JP6938510B2 - Ｃｆｔｒ制御因子及びこの使用方法 - Google Patents

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Description

本出願は、この全内容が、すべての目的のために、参照により本明細書に組み込まれている、２０１５年１２月２４日出願の米国仮特許出願第６２／３８７，５９０号の優先権及び利益を主張する。
連邦政府により支援された研究開発の下で行われた発明に対する権利に関する記載
本発明は、助成金番号ＴＲ０００００４、ＥＹ０２３９８１、ＥＹ０１３５７４、ＥＢ０００４１５、ＤＫ０３５１２４、ＤＫ０７２５１７及びＤＫ１０１３７３の下、米国国立保健研究所により授与された連邦政府の支援により行われた。政府は、本発明におけるある特定の権利を有する。
便秘は、クオリティオブライフに負の影響を及ぼす、成人及び子供における、一般的な臨床的病訴である。慢性便秘の発生率は、米国集団において１５％と推定され、医療費が、年間、約７０億ドルと推定され、５億ドルを超える額が緩下剤に費やされている。便秘治療の頼みの綱は、緩下剤を含み、これらの多くは、店頭で入手可能である（可溶繊維、ポリエチレングリコール、プロバイオティクスなど）。便秘の治療のための、ＦＤＡにより承認されている２種の塩化物イオンチャネルアクチベーターである、ルビプロストン及びリナクロチドがあるが、臨床試験は、どちらの薬物も効力に変動があり、優れた効力を示さなかった。幅広い治療選択肢があるにも関わらず、便秘を治療するための安全かつ有効な薬物が継続的に必要とされている。
ドライアイは、眼の不快感、視覚障害及び眼表面の病変をもたらす、雑多な涙液膜障害であり、依然として眼の疾患におけるアンメットニーズとなっており、利用可能な有効な治療選択肢は制限されている。ドライアイは、加齢集団における主要な公衆衛生の懸念事項であり、５００万人の５０歳以上の米国人を含めて、世界集団の最大３分の１が罹患している。店頭の人工涙液及び埋め込み可能な涙点プラグは、症状軽減のために頻繁に使用されている。治療的手法には、眼表面の炎症の軽減、又は涙液／ムチン分泌の増加が含まれる。ドライアイに現在、承認されている唯一の薬品は、大部分のドライアイ患者において、すべての症状を解消するわけではない抗炎剤である、局所シクロスポリンである。したがって、中度から重度のドライアイ向けのさらなる治療が必要とされている。当分野におけるこれら及び他の問題に対する解決策が、とりわけ、本明細書に記載されている。
（発明の要旨）
式：
Figure 0006938510
 を有する化合物が、本明細書において提供される。
式Ｉの化合物において、Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−（例えば、−ＮＨ−）又は−Ｓ−である。実施形態において、Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−（例えば、ＮＨ）又は−Ｓ−である。実施形態において、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ−である。Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換アルキル（例えば、ハロアルキル）、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換又は無置換アルキル（例えば、−ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ８アルキル又はＣ２〜Ｃ４アルキル）、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである。Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである。Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ 、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである。Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７は、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ８は、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは
無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ１とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ１とＲ９又はＲ８とＲ９は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成する。Ｒ１０は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。記号ｎ１、ｎ２、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数である。記号ｍ１、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、それぞれ独立して、１又は２である。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−ＣＨ３である場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−ＣＨ３である場合、Ｒ１は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ（ＣＦ３）２であり、Ｒ３及びＲ４が独立して無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は水素ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が、シクロアルキルにより置換されているメチルである場合、Ｒ３及びＲ４は、水素である。
同様に、医薬組成物が本明細書において提供される。一態様において、本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩（例えば、式Ｉの化合物）を含む医薬組成物である。
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）を活性化する方法が、本明細書においてさらに提供される。本方法は、ＣＦＴＲに、有効量の本明細書に記載されている化合物を接触させて、これによりＣＦＴＲを活性化することを含む。
疾患又は障害の治療を必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式Ｉの化合物）を投与することによる、前記対象における疾患又は障害を治療する方法が、本明細書においてさらに提供される。
疾患又は障害の治療を必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式Ｉの化合物）を投与することによる、前記対象における疾患又は障害を治療する方法が、本明細書においてさらに提供される。一態様において、便秘の治療を必要とする対象において便秘を治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式Ｉの化合物）を投与することを含む方法である。別の態様において、ドライアイ障害の治療を必要とする対象においてドライアイ障害を治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式Ｉの化合物）を投与することを含む方法である。さらに別の態様において、流涙の増加を必要とする対象において流涙を増加させる方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式Ｉの化合物）を投与することを含む方法である。
一態様において、胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要とする対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式Ｉの化合物）を投与することを含む方法が提供される。別の態様において、肺疾患又は障害の治療を必要とする対象における肺疾患又は障害を治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されているもの（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ａｓ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｈｅｒｅｉｎ）（例えば、式Ｉの化合物）を投与することを含む方法が提供される。実施形態において、肺疾患又は障害は、慢性閉塞性肺疾患（例えば、気管支炎、喘息、喫煙誘発性肺機能不全）である。
ドライアイの治療のためのＣＦＴＲアクチベーターの前臨床開発のための戦略を示す図である。ハイスループットスクリーニングによって特定されたヒトの野生型ＣＦＴＲアクチベーターは、電気生理学及び生化学アッセイを使用することによって確認及び特性が明らかされ、次いで、電位差及び涙液分泌の測定により眼表面での活性について、生存マウスにおいて試験される。次いで、最適な化合物は、ドライアイげっ歯類モデルにおいて、薬物動態学的特性及び効力について試験される。 ＣＦＴＲアクチベーターのインビトロ特性評価を示す図である。図２Ａ）（上）化学構造。（下）野生型ＣＦＴＲを発現するフィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞において測定された代表的な短絡電流（Ｉｓｃ）。ＣＦＴＲ電流は、試験化合物及びフォルスコリンによって刺激され、ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２（１０μＭ）によって阻害された。 ＣＦＴＲアクチベーターのインビトロ特性評価を示す図である。図２Ｂ）ＣＦＴＲアクチベーターの濃度依存性（それぞれのデータセットは、Ａに示すような単一用量反応の実験から得られ、指数曲線を使用してフィットさせた。）。１００パーセントのＣＦＴＲ活性化は、２０μＭのフォルスコリンによってもたらされたものとして定義される。 ＣＦＴＲアクチベーターのインビトロ特性評価を示す図である。図２Ｃ）Ａに示すようにして行われたＶＸ−７７０についてのＩｓｃ測定。 ＣＦＴＲアクチベーターのインビトロ特性評価を示す図である。図２Ｄ）５μＭの試験化合物と、フォルスコリンなし又はフォルスコリンあり（ｆｓｋ、１００ｎＭ）との１０分間のインキュベーションに対する反応におけるＦＲＴ細胞中の細胞内ｃＡＭＰ濃度。陽性対照は、フォルスコリン（１００ｎＭ及び２０μＭ）及びフォルスコリンと３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ、１００μＭ）を含んでいた（平均±ＳＥＭ、ｎ＝４〜８）。 生存マウスにおける眼表面でのＣＦＴＲアクチベーターの電位差（ＰＤ）測定を示す図である。図３Ａ）（左）ＰＤ測定のための眼表面の灌流を実演する、麻酔下のマウスの写真。測定電極に取り付けられた灌流カテーテルは、眼表面に垂直に配向される。クロスクランプ鉗子で、灌流のために、角膜及び眼球結膜／眼瞼結膜を露出させるために上眼瞼を縮める。参照電極は、皮下の翼状針を介して接地される。（右）結果に記載されるように、ＣＦＴＲ活性を試験する典型的な実験についてのＰＤ出力波形の概要。 生存マウスにおける眼表面でのＣＦＴＲアクチベーターの電位差（ＰＤ）測定を示す図である。図３Ｂ）野生型マウスにおける代表的な眼表面のＰＤ測定。溶液の組成は、参照文献２２に詳述される。濃度：アミロリド、１００μＭ；フォルスコリン及びＣＦＴＲｉｎｈ−１７２、１０μＭ；試験化合物、表示されるように１〜１０μＭ。 生存マウスにおける眼表面でのＣＦＴＲアクチベーターの電位差（ＰＤ）測定を示す図である。図３Ｃ）表示されるように１〜１０μＭのＶＸ−７７０を用いるが、Ｃに示すような研究。 生存マウスにおける眼表面でのＣＦＴＲアクチベーターの電位差（ＰＤ）測定を示す図である。図３Ｄ）フォルスコリン（２０μＭ）又は試験化合物若しくはＶＸ−７７０（それぞれ１μＭ）によってもたらされた野生型マウスにおけるΔＰＤの概要。ＰＤは、１００μＭのアミロリドの存在中、及び外向きの頂端のＣｌ−勾配の存在中で、記録された（平均±ＳＥＭ、試験されたアゴニストあたり８〜２０の眼）。 生存マウスにおける眼表面でのＣＦＴＲアクチベーターの電位差（ＰＤ）測定を示す図である。図３Ｅ）ＣＦマウスにおける代表的な眼表面のＰＤ測定。表示されるように１〜１０μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０３２で、Ｂ及びＣに示すような研究。 生存マウスにおけるＣＦＴＲアクチベーターの涙液分泌の測定を示す図である。図４Ａ）涙液は、ビヒクル（ＰＢＳ、０．５％のポリソルベート、０．５％のＤＭＳＯ）、コレラ毒素（０．１μｇ／ｍＬ）、フォルスコリン（２０μＭ）又はフォルスコリン＋ＩＢＭＸ（２５０μＭ）の単一用量の局所適用の、直前及びその後の表示された時間で、測定された。コレラ毒素の効果は、刺激及び涙液分泌の反射を抑制するために、４％リドカインで眼表面をプレ麻酔した後に、測定された（平均±ＳＥＭ、条件あたり６〜１０の眼）。 生存マウスにおけるＣＦＴＲアクチベーターの涙液分泌の測定を示す図である。図４Ｂ）表示された化合物の局所送達後の涙液分泌の経時変化。濃度：ＣＦＴＲａｃｔ−Ｂ０７４、１００μＭ；ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７、５０μＭ；ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９、５０μＭ；ＶＸ−７７０、１０μＭ（平均±ＳＥＭ、６〜１８の眼）。 生存マウスにおけるＣＦＴＲアクチベーターの涙液分泌の測定を示す図である。図４Ｃ）反復投与の効果。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（０．１ｎｍｏｌ）は、１日３回、２日間、局所適用された。涙液の測定は、１日目の投与１及び投与２、並びに２日目の投与５の後に行われた（平均±ＳＥＭ、ｎ＝６の眼）。 生存マウスにおけるＣＦＴＲアクチベーターの涙液分泌の測定を示す図である。図４Ｄ）Ｂに示すような同じ濃度で試験化合物を用いる、ＣＦマウスにおける涙液分泌に対するＣＦＴＲアクチベーターの効果の不足。 化合物の薬理学を示す図である。図５Ａ）単一用量（０．１ｎｍｏｌ）の投与後の表示された時間での、涙液中のＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の量の液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）の決定。涙液の洗浄液から代表的なバックグラウンドを減算したピーク面積（左）及び回収された対応する量の平均（右）（平均±ＳＥＭ、時点あたり４個の眼）。破線は、ＥＣ５０濃度に達するのに必要なＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の計算量の上限及び下限を表す。 化合物の薬理学を示す図である。図５Ｂ）ＣＦＴＲアクチベーター（０．１ｎｍｏｌ）又はビヒクルで毎日３回の処置の１４日後、１２ポイントスケール（方法を参照）で測定された、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける角膜のリサミングリーン染色（平均±ＳＥＭ、群あたり６個の眼）。陽性対照として示されるのは、０日目の涙腺切除（ＬＧＥ）後のビヒクル処置マウスのスコアである（ｎ＝１１の眼；他の群と比較して、＊Ｐ＜０．００１）。 化合物の薬理学を示す図である。図５Ｃ）１時間又は２４時間、試験化合物とともにインキュベートされたＦＲＴ細胞において、アラマーブルーアッセイによって測定された細胞毒性（陽性対照として１０％のＤＭＳＯ；無処理の細胞と比較して、＊Ｐ＜０．０５；１時間及び２４時間で、それぞれ、Ｐ＝０．０２及び０．０００６）（平均±ＳＥＭ、ｎ＝４）。 局所のＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、ＬＧＥ後の、涙液分泌を回復させ、角膜上皮破壊を防止することを示す図である。図６Ａ）ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９で処置された眼（平均±ＳＥＭ、１５個の眼）をビヒクル（ｎ＝１１の眼）と比較する、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける眼窩外ＬＧＥ後の涙液の基礎分泌。涙液量は、ＬＧＥの直前、その後、ＬＧＥ後の４日目、１０日目及び１４日目での最初の１日用量の１時間後に測定された。＊Ｐ＜０．００１。 局所のＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、ＬＧＥ後の、涙液分泌を回復させ、角膜上皮破壊を防止することを示す図である。図６Ｂ）ビヒクルで処置された眼（上）及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９で処置された眼（下）における、ＬＧＥ前（左）及びＬＧＥ後１４日目（右）の眼の代表的な写真。 局所のＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、ＬＧＥ後の、涙液分泌を回復させ、角膜上皮破壊を防止することを示す図である。図６Ｃ）Ａに示すように、同じ眼において１２ポイントスケールでＬＧをスコア化することによって測定されたＬＧＥ後の角膜上皮破壊（平均±ＳＥＭ）。＊Ｐ＜０．００１。 ＣＦＴＲに対してスクリーニングされた化合物についてのＥＣ５０及びＶｍａｘ値の概要を示す図である。１０μＭでの１２０，０００個の化合物の、細胞ベースの機能的ハイスループット選別は、ＣＦＴＲの最大活性化の＞９５％をもたらす野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターの２０個の化学クラスを特定した。選別は、９６ウェルの形式で、ヒト野生型ＣＦＴＲ及び細胞質性ＹＦＰハロゲン化物センサーを共発現するＦＲＴ上皮細胞で行われた（２６、３１、３２）。一次選別の詳細は、別途報告される。二次スクリーニングは、最大下のフォルスコリン（５０ｎＭ）で前処置されたＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞におけるＩｓｃ測定を含んでいた。８個の化学クラスからの２１個の化合物は、１μＭでＩｓｃの大幅な増加をもたらした（最大電流の＞７５％が２０μＭのフォルスコリンによってもたらされた。）。 ＣＦＴＲに対してスクリーニングされた化合物についてのＥＣ５０及びＶｍａｘ値の概要を示す図である。１０μＭでの１２０，０００個の化合物の、細胞ベースの機能的ハイスループット選別は、ＣＦＴＲの最大活性化の＞９５％をもたらす野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターの２０個の化学クラスを特定した。選別は、９６ウェルの形式で、ヒト野生型ＣＦＴＲ及び細胞質性ＹＦＰハロゲン化物センサーを共発現するＦＲＴ上皮細胞で行われた（２６、３１、３２）。一次選別の詳細は、別途報告される。二次スクリーニングは、最大下のフォルスコリン（５０ｎＭ）で前処置されたＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞におけるＩｓｃ測定を含んでいた。８個の化学クラスからの２１個の化合物は、１μＭでＩｓｃの大幅な増加をもたらした（最大電流の＞７５％が２０μＭのフォルスコリンによってもたらされた。）。 ＣＦＴＲに対してスクリーニングされた化合物についてのＥＣ５０及びＶｍａｘ値の概要を示す図である。１０μＭでの１２０，０００個の化合物の、細胞ベースの機能的ハイスループット選別は、ＣＦＴＲの最大活性化の＞９５％をもたらす野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターの２０個の化学クラスを特定した。選別は、９６ウェルの形式で、ヒト野生型ＣＦＴＲ及び細胞質性ＹＦＰハロゲン化物センサーを共発現するＦＲＴ上皮細胞で行われた（２６、３１、３２）。一次選別の詳細は、別途報告される。二次スクリーニングは、最大下のフォルスコリン（５０ｎＭ）で前処置されたＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞におけるＩｓｃ測定を含んでいた。８個の化学クラスからの２１個の化合物は、１μＭでＩｓｃの大幅な増加をもたらした（最大電流の＞７５％が２０μＭのフォルスコリンによってもたらされた。）。 ＣＦＴＲに対してスクリーニングされた化合物についてのＥＣ５０及びＶｍａｘ値の概要を示す図である。１０μＭでの１２０，０００個の化合物の、細胞ベースの機能的ハイスループット選別は、ＣＦＴＲの最大活性化の＞９５％をもたらす野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターの２０個の化学クラスを特定した。選別は、９６ウェルの形式で、ヒト野生型ＣＦＴＲ及び細胞質性ＹＦＰハロゲン化物センサーを共発現するＦＲＴ上皮細胞で行われた（２６、３１、３２）。一次選別の詳細は、別途報告される。二次スクリーニングは、最大下のフォルスコリン（５０ｎＭ）で前処置されたＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞におけるＩｓｃ測定を含んでいた。８個の化学クラスからの２１個の化合物は、１μＭでＩｓｃの大幅な増加をもたらした（最大電流の＞７５％が２０μＭのフォルスコリンによってもたらされた。）。 低分子ＣＦＴＲアクチベーターの特定を示す図である。図８Ａ。プロジェクトの概説。 低分子ＣＦＴＲアクチベーターの特定を示す図である。図８Ｂ。ヒト野生型ＣＦＴＲ及びＹＦＰヨウ化物感知タンパク質を共発現するＦＲＴ細胞を使用する、ＣＦＴＲアクチベーターの選別。１０μＭの試験化合物は、ヨウ化物の添加前に、フォルスコリン（１２５ｎＭ）の存在中、１０分間、室温で添加された。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化を示す、９６ウェルプレートの単一ウェルからのデータの例。 低分子ＣＦＴＲアクチベーターの特定を示す図である。図８Ｃ。選別から明らかになったＣＦＴＲアクチベーターの構造。 低分子ＣＦＴＲアクチベーターの特定を示す図である。図８Ｄ。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の合成。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化の特性評価を示す図である。表示された濃度の、フォルスコリン（ｆｓｋ）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＶＸ−７７０に対して反応を示す、ヒト野生型ＣＦＴＲ（図９Ａ）及びΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（図９Ｃ）を発現するＦＲＴ細胞において測定された短絡電流。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞は、測定前に、３７℃で２４時間、３μＭのＶＸ−８０９で調整された。ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２（Ｉｎｈ−１７２、１０μＭ）は、表示された所で添加された。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化の特性評価を示す図である。表示された濃度の、フォルスコリン（ｆｓｋ）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＶＸ−７７０に対して反応を示す、ヒト野生型ＣＦＴＲ（図９Ａ）及びΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（図９Ｃ）を発現するＦＲＴ細胞において測定された短絡電流。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞は、測定前に、３７℃で２４時間、３μＭのＶＸ−８０９で調整された。ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２（Ｉｎｈ−１７２、１０μＭ）は、表示された所で添加された。図９Ｂ。野生型ＣＦＴＲのＣｌ−電流のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の濃度依存性の活性化（Ｓ．Ｅ．；ｎ＝３培養物）。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化の特性評価を示す図である。表示された濃度の、フォルスコリン（ｆｓｋ）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＶＸ−７７０に対して反応を示す、ヒト野生型ＣＦＴＲ（図９Ａ）及びΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（図９Ｃ）を発現するＦＲＴ細胞において測定された短絡電流。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞は、測定前に、３７℃で２４時間、３μＭのＶＸ−８０９で調整された。ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２（Ｉｎｈ−１７２、１０μＭ）は、表示された所で添加された。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化の特性評価を示す図である。表示された濃度の、フォルスコリン（ｆｓｋ）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＶＸ−７７０に対して反応を示す、ヒト野生型ＣＦＴＲ（図９Ａ）及びΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（図９Ｃ）を発現するＦＲＴ細胞において測定された短絡電流。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞は、測定前に、３７℃で２４時間、３μＭのＶＸ−８０９で調整された。ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２（Ｉｎｈ−１７２、１０μＭ）は、表示された所で添加された。図９Ｄ。表示された濃度のフォルスコリン（ｆｓｋ）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＣＦＴＲｉｎｈ−１７２に対して反応を示すマウス結腸における短絡電流。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化の特性評価を示す図である。表示された濃度の、フォルスコリン（ｆｓｋ）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＶＸ−７７０に対して反応を示す、ヒト野生型ＣＦＴＲ（図９Ａ）及びΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（図９Ｃ）を発現するＦＲＴ細胞において測定された短絡電流。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞は、測定前に、３７℃で２４時間、３μＭのＶＸ−８０９で調整された。ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２（Ｉｎｈ−１７２、１０μＭ）は、表示された所で添加された。図９Ｅ。表示された濃度のフォルスコリン及び５μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７と共に１０分間インキュベートした後に測定された、ＦＲＴ細胞中のｃＡＭＰ濃度のアッセイ。陽性対照は、フォルスコリン（１００ｎＭ及び２０μＭ）、及びフォルスコリンと３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ、１００μＭ）を含んでいた（平均±ＳＥ、ｎ＝４〜８）。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化することを示す図である。図１０Ａ。ロペラミドによる便秘のマウスモデル（左）。マウスにおける、３時間の便重量、ペレットの数、及び便の水分含量（平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり６頭のマウス）。一元配置分散分析を、Ａ及びＢに対して使用し、スチューデントのｔ検定を、Ｃに対して使用した。＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化することを示す図である。図１０Ｂ。ＣＦＴＲの機能が欠損した嚢胞性線維症マウス（群あたり、３〜６頭のマウス）を用いるが、Ａに示すものと同じ研究。一元配置分散分析を、Ａ及びＢに対して使用し、スチューデントのｔ検定を、Ｃに対して使用した。＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化することを示す図である。図１０Ｃ。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の不活性な化学的アナログ（構造を示す。）を用いるが、Ａにおけるものと同じ研究。一元配置分散分析を、Ａ及びＢに対して使用し、スチューデントのｔ検定を、Ｃに対して使用した。＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化することを示す図である。図１０Ｄ。ロペラミド処置マウス（群あたり、４〜６頭のマウス）における、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の腹腔内投与に対する用量反応。一元配置分散分析を、Ａ及びＢに対して使用し、スチューデントのｔ検定を、Ｃに対して使用した。＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 経口投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化することを示す図である。図１１Ａ。研究の手順（左）並びに図３で行われたような排便量、ペレットの数及び水分含量（平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり６頭のマウス）。一元配置分散分析、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 経口投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化することを示す図である。図１１Ｂ。ロペラミド処置マウス（群あたり、４〜６頭のマウス）における、経口投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の用量反応の研究。一元配置分散分析、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 経口投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化することを示す図である。図１１Ｃ。経口でルビプロストン（０．５ｍｇ／ｋｇ）又はリナクロチド（０．５ｍｇ／ｋｇ）を用いるが、図１１Ａにおけるものと同じ研究（群あたり、５〜６頭のマウス）。一元配置分散分析、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 腸内の流体分泌、吸収及び運動性に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用を示す図である。図１２Ａ。対照並びにロペラミドで処置された野生型マウス（左）及び嚢胞性線維症マウス（右）における全消化管通過時間（平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり３〜５頭のマウス）。指示された所で、ロペラミド（０．３ｍｇ／ｋｇ）及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１０ｍｇ／ｋｇ）は、０時間に、腹腔内投与された（平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり６頭のマウス）。一元配置分散分析、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 腸内の流体分泌、吸収及び運動性に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用を示す図である。図１２Ｂ。摘出された腸条片の収縮。回腸及び結腸の条片（約２ｃｍ）を、それぞれ、０．５ｇ及び０．２ｇの張力のクレブスヘンゼライト緩衝液に懸濁させた。指示された所で、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７、ロペラミド及びカルバコールを、臓器チャンバーに添加した。 腸内の流体分泌、吸収及び運動性に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用を示す図である。図１２Ｃ。野生型マウスにおける閉鎖された空腸中央部のループで測定された腸内の流体分泌（上側のパネル）。ループは、１００μＬのビヒクル又は１００μｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７を注入された。ループの重量／長さは９０分で測定された（平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり４ループ）。嚢胞性線維症マウスにおいて行われた同様の実験（下側のパネル）。 腸内の流体分泌、吸収及び運動性に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用を示す図である。図１２Ｄ。嚢胞性線維症マウスにおいて空腸中央部のループで測定された腸内の流体吸収。ループは、１００μＬのビヒクル又は０．１ｍｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７を注入された。ループの重量／長さは３０分で測定された。流体吸収の概要（平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり４ループ）。スチューデントのｔ検定、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 図１３Ａ。規定の時間のインキュベーション後、マウス肝臓ミクロソームにおいてアッセイされたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のインビトロ代謝安定性。 図１３Ｂ。ＬＣ−ＭＳの標準的な血漿濃度曲線（左）、及びゼロ時間での１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のボーラス腹腔内投与又は経口投与後に、ＬＣ／ＭＳによって決定された血漿中のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７濃度の動態（右、平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり３頭のマウス）。 図１３Ｃ。ＦＲＴ細胞におけるアラマーブルーアッセイによって測定されたインビトロ毒性。 図１３Ｄ。１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７を経口で７日間投与されたマウスにおける体重及び肺の湿重量／乾燥重量の比（平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり５頭のマウス）。 図１３Ｅ。長期投与の手順（左）、及び経口でのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の７日間投与後の効力（平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり５頭のマウス）。スチューデントのｔ検定、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 アミノフェニル−１，３，５−トリアジンＣＦＴＲアクチベーターの構造−活性解析を示す図である。図１４Ａ。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９（１）の化学構造。 アミノフェニル−１，３，５−トリアジンＣＦＴＲアクチベーターの構造−活性解析を示す図である。図１４Ｂ。市販アナログに基づく予備的なＳＡＲ解析（すべての市販アナログに対するデータについては、表２を参照）。 ６ｋ及び１２によるＣＦＴＲ活性化の短絡電流の測定を示す図である。図１５Ａ。表示された濃度のフォルスコリン、６ｋ又は１２、及び１０μＭのＣＦＴＲ阻害剤のＣＦＴＲｉｎｈ−１７２に対して反応を示すヒト野生型ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞において行われた測定。 ６ｋ及び１２によるＣＦＴＲ活性化の短絡電流の測定を示す図である。図１５Ｂ。ＣＦＴＲの濃度依存性の活性化（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、ｎ＝３）。 ６ｋ及び１２の特性評価を示す図である。図１６Ａ。フォルスコリン（ｆｓｋ）なし又は９０ｎＭフォルスコリンと１０μＭの６ｋ又は１２、並びにフォルスコリンのみ（９０ｎＭ及び２０μＭ）及びフォルスコリン（２０μＭ）＋ＩＢＭＸ（１００μＭ）との１０分間のインキュベーション後のＦＲＴ細胞中の細胞内ｃＡＭＰ（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、ｎ＝４）。 ６ｋ及び１２の特性評価を示す図である。図１６Ｂ。Ｆｌｕｏ−４蛍光によって測定された細胞質カルシウム。ＦＲＴ細胞は、１０μＭの６ｋ又は１２（又は対照）で、示したように、カルシウムアゴニストとして添加された１００μＭのＡＴＰで、５分間前処理された。Ｂ〜Ｅにおける研究は、２〜４つの実験の別々のセットの代表である。 ６ｋ及び１２の特性評価を示す図である。図１６Ｃ。１０μＭの６ｋ又は１２によって、阻害（左、ヨウ化物＋ＡＴＰ添加）又は活性化（右、ヨウ化物添加）を示さない、ＹＦＰを発現するＦＲＴ細胞において測定されたＴＭＥＭ１６Ａの活性。Ｂ〜Ｅにおける研究は、２〜４つの実験の別々のセットの代表である。 ６ｋ及び１２の特性評価を示す図である。図１６Ｄ。１０μＭの６ｋ又は１２によって、活性化（ヨウ化物添加）又は阻害（ヨウ化物＋ＡＴＰ添加）を示さない、ＹＦＰを発現するＨＴ−２９細胞において測定されたＣａＣＣの活性。Ｂ〜Ｅにおける研究は、２〜４つの実験の別々のセットの代表である。 ６ｋ及び１２の特性評価を示す図である。図１６Ｅ。（左）重要なイオン輸送体のプロセスを標的とするアゴニスト及び阻害剤に反応する、初代培養のヒト気管支上皮細胞における短絡電流：２０μＭのアミロリド（ａｍｉ）；２０μＭのフォルスコリン（ｆｓｋ）；１０μＭのＣＦＴＲｉｎｈ−１７２；１００μＭのＡＴＰ。実験は、アクチベーターなし又は１０μＭの６ｋ若しくは１２と共に１０分のプレインキュベートした後に行われた（右）。１００ｎＭのフォルスコリン後の１２によるＣＦＴＲ活性化（２０μＭのａｍｉｌ；１０μＭのＣＦＴＲｉｎｈ−１７２；１００μＭのＡＴＰ）。Ｂ〜Ｅにおける研究は、２〜４つの実験の別々のセットの代表である。 化合物の薬理学を示す図である。図１７Ａ。細胞毒性は、１０μＭの６ｋ又は１２と共に、陽性対照として３３％のＤＭＳＯと共に、８時間インキュベートされた、ＦＲＴ細胞におけるアラマーブルーアッセイによって測定された（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．，ｎ＝８）。 化合物の薬理学を示す図である。図１７Ｂ。インビトロ代謝安定性。５μＭの化合物は、ＮＡＤＰＨの存在中、指示された時間、１ｍｇ／ｍｌの肝臓ミクロソームと共にインキュベートされ、親化合物は、ＬＣ／ＭＳによってアッセイされた（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、ｎ＝３）。０分、１５分及び６０分のインキュベーション時間に対するｘ軸において、右側に、溶出時間と共に示された１２のＬＣ／ＭＳプロファイル。 １又は１２の眼への送達後のマウスにおける涙液量を示す図である。図１８Ａ。涙液量は、２．５μＬの容積のビヒクル、１（２５０ｐｍｏｌ）又は１２（２５０ｐｍｏｌ）の単回の眼への送達の直前及びその後の指示された時間に、測定された。データは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として報告され、５頭のマウス、条件当たり１０個の眼、ビヒクル対照と比較して＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１であった。 １又は１２の眼への送達後のマウスにおける涙液量を示す図である。図１８Ｂ。機能性ＣＦＴＲが欠損しているＣＦマウスであるが、Ａに示すような研究。データは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として報告され、５頭のマウス、条件当たり１０個の眼、ビヒクル対照と比較して＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１であった。 １又は１２の眼への送達後のマウスにおける涙液量を示す図である。図１８Ｃ。異なる量の１２を用いる、Ａに示すような、単一用量の研究。データは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として報告され、５頭のマウス、条件当たり１０個の眼、ビヒクル対照と比較して＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１であった。
本明細書において使用される略称は、化学及び生物分野内のこれらの慣用的な意味を有する。本明細書において示されている化学構造及び式は、化学分野において公知の化学原子価の標準規則に従って構成される。
置換基が、左から右に向かって書かれたこの慣用的な化学式により指定される場合、これらは、右から左に向かって構造を記載することにより得られるものと化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−に等価である。
用語「アルキル」は、これ自体又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直線状（すなわち、非分岐）又は分岐状の炭素鎖（又は炭素）又はこれらの組合せを意味し、炭素鎖は、完全に飽和、一不飽和又は多不飽和であってもよく、表示されている炭素原子数を有する、一価、二価及び多価の基を含むことができる（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する。）。アルキルは、環化されていない鎖である。飽和炭化水素基の例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、ホモログ、及び例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの異性体のような基を含む。不飽和のアルキル基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例は、以下に限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びに高級ホモログ、並びに異性体を含む。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して、分子の残りに結合しているアルキルである。
用語「アルキレン」は、これ自体又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、これに限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−により例示される、アルキルに由来する二価の基を意味する。通常、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有しており、１０個以下の炭素原子を有するこのような基が本発明において好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般に、８個以下の炭素原子を有する、より短鎖のアルキル基又はアルキレン基である。用語「アルケニレン」は、これ自体又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルケンに由来する二価の基を意味する。
用語「ヘテロアルキル」は、これ自体又は別の用語と組み合わされて、特に明記しない限り、少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される。）を含めた、安定な直鎖若しくは分岐鎖、又はこれらの組合せを意味し、窒素及び硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｂ、Ａ及びＳｉ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、又はアルキル基が分子の残りに結合している位置に配置され得る。ヘテロアルキルは、環化されていない鎖である。例は、以下に限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及び−ＣＮを含む。最大２個又は３個のヘテロ原子が、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように連続していてもよい。
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、これ自体又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、これらに限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−により例示される、ヘテロアルキルに由来する二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は、鎖の末端のいずれか一方又は両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基の場合、該連結基の配向は、連結基の式が記載されている方向によって示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−と−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−のどちらも表す。上記の通り、ヘテロアルキル基は、本明細書において使用する場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’及び／又は−ＳＯ２Ｒ’のようなヘテロ原子を介して、分子の残りに結合しているこのような基を含む。「ヘテロアルキル」が列挙され、次いで−ＮＲ’Ｒ’’などのような具体的なヘテロアルキル基が列挙される場合、用語ヘテロアルキル及び−ＮＲ’Ｒ’’は、過多ではなく、又は互いに除外するものではないことが理解される。むしろ、具体的なヘテロアルキル基は、明瞭性を付与するために列挙される。したがって、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書において、−ＮＲ’Ｒ’’などのような具体的なヘテロアルキル基を除外するものと解釈されるべきではない。
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、これら自体又は他の用語と組み合わされて、特に明記しない限り、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環式型を意味する。シクロアルキル及びヘテロアルキルは、芳香族ではない。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合している位置を占有することができる。シクロアルキルの例は、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含む。ヘテロシクロアルキルの例は、以下に限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどを含む。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で又は別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルに由来する二価の基を意味する。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、これら自体又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含む。
用語「アシル」は、特に明記しない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、Ｒは、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
用語「アリール」は、特に明記しない限り、多不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味し、これらの置換基は、一緒に縮合されている（すなわち、縮合環アリール）又は共有結合により連結されている単環又は多環（好ましくは、１〜３環）とすることができる。縮合環アリールとは、一緒に縮合した多環を指し、該縮合環の少なくとも１つはアリール環である。用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ又はＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアリール基（又は環）を指し、窒素原子及び硫黄原子は、任意選択的に酸化されており、窒素原子は任意選択的に四級化されている。したがって、用語「ヘテロアリール」は、縮合環のヘテロアリール基を含む（すなわち、一緒に縮合した多環であり、縮合環の少なくとも１つは、複素芳香族環である。）。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２つの環を指し、１つの環は５員を有しており、もう一方の環は６員を有し、少なくとも１つの環は、ヘテロアリール環である。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２つの環を指し、１つの環は６員を有しており、もう一方の環は６員を有し、少なくとも１つの環は、ヘテロアリール環である。また、６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２つの環を指し、１つの環は６員を有しており、もう一方の環は５員を有し、少なくとも１つの環は、ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して、分子の残りに結合され得る。アリール及びヘテロアリール基の非限定例は、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾイル ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルを含む。上記のアリール及びヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、以下に記載されている許容可能な置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独で又は別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールに由来する二価の基を意味する。ヘテロアリール基の置換基は、環ヘテロ原子である窒素に結合している−Ｏ−とすることができる。
「縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルに縮合しているアリールである。「縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルに縮合しているヘテロアリールである。「縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル」は、シクロアルキルに縮合しているヘテロシクロアルキルである。「縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は、別のヘテロシクロアルキルに縮合しているヘテロシクロアルキルである。縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル又は縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、無置換であってもよく、又は本明細書に記載されている置換基のうちの１つ以上により置換されていてもよい。縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル又は縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、縮合環のそれぞれのサイズに従って命名され得る。したがって、例えば、６，５アリール−ヘテロシクロアルキル縮合環は、５員のヘテロシクロアルキルに縮合している６員のアリール部分と記載する。スピロ環式環は２つ以上の環であり、この場合、隣接した環は、１個の原子を介して結合している。スピロ環式環内の個々の環は、同一であり又は異なり得る。スピロ環式環内の個々の環は、置換されていてもよく又は無置換であってもよく、一組のスピロ環式環内に別の個々の環とは異なる置換基を有していてもよい。スピロ環式環内の個々の環に関する可能な置換基は、スピロ環式環の一部でない場合と同じ環に対する可能な置換基である（例えば、シクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環に対する置換基）。スピロ環式（Ｓｐｉｒｏｃｙｌｉｃ）環は、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキレン、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキレンとすることができ、スピロ環式環の基内の個々の環は、１つのタイプの環のすべてを有することを含めた、直前に列挙したもののいずれかとすることができる（例えば、すべての環は、置換ヘテロシクロアルキレンであり、各環は、同一であり又は異なる置換ヘテロシクロアルキレンとすることができる。）。スピロ環式環系を言う場合、複素環式スピロ環式環は、少なくとも１つの環が複素環式環であり、各環が異なる環であってもよい、スピロ環式環を意味する。スピロ環式環系を言う場合、置換スピロ環式環は、少なくとも１つの環が置換されており、各置換基が、任意選択的に異なっていてもよいことを意味する。
用語「オキソ」は、本明細書において使用する場合、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）の各々は、表示されている基の置換形態と無置換形態の両方を含む。基の各タイプに対する好ましい置換基は、以下に提示されている。
アルキル基及びヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと多くの場合、称されるこのような基を含む。）に対する置換基は、以下に限定されないが、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数（ｍ’は、このような基における全炭素原子数である。）の−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択される様々な基のうちの１つ以上とすることができる。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、それぞれ、好ましくは、独立して、水素、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール（例えば、１〜３つのハロゲンにより置換されているアリール）、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アルキル、アルコキシ、又はチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が、２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基はそれぞれ、これらの基の２つ以上が存在する場合にＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基のそれぞれのように、独立して選択される。Ｒ’及びＲ’’が同一の窒素原子に結合している場合、これらは、窒素原子と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、以下に限定されないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含む。置換基の上記の議論から、当業者は、用語「アルキル」が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）のような、水素基以外の基に結合している炭素原子を含めた基を含むことが意図されていることを理解している。
アルキル基に関して記載されている置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基に関する置換基は、様々であり、例えば、芳香族環系上に、０から、開いている原子価の合計数までの範囲の数が、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、水素、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール及び置換又は無置換ヘテロアリールから好ましくは独立して選択される。本発明の化合物が、２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基はそれぞれ、これらの基の２つ以上が存在する場合にＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基のそれぞれの場合のように、独立して選択される。
環（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン又はヘテロアリーレン）に対する置換基は、環の特定の原子上というよりもむしろ、環上の置換基として図示され得る（一般に、変動置換基（ｆｌｏａｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）と称される。）。このような場合、置換基は、環原子のいずれかに結合していてもよく（化学原子価の規則に従う。）、縮合環又はスピロ環式環の場合、縮合環又はスピロ環式環の１つの員に結合して図示される置換基（１つの環上の変動置換基）は、これらの縮合環又はスピロ環式環のいずれか上の置換基（多環上の変動置換基）とすることができる。置換基が、環に結合しているが、特定の原子に結合しておらず（変動置換基）、置換基に対する下付数字が、１より大きい整数である場合、複数の置換基が、同一原子、同一環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロ環式環上に存在していてもよく、各置換基は、任意選択的に異なっていてもよい。分子の残りへの環の結合点が、１個の原子に限定されていない場合（変動置換基）、この結合点は、環の任意の原子であってもよく、縮合環又はスピロ環式環の場合、化学原子価の規則に従いながら、縮合環又はスピロ環式環のいずれかの任意の原子であってもよい。環、縮合環又はスピロ環式環が、１個以上の環ヘテロ原子及び環を含有し、環、縮合環又はスピロ環式環が、もう１つ（ｏｎｅ ｍｏｒｅ ｍｏｒｅ）の変動置換基と共に示される場合（以下に限定されないが、分子の残りへの結合点を含む。）、この変動置換基はヘテロ原子に結合していてもよい。環ヘテロ原子が、変動置換基を有する構造又は式中の、１個以上の水素に結合して示されている場合（例えば、環窒素の２つの結合が環原子に結合しており、第３の結合が水素に結合している。）、ヘテロ原子が変動置換基に結合していると、該置換基は、化学原子価の規則に従いながら、水素に置き換わることが理解される。
２つ以上の置換基は、任意選択的に一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。このようないわゆる環成形置換基は、通常、必ずしもではないが、環式基本構造に結合して見出される。一実施形態において、環成形置換基は、基本構造の隣接員に結合している。例えば、環式基本構造の隣接員に結合している２つの環成形置換基は、縮合環構造を生成する。別の実施形態において、環成形置換基は、基本構造の１つの員に結合している。例えば、環式基本構造の１つの員に結合している２つの環成形置換基は、スピロ環式構造を生成する。さらに別の実施形態において、環成形置換基は、基本構造の非隣接員に結合している。
アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−である環を任意選択的に形成してもよく、Ｔ及びＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−又は単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。代替として、アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−である置換基により任意選択的に置き換えられていてもよく、Ａ及びＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。こうして形成された新しい環の単結合の１つは、二重結合により任意選択的に置き換えられていてもよい。代替として、アリール環又はヘテロアリール環上の隣接原子上の置換基の２つは、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ−である置換基により任意選択的に置き換えられていてもよく、ｓ及びｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、水素、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール及び置換又は無置換ヘテロアリールから好ましくは独立して選択される。
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロ原子」又は「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、ホウ素（Ｂ）、ヒ素（Ａｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことが意図される。
「置換基」は、本明細書において使用する場合、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、及び
（Ｂ）以下：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、及び
（ｉｉ）以下：
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、及び
（ｂ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール及び無置換ヘテロアリールから選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール
から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール
から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール。
「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書において使用する場合、「置換基」に関して上に記載されている置換基のすべてから選択される基を意味し、置換又は無置換アルキルはそれぞれ、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、置換又は無置換ヘテロアルキルはそれぞれ、２〜２０員の置換又は無置換ヘテロアルキルであり、置換又は無置換シクロアルキルはそれぞれ、置換又は無置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、置換又は無置換ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、３〜８員の置換又は無置換ヘテロシクロアルキルであり、置換又は無置換アリールはそれぞれ、置換又は無置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、置換又は無置換ヘテロアリールはそれぞれ、５〜１０員の置換又は無置換ヘテロアリールである。
「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書において使用する場合、「置換基」に関して上に記載されている置換基のすべてから選択される基を意味し、置換又は無置換アルキルはそれぞれ、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、置換又は無置換ヘテロアルキルはそれぞれ、２〜８員の置換又は無置換ヘテロアルキルであり、置換又は無置換シクロアルキルはそれぞれ、置換又は無置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、置換又は無置換ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、３〜７員の置換又は無置換ヘテロシクロアルキルであり、置換又は無置換アリールはそれぞれ、置換又は無置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、置換又は無置換ヘテロアリールはそれぞれ、５〜９員の置換又は無置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、本明細書における化合物中に記載されている被置換基はそれぞれ、少なくとも１つの置換基により置換されている。より具体的に、一部の実施形態において、本明細書における化合物中に記載されている置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン及び／又は置換ヘテロアリーレンはそれぞれ、少なくとも１つの置換基により置換されている。別の実施形態において、これらの基の少なくとも１つ又はすべてが、少なくとも１つのサイズ限定置換基により置換されている。他の実施形態において、これらの基の少なくとも１つ又はすべてが、少なくとも１つの低級置換基により置換されている。
本明細書における化合物の他の実施形態において、置換若しくは無置換アルキルはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであってもよく、置換若しくは無置換ヘテロアルキルはそれぞれ、２〜２０員の置換若しくは無置換ヘテロアルキルであり、置換若しくは無置換シクロアルキルはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、３〜８員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキルであり、置換若しくは無置換アリールはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、かつ／又は置換若しくは無置換ヘテロアリールはそれぞれ、５〜１０員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。本明細書における化合物の一部の実施形態において、置換若しくは無置換アルキレンはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキレンであり、置換若しくは無置換ヘテロアルキレンはそれぞれ、２〜２０員の置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、置換若しくは無置換シクロアルキレンはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンであり、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキレンはそれぞれ、３〜８員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキレンであり、置換若しくは無置換アリーレンはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンであり、かつ／又は置換若しくは無置換ヘテロアリーレンはそれぞれ、５〜１０員の置換若しくは無置換ヘテロアリーレンである。
一部の実施形態において、置換若しくは無置換アルキルはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、置換若しくは無置換ヘテロアルキルはそれぞれ、２〜８員の置換若しくは無置換ヘテロアルキルであり、置換若しくは無置換シクロアルキルはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、３〜７員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキルであり、置換若しくは無置換アリールはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、かつ／又は置換若しくは無置換ヘテロアリールはそれぞれ、５〜９員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、置換若しくは無置換アルキレンはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ８アルキレンであり、置換若しくは無置換ヘテロアルキレンはそれぞれ、２〜８員の置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、置換若しくは無置換シクロアルキレンはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンであり、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキレンはそれぞれ、３〜７員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキレンであり、置換若しくは無置換アリーレンはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンであり、かつ／又は置換若しくは無置換ヘテロアリーレンはそれぞれ、５〜９員の置換若しくは無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、本化合物は、以下の実施例の項目、図面又は表に示されている化学種である。
本明細書に記載されているある種の化合物は、非対称炭素原子（光学中心又はキラル中心）又は二重結合を有する。鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、アミノ酸に関して、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として絶対立体化学に関して定義され得る立体異性体、及び個々の異性体が、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、合成及び／又は単離が不可能な程、不安定な当分野において公知のものは含まない。本発明は、ラセミ及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことが意図されている。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製され得る、又は従来の技法を使用して分割され得る。本明細書に記載されている化合物がオレフィン結合又は幾何学的不斉となる他の中心を含む場合、及び特に指定しない限り、この化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
本明細書において使用する場合、用語「異性体」は、同数及び同種の原子を有しており、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造的配列又は立体配置の点が異なる、化合物を指す。
用語「互変異性体」とは、本明細書において使用する場合、平衡で存在しており、かつ１つの異性体から別の異性体に容易に変換される、２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
本発明のある種の化合物は、互変異体体形態で存在することがあり、化合物のこのような互変異性体形態のすべてが、本発明の範囲内にあることは、当業者に明白である。
本明細書において図示されている構造は、特に明記しない限り、これらの構造のすべての立体化学形態、すなわち各不斉中心に関して、（Ｒ）及び（Ｓ）の立体配置を含むことがやはり意図されている。したがって、当業者によって安定であると一般に認識されている、単一の立体化学異性体、並びに本化合物の鏡像異性体混合物及びジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内にある。
本明細書において図示されている構造は、特に明記しない限り、１つ以上の同位体が豊富な原子の存在しか違いがない化合物を含むことがやはり意図されている。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、１８Ｆによるフッ素の置換、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置換を除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１個以上の原子において、同位体原子を非天然の割合で含んでもよい。例えば、本化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、フッ素（１８Ｆ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）又は炭素１４（１４Ｃ）のような放射活性同位体により放射標識されていてもよい。本発明の化合物のすべての同位体変形体は、放射活性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。
