎、ギリアン・バレー症候群、脳炎、および中枢系の癌を含む。ＰＤＥ４阻害剤の使用が見いだされる可能性があるＣＮＳ機能の疾患は、睡眠疾患、統合失調症、うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）に関連するうつ病または他の症状、および不安神経症を含む。
さらにまた、本発明の化合物は、多種多様の薬剤により誘発される敗血性および／または毒性出血性ショックに関連する全身性低血圧を含む全身性疾患の改善に対するＰＤＥ４活性の阻害において、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２等のサイトカインによる治療法として、および移植治療における短期免疫抑制へのアジュバントとして有用であり得る。
本発明の化合物により治療され得るさらなる他の疾患または症状は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、頸癌および皮膚癌等の癌の予防または治療を含む。本発明の化合物は、脳腫瘍、骨肉腫、白血病、リンパ腫、基底細胞癌等の上皮細胞由来の腫瘍（上皮性癌腫）、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸の癌および胃癌等の消化管癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および扁平上皮細胞癌および基底細胞癌等の皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに体内で上皮細胞に影響を及ぼす他の既知の癌を含むがこれらに限定されない腫瘍の治療および予防に使用され得る。本腫瘍は、消化管癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌ならびに扁平上皮細胞癌および基底細胞癌等の皮膚癌から選択することができる。また、本化合物および方法を放射線治療に伴って生じる線維症を治療するために使用され得る。本化合物および方法を、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）を伴うものを含む、大腸腺腫性ポリープを患う対象を治療するために使用され得る。さらに、本化合物および方法を、ポリープがＦＡＰのリスクを有する患者に生じるのを防ぐために使用され得る。
本発明の化合物は、ドライアイ、緑内症、角膜血管新生、視神経炎、シェーグレン症候群、網膜神経節細胞の変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、光恐怖症等の眼疾患、ならびに眼組織への急性損傷に伴う炎症および疼痛の治療に使用され得る。特に、本化合物は、緑内網膜症および／または糖尿病性網膜症の治療に使用され得る。また、本化合物は、白内障の手術および屈折矯正手術等の眼科手術による術後炎症または疼痛を治療するために使用され得る。
さらに、本発明の化合物は、月経けいれん、月経困難症、早期分娩、子宮内膜症、腱炎、滑液包炎、乾癬、湿疹、やけど、日焼け、皮膚炎、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎等の皮膚関連の症状等の治療に使用され得る。本発明の化合物が使用され得る他の症状は、糖尿病（１型または２型）、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、心筋炎、アテローム性動脈硬化、脳虚血、血管形成、肺高血圧、および大動脈瘤を含む。
また、本化合物は、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニストおよびＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤等を併用する従来の他の抗炎症療法と併用して、部分的または完全に、それらの代わりに使用され得る。また、本発明の化合物は、抗菌剤または抗ウイルス物質と治療的に併用される場合、組織障害を防ぐために使用され得る。
ヒトの治療に有用であるのに加えて、本化合物および本発明の製剤は、哺乳類、齧歯類等を含むコンパニオンアニマル、珍しい動物および家畜の獣医用の治療に有用である。さらに好ましい動物には、ウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。
化合物の調製のための一般合成方法
以下の図式は、本発明を実施するために使用することができる。
図式１
Figure 0005280357
 図式２
Figure 0005280357
 図式３
Figure 0005280357
本発明を以下の例によりさらに説明する。
実施例１
８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005280357
ステップ１
硫酸（３．０ｍＬ、５６ミリモル）を０℃で、メチル３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（３．６４ｇ、２０ミリモル）、テトラブチルアンモニウム水素硫酸（３４０ｍｇ、１．０ミリモル）、イソプロピル硝酸塩（５．０ｍＬ、５０ミリモル）、およびジクロロメタン（４０ｍＬ）の溶液に、２分間にわたり滴下で添加した。反応物を室温まで温め、４５分間維持し、その後氷水（１００ｍＬ）で反応停止した。この混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ×２）で抽出した。混合した抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１→３：７；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、メチル３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２８．４。
ステップ２
メチル３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１．１４ｇ、５．０ミリモル）、ブロモシクロペンタン（０．７ｍＬ、６．５ミリモル）、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４ミリモル）、および無水アセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物をＮ２下で還流した。１９時間後、反応物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１→３：２；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、メチル３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９６．５。
ステップ３
メチル３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（７５０ｍｇ、２．５４ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ、５００ｍｇ、０．２３ミリモルＰｄ）、およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物をＨ２雰囲気下で室温で活発に攪拌した。２１時間後、混合物をセライト濾過し、濃縮し、メチル２−アミノ−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ安息香酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６６．５。
ステップ４
メチル２−アミノ−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（５．５４ｇ、２０．９ミリモル）、無水酢酸（２１．０ｍＬ、２２２ミリモル）、およびジオキサン（３５ｍＬ）の溶液をＮ２下、４０℃で１７時間加熱した後、室温まで冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、１５分攪拌後、反応物を濃縮し、メチル２−アセトアミド−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ安息香酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７．９。
ステップ５
メチル２−アセトアミド−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（６．４２ｇ、２０．９ミリモル）および無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液を、シリンジポンプ（１ｍＬ／分）を介し、ＫＨＭＤＳ（１５０ｍＬ、０．５ＭＰｈＭｅ、７５ミリモル）の溶液へ、Ｎ２下、−７８℃で添加した。反応物を、一晩水槽が終了するまでゆっくりと室温まで温めた。１７時間後、反応物を氷／水（２５０ｍＬ）へ注ぎ、１０分間攪拌し、層を分離した。水層をエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌ（７ｍＬ）で酸性化し、濾過し、８−（シクロペンチルオキシ）−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７６．０。
ステップ６
