EA021904B1 - Производные хиноксалинона в качестве стимуляторов секреции инсулина, способы их получения и их применение для лечения диабета - Google Patents

Производные хиноксалинона в качестве стимуляторов секреции инсулина, способы их получения и их применение для лечения диабета Download PDF

Info

Publication number
EA021904B1
EA021904B1 EA201001407A EA201001407A EA021904B1 EA 021904 B1 EA021904 B1 EA 021904B1 EA 201001407 A EA201001407 A EA 201001407A EA 201001407 A EA201001407 A EA 201001407A EA 021904 B1 EA021904 B1 EA 021904B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
quinoxaline
ethyl
compounds
Prior art date
Application number
EA201001407A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001407A1 (ru
Inventor
Жерар Боттон
Эрик Валёр
Мишлине Кергоат
Кристине Шарон
Самер Эльбаваб
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA201001407A1 publication Critical patent/EA201001407A1/ru
Publication of EA021904B1 publication Critical patent/EA021904B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным хиноксалинона формулы (I)где R, R, R, R, Rи Rпринимают значения, определенные в п.1, в качестве стимуляторов секреции инсулина. Изобретение также относится к получению и применению этих производных хиноксалинона для профилактики и/или лечения диабета и связанных с ним патологий. Другими предпочтительными соединениями являются соединения общей формулы (I), где R, R, R, R, Rи Rнеобязательно могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из Z.

Description

(57) Изобретение относится к производным хиноксалинона формулы (I)
Т2 Т1
Ж «5 где К2, К3, К4, К5 и К6 принимают значения, определенные в п.1, в качестве стимуляторов секреции инсулина. Изобретение также относится к получению и применению этих производных хиноксалинона для профилактики и/или лечения диабета и связанных с ним патологий. Другими предпочтительными соединениями являются соединения общей формулы (I), где Кь К2, К3, К4, К5 и К6 необязательно могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из Ζ.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным хиноксалинона формулы (I) в качестве стимуляторов секреции инсулина. Изобретение также относится к получению и применению этих производных хиноксалинона для профилактики и/или лечения диабета и связанных с ним патологий.
Предпосылки создания изобретения
Сахарный диабет 2-го типа является одним из самых распространённых в мире заболеваний. В 2007 г. его уровень распространения оценивался в 5,9% (246 млн человек) взрослого населения и находится в непрерывном росте. Это заболевание является более серьезным, так как оно может привести к тяжелым микро- и макроосложнениям, которые могут привести к потере трудоспособности или смертельным случаям, поскольку диабет является главным фактором риска сердечно-сосудистого заболевания и удара.
Диабет 2-го типа характеризуется гипергликемией и натощак, и после приема пищи вследствие двух главных дефектов: резистентности к инсулину на уровне целевых тканей и изменения секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Это последнее отклонение от нормы, вероятно, проявляется очень рано, поскольку оно присутствует на стадии нарушения толерантности к глюкозе (ЮТ) (Мйтакои с( а1., N. Епд1. 1. Меб. 326:22-29, 1992). В британском проспективном исследовании сахарного диабета (ИК Ртозресйуе Э|аЬе1ез §кибу, υΚΡΌδ) зарегистрировано, что 50% функционирования бетаклеток потеряно уже на момент диагностирования диабета, что указывает на то, что ухудшение функционирования бета-клеток может начинаться за 10-12 лет до диагностирования диабета (Но1тап, Э|аЬе1ез Кез. Сйп. Ргаск 40:821, 1998 или υΚΡΌδ Сгоир, Н1аЬекез, 44:1249-58, 1995).
Неполноценная секреция инсулина является следствием количественного и качественного повреждения бета-клеток, т.е. уменьшения массы бета-клеток и специфического дефекта секреции инсулина в ответ на глюкозу, особенно первой фазы секреции, так как ответ на неглюкозные стимуляторы секреции на данной фазе сохранен (РГейег ек а1., Ат. 1. Меб. 70:579-88, 1981). Важность восстановления нормального профиля секреции инсулина в ответ на глюкозу с целью сохранения гликемического контроля в нормальном диапазоне подтверждена исследованиями на добровольцах, не страдающих диабетом, показывающими, что задержка первой фазы секреции инсулина в ответ на глюкозу приводит к непереносимости глюкозы (Са11ез-Езсапбоп ек а1., ИкаЬекез, 36:1167-72, 1987).
Пероральные антидиабетические средства для лечения пациентов с диабетом 2-го типа, такие как сульфонилмочевины или глиниды, известны тем, что индуцируют секрецию инсулина путем связывания с сульфонилмочевинным рецептором на К-АТФ каналах бета-клеток, что приводит к увеличению внутриклеточного кальция и экзоцитоза инсулина. Таким образом, эта секреция инсулина полностью независима от уровня глюкозы в плазме и лечение этими молекулами обычно индуцирует пролонгированную гиперинсулинемию, что может привести к некоторым побочным эффектам, таким как тяжелая гипогликемия, увеличение массы тела и увеличение сердечно-сосудистого риска. Кроме того, пролонгированная гиперинсулинемия, наблюдаемая при лечении сульфонилмочевиной, без защитного действия на массу бета-клеток должна привести к вторичному повреждению через истощение бета-клеток еще одному опасному побочному эффекту этих соединений.
Новое лечение диабета 2-го типа должно восстановить нормальный профиль секреции инсулина именно в ответ на глюкозу, наряду с сохранением или увеличением массы бета-клеток. Это наблюдается с СЬР-1 аналогами, такими как эксенатид или лираглутид, но эти молекулы являются пептидами и должны быть введены парентеральным путем.
Такие характеристики для новых соединений с небольшими молекулами для перорального введения были бы большим преимуществом перед другими противодиабетическими препаратами.