記号「
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 」は、分子又は化学式の残りへの化学部分の結合点を表す。
ある部分がＲ置換基により置換されている場合、この基は、「Ｒ置換されている」と称され得る。ある部分がＲ置換されている場合、この部分は、少なくとも１つのＲ置換基により置換されており、各Ｒ置換基は、任意選択的に異なっている。特定のＲ基が、化学の属（式（Ｉ）又は式Ｉのような）の説明に存在する場合、ローマ数字の１０進記号が使用され、この特定のＲ基の各出現を区別することができる。例えば、複数のＲ１３置換基が存在する場合、Ｒ１３置換基はそれぞれ、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４などとして区別され得、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４などのそれぞれは、Ｒ１３の定義の範囲内に定義されており、任意選択的に異なる。本明細書において使用される用語「ａ」又は「ａｎ」は、１つ以上を意味する。さらに、「［ｎ］により置換されている」という言い回しは、本明細書において使用する場合、指定した基が、命名された置換基のいずれか１つ以上又はすべてにより置換されていてもよいことを意味する。例えば、アルキル基又はヘテロアリール基のような基が、無置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又は２〜２０員の無置換ヘテロアルキルにより「置換されている」場合、これらの基は、１つ以上の無置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル及び／又は１つ以上の２〜２０員の無置換ヘテロアルキルを含んでもよい。
本発明の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理によって限定される。したがって、基がいくつかの置換基の１つ以上により置換され得る場合、このような置換は、化学結合の原理を満足するよう、並びに本質的に不安定ではない化合物、及び／又は水性、中性及びいくつかの既知の生理的条件のような周囲条件下において不安定となる可能性が高いと当業者に公知であると思われる化合物をもたらすよう選択される。例えば、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従い、環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合しており、これにより、本質的に不安定な化合物を回避する。
「アナログ（ａｎａｌｏｇ）」又は「アナログ（ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、化学及び生物学の範囲内の一般的な普通の意味に従って使用され、別の化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）と構造的に類似しているが、組成、例えば、異なる元素の原子による１個の原子の置換、又は特定の官能基の存在、又は別の官能基による１つの官能基の置換、又は参照化合物の１個以上のキラル中心の絶対立体化学が異なる、化学化合物を指す。したがって、アナログは、機能及び見かけが類似している、又は同等であるが、参照化合物と構造又は起源が異なる化合物である。
用語「嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子」及び「ＣＦＴＲ」は、本明細書では、互換的に、及びこれらの一般的な普通の意味に従い使用され、同一又は類似の名称のタンパク質、並びにこれらの機能的断片及びホモログを指す。この用語は、ＣＦＴＲ活性を維持する（例えば、ＣＦＴＲに比べて、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は１００％の活性）、任意の組換え体若しくは天然体、又はこれらのバリアントを含む。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載されている化合物に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される、活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が、比較的酸性の官能性を含有している場合、このような化合物の中性形態を、十分な量の所望の塩基と、無溶媒又は好適な不活性溶媒中で接触させることにより塩基付加塩が得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ若しくはマグネシウム塩、又は類似の塩を含む。本発明の化合物が、比較的塩基の官能性を含有している場合、このような化合物の中性形態を、十分な量の所望の酸に、無溶媒又は好適な不活性溶媒中で接触させることにより酸付加塩が得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸のような無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩を含む。同様に、アルギニン酸塩のようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツノル酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄｓ）などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁を参照されたい。）。本発明のある具体的な化合物は、該化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のどちらかに変換することができる塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。
したがって、本発明の化合物は、薬学的に許容される酸とのような塩として存在することができる。本発明は、このような塩を含む。このような塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、又はラセミ混合物を含むこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸のようなアミノ酸との塩を含む。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させて、従来の方法で親化合物を単離することにより好ましく再生成される。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度のようなある種の物理特性の点で、様々な塩形態とは異なる。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学的変化又は酵素による変化を容易に受けて、本発明の化合物をもたらすこのような化合物を含む。さらに、プロドラッグは、エクスビボの環境において、化学的又は生物化学的方法により、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と一緒に経皮パッチレザーバーに入れられると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
本発明のある種の化合物は、非溶媒和物形態、及び水和物形態を含めた溶媒和物形態で存在することができる。一般に、溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある種の化合物は、複数の結晶形態又はアモルファス形態で存在することがある。一般に、物理形態のすべてが、本発明により企図されている使用に対して等価であり、本発明の範囲内にあることが意図されている。
本明細書において使用する場合、用語「塩」は、本発明の方法において使用される、化合物の酸塩又は塩基塩を指す。許容可能な塩の例示的な例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。
用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、減退、寛解のような任意の客観的又は主観的なパラメーター、症状を減少させること又は損傷、病変若しくは状態を患者に耐容可能とすること、退行若しくは衰える速度を減速させること、退行の最終点をそれほど弱化させないこと、又は患者の身体的若しくは精神的健康を改善することを含めた、損傷、疾患、病変若しくは状態の治療又は改善が成功した任意の徴候を指す。症状の治療又は改善は、身体的検査、神経精神病学的な検査及び／又は精神鑑定の結果を含めた、客観的又は主観的パラメーターに基づくことができる。用語「治療すること」及びこの活用形は、損傷、病変、状態又は疾患の予防を含む。
「有効量」は、明記された目的（例えば、そのために投与される効果を実現するため、疾患を治療するため、酵素活性を低減するため、酵素活性を増加させるため、疾患又は状態の１つ以上の症状を軽減するため）を達成するのに十分な量である。「有効量」の一例は、疾患の１つ若しくは複数の症状の治療、予防又は軽減に寄与するのに十分な量であり、「有効量」は、「治療有効量」とも称することができる。１つ又は複数の症状の「軽減」（及び、この言い回しの文法的に等価なもの）は、症状の重症度若しくは頻度の低下、又は症状の解消を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与されると、所期の予防効果、例えば、損傷、疾患、病変若しくは状態の発症（又は再発）の予防又は遅延、又は損傷、疾患、病変若しくは状態、若しくはこれらの症状の発症（又は再発）の可能性の低減を有する薬物の量である。十分な予防効果は、単回用量の投与によって必ずしも起こるわけではなく、一連の用量の投与後にしか起こらないことがある。したがって、予防有効量は、１回以上の投与で投与されることがある。正確な量は、治療の目的に依存し、公知技法を使用して、当業者により確認可能である（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（１〜３巻、１９９２年）；Ｌｌｏｙｄ、Ｔｈｅ Ａｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９年）；Ｐｉｃｋａｒ、Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９年）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２００３年、Ｇｅｎｎａｒｏ（編）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい。）。
本明細書に記載されている任意の化合物に関して、治療有効量は、細胞培養物アッセイから最初に決定され得る。目標濃度は、本明細書に記載されている、又は当分野において公知の方法を使用して測定すると、本明細書に記載されている方法を達成することができる活性化合物のこのような濃度である。
当分野において周知の通り、ヒトにおける使用の治療有効量はまた、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒト向けの用量は、動物において有効であることが分かった濃度を達成するよう製剤化され得る。ヒトにおける投与量は、上記の通り、化合物の有効性をモニタリングして、投与量を増量又は減量して調節することにより調節され得る。上記の方法及び他の方法に基づいて、ヒトにおける最大効力を実現するために用量を調節することは、当業者の能力の範囲内に十分ある。
投与量は、患者の要件及び使用される化合物に応じて、様々になり得る。患者に投与される用量は、本発明の文脈において、経時的に患者における有益な治療的応答を達成するのに十分となるべきである。用量サイズはまた、任意の有害な副作用の存在、性質及び程度によっても決定される。具体的な状態に対する適切な投与量の決定は、医師の技量内にある。一般に、治療は、化合物の最適用量未満となる、より少ない投与量を用いて開始される。その後、状況下で、最適効果に到達されるまで、少量刻みで投与量が増量される。
投与量及び間隔は、個々に調節されて、治療される特定の臨床的適応症にとって有効な投与化合物のレベルを実現することができる。これは、個体の疾患状態の重症度に見合う治療レジメンを実現する。
本明細書において提示される教示を利用して、有効な予防的又は治療的処置レジメンであって、特定の患者により実証される、大きな毒性を引き起こさず、かつ臨床症状を治療するのに依然として有効な、処置レジメンが計画され得る。この計画は、化合物の効力、相対生体利用率、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与形式、並びに選択した薬剤の毒性プロファイルのような要因を考慮することによる、活性化合物の慎重な選択を含むべきである。
「対照」又は「対照実験」は、この一般的な普通の意味に従って使用され、対象又は実験の試薬が、実験の手順、試薬又は変動因子（ｖａｒｉａｂｌｅ）を省略したことを除いて、平行実験のように処理される実験を指す。一部の例において、対照は、実験効果を評価する際に、比較標準品として使用される。実施形態において、対照は、本明細書に記載されている（実施形態及び実施例を含む。）化合物の非存在下においてタンパク質の活性を測定することである。
「接触させる」は、この一般的な普通の意味に従い使用され、少なくとも２種の個別の種（例えば、生体分子又は細胞を含めた、化学化合物）を、反応、相互作用又は物理的接触するのに十分に近くなるようにする過程を指す。しかし、得られた反応生成物は、添加された試薬間の反応から直接、又は反応混合物中に生成し得る添加された試薬の１つ以上に由来する中間体から生成し得ることが理解されるべきである。
用語「接触させる」は、２つの種が反応する、相互作用する又は物理的に接触することを可能にすることを含むことができ、２つの種は、本明細書に記載されている化合物及びタンパク質又は酵素とすることができる。接触させることは、本明細書に記載されている化合物を、シグナル伝達経路に関与するタンパク質又は酵素と相互作用することを可能にすることを含んでもよい。
本明細書において定義されている通り、用語「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」などは、タンパク質−アクチベーター相互作用を参照すると、アクチベーターの非存在下におけるタンパク質の活性又は機能に対して、タンパク質の活性又は機能に正の影響を及ぼす（例えば、増加させる。）ことを意味する。活性化は、疾患、又は疾患の症状の軽減を指すことができる。活性化は、特定のタンパク質又は核酸標的の活性の増加を指すことがある。タンパク質は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子であってもよい。したがって、活性化は、少なくとも一部、部分的又は完全に、刺激を高める、活性化を増加させる、促進する若しくは早める、又はシグナル伝達又は酵素活性又はタンパク質量を活性化する、感作する若しくは上方調節させることを含む。
用語「モジュレーター」とは、標的分子のレベル、若しくは標的分子の機能、若しくは分子の標的の物理的状態を増加させる又は低下させる組成物を指す。
用語「モジュレートする」は、この一般的な普通の意味に従って使用され、１つ以上の特性を変化させる又は様々にする作用を指す。「モジュレート」は、１つ以上の特性を変化させる又は様々にする過程を指す。例えば、標的タンパク質のモジュレーターは、標的分子の特性若しくは機能、又は標的分子の量を増加又は低下させることにより変化する。疾患のモジュレーターは、標的とする疾患の症状、原因、又は特徴を低下させる。
「選択的」又は化合物の「選択性」などは、分子標的間を区別する化合物の能力を指す。「特異的な」、「特異的に」、化合物の「特異性」などは、細胞内の他のタンパク質に非常に僅かな作用を伴って、又は作用なしで、特定の分子標的に、阻害のような特定の作用を引き起こす化合物の能力を指す。
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」とは、対象への活性剤の投与及び対象による吸収の手助けを行う物質を指し、患者に対して深刻な有害な毒性学的作用を引き起こすことなく、本発明の組成物中に含まれ得る。薬学的に許容される賦形剤の非限定例は、水、ＮａＣｌ、正常生理食塩溶液、乳酸リンゲル、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、塩溶液（リンゲル液のような）、アルコール、オイル、ゼラチン、炭水化物（ラクトース、アミロース又はデンプンのような）、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリビニルピロリジン及び着色剤などを含む。このような調製物は、滅菌され得、所望の場合、滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、及び／又は本発明の化合物と有害的に反応しない芳香物質などのような補助剤と混合され得る。当業者は、他の医薬向け賦形剤が、本発明において有用であることを認識している。
用語「調製物」は、この中に活性構成成分が、他の担体と一緒に又はなしに、担体によって取り囲まれ、したがって、担体と一体になるカプセル剤をもたらす担体としてのカプセル形成物質による活性化合物の製剤を含むことが意図される。同様に、カシェ剤及びロセンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロセンジ剤は、経口投与に好適な固形剤形として使用され得る。
本明細書において使用する場合、用語「投与すること」は、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、鞘内、鼻内若しくは皮下投与、又は対象への遅延放出装置、例えばミニ浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、口内、舌下、口蓋、歯肉内、鼻内、膣内、直腸内又は経皮）を含めた任意の経路による。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内及び頭蓋内を含む。送達の他の形式は、以下に限定されないが、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチ剤などの使用を含む。
本明細書において開示されている組成物は、経皮により、局所経路により送達され得、アプリケータスティックとして、溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、ペイント剤（ｐａｉｎｔ）、粉末剤及びエアゾール剤として製剤化され得る。経口調製物は、患者による摂取には好適な、錠剤、丸剤、散剤、ドラジェ剤、カプセル剤、液体剤、ロセンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などを含む。固体形態の調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。液状形態の調製物は、溶液剤、懸濁液剤及びエマルション剤、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液剤を含む。本発明の組成物は、持続放出及び／又はコンフォート（ｃｏｍｆｏｒｔ）をもたらす構成成分をさらに含んでもよい。このような構成成分は、高分子量の陰イオン性擬似粘膜性（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル形成性多糖類及び微粉砕薬物担体物質を含む。これらの構成成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号及び同第４，８６１，７６０号に、より詳細に議論されている。これらの特許の全内容の全体が、すべての目的のため、参照により本明細書に組み込まれている。本明細書において開示されている組成物はまた、身体における遅延放出用のマイクロスフィアとして送達され得る。例えば、マイクロスフィアは、皮下にゆっくりと放出する、薬物含有マイクロスフィアの皮内注射により（Ｒａｏ、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７巻：６２３〜６４５頁、１９９５年を参照されたい。）、生体分解性及び注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２巻：８５７〜８６３頁、１９９５年を参照されたい。）、又は経口投与向けのマイクロスフィアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９巻：６６９〜６７４頁、１９９７年を参照されたい）投与され得る。別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合する、又は取り込まれるリポソームを使用することにより、すなわちエンドサイトーシスをもたらす細胞の表面膜タンパク質受容体に結合するリポソームに結合した受容体リガンドを使用することにより送達され得る。リポソームの使用によって、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを有する、又はそうでなく特定の器官に優先的に向けられる場合、本発明の組成物の送達を標的細胞にインビボで集中させることができる。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３巻：２９３〜３０６頁、１９９６年；Ｃｈｏｎｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６巻：６９８〜７０８頁、１９９５年；Ｏｓｔｒｏ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６巻：１５７６〜１５８７頁、１９８９年を参照されたい。）。本組成物はまた、ナノ粒子として送達され得る。
医薬組成物は、活性成分（例えば、実施形態又は実施例を含めた、本明細書に記載されている化合物）が、治療有効量で、すなわちこの所期の目的を実現するのに有効な量で含まれている組成物を含むことができる。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される状態に依存する。疾患を治療するための方法において投与される場合、このような組成物は、所望の結果、例えば、標的分子の活性をモジュレートすること、及び／又は疾患症状の進行を低下させること、解消すること若しくは減速させることを実現するのに有効な活性成分の量を含有する。
哺乳動物に投与される投与量及び頻度（単回又は多回用量）は、様々な因子、例えば、哺乳動物が他の疾患に罹患しているかどうか、この投与経路、レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数及び食事、治療される疾患の症状の性質及び程度、同時治療の種類、治療される疾患に起因する合併症、又は他の健康に関連する問題に応じて様々になり得る。他の治療のレジメン又は薬剤が、本出願人らの発明の方法及び化合物と併用して使用され得る。確立された投与量（例えば、頻度及び期間）の調節及び操作は、当業者の能力の範囲内に十分ある。
本明細書に記載されている化合物は、疾患の治療に有用であることが知られている他の活性薬（例えば、抗便秘、抗ドライアイ、抗肺疾患（ａｎｔｉ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）若しくは障害、又は抗肝疾患）と、又は単独では有効となり得ないが、活性剤の効力に寄与することができる補助剤と互いに組み合わせて使用され得る。したがって、本明細書に記載されている化合物は、互いに、又は疾患を治療するのに有用であることが知られている他の活性薬と共に共投与されてもよい。
「共投与する」とは、本明細書に記載されている化合物が、１種以上の追加の治療法、例えば、本明細書に記載されている抗便秘剤又は抗ドライアイ剤の投与と同時に、これらの投与の直前又は直後に投与されることが意図される。本明細書に記載されている化合物は、単独で投与され得、又は患者に共投与され得る。共投与は、化合物を、個々に又は組み合わせて（１種超の化合物又は薬剤）同時投与又は逐次投与することを含むことが意図される。したがって、本調製物はまた、所望の場合、他の活性物質（例えば抗便秘剤又は抗ドライアイ剤）と共に組み合わされてもよい。
共投与は、１つの活性剤（例えば、本明細書に記載されている複合体）を、第２の活性剤（例えば、抗便秘剤又は抗ドライアイ剤）の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０又は２４時間以内に投与することを含む。同様に、共投与が、１つの活性剤を、第２の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０又は２４時間以内に投与することを含む、実施形態が本明細書において企図されている。共投与は、２つの活性剤を同時、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０又は３０分以内）、又は任意の順序で逐次に投与することを含む。共投与は、共製剤により、すなわち両方の活性剤を含む１つの医薬組成物を調製することにより達成され得る。別の実施形態において、活性剤は、個別に製剤化され得る。活性剤及び／又は補助剤は、互いに連結又はコンジュゲートされていてもよい。本明細書に記載されている化合物は、便秘及びドライアイ障害に対する治療と組み合わされてもよい。
用語「関連した」又は「に関連する」は、物質若しくは物質活性、又は疾患に関連する機能の文脈において、疾患が、物質若しくは物質活性、若しくは機能により（全体又は一部が）引き起こされる、疾患の症状が、物質若しくは物質活性、若しくは機能により（全体又は一部が）引き起こされる、又は化合物の副作用（例えば、毒性）が、物質若しくは物質活性、又は機能により（全体又は一部が）引き起こされることを意味する。
「患者」、「対象」、「必要とする患者」及び「必要とする対象」は、本明細書において互換的に使用され、本明細書において提供される医薬組成物の投与によって治療され得る、疾患若しくは状態に罹患している又はこれらに罹患し易い、生きている生物を指す。非限定例は、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、及び他の非哺乳動物を含む。一部の実施形態において、患者はヒトである。
「疾患」又は「状態」は、本明細書において提供されている化合物又は方法により治療されることが可能な、患者又は対象の存在状態又は健康状態を指す。本明細書において使用する場合、疾患は、便秘又はドライアイ障害を指すことができる。
抗便秘剤の例は、以下に限定されないが、ジフェニルメタン、ラクトバチルス・パラカセイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ）、リナクロチド及びルビプロストンを含む。抗ドライアイ剤の例は、以下に限定されないが、局所シクロスポリン、Ｐ３２１（ＥＮａＣ阻害剤）及びジクアホソルを含む。
Ｉ．組成物
以下の式を有する化合物：
Figure 0006938510
 が本明細書において提供される。
式Ｉの化合物において、Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−（例えば、−ＮＨ−）又は−Ｓ−である。実施形態において、Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−（例えば、ＮＨ）又は−Ｓ−である。Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換アルキル（例えば、ハロアルキル）、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換Ｃ２〜Ｃ８アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換又は無置換アルキル（例えば、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキル）、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換Ｃ２〜Ｃ８アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール、又はハロアルキルである。Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである。Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ 、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである。Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７は、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ８は、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８
Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ１とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ１とＲ９又はＲ８とＲ９は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成する。Ｒ１０は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。ｎ１、ｎ２、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数である。ｍ１、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、それぞれ独立して、１又は２である。
実施形態において、ｎ１は０である。実施形態において、ｎ１は１である。実施形態において、ｎ１は２である。実施形態において、ｎ１は３である。実施形態において、ｎ１は４である。実施形態において、ｎ２は０である。実施形態において、ｎ２は１である。実施形態において、ｎ２は２である。実施形態において、ｎ２は３である。実施形態において、ｎ２は４である。実施形態において、ｎ６は０である。実施形態において、ｎ６は１である。実施形態において、ｎ６は２である。実施形態において、ｎ６は３である。実施形態において、ｎ６は４である。実施形態において、ｎ７は０である。実施形態において、ｎ７は１である。実施形態において、ｎ７は２である。実施形態において、ｎ７は３である。実施形態において、ｎ７は４である。実施形態において、ｎ８は０である。実施形態において、ｎ８は１である。実施形態において、ｎ８は２である。実施形態において、ｎ８は３である。実施形態において、ｎ８は４である。実施形態において、ｎ９は０である。実施形態において、ｎ９は１である。実施形態において、ｎ９は２である。実施形態において、ｎ９は３である。実施形態において、ｎ９は４である。実施形態において、ｍ１は１である。実施形態において、ｍ１は２である。実施形態において、ｍ６は１である。実施形態において、ｍ６は２である。実施形態において、ｍ７は１である。実施形態において、ｍ７は２である。実施形態において、ｍ８は１である。実施形態において、ｍ８は２である。実施形態において、ｍ９は１である。実施形態において、ｍ９は２である。実施形態において、ｖ１は１である。実施形態において、ｖ１は２である。実施形態において、ｖ６は１である。実施形態において、ｖ６は２である。実施形態において、ｖ７は１である。実施形態において、ｖ７は２である。実施形態において、ｖ８は１である。実施形態において、ｖ８は２である。実施形態において、ｖ９は１である。実施形態において、ｖ９は２である。
実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ６は−Ｎ（Ｏ）ｍ６ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９は−Ｎ（Ｏ）ｍ９ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−ＣＨ３である場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−ＣＨ３である場合、Ｒ９は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−ＣＨ３である場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−ＣＨ３である場合、Ｒ９は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、水素であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、−ＣＨ３である場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、水素であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、エチルである場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、水素であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ４が、水素又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、水素であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、−ＣＨ３である場合、Ｒ９は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、水素であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、エチルである場合、Ｒ９は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、水素であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ４が、水素又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９は−ＮＯ２ではない。
実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は−Ｎ（Ｏ）ｍ１ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈであり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、水素であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、−ＣＨ３である場合、Ｒ１は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈであり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、水素であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、エチルである場合、Ｒ１は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈであり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、水素であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈであり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は−ＮＯ２ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈであり、Ｒ３及びＲ４が、水素又は−ＣＨ３である場合、Ｒ１は−ＮＯ２ではない。Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は−ＮＯ２ではない。Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は−ＮＯ２ではない。
実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ（ＣＦ３）２であり、Ｒ３及びＲ４が独立して無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は水素ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ（ＣＦ３）２であり、Ｒ３及びＲ４が独立してメチル又はエチルである場合、Ｒ１は水素ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ（ＣＦ３）２であり、Ｒ３及びＲ４が独立してエチルである場合、Ｒ１は水素ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ（ＣＦ３）２であり、Ｒ３及びＲ４が独立してメチルである場合、Ｒ１は水素ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ（ＣＦ３）２であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、メチルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、エチルである場合、Ｒ１は水素ではない。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ（ＣＦ３）２であり、Ｒ３及びＲ４が独立してＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は、水素ではない。Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ（ＣＦ３）２であり、Ｒ３及びＲ４が独立して置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は、水素ではない。
実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が、置換又は無置換シクロアルキルにより置換されているアルキルである場合、Ｒ３及びＲ４は水素である。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が、５〜７員の置換又は無置換シクロアルキルにより置換されているメチルである場合、Ｒ３及びＲ４は水素である。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が、５〜７員のシクロアルキルにより置換されているエチルである場合、Ｒ３及びＲ４は水素である。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が、置換又は無置換シクロヘキシルにより置換されているメチルである場合、Ｒ３及びＲ４は水素である。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が、シクロヘキシルにより置換されているメチルである場合、Ｒ３及びＲ４は水素である。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が、シクロヘキシルにより置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ３及びＲ４は水素である。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が、シクロヘキシルにより置換されているエチルである場合、Ｒ３及びＲ４は水素である。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が、置換シクロヘキシルにより置換されているメチルである場合、Ｒ３及びＲ４は水素である。実施形態において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が、置換シクロヘキシルにより置換されているエチルである場合、Ｒ３及びＲ４は水素である。
実施形態において、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−である。実施形態において、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ−である。実施形態において、Ｘは、−ＮＨ−である。実施形態において、Ｘは、−Ｏ−である。
実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１． ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１．、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｄは、独立して水素又はメチルである。実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン又は−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ１は、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。
実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換アルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、置換又は無置換アルキル（例えば、ハロアルキル）である。実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、置換Ｃ２〜Ｃ８アルキル（例えば、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキル）である。実施形態において、Ｒ２は、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、置換Ｃ２〜Ｃ８アルキル（例えば、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキル）である。実施形態において、Ｒ２は、ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、置換Ｃ２〜Ｃ８アルキル又はＣ２〜Ｃ８ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、置換Ｃ２〜Ｃ８アルキル（例えば、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキル）である。実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３（例えば、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキル）である。実施形態において、Ｒ２は、−ＣＸ２．１ ３である。実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３である。実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンにより置換されているＣ２〜Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのハロゲンにより置換されているＣ２〜Ｃ８アルキルである。実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのハロゲンにより置換されているＣ２〜Ｃ８ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のフッ素により置換されているＣ２〜Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ２は、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのフッ素により置換されているＣ２〜Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ２は、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのハロゲンにより置換されているＣ２〜Ｃ４ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、１つのフッ素により置換されているＣ２〜Ｃ４ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、２つのフッ素により置換されているＣ２〜Ｃ４ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、３つのフッ素により置換されているＣ２〜Ｃ４ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、４つのフッ素により置換されているＣ２〜Ｃ４ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、５つのフッ素により置換されているＣ２〜Ｃ４ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２である。実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＦ３）２である。
実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３とＲ４は、一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ３とＲ４は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換又は無置換ヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態において、Ｒ５は、独立して、水素、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５は、独立して、水素、置換若しくは無置換アルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、置換又は無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、置換若しくは無置換アルキル又は置換若しくは無置換アリールである。実施形態において、Ｒ５は、水素、又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ及びＲ５Ｄは、独立して、水素又はメチルである。
実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、置換若しくは無置換アルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、又は置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素又は無置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、メチル又はエチルである。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ５は、水素、又は置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、メチル又はエチルである。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、メチル又はエチルである。実施形態において、Ｒ５は、水素、メチル又はエチルである。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、メチル又はエチルであり、Ｒ５は、水素である。実施形態において、Ｒ５は、水素であり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、メチル又はエチルである。実施形態において、Ｒ５は水素である。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、メチルである。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、エチルである。
実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１． ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１．、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＮＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＯ、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＮＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ６Ａ及びＲ６Ｄは、独立して水素又はメチルである。実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン又は−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ６は、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンである。
実施形態において、Ｒ７は、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７は、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ７は、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ７は、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＮＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｄは、独立して水素又はメチルである。実施形態において、Ｒ７は、水素、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ７は、水素、−ＮＯ２又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ７は、水素又は−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ７は、水素又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ７は、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ７は、水素である。
実施形態において、Ｒ８は、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ８は、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＮＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ８Ａ及びＲ８Ｄは、独立して水素又はメチルである。実施形態において、Ｒ８は、水素、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ８は、水素、−ＮＯ２又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ８は、水素又は−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ８は、水素又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ８は、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ８は、水素である。
実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１．、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＮＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＮＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ９Ａ及びＲ９Ｄは、独立して水素又はメチルである。実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン又は−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ９は、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ９は、ハロゲンである。
実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１． ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１．、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、置換若しくは無置換Ｃ２〜Ｃ８アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ８ハロアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、置換又は無置換アルキルであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７は、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８は、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ１Ｄ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄは、独立して、水素又はメチルである。
実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＸ２．１ ３、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、無置換アルキルであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７は、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８は、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ１Ｄ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄは、独立して、水素又はメチルであり、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｆである。
実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも１つは、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも２つは、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも３つは、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも４つは、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１つは、水素である。実施形態において、Ｒ７は水素である。実施形態において、Ｒ８は水素である。実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素である。
実施形態において、Ｘは、−Ｏ−であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、置換若しくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキル、置換若しくは無置換アリール又はＣ２〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、置換若しくは無置換アルキル又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ５は、水素又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７は、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８は、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１Ｄ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄは、独立した水素又はメチルである。
実施形態において、Ｘは、−Ｏ−であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキル、置換若しくは無置換アリール又はハロアルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、置換若しくは無置換アルキル又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ５は、水素又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７は、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８は、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１Ｄ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄは、独立した水素又はメチルである。
実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも２つは、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの２つは、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素であり、Ｒ１は、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素であり、Ｒ１は、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素であり、Ｒ１は、−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素であり、Ｒ１は、−Ｆである。実施形態において、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素であり、Ｒ６は、−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素であり、Ｒ６は、−Ｆである。実施形態において、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素であり、Ｒ６は、−Ｃｌである。実施形態においてＲ１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素であり、Ｒ６は、−ＮＯ２であるが、ただし、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、水素であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ６は、−ＮＯ２ではないことを条件とする。実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素であり、Ｒ９は、−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素であり、Ｒ９は、−Ｆである。実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素であり、Ｒ９は、−Ｃｌである。実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素であり、Ｒ９は、−ＮＯ２であるが、ただし、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、水素であり、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９は、−ＮＯ２ではないことを条件とする。実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１は、水素ではなく、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素である。
実施形態において、本化合物は、式ＩＡ：
Figure 0006938510
 を有する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、本明細書に記載されている通りである。
実施形態において、Ｒ２は、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３又はＣ２〜Ｃ８ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、置換又は無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７は、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８は、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９は、水素、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、置換又は無置換アルキルであり、Ｒ５は、独立して、水素であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７は、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８は、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ１Ｄ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄは、独立して、水素又はメチルであり、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｆである。実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、メチル又はエチルである。実施形態において、Ｒ５は、水素である。実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＯＯＨであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＯＯＨであり、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素であり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、ＮＯ２又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素である。
実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、メチル又はエチルである。実施形態において、Ｒ２は、フッ素により置換されているＣ２〜Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのフッ素により置換されているＣ２〜Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのフッ素により置換されているＣ２〜Ｃ４ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１とＲ６は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを形成し、Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、メチル又はエチルである。式ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ又はＩＥ：
Figure 0006938510
 により表される、請求項１６に記載の化合物。実施形態において、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＦ３）２又は−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈである。
実施形態において、Ｒ２は、−ＣＸ２．１ ３又はＣ２〜Ｃ４ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、置換若しくは無置換アルキルである、又はＲ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換又は無置換ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７は、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８は、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、置換又は無置換アルキルであり、Ｒ５は、独立して、水素であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７は、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８は、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ１Ｄ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄは、独立して、水素又はメチルであり、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｆである。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、メチル又はエチルである。実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＯＯＨであり、Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、ＮＯ２又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ又は−ＮＯ２であり、Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキルであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ又は−ＮＯ２であり、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素であり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ又は−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、メチル又はエチルである。実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つのフッ素により置換されているアルキルである。実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素である。
実施形態において、Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ１Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２）、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ２Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ２Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのフッ素を含むＣ２〜Ｃ４ハロアルキルである。
Ｒ２Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ２Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ２Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ２Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ２Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ３は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ３Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３は、独立して、水素、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ３Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ３Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ３Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ３Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ３Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ３Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ３Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ４は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、Ｒ４Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ４Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ４Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ４Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ４は、独立して、水素、Ｒ４Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ４Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ４Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ４Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ４Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ４Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ４Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ４Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ４Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ４Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル又は置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態において、Ｒ３とＲ４は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換又は無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ３Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル又はＲ３Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル又はＲ３Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態において、Ｒ３とＲ４は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ３Ｅ−置換又は無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態において、Ｒ３とＲ４は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換ピペリジニル又はモルホリニルを形成する。実施形態において、Ｒ３とＲ４は一緒になって、これらが結合している原子と共に、無置換ピペリジニル又はモルホリニルを形成する。実施形態において、本化合物は、
Figure 0006938510
 である。