８−（シクロペンチルオキシ）−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、１．３ミリモル）、酢酸アンモニウム（４．０ｇ、５２ミリモル）、および無水ｍ−キシレン（１０ｍＬ）の混合物をＮ２下、１５０℃で４８時間加熱し、その後室温まで冷却した。混合物を乾燥するまで濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈し、２分間攪拌し、１分間超音波分解し、その後５分間攪拌した。自由流動固体を濾過し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥するまでポンプし、４−アミノ−８−（シクロペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４．９。
ステップ７
４−アミノ−８−（シクロペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（３４０ｍｇ、１．２４ミリモル）を、３回に分けて５分間にわたってナトリウム水素化物（１１０ｍｇ、６０％、２．７５ミリモル）とＤＭＳＯ（４ｍＬ）との混合物へ室温でＮ２下で添加した。５分後、３，４，５−トリクロロピリジン（２７１ｍｇ、１．４９ミリモル）を添加した。１９時間後、追加のナトリウム水素化物（１００ｍｇ、６０％、２．５ミリモル）を添加した後、さらに３，４，５−トリクロロピリジン（２５０ｍｇ、１．３７ミリモル）を添加した。さらに４時間後、反応物を１ＭのＫＨ２ＰＯ４（７５ｍＬ）へ注ぎ、５分間攪拌した。固形物を濾過し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、その後、逆相ＨＰＬＣ（３：７→１：０；アセトニトリル：水）により精製した。一部の例では、８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得るために、シリカゲルクロマトグラフィー（１：０→９：１；ジクロロメタン：メタノール）による付加的な精製が必要であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．４８（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９．７。
実施例２
８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005280357
表題の化合物を実施例１、ステップ７の精製物から分離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．４３（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０．７。
実施例３
８−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005280357
表題の化合物をメチル３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（実施例１、ステップ１）および（ブロモメチル）シクロプロパンから、実施例１に概説する手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．２５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．８。
実施例４
８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005280357
ステップ１
メチル２−アセトアミド−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（１．６ｇ、５．２ミリモル、実施例１、ステップ４）と無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）との溶液を水素化ナトリウム（２３０ｍｇ、５．７５ミリモル）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物にＮ２下、０℃で、５分にわたって添加した。反応物を室温まで温め、２０分後、０℃まで再冷却した。ヨードメタン（１．０６ｇ，０．００７５モル）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）との溶液を３分間にわたって添加した。反応物を室温まで温め、３０分後に濃縮した。残基を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、メチル３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）安息香酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．１。
ステップ２
表題の化合物をメチル３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）安息香酸から、実施例１に概説する手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．４８（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．９。
実施例５
８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005280357
表題の化合物を４−ブロモ−３、５−ジメチルピリジンおよび４−アミノ−８−（シクロペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、ステップ６）から、実施例８に概説する手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、１．８０−１．５４（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０．２。
実施例６
１，３−ジブロモ−８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005280357
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１１８ｇ、０．６１ミリモル）を、溶液４−（３、５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（シクロペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．２４０ミリモル、実施例１）と無水ＤＭＦ（２ｍＬ）との溶液に０℃で添加した。０℃で２時間後、混合物を水に注ぎ、沈殿物を濾過し、１、３−ジブロモ−８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３、５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．５１（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５７５．８。
実施例７
３−ブロモ−８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005280357
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１０４ｇ、０．５８５ミリモル）を、溶液４−（３、５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（シクロペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２４６ｇ、０．５８５ミリモル、実施例１）と、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）との溶液に０℃で添加した。０℃で４時間後、混合物を水に注ぎ、沈殿物を濾過した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を、濾過ケーキとメタノール（５ｍＬ）との溶液に添加した。ジブロモ中間体がＬＣＭＳにより消費された後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、３−ブロモ−８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．５１（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．８。
実施例８
８−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005280357
４−ブロモ−３、５−ジメチルピリジン（１．１６ｇ、６．２１ミリモル）と、脱気したトルエン（５ｍＬ）との溶液を、４−アミノ−８−（シクロプロピルメトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．９４ｇ、７．４５ミリモル、実施例３のための中間体）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、（０．２８ｇ、０．３１ミリモル）、２，２−ジシクロヘキシルホスホラントリイソプロピルビフェニル（０．５９ｇ、１．２４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２０ｇ、１２．４ミリモル）、および脱気したトルエン（２０ｍＬ）の混合物にＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、固体が分裂するまで超音波分解し、その後ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で、セライトを通じて濾過した。濾過物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した後、逆相ＨＰＬＣ（２５→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、８−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｄ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．２８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．８。
