JP2019505502A - Cftr制御因子及びこの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、助成金番号TR000004、EY023981、EY013574、EB000415、DK035124、DK072517及びDK101373の下、米国国立保健研究所により授与された連邦政府の支援により行われた。政府は、本発明におけるある特定の権利を有する。
式:
無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。R9は、水素、ハロゲン、−CX9.1 3、−CHX9.1 2、−CH2X9.1、−CN、−SOn9R9A、−SOv9NR9BR9C、−NHNR9BR9C、−ONR9BR9C、−NHC(O)NHNR9BR9C、−NHC(O)NR9BR9C、−N(O)m9、−NR9BR9C、−C(O)R9D、−C(O)OR9D、−C(O)NR9BR9C、−OR9A、−NR9BSO2R9A、−NR9BC(O)R9D、−NR9BC(O)OR9D、−NR9BOR9D、−OCX9.1 3、−OCHX9.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。R1とR6、R6とR7、R1とR9又はR8とR9は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成する。R10は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C及びR9Dは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCCl3、−OCBr3、−OCI3、−OCHF2、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているR1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fである。記号n1、n2、n6、n7、n8及びn9は、独立して、0〜4の整数である。記号m1、m6、m7、m8、m9、v1、v6、v7、v8及びv9は、それぞれ独立して、1又は2である。実施形態において、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が−CH3である場合、R6は−NO2ではない。実施形態において、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が、置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R9は−NO2ではない。実施形態において、Xが−O−であり、R2が−CH2(CF2)2Hであり、R3が水素であり、R4が−CH3である場合、R1は−NO2ではない。実施形態において、Xが−O−であり、R2が−CH(CF3)2であり、R3及びR4が独立して無置換C1〜C3アルキルである場合、R1は水素ではない。実施形態において、Xが−O−であり、R2が、シクロアルキルにより置換されているメチルである場合、R3及びR4は、水素である。
(A)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、及び
(B)以下:
(i)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、及び
(ii)以下:
(a)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、及び
(b)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール及び無置換ヘテロアリールから選択される、少なくとも1つの置換基により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール
から選択される、少なくとも1つの置換基により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール
から選択される、少なくとも1つの置換基により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール。
R8A、−SOv8NR8BR8C、−NHNR8BR8C、−ONR8BR8C、−NHC(O)NHNR8BR8C、−NHC(O)NR8BR8C、−N(O)m8、−NR8BR8C、−C(O)R8D、−C(O)OR8D、−C(O)NR8BR8C、−OR8A、−NR8BSO2R8A、−NR8BC(O)R8D、−NR8BC(O)OR8D、−NR8BOR8D、−OCX8.1 3、−OCHX8.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。R9は、水素、ハロゲン、−CX9.1 3、−CHX9.1 2、−CH2X9.1、−CN、−SOn9R9A、−SOv9NR9BR9C、−NHNR9BR9C、−ONR9BR9C、−NHC(O)NHNR9BR9C、−NHC(O)NR9BR9C、−N(O)m9、−NR9BR9C、−C(O)R9D、−C(O)OR9D、−C(O)NR9BR9C、−OR9A、−NR9BSO2R9A、−NR9BC(O)R9D、−NR9BC(O)OR9D、−NR9BOR9D、−OCX9.1 3、−OCHX9.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。R1とR6、R6とR7、R1とR9又はR8とR9は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成する。R10は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C及びR9Dは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCCl3、−OCBr3、−OCI3、−OCHF2、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているR1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fである。n1、n2、n6、n7、n8及びn9は、独立して、0〜4の整数である。m1、m6、m7、m8、m9、v1、v6、v7、v8及びv9は、それぞれ独立して、1又は2である。
R9、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8、v9の定義の範囲内において使用される変動基、及び/又は複数の例に出現し、かつ異なる他の変動基も同様に、より明確にするため、各基を区別するよう適切に標識されていることがある。
同様に、医薬製剤が本明細書において提供される。実施形態において、本医薬製剤は、上記の化合物(これらのすべての実施形態を含む。)(例えば、式I、IA、IB1、IC1、ID1、IE1、IB1A、IC1A、IB1A’、IC1A’、ID1A、IE1A、IB2、IC2、ID2、IE2、IB2A、IC2A、B2A’IC2A’ID2A、IE2A、IB3A、IC3A、IB3A’、IC3A’、ID3A、IE3A、IB4A、IC4A、IB4A’IC4A’、ID4A及びIE4A)及び薬学的に許容される賦形剤を含む。一態様において、本明細書に記載されている化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
本医薬組成物が調製されて、幅広い投与製剤で投与され得る。記載されている化合物は、経口、直腸、又は注射(例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内又は腹腔内注射)によって投与され得る。
本医薬組成物は、活性成分が治療有効量で、すなわちこの所期の目的を実現するのに有効な量で含まれている組成物を含むことができる。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される状態に依存する。
特定の化合物に対する毒性と治療効果との間の比は、この治療(therapeutic)指数であり、LD50(集団の50%が死に至る化合物の量)とED50(集団の50%に有効な化合物の量)との間の比として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養物アッセイ及び/又は動物研究から得られた治療指数データは、ヒトにおいて使用する投与量の範囲を決定する際に使用され得る。このような化合物の投与量は、毒性がほとんど又は全くない、ED50を含む血漿中濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で様々になり得る。例えば、FinglらのTHE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS、第1章、1頁、1975年を参照されたい。正確な製剤、投与経路及び投与量は、化合物が使用される患者の状態及び特定の方法を鑑みて個々の医師により選択され得る。
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)を活性化する方法が、本明細書においてさらに提供されている。本方法は、CFTRに、有効量の本明細書に記載されている化合物を接触させて、これによりCFTRを活性化することを含む。一態様において、本方法は、CFTRに、有効量の式Iの化合物:
疾患又は障害の治療を必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている化合物(例えば、式Iの化合物):
別の態様において、疾患を治療する組成物及び方法が、本明細書において提供される。以下の定義及び実施形態は、式(pI)の化合物、この項目(すなわち項目V)及び本明細書に列挙されている実施形態P1〜P28にしか当てはまらない。
がフッ素であり、R3が水素であり、R4がメチルである場合、R6は−NO2ではなく、及び、XがOであり、R2が−(CH2)n1CX2.1 3であり、n1が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4がメチルである場合、R9は−NO2でないことを条件とする。)を含む医薬組成物。
4がメチルである場合、R6は−NO2ではないことを条件とする。)を含む医薬組成物。
を投与することを含む、便秘を治療する方法。
、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fであるが、ただし、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が、置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R6は−NO2ではなく、及び、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が、置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R9は−NO2ではなく、Xが−O−であり、R2が−CH2(CF2)2Hであり、R3が水素であり、R4が、無置換C1〜C3アルキルである場合、R1は−NO2ではなく、Xが−O−であり、R2が−CH(CF3)2であり、R3及びR4が独立して無置換C1〜C3アルキルである場合、R1は水素ではなく、並びに、Xが−O−であり、R2がシクロアルキルにより置換されているメチルである場合、R3及びR4は、水素であることを条件とする。)。
R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fであるが、ただし、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R6は−NO2ではなく、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R9は−NO2ではなく、Xが−O−であり、R2が、シクロアルキルにより置換されているメチルである場合、R3及びR4は、水素であることを条件とする。)を含む医薬組成物。
R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fであるが、ただし、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R6は−NO2ではなく、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R9は−NO2ではないことを条件とする。)を投与することを含む方法。
R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fであるが、ただし、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R6は−NO2ではなく、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R9は−NO2ではないことを条件とする。)を投与することを含む方法。
R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fであるが、ただし、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R6は−NO2ではなく、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R9は−NO2ではないことを条件とする。)を投与することを含む方法。
R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fであるが、ただし、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R6は−NO2ではなく、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R9は−NO2ではないことを条件とする。)を接触させることを含む方法。
R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fであるが、ただし、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が−CH3である場合、R6は−NO2ではなく、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が−CH3である場合、R9は、−NO2ではないことを条件とする。)を投与することを含む方法。
R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fであるが、ただし、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が−CH3である場合、R6は−NO2ではなく、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が−CH3である場合、R9は、−NO2ではないことを条件とする。)を投与することを含む方法。
便秘
細胞ベースのハイスループット選別を、120,000個の薬物様の合成低分子について行った。活性化合物は、作用機序について特性が明らかにされ、1個のリード化合物が、マウスのロペラミド誘発性の便秘モデルで試験された。
o−フェニレンジアミン(1g、9.24mmol)のDMF(30mL)中溶液に、炭酸カリウム(2.5g、18.4mmol)及び臭化ベンジル(0.73mL、6.2mmol)を添加し、次いで、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体のN1−ベンジルベンゼン−1,2−ジアミンを茶色液体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.31 (m, 5H), 6.86-6.69 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (br, 3H); MS: m/z 199 (M+H).次いで、中間体(400mg、2mmol)及び5−ニトロイサチン(380mg、2mmol)の酢酸(5mL)中溶液を、2時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノールに溶解し、酢酸を添加して、3−(2−アミノ−5−ニトロフェニル)−1−ベンジルキノキサリン−2(1H)−オン(CFTRact−J027)を、>99%の純度の黄色粉末として、結晶化させた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (d, 1H, J = 2.8Hz), 8.07 (dd, 1H, J = 2.7, 9.2 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 1.2, 7.9 Hz), 7.82 (brs, 2H), 7.60-7.27 (m, 7H), 6.92 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.59 (brs, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 155.0, 154.6, 153.3, 136.3, 135.3, 132.8, 132.2, 131.0, 130.0, 129.5, 129.1, 127.7, 127.3, 126.8, 124.1, 116.1, 115.9, 115.4, 45.9; MS: m/z 373 (M+H).