実施形態において、Ｒ５は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、Ｒ５Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ５Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ５Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ５Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５は、独立して、水素、Ｒ５Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ５Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ５Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ５Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ５Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ５Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ５Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ５Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ５Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ５Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ５Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ６Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ６Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ６Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ６Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ６Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ６Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ６Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ７Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ７Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ７Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ７Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ７Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ７Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ７Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ７Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ７Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ８Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ８Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ８Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ８Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ８Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ８Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ８Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ８Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ８Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ８Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．９ ３、−ＯＣＨＸ９．９ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ９Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ９Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ９Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ９Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ９Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ９Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ９Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ９Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ９Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ９Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ９Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ９Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ１ＢとＲ１Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ１ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ１ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ２Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ２ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ２ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ２ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ２ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ２ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ２ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ２ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ２ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ２Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ２ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ２ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ２ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ２ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ２ＢとＲ２Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ２ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ２ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ２Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ２ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ２ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ２ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ２ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ３Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ３ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ３ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ３ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ３ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ３Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ３ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ３ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ３ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ３ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ３Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ３ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ３ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ３ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ３ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ３ＢとＲ３Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ３ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ３ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ３Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ３ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ３ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ３ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ３ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ４Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ４ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ４ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ４ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ４Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ４ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ４ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ４Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ４ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ４ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ４ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ４Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ４ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ４ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ４Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ４ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ４ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ４ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ４Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ４ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ４ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ４ＢとＲ４Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ４ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ４ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ４ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ４ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ４ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ４ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ４ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ５Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ５ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ５ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ５ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ５ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ５ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ５ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ５Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ５ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ５ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ５ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ５ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ５ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ５ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ５Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ５ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ５ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ５ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ５ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ５ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ５ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ５ＢとＲ５Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ５ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ５ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ５Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ５ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ５ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ５ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ５ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ５ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ５ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ６Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ６ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ６ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ６ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ６ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ６Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ６ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ６ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ６ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ６ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ６Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ６ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ６ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ６ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ６ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ６ＢとＲ６Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ６ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ６ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ６Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ６ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ６ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ６ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ６ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ７Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ７ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ７ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ７ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ７ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ７ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ７Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ７ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ７ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ７ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ７ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ７ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ７Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ７ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ７ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ７ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ７ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ７ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ７ＢとＲ７Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ７ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ７ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ７Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ７ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ７ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ７ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ７ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ７ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ８Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ８ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ８ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ８ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ８Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ８ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ８ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ８Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ８ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ８ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ８ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ８Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ８ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ８ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ８Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ８ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ８ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ８ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ８Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ８ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ８ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ８ＢとＲ８Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ８ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ８ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ８Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ８ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ８ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ８ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ８Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ８ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ８ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ９Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ９ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ９ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ９ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ９Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ９ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ９ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ９ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ９Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ９ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ９ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ９ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ９Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ９ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ９ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ９ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ９Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ９ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ９ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ９ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ９Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ９ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ９ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ９ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ９ＢとＲ９Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ９ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ９ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ９ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ９ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ９ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ９ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ９ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ９ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ１Ｆ、Ｒ２Ｆ、Ｒ３Ｆ、Ｒ４Ｆ、Ｒ５Ｆ、Ｒ６Ｆ、Ｒ７Ｆ、Ｒ８Ｆ、Ｒ９Ｆ、Ｒ１ＡＦ、Ｒ１ＢＦ、Ｒ１ＣＦ、Ｒ１ＤＦ、Ｒ２ＡＦ、Ｒ２ＢＦ、Ｒ２ＣＦ、Ｒ２ＤＦ、Ｒ３ＡＦ、Ｒ３ＢＦ、Ｒ３ＣＦ、Ｒ３ＤＦ、Ｒ４ＡＦ、Ｒ４ＢＦ、Ｒ４ＣＦ、Ｒ４ＤＦ、Ｒ５ＡＦ、Ｒ５ＢＦ、Ｒ５ＣＦ、Ｒ５ＤＦ、Ｒ６ＡＦ、Ｒ６ＢＦ、Ｒ６ＣＦ、Ｒ６ＤＦ、Ｒ７ＡＦ、Ｒ７ＢＦ、Ｒ７ＣＦ、Ｒ７ＤＦ、Ｒ８ＡＦ、Ｒ８ＢＦ、Ｒ８ＣＦ、Ｒ８ＤＦ、Ｒ９ＡＦ、Ｒ９ＢＦ、Ｒ９ＣＦ及びＲ９ＤＦは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１Ｆ、Ｒ２Ｆ、Ｒ３Ｆ、Ｒ４Ｆ、Ｒ５Ｆ、Ｒ６Ｆ、Ｒ７Ｆ、Ｒ８Ｆ、Ｒ９Ｆ、Ｒ１ＡＦ、Ｒ１ＢＦ、Ｒ１ＣＦ、Ｒ１ＤＦ、Ｒ２ＡＦ、Ｒ２ＢＦ、Ｒ２ＣＦ、Ｒ２ＤＦ、Ｒ３ＡＦ、Ｒ３ＢＦ、Ｒ３ＣＦ、Ｒ３ＤＦ、Ｒ４ＡＦ、Ｒ４ＢＦ、Ｒ４ＣＦ、Ｒ４ＤＦ、Ｒ５ＡＦ、Ｒ５ＢＦ、Ｒ５ＣＦ、Ｒ５ＤＦ、Ｒ６ＡＦ、Ｒ６ＢＦ、Ｒ６ＣＦ、Ｒ６ＤＦ、Ｒ７ＡＦ、Ｒ７ＢＦ、Ｒ７ＣＦ、Ｒ７ＤＦ、Ｒ８ＡＦ、Ｒ８ＢＦ、Ｒ８ＣＦ、Ｒ８ＤＦ、Ｒ９ＡＦ、Ｒ９ＢＦ、Ｒ９ＣＦ及びＲ９ＤＦは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、２〜６員の無置換ヘテロアルキル、無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員の無置換ヘテロシクロアルキル、無置換フェニル又は５〜６員の無置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ１、ｍ２、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｎ１、ｎ２、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９、ｖ１、ｖ２、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９、及び／又は他の変動基の複数の例を含むことができる。このような実施形態において、各変動基は、任意選択的に、異なっていてもよく、より明確にするため、各基を区別するよう適切に標識が付けられてもよい。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ１、ｍ２、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｎ１、ｎ２、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９、ｖ１、ｖ２、ｖ６、ｖ７、ｖ８、及び／又はｖ９がそれぞれ、異なる場合、これらは、例えば、それぞれ、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ１．４、Ｒ１．５、Ｒ１．６、Ｒ１．７、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ２．３、Ｒ２．４、Ｒ２．５、Ｒ２．６、Ｒ２．７、Ｒ３．１、Ｒ３．２、Ｒ３．３、Ｒ３．４、Ｒ３．５、Ｒ３．６、Ｒ３．７、Ｒ４．１、Ｒ４．２、Ｒ４．３、Ｒ４．４、Ｒ４．５、Ｒ４．６、Ｒ４．７、Ｒ５．１、Ｒ５．２、Ｒ５．３、Ｒ５．４、Ｒ５．５、Ｒ５．６、Ｒ５．７、Ｒ６．１、Ｒ６．２、Ｒ６．３、Ｒ６．４、Ｒ６．５、Ｒ６．６、Ｒ６．７、Ｒ７．１、Ｒ７．２、Ｒ７．３、Ｒ７．４、Ｒ７．５、Ｒ７．６、Ｒ７．７、Ｒ８．１、Ｒ８．２、Ｒ８．３、Ｒ８．４、Ｒ８．５、Ｒ８．６、Ｒ８．７、Ｒ９．１、Ｒ９．２、Ｒ９．３、Ｒ９．４、Ｒ９．５、Ｒ９．６、Ｒ９．７、ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、ｍ１４、ｍ１５、ｍ１６、ｍ１７、ｍ２１、ｍ２２、ｍ２３、ｍ２４、ｍ２５、ｍ２６、ｍ２７、ｍ６１、ｍ６２、ｍ６３、ｍ６４、ｍ６５、ｍ６６、ｍ６７、ｍ７１、ｍ７２、ｍ７３、ｍ７４、ｍ７５、ｍ７６、ｍ７７、ｍ８１、ｍ８２、ｍ８３、ｍ８４、ｍ８５、ｍ８６、ｍ８７、ｍ９１、ｍ９２、ｍ９３、ｍ９４、ｍ９５、ｍ９６、ｍ９７、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１６、ｎ１７、ｎ２１、ｎ２２、ｎ２３、ｎ２４、ｎ２５、ｎ２６、ｎ２７、ｎ６１、ｎ６２、ｎ６３、ｎ６４、ｎ６５、ｎ６６、ｎ６７、ｎ７１、ｎ７２、ｎ７３、ｎ７４、ｎ７５、ｎ７６、ｎ７７、ｎ８１、ｎ８２、ｎ８３、ｎ８４、ｎ８５、ｎ８６、ｎ８７、ｎ９１、ｎ９２、ｎ９３、ｎ９４、ｎ９５、ｎ９６、ｎ９７、ｖ１１、ｖ１２、ｖ１３、ｖ１４、ｖ１５、ｖ１６、ｖ１７、ｖ２１、ｖ２２、ｖ２３、ｖ２４、ｖ２５、ｖ２６、ｖ２７、ｖ６１、ｖ６２、ｖ６３、ｖ６４、ｖ６５、ｖ６６、ｖ６７、ｖ７１、ｖ７２、ｖ７３、ｖ７４、ｖ７５、ｖ７６、ｖ７７、ｖ８１、ｖ８２、ｖ８３、ｖ８４、ｖ８５、ｖ８６、ｖ８７、ｖ９１、ｖ９２、ｖ９３、ｖ９４、ｖ９５、ｖ９６、ｖ９７と呼ぶことができ、Ｒ１の定義は、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ１．４、Ｒ１．５、Ｒ１．６、Ｒ１．７によって決まり、Ｒ２の定義は、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ２．３、Ｒ２．４、Ｒ２．５、Ｒ２．６、Ｒ２．７によって決まり、Ｒ３の定義は、Ｒ３．１、Ｒ３．２、Ｒ３．３、Ｒ３．４、Ｒ３．５、Ｒ３．６、Ｒ３．７によって決まり、Ｒ４の定義は、Ｒ４．１、Ｒ４．２、Ｒ４．３、Ｒ４．４、Ｒ４．５、Ｒ４．６、Ｒ４．７によって決まり、Ｒ５の定義は、Ｒ５．１、Ｒ５．２、Ｒ５．３、Ｒ５．４、Ｒ５．５、Ｒ５．６、Ｒ５．７によって決まり、Ｒ６の定義は、Ｒ６．１、Ｒ６．２、Ｒ６．３、Ｒ６．４、Ｒ６．５、Ｒ６．６、Ｒ６．７によって決まり、Ｒ７の定義は、Ｒ７．１、Ｒ７．２、Ｒ７．３、Ｒ７．４、Ｒ７．５、Ｒ７．６、Ｒ７．７によって決まり、Ｒ８の定義は、Ｒ８．１、Ｒ８．２、Ｒ８．３、Ｒ８．４、Ｒ８．５、Ｒ８．６、Ｒ８．７によって決まり、Ｒ９の定義は、Ｒ９．１、Ｒ９．２、Ｒ９．３、Ｒ９．４、Ｒ９．５、Ｒ９．６、Ｒ９．７によって決まり、ｍ１の定義は、ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、ｍ１４、ｍ１５、ｍ１６、ｍ１７によって決まり、ｍ２の定義は、ｍ２１、ｍ２２、ｍ２３、ｍ２４、ｍ２５、ｍ２６、ｍ２７によって決まり、ｍ６の定義は、ｍ６１、ｍ６２、ｍ６３、ｍ６４、ｍ６５、ｍ６６、ｍ６６によって決まり、ｍ７の定義は、ｍ７１、ｍ７２、ｍ７３、ｍ７４、ｍ７５、ｍ７６、ｍ７６によって決まり、ｍ８の定義は、ｍ８１、ｍ８２、ｍ８３、ｍ８４、ｍ８５、ｍ８６、ｍ８７によって決まり、ｍ９の定義は、ｍ９１、ｍ９２、ｍ９３、ｍ９４、ｍ９５、ｍ９６、ｍ９７によって決まり、ｎ１の定義は、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１６、ｎ１７によって決まり、ｎ２の定義は、ｎ２１、ｎ２２、ｎ２３、ｎ２４、ｎ２５、ｎ２６、ｎ２７によって決まり、ｎ３の定義は、ｎ３１、ｎ３２、ｎ３３、ｎ３４、ｎ３５、ｎ３６、ｎ３７によって決まり、ｎ４の定義は、ｎ４１、ｎ４２、ｎ４３、ｎ４４、ｎ４５、ｎ４６、ｎ４７によって決まり、ｎ５の定義は、ｎ５１、ｎ５２、ｎ５３、ｎ５４、ｎ５５、ｎ５６、ｎ５７によって決まり、ｎ６の定義は、ｎ６１、ｎ６２、ｎ６３、ｎ６４、ｎ６５、ｎ６６、ｎ６７によって決まり、ｎ７の定義は、ｎ７１、ｎ７２、ｎ７３、ｎ７４、ｎ７５、ｎ７６、ｎ７７によって決まり、ｎ８の定義は、ｎ８１、ｎ８２、ｎ８３、ｎ８４、ｎ８５、ｎ８６、ｎ８７によって決まり、ｎ９の定義は、ｎ９１、ｎ９２、ｎ９３、ｎ９４、ｎ９５、ｎ９６、ｎ９７によって決まり、ｖ１の定義は、ｖ１１、ｖ１２、ｖ１３、ｖ１４、ｖ１５、ｖ１６、ｖ１７によって決まり、ｖ２の定義は、ｖ２１、ｖ２２、ｖ２３、ｖ２４、ｖ２５、ｖ２６、ｖ２７によって決まり、ｖ３の定義は、ｖ３１、ｖ３２、ｖ３３、ｖ３４、ｖ３５、ｖ３６、ｖ３７によって決まり、ｖ４の定義は、ｖ４１、ｖ４２、ｖ４３、ｖ４４、ｖ４５、ｖ４６、ｖ４７によって決まり、ｖ５の定義は、ｖ５１、ｖ５２、ｖ５３、ｖ５４、ｖ５５、ｖ５６、ｖ５７によって決まり、ｖ６の定義は、ｖ６１、ｖ６２、ｖ６３、ｖ６４、ｖ６５、ｖ６６、ｖ６７によって決まり、ｖ７の定義は、ｖ７１、ｖ７２、ｖ７３、ｖ７４、ｖ７５、ｖ７６、ｖ７７によって決まり、ｖ８の定義は、ｖ８１、ｖ８２、ｖ８３、ｖ８４、ｖ８５、ｖ８６、ｖ８７によって決まり、及びｖ９の定義は、ｖ９１、ｖ９２、ｖ９３、ｖ９４、ｖ９５、ｖ９６、ｖ９７によって決まる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、
Ｒ９、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９の定義の範囲内において使用される変動基、及び／又は複数の例に出現し、かつ異なる他の変動基も同様に、より明確にするため、各基を区別するよう適切に標識されていることがある。
実施形態において、Ｒ１とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ１とＲ９又はＲ８とＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ１とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ１とＲ９又はＲ８とＲ９は一緒になって、置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ１とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ１とＲ９又はＲ８とＲ９は一緒になって、置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ１とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ１とＲ９又はＲ８とＲ９は一緒になって、置換又は無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ１とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ１とＲ９又はＲ８とＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを形成する。実施形態において、Ｒ１とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ１とＲ９又はＲ８とＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、無置換ピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを形成する。
実施形態において、Ｒ１及びＲ６は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ１Ｅ−置換又は無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ１及びＲ６は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ１Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ１及びＲ６は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ１Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ１とＲ６は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ１Ｅ−置換又は無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ１とＲ６は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換ピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを形成する。実施形態において、Ｒ１とＲ６は一緒になって、これらが結合している原子と共に、無置換ピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを形成する。実施形態において、本化合物は、式ＩＢ１、ＩＣ１、ＩＤ１又はＩＥ１：
Figure 0006938510
 により表される。
実施形態において、本化合物は、式ＩＢ１Ａ、ＩＣ１Ａ、ＩＢ１Ａ’、ＩＣ１Ａ’、ＩＤ１Ａ又はＩＥ１Ａ：
Figure 0006938510
 により表される。
実施形態において、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ６とＲ７は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ６Ｅ−置換又は無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ６とＲ７は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換ピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを形成する。実施形態において、Ｒ６とＲ７は一緒になって、これらが結合している原子と共に、無置換ピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを形成する。実施形態において、本化合物は、式ＩＢ２、ＩＣ２、ＩＤ２又はＩＥ２：
Figure 0006938510
 により表される。
実施形態において、本化合物は、式ＩＢ２Ａ、ＩＣ２Ａ、ＩＢ２Ａ’、ＩＣ２Ａ’、ＩＤ２Ａ又はＩＥ２Ａ：
Figure 0006938510
 により表される。
実施形態において、Ｒ１及びＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ９Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ１及びＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ９Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ１及びＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ９Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ１とＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ９Ｅ−置換又は無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ１とＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換ピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを形成する。実施形態において、Ｒ１とＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、無置換ピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを形成する。実施形態において、本化合物は、式ＩＢ３、ＩＣ３、ＩＤ３又はＩＥ３：
Figure 0006938510
 により表される。
実施形態において、本化合物は、式ＩＢ３Ａ、ＩＣ３Ａ、ＩＢ３Ａ’、ＩＣ３Ａ’、ＩＤ３Ａ又はＩＥ３Ａ：
Figure 0006938510
 により表される。
実施形態において、Ｒ８及びＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ８及びＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ８及びＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ８とＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ８Ｅ−置換又は無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ８とＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換ピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを形成する。実施形態において、Ｒ８とＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、無置換ピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを形成する。実施形態において、本化合物は、式ＩＢ４、ＩＣ４、ＩＤ４又はＩＥ４：
Figure 0006938510
 により表される。
実施形態において、本化合物は、式ＩＢ４Ａ、ＩＣ４Ａ、ＩＢ４Ａ’、ＩＣ４Ａ’、ＩＤ４又はＩＥ４：
Figure 0006938510
 により表される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及び／又はＲ９は、本明細書に記載されている通りである。実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、メチル又はエチルであり、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素である。実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つのフッ素により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及び（ａｒｅ）Ｒ４は、独立して、メチル又はエチルであり、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素である。実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＦ３）２又は−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈである。
実施形態において、本化合物は、
Figure 0006938510
 ではない。
実施形態において、本化合物は、
Figure 0006938510
Figure 0006938510
Figure 0006938510
である。
実施形態において、本化合物は、式Ｉ：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩である。実施形態において、Ｘは、−Ｏ−である。実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ３は、水素である。実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素である。実施形態において、Ｒ２は、少なくとも４つのフッ素により置換されている。実施形態において、Ｒ２は、４つのフッ素により置換されている。実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈである。実施形態において、Ｘは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素である。実施形態において、本化合物は、
Figure 0006938510
 である。
実施形態において、本化合物は、本明細書（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図面、スキーム、補足資料又は特許請求の範囲）に記載されている化合物である。
ＩＩ．医薬組成物
同様に、医薬製剤が本明細書において提供される。実施形態において、本医薬製剤は、上記の化合物（これらのすべての実施形態を含む。）（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ１、ＩＣ１、ＩＤ１、ＩＥ１、ＩＢ１Ａ、ＩＣ１Ａ、ＩＢ１Ａ’、ＩＣ１Ａ’、ＩＤ１Ａ、ＩＥ１Ａ、ＩＢ２、ＩＣ２、ＩＤ２、ＩＥ２、ＩＢ２Ａ、ＩＣ２Ａ、Ｂ２Ａ’ＩＣ２Ａ’ＩＤ２Ａ、ＩＥ２Ａ、ＩＢ３Ａ、ＩＣ３Ａ、ＩＢ３Ａ’、ＩＣ３Ａ’、ＩＤ３Ａ、ＩＥ３Ａ、ＩＢ４Ａ、ＩＣ４Ａ、ＩＢ４Ａ’ＩＣ４Ａ’、ＩＤ４Ａ及びＩＥ４Ａ）及び薬学的に許容される賦形剤を含む。一態様において、本明細書に記載されている化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
実施形態において、本医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤及び式Ｉの化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩を含む。
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、本明細書に記載されている通りである。
実施形態において、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ−である。実施形態において、Ｘは、ＮＨである。実施形態において、Ｘは、−Ｏ−である。
実施形態において、Ｒ２は、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３又はＣ２〜Ｃ４ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、又は置換若しくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７は、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８は、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１Ｄ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄは、独立した水素又はメチルである。実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素である。
実施形態において、本化合物は、式ＩＡ：
Figure 0006938510
 であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、本明細書に記載されている通りである。
実施形態において、Ｒ２は、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３又はＣ２〜Ｃ４ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、置換又は無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７は、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８は、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、置換又は無置換アルキルであり、Ｒ５は、独立して、水素であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７は、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８は、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ１Ｄ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄは、独立して、水素又はメチルであり、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｆである。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、メチル又はエチルである。実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＯＯＨであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＯＯＨであり、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素であり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、ＮＯ２又は−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、メチル又はエチルである。実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つのフッ素により置換されているＣ２〜Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素である。
実施形態において、Ｒ１とＲ６は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを形成し、Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、メチル又はエチルである。実施形態において、本化合物は、式ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ又はＩＥ：
Figure 0006938510
 により表される。実施形態において、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＦ３）２又は−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈである。
実施形態において、本医薬組成物は、以下から選択される化合物
Figure 0006938510
Figure 0006938510
Figure 0006938510
Figure 0006938510
を含む。
医薬組成物の実施形態において、本化合物又は薬学的に許容されるその塩は治療有効量で含まれている。
１．製剤
本医薬組成物が調製されて、幅広い投与製剤で投与され得る。記載されている化合物は、経口、直腸、又は注射（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内又は腹腔内注射）によって投与され得る。
本明細書に記載されている化合物から医薬組成物を調製するため、薬学的に許容される担体は、固体又は液体のどちらか一方とすることができる。固体形態の調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入物質として働くこともできる、１種以上の物質であってもよい。
散剤の場合、担体は、微粉砕活性構成成分との混合物中の、微粉砕された固体とすることができる。錠剤の場合、活性構成成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮され得る。
散剤及び錠剤は活性化合物を５％〜７０％、好ましくは、含有している。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語「調製物」は、この中に活性構成成分が、他の担体と一緒に又はなしに、担体によって取り囲まれ、したがって、担体と一体になるカプセル剤をもたらす担体としてのカプセル形成物質による活性化合物の製剤を含むことが意図される。同様に、カシェ剤及びロセンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロセンジ剤は、経口投与に好適な固形剤形として使用され得る。
坐剤を調製する場合、脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物のような低融点ワックスが、最初に融解され、撹拌によって、活性構成成分をこの中に均質に分散させる。次いで、融解した均質混合物を都合のよいサイズの型に流し入れ、冷却させて、これにより固化させる。
液状形態の調製物は、溶液剤、懸濁液剤及びエマルション剤、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液剤を含む。非経口注射の場合、液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液中に製剤化され得る。
経口使用に好適な水溶液は、活性構成成分を水に溶解し、所望に応じて、好適な着色剤、風味剤、安定化剤及び増粘剤を加えることにより調製され得る。経口使用に好適な水性懸濁液剤は、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤のような粘性物質を含む水中に、微粉砕活性構成成分を分散させることにより作製され得る。
同様に、使用直前に、経口投与向けの液状形態の調製物に変換することが意図されている、固体形態の調製物も含まれる。このような液状形態は、溶液、懸濁液及びエマルションを含む。これらの調製物は、活性構成成分に加えて、着色剤、風味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
実施形態において、本明細書に記載されている化合物を含む液状形態の調製物又は固体形態の調製物は、製剤中にＤＭＳＯを含み得ない。実施形態において、液状形態の調製物は、ＤＭＳＯのような溶媒和剤（ｓｏｌｖａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含み得ず、本調製物中に含まれる化合物は、溶解化合物若しくは懸濁化合物と同じ量又は実質的に同じ量、例えば、ＤＭＳＯを含む液状形態の調製物中において調製される、溶解化合物又は懸濁化合物の約５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％又は９９重量％超を維持することができる。一部の実施形態において、ＤＭＳＯを含まない液状形態の調製物又は固体形態の調製物は、局所的に、経粘膜により又は経皮により投与されると、粘液、粘膜又は皮膚への化合物の浸透が同一又は実質的に同一であること、例えば、ＤＭＳＯを含む製剤中において調製される化合物の浸透の約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％超を示すことができる。
本医薬調製物は、単位剤形にあることが好ましい。このような形態において、調製物は適量の活性構成成分を含有する単位用量に小分けされる。単位剤形は、パッケージされている調製物とすることができ、このパッケージは、個別包装の錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のような、個別量の調製物を含有している。同様に、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロセンジ剤これ自体とすることができ、又はパッケージ形態にある、これらのいずれかの適切な数とすることができる。
単位用量調製物中の活性構成成分の量は、様々であってもよく、又は特定の用途及び活性構成成分の効力に応じて、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇに調節され得る。本組成物は、所望の場合、他の適合性治療剤も含有することができる。
一部の化合物は、水への溶解度に制限があることがあり、したがって、組成物中に界面活性剤又は他の適切な共溶媒を必要とすることがある。このような共溶媒は、ポリソルベート２０、６０及び８０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８、Ｆ−８４及びＰ−１０３；シクロデキストリン；及びｐｏｌｙｏｘｙｌ３５ヒマシ油を含む。このような共溶媒は、約０．０１重量％〜約２重量％の間のレベルで通常、使用される。製剤を分散する際のばらつきを低減するため、製剤の懸濁液若しくはエマルションの構成成分の物理的な分離を低減するために、及び／又は他には、製剤を改善するために、単一水溶液の粘度よりも大きな粘度が望ましいことがある。このような粘度構成剤は、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、並びに上述の組合せを含む。このような作用剤は、約０．０１重量％〜約２重量％の間のレベルで通常、使用される。
本医薬組成物は、持続放出及び／又はコンフォートをもたらす構成成分をさらに含んでもよい。このような構成成分は、高分子量の陰イオン性擬似粘膜性ポリマー、ゲル形成性多糖類及び微粉砕薬物担体物質を含む。これらの構成成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号及び同第４，８６１，７６０号に、より詳細に議論されている。これらの特許の全内容物の全体が、すべての目的のため、参照により本明細書に組み込まれている。
本医薬組成物は、静脈内使用が意図されてもよい。薬学的に許容される賦形剤は、ｐＨを静脈内使用のための望ましい範囲に調節するために緩衝剤を含むことができる。リン酸塩、ホウ酸塩及び硫酸塩のような無機酸の塩を含めた、多数の緩衝剤が公知である。
２．有効投与量
本医薬組成物は、活性成分が治療有効量で、すなわちこの所期の目的を実現するのに有効な量で含まれている組成物を含むことができる。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される状態に依存する。
投与される化合物の投与量及び頻度（単回又は多回用量）は、投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数及び食事；治療される疾患の症状の性質及び程度、他の疾患又は他の健康に関連する問題の存在、同時治療の種類、及び任意の疾患又は治療レジメンに起因する合併症を含めた、様々な因子に応じて様々となり得る。他の治療レジメン又は薬剤が、本明細書において開示されている方法及び化合物と併用して使用され得る。
ヒトにおける使用向けの治療有効量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒト向けの用量は、動物において有効であることが分かった濃度を達成するよう製剤化され得る。ヒトにおける投与量は、上記の通り、治療に対する便秘又はドライアイの応答をモニタリングして、投与量を増量又は減量して調節することにより調節され得る。
投与量は、患者の要件及び使用される化合物に応じて、様々になり得る。対象に投与される用量は、本明細書において提示されている医薬組成物の文脈において、経時的に対象における有益な治療的応答を達成するのに十分となるべきである。用量サイズはまた、任意の有害な副作用の存在、性質及び程度によっても決定される。一般に、治療は、化合物の最適用量未満となる、より少ない投与量を用いて開始される。その後、状況下で、最適効果に到達されるまで、少量刻みで投与量が増量される。
投与量及び間隔は、個々に調節されて、治療される特定の臨床的適応症にとって有効な投与化合物のレベルを実現することができる。これは、個体の疾患状態の重症度に見合う治療レジメンを実現する。
本明細書において提示される教示を利用して、有効な予防的又は治療的治療レジメンであって、特定の患者により実証される、大きな毒性を引き起こさず、かつ臨床症状を治療するのに依然として完全に有効な、治療レジメンが計画され得る。この計画は、化合物の効力、相対生体利用率、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与形式、並びに選択した薬剤の毒性プロファイルのような要因を考慮することによる、活性化合物の慎重な選択を含むべきである。
３．毒性
特定の化合物に対する毒性と治療効果との間の比は、この治療（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）指数であり、ＬＤ５０（集団の５０％が死に至る化合物の量）とＥＤ５０（集団の５０％に有効な化合物の量）との間の比として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養物アッセイ及び／又は動物研究から得られた治療指数データは、ヒトにおいて使用する投与量の範囲を決定する際に使用され得る。このような化合物の投与量は、毒性がほとんど又は全くない、ＥＤ５０を含む血漿中濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で様々になり得る。例えば、ＦｉｎｇｌらのＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ、第１章、１頁、１９７５年を参照されたい。正確な製剤、投与経路及び投与量は、化合物が使用される患者の状態及び特定の方法を鑑みて個々の医師により選択され得る。
非経口適用が必要とされる又は望ましい場、医薬組成物中に含まれる化合物にとって特に好適な混合物は、注射可能な滅菌溶液、油性溶液又は水溶液、及び懸濁液、エマルション、又は坐剤を含めたインプラントとすることができる。特に、非経口投与用の担体は、デキストロース、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ピーナッツ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ブロックポリマーなどの水溶液を含む。アンプルは、便利な単位投与量である。本明細書において提示されている医薬組成物中の使用に好適な医薬品混合物は、例えば、これらの両方の教示が、参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）及びＷＯ９６／０５３０９に記載されているものを含むことができる。
ＩＩＩ．活性化方法
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）を活性化する方法が、本明細書においてさらに提供されている。本方法は、ＣＦＴＲに、有効量の本明細書に記載されている化合物を接触させて、これによりＣＦＴＲを活性化することを含む。一態様において、本方法は、ＣＦＴＲに、有効量の式Ｉの化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩を接触させることを含む。Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、本明細書に記載されている。
実施形態において、本方法は、ＣＦＴＲに、有効量の本明細書に記載されている化合物を接触させて、これによりＣＦＴＲを活性化することを含む。接触は、インビトロにおいて行われてもよい。接触は、インビボにおいて行われてもよい。
ＩＶ．治療方法
疾患又は障害の治療を必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式Ｉの化合物）：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩を投与することによる、前記対象における疾患又は障害を治療する方法が、本明細書においてさらに提供される。Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、本明細書に記載されている。
一態様において、便秘の治療を必要とする対象において便秘を治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式Ｉの化合物）を投与することを含む方法が提供される。別の態様において、ドライアイ障害の治療を必要とする対象においてドライアイ障害を治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式Ｉの化合物）を投与することを含む方法が提供される。さらに別の態様において、流涙の増加を必要とする対象において流涙を増加させる方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式Ｉの化合物）を投与することを含む方法が提供される。
一態様において、胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要とする対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式Ｉの化合物）を投与することを含む方法が提供される。別の態様において、肺疾患又は障害の治療を必要とする対象において肺疾患又は障害を治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されているもの（例えば、式Ｉの化合物）を投与することを含む方法が提供される。実施形態において、肺疾患又は障害は、慢性閉塞性肺疾患（例えば、気管支炎、喘息、喫煙誘発性肺機能不全）である。
Ｖ． 他の態様
別の態様において、疾患を治療する組成物及び方法が、本明細書において提供される。以下の定義及び実施形態は、式（ｐＩ）の化合物、この項目（すなわち項目Ｖ）及び本明細書に列挙されている実施形態Ｐ１〜Ｐ２８にしか当てはまらない。
この項目の目的に関して、用語「アルキル」とは、指定されている炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する。）、完全に飽和、一不飽和又は多不飽和であってもよい、一価の線状又は分岐の炭化水素構造及びこの組合せを指す、及び含む。具体的なアルキル基は、１〜２０個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）を有するものである。さらに特定のアルキル基は、１〜８個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）、３〜８個の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ８アルキル」）、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）、１〜５個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」）、又は１〜４個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）を有するものである。飽和炭化水素基の例は、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ホモログ、及び例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの異性体のような基を含む。不飽和のアルキル基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例は、以下に限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル及び高級ホモログ、並びに異性体を含む。飽和Ｃ１〜Ｃ４アルキルの例は、メチル（ＣＨ３）、エチル（Ｃ２Ｈ５）、プロピル（Ｃ３Ｈ７）及びブチル（Ｃ４Ｈ９）を含む。飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルの例は、メチル（ＣＨ３）、エチル（Ｃ２Ｈ５）、プロピル（Ｃ３Ｈ７）、ブチル（Ｃ４Ｈ９）、ペンチル（Ｃ５Ｈ１１）及びヘキシル（Ｃ６Ｈ１３）を含む。