В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы (I) являются стимуляторами секреции инсулина, полезными для лечения диабета и связанных с ним патологий. Они снижают уровни глюкозы в крови путем восстановления нарушенной стимулируемой глюкозой секреции инсулина при диабете 2-го типа.
Заявка на патент ЕР 995742 раскрывает ингибиторы сСМР-ΡΌΕ, отличающиеся присутствием сульфонамидной группы -§Ο2NНСΟ-, которые полезны в качестве средств с гипогликемическим, бронходилатационным, сосудорасширяющим, угнетающим гладкомышечные клетки и антиаллергическим действием.
ЕР 1068190 раскрывает хиноксалиноновые ингибиторы серинпротеазы для лечения тромботических нарушений.
- 1 021904
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение направлено на производные хиноксалинона формулы (I). Указанные производные полезны для лечения диабета и связанных с ним патологий. Производные хиноксалинона в соответствии с изобретением имеют следующую формулу (I):
где К1 означает этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропил; каждая из этих групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из Ζ;
предпочтительно К1 означает этил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, бутил, циклопропил; каждая из этих групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из Ζ;
К6 означает фенил; который может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из Ζ;
К2, К3, К4, К5 означают водород;
Ζ означает галоген, трифторметил, карбокси;
так же как включены и их фармацевтически приемлемые соли при условии, что следующие соединения исключены:
Ви = Бутил Е1 = Этил
Рг= Пропил Р1т = Фенил
ί = изо з = вторичный
1 = третичный
(Υ)π к2 к1
н РН Е(
н РЬ Рг
н РЬ ΪΡΓ
н РЬ Ви
н РЬ ίΒιι
н РЬ вВи
н РЬ (Ви
н РЬ СН2СН2Е
н РЬ СН2СНР2
н РЬ СН2СР3
н РЬ (СН2)гСР3
н РЬ (СНг)3СООН
Соединения формулы (I) могут быть выбраны из следующих соединений: 3-(4-хлорфенил)-1-(2,2-дифторэтил)хиноксалин-2(1Н)-он; 3-(4-хлорфенил)-1-циклопропилхиноксалин-2(1Н)-он; 3-(4-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)хиноксалин-2(1Н)-он;
-циклопропил-3 -фенилхиноксалин-2(1Н)-он; 1-циклопропил-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1Н)-он;
-бутил-3 -(4-хлорфенил)хиноксалин-2(1Н)-он; 3-(4-хлорфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)хиноксалин-2(1Н)-он;
-(2,2,2-трифторэтил)-3 -(4-трифторметилфенил)хиноксалин-2(1Н)-он;
1-(2,2-дифторэтил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1Н)-он;
3-(4-хлорфенил)-1-этилхиноксалин-2(1Н)-он;
3- (2-хлорфенил)-1-этилхиноксалин-2(1Н)-он;
-этил-3 -(4-фторфенил)хиноксалин-2(1Н)-он;
-этил-3 -(4-трифторметилфенил)хиноксалин-2(1Н)-он;
4- (4-этил-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензойная кислота; 3-(3-хлорфенил)-1-этилхиноксалин-2(1Н)-он;
-(2,5-дифторфенил)-1 -этилхиноксалин-2(1Н)-он, а также их фармацевтически приемлемых солей.
- 2 021904
Более предпочтительно соединения формулы (I) в соответствии с изобретением могут быть выбраны из
-циклопропил-3 -фенилхиноксалин-2(1Н)-она;
-этил-3 -(4-фторфенил)хиноксалин-2(1Н)-она;
-этил-3 -(4-трифторметилфенил)хиноксалин-2(1Н)-она;
3-(4-хлорфенил)-1-(2,2-дифторэтил)хиноксалин-2(1Н)-она;
3-(4-хлорфенил)-1-этилхиноксалин-2(1Н)-она, а также их фармацевтически приемлемых солей.
Изобретение также относится к органическим или минеральным солям соединений общей формулы (I).
Соединения согласно изобретению формулы (I) согласно вышеприведенному определению, содержащие достаточно кислотную функцию или достаточно основную функцию, или обе, могут включать соответствующие фармацевтически приемлемые соли органической или минеральной кислоты или органического или минерального основания.
Выражение фармацевтически приемлемые соли относится к относительно нетоксичным минеральным и органическим солям присоединения кислоты и солям присоединения основания соединений настоящего изобретения. Эти соли могут быть получены ίη Ши во время заключительного выделения и очистки соединений.
В частности, соли присоединения кислоты могут быть получены с помощью отдельной реакции очищенного соединения в его очищенной форме с органической или минеральной кислотой и выделения таким образом образованной соли. Получающиеся соли представляют собой, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, дигидрофосфаты, цитраты, малеаты, фумараты, трифторацетаты, 2-нафталинсульфонаты, паратолуолсульфонаты.
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям с органическими или неорганическими основаниями. В частности, соли присоединения основания могут быть получены с помощью отдельной реакции очищенного соединения в его очищенной форме с органическим или неорганическим основанием и выделения таким образом образованной соли. Получающиеся соли представляют собой, например, соли металлов, особенно соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов и соли переходных металлов (таких как натрий, калий, кальций, магний, алюминий) или соли, полученные с основаниями, такими как аммиак или вторичные или третичные амины (такие как диэтиламин, триэтиламин, пиперидин, пиперазин, морфолин), или с основными аминокислотами, или с аминосахарами (такими как меглюмин), или с аминоспиртами (такими как 3-аминобутанол и 2-аминоэтанол).
Изобретение также относится к солям, используемым для хирального разделения рацематов.