ヒト野生型CFTR及びハロゲン化物感受性黄色蛍光タンパク質(YFP)−H148Qを安定的に共発現する、フィッシャーラット甲状腺(FRT)細胞を、以前に記載された[12]のようにして、作製した。細胞を、10%のウシ胎仔血清、2mMのL−グルタミン、100単位/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンを補充したCoon’s−modified Ham’s F12培地中、プラスチック上で、培養した。ハイスループットスクリーニングのために、細胞を、黒色の96ウェルマイクロプレート(Corning−Costar Corp.,Corning、New York、米国)に、ウェルあたり20,000細胞の密度で蒔いた。スクリーニングを、プレーティング後24〜48時間に行った。
スクリーニングは、複式シリンジポンプ並びに500±10nmの励起フィルター及び535±15nmの吸収フィルターをそれぞれ備えた、液体のハンドリングシステム及び2つのFLUOstar蛍光プレートリーダー(BMG Labtechnologies、Durham、North Carolina、米国)を備えたBeckman Coulter統合システムを使用して行われた(詳細は、参照文献12)。CFTR及びYFPを発現するFRT細胞を、プレーティング後、37℃/5%CO2で、24〜48時間、増殖させた。アッセイの時点で、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)で3回洗浄し、次いで、試験化合物(10μMにおいて)及び低濃度のフォルスコリン(125nM)を含有する60μlのPBSと共に10分間インキュベートした。それぞれのウェルは、プレートリーダーで、2秒間(ベースライン)、次いで、137mMのCl−をI−によって置き換えた165μLのPBSの添加後迅速に(<1秒)12秒間、連続的に(ポイントあたり200ミリ秒)、蛍光を記録することによって、I−の流入について個々にアッセイされた。I−の流入の初期速度は、指数回帰を使用する決定によってコンピューターで計算された。すべての化合物のプレートは、陰性対照(DMSOビヒクル)及び陽性対照(20μMのフォルスコリン)を含有していた。
短絡電流は、[12]に記載されるようにして、多孔質フィルター上で培養された、野生型ヒトCFTRを安定的に発現するFRT細胞において測定された。側底溶液は、130mMのNaCl、2.7mMのKCl、1.5mMのKH2PO4、1mMのCaCl2,0.5mMのMgCl2、10mMのグルコース及び10mMのNa−HEPESを含有していた(pH7.3、37℃)。頂端浴液において、65mMのNaClは、グルコン酸Naによって置き換えられ、CaCl2は、2mMに増加され、側底膜は、250μg/mlのアンフォテリシンBで透過処理された。短絡電流は、新たに採取された成体マウスの結腸において、37℃で、釣り合ったKrebs炭酸水素塩緩衝液を使用して、測定された。
細胞内cAMP活性は、GloSensor発光アッセイ(Promega Corp.、Madison、Wisconson、米国)を使用して測定された。FRTヌル細胞を、pGloSensor cAMPプラスミドで安定的にトランスフェクトし、白色の96ウェルマイクロプレートに蒔いて、コンフルエンスまで増殖させた。細胞を、PBSで3回洗浄し、100nMのフォルスコリンの不存在及び存在中で、5μMのCFTRact−J027と共に10分間インキュベートした。cAMPは、製造者の使用説明書に従ってアッセイされた。
すべての動物実験は、UCSF Institutional Animal Care and Use Committeeによって承認された。雌のCD1マウスは、10mg/kgのCFTRact−J027(5%のDMSO及び10%のKolliphor HS 15を含有する食塩水)で、腹腔内(ip)又は経口のいずれかで、処置された。血液を、処置の15分、30分、60分、150分、240分及び360分後に、眼窩の穿刺により収集し、5000rpmで15分間遠心分離して、血漿を分離した。血漿試料(60μL)を、300μLのアセトニトリルと混合し、13000rpmで20分間遠心分離し、90μLの上清を、LC/MSのために使用した。溶媒系は、5〜95%のアセトニトリルの、16分にわたる直線的な勾配で構成された(0.2ml/分の流量)。質量スペクトルは、エレクトロスプレー(+)イオン化、100〜1500Daの質量範囲、コーン電圧40Vを使用する質量分析計(Waters 2695及びMicromass ZQ)で取得された。較正標準は、既知量のCFTRact−J027が添加された未処置のマウスからの血漿において調製された。
[13]に記載されるようにして、CFTRact−J027(5μM)を、1mMのNADPHを含有するリン酸カリウム緩衝液(100mM)中のマウス肝臓ミクロソーム(1mgタンパク質/ml;Sigma−Aldrich)と共に、規定の時間、37℃でインキュベートした。次いで、混合物を氷上で冷却し、0.5mlの氷冷した酢酸エチルを添加した。試料を、15分間3000rpmで遠心分離し、上清を蒸発乾固させ、残渣を、LC/MSのために、100μLの移動相(アセトニトリル:水、3:1)に溶解し、上記に記載のようにしてアッセイした。
雌のCD1マウス(8〜10週齢)に、ロペラミド(0.3mg/kg、ip、Sigma−Aldrich)を投与して、便秘を引き起こした。様々な量のCFTRact−J027(0.1、0.3、1、3及び10mg/kg)は、ロペラミドと同時(ip投与の場合)又は1時間前(経口投与の場合)に投与された。対照マウスは、ビヒクルのみで処置された。数頭のマウスは、ルビプロストン(0.5mg/kg、Sigma−Aldrich)又はリナクロチド(0.5mg/kg、Toronto Research Chemicals Inc.、Toronto、Ontario、カナダ)で、経口処置された。ロペラミドの注射後、マウスは、食餌及び水が自由摂取で与えられる代謝ケージに、個々に入れられた。便試料を、3時間収集し、便の総重量及び便のペレットの数を定量化した。便の水分含量を測定するために、便試料を80℃で24時間乾燥し、水分含量を、[湿重量−乾燥重量]/湿重量として計算した。同様の研究が、機能性CFTRが欠損した嚢胞性線維症(CF)マウス(ΔF508ホモ接合性)で行われた。いくつかの研究は、CFTRact−J027である3−(2−アミノ−5−ニトロフェニル)−1−(メチル)−2(1H)−キノキサリノンの、化学的に類似するが、不活性なアナログを使用して行われた。
全消化管通過時間は、経口投与されたマーカー(200μL、5%のエバンスブルー、5%のアラビアガム)を使用して、便中にそれが現れた時間を測定して、決定された。マウスは、ロペラミド及びCFTRact−J027(10mg/kg)又はビヒクルを、ゼロ時間に、腹腔内投与された。エクスビボの収縮性の測定のために、マウスを、アバチンの過剰投与(200mg/kg、2,2,2−トリブロモエタノール、Sigma−Aldrich)によって安楽死させ、約2cmの長さの回腸及び結腸部位を摘出し、クレブスヘンゼライト緩衝液で洗浄した。腸の部位の末端を縛り、力変換器(Biopac Systems、Goleta、CA、米国)と接続し、組織を、95%のO2、5%のCO2で通気した37℃でクレブスヘンゼライト緩衝液を含有する臓器チャンバー(Biopac Systems)に移した。回腸及び結腸を、それぞれ0.5g及び0.2gの張力を維持しながら、60分間安定化させ、溶液を、15分毎に交換した。ベースライン及びロペラミドで抑制された同じ寸法の腸の収縮に対するCFTRact−J027の効果を記録した。
マウス(野生型又はCF)は、実験の24時間前に、固形の食餌ではないが、5%のブドウ糖水へのアクセスが与えられた。マウスは、イソフルレンで麻酔され、体温は、手術中、加温パッドを使用して、36〜38℃に維持された。小さな腹部切開を行って、小腸を露出させ、閉鎖された空腸中央部のループ(長さ2〜3cm)を、縫合術によって摘出した。ループは、100μLのビヒクルのみ又はビヒクル中の100μgのCFTRact−J027を注入された。腹部切開を、縫合して閉じ、マウスを麻酔から回復させた。腸のループを90分で取り出し、ループの長さ及び重量を測定して、流体分泌を定量化した。腸の吸収を、ループが、0分又は30分に取り出された以外は、上記に記載のようにして、(分泌が妨げられた。)CFマウスにおいて測定した。吸収を、1−(0分のループの重量−30分のループの重量)/0分のループの重量として計算した。
マウスは、10mg/kgのCFTRact−J027又はビヒクルを、経口で、1日1回、7日間投与された。最終投与後1時間に、マウスは、ロペラミド(0.3mg/kg、ip)で処置され、便を3時間収集した。インビボ毒性は、最後のCFTRact−J027の投与後4時間に、肺の湿重量/乾燥重量比、全血球計算(HEMAVET 950FS、Drew Scientific Inc.、Florida、米国)及び血液生化学検査(Idexx Laboratories Inc.、Sacramento、California、米国)を測定することによって、これらのマウスにおいてアッセイされた。インビトロ細胞毒性は、25μMのCFTRact−J027と共に8時間及び24時間インキュベートされたFRT細胞において測定された。細胞毒性は、製造者の使用説明書に従って(Invitrogen、Carlsbad、California、米国)、アラマーブルーアッセイによって測定された。
2群での実験は、スチューデントのt検定で解析し、3群以上が存在する場合には、解析は、一元配置分散分析及び事後ニューマンコイルス多重比較検定で行った。P<0.05は、統計学的に有意であるとした。
低分子CFTRアクチベーターの特定及びインビトロ特性評価
目的は、便秘のマウスモデルにおける効力を試験するために、腸内で分泌促進活性を有する、強力なCFTR標的化アクチベーターを特定することであった。図1は、プロジェクトの戦略をまとめたものである。ここで評価された化合物は、以前のCFTRアクチベーター/賦活剤の選別において特定された低分子[14]、及び以前に試験されていない合成低分子の新たな選別から特定された低分子を含んでいた。市販の化学的アナログと併せて、選別から明らかになった最も活性な化合物は、作用機序の初期の研究(cAMP上昇アッセイ)、インビトロ毒性、マウスの腸における分泌促進作用、及び便秘のマウスモデルにおける効力に基づいて、優先順位がつけられた。図1Bは、細胞外のヨウ化物の添加後に、ヨウ化物の流出の初期速度を、ヒト野生型CFTR及びYFP蛍光ハロゲン化物センサーを安定的に発現するFRT細胞において測定する、細胞ベースのプレートリーダースクリーニング方法を示す。CFTRアクチベーターは、蛍光消光曲線の初期傾斜を増加させる。
CFTRact−J027は、十分に確立されたロペラミド誘発性の便秘のマウスモデルで研究され、便重量、ペレットの数及び水分含量が、ロペラミドの腹腔内投与後3時間にわたって測定された(図3A)。10mg/kgでのCFTRact−J027の腹腔内投与は、それぞれの便のパラメーターを正常化した。CFTRact−J027は、対照(非ロペラミド処置)のマウスの排便量又は水分含量に影響を及ぼさなかった。重要なことは、CFTRact−J027は、機能性CFTRが欠損した嚢胞性線維症マウスにおいて効果がなく(図3B)、野生型マウスにおいて有効なCFTRact−J027の不活性な化学的アナログでも効果がなかった(図3C)。これらの結果は、CFTRact−J027のCFTR選択的作用を支持する。マウスにおける用量反応の研究は、CFTRact−J027のip投与によって、ロペラミドモデルにおいて2mg/kgのED50を示した(図3D)。
腸通過及び運動性に対するCFTRact−J027の作用は、インビボ及び摘出された腸条片において、それぞれ測定された。ipでのロペラミド及びCFTRact−J027の投与の時点で、ボーラス強制経口投与後に、便中のマーカーの出現によって測定される、全消化管通過時間は、CFTRact−J027によって正常化された(図5A、左パネル)。CFTRact−J027は、嚢胞性線維症マウスにおける全消化管通過時間に対する効果を有していなかった(右パネル)。腸の収縮のインビトロ測定は、摘出されたマウスの回腸及び結腸条片において、単独で添加又は10μMのロペラミドの存在中で添加された、CFTRact−J027の効果がないことを示した(図5B)。このように、CFTRact−J027は、腸の平滑筋に対して直接的な効果がなく、分泌誘発性の腸壁の伸長による運動性の刺激によって、インビボの腸通過を増加させ得る。
CFTRact−J027のインビトロ代謝安定性は、NADPHの存在中、マウス肝臓ミクロソームと共にインキュベートすることによって測定された。CFTRact−J027は、約21分の排出半減期で、60分で最初の化合物の7%のみが残存し、迅速に代謝された(図6A)。
マウス
CD1の遺伝的背景の野生型(WT)マウス及びCF(ホモ接合性のΔF508−CFTR変異)マウスを、カリフォルニア大学サンフランシスコ校(UCSF)の動物施設で飼育した。8〜12週齢のマウス(25〜35g)が使用された。雌のBALB/cマウス(7〜8週齢)を、Harlan Laboratory(Livermore、CA、米国)から購入した。動物の手順は、UCSF Institutional Animal Care and Use Committeeによって承認され、ARVO Statement for the Use of Animals in Ophthalmic and Vision Researchを順守するものであった。