アルキル基は、本明細書に記載されている基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミド、カルボキシル、アシル、アルコキシカルボニル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール、並びに当分野において公知の他の官能基のような１つ以上（ｏｎｅ ｍｏｒｅ）の置換基により置換されていてもよい（すなわち、１個以上の水素原子が、一価又は二価の基により置き換えられている。）。「パーフルオロアルキル」とは、各水素原子がフッ素原子により置き換えられている、アルキル基を指す。飽和Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキルの例は、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ペンタフルオロエチル（Ｃ２Ｆ５）、ヘプタフルオロプロピル（Ｃ３Ｆ７）、ノナフルオロブチル（Ｃ４Ｆ９）、ウンデカフルオロペンチル（Ｃ５Ｆ１１）及びトリデカフルオロヘキシル（Ｃ６Ｆ１３）を含む。
この項目の目的に関して、用語「シクロアルキル」とは、指定されている炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する。）、完全に飽和、一不飽和又は多不飽和であってもよい、一価の環式炭化水素構造を指す、及び含む。シクロアルキルは、シクロヘキシルのような１つの環又はアダマンチルのような多環からなっていてもよいが、アリール基を除外する。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、縮合していてもよい、スピロであってもよい、若しくは架橋していてもよい、又はこれらの組合せであってもよい。好ましいシクロアルキルは、３〜１３個の環状炭素原子を有する環式炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３〜８個の環状炭素原子を有する環式炭化水素（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）である。シクロアルキルの例は、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどを含む。
この項目の目的に関して、用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、１〜１０個の環状炭素原子、及び窒素、硫黄又は酸素などのような１〜４個の環状ヘテロ原子を有する飽和又は不飽和な非芳香族基を指し、窒素原子及び硫黄原子は、任意選択的に酸化されており、窒素原子は、任意選択的に四級化されている。ヘテロシクリル基は、１つの環又は複数の縮合環を有することができるが、ヘテロアリール基を除外する。２つ以上の環を含む複素環は、縮合していてもよい、スピロであってもよい、若しくは架橋していてもよい、又はこれらの任意の組合せであってもよい。縮合環系において、１つ以上の縮合環は、アリール又はヘテロアリールとすることができる。ヘテルシクリル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌ）基の例は、以下に限定されないが、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イルなどを含む。
この項目の目的に関して、用語「アリール」とは、多不飽和芳香族炭化水素置換基を指す、及び含む。アリールは、縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び／又はヘテロシクリル環をさらに含む、追加の縮合環（例えば、１〜３環）を含有してもよい。一変形形態において、アリール基は、６〜１４個の環状炭素原子を含有する。アリール基の例は、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどを含む。
この項目の目的に関して、用語「ヘテロアリール」は、１〜１０個の環状炭素原子、並びに以下に限定されないが、窒素、酸素及び硫黄のようなヘテロ原子を含めた少なくとも１個の環状ヘテロ原子を有する不飽和な芳香族環式基を指す、及び含み、窒素原子及び硫黄原子は、任意選択的に酸化されており、窒素原子は、任意選択的に四級化されている。ヘテロアリール基は、環状の炭素又は環状のヘテロ原子において、分子の残りに結合され得る。ヘテロアリールは、縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び／又はヘテロシクリル環をさらに含む、追加の縮合環（例えば、１〜３環）を含有してもよい。ヘテロアリール基の例は、以下に限定されないが、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、フラニル、チアゾリルなどを含む。
この項目の範囲内に言及されているシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基はまた、本明細書において詳述されている基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミド、カルボキシル、アシル、アルコキシカルボニル、スルホニル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテルシクリル及びヘルテロアリール（ｈｅｒｔｅｒｏａｒｙｌ）、並びに当分野において公知の他の官能基のような１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
この項目の目的に関して、用語「薬学的に許容される担体」とは、医薬製剤中に、対象に対して非毒性となる、活性成分以外の成分を指す。薬学的に許容される担体は、以下に限定されないが、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第１６版、Ｏｓｏｌ、Ａ．（編）（１９８０年）に記載されている、当分野において公知のもののような、緩衝剤、賦形剤、安定化剤又は保存剤を含む。
この項目において使用する場合、「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を好ましくは含む、有益な又は望ましい結果を得るための手法である。例えば、有益な又は所望の臨床結果は、以下に限定されないが、以下：疾患に起因する症状の低減、疾患に罹患しているもののクオリティオブライフの向上、疾患を治療するために必要な他の投薬の用量の減量、疾患の進行の遅延、及び／又は個体の生存の延長のうちの１つ以上を含む。
この項目において使用する場合、言い回し「疾患の発症を遅延させる」とは、疾患（便秘、ドライアイ、肺疾患（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）又は障害、肺疾患（ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）又は肝疾患のようなもの）の発症を、延期させる、妨げる、減速させる、抑制する、安定化する及び／又は先延ばしさせることを意味する。この遅延は、疾患の病歴及び／又は治療される個体に応じて、様々な期間の長さとすることができる。当業者に明白なように、十分な又は大幅な遅延は、実際に、個体が疾患を発症しないという点において、予防を包含することができる。
この項目において使用する場合、薬物、化合物若しくは医薬組成物の「有効投与量」又は「有効量」は、有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な量である。予防的使用の場合、有益な又は所望の結果は、疾患の生化学的症状、組織学的症状及び／若しくは行動に関する症状、この合併症、並びに疾患の発症中に示す中間の病変学的表現型を含めた、リスクの解消又は低減、重症度の軽減、又は疾患の発症の遅延のような結果を含む。治療的使用の場合、有益な又は所望の結果は、疾患に起因する１つ以上の症状の軽減、疾患に罹患しているもののクオリティオブライフの向上、疾患を治療するために必要な他の投薬の用量の減量、標的化を介するような別の投薬の効果の増強、疾患の進行の遅延、及び／又は生存の延長のような臨床結果を含む。有効投与量は、１回以上の投与において、投与され得る。この項目の目的に関して、薬物、化合物又は医薬組成物の有効投与量は、直接又は間接的のどちらかにおいて、予防的治療又は治療的治療を実現するのに十分な量である。臨床的文脈において理解されるように、薬物、化合物又は医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物又は医薬組成物と併用して実現されることがあり、又は実現されないことがある。したがって、「有効投与量」は、１種以上の治療剤を投与する文脈において考慮され得、１種の薬剤は、１種以上の他の薬剤が併用されると所望の結果が実現され得る又は実現する場合、有効量で投与されているとみなしてよい。
この項目において使用されている通り、「併用して」とは、別の治療モダリティに加えた、１つの治療モダリティの投与を指す。したがって、「併用して」とは、個体への他の治療モダリティの投与前、投与中又は投与後の１つの治療モダリティの投与を指す。
特に明確に示さない限り、この項目の目的に関すると、用語「個体」とは、本明細書において使用する場合、以下に限定されないが、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、げっ歯類又は霊長類（例えば、ヒト）を含む哺乳動物を指す。一部の実施形態において、個体はヒトである。一部の実施形態において、個体は、チンパンジー及び他の類人猿及びサル種のような非ヒト霊長類である。一部の実施形態において、個体は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような農場動物、ウサギ、イヌ及びネコのようなペット、ラット、マウス及びモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物である。この項目において記載される態様は、ヒト医学と獣医学的環境の両方における使用が見出され得る。
この項目において、及び添付の実施形態Ｐ１〜Ｐ２５において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の参照物を含む。
この項目において記載されている態様、及び態様の変形形態は、態様及び変形形態「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」及び／又はこれら「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを含むことが理解される。
便秘治療は、可溶性繊維のような大便かさを増大させる緩下剤、ポリエチレングリコールのような浸透圧負荷を生成する緩下剤、又はジフェニルメタンのような腸の収縮を刺激する緩下剤を含む。ドクサートナトリウムのような便を軟化する表面緩下剤、及びラクトバチルス・パラカセイのようなプロバイオティクスもある［３］。グアニル酸シクラーゼＣ受容体のペプチドアゴニストであるＦＤＡに承認済みの薬物リナクロチドは、内臓痛の阻害、腸運動の刺激、及び腸分泌物の増加により作用する［４、５］。プロスタグランジンＥアナログである、第２の承認済み薬物ルビプロストンは、推定上のエンテロサイトＣｌＣ−２チャネルを活性化すると考えられているが［６］、機構に関するデータはそれほど明確ではない。幅広い範囲の治療選択肢があるにも関わらず、便秘を治療するための安全かつ有効な薬物が継続的に必要とされている。
理論によって拘束されることを望むものではないが、この項目の実施形態において、嚢胞性線維症膜貫通制御因子（ＣＦＴＲ）塩化物イオンチャネルの活性は、腸における流体の分泌を推進し、これが、管腔内容物の平滑化を維持する。ＣＦＴＲの直接的な活性化は、流体分泌を引き起ことができ、便秘において見出される便の過度の脱水を元に戻すことができると仮定される。
腸の流体分泌は、側底膜のＮａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１）、並びに管腔膜の嚢胞性線維症膜貫通制御因子（ＣＦＴＲ）Ｃｌ−チャネル及びＣａ２＋活性化Ｃｌ−チャネル（ＣａＣＣ）により、エンテロサイトの上皮を通過する活性なＣｌ−分泌を含む。Ｃｌ−分泌によって生成する電気化学的な力及び浸透圧による力が、Ｎａ＋と水の分泌を推進する［７］。コレラ及び旅行者の下痢において、ＣＦＴＲは、細胞内環式ヌクレオチドの上昇による、細菌のエンテロトキシンによって強力に活性化される［８、９］。ＣＦＴＲは、腸全体において確実に発現し、この活性化は、腸内の流体分泌を強力に増大するので、便秘における、腸内の流体分泌を高める魅力的な標的である。コレラにおけるエンテロトキシンは非可逆的に作用し、ＣＦＴＲを活性化するだけではなく、Ｃｌ−分泌に対する電気化学的推進力を高める、側底膜のＫ＋チャネルも活性化する細胞質ｃＡＭＰの持続的な上昇をもたらすので、ＣＦＴＲを直接、標的とするアクチベーターが、コレラにおいて観察される多量の腸内流体の分泌の乱れを生じさせる可能性は低い。コレラエンテロトキシンはまた、腸内の流体吸収に関与する、管腔のＮＨＥ３ Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体も阻害する［１０、１１］。
これらの考察、及び便秘の安全かつ有効な薬物治療が継続的な必要とされていることが動機になり、腸内における分泌促進作用及び便秘における有効性を有するナノモル効力のあるＣＦＴＲ標的化低分子アクチベーターの特定及び特徴が、本明細書において報告されている。
ナノモル親和性をスクリーニングするハイスループットによって、低分子ＣＦＴＲアクチベーターであるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が特定され、ロペラミド誘発性の便秘のマウスモデルにおける、マウスの腸内の分泌促進作用、及び排便量を正常化する効力を有することが実証された。便秘は、外来患者及び入院環境において、大きな臨床問題が相変わらず存在する。オピオイド誘発性便秘は、術後の患者、化学療法を受けた患者及び慢性疼痛を有する患者における一般的な副作用である。
ＣＦＴＲを標的とする活性化は、抗便秘治療の様々な作用機序に加わる。純粋なＣＦＴＲ活性化は、環式ヌクレオチド濃度の総合的な上昇を引き起こすことなく、腸における確実なＣｌ−の流れ及び流体分泌の応答、腸収縮の直接刺激、又は腸内の流体吸収の改変をもたらすことが可能であることに留意すべきである。グアニル酸シクラーゼＣ受容体のペプチドアゴニストであるリナクロチドは、腸の細胞ｃＧＭＰ濃度を増加させる。リナクロチドは、結腸の感覚ニューロンの活性化を阻害して運動ニューロンを活性化し、これにより疼痛が軽減されて、腸の平滑筋の収縮を増加させる。さらに、エンテロサイトにおけるｃＧＭＰ濃度の上昇が、ＣＦＴＲを活性化し、分泌促進作用を有することができる［４、５］。プロスタグランジンＥアナログである、第２の承認済み薬物ルビプロストンは、推定上のエンテロサイトＣｌＣ−２チャネルを活性化すると考えられているが［６］、機構に関するデータはそれほど明確ではない。これらの薬物と比較すると、純粋なＣＦＴＲアクチベーターは、十分に妥当であると認められた１つの作用機序を有しており、複数の細胞タイプおいて、総合的な環式ヌクレオチド応答をもたらさない。留意すべきことに、リナクロチド及びルビプロストンは、臨床試験において限定的な効力を示した。リナクロチドは、慢性便秘患者の約２０％に有効であり、この患者の約５％は、プラセボにも応答し［１５］、ルビプロストンは、ＩＢＳ−Ｃ患者の約１３％に有効であり、この患者の約７％が、プラセボに応答した［１６］。過最大用量のリナクロチド又はルビプロストンと比べて、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７がかなり一層効力が高いことを示す本発明者らのマウスデータに基づいて、本発明者らは、ＣＦＴＲアクチベーターは、臨床試験においてより大きな効力を有し得ると仮説を立てる。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ある種のＣＦＴＲゲーティング変異により引き起こされる嚢胞性線維症（ＣＦ）を治療するためのＦＤＡ承認薬物である、ＶＸ−７７０（イバカフトル）よりも野生型ＣＦＴＲの活性化に強力である。野生型ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞において、短絡電流の測定は、３μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によって、ＣＦＴＲがほぼ完全に活性化されることを示した一方、ＶＸ−７７０は、最大で、わずか１５％しか活性化しなかった。しかし、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ＣＦが引き起こす最も一般的な変異であるΔ５０８の欠損している塩化物イオンチャネルゲーティングの「賦活剤」としてのイバカフトルよりも大幅に効力が低く、このことは、ＣＦにおける賦活剤の効力は変異特異的であるので、予測されないことではない。便秘に対する潜在的な治療的利用性に加え、野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターは、慢性閉塞性肺疾患及び気管支炎、喘息、喫煙誘発性肺機能不全、ドライアイ及び胆汁うっ滞性肝疾患の治療に有用となり得る［１７〜１９］。
置換キノキサリノンは、膜流排出輸送体の多剤耐性タンパク質１の選択的アンタゴニストとして報告された［２０］。キノキサリノンは、膵臓のＩＮＳ−１細胞において、インスリン分泌を刺激することによる抗糖尿活性［２１］、及び血栓障害の潜在的治療のためのセリンプロテアーゼに対する阻害活性［２２］を示すことがやはり報告されている。最近、キノキサリノンは、アルドースレダクターゼを阻害することが報告されている［２３］。これらの報告は、キノキサリノン足場が、薬物様特性を有することを示唆するものである。合成によって、キノキサリノンは、市販の出発原料から１〜４つの工程で調製され得［２４］、これにより、標的化アナログの容易な合成が可能になる。
化合物特異的な標的外作用に加えて、ＣＦＴＲアクチベーターの潜在的な副作用プロファイルは、気道／肺、並びに様々な腺及び他の上皮における分泌促進活性を含むことができる。便秘治療の標的外作用は、限定的な腸吸収及び／又は急速な全身性クリアランスを伴って、ＣＦＴＲアクチベーターの経口投与により制限され、全身性曝露を最小限にすることができる。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、高い用量（１０ｍｇ／ｋｇ）で経口投与した場合、ＣＦＴＲ活性に対するＥＣ５０より十分に低い血液レベルになる非常に低い生体利用率を示し、このことは、肝臓ミクロソームにおける、この迅速なインビトロでの代謝により証拠づけられるように、初回通過作用によるものとすることができる。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ＣＦＴＲ活性化に対するＥＣ５０よりも＞１００倍も高い２５μＭという濃度で著しいインビトロ細胞毒性を示さず、又は便秘のロペラミドモデルにおいて、排便量を正常化する最大有効用量での７日間の研究においてマウスにおけるインビボ毒性を示さなかった。潜在的に最も大きな標的外作用である、肺／気道の流体分泌の刺激は、７日間の処置マウスにおいて、肺の水分含量の正常化により証拠づけられるように、観察されなかった。これらの限定的毒性の研究は、便秘にＣＦＴＲアクチベーターを適用するという考えを証拠づける。
まとめると、本明細書に提示されているデータは、オピオイド誘発性便秘、慢性特発性便秘、及び便秘優位性を伴う過敏性腸症候群を含むことができる、様々なタイプの便秘の治療に使用するための、マウスの腸内のＣＦＴＲアクチベーターの分泌促進作用を実証する。
シェーグレン症候群を含めたドライアイ障害は、有効な治療選択肢の利用が限定される加齢集団において、一般的な問題を構成している。ｃＡＭＰ活性化Ｃｌ−チャネルＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子）は、眼表面の主要な分泌促進性塩化物イオンチャネルである。ＣＦＴＲを標的とする化合物がドライアイにおける涙液膜の異常を治すことができるかどうかが検討された。ハイスループットスクリーニングによって特定されたヒト野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターが、細胞培養物及びインビボアッセイにおいて評価され、マウスにおいて、眼表面を通過する、Ｃｌ−推進性流体分泌を刺激する化合物を選択した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９であるアミノフェニル−１，３，５−トリアジンは、ＥＣ５０が約２５０ｎＭで、細胞培養物においてＣＦＴＲを完全に活性化し、眼表面の電位差が約８．５ｍＶとなる過分極をもたらした。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、局所的に送達されると、４時間の間、基礎涙液分泌量が２倍になり、ＣＦマウスでは効果はなかった。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、検出可能な全身性吸収なしに、持続的な涙液膜への生体利用を示した。涙腺切除によって作製された水分欠如性ドライアイのマウスモデルにおいて、０．１ｎｍｏｌのＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９を毎日、３回、局所投与すると、涙液分泌量が基礎レベルまで回復し、ビヒクル処置対照において見られた角膜上皮の破壊を完全に防いだ。本明細書に提示されているデータは、ドライアイに対する新規な分泌促進治療としての、ＣＦＴＲ標的化アクチベーターの潜在的利用性を実証している。
調査された眼科医の９４％が、中度から重度のドライアイに、追加の治療が必要であると考えている（７）。
眼表面は、解剖学的に連続した上皮、及び涙液膜を維持するよう機能的にリンクしている腺組織の集まりである（８）。流涙が、多量の反射性流涙に寄与しており、角膜及び結膜が、基礎涙液量及び組成を調節している。水分が移動して眼表面を通過し涙液膜に向かう主要な決定因子は、ｃＡＭＰ依存性及びカルシウム（Ｃａ２＋）依存性Ｃｌー輸送体による頂端側塩化物イオン（Ｃｌ−）分泌、及び主に上皮のＮａ＋チャネル（ＥＮａＣ）による（ｔｈｏｕｇｈ）ナトリウム（Ｎａ＋）吸収を含む。
ドライアイ治療に対する分泌促進候補に関すると、ＥＮａＣ阻害剤であるＰ３２１は、最近、第１／２相試験に入った（９）。表面上皮Ｐ２Ｙ２受容体を標的とし、Ｃｌ−及びＣａ２＋シグナル伝達によるムチン分泌を刺激するＵＴＰアナログであるジクアホソル（１０）は、日本においてドライアイに対して承認されているが（１１、１２）、米国では第ＩＩＩ相試験に失敗した。
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）は、角膜及び結膜中のものを含めた、一部の分泌上皮細胞において発現するｃＡＭＰ活性化Ｃｌ−チャネルである（１４〜１６）。本発明者らは、後にラットの結膜において示されたように（２３）、マウスの眼表面において活性ＣＦＴＲ促進性Ｃｌ−の能力がかなりあることを見出し（２１、２２）、このことは、ドライアイに対する分泌促進戦略として、ＣＦＴＲアクチベーターの検討を行う合理的な根拠を提供する。唯一臨床的に承認されたＣＦＴＲアクチベーターである、ＶＸ−７７０（イバカフトル）は、ＣＦを引き起こすある種のＣＦＴＲ変異体のチャネルゲーティングを賦活化することが示されているが、野生型ＣＦＴＲを弱くしか活性化しない（２４、２５）。
ドライアイ向けの潜在的な局所治療法としてのハイスループットスクリーニングによって特定された野生型ＣＦＴＲの新規低分子アクチベーターが評価され、ドライアイのマウスモデルにおいて、新しく特定されたＣＦＴＲアクチベーターの効力を実証した。
ドライアイ治療のためのＣＦＴＲの低分子アクチベーターの潜在的な有用性が検討された。いくつかの以前の開発が失敗した後、ドライアイは、依然として眼の疾患におけるアンメットニーズとなっている。ＣＦＴＲを標的とする分泌促進化合物は、ドライアイにおける、涙液膜量及び眼表面特性を正常化し得るという仮説が立てられた（２１、２２）。ドライアイ障害において、涙液膜の高浸透圧は、炎症誘発性シグナル伝達、サイトカイン及びメタロプロテイナーゼの分泌、並びに角膜上皮細胞の完全性の破壊を刺激する（３５〜３８）。涙液膜の高浸透圧を最小化することにより、ＣＦＴＲ活性化は、これらの下流の眼表面の変化を防止すると予測される。
上流のｃＡＭＰシグナル伝達よりも、直接的なＣＦＴＲ活性化を含む機構によって、眼表面を通過する持続的なＣｌ−が推進する水性流体分泌物をもたらす、低分子ＣＦＴＲアクチベーターがハイスループットスクリーニングにより特定された。ＣＦＴＲを直接、活性化する化合物を選択する理論的根拠は、発生するｃＡＭＰ刺激の潜在的な標的外作用を最小化すること、及びシグナル伝達受容体を標的とする化合物に対するタキフィラキシーの可能性を低減することであった。これらの化合物は、インビトロにおいて、ヒトＣＦＴＲの活性化に対して、低ナノモルＥＣ５０を有しており、より高い濃度において、十分な活性化をもたらした。大きなＣＦＴＲ依存性ＰＤ過分極及び涙液の過分泌がマウスにおいて実証された。マウス及びヒトにおいて化合物の活性が大きいため、ここでのデータをヒトへと移すことが容易になる。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、涙腺不全の実験マウスモデルにおいて、涙液分泌を回復し、上皮破壊を防止することが見出された。ＣＦＴＲアクチベーターは、無傷の角膜上皮及び結膜上皮を通過する流体の輸送を刺激することにより、一次シェーグレン症候群のような涙腺の障害に特に適し得る。ＣＦＴＲアクチベーターは、涙腺におけるＣＦＴＲの発現及び機能に対する間接的な効果も有するが、おそらく、眼表面で、主要な分泌促進効果を発揮する（３９〜４２）。局所送達後の涙腺組織への化合物の非常に僅かな浸透、及び涙腺の機能不全のモデルにおいて実証された化合物の効力から、ここでの研究においては、涙腺分泌が直接刺激される可能性は低い。眼表面は角膜と比較して表面積がより大きいので、眼表面では、結膜はおそらく多量の涙液分泌に寄与する（４３）。
異なる眼表面のイオンチャネルを標的とする、代替的な分泌促進治療が検討されている。唯一ＦＤＡにより承認されたＣＦＴＲアクチベーターであるＶＸ−７７０は、ある種のＣＦＴＲ変異のチャネルゲーティングを治すことによって、ＣＦを治療する「賦活剤」として開発された（４４）。しかし、ＶＸ−７７０は、細胞培養物及びインビボでのマウスにおいて、野生型ＣＦＴＲに対して示した活性は比較的小さかった。ＸＶ−７７０の長期適用はまた、ＣＦＴＲの機能的発現を低減し（２４）、ＣＦＴＲはレンズにおいて発現されないので、標的外作用である可能性がある、白内障（幼弱ラットをおいて見られる；参照文献４２）を引き起こす恐れがある。
Ｃａ２＋により活性化されたＣｌ−チャネルの間接的なアゴニストであるジクアホソルは、水分分泌とムチン分泌の両方を増大する。しかし、ジクアホソルは、恐らく、一過的に誘発されるＣａ２＋の上昇及びＣｌ−チャネルの活性化により、第ＩＩＩ相試験に失敗し、非常に僅かな正味の流体分泌をもたらした。持続的な涙液分泌をもたらすＣＦＴＲアクチベーターは、この制限を克服する。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、好都合な薬力学を示し、標準的な眼科用製剤で毎日数回、局所的に都合よく投与され得る。
本明細書において提示されているデータは、ＣＦＴＲ活性化が単独で、持続的な外側へのＣｌ−の流れ及び流体分泌を促進することを示しており、基底Ｋ＋コンダクタンスは、環式ヌクレオチド又はＣａ２＋シグナル伝達の増大なしに、眼表面の流体の輸送を補助するのに十分であることを示唆している。さらに、ＣＦＴＲアゴニスト、及びＫ＋チャネルアクチベーター又はＥＮａＣ阻害剤の潜在的な相乗作用が探索され、ドライアイ治療に対する、涙液分泌をさらに高めることができた。
水分不足ドライアイ疾患の臨床的に関連性のあるマウスモデルにおける、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の効力は、基底涙液分泌を回復し、眼表面の病変を予防することが、局所的な分泌促進ＣＦＴＲアクチベーター治療に対して実証された。免疫抑制的手法と比較して、ＣＦＴＲ活性化は、ドライアイの発病における、初期事象に対処するという利点を有する。こうして、本発明者らのデータは、ファーストインクラスのドライアイ治療法として、ＣＦＴＲアクチベーターの開発可能性を支持するものである。
本明細書における実施例が、この項目の態様及び実施形態に関してさらなる開示を提示する。
上述の項目は、理解の明確さのための例示及び実施例によって、一部が詳細に記載されているが、ある種の小さな改変及び修正は、上記の教示に照らし合わせて行われることは当業者に明白である。したがって、本記載及び実施例は、本明細書に記載されている任意の発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
特許出願及び刊行物を含めた、本明細書において引用されている参考文献はすべて、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書において企図されている実施形態は、以下の実施形態Ｐ１〜Ｐ２８を含む。
実施形態Ｐ１。薬学的に許容される賦形剤及び式Ｉの化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨ又はＳであり、ｎ１は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、Ｒ３は、水素、−ＣＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、−ＣＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ５は、水素、−ＣＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであるが、ただし、ＸがＯであり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ１ＣＸ２．１ ３であり、ｎ１が１であり、Ｘ２．１
がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメチルである場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではなく、及び、ＸがＯであり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ１ＣＸ２．１ ３であり、ｎ１が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメチルである場合、Ｒ９は−ＮＯ２でないことを条件とする。）を含む医薬組成物。
実施形態Ｐ２。Ｘが、Ｏであり、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１． ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１．、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４が、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７が、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９が、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである、実施形態Ｐ１の医薬組成物。
実施形態Ｐ３。Ｘが、Ｏであり、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ２が、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＸ２．１ ３、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換アリール又はハロアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、置換若しくは無置換アルキル又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７が、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９が、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである、実施形態Ｐ１の医薬組成物。
実施形態Ｐ４。Ｘが、Ｏであり、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ２が、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＸ２．１ ３、置換アルキル、置換若しくは無置換アリール又はハロアルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素、置換若しくは無置換アルキル又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ５が、水素又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＮＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである、実施形態Ｐ１の医薬組成物。
実施形態Ｐ５。Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも２つが、独立して、水素である、実施形態Ｐ４の医薬組成物。
実施形態Ｐ６。薬学的に許容される賦形剤及び式ＩＡの化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、ｎ１は、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１ ３、−ＯＣＨＸ１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、Ｒ３は、水素、−ＣＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、−ＣＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ５は、水素、−ＣＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであるが、ただし、ＸがＯであり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ１ＣＸ１．１ ３であり、ｎ１が１であり、Ｘ１．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ
４がメチルである場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではないことを条件とする。）を含む医薬組成物。
実施形態Ｐ７。Ｒ２が、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−ＯＲ２Ａ、無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールである、実施形態Ｐ６の医薬組成物。
実施形態Ｐ８。Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、置換若しくは無置換アルキル又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７が、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９が、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである、実施形態Ｐ７の医薬組成物。
実施形態Ｐ９。Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＯ、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである、実施形態Ｐ６の医薬組成物。
実施形態Ｐ１０。Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、置換若しくは無置換アルキル又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７が、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９が、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである、実施形態Ｐ９の医薬組成物。
実施形態Ｐ１１。Ｒ３が、−ＣＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ 、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４が、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい、実施形態Ｐ６の医薬組成物。
実施形態Ｐ１２。Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、置換若しくは無置換アルキル又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７が、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９が、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである、実施形態Ｐ１１の医薬組成物。
実施形態Ｐ１３。Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも２つが、独立して、水素である、実施形態Ｐ６の医薬組成物。
実施形態Ｐ１４。Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ２が、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＸ２．１ ３、置換アルキル、置換若しくは無置換アリール又はハロアルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素、置換若しくは無置換アルキル又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ５が、水素又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＮＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７が、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＮＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＮＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９が、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＮＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである、実施形態Ｐ１３の医薬組成物。
実施形態Ｐ１５。Ｒ１が、水素、ハロゲン又は−ＮＯ２であり、Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＸ２．１ ３又は置換アルキルであり、Ｒ５が、水素である、実施形態Ｐ１４の医薬組成物。
実施形態Ｐ１６。Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素、メチル又はエチルである、実施形態Ｐ１５の医薬組成物。
実施形態Ｐ１７。Ｒ２が、少なくとも１つのフッ素により置換されているアルキルである、実施形態Ｐ１６の医薬組成物。
実施形態Ｐ１８。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素であり、Ｒ１が、−ＮＯ２である、実施形態Ｐ１７の医薬組成物。
実施形態Ｐ１９。Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素である、実施形態Ｐ１７の医薬組成物。
実施形態Ｐ２０。便秘の治療を必要とする対象に、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｎ１は、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１ ３、−ＯＣＨＸ１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、−ＣＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ５は、水素、−ＣＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）
を投与することを含む、便秘を治療する方法。
実施形態Ｐ２１。対象に抗便秘剤を投与することをさらに含む、実施形態Ｐ２０の方法。
実施形態Ｐ２２。化合物が経口投与される、実施形態Ｐ２０の方法。
実施形態Ｐ２３。便秘が、オピオイド誘発性便秘、慢性特発性便秘又は便秘優位性を伴う過敏性腸症候群である、実施形態Ｐ２０の方法。
実施形態Ｐ２４。ドライアイ障害の治療を必要とする対象に、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨ又はＳであり、ｎ１は、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１ ３、−ＯＣＨＸ１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール、又はハロアルキルであり、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）を投与することを含む、ドライアイ障害を治療する方法。
実施形態Ｐ２５。ドライアイ障害が涙腺障害である、実施形態Ｐ２４の方法。
実施形態Ｐ２６。対象に抗ドライアイ剤を投与することをさらに含む、実施形態Ｐ２４の方法。
実施形態Ｐ２７。流涙の増加を必要とする対象に、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｎ１は、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１ ３、−ＯＣＨＸ１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）を投与することを含む、流涙を増加させる方法。
実施形態Ｐ２８。嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）に構造式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｎ１は、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１ ３、−ＯＣＨＸ１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）を接触させることを含む、ＣＦＴＲを活性化する方法。
本明細書において企図されているさらなる実施形態は、以下の実施形態１〜６９を含む。
実施形態１。式Ｉの化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ１、ｎ２、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換Ｃ２〜Ｃ８アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はＣ２〜Ｃ４ハロアルキルであり、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ 、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ１とＲ９又はＲ８とＲ９は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ
、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであるが、ただし、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではなく、及び、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９は−ＮＯ２ではなく、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は−ＮＯ２ではなく、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＣＨ（ＣＦ３）２であり、Ｒ３及びＲ４が独立して無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ１は水素ではなく、並びに、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２がシクロアルキルにより置換されているメチルである場合、Ｒ３及びＲ４は、水素であることを条件とする。）。
実施形態２。Ｒ２が、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３又はＣ２〜Ｃ４ハロアルキルである、実施形態１の化合物。
実施形態３。Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、又は置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態１又は２の化合物。
実施形態４。Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７が、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８が、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ１Ｄ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄが、独立した水素又はメチルである、実施形態１、２又は３の化合物。
実施形態５。Ｒ７及びＲ８が、独立して、水素である、実施形態４の化合物。
実施形態６。式ＩＡ：
Figure 0006938510
 によって表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態１の化合物。
実施形態７。Ｒ２が、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３又はＣ２〜Ｃ４ハロアルキルである、実施形態６の化合物。
実施形態８。Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、置換又は無置換アルキルである、実施形態６又は７の化合物。
実施形態９。Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７が、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８が、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９が、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである、実施形態６、７又は８の化合物。
実施形態１０。Ｒ７及びＲ８が、独立して、水素である、実施形態９の化合物。
実施形態１１。Ｒ３及びＲ４が、独立して、メチル又はエチルであり、Ｒ５が、水素であり、Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７が、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８が、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９が、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ１Ｄ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄが、独立して、水素又はメチルであり、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１が、独立して、−Ｆである、実施形態６又は７の化合物。
実施形態１２。Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＯＯＨであり、Ｒ５が、水素であり、Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＯＯＨであり、Ｒ７及びＲ８が、独立して、水素であり、Ｒ９が、水素、ハロゲン、ＮＯ２又は−ＣＯＯＨである、実施形態１１の化合物。
実施形態１３。Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素、メチル又はエチルである、実施形態６又は７の化合物。
実施形態１４。Ｒ２が、少なくとも１つのフッ素により置換されているＣ２〜Ｃ４アルキルである、実施形態４の化合物。
実施形態１５。Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素である、実施形態６、７又は１４の化合物。
実施形態１６。Ｒ１とＲ６が一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを形成する、実施形態６又は７の化合物。
実施形態１７。Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素、メチル又はエチルである、実施形態１６の化合物。
実施形態１８。式ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ又はＩＥ：
Figure 0006938510
Figure 0006938510
により表される、実施形態１６の化合物。
実施形態１９。Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素である、実施形態１８の化合物。
実施形態２０。Ｒ２が、−ＣＨ（ＣＦ３）２又は−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈである、実施形態１４、１５、１６、１８又は１９の化合物。
実施形態２１。
Figure 0006938510
Figure 0006938510
Figure 0006938510
から選択される、実施形態１の化合物。
実施形態２２。式Ｉの化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｘは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素である。）。
実施形態２３。Ｒ２が、少なくとも４つのフッ素により置換されている、実施形態２２の化合物。
実施形態２４。薬学的に許容される賦形剤及び式Ｉの化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ１、ｎ２、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換Ｃ２〜Ｃ８アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ１とＲ９又はＲ８とＲ９は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、
Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであるが、ただし、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではなく、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９は−ＮＯ２ではなく、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が、シクロアルキルにより置換されているメチルである場合、Ｒ３及びＲ４は、水素であることを条件とする。）を含む医薬組成物。
実施形態２５。Ｒ２が、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３又はＣ２〜Ｃ４ハロアルキルである、実施形態２４の医薬組成物。
実施形態２６。Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、又は置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態２４又は２５の医薬組成物。
実施形態２７。Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７が、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８が、水素、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ１Ｄ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄが、独立した水素又はメチルである、実施形態２４、２５又は２６の医薬組成物。
実施形態２８。Ｒ７及びＲ８が、独立して、水素である、実施形態２７の医薬組成物。
実施形態２９。化合物が、式ＩＡ：
Figure 0006938510
 よって表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態２４の医薬組成物。
実施形態３０。Ｒ２が、−ＣＸ２．１ ３、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３又はＣ２〜Ｃ４ハロアルキルである、実施形態２９の医薬組成物。
実施形態３１。Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、又は置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態２９又は３０の医薬組成物。
実施形態３２。Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７が、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８が、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９が、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルである、実施形態２９、３０又は３１の医薬組成物。
実施形態３３。Ｒ７及びＲ８が、独立して、水素である、実施形態３２の医薬組成物。
実施形態３４。Ｒ３及びＲ４が、独立して、メチル又はエチルであり、Ｒ５が、独立して、水素であり、Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ７が、水素、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ８が、水素、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ９が、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ１Ｄ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄが、独立して、水素又はメチルであり、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１が、独立して、−Ｆである、実施形態２９又は３０の医薬組成物。
実施形態３５。Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＯＯＨであり、Ｒ５が、水素であり、Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＯＯＨであり、Ｒ７及びＲ８が、独立して、水素であり、Ｒ９が、水素、ハロゲン、ＮＯ２又は−ＣＯＯＨである、実施形態３４の医薬組成物。
実施形態３６。Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素、メチル又はエチルである、実施形態２９又は３０の医薬組成物。
実施形態３７。Ｒ２が、少なくとも１つのフッ素により置換されているＣ２〜Ｃ４アルキルである、実施形態３６の医薬組成物。
実施形態３８。Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素である、実施形態３７の医薬組成物。
実施形態３９。Ｒ１とＲ６が一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを形成し、Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素、メチル又はエチルである、実施形態２９又は３０の医薬組成物。
実施形態４０。化合物が、式ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ又はＩＥ：
Figure 0006938510
 により表される、実施形態３９の医薬組成物。
実施形態４１。Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素である、実施形態４０の医薬組成物。
実施形態４２。Ｒ２が、−ＣＨ（ＣＦ３）２又は−ＣＨ２（ＣＦ２）２Ｈである、実施形態３０の医薬組成物。
実施形態４３。化合物が、
Figure 0006938510
Figure 0006938510
Figure 0006938510
から選択される、実施形態２４の医薬組成物。
実施形態４４。薬学的に許容される賦形剤及び式Ｉの化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｘは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素である。）を含む医薬組成物。
実施形態４５。Ｒ２が、少なくとも４つのフッ素により置換されている、実施形態４４の医薬組成物。
実施形態４６。便秘の治療を必要とする対象において便秘を治療する方法であって、対象に有効量の式Ｉの化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり、ｎ１、ｎ２、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ１とＲ９又はＲ８とＲ９は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、
Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであるが、ただし、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではなく、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９は−ＮＯ２ではないことを条件とする。）を投与することを含む方法。
実施形態４７。対象に抗便秘剤を投与することをさらに含む、実施形態４６の方法。
実施形態４８。化合物が経口投与される、実施形態４６又は４７の方法。
実施形態４９。便秘が、オピオイド誘発性便秘、慢性特発性便秘又は便秘優位の過敏性腸症候群である、実施形態４６、４７又は４８の方法。
実施形態５０。ドライアイ障害の治療を必要とする対象においてドライアイ障害を治療する方法であって、対象に有効量の式Ｉの化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり、ｎ１、ｎ２、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ１とＲ９又はＲ８とＲ９は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、
Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであるが、ただし、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではなく、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９は−ＮＯ２ではないことを条件とする。）を投与することを含む方法。
実施形態５１。ドライアイ障害が涙腺障害である、実施形態５０の方法。
実施形態５２。対象に抗ドライアイ剤を投与することをさらに含む、実施形態５０又は５１の方法。
実施形態５３。流涙の増加を必要とする対象において流涙を増加させる方法であって、対象に有効量の式Ｉの化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり、ｎ１、ｎ２、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ１とＲ９又はＲ８とＲ９は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、
Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであるが、ただし、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではなく、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９は−ＮＯ２ではないことを条件とする。）を投与することを含む方法。
実施形態５４。嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）を活性化する方法であって、ＣＦＴＲに、有効量の式Ｉの化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり、ｎ１、ｎ２、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ１とＲ９又はＲ８とＲ９は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、
Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであるが、ただし、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではなく、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９は−ＮＯ２ではないことを条件とする。）を接触させることを含む方法。
実施形態５５。胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要とする対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療する方法であって、対象に有効量の式Ｉの化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり、ｎ１、ｎ２、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ１とＲ９又はＲ８とＲ９は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、
Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであるが、ただし、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−ＣＨ３である場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではなく、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−ＣＨ３である場合、Ｒ９は、−ＮＯ２ではないことを条件とする。）を投与することを含む方法。
実施形態５６。肺疾患又は障害の治療を必要とする対象において肺疾患又は障害を治療する方法であって、対象に有効量の式Ｉの化合物：
Figure 0006938510
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり、ｎ１、ｎ２、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２．１ ３、ＣＨＸ２．１ ２、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３、−ＯＲ２Ａ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＳＯ２Ｒ４Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＳＯ２Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ１とＲ９又はＲ８とＲ９は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、
Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであるが、ただし、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−ＣＨ３である場合、Ｒ６は−ＮＯ２ではなく、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ２ＣＸ２．１ ３であり、ｎ２が１であり、Ｘ２．１がフッ素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−ＣＨ３である場合、Ｒ９は、−ＮＯ２ではないことを条件とする。）を投与することを含む方法。
実施形態５７。肺疾患又は障害が、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、喘息及び喫煙誘発性肺機能不全である、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５８。便秘の治療を必要とする対象に、治療有効量の実施形態１〜２３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、便秘を治療する方法。
実施形態５９。対象に抗便秘剤を投与することをさらに含む、実施形態５８に記載の方法。
実施形態６０。化合物が経口投与される、実施形態５８又は５９に記載の方法。
実施形態６１。便秘が、オピオイド誘発性便秘、慢性特発性便秘又は便秘優位の過敏性腸症候群である、実施形態５８、５９又は６０に記載の方法。
実施形態６２。ドライアイ障害の治療を必要とする対象に、治療有効量の実施形態１〜２３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、ドライアイ障害を治療する方法。
実施形態６３。ドライアイ障害が涙腺障害である、実施形態６２に記載の方法。
実施形態６４。対象に抗ドライアイ剤を投与することをさらに含む、実施形態６２又は６３に記載の方法。
実施形態６５。流涙の増加を必要とする対象に、実施形態１〜２３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、流涙を増加させる方法。
実施形態６６。嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）に実施形態１〜２３のいずれか記載の化合物を接触させることを含む、ＣＦＴＲを活性化する方法。
実施形態６７。胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要とする対象における胆汁うっ滞性肝疾患を治療する方法であって、対象に有効量の実施形態１〜２３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
実施形態６８。肺疾患又は障害の治療を必要とする対象における肺疾患又は障害を治療する方法であって、対象に有効量の実施形態１〜２３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
実施形態６９。肺疾患又は障害が、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、喘息及び喫煙誘発性肺機能不全である、実施形態６８に記載の方法。
Ｖ．実施例
便秘
１．実施例１
細胞ベースのハイスループット選別を、１２０，０００個の薬物様の合成低分子について行った。活性化合物は、作用機序について特性が明らかにされ、１個のリード化合物が、マウスのロペラミド誘発性の便秘モデルで試験された。
いくつかのクラスの新規なＣＦＴＲアクチベーターが特定され、その１つであるフェニルキノキサリノンＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、細胞質ｃＡＭＰの上昇を引き起こすことなく、約２００ｎＭのＥＣ５０で、ＣＦＴＲ塩化物コンダクタンスを完全に活性化した。経口投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド誘発性の便秘のマウスモデルにおいて、約０．５ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０で、排便量及び水分含量を正常化し；ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、機能的ＣＦＴＲが欠損している嚢胞性線維症マウスには効果がなかった。マウスの腸における短絡電流、流体分泌及び運動性の測定は、腸の運動性の直接刺激がない、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の分泌促進作用を示した。１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の経口投与は、長期投与後に明らかな毒性がなく、非常に僅かな生物学的利用率、迅速な肝代謝及び＜２００ｎＭの血中濃度を示した。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７又は代替の低分子ＣＦＴＲ標的化アクチベーターは、便秘の治療に対して有効であり得る。
ハイスループットスクリーニングは、ＣｈｅｍＤｉｖ Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）及びＡｓｉｎｅｘ（Ｗｉｎｓｔｏｎ−Ｓａｌｅｍ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、米国）から入手した１２０，０００個の薬物様合成化合物の様々なコレクションを使用して行われた。構造−活性解析のために、一次選別において特定された活性化合物の６００個の市販のアナログ（ＣｈｅｍＤｉｖ Ｉｎｃ．）が試験された。他の化学物質は、他に指示がない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、米国）から購入された。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の合成
ｏ−フェニレンジアミン（１ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．７３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体のＮ１−ベンジルベンゼン−１，２−ジアミンを茶色液体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.31 (m, 5H), 6.86-6.69 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (br, 3H); MS: m/z 199 (M+H).次いで、中間体（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び５−ニトロイサチン（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中溶液を、２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノールに溶解し、酢酸を添加して、３−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−１−ベンジルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７）を、＞９９％の純度の黄色粉末として、結晶化させた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (d, 1H, J = 2.8Hz), 8.07 (dd, 1H, J = 2.7, 9.2 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 1.2, 7.9 Hz), 7.82 (brs, 2H), 7.60-7.27 (m, 7H), 6.92 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.59 (brs, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 155.0, 154.6, 153.3, 136.3, 135.3, 132.8, 132.2, 131.0, 130.0, 129.5, 129.1, 127.7, 127.3, 126.8, 124.1, 116.1, 115.9, 115.4, 45.9; MS: m/z 373 (M+H).