В качестве примеров можно использовать следующие хиральные кислоты:
(+)-Э-ди-О-бензоилвинная кислота, (-)-Ь-ди-О-бензоилвинная кислота, (-)-Ь-ди-О,О'-п-толуил-Ь-винная кислота, (+)-О-ди-О,О'-п-толуил-Ь-винная кислота, (К)-(+)-яблочная кислота, (8)-(-)-яблочная кислота, (+)-камфорная кислота, (-)-камфорная кислота,
К-(-)1,1'-бинафталин-2,2'-диилгидрофосфоновая кислота, (+)-камфановая кислота, (-)-камфановая кислота, (8)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, (К)-(+)-2-фенилпропионовая кислота,
И-(-)-миндальная кислота,
Ь-(+)-миндальная кислота,
Ό-винная кислота,
Ь-винная кислота или любые их смеси.
В качестве примеров можно использовать следующие хиральные амины: хинин, бруцин, (8)-1-(бензилоксиметил)пропиламин(Ш), (-)-эфедрин, (4§,5К)-(+)-1,2,2,3,4-тетраметил-5-фенил-1,3-оксазолидин, (К)-1 -фенил-2-п-толилэтиламин, (8)-фенилглицинол, (-)-И-метилэфедрин, (+)-(2§,3К)-4 -диметиламино-3 -метил-1,2 -дифенил-2 -бутанол, (8)-фенилглицинол,
- 3 021904 (§)-а-метилбензиламин или любые их смеси.
Термин пролекарство относится к любому соединению, которое после введения биологической системе образовывает лекарственное вещество (биологически активное соединение) в результате самопроизвольной(ых) химической(их) реакции(й), катализируемой(ых) ферментами химической(их) реакцией) и/или метаболической(их) химической(их) реакции(й).
В соответствии с настоящим изобретением и как используется в этом документе, следующим терминам дают определение со следующими значениями, если явно не определено иначе.
Термин алкил относится к насыщенным алифатическим группам, в том числе к группам с неразветвленной и разветвленной цепью. Пригодные алкильные группы, имеющие от 1 до 20 атомов углерода, включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную, третбутильную, пентильную, гексильную, октильную, деканоильную, додеканоильную, гексадецильную, октадецильную группы и т.п.
Термин низший, упомянутый здесь применительно к органическим радикалам или соединениям соответственно, означает, например, вплоть до 10, предпочтительно вплоть до 6 и преимущественно от 1 до 4 атомов углерода. Такие группы могут иметь неразветвленную, разветвленную или циклическую цепь.
Термин галоген относится к атому фтора, брома или хлора.
Соединения изобретения в соответствии с формулой (I) проявляют гипогликемическое действие и являются полезными при лечении патологий, связанных с синдромом резистентности к инсулину.
Резистентность к инсулину характеризуется снижением действия инсулина (ср. Ргекке Медюа1е, 1997, 26(14), 671-677) и вовлекается во многие патологические состояния, такие как диабет и, в частности, инсулиннезависимый диабет (диабет 2-го типа или ΝΙΌΌΜ), дислипидемия, ожирение, артериальная гипертензия, и также определенные сердечные, микро- и макрососудистые осложнения, например атеросклероз, ретинопатию и невропатию. В этом отношении ссылка должна быть сделана, например, на И1аЬе1е5, 37 (1988), 1595-1607; 1оигиа1 οί И1аЬе1ек апд ίΐκ сотрйсадопк, 12 (1998), 110-119; Ногт. Кек., 38 (1992), 28-32.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I) согласно вышеприведенному определению и/или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, разбавителями или эксципиентами. Специалист в данной области техники осведомлен о многообразии таких соединений - носителей, адъювантов, разбавителей или эксципиентов, пригодных для составления фармацевтической композиции. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться различными путями, включая пероральный, парентеральный, внутривенный, внутримышечный, ректальный, внутрислизистый или подкожный. Они, таким образом, будут представлены в форме инъецируемых растворов или суспензий или в форме мультидозовых флаконов, в форме обыкновенных или покрытых таблеток, таблеток с сахарным покрытием, слоистых капсул, желатиновых капсул, пилюль, саше, порошков, суппозиториев или ректальных капсул, растворов или суспензий для подкожного применения в полярном растворителе или для внутрислизистого применения. Эксципиентами, которые пригодны для таких путей введения, являются фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как производные целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, карбонаты щелочно-земельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы, лактоза и т.п. эксципиенты для твердых форм. Для ректального применения предпочтительными эксципиентами являются масло какао или стеараты полиэтиленгликоля.
Для парентерального введения наиболее подходящими для применения разбавителями являются вода, водные растворы, физиологические и изотонические растворы.
Например, в случае перорального введения, например в форме гранул, таблеток или покрытых таблеток, пилюль, капсул, желатиновых капсул, гелей, облаток или порошков, пригодная дозировка соединений составляет между около 0,1 и около 100 мг/кг, предпочтительно между около 0,5 и около 50 мг/кг, более предпочтительно между около 1 и около 10 мг/кг и наиболее предпочтительно между около 2 и около 5 мг/кг массы тела в сутки.
Если типичные массы тела принимают равными 10 и 100 кг с целью иллюстрации суточного диапазона доз для перорального введения, который можно использовать и как описано выше, пригодные дозировки соединений формулы (I) будут находиться между около 1-10 мг/в сутки и 1000-10000 мг/в сутки, предпочтительно между около 5-50 мг/в сутки и 500-5000 мг/в сутки, более предпочтительно между 10-100 мг и 100-1000 мг/в сутки и наиболее предпочтительно между 20-200 мг и 50-500 мг/в сутки.
Следует понимать, однако, что индивидуальный уровень дозы для какого-либо отдельного пациента будет зависеть от ряда факторов, в том числе активности отдельного используемого соединения; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания пациента, подлежащего лечению; времени и пути введения; скорости экскреции; других лекарственных препаратов, которые были введены ранее; и серьезности отдельного заболевания, подвергающегося лечению, что хорошо понятно специалисту в данной области.