野生型ヒトCFTRを安定的に発現するフィッシャーラット甲状腺(FRT)細胞を、短絡電流(Isc)の測定のために、Snapwellインサート(Corning Costar、Corning、NY、米国)上で培養した。培養の6〜9日後、経上皮の抵抗が、>1000Ω/cm2になった時に、インサートを、Ussingチャンバーシステム(World Precision Instruments、Sarasota、FL、米国)に取り付けた。側底溶液は、130mMのNaCl、2.7mMのKCl、1.5mMのKH2PO4、1mMのCaCl2、0.5mMのMgCl2、10mMのグルコース及び10mMのNa−HEPESを含有していた(pH7.3)。頂端浴液において、65mMのNaClは、グルコン酸Naによって置き換えられ、CaCl2は、2mMに増加された。両方の溶液を、空気で通気し、37℃で維持した。側底膜を、250μg/mlのアンフォテリシンBで透過処理した(26、27)。ヘミチャンバーは、Iscを記録するために、Ag/AgCl電極及び3MのKCl寒天橋を介してDVC−1000ボルテージのクランプに接続された。
細胞内cAMP活性は、GloSensor発光アッセイ(Promega Corp.、Madison、WI、米国)を使用して、測定された。pGloSensor cAMPプラスミド(Promega Corp.)で安定的にトランスフェクトされたFRT細胞を、白色の96ウェルマイクロプレート(Corning Costar)において、終夜培養した。次いで、細胞を、PBSで3回洗浄し、100nMのフォルスコリンの不存在及び存在中で、5μMの試験化合物と共に10分間インキュベートした。細胞毒性のアッセイのために、FRT細胞を、黒色の96ウェルのCostarマイクロプレートウェルにおいて、終夜培養し、100μMまで(PBSへの最大溶解度)の試験化合物と共に、1時間又は24時間インキュベートした。細胞毒性は、製造者の使用説明書に従って(Invitrogen、Carlsbad、CA、米国)、アラマーブルーアッセイによって測定された。
(21)に記載されたように、開回路の経上皮PDは、麻酔されたマウスにおいて、眼表面上での異なる溶液の一連の灌流に対する反応について、連続的に測定された。マウスは、アバチン(2,2,2−トリブロモエタノール、125mg/kgで腹腔内、Sigma−Aldrich、St.Louis、 MO、USA)で麻酔され、深部体温は、加温パッドを使用して、37℃に維持された。眼を、角膜及び結膜とともに上側に向け、クロスアクション鉗子で、眼瞼を縮めることによって露出させた。溶液は、等浸透(320±10mOsM;参照文献21に提供された組成)であり、プロスタグランジンによるCFTR活性化を防止するために、10μMのインドメタシンを含有していた。眼表面は、マルチリザーバー重力ピンチバルブシステム(ALA Scientific、Westbury、NY、米国)及び可変流量蠕動ポンプ(中流量モデル;Fisher Scientific、Fair Lawn、NJ、米国)を使用して、プラスチックチューブを通して6mL/分で灌流された。プローブカテーテルを、マイクロポジショナーを使用して、角膜の1mm上に固定し、吸引カニューレを、眼窩から3mmの適切な位置に置いた。測定電極は、灌流カテーテルと接触させて、高インピーダンス電圧計(IsoMilivolt Meter;WPI)に接続された。参照電極は、等浸透食塩水で満たされた翼状の21ゲージ針を介して接地され、腹部に皮下挿入された。測定電極及び参照電極は、3MのKCl寒天橋を有するAg/AgClで構成されていた。
無刺激の涙液の生成を測定するために、フェノールレッド糸(Zone−Quick、Oasis Medical、Glendora、CA、米国)を、jewelers鉗子を使用して、イソフルオランで麻酔されたマウスの外眼角に、10秒間置いた。涙液量は、解剖顕微鏡下で可視化されるように、湿った糸の長さとして、測定された。連続的な測定を使用して、2μL滴の化合物の製剤(0.5%のポリソルベート及び0.5%のDMSOを含有するPBS中に、50〜100μMの化合物)の適用後、ビヒクルと比較して、化合物の薬力学を評価した。
角膜上皮破壊を評価するために、5μLのリサミングリーン(LG)色素(1%)を、イソフルオランで麻酔されたマウスの眼表面に適用した。眼の写真を、Olympus Zoom Stereo顕微鏡(Olympus、Center Valley、PA、米国)に適合するNikonデジタルカメラを使用して撮影した。それぞれの角膜の四半部は、盲検の訓練された観察者1名によって、3ポイントのスケールでスコア化され、それぞれの四半部における染色の程度を、0、染色なし;1、散発性(全表面の<25%を含む。)の染色;グレード2、散在性の点状染色(25〜75%);及びグレード3、合体した点状染色(75%以上)に分類した。総合グレードは、4つの四半部のすべてからのスコアの合計として、0〜12の範囲で、報告された。
眼前方のマウスの涙液膜におけるCFTRアクチベーターの滞留時間を決定するために、化合物は、単一用量の眼の送達後に、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)のために回収された。3回の眼の洗浄液(それぞれ3μLのPBS)は、手での眼瞼のまばたき後に、5μLのミクロキャピラリーチューブ(Drummond Scientific Co.、Broomhall、PA、米国)で、側面及び内側の眼角から、回収された(9)。プールされた洗浄液は、0.1%のギ酸を含有するアセトニトリル/水(1:1)で希釈し、Waters 2695 HPLC溶媒送達システム及び正のエレクトロスプレーイオン化を有するWaters Micromass ZQ質量分析計に接続されたXterra MS C18カラム(2.1mm×100mM、粒子径3.5μm)を使用して、LC/MSによって、分析された。
水分欠如性ドライアイの涙腺切除(LGE)モデルは、報告された方法(30)を適合させた。眼窩外の涙腺を、野生型の雌BALB/cマウス(7〜8週齢)のそれぞれの側で、3mmの直線の皮膚切開によって、露出させた。涙管を焼灼し、腺全体を、顔面の血管及び神経を避けて、両側で除去した。切開部は、それぞれ、6−0のシルクの縫合糸で、一方を中断して、閉じた。眼窩の涙腺組織は、機能を維持していた。LGEの1日以内に、神経栄養性角膜潰瘍から特定された、角膜の感覚が減少した眼(研究されたマウスの<5%)は、除かれた。マウスは、ランダム化されて、CFTRact−K089(0.1nmol)又はビヒクルのいずれかの処置(両眼)を受けた。マウスは、毎日3回(8AM、2PM及び8PM)、LGE後の1日目から開始して2週間、処置された。涙液分泌及びLG染色を、LGEの4日後、10日後及び14日後の初回投与の直前、及び1時間後に行った。
データは、平均±平均の標準誤差(SEM)として表される。2つの平均の間を直接比較するために、両側スチューデントのt検定が使用された。ドライアイの予防研究における涙液分泌及びLGスコアの長期的測定のために、線形混合効果回帰が使用され、同じ動物の同じ眼及び両方の眼に対して得られた測定の非独立性を調整する。解析は、パッケージlme4及びrobustlmmを使用して、Mac用R v.3.2(R Foundation for Statistical Computing、Vienna、オーストリア)で行った。
10μMでの120,000個の化合物の細胞ベースの機能的ハイスループット選別は、CFTRの最大活性化の>95%をもたらした野生型CFTRの低分子アクチベーターの20個の化学クラスを特定した。選別は、96ウェルの形式で、ヒト野生型CFTR及び細胞質性YFPハロゲン化物センサーを共発現するFRT上皮細胞で行われた(26、31、32)。二次スクリーニングは、最大下のフォルスコリン(50nM)で前処置されたCFTRを発現するFRT細胞におけるIsc測定を含んでいた。8個の化合物クラスからの21個の化合物は、1μMでIscの大幅な増加をもたらした(最大電流の>75%が20μMのフォルスコリンによってもたらされた。)。それぞれの化合物についてのEC50及びVmax値の概要は、図7に提示される。
図3Aに表されるように、本発明者らの研究室で開発された開回路の電位差(PD)法を使用して、インビボで、眼表面での化合物の活性を評価した(21)。Cl−チャネルの機能は、経上皮のCl−勾配が課されて、様々なチャネルのアゴニスト及び/又は阻害剤を含有する一連の溶液で、眼表面を連続的に灌流する間にPDを測定することによって、定量化された。眼表面を、最初に、等浸透圧食塩水で灌流して、ベースラインPDを記録した。次いで、アミロリドを灌流液に添加し、続いて、Cl−と非透過性アニオンであるグルコン酸塩の低いCl−溶液に交換した。これらの手技は、CFTRアクチベーターの候補の添加に対して反応するCFTR活性化の直接可視化を可能にする。
涙液の収集方法を、滴下後6時間まで、眼表面からテトラメチルローダミン デキストラン(3kDa)の再現可能な回収を実証することによって検証した。眼表面でのCFTRact−K089の薬物動態は、回収された涙液の洗浄液のLC/MSによって決定された。0.1nmolのCFTRact−K089(2μL、50μM)の眼表面への滴下後、7.9±2.4pmol及び0.011±0.004pmolが、それぞれ、5分及び6時間で回収された(図5A)。50%のCFTR活性化に必要なCFTRact−K089の量(Ec50約250nM)は、破線の間に位置し、マウスにおいて報告された正常な涙液量の最高及び最低から計算された濃度を反映している(33、34)。涙液から回収されたCFTRact−K089の量は、少なくとも6時間の治療レベルを予測する。CFTRact−J027の涙液の薬物動態は、LC/MSの感度が、この化合物については低かったので、測定することができなかった。
その好適な涙液膜の薬物動態に基づいて、CFTRact−K089は、LGEによってもたらされる水分欠如性ドライアイのマウスモデルにおける試験のために選択された。BALB/cマウスにおける眼窩外のLGE後、CFTRact−K089処置マウス(0.1nmol、毎日3回投与)は、基礎涙液量を維持したのに対して、ビヒクル処置マウスの涙液量は、すべての後に続く時点(図6A)、及び少なくとも30日間、著しく減少した。C57/bl6マウスにおいて報告されたものと同様に(30)、ビヒクル処置BALB/cマウスの流涙の減少は、図を用いて(図6B上)、定量的に(図6C)示された、0日目から14日目までの進行性の上皮破壊と関連していた。CFTRact−K089は、LGEマウスにおいて涙液分泌を回復させただけでなく、すべての時点で、眼表面の上皮破壊を顕著に防止した(図6B下、図6C)。ビヒクルで処置された眼は、散在性の進行性の角膜上皮症が発生したのに対して(14日目までに7.3±0.6のLGスコアの増加)、CFTRact−K089で処置された眼は、すべての時点で、非常に僅かなLG染色を有していた(LGスコアの変化は−0.6±0.6)。
便秘II
要約。背景及び目的:便秘は、クオリティオブライフに負の影響を及ぼし、相当な医療費に関連する、一般的な臨床的問題である。嚢胞性線維症膜貫通制御因子(CFTR)塩化物チャネルの活性化は、管腔内容物の平滑化を維持する、腸の流体分泌を推進する主要な経路である。本発明者らは、CFTRの直接的な活性化が、流体分泌を引き起こし、便秘において見られる便の過度の脱水を元に戻すと仮定した。方法:細胞ベースのハイスループット選別を、120,000個の薬物様の合成低分子について行った。活性化合物は、作用機序について特性が明らかにされ、1個のリード化合物が、マウスのロペラミド誘発性の便秘モデルで試験された。結果:いくつかのクラスの新規なCFTRアクチベーターが特定され、その1つであるフェニルキノキサリノンCFTRact−J027は、細胞質cAMPの上昇を引き起こすことなく、約200nMのEC50で、CFTR塩化物コンダクタンスを完全に活性化した。経口投与されたCFTRact−J027は、ロペラミド誘発性の便秘のマウスモデルにおいて、約0.5mg/kgのEC50で、排便量及び水分含量を正常化し;CFTRact−J027は、機能的CFTRが欠損している嚢胞性線維症マウスには効果がなかった。マウスの腸における短絡電流、流体分泌及び運動性の測定は、腸の運動性の直接刺激がない、CFTRact−J027の分泌促進作用を示した。10mg/kgのCFTRact−J027の経口投与は、長期投与後に明らかな毒性がなく、非常に僅かな生物学的利用率、迅速な肝代謝及び<200nMの血中濃度を示した。結論:CFTRact−J027又は代替の低分子CFTR標的化アクチベーターは、便秘の治療に対して有効であり得る。
ドライアイ−II