細胞培養
ヒト野生型ＣＦＴＲ及びハロゲン化物感受性黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）−Ｈ１４８Ｑを安定的に共発現する、フィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞を、以前に記載された［１２］のようにして、作製した。細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充したＣｏｏｎ’ｓ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２培地中、プラスチック上で、培養した。ハイスループットスクリーニングのために、細胞を、黒色の９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ−Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．，Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、米国）に、ウェルあたり２０，０００細胞の密度で蒔いた。スクリーニングを、プレーティング後２４〜４８時間に行った。
ハイスループットスクリーニング
スクリーニングは、複式シリンジポンプ並びに５００±１０ｎｍの励起フィルター及び５３５±１５ｎｍの吸収フィルターをそれぞれ備えた、液体のハンドリングシステム及び２つのＦＬＵＯｓｔａｒ蛍光プレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｄｕｒｈａｍ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、米国）を備えたＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ統合システムを使用して行われた（詳細は、参照文献１２）。ＣＦＴＲ及びＹＦＰを発現するＦＲＴ細胞を、プレーティング後、３７℃／５％ＣＯ２で、２４〜４８時間、増殖させた。アッセイの時点で、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、次いで、試験化合物（１０μＭにおいて）及び低濃度のフォルスコリン（１２５ｎＭ）を含有する６０μｌのＰＢＳと共に１０分間インキュベートした。それぞれのウェルは、プレートリーダーで、２秒間（ベースライン）、次いで、１３７ｍＭのＣｌ−をＩ−によって置き換えた１６５μＬのＰＢＳの添加後迅速に（＜１秒）１２秒間、連続的に（ポイントあたり２００ミリ秒）、蛍光を記録することによって、Ｉ−の流入について個々にアッセイされた。Ｉ−の流入の初期速度は、指数回帰を使用する決定によってコンピューターで計算された。すべての化合物のプレートは、陰性対照（ＤＭＳＯビヒクル）及び陽性対照（２０μＭのフォルスコリン）を含有していた。
短絡電流の測定
短絡電流は、［１２］に記載されるようにして、多孔質フィルター上で培養された、野生型ヒトＣＦＴＲを安定的に発現するＦＲＴ細胞において測定された。側底溶液は、１３０ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＣａＣｌ２，０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース及び１０ｍＭのＮａ−ＨＥＰＥＳを含有していた（ｐＨ７．３、３７℃）。頂端浴液において、６５ｍＭのＮａＣｌは、グルコン酸Ｎａによって置き換えられ、ＣａＣｌ２は、２ｍＭに増加され、側底膜は、２５０μｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢで透過処理された。短絡電流は、新たに採取された成体マウスの結腸において、３７℃で、釣り合ったＫｒｅｂｓ炭酸水素塩緩衝液を使用して、測定された。
ｃＡＭＰアッセイ
細胞内ｃＡＭＰ活性は、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｏｎ、米国）を使用して測定された。ＦＲＴヌル細胞を、ｐＧｌｏＳｅｎｓｏｒ ｃＡＭＰプラスミドで安定的にトランスフェクトし、白色の９６ウェルマイクロプレートに蒔いて、コンフルエンスまで増殖させた。細胞を、ＰＢＳで３回洗浄し、１００ｎＭのフォルスコリンの不存在及び存在中で、５μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７と共に１０分間インキュベートした。ｃＡＭＰは、製造者の使用説明書に従ってアッセイされた。
薬物動態
すべての動物実験は、ＵＣＳＦ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。雌のＣＤ１マウスは、１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（５％のＤＭＳＯ及び１０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ １５を含有する食塩水）で、腹腔内（ｉｐ）又は経口のいずれかで、処置された。血液を、処置の１５分、３０分、６０分、１５０分、２４０分及び３６０分後に、眼窩の穿刺により収集し、５０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して、血漿を分離した。血漿試料（６０μＬ）を、３００μＬのアセトニトリルと混合し、１３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、９０μＬの上清を、ＬＣ／ＭＳのために使用した。溶媒系は、５〜９５％のアセトニトリルの、１６分にわたる直線的な勾配で構成された（０．２ｍｌ／分の流量）。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（＋）イオン化、１００〜１５００Ｄａの質量範囲、コーン電圧４０Ｖを使用する質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ ２６９５及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）で取得された。較正標準は、既知量のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が添加された未処置のマウスからの血漿において調製された。
インビトロ代謝安定性
［１３］に記載されるようにして、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（５μＭ）を、１ｍＭのＮＡＤＰＨを含有するリン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ）中のマウス肝臓ミクロソーム（１ｍｇタンパク質／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に、規定の時間、３７℃でインキュベートした。次いで、混合物を氷上で冷却し、０．５ｍｌの氷冷した酢酸エチルを添加した。試料を、１５分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、上清を蒸発乾固させ、残渣を、ＬＣ／ＭＳのために、１００μＬの移動相（アセトニトリル：水、３：１）に溶解し、上記に記載のようにしてアッセイした。
便秘のネズミ科モデル
雌のＣＤ１マウス（８〜１０週齢）に、ロペラミド（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を投与して、便秘を引き起こした。様々な量のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（０．１、０．３、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ）は、ロペラミドと同時（ｉｐ投与の場合）又は１時間前（経口投与の場合）に投与された。対照マウスは、ビヒクルのみで処置された。数頭のマウスは、ルビプロストン（０．５ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）又はリナクロチド（０．５ｍｇ／ｋｇ、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、カナダ）で、経口処置された。ロペラミドの注射後、マウスは、食餌及び水が自由摂取で与えられる代謝ケージに、個々に入れられた。便試料を、３時間収集し、便の総重量及び便のペレットの数を定量化した。便の水分含量を測定するために、便試料を８０℃で２４時間乾燥し、水分含量を、［湿重量−乾燥重量］／湿重量として計算した。同様の研究が、機能性ＣＦＴＲが欠損した嚢胞性線維症（ＣＦ）マウス（ΔＦ５０８ホモ接合性）で行われた。いくつかの研究は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７である３−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−１−（メチル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンの、化学的に類似するが、不活性なアナログを使用して行われた。
インビボの腸通過及びエクスビボの腸の収縮性
全消化管通過時間は、経口投与されたマーカー（２００μＬ、５％のエバンスブルー、５％のアラビアガム）を使用して、便中にそれが現れた時間を測定して、決定された。マウスは、ロペラミド及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクルを、ゼロ時間に、腹腔内投与された。エクスビボの収縮性の測定のために、マウスを、アバチンの過剰投与（２００ｍｇ／ｋｇ、２，２，２−トリブロモエタノール、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）によって安楽死させ、約２ｃｍの長さの回腸及び結腸部位を摘出し、クレブスヘンゼライト緩衝液で洗浄した。腸の部位の末端を縛り、力変換器（Ｂｉｏｐａｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｏｌｅｔａ、ＣＡ、米国）と接続し、組織を、９５％のＯ２、５％のＣＯ２で通気した３７℃でクレブスヘンゼライト緩衝液を含有する臓器チャンバー（Ｂｉｏｐａｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ）に移した。回腸及び結腸を、それぞれ０．５ｇ及び０．２ｇの張力を維持しながら、６０分間安定化させ、溶液を、１５分毎に交換した。ベースライン及びロペラミドで抑制された同じ寸法の腸の収縮に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効果を記録した。
インビボの腸の分泌及び吸収
マウス（野生型又はＣＦ）は、実験の２４時間前に、固形の食餌ではないが、５％のブドウ糖水へのアクセスが与えられた。マウスは、イソフルレンで麻酔され、体温は、手術中、加温パッドを使用して、３６〜３８℃に維持された。小さな腹部切開を行って、小腸を露出させ、閉鎖された空腸中央部のループ（長さ２〜３ｃｍ）を、縫合術によって摘出した。ループは、１００μＬのビヒクルのみ又はビヒクル中の１００μｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７を注入された。腹部切開を、縫合して閉じ、マウスを麻酔から回復させた。腸のループを９０分で取り出し、ループの長さ及び重量を測定して、流体分泌を定量化した。腸の吸収を、ループが、０分又は３０分に取り出された以外は、上記に記載のようにして、（分泌が妨げられた。）ＣＦマウスにおいて測定した。吸収を、１−（０分のループの重量−３０分のループの重量）／０分のループの重量として計算した。
長期投与及び毒性の研究
マウスは、１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７又はビヒクルを、経口で、１日１回、７日間投与された。最終投与後１時間に、マウスは、ロペラミド（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で処置され、便を３時間収集した。インビボ毒性は、最後のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の投与後４時間に、肺の湿重量／乾燥重量比、全血球計算（ＨＥＭＡＶＥＴ ９５０ＦＳ、Ｄｒｅｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．、Ｆｌｏｒｉｄａ、米国）及び血液生化学検査（Ｉｄｅｘｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）を測定することによって、これらのマウスにおいてアッセイされた。インビトロ細胞毒性は、２５μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７と共に８時間及び２４時間インキュベートされたＦＲＴ細胞において測定された。細胞毒性は、製造者の使用説明書に従って（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）、アラマーブルーアッセイによって測定された。
統計解析
２群での実験は、スチューデントのｔ検定で解析し、３群以上が存在する場合には、解析は、一元配置分散分析及び事後ニューマンコイルス多重比較検定で行った。Ｐ＜０．０５は、統計学的に有意であるとした。
２．実施例２
低分子ＣＦＴＲアクチベーターの特定及びインビトロ特性評価
目的は、便秘のマウスモデルにおける効力を試験するために、腸内で分泌促進活性を有する、強力なＣＦＴＲ標的化アクチベーターを特定することであった。図１は、プロジェクトの戦略をまとめたものである。ここで評価された化合物は、以前のＣＦＴＲアクチベーター／賦活剤の選別において特定された低分子［１４］、及び以前に試験されていない合成低分子の新たな選別から特定された低分子を含んでいた。市販の化学的アナログと併せて、選別から明らかになった最も活性な化合物は、作用機序の初期の研究（ｃＡＭＰ上昇アッセイ）、インビトロ毒性、マウスの腸における分泌促進作用、及び便秘のマウスモデルにおける効力に基づいて、優先順位がつけられた。図１Ｂは、細胞外のヨウ化物の添加後に、ヨウ化物の流出の初期速度を、ヒト野生型ＣＦＴＲ及びＹＦＰ蛍光ハロゲン化物センサーを安定的に発現するＦＲＴ細胞において測定する、細胞ベースのプレートリーダースクリーニング方法を示す。ＣＦＴＲアクチベーターは、蛍光消光曲線の初期傾斜を増加させる。
図１Ｃは、選別から特定されたＣＦＴＲの候補のアクチベーターの６つのクラスの化学構造を示す。上記に列挙した基準に基づいて、本発明者らは、薬物様特性を有する、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７という３−フェニル−キノキサリノンに対するさらなる研究に重点的に取り組んだ。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、２ステップで、純粋結晶形で合成された（図１Ｄ）。
ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞における短絡電流の測定は、ｃＡＭＰアゴニストであるフォルスコリンが、約２００ｎＭのＥＣ５０で、電流のさらなる増加をもたらさなかったので（図２Ｂ）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が、ＣＦＴＲを完全に活性化した（図２Ａ）ことを示した。興味深いことに、中和剤と共に終夜インキュベートした後のΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞における研究のように、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、唯一のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの弱い賦活剤であった（図２Ｃ）。新たに摘出されたマウス結腸におけるＣｌ−の分泌は、約３００ｎＭのＥＣ５０で、短絡電流の濃度依存性の増加を示した（図２Ｄ）。高ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７での電流の増加は、フォルスコリンによってさらに増加され、これは、頂端膜のＣｌ−の分泌のための推進力を増加させる、側底膜のｃＡＭＰ感受性Ｋ＋チャネルの活性化の結果であり得る。電流の増加は、ＣＦＴＲ選択的阻害剤によって完全に阻害された。図２Ｅは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が、単独で添加された場合には細胞内ｃＡＭＰを上昇させず、フォルスコリンと一緒に添加された場合にはｃＡＭＰをさらに増加させないことを示し、ＣＦＴＲ活性化が、ｃＡＭＰの上昇による間接的な作用よりはむしろ直接的な相互作用機構と関わっていることを示唆している。
便秘のマウスモデルにおける排便量を正常化するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、十分に確立されたロペラミド誘発性の便秘のマウスモデルで研究され、便重量、ペレットの数及び水分含量が、ロペラミドの腹腔内投与後３時間にわたって測定された（図３Ａ）。１０ｍｇ／ｋｇでのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の腹腔内投与は、それぞれの便のパラメーターを正常化した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、対照（非ロペラミド処置）のマウスの排便量又は水分含量に影響を及ぼさなかった。重要なことは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、機能性ＣＦＴＲが欠損した嚢胞性線維症マウスにおいて効果がなく（図３Ｂ）、野生型マウスにおいて有効なＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の不活性な化学的アナログでも効果がなかった（図３Ｃ）。これらの結果は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のＣＦＴＲ選択的作用を支持する。マウスにおける用量反応の研究は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のｉｐ投与によって、ロペラミドモデルにおいて２ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を示した（図３Ｄ）。
ロペラミド投与の１時間前の１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の経口投与も、対照マウスにおいて効果がなかったが、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化するのに有効であった（図４Ａ）。経口投与についてのＥＤ５０は、ｉｐ投与についてのＥＤ５０よりも大幅に低い、０．５ｍｇ／ｋｇであった（図４Ｂ）。平行した研究において、便秘の治療のためにヒトに投与されるよりも２５０〜５００倍高いｍｇ／ｋｇ用量での、承認された薬物であるルビプロストン又はリナクロチドの経口投与は、排便量を正常化するには効果が劣っており、それぞれ、最大のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の反応の５０％及び３５％をもたらした（図４Ｃ）。
腸通過、運動性及び流体の輸送に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用
腸通過及び運動性に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用は、インビボ及び摘出された腸条片において、それぞれ測定された。ｉｐでのロペラミド及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の投与の時点で、ボーラス強制経口投与後に、便中のマーカーの出現によって測定される、全消化管通過時間は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によって正常化された（図５Ａ、左パネル）。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、嚢胞性線維症マウスにおける全消化管通過時間に対する効果を有していなかった（右パネル）。腸の収縮のインビトロ測定は、摘出されたマウスの回腸及び結腸条片において、単独で添加又は１０μＭのロペラミドの存在中で添加された、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効果がないことを示した（図５Ｂ）。このように、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、腸の平滑筋に対して直接的な効果がなく、分泌誘発性の腸壁の伸長による運動性の刺激によって、インビボの腸通過を増加させ得る。
腸内の流体分泌及び吸収に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効果を直接的に検討するために、インビボの閉鎖された腸のループモデルが使用された。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、閉鎖された空腸中央部のループに注入され、流体の蓄積を９０分で測定した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、野生型マウスにおいて、腸管腔への流体分泌を示す、ループの重量／長さの比の１４０％の増加をもたらしたが（図５Ｃ、上側パネル）、嚢胞性線維症マウスにおいて効果がなく（下側パネル）、ＣＦＴＲ選択的な作用機序を支持する。閉鎖されたループモデルも、腸内の流体吸収に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用を研究するために使用された。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７なし又は共に流体を、（交絡の流体分泌を避けるために）嚢胞性線維症マウスの閉鎖された空腸中央部のループに注入し、流体吸収を３０分で測定した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、腸内の流体吸収に影響を及ぼさなかった（図５Ｄ）。
マウスにおけるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の薬理学及び毒性
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のインビトロ代謝安定性は、ＮＡＤＰＨの存在中、マウス肝臓ミクロソームと共にインキュベートすることによって測定された。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、約２１分の排出半減期で、６０分で最初の化合物の７％のみが残存し、迅速に代謝された（図６Ａ）。
薬物動態は、１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のボーラス腹腔内投与又は経口投与後に、マウスにおいて測定された。ｉｐ投与後、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の血清中濃度は、約１６分の排出半減期で減少し、１５０分で検出不能であった（図６Ｂ）。経口投与後、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の血清中濃度は、３０分で１８０ｎＭに達し、他の時点で検出不能であった（図６Ｂ）。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の予備的な毒性学的研究を、細胞培養及びマウスにおいて行った。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、溶解度の限度に近い２０μＭの濃度で、アラマーブルーアッセイによって測定されたような毒性は示さなかった（図６Ｃ）。７日間処置されたマウスにおいて、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、主要な血液生化学検査及び血液のパラメーターに影響を及ぼさず（表１）、体重の変化はなく又は気道／肺の流体の蓄積をもたらさなかった（図６Ｄ）。
最後に、長期投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が効力を維持していたかを決定するために、マウスを、１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７又はビヒクルで７日間経口処置し、ロペラミドを、最後の投与の１時間後に投与した。図６Ｅは、長期投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が、ロペラミド後に、排便量及び水分含量を正常化する効果を維持していたことを示す。
Figure 0006938510
ドライアイ
３．実施例３
マウス
ＣＤ１の遺伝的背景の野生型（ＷＴ）マウス及びＣＦ（ホモ接合性のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ変異）マウスを、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（ＵＣＳＦ）の動物施設で飼育した。８〜１２週齢のマウス（２５〜３５ｇ）が使用された。雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（７〜８週齢）を、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ、ＣＡ、米国）から購入した。動物の手順は、ＵＣＳＦ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認され、ＡＲＶＯ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌｓ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ａｎｄ Ｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈを順守するものであった。
短絡電流
野生型ヒトＣＦＴＲを安定的に発現するフィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞を、短絡電流（Ｉｓｃ）の測定のために、Ｓｎａｐｗｅｌｌインサート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ、米国）上で培養した。培養の６〜９日後、経上皮の抵抗が、＞１０００Ω／ｃｍ２になった時に、インサートを、Ｕｓｓｉｎｇチャンバーシステム（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ、米国）に取り付けた。側底溶液は、１３０ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＣａＣｌ２、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース及び１０ｍＭのＮａ−ＨＥＰＥＳを含有していた（ｐＨ７．３）。頂端浴液において、６５ｍＭのＮａＣｌは、グルコン酸Ｎａによって置き換えられ、ＣａＣｌ２は、２ｍＭに増加された。両方の溶液を、空気で通気し、３７℃で維持した。側底膜を、２５０μｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢで透過処理した（２６、２７）。ヘミチャンバーは、Ｉｓｃを記録するために、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極及び３ＭのＫＣｌ寒天橋を介してＤＶＣ−１０００ボルテージのクランプに接続された。
ｃＡＭＰ及び細胞毒性のアッセイ
細胞内ｃＡＭＰ活性は、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、米国）を使用して、測定された。ｐＧｌｏＳｅｎｓｏｒ ｃＡＭＰプラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．）で安定的にトランスフェクトされたＦＲＴ細胞を、白色の９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ）において、終夜培養した。次いで、細胞を、ＰＢＳで３回洗浄し、１００ｎＭのフォルスコリンの不存在及び存在中で、５μＭの試験化合物と共に１０分間インキュベートした。細胞毒性のアッセイのために、ＦＲＴ細胞を、黒色の９６ウェルのＣｏｓｔａｒマイクロプレートウェルにおいて、終夜培養し、１００μＭまで（ＰＢＳへの最大溶解度）の試験化合物と共に、１時間又は２４時間インキュベートした。細胞毒性は、製造者の使用説明書に従って（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、米国）、アラマーブルーアッセイによって測定された。
眼表面の電位差の測定
（２１）に記載されたように、開回路の経上皮ＰＤは、麻酔されたマウスにおいて、眼表面上での異なる溶液の一連の灌流に対する反応について、連続的に測定された。マウスは、アバチン（２，２，２−トリブロモエタノール、１２５ｍｇ／ｋｇで腹腔内、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、 ＭＯ、ＵＳＡ）で麻酔され、深部体温は、加温パッドを使用して、３７℃に維持された。眼を、角膜及び結膜とともに上側に向け、クロスアクション鉗子で、眼瞼を縮めることによって露出させた。溶液は、等浸透（３２０±１０ｍＯｓＭ；参照文献２１に提供された組成）であり、プロスタグランジンによるＣＦＴＲ活性化を防止するために、１０μＭのインドメタシンを含有していた。眼表面は、マルチリザーバー重力ピンチバルブシステム（ＡＬＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ、米国）及び可変流量蠕動ポンプ（中流量モデル；Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ、米国）を使用して、プラスチックチューブを通して６ｍＬ／分で灌流された。プローブカテーテルを、マイクロポジショナーを使用して、角膜の１ｍｍ上に固定し、吸引カニューレを、眼窩から３ｍｍの適切な位置に置いた。測定電極は、灌流カテーテルと接触させて、高インピーダンス電圧計（ＩｓｏＭｉｌｉｖｏｌｔ Ｍｅｔｅｒ；ＷＰＩ）に接続された。参照電極は、等浸透食塩水で満たされた翼状の２１ゲージ針を介して接地され、腹部に皮下挿入された。測定電極及び参照電極は、３ＭのＫＣｌ寒天橋を有するＡｇ／ＡｇＣｌで構成されていた。
涙液分泌
無刺激の涙液の生成を測定するために、フェノールレッド糸（Ｚｏｎｅ−Ｑｕｉｃｋ、Ｏａｓｉｓ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｇｌｅｎｄｏｒａ、ＣＡ、米国）を、ｊｅｗｅｌｅｒｓ鉗子を使用して、イソフルオランで麻酔されたマウスの外眼角に、１０秒間置いた。涙液量は、解剖顕微鏡下で可視化されるように、湿った糸の長さとして、測定された。連続的な測定を使用して、２μＬ滴の化合物の製剤（０．５％のポリソルベート及び０．５％のＤＭＳＯを含有するＰＢＳ中に、５０〜１００μＭの化合物）の適用後、ビヒクルと比較して、化合物の薬力学を評価した。
リサミングリーン染色
角膜上皮破壊を評価するために、５μＬのリサミングリーン（ＬＧ）色素（１％）を、イソフルオランで麻酔されたマウスの眼表面に適用した。眼の写真を、Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｚｏｏｍ Ｓｔｅｒｅｏ顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｃｅｎｔｅｒ Ｖａｌｌｅｙ、ＰＡ、米国）に適合するＮｉｋｏｎデジタルカメラを使用して撮影した。それぞれの角膜の四半部は、盲検の訓練された観察者１名によって、３ポイントのスケールでスコア化され、それぞれの四半部における染色の程度を、０、染色なし；１、散発性（全表面の＜２５％を含む。）の染色；グレード２、散在性の点状染色（２５〜７５％）；及びグレード３、合体した点状染色（７５％以上）に分類した。総合グレードは、４つの四半部のすべてからのスコアの合計として、０〜１２の範囲で、報告された。
薬物動態及び組織分布
眼前方のマウスの涙液膜におけるＣＦＴＲアクチベーターの滞留時間を決定するために、化合物は、単一用量の眼の送達後に、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）のために回収された。３回の眼の洗浄液（それぞれ３μＬのＰＢＳ）は、手での眼瞼のまばたき後に、５μＬのミクロキャピラリーチューブ（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．、Ｂｒｏｏｍｈａｌｌ、ＰＡ、米国）で、側面及び内側の眼角から、回収された（９）。プールされた洗浄液は、０．１％のギ酸を含有するアセトニトリル／水（１：１）で希釈し、Ｗａｔｅｒｓ ２６９５ ＨＰＬＣ溶媒送達システム及び正のエレクトロスプレーイオン化を有するＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計に接続されたＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍＭ、粒子径３．５μｍ）を使用して、ＬＣ／ＭＳによって、分析された。
全身の組織への化合物の蓄積を研究するために、マウスの血液、脳、腎臓及び肝臓を、毎日３回の１４日間の局所投与（０．１ｎｍｏｌ、２μＬ、５０μＭ）の後に分析した。血液試料を、左心室から、Ｋ３ ＥＤＴＡミニチューブ（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｋｒｅｍｓｍｕｎｓｔｅｒ、オーストリア）に収集し、遠心分離した（２８）。上清を、同体積の酢酸エチルで抽出し、抽出物を、空気流で乾燥した。処置マウス及び対照マウスから臓器を取り出し、続いて、ヘパリン化ＰＢＳ（１０単位／ｍＬ）で心室灌流し、重量を測定し、酢酸及び水（１００μＬ／ｇ組織）と混合し、ホモジナイズした（２９）。酢酸エチル（１０ｍＬ／ｇ組織）を添加し、試料をボルテックスし、遠心分離し（３０００ｒｐｍで１５分間）、酢酸エチルを含有する上清を蒸発させた。次いで、血清の有機抽出物から得られた残渣及び臓器のホモジネートを、復元し、上記に記載のようにして、ＬＣ／ＭＳによって分析した。
涙腺切除によってもたらされたドライアイのマウスモデル
水分欠如性ドライアイの涙腺切除（ＬＧＥ）モデルは、報告された方法（３０）を適合させた。眼窩外の涙腺を、野生型の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（７〜８週齢）のそれぞれの側で、３ｍｍの直線の皮膚切開によって、露出させた。涙管を焼灼し、腺全体を、顔面の血管及び神経を避けて、両側で除去した。切開部は、それぞれ、６−０のシルクの縫合糸で、一方を中断して、閉じた。眼窩の涙腺組織は、機能を維持していた。ＬＧＥの１日以内に、神経栄養性角膜潰瘍から特定された、角膜の感覚が減少した眼（研究されたマウスの＜５％）は、除かれた。マウスは、ランダム化されて、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９（０．１ｎｍｏｌ）又はビヒクルのいずれかの処置（両眼）を受けた。マウスは、毎日３回（８ＡＭ、２ＰＭ及び８ＰＭ）、ＬＧＥ後の１日目から開始して２週間、処置された。涙液分泌及びＬＧ染色を、ＬＧＥの４日後、１０日後及び１４日後の初回投与の直前、及び１時間後に行った。
統計学
データは、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表される。２つの平均の間を直接比較するために、両側スチューデントのｔ検定が使用された。ドライアイの予防研究における涙液分泌及びＬＧスコアの長期的測定のために、線形混合効果回帰が使用され、同じ動物の同じ眼及び両方の眼に対して得られた測定の非独立性を調整する。解析は、パッケージｌｍｅ４及びｒｏｂｕｓｔｌｍｍを使用して、Ｍａｃ用Ｒ ｖ．３．２（Ｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ、Ｖｉｅｎｎａ、オーストリア）で行った。
低分子ＣＦＴＲアクチベーターの特性評価
１０μＭでの１２０，０００個の化合物の細胞ベースの機能的ハイスループット選別は、ＣＦＴＲの最大活性化の＞９５％をもたらした野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターの２０個の化学クラスを特定した。選別は、９６ウェルの形式で、ヒト野生型ＣＦＴＲ及び細胞質性ＹＦＰハロゲン化物センサーを共発現するＦＲＴ上皮細胞で行われた（２６、３１、３２）。二次スクリーニングは、最大下のフォルスコリン（５０ｎＭ）で前処置されたＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞におけるＩｓｃ測定を含んでいた。８個の化合物クラスからの２１個の化合物は、１μＭでＩｓｃの大幅な増加をもたらした（最大電流の＞７５％が２０μＭのフォルスコリンによってもたらされた。）。それぞれの化合物についてのＥＣ５０及びＶｍａｘ値の概要は、図７に提示される。
４個の最も活性な化合物のクラスからのアクチベーターの構造を、Ｉｓｃの測定からの対応する濃度依存性データと併せて、図２Ａに示す。それぞれの化合物は、高濃度のフォルスコリンがＩｓｃをほとんど増加させなかったので、完全にＣＦＴＲを活性化し、Ｉｓｃの増加は、ＣＦＴＲ阻害剤であるＣＦＴＲｉｎｈ−１７２によって、完全に阻害された。ＥＣ５０値は、２０〜３５０ｎＭの範囲であった（図２Ｂ）。ＶＸ−７７０は、野生型ＣＦＴＲに対して、比較的弱い活性を示した（図２Ｃ）。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０３２及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、不十分なＣＦＴＲ活性化を示した（約５０％のＶｍａｘ）。
細胞内ｃＡＭＰの上昇を引き起こさずに、ＣＦＴＲを直接標的とする化合物が、潜在的なオフターゲット効果を最小化するために、探索された（図２Ｄ）。おそらく、ホスホジエステラーゼの阻害によって、細胞内ｃＡＭＰの上昇をもたらす化合物（クラスＯ、Ｑ及びＲ）は、さらなる検討から除外された。ｃＡＭＰを増加させない、クラスＢ、Ｊ及びＫからのナノモル効力のある化合物は、生存マウスにおけるさらなる特性評価のために選択された。
ＣＦＴＲアクチベーターは、眼表面の塩化物及びインビボの流体分泌を増加させる
図３Ａに表されるように、本発明者らの研究室で開発された開回路の電位差（ＰＤ）法を使用して、インビボで、眼表面での化合物の活性を評価した（２１）。Ｃｌ−チャネルの機能は、経上皮のＣｌ−勾配が課されて、様々なチャネルのアゴニスト及び／又は阻害剤を含有する一連の溶液で、眼表面を連続的に灌流する間にＰＤを測定することによって、定量化された。眼表面を、最初に、等浸透圧食塩水で灌流して、ベースラインＰＤを記録した。次いで、アミロリドを灌流液に添加し、続いて、Ｃｌ−と非透過性アニオンであるグルコン酸塩の低いＣｌ−溶液に交換した。これらの手技は、ＣＦＴＲアクチベーターの候補の添加に対して反応するＣＦＴＲ活性化の直接可視化を可能にする。
図３Ｂは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｂ０７４、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９への曝露後の大きな過分極を示し、過分極は、フォルスコリンによって比較的小さく増加され、ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２によって元に戻った。比較すると、ＶＸ−７７０は、眼表面のＰＤの非常に僅かな変化をもたらした（図３Ｃ）。図３Ｄは、図７において報告された追加の化合物についてのデータと共に、表示されたアクチベーターについてのＰＤデータをまとめたものである。機能性ＣＦＴＲが欠損したＣＦマウスにおいて行われた対照の研究は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０３２について示された代表的な曲線とともに、それぞれの試験化合物の添加後に、ＰＤの変化がないことを示した（図３Ｅ）。
ＣＦＴＲアクチベーターは、次に、マウスにおいて増大した涙液の生成におけるそれらの効力について試験された。一次実験は、化合物の溶解性及び作用の持続時間を増加させた標準的な眼科製剤（０．５％ポリソルベート）を特定した。単回の局所投与の後、間接的なＣＦＴＲアクチベーターである、コレラ毒素、フォルスコリン及び３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）は、３０分で、涙液の基礎分泌を実質的に増加させたが、これらの効果は、一過性で、２時間後に検出不能であった（図４Ａ）。しかしながら、ここで特定された直接的なＣＦＴＲアクチベーターである、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｂ０７４、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、少なくとも４時間、約２倍まで涙液分泌を増加させた。ＶＸ−７７０は、わずかな涙液分泌をもたらした（図４Ｂ）。反復局所投与（毎日３回、２週間まで）は、タキフィラキシーなしに、持続的な涙液の過分泌をもたらした（図４Ｃ）。ＣＦＴＲアクチベーターは、ＣＦマウスにおいて涙液分泌を増加させず、選択的なＣＦＴＲ標的化を実証した（図４Ｄ）。
毒性及び薬物動態
涙液の収集方法を、滴下後６時間まで、眼表面からテトラメチルローダミン デキストラン（３ｋＤａ）の再現可能な回収を実証することによって検証した。眼表面でのＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の薬物動態は、回収された涙液の洗浄液のＬＣ／ＭＳによって決定された。０．１ｎｍｏｌのＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９（２μＬ、５０μＭ）の眼表面への滴下後、７．９±２．４ｐｍｏｌ及び０．０１１±０．００４ｐｍｏｌが、それぞれ、５分及び６時間で回収された（図５Ａ）。５０％のＣＦＴＲ活性化に必要なＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の量（Ｅｃ５０約２５０ｎＭ）は、破線の間に位置し、マウスにおいて報告された正常な涙液量の最高及び最低から計算された濃度を反映している（３３、３４）。涙液から回収されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の量は、少なくとも６時間の治療レベルを予測する。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の涙液の薬物動態は、ＬＣ／ＭＳの感度が、この化合物については低かったので、測定することができなかった。
１日あたり３回の２週間の投与後、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の量は、マウスの、血液、脳、肝臓及び腎臓における検出限界（それぞれ、約１０ｆｍｏｌ及び約７００ｆｍｏｌ）を下回り、非常に僅かな全身の蓄積を示した。長期処置されたマウスは、結膜充血、前房炎症及び水晶体の透明性についての細隙灯の評価によって評価されたように、眼の毒性の兆候を示さなかった。ＬＧ染色は、角膜又は結膜の上皮破壊を示さなかった（図５Ｂ）。化合物はまた、１００μＭまでの濃度で、細胞培養において、感知できるインビトロ細胞毒性をもたらさなかった（図５Ｃ）。
ＣＦＴＲアクチベーターは、マウスの涙腺切除におけるドライアイを防止する
その好適な涙液膜の薬物動態に基づいて、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、ＬＧＥによってもたらされる水分欠如性ドライアイのマウスモデルにおける試験のために選択された。ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける眼窩外のＬＧＥ後、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９処置マウス（０．１ｎｍｏｌ、毎日３回投与）は、基礎涙液量を維持したのに対して、ビヒクル処置マウスの涙液量は、すべての後に続く時点（図６Ａ）、及び少なくとも３０日間、著しく減少した。Ｃ５７／ｂｌ６マウスにおいて報告されたものと同様に（３０）、ビヒクル処置ＢＡＬＢ／ｃマウスの流涙の減少は、図を用いて（図６Ｂ上）、定量的に（図６Ｃ）示された、０日目から１４日目までの進行性の上皮破壊と関連していた。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、ＬＧＥマウスにおいて涙液分泌を回復させただけでなく、すべての時点で、眼表面の上皮破壊を顕著に防止した（図６Ｂ下、図６Ｃ）。ビヒクルで処置された眼は、散在性の進行性の角膜上皮症が発生したのに対して（１４日目までに７．３±０．６のＬＧスコアの増加）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９で処置された眼は、すべての時点で、非常に僅かなＬＧ染色を有していた（ＬＧスコアの変化は−０．６±０．６）。
［実施例４］
便秘ＩＩ
要約。背景及び目的：便秘は、クオリティオブライフに負の影響を及ぼし、相当な医療費に関連する、一般的な臨床的問題である。嚢胞性線維症膜貫通制御因子（ＣＦＴＲ）塩化物チャネルの活性化は、管腔内容物の平滑化を維持する、腸の流体分泌を推進する主要な経路である。本発明者らは、ＣＦＴＲの直接的な活性化が、流体分泌を引き起こし、便秘において見られる便の過度の脱水を元に戻すと仮定した。方法：細胞ベースのハイスループット選別を、１２０，０００個の薬物様の合成低分子について行った。活性化合物は、作用機序について特性が明らかにされ、１個のリード化合物が、マウスのロペラミド誘発性の便秘モデルで試験された。結果：いくつかのクラスの新規なＣＦＴＲアクチベーターが特定され、その１つであるフェニルキノキサリノンＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、細胞質ｃＡＭＰの上昇を引き起こすことなく、約２００ｎＭのＥＣ５０で、ＣＦＴＲ塩化物コンダクタンスを完全に活性化した。経口投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド誘発性の便秘のマウスモデルにおいて、約０．５ｍｇ／ｋｇのＥＣ５０で、排便量及び水分含量を正常化し；ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、機能的ＣＦＴＲが欠損している嚢胞性線維症マウスには効果がなかった。マウスの腸における短絡電流、流体分泌及び運動性の測定は、腸の運動性の直接刺激がない、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の分泌促進作用を示した。１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の経口投与は、長期投与後に明らかな毒性がなく、非常に僅かな生物学的利用率、迅速な肝代謝及び＜２００ｎＭの血中濃度を示した。結論：ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７又は代替の低分子ＣＦＴＲ標的化アクチベーターは、便秘の治療に対して有効であり得る。
序論。
便秘は、クオリティオブライフに負の影響を及ぼす、成人及び子供における、一般的な臨床的病訴である。慢性便秘の患者数は、米国の人口の１５％と推定され、約７０億ドルと見積もられる年間医療費で、緩下剤に対して＞８億ドルが費やされている［１、２］。便秘治療の中心としては、可溶性繊維のような大便かさを増大させる緩下剤；ポリエチレングリコールのような浸透圧負荷を生成する緩下剤；又はジフェニルメタンのような腸の収縮を刺激する緩下剤が挙げられる。ドクサートナトリウムのような便を軟化させる表面緩下剤及びラクトバチルス・パラカセイのようなプロバイオティクスもある［３］。グアニル酸シクラーゼＣ受容体のペプチドアゴニストであるＦＤＡに承認された薬物のリナクロチドは、内臓痛の阻害、腸運動の刺激、及び腸分泌物の増加により作用する［４、５］。プロスタグランジンＥアナログである第２の承認された薬物のルビプロストンは、推定上のエンテロサイトＣｌＣ−２チャネルを活性化すると考えられているが［６］、機構に関するデータはそれほど明確ではない。幅広い範囲の治療選択肢があるにも関わらず、便秘を治療するための安全かつ有効な薬物が継続的に必要とされている。
腸の流体分泌は、側底膜のＮａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１）並びに管腔膜の嚢胞性線維症膜貫通制御因子（ＣＦＴＲ）のＣｌ−チャネル及びＣａ２＋活性化Ｃｌ−チャネル（ＣａＣＣ）を通って、エンテロサイトの上皮を通過する活性なＣｌ−の分泌を含む。Ｃｌ−の分泌によって生み出された電気化学的な力及び浸透圧の力は、Ｎａ＋及び水の分泌を推進する［７］。コレラ及び旅行者下痢症において、ＣＦＴＲは、細胞内環状ヌクレオチドの上昇を通じて、細菌のエンテロトキシンによって強く活性化される［８、９］。ＣＦＴＲが、腸全体にわたって確実に発現され、その活性化が腸の流体分泌を強く増加させるので、ＣＦＴＲは、便秘における腸の流体分泌を増加させる魅力的な標的である。コレラのエンテロトキシンは、不可逆的に作用して、ＣＦＴＲを活性化させるだけでなく、Ｃｌ−分泌のための電気化学的推進力を増加させる、基底外側のＫ＋チャネルも活性化する、細胞質ｃＡＭＰの持続的な上昇をもたらすので、ＣＦＴＲを直接、標的とするアクチベーターは、コレラにおいて見られる多量の腸内流体の分泌の乱れをもたらす可能性は低く；コレラのエンテロトキシンは、腸内の流体吸収に関わる管腔のＮＨＥ３ Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体も阻害する［１０、１１］。
これらの考察及び便秘の安全で有効な薬物治療の継続的な必要性によって動機付けられて、ここで、本発明者らは、ナノモル効力のあるＣＦＴＲ標的化低分子アクチベーターの特定及び特徴を報告し、腸内におけるその分泌促進作用及び便秘に対する効力に対する概念の証拠を提供する。
方法。
材料。ハイスループットスクリーニングは、ＣｈｅｍＤｉｖ Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）及びＡｓｉｎｅｘ（Ｗｉｎｓｔｏｎ−Ｓａｌｅｍ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、米国）から入手した１２０，０００個の薬物様合成化合物の様々なコレクションを使用して行われた。構造−活性解析のために、一次選別において特定された活性化合物の６００個の市販のアナログ（ＣｈｅｍＤｉｖ Ｉｎｃ．）が試験された。他の化学物質は、他に指示がない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、米国）から購入された。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の合成。ｏ−フェニレンジアミン（１ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．７３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体のＮ１−ベンジルベンゼン−１，２−ジアミンを茶色液体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.31 (m, 5H), 6.86-6.69 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (br, 3H); MS: m/z 199 (M+H).次いで、中間体（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び５−ニトロイサチン（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中溶液を、２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下除去した。残渣をメタノールに溶解し、酢酸を添加して、３−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−１−ベンジルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７）を、＞９９％の純度の黄色粉末として、結晶化させた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (d, 1H, J = 2.8Hz), 8.07 (dd, 1H, J = 2.7, 9.2 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 1.2, 7.9 Hz), 7.82 (brs, 2H), 7.60-7.27 (m, 7H), 6.92 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.59 (brs, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 155.0, 154.6, 153.3, 136.3, 135.3, 132.8, 132.2, 131.0, 130.0, 129.5, 129.1, 127.7, 127.3, 126.8, 124.1, 116.1, 115.9, 115.4, 45.9; MS: m/z 373 (M+H).