- 4 021904
Как отмечалось ранее, составы настоящего изобретения, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заранее заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Активный ингредиент также может быть введен в виде болюса, электуария или пасты.
В случае инсулиннезависимого сахарного диабета у людей гипергликемия является результатом двух главных дефектов: изменения секреции инсулина и снижения эффективности действия инсулина в трех местах организма, а именно в печени, мускулах и жировой ткани.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений общей формулы (I), а также его фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения патологий, связанных с гипергликемией; для приготовления лекарственного средства, которое вызывает секрецию инсулина в ответ на концентрацию глюкозы, предпочтительно для лечения диабета, более предпочтительно для предупреждения и/или лечения диабета 2-го типа и патологий, связанных с нарушениями обмена веществ, гиперхолестеринемией, гиперлипидемией, которые усиливаются гиперинсулинемией и гипергликемией; для лечения заболеваний, выбранных из связанных с диабетом микро- и макрососудистых осложнений, таких как артериальная гипертензия, воспалительные процессы, микроангиопатия, макроангиопатия, ретинопатия и невропатия; для снижения гипергликемии, для лечения дислипидемии и ожирения или для лечения заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, ишемию миокарда.
Настоящее изобретение также относится к применению, по меньшей мере, соединения общей формулы (I), а также его фармацевтически приемлемых солей и пролекарств для предупреждения и/или лечения патологий, связанных с гипергликемией, предпочтительно для лечения диабета, более предпочтительно для предупреждения и/или лечения диабета 2-го типа и патологий, связанных с нарушениями обмена веществ, гиперхолестеринемией, гиперлипидемией, которые усиливаются гиперинсулинемией и гипергликемией; для лечения заболеваний, выбранных из связанных с диабетом микро- и макрососудистых осложнений, таких как артериальная гипертензия, воспалительные процессы, микроангиопатия, макроангиопатия, ретинопатия и невропатия; для снижения гипергликемии, для лечения дислипидемии и ожирения или для лечения заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, ишемию миокарда.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I) согласно вышеприведенному определению в соответствии со следующими образцовыми методами, показанными на схеме 1 (получение промежуточных соединений - диаминофенильных производных); схеме 2 (метод А) или схеме 3 (метод В), на которых К1, К2, К3, К4, К5 и К6 принимают значения, определенные выше для формулы (I), и На1 означает атом галогена, предпочтительно С1, Вг.
Следующие схемы приведены для репрезентативных целей и исключительно для цели облегчения репрезентации. Излишне говорить, что в зависимости от природы соединений формулы (I), подлежащих получению, представленные методики могут быть приспособлены специалистом в данной области техники путем выбора соответствующих исходных веществ, в которых природа заместителей К1, К6 может быть изменена, особенно в виде функции природы и длины заданной цепи.
Соединения, полезные в соответствии с изобретением, можно получить, если не указано более точно, путем применения или приспособления известных методов, которые подразумевают методы, используемые ранее или описанные в литературе, патентах или заявках на патент, источнике Сйешюа1 ЛЬЧгасЦ и в Интернете.
Получение промежуточных соединений - диаминофенильных производных.
где На1 означает атом галогена, предпочтительно С1, Вг;
К1, К2, К3, К4 и К5 принимают значения, определенные выше для формулы (I).
Аминонитрофенильные производные (2) получают с помощью реакции галонитрофенильного производного (1) с амином в присутствии по меньшей мере 1 экв. основания, такого как карбонат натрия или калия, карбонат цезия, или в присутствии по меньшей мере 2 экв. рассматриваемого амина в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или толуол, при температуре между 20°С и температурой в колбе при нагревании с обратным холодильником в течение 1-24 ч. Диаминофенильные производные (3) могут быть получены из соединений формулы (2) путем восстановления нитрогруппы до соответствующего первичного ароматического амина. В предпочтительных методах используют ме- 5 021904 талл, такой как Ζη, δη или Ре, в кислотах, таких как водная НС1. В других предпочтительных методах используют металл в низшей степени окисления, например хлорид δη(Π) в НС1. Особенно предпочтительным является восстановление с помощью каталитического гидрирования, при котором используется металлический катализатор, выбранный из металлов, таких как Ρά, Ρΐ или Νί, предпочтительно Ρά на угле или никель Ренея в растворителях, таких как метанол, этанол, тетрагидрофуран.
Получение производных хиноксалинона.
Схема 2
Этот метод является особенно пригодным для соединений формулы (I), где Кх означает На1, ОКе (Ке означает водород, низший алкил);
На1 означает атом галогена, предпочтительно С1, Вг;
К1, К2, К3, К4, К5 и К6 принимают значения, определенные выше для формулы (I).
Хиноксалиноны (I) получают с помощью циклизации (3) с α-кетокислотным производным в растворителе, таком как, например, метанол, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФА) или толуол, при температуре между 20°С и температурой в колбе при нагревании с обратным холодильником, более предпочтительно при температуре в колбе при нагревании с обратным холодильником в течение от 1 до 36 ч.
Схема 3
Этот метод является особенно пригодным для соединений формулы (I), где
Кх означает На1, ОКе (где Ке означает водород, низший алкил);
На1 означает атом галогена, предпочтительно С1, Вг;
К1, К2, К3, К4, К5 и К6 принимают значения, определенные выше для формулы (I).
Гидроксихиноксалиноны (5) получают путем циклизации (3), например, с хлор(оксо)ацетатными производными в присутствии по меньшей мере 1 экв. основания, неорганического основания, такого как карбонат натрия или калия, карбонат цезия, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, ацетонитрил, ДМФА, при температуре между 20°С и температурой в колбе при нагревании с обратным холодильником в течение 1-24 ч.
Бромпроизводные (6) получают с помощью бромирования (5) с использованием бромирующего агента, такого как РОВг3, в инертном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, при температуре между 20°С и температурой в колбе при нагревании с обратным холодильником, более предпочтительно при температуре в колбе при нагревании с обратным холодильником в течение 1-24 ч.