略称:CFTR、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子;cAMP、環状アデノシン一リン酸;ENaC、上皮性ナトリウムチャネル;YFP、黄色蛍光タンパク質;CF、嚢胞性線維症;FRT細胞、フィッシャーラット甲状腺細胞;ISC、短絡電流;PD、電位差;IBMX、3−イソブチル−1−メチルキサンチン;fsk、フォルスコリン;LC/MS、液体クロマトグラフィー/質量分析;LG、リサミングリーン;LGE、涙腺切除。
ドライアイ疾患の分泌促進治療のための、ナノモル効力のあるアミノフェニル−1,3,5−トリアジンCFTR塩化物チャネルアクチベーター。
市販アナログの予備的な構造−活性解析。化合物の活性の初期評価は、CFTR機能の細胞ベースのプレートリーダーアッセイを使用して行われた。図14Bは、1の91個の市販アナログに対する機能性アッセイからの予備的なSAR解析をまとめたものである(すべての市販化合物についてのデータは、表2に提示した)。ここで試験された市販の1,3,5−トリアジンアナログは、アルコキシド、アニリン(アミノ−フェニル)及び第1級又は第2級アミンを含む、様々な置換基で、2位、4位、6位が三置換された。SAR解析は、3個の置換基が、フッ素化アルコキシド(R1)、アニリン(R2)及びアルキルアミン(R3)を含有する、三置換1,3,5−トリアジンが、最高の効力を与えることを明らかにした(化合物K032、K059及びK089、表2)。2個のアルコキシド置換基又は非フッ素化アルコキシドを有するアナログは、活性が大きく減少した(K010〜018、K023)。さらに、オルト置換されたアニリン(R2)は、メタ及びパラ置換と比較して、活性を減少させた(K007、K032、K059)。メトキシ、アセチル、トリフルオロメトキシ(K001、K024〜028、K079)を含む電子供与性基は、K032におけるニトロのような電子求引性基と比較して、活性を減少させた。最後に、環状、tert−ブチル及びイソブチルアミンを含む立体的にかさ高いアルキルアミン(R3)は、活性を減少させた(K029、K056、K060〜065)。メチルアミン及びジエチルアミンのような短いアルキルアミンは、最も高い活性を与えた。
合成手順
一般的な手順。すべての溶媒及び化学物質は、さらに精製することなく購入されたままで使用された。反応の進行は、溶媒系として酢酸エチル/n−ヘキサンを使用して、Merckプレコートシリカゲルプレート(254nmに蛍光を有する)で追跡した。カラムクロマトグラフィーは、Flukaシリカゲル60(230〜400メッシュ)で行った。プロトン(1H)及びカーボン(13C)NMRスペクトルは、溶媒として、CDCl3(δ7.26)、CD3OD(δ=4.87及び3.31)、アセトン−d6(δ2.05)又はDMSO−d6(δ2.5)を使用して、Bruker Avance 300又は500(1Hについて500.13MHz;13Cについて125.76MHz)で記録した。化学シフトは、百万分率(ppm)で与えられる(δは、1H及び13Cについて残留溶媒のピークに対する)。HRMSは、エレクトロスプレーイオン化源を有する、ハイブリッド四重極オービトラップ質量分析器のQExactive(Thermo、Bremen、ドイツ)を使用して行った。質量分解能は、m/z200で70,000にセットされ、質量精度は、3ppm未満であった。すべての最終化合物の純度は、95%以上であった。以下に、本発明者らは、中間体並びに代表的な最終化合物1及び12についての合成及び分析データを報告する。6a〜6k、7a〜7g及び11についての分析データは、捕捉情報に報告する。
Claims (69)
- 式Iの化合物:
(式中、
Xは、−O−又は−S−であり、
n1、n2、n6、n7、n8及びn9は、独立して、0〜4の整数であり、
m1、m6、m7、m8、m9、v1、v6、v7、v8及びv9は、それぞれ独立して、1又は2であり、
R1は、水素、ハロゲン、−CX1.1 3、−CHX1.1 2、−CH2X1.1、−CN、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−N(O)m1、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、−OCX1.1 3、−OCHX1.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R2は、水素、−CX2.1 3、−CH3、−(CH2)n2CX2.1 3、−OR2A、置換若しくは無置換C2〜C8アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はC2〜C4ハロアルキルであり、
R3は、水素、−C(O)R3D、−C(O)NHNR3BR3C、−C(O)OR3D、−SO2R3A、−C(O)NR3BR3C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R4は、水素、−C(O)R4D、−C(O)NHNR4BR4C、−C(O)OR4D、−SO2R4A、C(O)NR4BR4C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
R5は、水素、−C(O)R5D、−C(O)NHNR5BR5C、−C(O)OR5D、−SO2R5A、C(O)NR5BR5C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
R6は、水素、ハロゲン、−CX6.1 3、−CHX6.1 2、−CH2X6.1、−CN、−SOn6R6A、−SOv6NR6BR6C、−NHNR6BR6C、−ONR6BR6C、−NHC(O)NHNR6BR6C、−NHC(O)NR6BR6C、−N(O)m6、−NR6BR6C、−C(O)R6D、−C(O)OR6D、−C(O)NR6BR6C、−OR6A、−NR6BSO2R6A、−NR6BC(O)R6D、−NR6BC(O)OR6D、−NR6BOR6D、−OCX6.1 3、−OCHX6.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R7は、水素、−CX7.1 3、−CHX7.1 2、−CH2X7.1、−CN、−SOn7R7A、−SOv7NR7BR7C、−NHNR7BR7C、−ONR7BR7C、−NHC(O)NHNR7BR7C、−NHC(O)NR7BR7C、−N(O)m7、−NR7BR7C、−C(O)R7D、−C(O)OR7D、−C(O)NR7BR7C、−OR7A、−NR7BSO2R7A、−NR7AC(O)R7C、−NR7BC(O)OR7D、−NR7BOR7D、−OCX7.1 3、−OCHX7.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−CX8.1 3、−CHX8.1 2、−CH2X8.1、−CN、−SOn8R8A、−SOv8NR8BR8C、−NHNR8BR8C、−ONR8BR8C、−NHC(O)NHNR8BR8C、−NHC(O)NR8BR8C、−N(O)m8、−NR8BR8C、−C(O)R8D、−C(O)OR8D、−C(O)NR8BR8C、−OR8A、−NR8BSO2R8A、−NR8BC(O)R8D、−NR8BC(O)OR8D、−NR8BOR8D、−OCX8.1 3、−OCHX8.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R9は、水素、ハロゲン、−CX9.1 3、−CHX9.1 2、−CH2X9.1、−CN、−SOn9R9A、−SOv9NR9BR9C、−NHNR9BR9C、−ONR9BR9C、−NHC(O)NHNR9BR9C、−NHC(O)NR9BR9C、−N(O)m9、−NR9BR9C、−C(O)R9D、−C(O)OR9D、−C(O)NR9BR9C、−OR9A、−NR9BSO2R9A、−NR9BC(O)R9D、−NR9BC(O)OR9D、−NR9BOR9D、−OCX9.1 3、−OCHX9.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R1とR6、R6とR7、R1とR9又はR8とR9は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C及びR9Dは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCCl3、−OCBr3、−OCI3、−OCHF2、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
同一窒素原子に結合しているR1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fであるが、
ただし、
Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R6は−NO2ではなく;及び、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R9は−NO2ではなく;
Xが−O−であり、R2が−CH2(CF2)2Hであり、R3が水素であり、R4が無置換C1〜C3アルキルである場合、R1は−NO2ではなく;
Xが−O−であり、R2が−CH(CF3)2であり、R3及びR4が独立して無置換C1〜C3アルキルである場合、R1は水素ではなく;並びに
Xが−O−であり、R2がシクロアルキルにより置換されているメチルである場合、R3及びR4は水素であることを条件とする。)。 - R2が、−CX2.1 3、−(CH2)n2CX2.1 3又はC2〜C4ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3、R4及びR5が、独立して、水素、又は置換若しくは無置換C1〜C4アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−CHF2、−CH2F、−CN、−NO2、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−OCX1.1 3、−OCHX1.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R6が、水素、ハロゲン、−CX6.1 3、−CHX6.1 2、−CH2X6.1、−CN、−NO2、−C(O)R6D、−C(O)OR6D、−OCX6.1 3、−OCHX6.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R7が、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−CHF2、−CH2F、−CN、−NO2、−C(O)R7D、−C(O)OR7D、−OCX7.1 3、−OCHX7.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R8が、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−CHF2、−CH2F、−CN、−NO2、−C(O)R8D、−C(O)OR8D、−OCX8.1 3、−OCHX8.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R9が、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−CHF2、−CH2F、−CN、−NO2、−C(O)R9D、−C(O)OR9D、−OCX9.1 3、−OCHX9.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R1D、R6D、R7D、R8D及びR9Dが、独立した水素又はメチルである、
請求項1、2又は3に記載の化合物。 - R7及びR8が、独立して、水素である、請求項4に記載の化合物。
- R2が、−CX2.1 3、−(CH2)n2CX2.1 3又はC2〜C4ハロアルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R3、R4及びR5が、独立して、水素、置換又は無置換アルキルである、請求項6又は7に記載の化合物。
- R1が、水素、ハロゲン、−CX1.1 3、−CHX1.1 2、−CH2X1.1、−CN、−NO2、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−OCX1.1 3、−OCHX1.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R6が、水素、ハロゲン、−CX6.1 3、−CHX6.1 2、−CH2X6.1、−CN、−NO2、−C(O)R6D、−C(O)OR6D、−OCX6.1 3、−OCHX6.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R7が、水素、−CX7.1 3、−CHX7.1 2、−CH2X7.1、−CN、−NO2、−C(O)R7D、−C(O)OR7D、−OCX7.1 3、−OCHX7.1 2、又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R8が、水素、−CX8.1 3、−CHX8.1 2、−CH2X8.1、−CN、−NO2、−C(O)R8D、−C(O)OR8D、−OCX8.1 3、−OCHX8.1 2、又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R9が、水素、ハロゲン、−CX9.1 3、−CHX9.1 2、−CH2X9.1、−CN、−NO2、−C(O)R9D、−C(O)OR9D、−OCX9.1 3、−OCHX9.1 2又は置換若しくは無置換アルキルである、