細胞培養。ヒト野生型ＣＦＴＲ及びハロゲン化物感受性黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）−Ｈ１４８Ｑを安定的に共発現する、フィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞を、以前に記載された［１２］のようにして、作製した。細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充したＣｏｏｎ’ｓ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２培地中、プラスチック上で、培養した。ハイスループットスクリーニングのために、細胞を、黒色の９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ−Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．，Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、米国）に、ウェルあたり２０，０００細胞の密度で蒔いた。スクリーニングを、プレーティング後２４〜４８時間に行った。
ハイスループットスクリーニング。スクリーニングは、複式シリンジポンプ並びに５００±１０ｎｍの励起フィルター及び５３５±１５ｎｍの吸収フィルターをそれぞれ備える、流体のハンドリングシステム及び２つのＦＬＵＯｓｔａｒ蛍光プレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｄｕｒｈａｍ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、米国）を備えたＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ統合システムを使用して行われた（詳細は、参照文献１２）。ＣＦＴＲ及びＹＦＰを発現するＦＲＴ細胞を、プレーティング後、３７℃／５％ＣＯ２で、２４〜４８時間、増殖させた。アッセイの時点で、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、次いで、試験化合物（１０μＭにおいて）及び低濃度のフォルスコリン（１２５ｎＭ）を含有する６０μｌのＰＢＳと共に１０分間インキュベートした。それぞれのウェルは、プレートリーダーで、２秒間（ベースライン）、次いで、１３７ｍＭのＣｌ−をＩ−によって置き換えた１６５μＬのＰＢＳの添加後迅速に（＜１秒）１２秒間、連続的に（ポイントあたり２００ミリ秒）、蛍光を記録することによって、Ｉ−の流入について個々にアッセイされた。Ｉ−の流入の初期速度は、指数回帰を使用する決定によってコンピューターで計算された。すべての化合物のプレートは、陰性対照（ＤＭＳＯビヒクル）及び陽性対照（２０μＭのフォルスコリン）を含有していた。
短絡電流の測定。短絡電流は、［１２］に記載されるようにして、多孔質フィルター上で培養された、野生型ヒトＣＦＴＲを安定的に発現するＦＲＴ細胞において測定された。側底溶液は、１３０ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＣａＣｌ２、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース及び１０ｍＭのＮａ−ＨＥＰＥＳを含有していた（ｐＨ７．３、３７℃）。頂端浴液において、６５ｍＭのＮａＣｌは、グルコン酸Ｎａによって置き換えられ、ＣａＣｌ２は、２ｍＭに増加され、側底膜は、２５０μｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢで透過処理された。短絡電流は、新たに採取された成体マウスの結腸において、３７℃で、釣り合ったＫｒｅｂｓ炭酸水素塩緩衝液を使用して、測定された。
ｃＡＭＰアッセイ。細胞内ｃＡＭＰ活性は、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｏｎ、米国）を使用して測定された。ＦＲＴヌル細胞を、ｐＧｌｏＳｅｎｓｏｒ ｃＡＭＰプラスミドで安定的にトランスフェクトし、白色の９６ウェルマイクロプレートに蒔いて、コンフルエンスまで増殖させた。細胞を、ＰＢＳで３回洗浄し、１００ｎＭのフォルスコリンの不存在及び存在中で、５μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７と共に１０分間インキュベートした。ｃＡＭＰは、製造者の使用説明書に従ってアッセイされた。
薬物動態。すべての動物実験は、ＵＣＳＦ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。雌のＣＤ１マウスは、１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（５％のＤＭＳＯ及び１０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ １５を含有する食塩水）で、腹腔内（ｉｐ）又は経口のいずれかで、処置された。血液を、処置の１５分、３０分、６０分、１５０分、２４０分及び３６０分後に、眼窩の穿刺により収集し、５０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して、血漿を分離した。血漿試料（６０μＬ）を、３００μＬのアセトニトリルと混合し、１３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、９０μＬの上清を、ＬＣ／ＭＳのために使用した。溶媒系は、５〜９５％のアセトニトリルの、１６分にわたる直線的な勾配で構成された（０．２ｍｌ／分の流量）。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（＋）イオン化、１００〜１５００Ｄａの質量範囲、コーン電圧４０Ｖを使用する質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ ２６９５及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）で取得された。較正標準は、既知量のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が添加された未処置のマウスからの血漿において調製された。
インビトロ代謝安定性。［１３］に記載されるようにして、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（５μＭ）を、１ｍＭのＮＡＤＰＨを含有するリン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ）中のマウス肝臓ミクロソーム（１ｍｇタンパク質／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に、規定の時間、３７℃でインキュベートした。次いで、混合物を氷上で冷却し、０．５ｍｌの氷冷した酢酸エチルを添加した。試料を、１５分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、上清を蒸発乾固させ、残渣を、ＬＣ／ＭＳのために、１００μＬの移動相（アセトニトリル：水、３：１）に溶解し、上記に記載のようにしてアッセイした。
便秘のネズミ科モデル。雌のＣＤ１マウス（８〜１０週齢）に、ロペラミド（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を投与して、便秘を引き起こした。様々な量のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（０．１、０．３、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ）は、ロペラミドと同時（ｉｐ投与の場合）又は１時間前（経口投与の場合）に投与された。対照マウスは、ビヒクルのみで処置された。数頭のマウスは、ルビプロストン（０．５ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）又はリナクロチド（０．５ｍｇ／ｋｇ、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、カナダ）で、経口処置された。ロペラミドの注射後、マウスは、食餌及び水が自由摂取で与えられる代謝ケージに、個々に入れられた。便試料を、３時間収集し、便の総重量及び便のペレットの数を定量化した。便の水分含量を測定するために、便試料を８０℃で２４時間乾燥し、水分含量を、［湿重量−乾燥重量］／湿重量として計算した。同様の研究が、機能性ＣＦＴＲが欠損した嚢胞性線維症（ＣＦ）マウス（ΔＦ５０８ホモ接合性）で行われた。いくつかの研究は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７である３−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−１−（メチル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンの、化学的に類似するが、不活性なアナログを使用して行われた。
インビボの腸通過及びエクスビボの腸の収縮性。全消化管通過時間は、経口投与されたマーカー（２００μＬ、５％のエバンスブルー、５％のアラビアガム）を使用して、便中にそれが現れた時間を測定して、決定された。マウスは、ロペラミド及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクルを、ゼロ時間に、腹腔内投与された。エクスビボの収縮性の測定のために、マウスを、アバチンの過剰投与（２００ｍｇ／ｋｇ、２，２，２−トリブロモエタノール、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）によって安楽死させ、約２ｃｍの長さの回腸及び結腸部位を摘出し、クレブスヘンゼライト緩衝液で洗浄した。腸の部位の末端を縛り、力変換器（Ｂｉｏｐａｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｏｌｅｔａ、ＣＡ、米国）と接続し、組織を、９５％のＯ２、５％のＣＯ２で通気した３７℃でクレブスヘンゼライト緩衝液を含有する臓器チャンバー（Ｂｉｏｐａｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ）に移した。回腸及び結腸を、それぞれ０．５ｇ及び０．２ｇの張力を維持しながら、６０分間安定化させ、溶液を、１５分毎に交換した。ベースライン及びロペラミドで抑制された同じ寸法の腸の収縮に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効果を記録した。
インビボの腸の分泌及び吸収。マウス（野生型又はＣＦ）は、実験の２４時間前に、固形の食餌ではないが、５％のブドウ糖水へのアクセスが与えられた。マウスは、イソフルレンで麻酔され、体温は、手術中、加温パッドを使用して、３６〜３８℃に維持された。小さな腹部切開を行って、小腸を露出させ、閉鎖された空腸中央部のループ（長さ２〜３ｃｍ）を、縫合術によって摘出した。ループは、１００μＬのビヒクルのみ又はビヒクル中の１００μｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７を注入された。腹部切開を、縫合して閉じ、マウスを麻酔から回復させた。腸のループを９０分で取り出し、ループの長さ及び重量を測定して、流体分泌を定量化した。腸の吸収を、ループが、０分又は３０分に取り出された以外は、上記に記載のようにして、（分泌が妨げられた。）ＣＦマウスにおいて測定した。吸収を、１−（０分のループの重量−３０分のループの重量）／０分のループの重量として計算した。
長期投与及び毒性の研究。マウスは、１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７又はビヒクルを、経口で、１日１回、７日間投与された。最終投与後１時間に、マウスは、ロペラミド（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で処置され、便を３時間収集した。インビボ毒性は、最後のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の投与後４時間に、肺の湿重量／乾燥重量比、全血球計算（ＨＥＭＡＶＥＴ ９５０ＦＳ、Ｄｒｅｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．、Ｆｌｏｒｉｄａ、米国）及び血液生化学検査（Ｉｄｅｘｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）を測定することによって、これらのマウスにおいてアッセイされた。インビトロ細胞毒性は、２５μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７と共に８時間及び２４時間インキュベートされたＦＲＴ細胞において測定された。細胞毒性は、製造者の使用説明書に従って（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）、アラマーブルーアッセイによって測定された。
統計解析。２群での実験は、スチューデントのｔ検定で解析し、３群以上が存在する場合には、解析は、一元配置分散分析及び事後ニューマンコイルス多重比較検定で行った。Ｐ＜０．０５は、統計学的に有意であるとした。
結果。
低分子ＣＦＴＲアクチベーターの特定及びインビトロ特性評価。目的は、便秘のマウスモデルにおける効力を試験するために、腸内で分泌促進活性を有する、強力なＣＦＴＲ標的化アクチベーターを特定することであった。図８Ａは、プロジェクトの戦略をまとめたものである。ここで評価された化合物は、以前のＣＦＴＲアクチベーター／賦活剤の選別において特定された低分子［１４］、及び以前に試験されていない合成低分子の新たな選別から特定された低分子を含んでいた。市販の化学的アナログと併せて、選別から明らかになった最も活性な化合物は、作用機序の初期の研究（ｃＡＭＰ上昇アッセイ）、インビトロ毒性、マウスの腸における分泌促進作用、及び便秘のマウスモデルにおける効力に基づいて、優先順位がつけられた。図８Ｂは、細胞外のヨウ化物の添加後に、ヨウ化物の流出の初期速度を、ヒト野生型ＣＦＴＲ及びＹＦＰ蛍光ハロゲン化物センサーを安定的に発現するＦＲＴ細胞において測定する、細胞ベースのプレートリーダースクリーニング方法を示す。ＣＦＴＲアクチベーターは、蛍光消光曲線の初期傾斜を増加させる。
図８Ｃは、選別から特定されたＣＦＴＲの候補のアクチベーターの６つのクラスの化学構造を示す。上記に列挙した基準に基づいて、本発明者らは、薬物様特性を有する、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７という３−フェニル−キノキサリノンに対するさらなる研究に重点的に取り組んだ。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、２ステップで、純粋結晶形で合成された（図８Ｄ）。
ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞における短絡電流の測定は、ｃＡＭＰアゴニストであるフォルスコリンが、約２００ｎＭのＥＣ５０で、電流のさらなる増加をもたらさなかったので（図９Ｂ）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が、ＣＦＴＲを完全に活性化した（図９Ａ）ことを示した。興味深いことに、中和剤と共に終夜インキュベートした後のΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞における研究のように、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、唯一のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの弱い賦活剤であった（図９Ｃ）。新たに摘出されたマウス結腸におけるＣｌ−の分泌は、約３００ｎＭのＥＣ５０で、短絡電流の濃度依存性の増加を示した（図９Ｄ）。高ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７での電流の増加は、フォルスコリンによってさらに増加され、これは、頂端膜のＣｌ−の分泌のための推進力を増加させる、側底膜のｃＡＭＰ感受性Ｋ＋チャネルの活性化の結果であり得る。電流の増加は、ＣＦＴＲ選択的阻害剤によって完全に阻害された。図９Ｅは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が、単独で添加された場合には細胞内ｃＡＭＰを上昇させず、フォルスコリンと一緒に添加された場合にはｃＡＭＰをさらに増加させないことを示し、ＣＦＴＲ活性化が、ｃＡＭＰの上昇による間接的な作用よりはむしろ直接的な相互作用機構と関わっていることを示唆している。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、便秘のマウスモデルにおける排便量を正常化する。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、十分に確立されたロペラミド誘発性の便秘のマウスモデルで研究され、便重量、ペレットの数及び水分含量が、ロペラミドの腹腔内投与後３時間にわたって測定された（図１０Ａ）。１０ｍｇ／ｋｇでのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の腹腔内投与は、それぞれの便のパラメーターを正常化した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、対照（非ロペラミド処置）のマウスの排便量又は水分含量に影響を及ぼさなかった。重要なことは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、機能性ＣＦＴＲが欠損した嚢胞性線維症マウスにおいて効果がなく（図１０Ｂ）、野生型マウスにおいて有効なＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の不活性な化学的アナログでも効果がなかった（図１０Ｃ）。これらの結果は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のＣＦＴＲ選択的作用を支持する。マウスにおける用量反応の研究は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のｉｐ投与によって、ロペラミドモデルにおいて２ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を示した（図１０Ｄ）。
ロペラミド投与の１時間前の１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の経口投与も、対照マウスにおいて効果がなかったが、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化するのに有効であった（図１１Ａ）。経口投与についてのＥＤ５０は、ｉｐ投与についてのＥＤ５０よりも大幅に低い、０．５ｍｇ／ｋｇであった（図１１Ｂ）。平行した研究において、便秘の治療のためにヒトに投与されるよりも２５０〜５００倍高いｍｇ／ｋｇ用量での、承認された薬物であるルビプロストン又はリナクロチドの経口投与は、排便量を正常化するには効果が劣っており、それぞれ、最大のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の反応の５０％及び３５％をもたらした（図１１Ｃ）。
腸通過、運動性及び流体の輸送に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用。腸通過及び運動性に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用は、インビボ及び摘出された腸条片において、それぞれ測定された。ｉｐでのロペラミド及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の投与の時点で、ボーラス強制経口投与後に、便中のマーカーの出現によって測定される、全消化管通過時間は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によって正常化された（図１２Ａ、左パネル）。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、嚢胞性線維症マウスにおける全消化管通過時間に対する効果を有していなかった（右パネル）。腸の収縮のインビトロ測定は、摘出されたマウスの回腸及び結腸条片において、単独で添加又は１０μＭのロペラミドの存在中で添加された、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効果がないことを示した（図１２Ｂ）。このように、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、腸の平滑筋に対して直接的な効果がなく、分泌誘発性の腸壁の伸長による運動性の刺激によって、インビボの腸通過を増加させ得る。
腸内の流体分泌及び吸収に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効果を直接的に検討するために、インビボの閉鎖された腸のループモデルが使用された。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、閉鎖された空腸中央部のループに注入され、流体の蓄積を９０分で測定した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、野生型マウスにおいて、腸管腔への流体分泌を示す、ループの重量／長さの比の１４０％の増加をもたらしたが（図１２Ｃ、上側パネル）、嚢胞性線維症マウスにおいて効果がなく（下側パネル）、ＣＦＴＲ選択的な作用機序を支持する。閉鎖されたループモデルも、腸内の流体吸収に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用を研究するために使用された。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７なし又は共に流体を、（交絡の流体分泌を避けるために）嚢胞性線維症マウスの閉鎖された空腸中央部のループに注入し、流体吸収を３０分で測定した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、腸内の流体吸収に影響を及ぼさなかった（図１２Ｄ）。
マウスにおけるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の薬理学及び毒性。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のインビトロ代謝安定性は、ＮＡＤＰＨの存在中、マウス肝臓ミクロソームと共にインキュベートすることによって測定された。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、約２１分の排出半減期で、６０分で最初の化合物の７％のみが残存し、迅速に代謝された（図１３Ａ）。
薬物動態は、１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のボーラス腹腔内投与又は経口投与後に、マウスにおいて測定された。ｉｐ投与後、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の血清中濃度は、約１６分の排出半減期で減少し、１５０分で検出不能であった（図１３Ｂ）。経口投与後、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の血清中濃度は、３０分で１８０ｎＭに達し、他の時点で検出不能であった（図１３Ｂ）。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の予備的な毒性学的研究を、細胞培養及びマウスにおいて行った。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、溶解度の限度に近い２０μＭの濃度で、アラマーブルーアッセイによって測定されたような毒性は示さなかった（図１３Ｃ）。７日間処置されたマウスにおいて、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、主要な血液生化学検査及び血液のパラメーターに影響を及ぼさず（表１、実施例１）、体重の変化はなく又は気道／肺の流体の蓄積をもたらさなかった（図１３Ｄ）。
最後に、長期投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が効力を維持していたかを決定するために、マウスを、１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７又はビヒクルで７日間経口処置し、ロペラミドを、最後の投与の１時間後に投与した。図１３Ｅは、長期投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が、ロペラミド後に、排便量及び水分含量を正常化する効果を維持していたことを示す。
考察。
本発明者らは、ナノモルで親和性の低分子ＣＦＴＲアクチベーターであるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７をハイスループットスクリーニングによって特定し、マウスの腸におけるその分泌促進作用及びロペラミド誘発性の便秘のマウスモデルにおける排便量を正常化するその効力を実証した。便秘は、依然として、外来患者及び入院環境における重要な臨床的問題である。オピオイド誘発性便秘は、手術後の患者、化学療法を受けている患者及び慢性痛を有する患者における一般的な副作用である。
ＣＦＴＲを標的とする活性化は、抗便秘治療学の様々な作用機序に加わる。純粋なＣＦＴＲ活性化が、環状ヌクレオチド濃度の全体的な上昇、腸の収縮の直接刺激、又は腸内の流体吸収の改変を引き起こすことなく、腸内で、確実なＣｌ−電流及び流体分泌の反応をもたらし得ることは注目に値する。グアニル酸シクラーゼＣ受容体のペプチドアゴニストであるリナクロチドは、腸細胞のｃＧＭＰ濃度を増加させる。リナクロチドは、結腸の感覚ニューロンの活性化を阻害し、運動ニューロンを活性化し、これは、痛みを減少させ、腸の平滑筋の収縮を増加させ；加えて、エンテロサイトにおけるｃＧＭＰ濃度の上昇は、ＣＦＴＲを活性化することができ、分泌促進作用を有し得る［４、５］。プロスタグランジンＥアナログである第２の承認された薬物のルビプロストンは、推定上のエンテロサイトＣｌＣ−２チャネルを活性化すると考えられているが［６］、機構に関するデータはそれほど明確ではない。これらの薬物と比較すると、純粋なＣＦＴＲアクチベーターは、単一の十分に検証された作用機序を有し、複数の細胞タイプにおいて、全体的な環状ヌクレオチドの反応をもたらさない。注目すべきことに、リナクロチド及びルビプロストンは、臨床試験において限定的な効力を示した。リナクロチドは、約５％もプラセボに反応した慢性便秘患者の約２０％に有効であり［１５］、ルビプロストンは、約７％がプラセボに反応したＩＢＳ−Ｃ患者の約１３％において有効であった［１６］。過最大用量のリナクロチド又はルビプロストンと比較して、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が実質的により高い効力を示す本発明者らのマウスのデータに基づいて、本発明者らは、ＣＦＴＲアクチベーターが、臨床試験においてより高い効力を有し得ると推測する。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ある種のＣＦＴＲゲーティング変異によって引き起こされる嚢胞性線維症（ＣＦ）の治療のためにＦＤＡに承認された薬物である、ＶＸ−７７０（アイバカフトール）よりも、野生型ＣＦＴＲの活性化に対して、実質的により強力である。野生型ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞において、短絡電流の測定は、３μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によって、ＣＦＴＲのほぼ完全な活性化を示した一方、ＶＸ−７７０は、ＣＦＴＲを最大で１５％までしか活性化しなかった。しかしながら、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、最も一般的なＣＦを引き起こす変異であるΔＦ５０８が欠損している塩化物チャネルゲーティングの「賦活剤」としてのアイバカフトールよりも大幅に効力が劣り、このことは、ＣＦにおける賦活剤の効力が変異特異的であるので、予想外ではない。便秘に対する潜在的な治療的有用性に加えて、野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターは、慢性閉塞性肺疾患及び気管支炎、喘息、喫煙誘発性肺機能不全、ドライアイ並びに胆汁うっ滞性肝疾患の治療のために有用であり得る［１７〜１９］。
置換キノキサリノンは、膜流出輸送体多剤耐性タンパク質１の選択的アンタゴニストとして報告された［２０］。キノキサリノンは、膵臓のＩＮＳ−１細胞において、インスリン分泌を刺激することによる抗糖尿病活性［２１］、及び血栓障害の潜在的な治療のためのセリンプロテアーゼに対する阻害活性［２２］を示すことも報告されている。最近、キノキサリノンは、アルドースレダクターゼを阻害することが報告された［２３］。これらの報告は、キノキサリノンの足場が、薬物様特性を有することを示唆する。合成によって、キノキサリノンは、市販の出発原料から、１〜４ステップで調製することができ［２４］、標的化アナログの容易な合成を可能にする。
化合物特異的なオフターゲット作用に加えて、ＣＦＴＲアクチベーターの潜在的な副作用プロファイルは、気道／肺及び様々な分泌腺並びに他の上皮組織の分泌促進活性を含むことができる。便秘治療についてのオフターゲット効果は、限定的な腸内吸収及び／又は迅速な全身クリアランスを伴う形でＣＦＴＲアクチベーターを経口投与して、全身曝露を最小限にすることによって制限できる。高用量（１０ｍｇ／ｋｇ）で経口投与されると、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ＣＦＴＲ活性化のためのＥＣ５０をはるかに下回る血中濃度を伴う非常に低い生物学的利用率を示し、これは、肝臓ミクロソームにおける迅速なインビトロ代謝を証明する初回通過効果に起因し得る。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ＣＦＴＲ活性化のためのＥＣ５０より＞１００倍高い２５μＭの濃度で著しいインビトロ細胞毒性を示さず、又は便秘のロペラミドモデルにおいて排便量を正常化する最大有効用量での７日間の研究においてマウスにおけるインビボ毒性を示さなかった。７日間処置されたマウスにおける正常な肺の水分含量によって証明されるように、潜在的な最も重大なオフターゲット作用である、肺／気道の流体分泌の刺激は見られなかった。これらの限定的な毒性研究は、便秘におけるＣＦＴＲ活性化の適用のための概念の証拠を提示する。
要約すると、理論に縛られることを望まないが、本明細書におけるデータは、マウスの腸におけるＣＦＴＲアクチベーターの分泌促進作用についての証拠、並びにオピオイド誘発性便秘、慢性特発性便秘及び便秘優位の過敏性腸症候群を含み得る、様々なタイプの便秘の治療におけるその使用のための概念の証拠を提供すると考えられる。
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［実施例５］
ドライアイ−ＩＩ
略称：ＣＦＴＲ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子；ｃＡＭＰ、環状アデノシン一リン酸；ＥＮａＣ、上皮性ナトリウムチャネル；ＹＦＰ、黄色蛍光タンパク質；ＣＦ、嚢胞性線維症；ＦＲＴ細胞、フィッシャーラット甲状腺細胞；ＩＳＣ、短絡電流；ＰＤ、電位差；ＩＢＭＸ、３−イソブチル−１−メチルキサンチン；ｆｓｋ、フォルスコリン；ＬＣ／ＭＳ、液体クロマトグラフィー／質量分析；ＬＧ、リサミングリーン；ＬＧＥ、涙腺切除。
要約。シェーグレン症候群を含むドライアイ障害は、利用可能な有効な治療選択肢が限られている高齢者の一般的な問題を構成する。ｃＡＭＰ活性化Ｃｌ−チャネルＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子）は、眼表面の主要な分泌促進性塩化物チャネルである。ここで、本発明者らは、ＣＦＴＲを標的とする化合物が、ドライアイにおける異常な涙液膜を治すことができるか否かを検討した。ハイスループットスクリーニングによって特定されたヒト野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターは、細胞培養及びインビボアッセイにおいて評価され、マウスの眼表面の全域で流体分泌を推進するＣｌ−を刺激する化合物を選択した。アミノフェニル−１，３，５−トリアジンであるＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、約２５０ｎＭのＥＣ５０で、細胞培養においてＣＦＴＲを完全に活性化し、眼表面の電位差において、約８．５ｍＶの過分極をもたらした。局所的に送達されると、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、４時間の間、基礎涙液分泌を２倍にし、ＣＦマウスにおいては、効果を有していなかった。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、検出可能な全身性吸収がなく、持続的な涙液膜の生物学的利用率を示した。涙腺切除によって作製された水分欠如性ドライアイのマウスモデルにおいて、毎日３回の０．１ｎｍｏｌのＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の局所投与は、涙液分泌を基礎レベルに回復させ、ビヒクル処置対照において見られた角膜上皮破壊を完全に防止した。本発明者らの結果は、ドライアイに対する新規な分泌促進治療としてのＣＦＴＲ標的化アクチベーターの潜在的な有用性を支持する。
序論。
ドライアイは、涙液量の減少及び涙液の高浸透圧という共通の特徴を有する障害の雑多なグループであり、眼表面での炎症をもたらす。眼の不快感及び視覚障害を含む臨床的帰結は、高齢者における主要な公衆衛生の懸案事項をとなっている。ドライアイは、５００万人の５０歳以上の米国人を含む（２、３）、最大で、世界の人口の３分の１に発症している（１）。ドライアイの経済的負担は大きく、米国における直接の年間の医療費は３８億６０００万ドルと推定される（４）。
調査対象の眼科医の９４パーセントは、中度から重度のドライアイのためのさらなる治療が必要であると考えている（７）。
眼表面は、涙液膜を維持するよう機能的にリンクしている、解剖学的に連続した上皮及び分泌腺組織の集まりである（８）。流涙は多量の反射性流涙に寄与すると同時に、角膜及び結膜は、基礎涙液量及び組成を制御する。涙液膜への眼表面を通過する水分移動の主要な決定要因は、ｃＡＭＰ及びカルシウム（Ｃａ２＋）依存性Ｃｌ−輸送体による頂端の塩化物（Ｃｌ−）の分泌、並びに主に上皮Ｎａ＋チャネル（ＥＮａＣ）によるナトリウム（Ｎａ＋）の吸収を含む。
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）は、角膜及び結膜中のものを含む、一部の分泌性上皮細胞において発現するｃＡＭＰ活性化Ｃｌ−チャネルである（１４〜１６）。本発明者らは、ラット結膜において後で示されるように（２３）、マウスの眼表面で活性なＣＦＴＲ促進性Ｃｌ−の実質的な能力を見出し（２１、２２）、ドライアイに対する分泌促進戦略としてのＣＦＴＲアクチベーターの検討のための合理的根拠を提供する。唯一の臨床的に承認されたＣＦＴＲアクチベーターであるＶＸ−７７０（アイバカフトール）は、ＣＦを引き起こすある種のＣＦＴＲ変異のチャネルゲーティングを賦活化すると示されているが、野生型ＣＦＴＲを弱く活性化させるのみである（２４、２５）。
ここで、本発明者らは、図１にまとめられた研究戦略で、ドライアイのための潜在的な局所治療として、ハイスループットスクリーニングによって特定された野生型ＣＦＴＲの新規な低分子アクチベーターを評価し、優先順位を付けた。目標は、臨床開発に進むための適切な効力及び化学的特性を欠く、本発明者らの以前に特定されたＣＦＴＲアクチベーター（２６）を改善すること、並びにドライアイのマウスモデルにおいて新たに特定されたＣＦＴＲアクチベーターの効力を実証することであった。
材料及び方法。
マウス。ＣＤ１の遺伝的背景の野生型（ＷＴ）マウス及びＣＦ（ホモ接合性のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ変異）マウスを、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（ＵＣＳＦ）の動物施設で飼育した。８〜１２週齢のマウス（２５〜３５ｇ）が使用された。雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（７〜８週齢）を、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ、ＣＡ、米国）から購入した。動物の手順は、ＵＣＳＦ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認され、ＡＲＶＯ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌｓ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ａｎｄ Ｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈを順守するものであった。
短絡電流。野生型ヒトＣＦＴＲを安定的に発現するフィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞を、短絡電流（Ｉｓｃ）の測定のために、Ｓｎａｐｗｅｌｌインサート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ、米国）上で培養した。培養の６〜９日後、経上皮の抵抗が、＞１０００Ω／ｃｍ２になった時に、インサートを、Ｕｓｓｉｎｇチャンバーシステム（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ、米国）に取り付けた。側底溶液は、１３０ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＣａＣｌ２、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース及び１０ｍＭのＮａ−ＨＥＰＥＳを含有していた（ｐＨ７．３）。頂端浴液において、６５ｍＭのＮａＣｌは、グルコン酸Ｎａによって置き換えられ、ＣａＣｌ２は、２ｍＭに増加された。両方の溶液を、空気で通気し、３７℃に維持した。側底膜を、２５０μｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢで透過処理した（２６、２７）。ヘミチャンバーは、Ｉｓｃを記録するために、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極及び３ＭのＫＣｌ寒天橋を介してＤＶＣ−１０００ボルテージのクランプに接続された。
ｃＡＭＰ及び細胞毒性のアッセイ。細胞内ｃＡＭＰ活性は、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、米国）を使用して、測定された。ｐＧｌｏＳｅｎｓｏｒ ｃＡＭＰプラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．）で安定的にトランスフェクトされたＦＲＴ細胞を、白色の９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ）において、終夜培養した。次いで、細胞を、ＰＢＳで３回洗浄し、１００ｎＭのフォルスコリンの不存在及び存在中で、５μＭの試験化合物と共に１０分間インキュベートした。細胞毒性のアッセイのために、ＦＲＴ細胞を、黒色の９６ウェルのＣｏｓｔａｒマイクロプレートウェルにおいて、終夜培養し、１００μＭまで（ＰＢＳへの最大溶解度）の試験化合物と共に、１時間又は２４時間インキュベートした。細胞毒性は、製造者の使用説明書に従って（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、米国）、アラマーブルーアッセイによって測定された。
眼表面の電位差の測定。（２１）に記載されたように、開回路の経上皮ＰＤは、麻酔されたマウスにおいて、眼表面上での異なる溶液の一連の灌流に対する反応について、連続的に測定された。マウスは、アバチン（２，２，２−トリブロモエタノール、１２５ｍｇ／ｋｇで腹腔内、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）で麻酔され、深部体温は、加温パッドを使用して、３７℃に維持された。眼を、角膜及び結膜とともに上側に向け、クロスアクション鉗子で、眼瞼を縮めることによって露出させた。溶液は、等浸透（３２０±１０ｍＯｓＭ；参照文献２１に提供された組成）であり、プロスタグランジンによるＣＦＴＲ活性化を防止するために、１０μＭのインドメタシンを含有していた。眼表面は、マルチリザーバー重力ピンチバルブシステム（ＡＬＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ、米国）及び可変流量蠕動ポンプ（中流量モデル；Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ、米国）を使用して、プラスチックチューブを通して６ｍＬ／分で灌流された。プローブカテーテルを、マイクロポジショナーを使用して、角膜の１ｍｍ上に固定し、吸引カニューレを、眼窩から３ｍｍの適切な位置に置いた。測定電極は、灌流カテーテルと接触させて、高インピーダンス電圧計（ＩｓｏＭｉｌｉｖｏｌｔ Ｍｅｔｅｒ；ＷＰＩ）に接続された。参照電極は、等浸透食塩水で満たされた翼状の２１ゲージ針を介して接地され、腹部に皮下挿入された。測定電極及び参照電極は、３ＭのＫＣｌ寒天橋を有するＡｇ／ＡｇＣｌで構成されていた。