Хиноксалиноны (I) получают с помощью реакции бромсодержащих соединений (6) с производными бороновой кислоты или их сложными эфирами в присутствии основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, и катализатора, такого как хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П), в инертном растворителе, таком как диметилформамид или толуол, при температуре между 20°С и температурой в колбе при нагревании с обратным холодильником, более предпочтительно при температуре в колбе при нагревании с обратным холодильником в течение 1- 24 ч.
Примеры, которые следуют ниже, иллюстрируют изобретение, однако без его ограничения. Используемые сходные вещества являются известными продуктами или продуктами, полученными в соответствии с известными методиками. Процентные значения, если не указано особо, выражены на основе массы.
Соединения, в частности, характеризовали с помощью следующих аналитических методов.
Спектр ЯМР получали с использованием ЯМР спектрометра Вгикег Ауапсе ΌΡΧ 300 МГц.
- 6 021904
Массы определяли с помощью ВЭЖХ, скомбинированной с масс-детектором ЛдйсШ §епе8 1100. Температуры плавления (т.пл.) измеряли на блоке 81иаг1 §с1еиййс.
Примеры
Пример 1. Х-(2,2-Дифторэтил)-2-нитроанилин
мл (19 ммоль) 2-хлорнитробензола и 2,7 мл (36 ммоль) 2,2-дифторэтиламина в 2 мл ацетонитрила нагревали в колбе с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 ч. Добавляли воду и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 3,65 г Ы-(2,2-дифторэтил)-2нитроанилина в виде оранжевого твердого вещества.
Выход: 95%.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Б6) δ (м.д.): 3,96 (т, 2Н), 6,30 (й, 1Н), 6,82 (ΐ, 1Н), 7,29 (Б, 1Н), 7,62 (1, 1Н), 8,13 (Б, 1Н), 8,27 (ΐ, 1Н).
Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной раскрытой в примере 1.
Пример 1-2. Ы-Этил-2-нитроанилин ^сн3
С8Н-\-О; = 166,18.
Масс-спектрометрия М+1 = 167,1.
Пример 1-3. Х-Циклопропил-2-нитроанилин аии
С.11-\О; = 178,19.
Масс-спектрометрия М+1 = 179,0. Пример 1.4. Ы-Бутил-2-нитроанилин
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Б6) δ (м.д.): 0,94 (ΐ, 3Н), 1Н), 7,08 (Б, 1Н), 7,55 (ΐ, 1Н), 8,06 (Б, 1Н), 8,13 (т, 1Н).
Пример 1.5. Ы-Этил-4,5-дифтор-2-нитроанилин
1,41 (т, 2Н), 1,63 (т, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 6,69 (ΐ,
Т
ΝΗ
СН,
-Νο2 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 1,31 (ΐ, 3Н), 3,23 (т, 2Н), 6,54 (т, 1Н), 7,94 (т, 2Н). Пример 1.6. Х-Этил-5-метил-2-нитроанилин ^СН3 лчн
С9Н12Ы2О2 = 180,20.
Масс-спектрометрия М+1 = 181,1, т.пл.: 45°С.
Пример 1.7. Ы-Этил-3-фтор-2-нитроанилин
- 7 021904
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,19 (ΐ, 3Н), 3,29 (ц, 2Н), 6,56 (т, 1Н), 6,78 (ά, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,43 (т, 1Н).
Пример 2. Ы-(2,2-Дифторэтил)бензол-1,2-диамин
К раствору 3,6 г (18 ммоль) Ы-(2,2-дифторэтил)-2-нитроанилина в 25 мл метанола добавляли 470 мг 5%-ного палладия на угле. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч под атмосферой водорода при комнатном давлении и комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали на целите и фильтрат упаривали под вакуумом с получением 3 г Ы-(2,2-дифторэтил)бензол-1,2-диамина в виде масла.
Выход: 97,5%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 3,48 (т, 2Н), 4,56 (5, 2Н), 4,80 (ΐ, 1Н), 6,15 (ίί, 1Н), 6,56 (т,
4Н).
Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной раскрытой в примере 2.
Пример 2-2. Ы-Этилбензол-1,2-диамин
С8Н12П2 = 136,19.
Масс-спектрометрия М+1 = 137,2.
Пример 2-3. Ы-Циклопропилбензол-1,2-диамин
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 0,27 (т,2Н), 0,59 (т, 2Н), 2,21 (т, 1Н), 4,33 (5, 2Н), 4,88 (5, 1Н), 6,39 (т, 3Н), 6,68 (б, 1Н).
Пример 2-4. Ы-Бутилбензол-1,2-диамин
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 0,94 (ί, 3Н), 1,44 (т, 2Н), 1,60 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 4,31 (т, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 6,43 (т, 2Н), 6,53 (т, 2Н).
Пример 2-5. Ы-Этил-4,5-дифторбензол-1,2-диамин
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ (м.д.): 1,22 (ί, 3Н), 2,98 (ц, 2Н), 3,13 (т, 2Н) 6,37 (т, 1Н), 6,49 (т, 1Н), 7,19 (5, 1Н).
Пример 2-6. Ы2-Этил-4-метилбензол-1,2-диамин
С9Н14Ы2 = 150,22.
Масс-спектрометрия М+1 = 151,1.
Пример 2-7. Ы1-Этил-3-фторбензол-1,2-диамин
- 8 021904
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,22 (ΐ, 3Н), 3,07 (т, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,72 (т, 1Н), 6,28 (1Н), 6,50 (т, 2Н).
Метод А.