請求項6、7又は8に記載の化合物。 - R7及びR8が、独立して、水素である、請求項9に記載の化合物。
- R3及びR4が、独立して、メチル又はエチルであり、
R5が、水素であり、
R6が、水素、ハロゲン、−CX6.1 3、−CHX6.1 2、−CH2X6.1、−CN、−C(O)R6D、−C(O)OR6D、−OCX6.1 3、−OCHX6.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R7が、水素、−CX7.1 3、−CHX7.1 2、−CH2X7.1、−CN、−NO2、−C(O)R7D、−C(O)OR7D、−OCX7.1 3、−OCHX7.1 2、又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R8が、水素、−CX8.1 3、−CHX8.1 2、−CH2X8.1、−CN、−NO2、−C(O)R8D、−C(O)OR8D、−OCX8.1 3、−OCHX8.1 2、又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R9が、水素、ハロゲン、−CX9.1 3、−CHX9.1 2、−CH2X9.1、−CN、−C(O)R9D、−C(O)OR9D、−OCX9.1 3、−OCHX9.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R1D、R6D、R7D、R8D及びR9Dが、独立して、水素又はメチルであり、
X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1が、独立して、−Fである、
請求項6又は7に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロゲン、−NO2又は−COOHであり、
R5は、水素であり、
R6が、水素、ハロゲン、−NO2又は−COOHであり、
R7及びR8が、独立して、水素であり、
R9が、水素、ハロゲン、NO2又は−COOHである、
請求項11に記載の化合物。 - R3及びR4が、独立して、水素、メチル又はエチルである、請求項6又は7に記載の化合物。
- R2が、少なくとも1つのフッ素により置換されているC2〜C4アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R1、R5、R6、R7、R8及びR9が、水素である、請求項6、7又は14に記載の化合物。
- R1とR6が一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを形成する、請求項6又は7に記載の化合物。
- R3及びR4が、独立して、水素、メチル又はエチルである、請求項16に記載の化合物。
- R7、R8及びR9が、水素である、請求項18に記載の化合物。
- R2が、−CH(CF3)2又は−CH2(CF2)2Hである、請求項14、15、16、18又は19に記載の化合物。
- R2が、少なくとも4つのフッ素により置換されている、請求項22に記載の化合物。
- 薬学的に許容される賦形剤及び式Iの化合物:
(式中、
Xは、−O−又は−S−であり、
n1、n2、n6、n7、n8及びn9は、独立して、0〜4の整数であり、
m1、m6、m7、m8、m9、v1、v6、v7、v8及びv9は、それぞれ独立して、1又は2であり、
R1は、水素、ハロゲン、−CX1.1 3、−CHX1.1 2、−CH2X1.1、−CN、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−N(O)m1、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、−OCX1.1 3、−OCHX1.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R2は、水素、−CX2.1 3、CH3、−(CH2)n2CX2.1 3、−OR2A、置換若しくは無置換C2〜C8アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、
R3は、水素、−C(O)R3D、−C(O)NHNR3BR3C、−C(O)OR3D、−SO2R3A、C(O)NR3BR3C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R4は、水素、−C(O)R4D、−C(O)NHNR4BR4C、−C(O)OR4D、−SO2R4A、C(O)NR4BR4C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
R5は、水素、−C(O)R5D、−C(O)NHNR5BR5C、−C(O)OR5D、−SO2R5A、C(O)NR5BR5C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
R6は、水素、ハロゲン、−CX6.1 3、−CHX6.1 2、−CH2X6.1、−CN、−SOn6R6A、−SOv6NR6BR6C、−NHNR6BR6C、−ONR6BR6C、−NHC(O)NHNR6BR6C、−NHC(O)NR6BR6C、−N(O)m6、−NR6BR6C、−C(O)R6D、−C(O)OR6D、−C(O)NR6BR6C、−OR6A、−NR6BSO2R6A、−NR6BC(O)R6D、−NR6BC(O)OR6D、−NR6BOR6D、−OCX6.1 3、−OCHX6.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R7は、水素、−CX7.1 3、−CHX7.1 2、−CH2X7.1、−CN、−SOn7R7A、−SOv7NR7BR7C、−NHNR7BR7C、−ONR7BR7C、−NHC(O)NHNR7BR7C、−NHC(O)NR7BR7C、−N(O)m7、−NR7BR7C、−C(O)R7D、−C(O)OR7D、−C(O)NR7BR7C、−OR7A、−NR7BSO2R7A、−NR7AC(O)R7C、−NR7BC(O)OR7D、−NR7BOR7D、−OCX7.1 3、−OCHX7.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−CX8.1 3、−CHX8.1 2、−CH2X8.1、−CN、−SOn8R8A、−SOv8NR8BR8C、−NHNR8BR8C、−ONR8BR8C、−NHC(O)NHNR8BR8C、−NHC(O)NR8BR8C、−N(O)m8、−NR8BR8C、−C(O)R8D、−C(O)OR8D、−C(O)NR8BR8C、−OR8A、−NR8BSO2R8A、−NR8BC(O)R8D、−NR8BC(O)OR8D、−NR8BOR8D、−OCX8.1 3、−OCHX8.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R9は、水素、ハロゲン、−CX9.1 3、−CHX9.1 2、−CH2X9.1、−CN、−SOn9R9A、−SOv9NR9BR9C、−NHNR9BR9C、−ONR9BR9C、−NHC(O)NHNR9BR9C、−NHC(O)NR9BR9C、−N(O)m9、−NR9BR9C、−C(O)R9D、−C(O)OR9D、−C(O)NR9BR9C、−OR9A、−NR9BSO2R9A、−NR9BC(O)R9D、−NR9BC(O)OR9D、−NR9BOR9D、−OCX9.1 3、−OCHX9.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R1とR6、R6とR7、R1とR9又はR8とR9は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C及びR9Dは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCCl3、−OCBr3、−OCI3、−OCHF2、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
同一窒素原子に結合しているR1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fであるが、
ただし、
Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R6は−NO2ではなく;及び、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R9は−NO2ではなく;並びに
Xが−O−であり、R2がシクロアルキルにより置換されているメチルである場合、R3及びR4は水素であることを条件とする。)
を含む医薬組成物。 - R2が、−CX2.1 3、−(CH2)n2CX2.1 3又はC2〜C4ハロアルキルである、請求項24に記載の医薬組成物。
- R3、R4及びR5が、独立して、水素、又は置換若しくは無置換C1〜C4アルキルである、請求項24又は25に記載の医薬組成物。
- R1が、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−CHF2、−CH2F、−CN、−NO2、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−OCX1.1 3、−OCHX1.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R6が、水素、ハロゲン、−CX6.1 3、−CHX6.1 2、−CH2X6.1、−CN、−NO2、−C(O)R6D、−C(O)OR6D、−OCX6.1 3、−OCHX6.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R7が、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−CHF2、−CH2F、−CN、−NO2、−C(O)R7D、−C(O)OR7D、−OCX7.1 3、−OCHX7.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R8が、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−CHF2、−CH2F、−CN、−NO2、−C(O)R8D、−C(O)OR8D、−OCX8.1 3、−OCHX8.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R9が、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−CHF2、−CH2F、−CN、−NO2、−C(O)R9D、−C(O)OR9D、−OCX9.1 3、−OCHX9.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R1D、R6D、R7D、R8D及びR9Dが、独立した水素又はメチルである、
請求項24、25又は26に記載の医薬組成物。 - R7及びR8が、独立して、水素である、請求項27に記載の医薬組成物。
- R2が、−CX2.1 3、−(CH2)n2CX2.1 3又はC2〜C4ハロアルキルである、請求項29に記載の医薬組成物。
- R3、R4及びR5が、独立して、水素、又は置換若しくは無置換C1〜C4アルキルである、請求項29又は30に記載の医薬組成物。
- R1が、水素、ハロゲン、−CX1.1 3、−CHX1.1 2、−CH2X1.1、−CN、−NO2、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−OCX1.1 3、−OCHX1.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R6が、水素、ハロゲン、−CX6.1 3、−CHX6.1 2、−CH2X6.1、−CN、−NO2、−C(O)R6D、−C(O)OR6D、−OCX6.1 3、−OCHX6.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R7が、水素、−CX7.1 3、−CHX7.1 2、−CH2X7.1、−CN、−NO2、−C(O)R7D、−C(O)OR7D、−OCX7.1 3、−OCHX7.1 2、又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R8が、水素、−CX8.1 3、−CHX8.1 2、−CH2X8.1、−CN、−NO2、−C(O)R8D、−C(O)OR8D、−OCX8.1 3、−OCHX8.1 2、又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R9が、水素、ハロゲン、−CX9.1 3、−CHX9.1 2、−CH2X9.1、−CN、−NO2、−C(O)R9D、−C(O)OR9D、−OCX9.1 3、−OCHX9.1 2又は置換若しくは無置換アルキルである、
請求項29、30又は31に記載の医薬組成物。 - R7及びR8が、独立して、水素である、請求項32に記載の医薬組成物。