実施例９
８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005280357
ステップ１
メチル３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−２−（Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）アセトアミド）安息香酸を、メチル２−アセトアミド−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（実施例１、ステップ４）から、実施例４に概説する手順に従い調製した（溶液がＤＭＦであり、温度が３３℃であり、時間が一晩であったことを除く）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ２
８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを、メチル３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−２−（Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）アセトアミド）安息香酸から、実施例１に概説する手順に従い調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７０（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ３
ｐ−トルエンスルホン酸（１７２ｍｇ、１．０ミリモル）を、８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．４ｇ、４．４ミリモル）とメタノール（１００ｍＬ）との溶液に添加した。一晩攪拌した後、反応物を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン／石油エーテル（１：２）から再結晶し、８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｓ、２Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｍ２Ｈ）、１．８０−１．４８（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３。９．
実施例１０
８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005280357
ステップ１
デスマーチンペルヨージナン（９３３ｍｇ、２．２ミリモル）を、８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．０８ミリモル、実施例９）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）との溶液に０℃で添加した。３０分後、混合物を室温まで温めた。出発物質が消費されると、反応物をジクロロメタン（２５ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ×２）で希釈した後、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：２→１：１；酢酸エチル：石油エーテル）で精製し、２−（８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６２．２。
ステップ２
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（４９６ｍｇ、１．７４ミリモル）と２−（８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（４００ｍｇ、０．８７ミリモル）とをジメチルアミン塩酸塩（１４４ｍｇ、１．７４ミリモル）、トリエチルアミン（１７６ｍｇ、１．７４ミリモル）、および無水エタノール（２０ｍＬ）の溶液に連続して順番に添加した。一晩攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３ミリモル）を添加した。さらに３時間後、反応物をアンモニア水溶液（３０ｍＬ）へ注ぎ、ジクロロメタンで洗浄しながら濾過した。濾過物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｔ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１．０。
実施例１１
６−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサン酸
Figure 0005280357
ステップ１
濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）を８−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、２．９０ミリモル、実施例３）とメタノール（８ｍｌ）との溶液に添加した。反応混合物を５０℃で４時間加熱した後濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過し（エタノールおよびエーテルで洗浄）、乾燥し、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２。
ステップ２
水素化ナトリウム（５４ｍｇ、１．３５ミリモル）を、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（３８０ｍｇ、１．０８ミリモル）とＤＭＳＯ（２０ｍｌ）との溶液に室温でＮ２下で添加した。１時間後、エチル６−ブロモヘキサン酸（７７０ｍｇ、３．４５ミリモル）を加え、混合物を３０℃で５時間加熱した。水の滴下で反応停止し、０．５ＭＫＨ２ＰＯ４へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した抽出物を水で洗浄した後塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル）で精製し、エチル６−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９４．０。
ステップ３
水酸化リチウム（２．０ｍＬ、１Ｍ、２．０ミリモル）を、エチル６−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサン酸（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、およびＴＨＦ（８ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を２４時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、６−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｔ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．８。
実施例１２
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−イソブトキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005280357
表題の化合物をメチル３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（実施例１、ステップ１）と１−ブロモ−２−メチルプロパンから、実施例１および８に概説の手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｄ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｄ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．２。
実施例１３
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005280357
ステップ１
８−（４−ブロモブトキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１、ステップ１）と１，４−ジブロモブタンから、実施例１１、ステップ２に概説の手順に従い調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．８。
ステップ２