Пример 3. 1-(2,2-Дифторэтил)-3-фенилхиноксалин-2(1Н)-он
К раствору 400 мг (2,32 ммоль) Ы-(2,2-дифторэтил)бензол-1,2-диамина в 7 мл метанола добавляли 349 мг (2,32 ммоль) 2-оксо-2-фенилуксусной кислоты. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч и растворитель затем удаляли под вакуумом. Остаток далее очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан/циклогексан с получением 231,8 мг 1-(2,2-дифторэтил)-3-фенилхиноксалин-2(1Н)-она в виде бледнобежевого твердого вещества.
Выход: 35%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ (м.д.): 4,87 (ΐά, 2Н), 6,44 (й, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,55 (т, 3Н), 7,68 (ΐ, 1Н), 7,76 (ά, 1Н), 7,92 (ά, 1Н), 8,25 (т, 2Н).
т.пл.: 85-88°С
С16Н12Р2Х2О = 286,28.
Масс-спектрометрия М+1 = 287,1.
Пример 3-2. 3-(4-Хлорфенил)-1-(2,2-дифторэтил)хиноксалин-2(1Н)-он
К раствору 400 мг (2,32 ммоль) Ы-(2,2-дифторэтил)бензол-1,2-диамина в 7 мл метанола добавляли 428 мг (2,32 ммоль) 4-хлор-а-оксобензолуксусной кислоты. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали и сушили под вакуумом с получением 236 мг 3-(4-хлорфенил)-1-(2,2-дифторэтил)хиноксалин-2(1Н)-она.
Выход: 32%.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^ δ (м.д.): 4,85 (ΐά, 2Н), 6,43 (й, 1Н), 7,46 (ΐ, 1Н), 7,59 (ά, 2Н), 7,70 (ΐ, 1Н), 7,77 (ά, 1Н), 7,92 (ά, 1Н), 8,31 (ά, 2Н).
т.пл.: 133-136°С.
Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной или подобной раскрытой в примере 3 или 3-2.
Пример 3-3. 3-(4-Хлорфенил)-1-циклопропилхиноксалин-2(1Н)-он
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^ δ (м.д.): 0,91 (т, 3Н), 1,35 (т, 2Н), 3,09 (т, 1Н), 7,41 (ΐ, 1Н), 7,57 (ά, 2Н), 7,67 (ΐ, 1Н), 7,87 (т, 2Н), 8,27 (ά, 2Н).
т.пл.: 102-105°С.
Пример 3-4. 1-Бутил-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1Н)-он
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^ δ (м.д.): 0,96 (ΐ, 3Н). 1,46 (т, 2Н), 1,68 (т, 2Н), 4,31 (ΐ, 2Н), 7,34 (т, 3Н), 7,66 (т, 2Н), 7,92 (ά, 1Н), 8,39 (ΐ, 2Н).
- 9 021904
Пример 3-5. 3-(4-Фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)хиноксалин-2(1Н)-он
'ΐ I ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ф) δ (м.д.): 4,94 (ц, 2Н), 7,10 (1, 2Н), 7,29 (ά, 1Н), 7,36 (1, 1Н), 7,53 (1, 1Н), 7,88 (ά, 1Н), 8,35 (т, 2Н).
С16Н10Р4Ы2О = 322,26.
Масс-спектрометрия М+1 = 324,0.
Пример 3-6. 1,3-Диэтил-5-фторхиноксалин-2(1Н)-он
С12Н13РЫ2О = 220,24.
Масс-спектрометрия М+1 = 221,1.
Пример 3-7. 1-Этил-7-метил-3-пропилхиноксалин-2(1Н)-он
СЩ^ЩО = 230,31.
Масс-спектрометрия М+1 = 231,0.
Пример 3-8. 1-Этил-3-бутилхиноксалин-2(1Н)-он
СН8\О = 230,31.
Масс-спектрометрия М+1 = 231,1.
Пример 3-9. 1-Этил-6,7-дифтор-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1Н)-он
'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 1,34 (1, 3Н), 4,23 (ц, 2Н), 7,08 (т, 3Н), 7,66 (1, 1Н), 8,34 (т, 2Н). т.пл.: 116-118°С.
Пример 3-10. 1 -Этил-6,7-дифтор-3 -(4-хлорфенил)хиноксалин-2(1Н)-он
'Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 1,34 (1, 3Н,) 4,25 (ц, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 7,36 (ά, 2Н), 7,70 (1, 1Н), 8,27 (ά, 2Н).
т.пл.: 135-137°С.
Пример 3-11. 1 -Циклопропил-3 -фенилхиноксалин-2(1Н)-он
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ δ (м.д.): 0,97 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 3,17 (т, 1Н), 7,45 (1, 1Н), 7,57 (т, 3Н), 7,70 (1, 1Н), 7,92 (1, 2Н), 8,24 (т, 2Н).
т.пл.: 102-105°С.
- 10 021904
Пример 3-12. 1-Этил-3-фуран-2-илхиноксалин-2(1Н)-он
СИЛО; = 240,26.
Масс-спектрометрия М+1 = 241,1.
Пример 3-13. 1-Этил-5-фтор-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1Н)-он
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,28 (ΐ, 3Н), 4,31 (ц, 2Н), 7,25 (ΐ, 1Н), 7,33 (ΐ, 2Н), 7,48 (ά, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 8,38 (т, 2Н).
Пример 3-14. 1-Циклопропил-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1Н)-он
СпНщР^О = 280,30.
Масс-спектрометрия М+1 = 281,1,
т.пл.: 179-182°С.
Пример 3-15. 1-Бутил-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2(1Н)-он
С18Н17СШ2О = 312,80.
Масс-спектрометрия М+1 = 313,0,
т.пл.: 99-102°С.
Пример 3-16. 1-Бутил-3-фенилхиноксалин-2(1Н)-он
С^Н^О = 278,35.
Масс-спектрометрия М+1 = 279,0,
т.пл.: 40-43°С.