- R3及びR4が、独立して、メチル又はエチルであり、
R5が、独立して、水素であり、
R6が、水素、ハロゲン、−CX6.1 3、−CHX6.1 2、−CH2X6.1、−CN、−C(O)R6D、−C(O)OR6D、−OCX6.1 3、−OCHX6.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R7が、水素、−CX7.1 3、−CHX7.1 2、−CH2X7.1、−CN、−NO2、−C(O)R7D、−C(O)OR7D、−OCX7.1 3、−OCHX7.1 2、又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R8が、水素、−CX8.1 3、−CHX8.1 2、−CH2X8.1、−CN、−NO2、−C(O)R8D、−C(O)OR8D、−OCX8.1 3、−OCHX8.1 2、又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R9が、水素、ハロゲン、−CX9.1 3、−CHX9.1 2、−CH2X9.1、−CN、−C(O)R9D、−C(O)OR9D、−OCX9.1 3、−OCHX9.1 2又は置換若しくは無置換アルキルであり、
R1D、R6D、R7D、R8D及びR9Dが、独立して、水素又はメチルであり、
X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1が、独立して、−Fである、
請求項29又は30に記載の医薬組成物。 - R1が、水素、ハロゲン、−NO2又は−COOHであり、
R5が、水素であり、
R6が、水素、ハロゲン、−NO2又は−COOHであり、
R7及びR8が、独立して、水素であり、
R9が、水素、ハロゲン、NO2又は−COOHである、
請求項34に記載の医薬組成物。 - R3及びR4が、独立して、水素、メチル又はエチルである、請求項29又は30に記載の医薬組成物。
- R2が、少なくとも1つのフッ素により置換されているC2〜C4アルキルである、請求項36に記載の医薬組成物。
- R1、R6、R7、R8及びR9が、独立して、水素である、請求項37に記載の医薬組成物。
- R1とR6が一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを形成し、
R3及びR4が、独立して、水素、メチル又はエチルである、
請求項29又は30に記載の医薬組成物。 - R5、R7、R8及びR9が、独立して、水素である、請求項40に記載の医薬組成物。
- R2が、−CH(CF3)2又は−CH2(CF2)2Hである、請求項30に記載の医薬組成物。
- R2が、少なくとも4つのフッ素により置換されている、請求項44に記載の医薬組成物。
- 便秘の治療を必要とする対象において、便秘を治療する方法であって、対象に有効量の式Iの化合物:
(式中、
Xは、−O−、−NH−又は−S−であり、
n1、n2、n6、n7、n8及びn9は、独立して、0〜4の整数であり、
m1、m6、m7、m8、m9、v1、v6、v7、v8及びv9は、それぞれ独立して、1又は2であり、
R1は、水素、ハロゲン、−CX1.1 3、−CHX1.1 2、−CH2X1.1、−CN、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−N(O)m1、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、−OCX1.1 3、−OCHX1.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R2は、水素、−CX2.1 3、CHX2.1 2、−(CH2)n2CX2.1 3、−OR2A、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、
R3は、水素、−C(O)R3D、−C(O)NHNR3BR3C、−C(O)OR3D、−SO2R3A、C(O)NR3BR3C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R4は、水素、−C(O)R4D、−C(O)NHNR4BR4C、−C(O)OR4D、−SO2R4A、C(O)NR4BR4C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
R5は、水素、−C(O)R5D、−C(O)NHNR5BR5C、−C(O)OR5D、−SO2R5A、C(O)NR5BR5C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
R6は、水素、ハロゲン、−CX6.1 3、−CHX6.1 2、−CH2X6.1、−CN、−SOn6R6A、−SOv6NR6BR6C、−NHNR6BR6C、−ONR6BR6C、−NHC(O)NHNR6BR6C、−NHC(O)NR6BR6C、−N(O)m6、−NR6BR6C、−C(O)R6D、−C(O)OR6D、−C(O)NR6BR6C、−OR6A、−NR6BSO2R6A、−NR6BC(O)R6D、−NR6BC(O)OR6D、−NR6BOR6D、−OCX6.1 3、−OCHX6.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R7は、水素、ハロゲン、−CX7.1 3、−CHX7.1 2、−CH2X7.1、−CN、−SOn7R7A、−SOv7NR7BR7C、−NHNR7BR7C、−ONR7BR7C、−NHC(O)NHNR7BR7C、−NHC(O)NR7BR7C、−N(O)m7、−NR7BR7C、−C(O)R7D、−C(O)OR7D、−C(O)NR7BR7C、−OR7A、−NR7BSO2R7A、−NR7AC(O)R7C、−NR7BC(O)OR7D、−NR7BOR7D、−OCX7.1 3、−OCHX7.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、ハロゲン、−CX8.1 3、−CHX8.1 2、−CH2X8.1、−CN、−SOn8R8A、−SOv8NR8BR8C、−NHNR8BR8C、−ONR8BR8C、−NHC(O)NHNR8BR8C、−NHC(O)NR8BR8C、−N(O)m8、−NR8BR8C、−C(O)R8D、−C(O)OR8D、−C(O)NR8BR8C、−OR8A、−NR8BSO2R8A、−NR8BC(O)R8D、−NR8BC(O)OR8D、−NR8BOR8D、−OCX8.1 3、−OCHX8.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R9は、水素、ハロゲン、−CX9.1 3、−CHX9.1 2、−CH2X9.1、−CN、−SOn9R9A、−SOv9NR9BR9C、−NHNR9BR9C、−ONR9BR9C、−NHC(O)NHNR9BR9C、−NHC(O)NR9BR9C、−N(O)m9、−NR9BR9C、−C(O)R9D、−C(O)OR9D、−C(O)NR9BR9C、−OR9A、−NR9BSO2R9A、−NR9BC(O)R9D、−NR9BC(O)OR9D、−NR9BOR9D、−OCX9.1 3、−OCHX9.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R1とR6、R6とR7、R1とR9又はR8とR9は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C及びR9Dは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCCl3、−OCBr3、−OCI3、−OCHF2、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
同一窒素原子に結合しているR1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fであるが、
ただし、
Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R6は−NO2ではなく;及び、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R9は−NO2ではないことを条件とする。)
を投与することを含む、方法。 - 対象に抗便秘剤を投与することをさらに含む、請求項46に記載の方法。
- 化合物が経口投与される、請求項46又は47に記載の方法。
- 便秘が、オピオイド誘発性便秘、慢性特発性便秘、又は便秘優位の過敏性腸症候群である、請求項46、47又は48に記載の方法。
- ドライアイ障害の治療を必要とする対象において、ドライアイ障害を治療する方法であって、対象に有効量の式Iの化合物:
(式中、
Xは、−O−、−NH−又は−S−であり、
n1、n2、n6、n7、n8及びn9は、独立して、0〜4の整数であり、
m1、m6、m7、m8、m9、v1、v6、v7、v8及びv9は、それぞれ独立して、1又は2であり、
R1は、水素、ハロゲン、−CX1.1 3、−CHX1.1 2、−CH2X1.1、−CN、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−N(O)m1、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、−OCX1.1 3、−OCHX1.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R2は、水素、−CX2.1 3、CHX2.1 2、−(CH2)n2CX2.1 3、−OR2A、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、
R3は、水素、−C(O)R3D、−C(O)NHNR3BR3C、−C(O)OR3D、−SO2R3A、C(O)NR3BR3C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R4は、水素、−C(O)R4D、−C(O)NHNR4BR4C、−C(O)OR4D、−SO2R4A、C(O)NR4BR4C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
R5は、水素、−C(O)R5D、−C(O)NHNR5BR5C、−C(O)OR5D、−SO2R5A、C(O)NR5BR5C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
R6は、水素、ハロゲン、−CX6.1 3、−CHX6.1 2、−CH2X6.1、−CN、−SOn6R6A、−SOv6NR6BR6C、−NHNR6BR6C、−ONR6BR6C、−NHC(O)NHNR6BR6C、−NHC(O)NR6BR6C、−N(O)m6、−NR6BR6C、−C(O)R6D、−C(O)OR6D、−C(O)NR6BR6C、−OR6A、−NR6BSO2R6A、−NR6BC(O)R6D、−NR6BC(O)OR6D、−NR6BOR6D、−OCX6.1 3、−OCHX6.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R7は、水素、ハロゲン、−CX7.1 3、−CHX7.1 2、−CH2X7.1、−CN、−SOn7R7A、−SOv7NR7BR7C、−NHNR7BR7C、−ONR7BR7C、−NHC(O)NHNR7BR7C、−NHC(O)NR7BR7C、−N(O)m7、−NR7BR7C、−C(O)R7D、−C(O)OR7D、−C(O)NR7BR7C、−OR7A、−NR7BSO2R7A、−NR7AC(O)R7C、−NR7BC(O)OR7D、−NR7BOR7D、−OCX7.1 3、−OCHX7.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、ハロゲン、−CX8.1 3、−CHX8.1 2、−CH2X8.1、−CN、−SOn8R8A、−SOv8NR8BR8C、−NHNR8BR8C、−ONR8BR8C、−NHC(O)NHNR8BR8C、−NHC(O)NR8BR8C、−N(O)m8、−NR8BR8C、−C(O)R8D、−C(O)OR8D、−C(O)NR8BR8C、−OR8A、−NR8BSO2R8A、−NR8BC(O)R8D、−NR8BC(O)OR8D、−NR8BOR8D、−OCX8.1 3、−OCHX8.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R9は、水素、ハロゲン、−CX9.1 3、−CHX9.1 2、−CH2X9.1、−CN、−SOn9R9A、−SOv9NR9BR9C、−NHNR9BR9C、−ONR9BR9C、−NHC(O)NHNR9BR9C、−NHC(O)NR9BR9C、−N(O)m9、−NR9BR9C、−C(O)R9D、−C(O)OR9D、−C(O)NR9BR9C、−OR9A、−NR9BSO2R9A、−NR9BC(O)R9D、−NR9BC(O)OR9D、−NR9BOR9D、−OCX9.1 3、−OCHX9.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R1とR6、R6とR7、R1とR9又はR8とR9は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C及びR9Dは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCCl3、−OCBr3、−OCI3、−OCHF2、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