ジメチルアミン（１．５ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ、３ミリモル）の溶液を、８−（４−ブロモブトキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１４６ｍｇ、０．３ミリモル）とＤＭＳＯ（３ｍＬ）との溶液に添加した。２．５時間後、反応物を１０％Ｋ２ＣＯ３（３０ｍＬ）へ注ぎ、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。混合した抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：０→４：１；ジクロロメタン：メタノールと１％濃縮ＮＨ４ＯＨ溶液）で精製した後、逆相ＨＰＬＣ（１：９→１：１；アセトニトリル：水）で精製し、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｔ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．０。
実施例１４
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（５−（ジメチルアミノ）ペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005280357
表題の化合物を４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１、ステップ１）と、１，５−ジブロモペンタンから、実施例１３に概説する手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｔ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３２（ｍ、４Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．０。
以下の化合物は、上記に記載の方法を使用して概して生成することができる。これらの化合物が生成される際、上記の実施例で生成されたものと類似の活性を有することが期待される。
以下の化合物は、本明細書において簡易分子投入ライン入力システム、またはＳＭＩＬＥＳを使用して表される。ＳＭＩＬＥＳは、Ｄａｖｉｄ ＷｅｉｎｉｎｇｅｒおよびＤａｙｌｉｇｈｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．により開発された現代の化学表記法システムであり、すべての主要な市販の化学構造描写ソフトウェアパッケージに組み込まれている。ＳＭＩＬＥＳテキスト文字列を解釈するのに、ソフトウェアは、不要であり、ＳＭＩＬＥＳを構造へ翻訳する方法の説明は、Ｗｅｉｎｉｎｇｅｒ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１９８８，２８，３１−３６に見られる。本明細書で使用されるすべてのＳＭＩＬＥＳ文字列は、Ａｃｃｅｌｒｙｓ’ｓ Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ６．０を使用して生成された。本明細書で使用される多くのＩＵＰＡＣ名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ’ｓ ＣｈｅｍＤｒａｗ１０．０を使用して生成された。
Ｏ＝Ｃ１Ｃ＝Ｃ（ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ２Ｃ）Ｃ３＝Ｃ（Ｎ１）Ｃ（ＯＣＣＣＣＮ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝Ｃ３
Ｏ＝Ｃ１Ｃ＝Ｃ（ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ２Ｃ）Ｃ３＝Ｃ（Ｎ１）Ｃ（ＯＣＣＣＣＣＮ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝Ｃ３
Ｏ＝Ｃ１Ｃ＝Ｃ（ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ２Ｃ）Ｃ３＝Ｃ（Ｎ１）Ｃ（ＯＣＣＣＣＣ（Ｏ）＝Ｏ）＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝Ｃ３
Ｏ＝Ｃ１Ｃ＝Ｃ（ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ２Ｃ）Ｃ３＝Ｃ（Ｎ１）Ｃ（ＯＣＣＣＣＮ４ＣＣＮ（Ｃ）ＣＣ４）＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝Ｃ３
Ｏ＝Ｃ１Ｃ＝Ｃ（ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ２Ｃ）Ｃ３＝Ｃ（Ｎ１）Ｃ（ＯＣＣＣＣＮ４ＣＣＯＣＣ４）＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝Ｃ３
Ｏ＝Ｃ１Ｃ＝Ｃ（ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ２Ｃ）Ｃ３＝Ｃ（Ｎ１）Ｃ（ＯＣＣＣＣＣＣ（Ｏ）＝Ｏ）＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝Ｃ３
Ｏ＝Ｃ１Ｃ＝Ｃ（ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ２Ｃ）Ｃ３＝Ｃ（Ｎ１）Ｃ（ＯＣＣ（Ｎ）＝Ｏ）＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝Ｃ３
Ｏ＝Ｃ１Ｃ＝Ｃ（ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ２Ｃ）Ｃ３＝Ｃ（Ｎ１）Ｃ（ＯＣＣＣＣＣ（Ｎ）＝Ｏ）＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝Ｃ３
Ｏ＝Ｃ１Ｃ＝Ｃ（ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ２Ｃ）Ｃ３＝Ｃ（Ｎ１）Ｃ（ＯＣＣＣＣＣＣＣ（Ｏ）＝Ｏ）＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝Ｃ３
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＮ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｎｃｃ３Ｃ
ＣＮＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｎｃｃ３Ｃ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＣＮ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｎｃｃ３Ｃ
Ｃｃ１ｃｎｃｃ（Ｃ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２３
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｎｃｃ３Ｃ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＮ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｎｃｃ３Ｆ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｎｃｃ３Ｆ
Ｃｃ１ｃｎｃｃ（Ｆ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２３
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｎｃｃ３Ｃｌ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＮ）Ｎｃ３ｃ（Ｆ）ｃｎｃｃ３Ｆ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｆ）ｃｎｃｃ３Ｆ
ＮＣ（＝Ｏ）ＣＯｃ１ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｆ）ｃｎｃｃ３Ｆ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｆ）ｃｎｃｃ３Ｃｌ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＮ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＮ）ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２３
ＣＮＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＣＮ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２３
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＮ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｆ
ＣＮＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｆ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＣＮ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｆ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｆ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｆ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２３
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｆ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃｌ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃ（Ｆ）ｃｃ３Ｃ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃ（Ｆ）ｃｃ３Ｆ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＮ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃ（Ｏ）ｃｃ３Ｃ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃ（Ｏ）ｃｃ３Ｃ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃ（Ｏ）ｃｃ３Ｆ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＮ）Ｎｃ３ｃ（Ｆ）ｃｃｃｃ３Ｆ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｆ）ｃｃｃｃ３Ｆ
ＮＣ（＝Ｏ）ＣＯｃ１ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｆ）ｃｃｃｃ３Ｆ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｆ）ｃｃｃｃ３Ｃｌ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｆ）ｃｃ（Ｆ）ｃｃ３Ｆ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｆ）ｃｃ（Ｏ）ｃｃ３Ｆ
ＣＮ（Ｃ）ＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃ
ＣＣＣＮ（Ｃ）ＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣｎ４ｃｃｃｎ４）ｃ（ＯＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
ＣＯＣＣＯＣＣＯＣＣＯＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣＮ）ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＣｎ３ｃｃｎｃ３）Ｎｃ４ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ４Ｃ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣＣＮＣ（＝Ｎ）Ｎ）ｃ（ＯＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣＣＮ４ＣＣＣＣＣ４）ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣＣｎ４ｃｃｎｎ４）ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２３
ＣＣ（Ｃ）［Ｃ＠Ｈ］（ＮＣ（＝Ｏ）ＣＯｃ１ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ［Ｃ＠＠Ｈ］（Ｃｃ４ｃｃｃｃｃ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ［Ｃ＠＠Ｈ］（ＣＣＳＣ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ［Ｃ＠＠Ｈ］（ＣＣＣＮＣ（＝Ｎ）Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）ｃ（ＯＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣ（＝Ｏ）ＮＣＣ（＝Ｏ）Ｏ）ｃ（ＯＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｎ［Ｃ＠＠Ｈ］（ＣＣＣＣＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｎ［Ｃ＠＠Ｈ］（ＣＣＣＣＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２３
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｎ［Ｃ＠＠Ｈ］（Ｃｃ４ｃｎｃ［ｎＨ］４）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ（＝Ｏ）ＣＣＣＣＣＯｃ２ｃ（ＯＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ３Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２３）Ｎｃ４ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ４Ｃ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｎ［Ｃ＠＠Ｈ］（Ｃｃ４ｃｃｃ（Ｏ）ｃｃ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２３
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｎ［Ｃ＠＠Ｈ］（Ｃｃ４ｃｃｃ（Ｏ）ｃｃ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
ＣＣＮＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｆ
ＣＣＮ（Ｃ）ＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｆ
ＣＯＣＣＮ（Ｃ）ＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｆ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＣＮＣ（＝Ｎ）Ｎ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｆ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｆ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣｎ４ｃｎｎｃ４）ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｆ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣＯｃ４ｃｃｎｃｃ４）ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２３
ＣＣＮＣＣＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｆ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｆ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣＣＮ４ＣＣＣＣ（Ｆ）Ｃ４）ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２３
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＣＣＯｃ３ｃｃｃｎｃ３）Ｎｃ４ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ４Ｆ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｆ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）ｃ（ＯＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
ＣＮ（Ｃ）ＣＣＯＣ（＝Ｏ）ＣＯｃ１ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｆ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｆ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ［Ｃ＠＠Ｈ］（ＣＯ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｆ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｎ［Ｃ＠＠Ｈ］（Ｃｃ４ｃ［ｎＨ］ｃ５ｃｃｃｃｃ４５）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２３