涙液分泌。無刺激の涙液の生成を測定するために、フェノールレッド糸（Ｚｏｎｅ−Ｑｕｉｃｋ、Ｏａｓｉｓ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｇｌｅｎｄｏｒａ、ＣＡ、米国）を、ｊｅｗｅｌｅｒｓ鉗子を使用して、イソフルオランで麻酔されたマウスの外眼角に、１０秒間置いた。涙液量は、解剖顕微鏡下で可視化されるように、湿った糸の長さとして、測定された。連続的な測定を使用して、２μＬ滴の化合物の製剤（０．５％のポリソルベート及び０．５％のＤＭＳＯを含有するＰＢＳ中に、５０〜１００μＭの化合物）の適用後、ビヒクルと比較して、化合物の薬力学を評価した。
リサミングリーン染色。角膜上皮破壊を評価するために、５μＬのリサミングリーン（ＬＧ）色素（１％）を、イソフルオランで麻酔されたマウスの眼表面に適用した。眼の写真を、Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｚｏｏｍ Ｓｔｅｒｅｏ顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｃｅｎｔｅｒ Ｖａｌｌｅｙ、ＰＡ、米国）に適合するＮｉｋｏｎデジタルカメラを使用して撮影した。それぞれの角膜の四半部は、盲検の訓練された観察者１名によって、３ポイントのスケールでスコア化され、それぞれの四半部における染色の程度を、０、染色なし；１、散発性（全表面の＜２５％を含む。）の染色；グレード２、散在性の点状染色（２５〜７５％）；及びグレード３、合体した点状染色（７５％以上）に分類した。総合グレードは、４つの四半部のすべてからのスコアの合計として、０〜１２の範囲で、報告された。
薬物動態及び組織分布。眼前方のマウスの涙液膜におけるＣＦＴＲアクチベーターの滞留時間を決定するために、化合物は、単一用量の眼の送達後に、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）のために回収された。３回の眼の洗浄液（それぞれ３μＬのＰＢＳ）は、手での眼瞼のまばたき後に、５μＬのミクロキャピラリーチューブ（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．、Ｂｒｏｏｍｈａｌｌ、ＰＡ、米国）で、側面及び内側の眼角から、回収された（９）。プールされた洗浄液は、０．１％のギ酸を含有するアセトニトリル／水（１：１）で希釈し、Ｗａｔｅｒｓ ２６９５ ＨＰＬＣ溶媒送達システム及び正のエレクトロスプレーイオン化を有するＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計に接続されたＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍＭ、粒子径３．５μｍ）を使用して、ＬＣ／ＭＳによって、分析された。
全身の組織への化合物の蓄積を研究するために、マウスの血液、脳、腎臓及び肝臓を、毎日３回の１４日間の局所投与（０．１ｎｍｏｌ、２μＬ、５０μＭ）の後に分析した。血液試料を、左心室から、Ｋ３ ＥＤＴＡミニチューブ（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｋｒｅｍｓｍｕｎｓｔｅｒ、オーストリア）に収集し、遠心分離した（２８）。上清を、同体積の酢酸エチルで抽出し、抽出物を、空気流で乾燥した。処置マウス及び対照マウスから臓器を取り出し、続いて、ヘパリン化ＰＢＳ（１０単位／ｍＬ）で心室灌流し、重量を測定し、酢酸及び水（１００μＬ／ｇ組織）と混合し、ホモジナイズした（２９）。酢酸エチル（１０ｍＬ／ｇ組織）を添加し、試料をボルテックスし、遠心分離し（３０００ｒｐｍで１５分間）、酢酸エチルを含有する上清を蒸発させた。次いで、血清の有機抽出物から得られた残渣及び臓器のホモジネートを、復元し、上記に記載のようにして、ＬＣ／ＭＳによって分析した。
涙腺切除によってもたらされたドライアイのマウスモデル。水分欠如性ドライアイの涙腺切除（ＬＧＥ）モデルは、報告された方法（３０）を適合させた。眼窩外の涙腺を、野生型の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（７〜８週齢）のそれぞれの側で、３ｍｍの直線の皮膚切開によって、露出させた。涙管を焼灼し、腺全体を、顔面の血管及び神経を避けて、両側で除去した。切開部は、それぞれ、６−０のシルクの縫合糸で、一方を中断して、閉じた。眼窩の涙腺組織は、機能を維持していた。ＬＧＥの１日以内に、神経栄養性角膜潰瘍から特定された、角膜の感覚が減少した眼（研究されたマウスの＜５％）は、除かれた。マウスは、ランダム化されて、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９（０．１ｎｍｏｌ）又はビヒクルのいずれかの処置（両眼）を受けた。マウスは、毎日３回（８ＡＭ、２ＰＭ及び８ＰＭ）、ＬＧＥ後の１日目から開始して２週間、処置された。涙液分泌及びＬＧ染色を、ＬＧＥの４日後、１０日後及び１４日後の初回投与の直前、及び１時間後に行った。
統計学。データは、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表される。２つの平均の間を直接比較するために、両側スチューデントのｔ検定が使用された。ドライアイの予防研究における涙液分泌及びＬＧスコアの長期的測定のために、線形混合効果回帰が使用され、同じ動物の同じ眼及び両方の眼に対して得られた測定の非独立性を調整する。解析は、パッケージｌｍｅ４及びｒｏｂｕｓｔｌｍｍを使用して、Ｍａｃ用Ｒ ｖ．３．２（Ｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ、Ｖｉｅｎｎａ、オーストリア）で行った。
結果。
低分子ＣＦＴＲアクチベーターの特性評価。１０μＭでの１２０，０００個の化合物の細胞ベースの機能的ハイスループット選別は、ＣＦＴＲの最大活性化の＞９５％をもたらした野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターの２０個の化学クラスを特定した。選別は、９６ウェルの形式で、ヒト野生型ＣＦＴＲ及び細胞質性ＹＦＰハロゲン化物センサーを共発現するＦＲＴ上皮細胞で行われた（２６、３１、３２）。二次スクリーニングは、最大下のフォルスコリン（５０ｎＭ）で前処置されたＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞におけるＩｓｃ測定を含んでいた。８個の化合物クラスからの２１個の化合物は、１μＭでＩｓｃの大幅な増加をもたらした（最大電流の＞７５％が２０μＭのフォルスコリンによってもたらされた。）。それぞれの化合物についてのＥＣ５０及びＶｍａｘ値の概要は、図７に提示される。
４個の最も活性な化合物のクラスからのアクチベーターの構造を、Ｉｓｃの測定からの対応する濃度依存性データと併せて、図２Ａに示す。それぞれの化合物は、高濃度のフォルスコリンがＩｓｃをほとんど増加させなかったので、完全にＣＦＴＲを活性化し、Ｉｓｃの増加は、ＣＦＴＲ阻害剤であるＣＦＴＲｉｎｈ−１７２によって、完全に阻害された。ＥＣ５０値は、２０〜３５０ｎＭの範囲であった（図２Ｂ）。ＶＸ−７７０は、野生型ＣＦＴＲに対して、比較的弱い活性を示した（図２Ｃ）。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０３２及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、低い効力を有し、劣ったＣＦＴＲ活性化を示した（約５０％のＶｍａｘ）。
細胞内ｃＡＭＰの上昇を引き起こさずに、ＣＦＴＲを直接標的とする化合物が、潜在的なオフターゲット効果を最小化するために、探索された（図２Ｄ）。おそらく、ホスホジエステラーゼの阻害によって、細胞内ｃＡＭＰの上昇をもたらす化合物（クラスＯ、Ｑ及びＲ）は、さらなる検討から除外された。ｃＡＭＰを増加させない、クラスＢ、Ｊ及びＫからのナノモル効力のある化合物は、生存マウスにおけるさらなる特性評価のために選択された。
ＣＦＴＲアクチベーターは、眼表面の塩化物及びインビボの流体分泌を増加させる。図３Ａに表されるように、本発明者らの研究室で開発された開回路の電位差（ＰＤ）法を使用して、インビボで、眼表面での化合物の活性を評価した（２１）。Ｃｌ−チャネルの機能は、経上皮のＣｌ−勾配が課されて、様々なチャネルのアゴニスト及び／又は阻害剤を含有する一連の溶液で、眼表面を連続的に灌流する間にＰＤを測定することによって、定量化された。眼表面を、最初に、等浸透圧食塩水で灌流して、ベースラインＰＤを記録した。次いで、アミロリドを灌流液に添加し、続いて、Ｃｌ−と非透過性アニオンであるグルコン酸塩の低いＣｌ−溶液に交換した。これらの手技は、ＣＦＴＲアクチベーターの候補の添加に対して反応するＣＦＴＲ活性化の直接可視化を可能にする。
図３Ｂは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｂ０７４、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９への曝露後の大きな過分極を示し、過分極は、フォルスコリンによって比較的小さく増加され、ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２によって元に戻った。比較すると、ＶＸ−７７０は、眼表面のＰＤの非常に僅かな変化をもたらした（図３Ｃ）。図３Ｄは、図７において報告された追加の化合物についてのデータと共に、表示されたアクチベーターについてのＰＤデータをまとめたものである。機能性ＣＦＴＲが欠損したＣＦマウスにおいて行われた対照の研究は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０３２について示された代表的な曲線とともに、それぞれの試験化合物の添加後に、ＰＤの変化がないことを示した（図３Ｅ）。
ＣＦＴＲアクチベーターは、次に、マウスにおいて増大した涙液の生成におけるそれらの効力について試験された。一次実験は、化合物の溶解性及び作用の持続時間を増加させた標準的な眼科製剤（０．５％ポリソルベート）を特定した。単回の局所投与の後、間接的なＣＦＴＲアクチベーターである、コレラ毒素、フォルスコリン及び３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）は、３０分で、涙液の基礎分泌を実質的に増加させたが、これらの効果は、一過性で、２時間後に検出不能であった（図４Ａ）。しかしながら、ここで特定された直接的なＣＦＴＲアクチベーターである、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｂ０７４、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、少なくとも４時間、約２倍まで涙液分泌を増加させた。ＶＸ−７７０は、わずかな涙液分泌をもたらした（図４Ｂ）。反復局所投与（毎日３回、２週間まで）は、タキフィラキシーなしに、持続的な涙液の過分泌をもたらした（図４Ｃ）。ＣＦＴＲアクチベーターは、ＣＦマウスにおいて涙液分泌を増加させず、選択的なＣＦＴＲ標的化を実証した（図４Ｄ）。
毒性及び薬物動態。涙液の収集方法を、滴下後６時間まで、眼表面からテトラメチルローダミン デキストラン（３ｋＤａ）の再現可能な回収を実証することによって検証した。眼表面でのＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の薬物動態は、回収された涙液の洗浄液のＬＣ／ＭＳによって決定された。０．１ｎｍｏｌのＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９（２μＬ、５０μＭ）の眼表面への滴下後、７．９±２．４ｐｍｏｌ及び０．０１１±０．００４ｐｍｏｌが、それぞれ、５分及び６時間で回収された（図５Ａ）。５０％のＣＦＴＲ活性化に必要なＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の量（Ｅｃ５０約２５０ｎＭ）は、破線の間に位置し、マウスにおいて報告された正常な涙液量の最高及び最低から計算された濃度を反映している（３３、３４）。涙液から回収されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の量は、少なくとも６時間の治療レベルを予測する。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の涙液の薬物動態は、ＬＣ／ＭＳの感度が、この化合物については低かったので、測定することができなかった。
１日あたり３回の２週間の投与後、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の量は、マウスの、血液、脳、肝臓及び腎臓における検出限界（それぞれ、約１０ｆｍｏｌ及び約７００ｆｍｏｌ）を下回り、非常に僅かな全身の蓄積を示した。長期処置されたマウスは、結膜充血、前房炎症及び水晶体の透明性についての細隙灯の評価によって評価されたように、眼の毒性の兆候を示さなかった。ＬＧ染色は、角膜又は結膜の上皮破壊を示さなかった（図５Ｂ）。化合物はまた、１００μＭまでの濃度で、細胞培養において、感知できるインビトロ細胞毒性をもたらさなかった。
ＣＦＴＲアクチベーターは、マウスの涙腺切除におけるドライアイを防止する。その好適な涙液膜の薬物動態に基づいて、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、ＬＧＥによってもたらされる水分欠如性ドライアイのマウスモデルにおける試験のために選択された。ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける眼窩外のＬＧＥ後、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９処置マウス（０．１ｎｍｏｌ、毎日３回投与）は、基礎涙液量を維持したのに対して、ビヒクル処置マウスの涙液量は、すべての後に続く時点（図６Ａ）、及び少なくとも３０日間、著しく減少した。Ｃ５７／ｂｌ６マウスにおいて報告されたものと同様に（３０）、ビヒクル処置ＢＡＬＢ／ｃマウスの流涙の減少は、図を用いて（図６Ｂ上）、定量的に（図６Ｃ）示された、０日目から１４日目までの進行性の上皮破壊と関連していた。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、ＬＧＥマウスにおいて涙液分泌を回復させただけでなく、すべての時点で、眼表面の上皮破壊を顕著に防止した（図６Ｂ）。ビヒクルで処置された眼は、散在性の進行性の角膜上皮症が発生したのに対して（１４日目までに７．３±０．６のＬＧスコアの増加）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９で処置された眼は、すべての時点で、非常に僅かなＬＧ染色を有していた（ＬＧスコアの変化は−０．６±０．６）。
考察。
この研究の目標は、ドライアイの治療のためのＣＦＴＲ低分子アクチベーターの潜在的な有用性を検討することであった。いくつかの以前の開発が失敗した後、ドライアイは、依然として眼の疾患におけるアンメットニーズとなっている。ドライアイ障害において、涙液膜の高浸透圧は、炎症誘発性シグナル伝達、サイトカイン及びメタロプロテイナーゼの分泌並びに角膜上皮細胞の完全性の破壊を刺激する（３５〜３８）。涙液膜の高浸透圧を最小化することによって、ＣＦＴＲ活性化は、これらの下流の眼表面の変化を防止すると予測される。
本発明者らは、上流のｃＡＭＰシグナル伝達よりはむしろ直接的なＣＦＴＲ活性化が関わる機構によって、眼表面を通過する持続的なＣｌ−が推進する水性流体分泌物をもたらす低分子ＣＦＴＲアクチベーターを、ハイスループットスクリーニングによって特定した。ＣＦＴＲを直接的に活性化する化合物を選択するための論理的根拠は、潜在的なオフターゲット効果である全身性のｃＡＭＰ刺激を最小化すること、及びシグナル伝達受容体を標的とする化合物に対するタキフィラキシーの可能性を低減することであった。これらの化合物は、インビトロで、ヒトＣＦＴＲの活性化に対する低ナノモルのＥＣ５０を有し、より高濃度で完全な活性化をもたらした。大きなＣＦＴＲ依存性のＰＤの過分極及び涙液の過分泌が、マウスにおいて実証された。マウス及びヒトにおいて化合物の活性が大きいため、ここでのデータをヒトへと移すことが容易になる。
本発明者らは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９が、涙腺の機能不全の実験マウスモデルにおいて、涙液分泌を回復させ、上皮破壊を防止することを見出した。ＣＦＴＲアクチベーターは、無傷の角膜上皮及び結膜上皮を通過する流体の輸送を刺激することによって、原発性シェーグレン症候群のような涙腺の障害のために特に適切であり得る。ＣＦＴＲアクチベーターは、涙腺におけるＣＦＴＲの発現及び機能に対する間接的な効果も有するが、おそらく、眼表面で、主要な分泌促進効果を発揮する（３９〜４２）。局所送達後の涙腺組織への化合物の非常に僅かな浸透、及び涙腺の機能不全のモデルにおいて実証された化合物の効力から、ここでの研究においては、涙腺分泌が直接刺激される可能性は低い。眼表面は角膜と比較して表面積がより大きいので、眼表面では、結膜はおそらく多量の涙液分泌に寄与する（４３）。
異なる眼表面のイオンチャネルを標的とする代替の分泌促進治療が検討されている。ＦＤＡによって承認された唯一のＣＦＴＲアクチベーターであるＶＸ−７７０は、ある種のＣＦＴＲ変異のチャネルゲーティングを治すことによって、ＣＦを治療するための「賦活剤」として開発された（４４）。しかしながら、ＶＸ−７７０は、細胞培養及びインビボのマウスにおいて、野生型ＣＦＴＲに対して示した活性は比較的小さかった。ＶＸ−７７０の長期適用はまた、ＣＦＴＲの機能発現を減少させ得（２４）、白内障を引き起こし得（幼若ラットにおいて見られた；参照文献４２）、これは、ＣＦＴＲが水晶体で発現していないので、オフターゲット効果の可能性がある。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、好適な薬力学を示し、標準的な眼科用製剤で、毎日数回、局所的に、好都合に投与することができる。
結論として、理論に縛られることを望まないが、水欠乏性ドライアイ疾患の臨床的に関連するマウスモデルにおけるＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の効力は、涙液の基礎分泌を回復させ、眼表面の症状を防止するための局所的な分泌促進ＣＦＴＲアクチベーター治療のための原理の証明を提供する。免疫抑制的手法と比較して、ＣＦＴＲ活性化は、ドライアイの発病における初期現象に対処するという利点を有する。したがって、本発明者らのデータは、ファーストインクラスのドライアイ治療として、ＣＦＴＲアクチベーターの開発の可能性を支持する。
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［実施例６］
ドライアイ疾患の分泌促進治療のための、ナノモル効力のあるアミノフェニル−１，３，５−トリアジンＣＦＴＲ塩化物チャネルアクチベーター。
実施例６内の化合物番号及び置換基番号は、実施例６のみに関する。
要約。ドライアイ障害は、限定的な治療の選択肢が利用可能な、重大な健康問題である。ＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子）は、眼表面の主要な分泌促進性塩化物チャネルである。本発明者らは、以前に、約２５０ｎＭのＥＣ５０でＣＦＴＲを活性化した、アミノフェニル−１，３，５−トリアジンであるＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９（１）を、ハイスループットスクリーニングによって特定し、これは、局所送達されると、マウスにおいて涙液分泌を増加させ、実験のドライアイモデルにおいて効力を示した。ここで、合成されたアミノフェニル−１，３，５−トリアジンアナログの機能解析は、ＣＦＴＲ活性化についての構造−活性相関を明らかにし、１より大幅に強力なアナログを特定した。最も強力な化合物である１２は、ｃＡＭＰ又はカルシウムの上昇を引き起こすことなく、約３０ｎＭのＥＣ５０でＣＦＴＲ塩化物コンダクタンスを完全に活性化した。１２は、非毒性で、眼科用ビヒクル中１００μＭにおいて安定で、肝臓ミクロソームによって迅速に代謝され、これは、ドライアイ疾患における、その局所使用を支持する。より高い代謝安定性を有するアナログも、肝臓及び肺障害の治療の可能性のために、特定された。２５ｐｍｏｌの１２の単回の局所投与は、８時間の持続的な作用を伴って、野生型マウスにおいて、涙液量を増加させ、ＣＦＴＲ欠損マウスにおいては効果がなかった。局所送達された１２は、ヒトのドライアイ疾患において有効であり得る。
序論。ＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子）は、気道、消化器官、精巣及び外分泌腺において分泌促進活性を有するｃＡＭＰゲート化塩化物チャネルである［１〜４］。ＣＦＴＲにおける機能欠失変異は、嚢胞性線維症を引き起こし、ＣＦＴＲの不適切な活性化は、コレラのようなある種の分泌性下痢を引き起こす［５〜７］。ＣＦＴＲは、嚢胞性線維症における変異ＣＦＴＲの賦活剤及び中和剤の開発において大きな進歩がある、重要な薬物の標的であり、２つの薬物がＦＤＡの承認を受けている［８］。野生型ＣＦＴＲのアクチベーターは、便秘及びドライアイ障害の分泌促進治療のため、並びにおそらく、肝臓、膵臓及び気道の障害のための潜在的な臨床的適応を有し［９〜１２］、ＣＦＴＲ阻害剤は、ある種の分泌性下痢及び多発性嚢胞腎のために開発中である［１３、１４］。
本発明者らは、以前に、直接の活性化機構によって機能する、野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターを、ハイスループットスクリーニングによって特定した［１２〜１５］。フェニルキノキサリノンＣＦＴＲアクチベーターの１つのクラスは、便秘の実験マウスモデルにおいて、経口投与後に、効力を示した［９、１０］。アミノフェニル−１，３，５−トリアジンのＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９（化合物１、図１４Ａ）を含む、第２のクラスのＣＦＴＲアクチベーターは、マウスにおいて、眼表面のＣＦＴＲ活性を活性化し、局所送達後に、涙液分泌を増加させた［１２］。涙腺切除によって作製された水分欠如性ドライアイのマウスモデルにおいて、毎日３回の１の局所送達は、不完全な涙液分泌を治し、眼表面の臨床兆候を防止した。理想のドライアイ治療は、毎日１回又は２回の投薬で、持続的な涙液分泌をもたらすであろう。
ここで、本発明者らは、ドライアイ適用に焦点を合わせたアミノフェニル−１，３，５−トリアジンのＣＦＴＲアクチベーターの構造−活性相関の研究を報告する。ドライアイは、涙液量の減少及び涙液の高浸透圧を伴う障害の雑多なグループであり、眼表面での炎症、眼の不快感及び視覚障害をもたらす。ドライアイは高齢者における主要な健康問題であり、米国において５０歳以上の患者が５００万人いる［１６、１７］。唯一の承認されたドライアイ薬である、局所のシクロスポリン及びリフィテグラストは、抗炎症機構によって作用する［１８、１９］。ＣＦＴＲアクチベーターは、分泌促進機構によって機能するファーストインクラスのドライアイ治療であろう。ここで、アミノフェニル−１，３，５−トリアジンの合成及び特性評価は、１と比較して大幅に改善された効力及びインビボの分泌促進効力を有する潜在的なリード候補、並びに非眼科条件の治療の可能性のためにより高い代謝安定性を有する化合物をもたらした。
化学。
アミノフェニル−１，３，５−トリアジンアナログの一般的な合成。アミノフェニル−１，３，５−トリアジンアナログの合成は、フッ素化アルコキシド、ジエチルアミン及びアニリンを使用する、塩化シアヌルの一連の置換によって達成された（スキーム１）。塩化シアヌルの１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール又は２，２，３，３−テトラフルオロ−１−プロパノールでの置換は、２及び３を、それぞれ与えた。ジエチルアミンを使用する２及び３のアミノ化は、中間体４及び５を与えた。アニリンとの４及び５の還流は、１及び７ａを、それぞれ与えた。４及び５とのｍ−又はｐ−の、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ−置換アニリンの還流は、アミノフェニル−１，３，５−トリアジンの６ａ〜ｇ及び７ｂ〜ｇを、それぞれ与えた。５は、６−アミノベンゾチアゾール、６−アミノベンゾオキサゾール、５−又は６−アミノインダゾールと、塩基性条件下で還流されて、６ｈ〜６ｋを与えた。
Figure 0006938510
 スキーム１。Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３，５−トリアジンアナログの合成。（ａ）（ＣＦ３）２ＣＨＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、−８０℃、２について６２％。（ｂ）ＣＨＦ２ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、−８０℃、３について６８％。（ｃ） Ｅｔ２ＮＨ、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、０℃、５５％。（ｄ）ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、還流、２５〜８１％。
Ｎ−メチルアミン−１，３，５−トリアジンアナログ１１及び１２は、スキーム２に示されるようにして合成された。メチルアミンは、塩化シアヌルで置換されて、Ｎ−メチル−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミン８を７２％の収率で与えた。得られた８を用いて、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール又は２，２，３，３−テトラフルオロ−１−プロパノールでの置換は、９及び１０を、それぞれ与えた。９及び１０に対するアニリン置換は、Ｎ−メチルアミノ−Ｎ’−フェニルアミノ−１，３，５−トリアジンアナログ１１及び１２を、それぞれ与えた。
Figure 0006938510
 スキーム２。Ｎ−メチルアミノ−Ｎ’−フェニルアミノ−１，３，５−トリアジンアナログの合成。（ａ） ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、０℃、７５％。（ｂ）（ＣＦ３）２ＣＨＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、０℃、９について４３％。（ｃ）ＣＨＦ２ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、０℃、１０について６６％。（ｄ）ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、還流、１２について７４％；１１について６８％。
一般的な合成手順。すべての溶媒及び化学物質は、さらに精製することなく購入されたままで使用された。すべての反応の進行は、溶媒系として酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを使用する、Ｍｅｒｃｋプレコートシリカゲルプレート（２５４ｎｍに蛍光を有する）で追跡した。カラムクロマトグラフィーは、規定の溶媒混合物を用いて、Ｆｌｕｋａシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）で行った。プロトン（１Ｈ）及びカーボン（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、溶媒として、ＣＤＣｌ３（δ７．２６）、ＣＤ３ＯＤ（δ＝４．８７及び３．３１）、アセトン−ｄ６（δ２．０５）又はＤＭＳＯ−ｄ６（δ２．５）を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００又は５００（１Ｈについて５００．１３ＭＨｚ；１３Ｃについて１２５．７６ＭＨｚ）で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で与えられる（δは、１Ｈ及び１３Ｃについて残留溶媒のピークに対する）。ＨＲＭＳは、エレクトロスプレーイオン化源を有する、ハイブリッド四重極オービトラップ質量分析器のＱＥｘａｃｔｉｖｅ（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｂｒｅｍｅｎ、ドイツ）を使用して行った。質量分解能は、ｍ／ｚ２００で７０，０００にセットされ、質量精度は、３ｐｐｍ未満であった。すべての最終化合物の純度は、９５％以上であった。
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−フェニル−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（６ａ）。フラッシュクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、６ａを白色粉末として得た（１００ｍｇ、３８％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.06 (tt, 1H, J = 4.9, 53.0 Hz), 3.68-3.59 (m, 2H), 4.78-4.70 (m, 4H), 1.28-1.20 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 169.2, 165.2, 164.8, 138.6, 128.7, 123.1, 120.0, 114.4 (t, J = 26 Hz), 112.3 (t, J = 34 Hz), 109.0 (t, J = 34 Hz), 105.7 (t, J = 34 Hz), 62.1 (t, J = 30 Hz), 42.1, 41.7, 13.1, 12.9; HRMS (ESI): m/z C16H20F4N5O [M + H+]の計算値: 374.1599. 実測値: 374.1597.
３−｛［４−（ジエチルアミノ）−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（６ｂ）。フラッシュクロマトグラフィー（１：５ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、６ｂを白色粉末として得た（６０％）。1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 8.68 (brs, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.46 (t, 1H, J = 7.84 Hz), 6.45 (tt, 1H, J = Hz), 4.91-4.82 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 4H), 1.28-1.18 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, アセトン-d6): δ = 169.12, 164.68, 159.89, 157.96, 142.33, 134.51, 131.28, 125.52, 121.99, 118.77, 115.45, 115.27, 114.35, 112.35, 111.29, 111.01, 110.73, 110.07, 109.29, 109.02, 108.75, 107.31, 107.03, 106.76, 62.71, 62.37, 62.13, 61.89, 42.13, 41.84, 29.67, 13.06, 12.86, 12.77; HRMS (ESI): m/z C17H20F4N5O3 [M + H+]の計算値: 418.1497. 実測値: 418.1501.
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（６ｃ）。フラッシュクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、６ｃを白色粉末として得た（４０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.73 (dt, 1H, J = 2.1, 7.73 Hz), 7.37 (brs, 1H), 7.26 (td, 1H, J = 6.31, 8.19 Hz), 7.12 (ddd, 1H, J = 0.9, 2.0, 8.16 Hz), 6.76 (ddt, 1H, J = 0.9, 2.5, 8.2 Hz), 6.02 (tt, 1H, J = 4.92, 53.01 Hz), 4.74 (tt, 2H, J = 1.6, 12.4 Hz),3.64 (六重線, 4H, J = 7.02 Hz), 1.23 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 169.2, 165.2, 164.8, 164.6, 161.4, 140.4, 140.3, 129.8, 129.7, 114.9, 114.9, 114.7, 114.3, 114.0, 112.7, 112.3, 111.0, 109.7, 109.47, 109.42, 109.0, 108.5, 107.3, 107.0, 105.7, 62.5, 62.1, 61.7, 42.3, 41.9, 13.0, 12.8; HRMS (ESI): m/z C16H19F5N5O [M + H+]の計算値: 392.1505. 実測値: 392.1505.
Ｎ’−（３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（６ｄ）。フラッシュクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、６ｄを白色粉末として得た（８１％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.99 (brs, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.04 (dt, 1H, J = 7.01, 2.01 Hz), 6.02 (t, 1H, J = 4.89 Hz), 4.73 (t, 2H, J = 12.3 Hz), 3.64 (m, 4H), 1.84 (brs, 1H), 1.25 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 169.2, 165.2, 164.7, 139.9, 134.5, 129.6, 122.9, 120.0, 117.6, 114.5, 114.3, 114.1, 112.3, 111.3, 111.0, 110.7, 109.3, 109.0, 108.8, 107.3, 107.0, 106.8, 62.4, 62.1, 61.9, 42.4, 42.0, 13.0, 12.9; HRMS (ESI): m/z C16H19ClF4N4O [M + H+]の計算値: 408.1209. 実測値: 408.1210.
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（６ｅ）。フラッシュクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、６ｅを黄色がかった粉末として得た（６１％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.12 (brs, 1H), 8.15 (brs, 1H), 7.90 (dd, 1H, J = 8.20, 1.58 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 7.57 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.04 Hz), 5.96 (m, 1H), 4.75 (t, 2H, J = 12.61 Hz), 3.72 (q, 2H, J = 6.94 Hz), 3.65 (q, 2H, J = 6.94), 2.12 (brs, 1H), 1.31 (t, 3H, J = 7.09 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.09 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 169.1, 164.9, 164.7, 148.6, 140.1, 129.2, 124.8, 117.4, 116.2, 114.6, 114.5, 114.2, 114.0, 112.3, 111.3, 111.0, 110.7, 109.3, 109.0, 108.7, 107.3, 107.0, 106.7, 62.3, 62.1, 61.8, 42.6, 42.1, 12.9, 12.8; HRMS (ESI): m/z C16H19F4N6O3 [M + H+]の計算値: 419.1450. 実測値: 419.1449.
４−（｛４−（ジエチルアミノ）−６−［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）安息香酸（６ｆ）。フラッシュクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、６ｆを白色粉末として得た（３７％）。1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 8.97 (brs, 1H), 8.04-7.96 (m, 4H), 6.45 (tt, 1H, J = 5.07, 52.41 Hz), 4.88 (t, 2H, J = 13.5 Hz), 3.74-3.64 (m, 4H), 1.29-1.19 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, アセトン-d6): δ = 169.7, 166.4, 165.5, 165.4, 144.2, 130.5, 124.0, 118.8, 109.6, 109.1, 62.1, 61.7, 61.4 (t, J = Hz), 41.8, 41.5, 12.4, 12.3; HRMS (ESI): m/z C17H20F4N5O3 [M + H+]の計算値: 418.1497. 実測値: 418.1499.
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（６ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、６ｇを白色粉末として得た（４５％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.53 (m, 2H), 7.36 (brs, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.03 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 1.24 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 169.1, 164.6, 159.8, 157.9, 142.3, 134.5, 131.2, 125.5, 121.9, 118.7, 115.4, 115.2, 114.3, 112.3, 111.2, 111.0, 110.7, 110.07, 109.2, 109.0, 108.7, 107.3, 107.0, 106.7, 62.7, 62.3, 62.1, 61.8, 42.1, 41.8, 29.6, 13.0, 12.8, 12.7; HRMS (ESI): m/z C16H19F5N5O [M + H+]の計算値: 392.1505. 実測値: 392.1503.
３−（｛４−（ジエチルアミノ）−６−［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）安息香酸（７ａ）。フラッシュクロマトグラフィー（１：６ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、７ａを白色粉末として得た（５５％）。1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 9.02 (brs, 1H), 8.79 (brs, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 8.07 Hz), 7.76 (dt, 1H, J = 1.29, 7.86 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 7.92 Hz), 6.79 (五重線, 1H, J = 6.4 Hz), 3.78-3.66 (m, 4H), 1.29-1.20 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, アセトン-d6): δ = 168.6, 166.8, 165.3, 139.6, 131.1, 128.7, 123.9, 123.1, 121.2, 119.3, 68.9, 68.5, 68.0, 67.6, 67.1 (五重線, J = 34 Hz), 42.1, 41.6, 12.35, 12.32; HRMS (ESI): m/z C17H18F6N5O3 [M + H+]の計算値: 454.1309. 実測値: 454.1311.