同一窒素原子に結合しているR1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fであるが、
ただし、
Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R6は−NO2ではなく;及び、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R9は−NO2ではないことを条件とする。)
を投与することを含む、方法。 - ドライアイ障害が涙腺障害である、請求項50に記載の方法。
- 対象に抗ドライアイ剤を投与することをさらに含む、請求項50又は51に記載の方法。
- 流涙を増加させる必要がある対象において、流涙を増加させる方法であって、対象に有効量の式Iの化合物:
(式中、
Xは、−O−、−NH−又は−S−であり、
n1、n2、n6、n7、n8及びn9は、独立して、0〜4の整数であり、
m1、m6、m7、m8、m9、v1、v6、v7、v8及びv9は、それぞれ独立して、1又は2であり、
R1は、水素、ハロゲン、−CX1.1 3、−CHX1.1 2、−CH2X1.1、−CN、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−N(O)m1、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、−OCX1.1 3、−OCHX1.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R2は、水素、−CX2.1 3、CHX2.1 2、−(CH2)n2CX2.1 3、−OR2A、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、
R3は、水素、−C(O)R3D、−C(O)NHNR3BR3C、−C(O)OR3D、−SO2R3A、C(O)NR3BR3C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R4は、水素、−C(O)R4D、−C(O)NHNR4BR4C、−C(O)OR4D、−SO2R4A、C(O)NR4BR4C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
R5は、水素、−C(O)R5D、−C(O)NHNR5BR5C、−C(O)OR5D、−SO2R5A、C(O)NR5BR5C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
R6は、水素、ハロゲン、−CX6.1 3、−CHX6.1 2、−CH2X6.1、−CN、−SOn6R6A、−SOv6NR6BR6C、−NHNR6BR6C、−ONR6BR6C、−NHC(O)NHNR6BR6C、−NHC(O)NR6BR6C、−N(O)m6、−NR6BR6C、−C(O)R6D、−C(O)OR6D、−C(O)NR6BR6C、−OR6A、−NR6BSO2R6A、−NR6BC(O)R6D、−NR6BC(O)OR6D、−NR6BOR6D、−OCX6.1 3、−OCHX6.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R7は、水素、ハロゲン、−CX7.1 3、−CHX7.1 2、−CH2X7.1、−CN、−SOn7R7A、−SOv7NR7BR7C、−NHNR7BR7C、−ONR7BR7C、−NHC(O)NHNR7BR7C、−NHC(O)NR7BR7C、−N(O)m7、−NR7BR7C、−C(O)R7D、−C(O)OR7D、−C(O)NR7BR7C、−OR7A、−NR7BSO2R7A、−NR7AC(O)R7C、−NR7BC(O)OR7D、−NR7BOR7D、−OCX7.1 3、−OCHX7.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、ハロゲン、−CX8.1 3、−CHX8.1 2、−CH2X8.1、−CN、−SOn8R8A、−SOv8NR8BR8C、−NHNR8BR8C、−ONR8BR8C、−NHC(O)NHNR8BR8C、−NHC(O)NR8BR8C、−N(O)m8、−NR8BR8C、−C(O)R8D、−C(O)OR8D、−C(O)NR8BR8C、−OR8A、−NR8BSO2R8A、−NR8BC(O)R8D、−NR8BC(O)OR8D、−NR8BOR8D、−OCX8.1 3、−OCHX8.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R9は、水素、ハロゲン、−CX9.1 3、−CHX9.1 2、−CH2X9.1、−CN、−SOn9R9A、−SOv9NR9BR9C、−NHNR9BR9C、−ONR9BR9C、−NHC(O)NHNR9BR9C、−NHC(O)NR9BR9C、−N(O)m9、−NR9BR9C、−C(O)R9D、−C(O)OR9D、−C(O)NR9BR9C、−OR9A、−NR9BSO2R9A、−NR9BC(O)R9D、−NR9BC(O)OR9D、−NR9BOR9D、−OCX9.1 3、−OCHX9.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R1とR6、R6とR7、R1とR9又はR8とR9は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C及びR9Dは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCCl3、−OCBr3、−OCI3、−OCHF2、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
同一窒素原子に結合しているR1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fであるが、
ただし、
Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R6は−NO2ではなく;及び、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R9は−NO2ではないことを条件とする。)
を投与することを含む、方法。 - 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)を活性化する方法であって、CFTRに、有効量の式Iの化合物:
(式中、
Xは、−O−、−NH−又は−S−であり、
n1、n2、n6、n7、n8及びn9は、独立して、0〜4の整数であり、
m1、m6、m7、m8、m9、v1、v6、v7、v8及びv9は、それぞれ独立して、1又は2であり、
R1は、水素、ハロゲン、−CX1.1 3、−CHX1.1 2、−CH2X1.1、−CN、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−N(O)m1、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、−OCX1.1 3、−OCHX1.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R2は、水素、−CX2.1 3、CHX2.1 2、−(CH2)n2CX2.1 3、−OR2A、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、
R3は、水素、−C(O)R3D、−C(O)NHNR3BR3C、−C(O)OR3D、−SO2R3A、C(O)NR3BR3C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R4は、水素、−C(O)R4D、−C(O)NHNR4BR4C、−C(O)OR4D、−SO2R4A、C(O)NR4BR4C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
R5は、水素、−C(O)R5D、−C(O)NHNR5BR5C、−C(O)OR5D、−SO2R5A、C(O)NR5BR5C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
R6は、水素、ハロゲン、−CX6.1 3、−CHX6.1 2、−CH2X6.1、−CN、−SOn6R6A、−SOv6NR6BR6C、−NHNR6BR6C、−ONR6BR6C、−NHC(O)NHNR6BR6C、−NHC(O)NR6BR6C、−N(O)m6、−NR6BR6C、−C(O)R6D、−C(O)OR6D、−C(O)NR6BR6C、−OR6A、−NR6BSO2R6A、−NR6BC(O)R6D、−NR6BC(O)OR6D、−NR6BOR6D、−OCX6.1 3、−OCHX6.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R7は、水素、ハロゲン、−CX7.1 3、−CHX7.1 2、−CH2X7.1、−CN、−SOn7R7A、−SOv7NR7BR7C、−NHNR7BR7C、−ONR7BR7C、−NHC(O)NHNR7BR7C、−NHC(O)NR7BR7C、−N(O)m7、−NR7BR7C、−C(O)R7D、−C(O)OR7D、−C(O)NR7BR7C、−OR7A、−NR7BSO2R7A、−NR7AC(O)R7C、−NR7BC(O)OR7D、−NR7BOR7D、−OCX7.1 3、−OCHX7.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、ハロゲン、−CX8.1 3、−CHX8.1 2、−CH2X8.1、−CN、−SOn8R8A、−SOv8NR8BR8C、−NHNR8BR8C、−ONR8BR8C、−NHC(O)NHNR8BR8C、−NHC(O)NR8BR8C、−N(O)m8、−NR8BR8C、−C(O)R8D、−C(O)OR8D、−C(O)NR8BR8C、−OR8A、−NR8BSO2R8A、−NR8BC(O)R8D、−NR8BC(O)OR8D、−NR8BOR8D、−OCX8.1 3、−OCHX8.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R9は、水素、ハロゲン、−CX9.1 3、−CHX9.1 2、−CH2X9.1、−CN、−SOn9R9A、−SOv9NR9BR9C、−NHNR9BR9C、−ONR9BR9C、−NHC(O)NHNR9BR9C、−NHC(O)NR9BR9C、−N(O)m9、−NR9BR9C、−C(O)R9D、−C(O)OR9D、−C(O)NR9BR9C、−OR9A、−NR9BSO2R9A、−NR9BC(O)R9D、−NR9BC(O)OR9D、−NR9BOR9D、−OCX9.1 3、−OCHX9.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R1とR6、R6とR7、R1とR9又はR8とR9は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C及びR9Dは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCCl3、−OCBr3、−OCI3、−OCHF2、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているR1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fであるが、
ただし、
Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R6は−NO2ではなく;及び、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が置換又は無置換C1〜C3アルキルである場合、R9は−NO2ではないことを条件とする。)
を接触させることを含む、方法。 - 胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要とする対象において、胆汁うっ滞性肝疾患を治療する方法であって、対象に有効量の式Iの化合物:
(式中、
Xは、−O−、−NH−又は−S−であり、
n1、n2、n6、n7、n8及びn9は、独立して、0〜4の整数であり、
m1、m6、m7、m8、m9、v1、v6、v7、v8及びv9は、それぞれ独立して、1又は2であり、
R1は、水素、ハロゲン、−CX1.1 3、−CHX1.1 2、−CH2X1.1、−CN、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−N(O)m1、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、−OCX1.1 3、−OCHX1.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R2は、水素、−CX2.1 3、CHX2.1 2、−(CH2)n2CX2.1 3、−OR2A、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、