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｆ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｎ［Ｃ＠＠Ｈ］（Ｃｃ４ｃ［ｎＨ］ｃ５ｃｃｃｃｃ４５）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｆ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣ（＝Ｏ）ＯＣＣ［Ｎ＋］（Ｃ）（Ｃ）Ｃ）ｃ（ＯＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
ＣＣ（Ｃ）［Ｃ＠Ｈ］（ＮＣ（＝Ｏ）ＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｆ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｎ［Ｃ＠＠Ｈ］（ＣＣＣＣＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｆ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｆ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｎ）ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２３
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ（＝Ｏ）ＣＣＣＣＣＯｃ２ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ３Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２３）Ｎｃ４ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ４Ｆ
ＣＣ［Ｃ＠Ｈ］（Ｃ）［Ｃ＠Ｈ］（ＮＣ（＝Ｏ）ＣＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｆ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＮ３ＣＣＯＣＣ３）Ｎｃ４ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ４Ｃｌ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃｌ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＮ４ＣＣＣ（Ｆ）ＣＣ４）ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃｌ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＯｃ４ｃｃｃｃｎ４）ｃ（ＯＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃｌ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣＮＣ（＝Ｎ）Ｎ）ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２３
ＣＣＣＣＣＮ（Ｃ）ＣＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃｌ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃｌ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣＯｃ４ｃｃｃｎｃ４）ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＣＣＮ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃｌ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃｌ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣＣＮ４ＣＣＯＣＣ４）ｃ（ＯＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
ＣＯＣＣＯＣＣＯＣＣＣＣＣＣＯｃ１ｃ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ＝Ｃ（Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃｌ）ｃ２ｃｃｃ１ＯＣ（Ｆ）Ｆ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣ（＝Ｏ）Ｎ［Ｃ＠＠Ｈ］（Ｃ（Ｃ）Ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃｌ
ＣＣ（Ｃ）Ｃ［Ｃ＠Ｈ］（ＮＣ（＝Ｏ）ＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃｌ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｎ［Ｃ＠＠Ｈ］（Ｃｃ３ｃ［ｎＨ］ｃ４ｃｃｃｃｃ３４）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）Ｎｃ５ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ５Ｃｌ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｃｌ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｎ［Ｃ＠＠Ｈ］（ＣＣＣＮＣ（＝Ｎ）Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２３
ＣＣ（Ｃ）［Ｃ＠Ｈ］（ＮＣ（＝Ｏ）ＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃｌ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｎ［Ｃ＠＠Ｈ］（ＣＣＣＮＣ（＝Ｎ）Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃｌ
ＣＣ（Ｃ）Ｃ［Ｃ＠Ｈ］（ＮＣ（＝Ｏ）ＣＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｃｌ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｂｒ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＮ）ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
ＣＯＣＣＮ（Ｃ）ＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｂｒ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＮ３ＣＣＣ（Ｆ）Ｃ３）Ｎｃ４ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ４Ｂｒ
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｂｒ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣＮ４ＣＣＣＣ（Ｆ）Ｃ４）ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
Ｃｃ１ｃｃｃｃ（Ｂｒ）ｃ１ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ３ｃ（ＯＣＣＣＣＣｎ４ｃｃｃｃ４）ｃ（ＯＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２３
ＣＣＣＮＣＣＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ３Ｂｒ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＣＣｎ３ｃｎｎｎ３）Ｎｃ４ｃ（Ｃ）ｃｃｃｃ４Ｂｒ
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ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ）ＣＣ［Ｎ＋］（Ｃ）（Ｃ）Ｃ）Ｎｃ３ｃ（Ｂｒ）ｃｎｃｃ３Ｂｒ
ＣＣ（Ｃ）Ｃ［Ｃ＠Ｈ］（ＮＣ（＝Ｏ）ＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｂｒ）ｃｎｃｃ３Ｂｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
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ＣＮ（Ｃ）ＣＣＮ（Ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣＦ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｂｒ）ｃｎｃｃ３Ｂｒ