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（７ｂ）。フラッシュクロマトグラフィー（１：８ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、７ｂを白色粉末として得た（４５％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (m, 1H), 7.48 (brs, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 7.88 Hz), 6.79 (td, 1H, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.31 (dt, 1H, J = 12.37, 6.27 Hz), 3.64 (m, 4H), 1.25 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 34168.5, 165.1, 164.8, 164.6, 161.3, 140.1, 139.9, 129.8, 129.7, 122.7, 118.9, 115.1, 110.0, 109.7, 107.6, 107.2, 68.8, 68.4, 67.9 (t, J = 34 Hz), 42.6, 42.2, 12.8, 12.7; HRMS (ESI): m/z C16H17F7N5O [M + H+]の計算値: 428.1316. 実測値: 428.1316.
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（７ｄ）。黄色がかった粉末、収率６２％。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.15 (brs, 1H), 8.23-7.74 (m, 2H), 7.70-7.34 (1m, 2H), 6.31 (五重線, 1H, J = 6.15 Hz), 3.74 (q, 2H, J = 6.94 Hz), 3.63 (q, 2H, J = 7.04 Hz), 1.89 (brs, 1H, 1.33 (t, 3H, J = 7.09 Hz), 1.24 (t, 4H, J = 7.09 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 168.4, 165.1, 164.8, 148.6, 139.8, 129.3, 128.4, 126.3, 125.2, 122.6, 118.8, 115.1 (q, J = 280 Hz), 125.0, 117.8, 114.8, 68.9, 68.4, 68.0 (t, J = 34 Hz), 42.9, 42.4, 12.8, 12.7; HRMS (ESI): m/z C16H17F6N6O3 [M + H+]の計算値: 455.1261. 実測値: 455.1263.
４−（｛４−（ジエチルアミノ）−６−［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）安息香酸（７ｅ）。フラッシュクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、７ｅを白色粉末として得た（５６％）。1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 9.12 (brs, 1H), 8.05-7.89 (m, 4H), 6.80 (五重線, 1H, J = 6.39 Hz), 3.72, (五重線, 4H, J = 7.2 Hz), 1.31-1.18 (m, 7H); 13C NMR (75 MHz, アセトン-d6): δ = 168.66, 165.91, 165.44, 165.34, 137.51, 133.65, 132.32, 131.53, 126.93, 123.46, 123.20, 123.16, 121.85, 119.46, 119.42, 115.73, 113.32, 112.69, 111.18, 109.84, 68.94, 68.44, 68.01, 67.56, 42.06, 41.55, 12.45, 12.31; HRMS (ESI): m/z C17H18F6N5O3 [M + H+]の計算値: 454.1309. 実測値: 454.1308.
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（７ｆ）。フラッシュクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、７ｆを白色粉末として得た（３５％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.55-7.50 (m, 2H), 7.25 (brs, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.32 (五重線, 1H, J = 6.30 Hz), 3.61 (dq, 4H, J = 3.06, 7.08 Hz), 1.23 (q, 6H, J = 7.17 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 168.5, 165.1, 160.7, 157.4, 134.2, 122.7, 122.2, 118.9, 115.5, 115.2, 69.2, 68.8, 68.3, 67.9 (五重線, J = 34 Hz), 42.3, 42.0, 12.9, 12.8; HRMS (ESI): m/z C16H17F7N5O [M + H+]の計算値: 428.1316. 実測値: 428.1319.
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（７ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、７ｇを黄色がかった粉末として得た（７５％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.37 (brs, 1H), 8.24-8.19 (m, 2H), 7.84-7.79 (m, 2H), 6.33 (五重線, 1H, J = 6.24 Hz), 3.71-3.60 (m, 4H), 1.27 (dt, 6H, J = 7.05, 17.33 Hz); 13C NMR (75 MHz, (CDCl3): δ = 168.4, 164.9, 164.8, 144.7, 142.7, 126.3, 122.6, 118.8, 115.1 (q, J = 281 Hz), 124.8, 119.2, 69.4, 68.9, 68.5, 68.0, 67.6 (五重線, J = 34 Hz), 42.7, 42.4, 12.78, 12.75; HRMS (ESI): m/z C16H17F6N6O3 [M + H+]の計算値: 455.1261. 実測値: 455.1264.
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（７ｈ）。フラッシュクロマトグラフィー（１：６ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、７ｈをオフホワイト粉末として得た（２８％）。1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 12.22 (brs, 1H), 8.85 (brs, 1H), 8.29 (brs,1H), 8.03 (d, 1H, J = 0.96 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.94 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.94 Hz), 6.79 (五重線, 1H, J = 6.45 Hz), 3.68 (q, 4H, J = 6.99 Hz), 1.28-1.17 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, アセトン-d6): δ = 168.6, 165.9, 165.4, 165.3, 137.5, 133.6, 132.3, 131.5, 126.9, 123.4, 123.2, 123.1, 121.8, 119.46, 119.42, 115.7, 113.3, 112.6, 111.1, 109.8, 68.4, 68.0, 67.5 (五重線, J = 34 Hz), 42.0, 41.5, 12.4, 12.3; HRMS (ESI): m/z C17H18F6N7O [M + H+]の計算値: 450.1472. 実測値: 450.1472.
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（７ｉ）。フラッシュクロマトグラフィー（１：６ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、７ｉをオフホワイト粉末として得た（２８％）。1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 8.96 (brs, 1H), 8.38 (brs, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 1.05 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 0.72, 8.67 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 1.77, 8.70 Hz), 6.79 (五重線, 1H, J = 6.48 Hz), 3.79 (m, 4H), 1.32-1.21 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, アセトン-d6): δ = 168.6, 165.3, 162.8, 140.9, 137.7, 133.5, 126.9, 123.1, 120.4, 119.5, 115.3, 68.0, 42.1, 41.6, 12.4, 12.2; 169.12, 164.68, 159.89, 157.96, 142.33, 134.51, 131.28, 125.52, 121.99, 118.77, 115.45, 115.27, 114.35, 112.35, 111.29, 111.01, 110.73, 110.07, 109.29, 109.02, 108.75, 107.31, 107.03, 106.76, 62.71, 62.37, 62.13, 61.89, 42.13, 41.84, 29.67, 13.06, 12.86, 12.77; HRMS (ESI): m/z C17H18F6N7O [M + H+]の計算値: 450.1472. 実測値: 450.1475.
Ｎ’−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（７ｊ）。フラッシュクロマトグラフィー（１：８ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、７ｊを紫色粉末として得た（２５％）。1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 9.08 (brs, 1H), 8.46 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.61 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 1.92, 8.61 Hz), 6.80 (五重線. 1H, J = 6.75 Hz), 3.76-3.67 (m, 4H), 1.31-1.18 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 168.50, 164.53, 152.91, 149.69, 136.08, 134.72, 123.52, 121.96, 119.88, 119.68, 112.77, 97.34, 68.99, 68.70, 68.45, 42.71, 42.36, 12.92, 12.85; HRMS (ESI): m/z C17H17F6N6O2 [M + H+]の計算値: 451.1312. 実測値: 451.1313.
Ｎ’−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（７ｋ）。フラッシュクロマトグラフィー（１：７ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、７ｋをオフホワイト粉末として得た（４０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.93 (brs, 1H), 8.47 (brs, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.51 Hz), 7.52 (dd, 2H, J = 8.83, 2.21 Hz), 6.30 (m, 1H), 3.66 (m, 4H), 1.27 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 168.5, 164.5, 152.9, 149.6, 136.0, 134.7, 123.5, 121.9, 119.8, 119.6, 112.7, 97.3, 68.9, 68.7, 68.4, 42.7, 42.3, 12.9, 12.8; HRMS (ESI): m/z C17H17F6N6OS [M + H+]の計算値: 467.1083. 実測値: 467.1089.
結果
市販アナログの予備的な構造−活性解析。化合物の活性の初期評価は、ＣＦＴＲ機能の細胞ベースのプレートリーダーアッセイを使用して行われた。図１４Ｂは、１の９１個の市販アナログに対する機能性アッセイからの予備的なＳＡＲ解析をまとめたものである（すべての市販化合物についてのデータは、表２に提示した）。ここで試験された市販の１，３，５−トリアジンアナログは、アルコキシド、アニリン（アミノ−フェニル）及び第１級又は第２級アミンを含む、様々な置換基で、２位、４位、６位が三置換された。ＳＡＲ解析は、３個の置換基が、フッ素化アルコキシド（Ｒ１）、アニリン（Ｒ２）及びアルキルアミン（Ｒ３）を含有する、三置換１，３，５−トリアジンが、最高の効力を与えることを明らかにした（化合物Ｋ０３２、Ｋ０５９及びＫ０８９、表２）。２個のアルコキシド置換基又は非フッ素化アルコキシドを有するアナログは、活性が大きく減少した（Ｋ０１０〜０１８、Ｋ０２３）。さらに、オルト置換されたアニリン（Ｒ２）は、メタ及びパラ置換と比較して、活性を減少させた（Ｋ００７、Ｋ０３２、Ｋ０５９）。メトキシ、アセチル、トリフルオロメトキシ（Ｋ００１、Ｋ０２４〜０２８、Ｋ０７９）を含む電子供与性基は、Ｋ０３２におけるニトロのような電子求引性基と比較して、活性を減少させた。最後に、環状、ｔｅｒｔ−ブチル及びイソブチルアミンを含む立体的にかさ高いアルキルアミン（Ｒ３）は、活性を減少させた（Ｋ０２９、Ｋ０５６、Ｋ０６０〜０６５）。メチルアミン及びジエチルアミンのような短いアルキルアミンは、最も高い活性を与えた。
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市販アナログからの初期のＳＡＲデータは、限定的で、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３における同時の変更によって混乱したため、本発明者らは、標的の三置換１，３，５−トリアジンアナログを合成した。合成化合物に対するＣＦＴＲ活性化についてのＥＣ５０値を、表３〜表５にまとめる。活性化合物は、ＥＣ５０値は異なるが、最高のフォルスコリン（２０μＭ）によってもたらされた同様の活性によって見られたような、ＣＦＴＲの完全な活性化をもたらした。
置換アニリン及びフッ素化アルコキシドの修飾。フッ素化アルコキシド（Ｒ１）及び短いアルキルアミン（Ｒ３）の両方が、活性に対して非常に重要であると思われたので、本発明者らは、最初に、Ｒ３にジエチルアミンを有するＮ−アリール−１，３，５−トリアジンアミンを調製し、２個のフッ素化アルコキシドである１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール及び２，２，３，３−テトラフルオロ−１−プロパノールの活性を調査した。表３に示されるように、ヘキサフルオロイソプロパノール（１）は、テトラフルオロプロパノール（７ａ）よりも強力であった。様々なアリール（Ｒ２）置換基で、ヘキサフルオロイソプロパノールアナログ（６ａ〜６ｆ）は、対応するテトラフルオロプロパノールアナログ（７ｂ〜７ｇ）よりも約３〜８倍強力であった。アニリン置換基（Ｒ２）を検討するために、電子中性基及び電子求引性基を有する、メタ及びパラ置換アニリンアナログを調製した。一般に、メタ置換アニリン（６ａ及び６ｂ）は、パラ置換アニリンアナログ（６ｅ及び６ｆ）よりも活性であった。メタ置換アニリンの中で、Ｆ−（６ｂ）、ＮＯ２−（６ｄ）及びＣＯ２Ｈ−（６ａ）アニリンは、無置換アニリン（１）と同等又はわずかに良好な効力を有していたが、クロロアニリン（６ｃ）は、著しく減少した活性を有していた。この結果により、本発明者らは、水素結合の形成が活性に重要であると仮定し、それにより、本発明者らは、アニリン部分（Ｒ２）に注目を続け、Ｒ２に対するより多くのアナログを合成した。
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二環式アニリンの修飾。アニリン置換基をさらに検討するために、５−又は６−アミノインダゾール（６ｈ及び６ｉ）、６−アミノベンゾオキサゾール（６ｊ）及び６−アミノベンゾチアゾール（６ｋ）を含む、二環式アニリンをＲ２位に有し、ジエチルアミン（Ｒ３）及びヘキサフルオロイソプロパノール（Ｒ１）を有する、化合物を合成した。表４に示されるように、インダゾールアナログ６ｈは、その位置異性体の６ｉより約３倍強力であり、これはまた、メタ位における水素結合の形成が活性を増加させるという結論を支持した。ベンゾオキサゾール（６ｊ）によるインダゾール（６ｈ）の置き換えは、１よりも強力であった。特に、ベンゾチアゾール（６ｋ）によるベンゾオキサゾール（６ｊ）の置き換えは、約３倍まで、約５０ｎＭのＥＣ５０に効力を増加させ、水素結合のアクセプター機能の重要性を支持した。
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Ｎ−メチルアミンによる修飾。最後に、２個のフッ素化アルコキシドで、Ｒ３のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをメチルアミンによって置き換えた（表５）。特に、Ｎ−メチルアミン−２，２，３，３−テトラフルオロ−１−プロパノキシ−１，３，５−トリアジン１２は、ジエチルアミンアナログ６ａよりも約５０倍良好なＥＣ５０を有していた。興味深いことに、ジエチルアミン（Ｒ３）アナログについては、ヘキサフルオロプロパノール（１）は、テトラフルオロプロパノール（７ａ）よりも強力であるが、メチルアミン（Ｒ３）アナログについては、テトラフルオロプロパノールアナログ１２は、ヘキサフルオロプロパノールアナログ１１よりも約３倍強力であった。ＳＡＲ解析から明らかになった最も強力な化合物を、生物特性評価及び効力の研究のために選択した。
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生物学。
アミノ−フェニル−１，３，５−トリアジンのインビトロ特性評価。短絡電流の測定は、短絡電流の大きさが、ＣＦＴＲ塩化物コンダクタンスの定量的で直線状の測定値を提供するように、経上皮の塩化物勾配を使用して、細胞の側底膜の透過処理後に、ＣＦＴＲ発現ＦＲＴ細胞で行われた。６ｋ及び１２についての図１５Ａにおける代表的なデータは、低濃度のフォルスコリンの添加による電流の小さな増加、続いて、化合物の添加後に、電流の濃度依存性の増加を示す。化合物は、最大濃度のフォルスコリンの後に電流のさらなる増加がほとんど見られないことから、完全なＣＦＴＲ活性化をもたらした。ＥＣ５０値は、６ｋについては３０ｎＭ、１２については３１ｎＭであった（図１５Ｂ）。
細胞のシグナル伝達及び関連する非ＣＦＴＲイオンチャネルに対する可能性のあるオフターゲット効果を検討した。１０μＭで、６ｋ及び１２は、細胞内ｃＡＭＰを上昇させず（図１６Ａ）、細胞質カルシウムを増加させず、又は細胞質カルシウムにおけるＡＴＰ刺激性の上昇を阻害しなかった（図１６Ｂ）。また、１０μＭでの６ｋ及び１２は、ＴＭＥＭ１６Ａを発現するＦＲＴ細胞（図１６Ｃ）又はＨＴ−２９細胞（図１６Ｄ）におけるカルシウム活性化塩化物チャネルを、阻害又は活性化のどちらもしなかった。特異性をさらに検討するために、ヒト気管支上皮（ＨＢＥ）細胞における主要なイオン輸送経路を、短絡電流によって研究した。ＨＢＥ細胞は、上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）を阻害するアミロリド、ＣＦＴＲを活性化するフォルスコリン、ＣＦＴＲを阻害するＣＦＴＲｉｎｈ−１７２及びＣａＣＣを活性化するＡＴＰで、連続して処理され、対照細胞において短絡電流の予期された変化をもたらした（図１６Ｅ、左）。１０μＭの６ｋ又は１２を用いる１０分間の細胞の前処理は、ＥＮａＣ、最大のフォルスコリン又はＡＴＰに対する短絡電流の反応を変化させず、化合物が、ＥＮａＣ又はＣａＣＣに効果がないことを示し、又は上皮細胞輸送体が、電流を発生するために必要であることを支持する（ＮＫＣＣ１、上皮性Ｋ＋チャネル、Ｎａ＋／Ｋ＋ポンプ）。１２は、フォルスコリンによってもたらされるＣＦＴＲの基礎リン酸化の不存在中、ＨＢＥ細胞においてＣＦＴＲを活性化しなかったが（図１６Ｅ、右上）、０．１μＭの１２は、１００ｎＭのフォルスコリン後に、ＣＦＴＲを完全に活性化した（図１６Ｅ、右下）。
薬理学特性及びインビボ効力。
化合物は、それらの溶液安定性及び代謝安定性、並びに細胞毒性についてさらに研究された。図１７Ａは、６ｋ及び１２が、陽性対照として３３％のＤＭＳＯを用いるアラマーブルーアッセイを使用して、著しい毒性をもたらさなかったことを示す。リンゲル液中に０．３％のＣＭＣを含有する眼科用ビヒクルに１００μＭで溶解した場合、１２は、ＬＣ／ＭＳによってアッセイされたように、４０℃で２４時間、化学的に安定のままであった（データは示さない）。代謝安定性を評価するために、５μＭの化合物を、ＮＡＤＰＨの存在中、ラット肝臓ミクロソームと共にインキュベートした。図１７Ｂは、化合物の代謝の動態及び１２のＬＣ／ＭＳプロファイルを示す。無置換アニリンを含有する１及び１２は、１５分で元の化合物の＜４０％が残存して、迅速に代謝された一方、二環式アニリンを含有する６ｊ及び６ｋは、６０分で、元の化合物の約６０％が残存して、ゆっくりと代謝された。ベンゾオキサゾール含有アナログ６ｊは、ベンゾチアゾールアナログ６ｋよりも高い代謝安定性を示し、これは、ベンゾオキサゾール中の酸素に対するベンゾチアゾール中の硫化物の相対的な不安定性に起因し得る。低い代謝安定性は、ドライアイ治療のためには、潜在的な吸収後の全身曝露を最小化するために望ましいが、高い代謝安定性は、全身曝露及び器官への蓄積が必要なＣＦＴＲアクチベーターの肝臓及び肺への適用のために望ましい。
涙液量の測定は、２．５μＬの眼科用ビヒクル中の試験化合物、又は対照としてビヒクルのみの単回の眼への投与後に行われた。化合物１２は、６時間での化合物の効力の予備試験後に選択された。１００μＭ（２５０ｐｍｏｌ）で、１２は、１と比較して動態の改善を伴って、１２〜２４時間にわたってベースラインに戻る、８時間の涙液量の持続的な増加をもたらした（図１８Ａ）。化合物の特異性についての証拠として、１２は、機能性ＣＦＴＲが欠損したＣＦマウスにおいて涙液量を増加させなかった（図１８Ｂ）。用量反応研究は、持続的な涙液分泌をもたらす１２の最小量を決定するために行われた。図１８Ｃは、２５ｐｍｏｌに低下させた用量で、１〜３時間での最大涙液量及び８時間までの持続的な効果を伴う、１２の同様の活性を示す。
考察。
ここで、構造−活性研究は、大幅に高いＣＦＴＲ活性化の効力を有する１のアナログを特定し、最も強力な化合物１２は、約３０ｎＭのＥＣ５０、ＣＦＴＲ選択性、及びマウスにおいて少なくとも８時間の持続的なインビボ効力を有する。ＣＦＴＲ選択性は、細胞の研究において、及びＣＦＴＲ欠損マウスにおける涙液量の増加の欠如により、実証された。１２は、標準的な眼科用ビヒクルに製剤化する場合を含め、化学的に安定であった。１２の最小限の全身曝露は、涙液分泌を刺激するために必要な量の少なさ及びその迅速な予測肝代謝に基づいて予測される。さらに、この医薬品化学研究の範疇を超える、眼組織の薬物動態、長期毒性及び患者の許容度のような、その臨床開発を支持する研究が必要である。注目すべきは、合成アナログ６ｊ及び６ｋは、１又は１２よりも大幅に高いインビトロ代謝安定性を有しており、したがって、全身曝露が必要な肝臓及び肺疾患の治療において、潜在的な有用性を有する。
様々な生物活性が、１，３，５−トリアジンの足場について報告されている。２個のアルキルアミン置換基を有するクロロトリアジンであるアトラジンは、幅広く使用されている除草剤である２０。いくつかのＮ，Ｎ−ジ−アミノベンジル−Ｎ−イソプロピル−１，３，５−トリアジンは、インビトロ及びインビボで、抗チューブリン活性を有することが見出された２１。加えて、かさ高いピペラジニル及びシクロヘキシルアミノ置換を含有するトリアジンは、カテプシン阻害活性を有することが報告された［２２］。これらの生物活性のあるトリアジンにおける置換基は、本研究においてＣＦＴＲ活性化をもたらすものとは非常に異なる。市販及び合成のアミノフェニル−１，３，５−トリアジンの構造−活性解析は、トリアジン上の３つの特異的な置換基であるアルコキシド、アルキルアミン及びフェニルアミンが、ＣＦＴＲ活性のために必要であることを決定した。それぞれの置換基について、（ｉ）フッ素化アルコキシドは、非フッ素化アルコキシドよりも優れた活性を示した；（ｉｉ）短い直鎖のアルキルアミンは、活性のために非常に重要であるが、かさ高いアミンは、活性を大きく減少させた；並びに（ｉｉｉ）ニトロ、カルボン酸又はフッ素を含む電子求引性基を、メタ位に含有するフェニルアミンは、活性を増加させた。注目すべきは、化合物１２は、好適な分子量（３３１Ｄａ）、形態的な極性表面積（７０．３Å２）及びｃＬｏｇＰ（４．５１）を含む薬物様特性を有し、後者は、１についての５．９９のｃＬｏｇＰと比較して大いに改善された。
ＣＦＴＲは、分泌促進性塩化物チャネルとして機能する［２７、２８］、眼表面の角膜及び結膜上皮で発現しているので［２３〜２６］、ドライアイ治療のための説得力のある標的である。ＣＦＴＲは、基礎条件下でほぼ不活性であるが、活性化されると、眼表面上に涙液の分泌を推進する能力を有する。類推すると、ＣＦＴＲは、基礎条件下で腸においてほぼ不活性であるが、コレラにおけるような細菌のエンテロトキシンによって活性化されると、腸管腔への流体の多量の分泌を促進することができる。局所的に送達されたＣＦＴＲアクチベーターは、主に眼表面の上皮で作用するので、これらは、シェーグレン症候群のような涙腺を標的とする障害を含む、複数の病因によってもたらされるドライアイにおいて有効であると予測される。しかしながら、純粋な分泌促進治療は、脂質及びムチン成分も含有する涙液膜の水性コンパートメントと、主に置き換わることに留意されたい。この潜在的な制限は、ＥＮａＣナトリウムチャネルを標的とする開発における抗吸収治療にも適用される［２９］。この潜在的な制限にもかかわらず、げっ歯類モデルにおける効力の実証［３０］及び涙膜の高浸透圧が下流の病態をもたらすドライアイの公知の病態形成［３１、３２］は、ヒトのドライアイにおけるＣＦＴＲアクチベーター治療の有用性を支持する。
結論として、ＣＦＴＲアクチベーター治療は、「特発性の」ドライアイを含む、様々な病因によって引き起こされるドライアイの分泌促進治療のための幅広い臨床的適応を有すると予測される。それらの独特の作用機序のために、ＣＦＴＲアクチベーターは、承認された免疫抑制剤及びＥＮａＣ阻害剤のような可能性のある将来の治療法と組み合わせることができる。免疫抑制薬と比較すると、ＣＦＴＲアクチベーター治療は、病因不可知の様式で、ドライアイの発症機序における初期の起因現象を救済する。本明細書において合成及び試験されたアミノフェニル−１，３，５−トリアジンは、さらなる前臨床開発のための候補リード化合物である。
実験の詳細及びデータ
合成手順
一般的な手順。すべての溶媒及び化学物質は、さらに精製することなく購入されたままで使用された。反応の進行は、溶媒系として酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを使用して、Ｍｅｒｃｋプレコートシリカゲルプレート（２５４ｎｍに蛍光を有する）で追跡した。カラムクロマトグラフィーは、Ｆｌｕｋａシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で行った。プロトン（１Ｈ）及びカーボン（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、溶媒として、ＣＤＣｌ３（δ７．２６）、ＣＤ３ＯＤ（δ＝４．８７及び３．３１）、アセトン−ｄ６（δ２．０５）又はＤＭＳＯ−ｄ６（δ２．５）を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００又は５００（１Ｈについて５００．１３ＭＨｚ；１３Ｃについて１２５．７６ＭＨｚ）で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で与えられる（δは、１Ｈ及び１３Ｃについて残留溶媒のピークに対する）。ＨＲＭＳは、エレクトロスプレーイオン化源を有する、ハイブリッド四重極オービトラップ質量分析器のＱＥｘａｃｔｉｖｅ（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｂｒｅｍｅｎ、ドイツ）を使用して行った。質量分解能は、ｍ／ｚ２００で７０，０００にセットされ、質量精度は、３ｐｐｍ未満であった。すべての最終化合物の純度は、９５％以上であった。以下に、本発明者らは、中間体並びに代表的な最終化合物１及び１２についての合成及び分析データを報告する。６ａ〜６ｋ、７ａ〜７ｇ及び１１についての分析データは、捕捉情報に報告する。
２，４−ジクロロ−６−［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−１，３，５−トリアジン（２）。−８０℃の塩化シアヌル（２ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１．３６ｍｌ、１０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を、３０分かけて滴下添加した。混合物を、−８０℃でさらに３０分間撹拌し、水でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た（１．５ｇ、６２％）。残渣を、精製することなく、さらなる反応に使用した。
２，４−ジクロロ−６−［（２，２，３，３−テトラフルオロプロパン）オキシ］−１，３，５−トリアジン（３）。−８０℃の塩化シアヌル（２ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（３ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２，２，３，３−テトラフルオロプロパノール（１．２ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を、３０分かけて滴下添加した。混合物を、−８０℃でさらに３０分間撹拌し、水でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た（１．３ｇ、６８％）。残渣を、精製することなく、さらなる反応に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.01 (tt, 1H, J = 3.96, 52.9 Hz), 4.90-4.79 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 168.5, 165.1, 165.0, 138.4, 128.7, 123.4, 122.7, 120.3, 119.0, 68.3 (t, 34 Hz), 42.4, 42.0, 12.9, 12.8; LRMS-ESI: m/z 279.
４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４）。２（１．６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０６ｍｌ、６．０８ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（０．５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た（９５０ｍｇ、５５％）。
４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−［（２，２，３，３，−テトラフルオロプロパン）オキシ］−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５）。３（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ、６ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（０．５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得た（９００ｍｇ、５７％）。
アナログ６ａ〜６ｋ及び７ａ〜７ｇを、様々な置換アニリン及び４又は５を用いて、１について記載されたようにして調製した。
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−Ｎ’−フェニル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（１）。４（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍｌ、２．８３ｍｍｏｌ）及びアニリン（０．１５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、１を白色粉末として得た（２８０ｍｇ、４８％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.61 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.55 (brs, 1H), 7.35 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.37 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 3.69-3.58 (m, 4H), 1.29-1.20 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 168.5, 165.1, 165.0, 138.4, 128.7, 123.4, 122.7, 120.3, 119.0, 68.3 (t, 34 Hz), 42.4, 42.0, 12.9, 12.8; HRMS (ESI): m/z C16H18F6N5O [M + H+]の計算値: 410.1410. 実測値: 410.1411.
４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８）。０℃の塩化シアヌル（５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍｌ）中溶液に、メチルアミン（１３．７ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、３０分かけて滴下添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、砕いた氷を添加した。得られた沈殿を、ろ過し、水で洗浄して、８を白色固体として得て（３．７ｇ、７５．７％）、これは、精製することなく、さらなる反応に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 6.21-5.81 (m, 1H), 4.81-4.67 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 170.8, 169.2, 168.4, 108.9, 63.3, 25.5.
４−クロロ−６−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（９）。０℃の８（２ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１１．５６ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１．４ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。白色固体が得られた（１．４ｇ、４３％）。
４−クロロ−６−［（２，２，３，３−テトラフルオロプロパン）オキシ］Ｎ−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１０）。０℃の８（６３０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（９７０ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を添加した。２，２，３，３−テトラフルオロプロパノール（０．３１ｍｌ、３．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を、３０分かけて滴下添加した。混合物を、０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、水でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た（６４０ｍｇ、６６％）。残渣を、精製することなく、さらなる反応に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.98-5.79 (m, 1H), 4.87-4.69 (m, 2H), 3.05 (d, 3H, ).
Ｎ−メチル−Ｎ’−フェニル−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（１２）。１０（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）及びアニリン（０．０３ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、１２を白色粉末として得た（６３ｍｇ、７４％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.61 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.55 (brs, 1H), 7.35 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.37 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 3.69-3.58 (m, 4H), 1.29-1.20 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 168.5, 165.1, 165.0, 138.4, 128.7, 123.4, 122.7, 120.3, 119.0, 68.3 (t, 34 Hz), 42.4, 42.0, 12.9, 12.8; HRMS (ESI): m/z C13H14F4N5O [M + H+]の計算値: 332.1129. 実測値: 332.1127.
マウス。ＣＤ１の遺伝的背景の野生型マウス及びＣＦ（ホモ接合性のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ変異）マウスを、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（ＵＣＳＦ）の動物施設で飼育した。８〜１２週齢のマウス（２５〜３５ｇ）が使用された。動物の手順は、ＵＣＳＦ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認され、ＡＲＶＯ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌｓ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈを順守するものであった。
細胞培養。ヒト野生型ＣＦＴＲ又はＴＭＥＭ１６Ａ及びハロゲン化物感受性黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）−Ｈ１４８Ｑを安定的に共発現する、フィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞は、［１５、３３］に記載のようにして、培養された。ＹＦＰを発現するＨＴ−２９は、［３４］に記載のようにして、培養された。ヒト気管支上皮（ＨＢＥ）初代培養細胞は、以前に［３５］に記載されたようにして、気液界面で維持された。
塩化物チャネル機能のプレートリーダーアッセイ。ＣＦＴＲ活性は、［１５］に記載のようにして、アッセイされた。ＹＦＰ及び野生型ＣＦＴＲを共発現するＦＲＴ細胞は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄され、次いで、１２５ｎＭのフォルスコリンを含有するＰＢＳ中の試験化合物と共に、１０分間インキュベートされた。Ｉ−の流入は、２秒間の初期ベースライン読み取り、次いで、Ｉ−を含有する溶液の迅速な添加後、１２秒間、プレートリーダーで測定された。ＴＭＥＭ１６Ａ活性は、［３３］に記載のようにして、ＹＦＰ及びＴＭＥＭ１６Ａを共発現するＦＲＴ細胞を使用して、同様にアッセイされた。非ＴＭＥＭＩ６Ａ ＣａＣＣの活性は、ＹＦＰを発現するＨＴ−２９細胞において、［３４］に記載のようにして、アッセイされた。それぞれのアッセイにおいて、Ｉ−の流入の初期速度は、チャネル機能の尺度として、コンピューターで計算された。
短絡電流の測定。短絡電流の測定は、［９］に記載のようにして行われた。簡潔には、ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞又はヒト気管支上皮細胞を含有するＳｎａｐｗｅｌｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）インサートを、Ｕｓｓｉｎｇチャンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に取り付けた。ＦＲＴ細胞について、ヘミチャンバーを５ｍｌのＨＣＯ３ −緩衝溶液（基底外側）及び半分のＣｌ−溶液（頂端側）で満たし、側底膜は、２５０μｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢで透過処理された。釣り合ったＨＣＯ３ −緩衝溶液が、ヒト気管支上皮細胞のために使用された。溶液を、９５％のＯ２／５％のＣＯ２で通気し、３７℃で維持し、短絡電流は、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極及び３ＭのＫＣｌ寒天橋を使用するＤＶＣ−１０００ボルテージクランプ（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）で測定された。
ｃＡＭＰ及びＣａ２＋アッセイ。野生型ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞が、１２ウェルプレートで培養された。ＰＢＳで洗浄後、細胞を、９０ｎＭのフォルスコリンの不存在又は存在中で、化合物と共に１０分間インキュベートし、次いで、溶解した。溶解物は、ｃＡＭＰイムノアッセイキット（Ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｃＡＭＰ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｋｉｔ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を使用して、ｃＡＭＰ含量についてアッセイされた。細胞質カルシウムの測定のために、９６ウェルの黒色壁のマイクロプレート中のＦＲＴ細胞を、Ｆｌｕｏ−４ ＮＷ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）にロードし、Ｆｌｕｏ−４蛍光が、シリンジポンプ及び単色光分光器を備えたプレートリーダーで測定された。
細胞毒性。ＦＲＴ細胞を、黒色の９６ウェルのＣｏｓｔａｒマイクロプレートにおいて、終夜培養し、１０μＭまで（ＰＢＳへの最大溶解度）の試験化合物と共に、８時間インキュベートした。細胞毒性は、アラマーブルーアッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）によって測定された。
涙液量。涙液量は、［３６］に記載のようにして、フェノールレッド糸（Ｚｏｎｅ−Ｑｕｉｃｋ、Ｏａｓｉｓ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｇｌｅｎｄｏｒａ、ＣＡ）を使用して測定された。糸を、ｊｅｗｅｌｅｒｓ鉗子を使用して、イソフルオランで麻酔されたマウスの外眼角に、１０秒間置いた。涙液量は、解剖顕微鏡下で可視化されるように、湿った糸の長さから、決定された。一連の測定は、０〜１００μＭの１又は１２を、０．３％のカルボキシメチルセルロース（高粘度、ＶＷＲ、Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ）、０．０１５％の塩化ベンザルコニウム保存剤及び１％のＤＭＳＯを有するリンゲル液中に含有する２．５μＬ滴の眼科用製剤の単回の局所適用後に行われ、化合物の薬力学を評価した。それぞれのマウスの両眼は、与えられた処置の潜在的な対側効果について、制御するために、同じ処置を受けた。
インビトロ代謝安定性。１４に記載されるようにして、化合物（それぞれ５μＭ）を、１ｍＭのＮＡＤＰＨを含有するリン酸カリウム緩衝液中のラット肝臓ミクロソーム（１ｍｇ／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に、規定の時間、３７℃でインキュベートした。次いで、氷冷したＥｔＯＡｃを添加し、混合物を１５分間３０００ｒｐｍで遠心分離した。上清を、ＬＣ／ＭＳシステム（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱを有するＷａｔｅｒｓ ２６９５ ＨＰＬＣ）を使用して、低分解能質量分析法によって分析した。ＬＣは、Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、３．５μｍ）、０．２ｍＬ／分の水／アセトニトリル（０．１％ギ酸を含有）、１２分の直線的な勾配、５〜９５％のアセトニトリルを用いて行われた。ＵＶ吸光度は２５４ｎｍで検出された。
統計学。統計解析は、Ｐｒｉｓｍ ５ ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアパッケージ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して行われた。一連の涙液量の測定結果は、ダネットの事後解析を伴う二元配置ＡＮＯＶＡによって解析された。データは、平均±平均の標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ）として表され、統計学的有意性を、Ｐ＜０．０１（＊）と設定した。
略称：ＣＦＴＲ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子；ｃＡＭＰ、環状アデノシン一リン酸；ＹＦＰ、黄色蛍光タンパク質；ＣＦ、嚢胞性線維症；ＦＲＴ細胞、フィッシャーラット甲状腺細胞；ＬＣ／ＭＳ、液体クロマトグラフィー／質量分析法；ｆｓｋ、フォルスコリン；ＳＡＲ、構造−活性相関。
Figure 0006938510
Figure 0006938510
Figure 0006938510

Claims (16)

  1. Figure 0006938510
    Figure 0006938510
    Figure 0006938510
    から選択される化合物。
  2. Figure 0006938510
    又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉの化合物：
    Figure 0006938510
     又は薬学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｘは、−Ｏ−であり、
    Ｒ２は、少なくとも４つのフッ素により置換されているＣ２〜Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｒ１、Ｒ ５ 、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素である。）。
  4. 薬学的に許容される賦形剤、及び
    Figure 0006938510
     から選択される化合物を含む、医薬組成物。
  5. 前記化合物が、
    Figure 0006938510
    又は薬学的に許容されるその塩である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 薬学的に許容される賦形剤及び式Ｉの化合物：
    Figure 0006938510
     又は薬学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｘは、−Ｏ−であり、
    Ｒ２は、少なくとも４つのフッ素により置換されているＣ２〜Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｒ１、Ｒ ５ 、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素である。）
    を含む医薬組成物。
  7. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含む、便秘を治療するための、医薬組成物。
  8. 便秘が、オピオイド誘発性便秘、慢性特発性便秘、又は便秘優位の過敏性腸症候群である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含む、ドライアイ障害を治療するための、医薬組成物。
  10. ドライアイ障害が涙腺障害である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含む、流涙を増加させるための、医薬組成物。
  12. 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）に、請求項１〜３のいずれか記載の化合物をインビトロで接触させることを含む、ＣＦＴＲを活性化する方法。
  13. 胆汁うっ滞性肝疾患を治療するための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
  14. 肺疾患又は障害を治療するための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
  15. 肺疾患又は障害が、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、喘息及び喫煙誘発性肺機能不全である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含む、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）を活性化するための医薬組成物。
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