R3は、水素、−C(O)R3D、−C(O)NHNR3BR3C、−C(O)OR3D、−SO2R3A、C(O)NR3BR3C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R4は、水素、−C(O)R4D、−C(O)NHNR4BR4C、−C(O)OR4D、−SO2R4A、C(O)NR4BR4C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
R5は、水素、−C(O)R5D、−C(O)NHNR5BR5C、−C(O)OR5D、−SO2R5A、C(O)NR5BR5C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
R6は、水素、ハロゲン、−CX6.1 3、−CHX6.1 2、−CH2X6.1、−CN、−SOn6R6A、−SOv6NR6BR6C、−NHNR6BR6C、−ONR6BR6C、−NHC(O)NHNR6BR6C、−NHC(O)NR6BR6C、−N(O)m6、−NR6BR6C、−C(O)R6D、−C(O)OR6D、−C(O)NR6BR6C、−OR6A、−NR6BSO2R6A、−NR6BC(O)R6D、−NR6BC(O)OR6D、−NR6BOR6D、−OCX6.1 3、−OCHX6.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R7は、水素、ハロゲン、−CX7.1 3、−CHX7.1 2、−CH2X7.1、−CN、−SOn7R7A、−SOv7NR7BR7C、−NHNR7BR7C、−ONR7BR7C、−NHC(O)NHNR7BR7C、−NHC(O)NR7BR7C、−N(O)m7、−NR7BR7C、−C(O)R7D、−C(O)OR7D、−C(O)NR7BR7C、−OR7A、−NR7BSO2R7A、−NR7AC(O)R7C、−NR7BC(O)OR7D、−NR7BOR7D、−OCX7.1 3、−OCHX7.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、ハロゲン、−CX8.1 3、−CHX8.1 2、−CH2X8.1、−CN、−SOn8R8A、−SOv8NR8BR8C、−NHNR8BR8C、−ONR8BR8C、−NHC(O)NHNR8BR8C、−NHC(O)NR8BR8C、−N(O)m8、−NR8BR8C、−C(O)R8D、−C(O)OR8D、−C(O)NR8BR8C、−OR8A、−NR8BSO2R8A、−NR8BC(O)R8D、−NR8BC(O)OR8D、−NR8BOR8D、−OCX8.1 3、−OCHX8.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R9は、水素、ハロゲン、−CX9.1 3、−CHX9.1 2、−CH2X9.1、−CN、−SOn9R9A、−SOv9NR9BR9C、−NHNR9BR9C、−ONR9BR9C、−NHC(O)NHNR9BR9C、−NHC(O)NR9BR9C、−N(O)m9、−NR9BR9C、−C(O)R9D、−C(O)OR9D、−C(O)NR9BR9C、−OR9A、−NR9BSO2R9A、−NR9BC(O)R9D、−NR9BC(O)OR9D、−NR9BOR9D、−OCX9.1 3、−OCHX9.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R1とR6、R6とR7、R1とR9又はR8とR9は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C及びR9Dは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCCl3、−OCBr3、−OCI3、−OCHF2、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
同一窒素原子に結合しているR1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fであるが、
ただし、
Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が−CH3である場合、R6は−NO2ではなく;及び、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が−CH3である場合、R9は−NO2ではないことを条件とする。)
を投与することを含む、方法。 - 肺疾患又は障害の治療を必要とする対象において、肺疾患又は障害を治療する方法であって、対象に有効量の式Iの化合物:
(式中、
Xは、−O−、−NH−又は−S−であり、
n1、n2、n6、n7、n8及びn9は、独立して、0〜4の整数であり、
m1、m6、m7、m8、m9、v1、v6、v7、v8及びv9は、それぞれ独立して、1又は2であり、
R1は、水素、ハロゲン、−CX1.1 3、−CHX1.1 2、−CH2X1.1、−CN、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−N(O)m1、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、−OCX1.1 3、−OCHX1.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R2は、水素、−CX2.1 3、CHX2.1 2、−(CH2)n2CX2.1 3、−OR2A、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール又はハロアルキルであり、
R3は、水素、−C(O)R3D、−C(O)NHNR3BR3C、−C(O)OR3D、−SO2R3A、C(O)NR3BR3C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R4は、水素、−C(O)R4D、−C(O)NHNR4BR4C、−C(O)OR4D、−SO2R4A、C(O)NR4BR4C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
R5は、水素、−C(O)R5D、−C(O)NHNR5BR5C、−C(O)OR5D、−SO2R5A、C(O)NR5BR5C、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換ヘテロアリールであり、
R3とR4は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
R6は、水素、ハロゲン、−CX6.1 3、−CHX6.1 2、−CH2X6.1、−CN、−SOn6R6A、−SOv6NR6BR6C、−NHNR6BR6C、−ONR6BR6C、−NHC(O)NHNR6BR6C、−NHC(O)NR6BR6C、−N(O)m6、−NR6BR6C、−C(O)R6D、−C(O)OR6D、−C(O)NR6BR6C、−OR6A、−NR6BSO2R6A、−NR6BC(O)R6D、−NR6BC(O)OR6D、−NR6BOR6D、−OCX6.1 3、−OCHX6.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R7は、水素、ハロゲン、−CX7.1 3、−CHX7.1 2、−CH2X7.1、−CN、−SOn7R7A、−SOv7NR7BR7C、−NHNR7BR7C、−ONR7BR7C、−NHC(O)NHNR7BR7C、−NHC(O)NR7BR7C、−N(O)m7、−NR7BR7C、−C(O)R7D、−C(O)OR7D、−C(O)NR7BR7C、−OR7A、−NR7BSO2R7A、−NR7AC(O)R7C、−NR7BC(O)OR7D、−NR7BOR7D、−OCX7.1 3、−OCHX7.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、ハロゲン、−CX8.1 3、−CHX8.1 2、−CH2X8.1、−CN、−SOn8R8A、−SOv8NR8BR8C、−NHNR8BR8C、−ONR8BR8C、−NHC(O)NHNR8BR8C、−NHC(O)NR8BR8C、−N(O)m8、−NR8BR8C、−C(O)R8D、−C(O)OR8D、−C(O)NR8BR8C、−OR8A、−NR8BSO2R8A、−NR8BC(O)R8D、−NR8BC(O)OR8D、−NR8BOR8D、−OCX8.1 3、−OCHX8.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R9は、水素、ハロゲン、−CX9.1 3、−CHX9.1 2、−CH2X9.1、−CN、−SOn9R9A、−SOv9NR9BR9C、−NHNR9BR9C、−ONR9BR9C、−NHC(O)NHNR9BR9C、−NHC(O)NR9BR9C、−N(O)m9、−NR9BR9C、−C(O)R9D、−C(O)OR9D、−C(O)NR9BR9C、−OR9A、−NR9BSO2R9A、−NR9BC(O)R9D、−NR9BC(O)OR9D、−NR9BOR9D、−OCX9.1 3、−OCHX9.1 2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
R1とR6、R6とR7、R1とR9又はR8とR9は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C及びR9Dは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCCl3、−OCBr3、−OCI3、−OCHF2、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
同一窒素原子に結合しているR1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B及びR9C置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1及びX9.1は、独立して、−Cl、−Br、−I又は−Fであるが、
ただし、
Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が−CH3である場合、R6は−NO2ではなく;及び、Xが−O−であり、R2が−(CH2)n2CX2.1 3であり、n2が1であり、X2.1がフッ素であり、R3が水素であり、R4が−CH3である場合、R9は−NO2ではないことを条件とする。)
を投与することを含む、方法。 - 肺疾患又は障害が、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、喘息及び喫煙誘発性肺機能不全である、請求項56に記載の方法。
- 便秘の治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項1〜23のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、便秘を治療する方法。
- 対象に抗便秘剤を投与することをさらに含む、請求項58に記載の方法。
- 化合物が経口投与される、請求項58又は59に記載の方法。
- 便秘が、オピオイド誘発性便秘、慢性特発性便秘、又は便秘優位の過敏性腸症候群である、請求項58、59又は60に記載の方法。
- ドライアイ障害の治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項1〜23のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、ドライアイ障害を治療する方法。
- ドライアイ障害が涙腺障害である、請求項62に記載の方法。
- 対象に抗ドライアイ剤を投与することをさらに含む、請求項62又は63に記載の方法。
- 流涙を増加させる必要が対象に、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、流涙を増加させる方法。
- 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)に、請求項1〜23のいずれか記載の化合物を接触させることを含む、CFTRを活性化する方法。
- 胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要とする対象における、胆汁うっ滞性肝疾患を治療する方法であって、対象に有効量の請求項1〜23のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 肺疾患又は障害の治療を必要とする対象における、肺疾患又は障害を治療する方法であって、対象に有効量の請求項1〜23のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 肺疾患又は障害が、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、喘息及び喫煙誘発性肺機能不全である、請求項68に記載の方法。
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