Ｃ［Ｃ＠Ｈ］（ＮＣ（＝Ｏ）ＣＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｂｒ）ｃｎｃｃ３Ｂｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
ＣＣ（Ｃ）［Ｃ＠Ｈ］（ＮＣ（＝Ｏ）ＣＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｂｒ）ｃｎｃｃ３Ｂｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
ＣＯｃ１ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｎ［Ｃ＠＠Ｈ］（Ｃｃ３ｃｃｃｃｃ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）Ｎｃ４ｃ（Ｂｒ）ｃｎｃｃ４Ｂｒ
ＮＣ（＝Ｏ）ＣＣ［Ｃ＠Ｈ］（ＮＣ（＝Ｏ）ＣＣＣＣＣＯｃ１ｃ（ＯＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）ｃｃｃ２Ｃ（＝ＣＣ（＝Ｏ）Ｎｃ１２）Ｎｃ３ｃ（Ｂｒ）ｃｎｃｃ３Ｂｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
ＰＤＥ４阻害剤としての、実施例１〜１４における化合物の活性を、以下の分析で説明する。まだ製造されていない、および／または検査されていない上記の他の化合物は、同様に本分析で活性を有すると予測される。
新規ＰＤＥ／ＡＫ生物活性分析プロトコル
ホスホジエステラーゼは、ｃＡＭＰをアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）に加水分解することにより、セカンドメッセンジャー環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の活性を調節する。我々は、ホスホジエステラーゼの活性を測定するために、新規結合ＰＤＥ／ＡＫ生物発光ハイスループット分析を開発した。ＰＤＥ／ＡＫ分析では、ホスホジエステラーゼによるｃＡＭＰの加水分解から生成されたＡＭＰは、アデニル酸キナーゼ（ＡＤＫまたはミオキナーゼとしても知られる）のホスホトランスフェラーゼ活性により、アデノシン二リン酸塩（ＡＤＰ）に変換される。アデニル酸キナーゼは、１モルのＡＭＰと１モルのＡＴＰとの、２モルのＡＤＰへの変換を触媒する。従って、ＡＭＰのＡＤＰへの変換は、その後のＡＴＰの損失をもたらす。ＡＴＰ濃度の減少は、光を生成するためにＡＴＰを必要とする反応において、ルシフェラーゼを使用して、光出力としてモニタリングされ得る。ＰＤＥ／ＡＫ分析は、反応混合物中に存在するＡＴＰからの光の生成を触媒するルシフェラーゼを使用する。放出された光の量は、反応物中に存在するＡＭＰのレベルに反比例する。試験化合物は、ホスホジエステラーゼと共に培養され、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ｃＡＭＰ加水分解速度を減少させ、その次のＡＭＰ生成を減少させる。従って、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ＡＴＰのＡＤＰへの変換を減少させ、光の最大放出をもたらす。
化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）酵素の活性を阻害するそれらの能力に対する、生体外生化学分析において、機能的能力に関してスクリーニングされ得る。新規結合ＰＤＥ／ＡＫ分析は、ＰＤＥアイソフォームへの化合物の阻害活性を測定するために利用された。ＰＤＥ４Ｂの触媒ドメインは、アミノ末端ヘキサ−ヒスチジン親和性標識に融合され、精製された。ＰＤＥ４Ｂ酵素は、１０分間化合物と共に培養された。次に、環状ＡＭＰ基質、ＡＴＰ、およびアデニル酸キナーゼは、ＰＤＥ酵素混合物に添加され、室温で４５分間培養された。次に、市販のＡＴＰ検出分析法である、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのｅａｓｙＬｉｔｅ ＡＴＰ検出試薬が、反応物中に存在するＡＴＰの相対量を測定するために添加された。１０分間の培養後、発光シグナルが、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｖｉｅｗｌｕｘ、またはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＡｃｑｕｅｓｔもしくはＡｎａｌｙｓｔのいずれかで定量化された。ロフルミラストおよびロリプラムは、分析で使用された陽性対照である。
ＰＤＥ／ＡＫ分析は、いかなるｃＡＭＰ依存ホスホジエステラーゼとでも実行され得て、９６、３８４、または１５３６ウェルプレートで実行され得る。他のホスホジエステラーゼ活性分析とは異なり、ＰＤＥ／ＡＫ分析は、それぞれ欠点を有する放射性基質、修飾基質、ビーズ、または抗体を必要としない。特に、ホスホジエステラーゼ活性分析における放射性基質の使用は、取り扱いおよび廃棄物処理のための特別なプロトコル、ならびにスループットの減少を必要とする。修飾基質は、ホスホジエステラーゼ触媒部位への結合の潜在的な変更という、さらなる複雑性を追加する。蛍光修飾基質は、分析結果の解釈を妨害し得る蛍光アーチファクトを引き起こし得る。ｃＡＭＰまたはＡＭＰのいずれかに選択的に結合するビーズの使用は、試薬の取り扱いにおいてさらなる複雑性を引き起こし得る。ｃＡＭＰまたはＡＭＰのいずれかに選択的に結合する抗体の使用は、非常に費用がかかり、比較的小さい信号対雑音比となり得る。従って、新規ＰＤＥ／ＡＫ分析は、既知の方法に対する、単純で費用効果がある代替物を提供する。
さらに、ＰＤＥ／ＡＫ分析の機構は、他のホスホジエステラーゼ活性分析との比較に有用となる利点を提供する。ｃＡＭＰ濃度が、生物発光の出力に反比例する従来の分析（Ｃａｍｂｒｅｘ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＰＤＥＬｉｇｈｔ等）では、ホスホジエステラーゼは、ｃＡＭＰのＡＭＰへの加水分解を触媒し、その次にＡＴＰに変換され、ルシフェラーゼ酵素により消費され、生物発光出力の増加をもたらす。ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ｃＡＭＰのＡＭＰへの加水分解を阻止し、その結果として、生物発光出力の減少をもたらす。しかしながら、ルシフェラーゼ阻害活性を示す化合物は、従来の分析において、ＰＤＥ阻害に対して偽陽性として記録されるであろう。対照的に、ＰＤＥ活性の阻害は、生物発光の増加をもたらすため、新規ＰＤＫ／ＡＫ分析は、ルシフェラーゼ阻害剤を、ＰＤＥ阻害に対する偽陽性として記録しないであろう。しかしながら、ＰＤＥおよびルシフェラーゼの両方を阻害することが可能である化合物は、偽陰性となるであろう。アデニル酸キナーゼを阻害する化合物は、新規ＰＤＥ／ＡＫ分析において偽陽性として記録されるであろう。両方の種類の分析の使用、および両方からのデータの比較は、より豊富かつより信頼性のあるデータセットをもたらすであろう。
従って、ＡＴＰ除去分析と組み合わせた、アデニル酸キナーゼを使用するＰＤＥ阻害の検出および定量のための方法を、本明細書で考察する。
特定の実施形態では、該方法は、以下のステップを含む。
１． 検査される化合物共に、ＰＤＥ、またはその分離アイソフォームの１回目の培養
２． ＡＴＰ、ｃＡＭＰ、およびＡＫ基質の添加
３． 該ＰＤＥの２回目の培養
４． ＡＴＰ除去の読み出し手段との組み合わせ、および
５． 読み出し
さらなる実施形態では、該１回目の培養は、約５から約１５分間であり、さらに別の実施形態では、該１回目の培養は、約１０分間である。
さらなる実施形態では、該２回目の培養は、約３０分より長く、さらに別の実施形態では、上記の十分な長さの時間は、約３０分から約１時間であり、さらに別の実施形態では、十分な長さの時間は、約４５分である。
さらなる実施形態では、該読み出し手段は、ルシフェラーゼ分析である。さらに別の実施形態では、該ルシフェラーゼ分析は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ｅａｓｙＬｉｔｅ分析である。
さらなる実施形態では、該読み出しは、発光シグナルを検出するための機械で行われる。さらに別の実施形態では、該機械は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｖｉｅｗｌｕｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ａｃｑｕｅｓｔ、およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ａｎａｌｙｓｔからなる群から選択される。
結果を以下の表１に示す。
表１．生物活性
Figure 0005280357
生体内分析
ウサギにおける涙腺炎症誘発によるドライアイ
本明細書で使用される該分析のさらに詳しい説明は、Ｎａｇｌｅｈｏｕｔ，ＴＪら、２００５，“Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅａｒ Ｆｉｌｍ Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｒｎｅａｌ Ｉｎｊｕｒｙ ｂｙ Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｉｎ ａ Ｒａｂｂｉｔ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｌａｃｒｉｍａｌ Ｇｌａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｒｙ Ｅｙｅ，”Ｊ．Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．，２１：２．１３９−１４８に見られ、その開示は参照することにより、その全体が本明細書記載されるかのように、本明細書に組み込まれる。