Пример 3-17. 3-(4-Хлорбензил)-1-этилхиноксалин-2(1Н)-он
СПН15СШ2О = 298,77.
Масс-спектрометрия М+1 = 299,1.
Пример 3-18. 3 -(4-Хлорфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)хиноксалин-2(1Н)-он
С16Н10С1Р3ЧО = 338,72. Масс-спектрометрия М+1 = 339,0.
- 11 021904
Пример 3-19. 3-Фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)хиноксалин-2(1Н)-он
С16Н11Р3Ы2О = 304,27.
Масс-спектрометрия М+1 = 305,1.
Пример 3-20. 1-(2,2,2-Трифторэтил)-3-(4-трифторметилфенил)хиноксалин-2(1Н)-он
СпЮоРб^О = 372,27.
Масс-спектрометрия М+1 = 373,0.
Пример 3-21. 1-Циклопропилметил-3-этилхиноксалин-2(1Н)-он
С14Н16Ы2О = 228,29.
Масс-спектрометрия М+1 = 229,0.
Пример 3-22. 1-Этил-3-изопропил-7-метилхиноксалин-2(1Н)-он
С14Н18Ы2О = 230,31.
Масс-спектрометрия М+1 = 231,0.
Пример 3-23. 1-Этил-5-фтор-3-изобутилхиноксалин-2(1Н)-он
С14Н17РЫ2О = 248,30.
Масс-спектрометрия М+1 = 249,1.
Пример 3-24. 1,3-Диэтил-6,7-дифторхиноксалин-2(1Н)-он
С-ПРАО = 238,23.
Масс-спектрометрия М+1 = 239,1,
т.пл.: 117-119°С.
Пример 3-25. 1-(2,2-Дифторэтил)-3-этилхиноксалин-2(1Н)-он
С-ПРАО = 238,23.
Масс-спектрометрия М+1 = 239,1.
Пример 3-26. 1,3-Диэтил-5-фторхиноксалин-2(1Н)-он
С12Н13РЫ2О = 220,24.
- 12 021904
Масс-спектрометрия М+1 = 221,1.
Пример 3-27. 1,3-Диэтил-7-метилхиноксалин-2(1Н)-он
С13Н16Ы2О = 216,28.
Масс-спектрометрия М+1 = 217,1.
Пример 3-28. 1-Этил-5-фтор-3-пропилхиноксалин-2(1Н)-он
С13Н15РЫ2О = 234,27.
Масс-спектрометрия М+1 = 235,1.
Пример 3-29. 1-Бутил-3-этилхиноксалин-2(1Н)-он
СЩ^О = 230,31.
Масс-спектрометрия М+1 = 231,1,
т.пл.:48-51°С.
Пример 3-30. 3-Бутил-1-этилхиноксалин-2(1Н)-он
СЩ^О = 230,31.
Масс-спектрометрия М+1 = 231,1.
Пример 3-31. 1 -Этил-3 -изобутил-7 -метилхиноксалин-2( 1Н)-он СИ,
Ν' 'СН,
С15Н20Ы2О = 244,33.
Масс-спектрометрия М+1 = 245,1.
Пример 3-32. 1-Циклопропил-3-пропилхиноксалин-2(1Н)-он
С11\О = 228,29.
Масс-спектрометрия М+1 = 229,1, т.пл.: 72-75°С.
Пример 3-33. 1-Циклопропил-3-этилхиноксалин-2(1Н)-он
(+11+() = 214,26.
Масс-спектрометрия М+1 = 215,1, т.пл.: 77-80°С.
- 13 021904
Пример 3-34. 1-(2,2-Дифторэтил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1Н)-он
СкДцР^О = 304,27.
Масс-спектрометрия М+1 = 305,1,
т.пл.: 151-154°С.
Пример 3-35. 3-(4-Хлорфенил)-1-этил-5-фторхиноксалин-2(1Н)-он
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,29 (ί, 3Н), 4,35 (5, 2Н), 7,29 (ί, 1Н), 7,48 (й, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 8,33 (й, 2Н).
Метод В.
Пример 4. 1-Этил-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион
К 12 г (88.1 ммоль) №этилбензол-1,2-диамина в 150 мл метанола по каплям добавляли 8,1 г (92,5 ммоль) оксалилхлорида. Экзотермическая смесь достигала температуры 55°С и затвердевала. Смесь нагревали при 130°С в течение 2 ч. Образованное пурпурное твердое вещество отфильтровывали и промывали изопропанолом с получением 1-этил-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-диона в виде твердого вещества (7,2 г).
Выход: 43%.
С10Н10^О2 = 190,20.
Масс-спектрометрия М-1 = 189,1.
Пример 5. 3-Бром-1-этилхиноксалин-2(1Н)-он
К 2 г (10,5 ммоль) 1-этил-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-диона в 20 мл дихлорэтана по каплям добавляли 3,16 г (11,0 ммоль) РОВг3. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч и затем обрабатывали льдом и раствором водного карбоната натрия. Смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 1,4 г 3-бром-1-этилхиноксалин-2(1Н)-она в виде желтого твердого вещества. Выход: 53%.
СгоН9Вг№О = 253,1.
Масс-спектрометрия М-1 = 252,9.
Пример 6. 3-(4-Хлорфенил)-1-этилхиноксалин-2(1Н)-он
К 200 мг (0,79 ммоль) 3-бром-1-этилхиноксалин-2(1Н)-она и 27,7 мг (0,04 ммоль) хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11) в 1 мл диметилформамида под азотом добавляли 185,3 мг (1,185 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты и 0,8 мл (1,6 ммоль) 2 М водного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 30 мин под атмосферой азота. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Соединение очищали, пропуская через набивку кремнезема, элюируя дихлорметаном, что приносило после упаривания 132 мг 3-(4-хлорфенил)-1этилхиноксалин-2(1Н)-она в виде твердого вещества.