ドライアイの開始および治療
ウサギ（ｎ＝４／群）を、治療群に無作為に割り当て、ドライアイの開始１日前から開始して、マキシデックス賦形剤、または検査薬を１日２回局所的に投与した。各ウサギは、生理食塩水、またはＣｏｎＡ（３００μｇ／３０μｌ）の両側涙腺への注射を受け、眼への局所投与は、１日２回、研究期間をを通して続けられた。
角膜染色
涙腺注射に続き、意識のあるウサギを環境室（１０〜１５％湿度／７２°Ｆ）に置くことにより、乾燥を１〜２時間開始した。この乾燥環境への連続的な７２時間の暴露に続き、動物に麻酔をかけ、各上下まぶたに縫合を設け、角膜／結膜カップを形成するように持ち上げた。メチレンブルー染料（１ｍＬ、ｄＨ２Ｏで１％）を３分にわたってカップに加え、過剰を２００ｍＬ ＢＳＳ（登録商標）で洗浄して取り除いた。同側の目を同様の手順を使用して染色した。染色の手順に続き、ウサギを直ちに安楽死させ、目を切除した。角膜をトレフィンで分離し、角膜の９．５ｍｍ穴を２ｍＬアセトン／飽和ナトリウム硫酸（７：３、ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）に置いた。抽出染料の吸収を６６０ｎｍで測定した。
涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）
ＴＢＵＴを個々の処置された動物の群においてで計った。ＴＢＵＴを、盲管に５μＬのナトリウムフルオレセインを滴下し、フルオレセインを涙液層に行きわたるように手動でまぶたを瞬きさせることにより測定した。細隙灯観察下で、目を開いた状態に保ち、１つ以上の黒点または縞が角膜前涙液層に現れるのに要した時間を記録した。ウサギをＣｏｎＡ注射の後３日で安楽死させた。
ＮＴとして報告されたデータは、試験されていない実施例を示す。
表２．生体内活性
Figure 0005280357
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特質を容易に確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、様々な用法および条件に適合させるために、本発明に様々な変更および修正を行うことができる。

Claims (5)

  1. 構造式ＶＩ
    Figure 0005280357
     （ＶＩ）
    ［式中、Ｒ１ は、−（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、−ＮＨ ２ 、−ＮＨＣＨ ３ 、−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、アミノ−（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキル、（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキル−（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、ピペラジニル−（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、Ｎ−メチルピペラジニル−（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルおよびモルホリニル−（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ ２ は、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルであり、
    Ｒ２０およびＲ２４は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシルおよび（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルからなる群から選択される］
    の化合物、またはその塩。
  2. 式中、Ｒ１ が、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、ジメチルアミノブチル、ジメチルアミノペンチル、ジメチルアミノヘキシル、ブチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ペンチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘキシル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ピペラジニル−ブチル、Ｎ−メチルピペラジニル−ブチル、モルホリニル−ブチル、ピペラジニル−ペンチル、Ｎ−メチルピペラジニル−ペンチル、モルホリニル−ペンチル、ピペラジニル−ヘキシル、Ｎ−メチルピペラジニル−ヘキシルおよびモルホリニル−ヘキシルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２ が、メチルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ ２０ およびＲ ２４ が独立してメチルおよびクロロからなる群から選択される、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
  5. ８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）
    −７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
    ８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルオキシ）
    −７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
    ８−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ
    ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
    ８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）
    −７−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
    ８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）
    −７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
    １，３−ジブロモ−８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン
    −４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
    ３−ブロモ−８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−
    イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
    ８−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ
    ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
    ８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）
    −１−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
    ８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）
    −１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
    ６−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキ
    ソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサン酸、
    ４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−イソブトキシ−７−メトキ
    シキノリン−２（１Ｈ）−オン、
    ４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（４−（ジメチルアミノ）
    ブトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、および
    ４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（５−（ジメチルアミノ）
    ペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    からなる群から選択される化合物。
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