Выход: 59%.
- 14 021904
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,35 (ί, 3Н), 4,42 (ц, 2Н), 7,49 (т, 1Н), 7,62 (ά, 2Н), 7,73 (б, 2Н), 7,99 (б, 1Н), 8,37 (б, 2Н).
СкДэСМО = 284,74.
Масс-спектрометрия М+1 = 285,0, т.пл.: 138-140°С.
Это соединение также получали с использованием метода А.
Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной раскрытой в примере 6. Пример 6-2. 3-(2-Хлорфенил)-1-этилхиноксалин-2(1Н)-он
С16Н13С1Ы2О = 284,74.
Масс-спектрометрия М+1 = 285,1.
Пример 6-3. 1-Этил-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1Н)-он
С16Н13РЫ2О = 268,29.
Масс-спектрометрия М+1 = 269,1,
т.пл.: 110-115°С.
Пример 6-4. 1-Этил-3-(4-метилфенил)хиноксалин-2(1Н)-он
С17Н16Ы2О = 264,32.
Масс-спектрометрия М+1 = 265,1.
Пример 6-5. 1-Этил-3-(4-фтор-2-метилфенил)хиноксалин-2(1Н)-он
С17Н15РЫ2О = 282,31.
Масс-спектрометрия М+1 = 283,1.
Пример 6-6. 1-Этил-3-(4-хлор-2-метилфенил)хиноксалин-2(1Н)-он
С17Н15С1Ы2О = 298,77.
Масс-спектрометрия М+1 = 299,1.
Пример 6-7. 1-Этил-3-(4-трифторметилфенил)хиноксалин-2(1Н)-он
СпНиРз^О = 318,29.
Масс-спектрометрия М+1 = 319,1.
- 15 021904
Пример 6-8. 1-Этил-3-(4-метансульфонилфенил)хиноксалин-2(1Н)-он
С17Н16Ы2О38 = 328,39.
Масс-спектрометрия М+1 = 329,1.
Пример 6-9. 3 -(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-1 -этилхиноксалин-2(1Н)-он
С16Н16Ы4О3 = 312,33.
Масс-спектрометрия М+1 = 313,0.
Пример 6-10. 1-Этил-3-(4-этилфенил)хиноксалин-2(1Н)-он
С^Н^О = 278,35.
Масс-спектрометрия М+1 = 279,1.
Пример 6-11. 1 -Этил-3 -фуран-3 -илхиноксалин-2(1Н)-он
СИЛО; = 240,26.
Масс-спектрометрия М+1 =241,1.
Пример 6-12. 3-(3,4-Диметоксифенил)-1-этилхиноксалин-2(1Н)-он
С^Н^Оэ = 310,35.
Масс-спектрометрия М+1 =311,1.
Пример 6-13. 4-(4-Этил-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензойная кислота
С17Н14Ы2О3 = 294,3.
Масс-спектрометрия М+1 = 295,1.
Пример 6-14. 1-Этил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-2(1Н)-он
СН\4О 254,29.
Масс-спектрометрия М+1 = 255,1.
- 16 021904
Пример 6-15. 3-(3-Хлорфенил)-1-этилхиноксалин-2(1Н)-он
С14Н13С1Ы2О= 284,74.
Масс-спектрометрия М+1 = 285,0.
Пример 6-16. 1-Этил-3-пиридин-3-илхиноксалин-2(1Н)-он
СЛ-ХЕО 251,29.
Масс-спектрометрия М+1 = 252,1.
Пример 6-17. 3-(2,5-Дифторфенил)-1-этилхиноксалин-2(1Н)-он
С16Н12Р2Ы2О= 286,28.
Масс-спектрометрия М+1 = 287,1.
Пример 6-18.1-Этил-3-(1Н-индол-6-ил)хиноксалин-2(1Н)-он
СЩ^О = 289,33.
Масс-спектрометрия М+1 = 290,1.
Пример 6-19. 1-Этил-3-(1Н-индол-5-ил)хиноксалин-2(1Н)-он
СЩ^О = 289,33.
Масс-спектрометрия М+1 = 290,1.
- 17 021904
Пример 6-20. 1-Этил-3-(4-метилбензил)хиноксалин-2(1Н)-он
СЯ К\О = 278,35.
Масс-спектрометрия М+1 = 279,1.
Пример 6-21. 1-Этил-3-(4-морфолин-4-илфенил)хиноксалин-2(1Н)-он
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,30 (ΐ, 3Н), 2,40 (5, 2Н), 3,55 (в, 4Н), 3,67 (ΐ, 2Н), 4,37 (д, 2Н), 7,46 (т, 3Н), 7,68 (ά, 2Н), 7,90 (ά, 1Н), 8,24 (ά, 2Н).
Пример 6-22. 3 -(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1 -этилхиноксалин-2(1Н)-он
С18Н16Ы2О3 = 308,33.
Масс-спектрометрия М+1 = 309,1.
Пример 6-23. 3-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-1-этилхиноксалин-2(1Н)-он
С17Н14Ы2Оз = 294,30.
Масс-спектрометрия М+1 = 295,1.
Пример 6-24. 1-Этил-3-бензилхиноксалин-2(1Н)-он
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,·,) δ (м.д.): 1,23 (ΐ, 3Н), 4,18 (5, 2Н), 4,27 (д, 2Н), 7,15-7,40 (т, 6Н), 7,60 (ά, 2Н), 7,80 (ά, 1Н).
Пример 7. 1-Этил-3-метилхиноксалин-2(1Н)-он
5,4 г (39,6 ммоль) Ы-этилбензол-1,2-диамина и 2,76 мл (39,6 ммоль) пировиноградной кислоты в 200 мл метанола нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток далее очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и, далее, смесь дихлорметан/диметилкетон (95/5) в качестве элюента с получением 4,2 г
1-этил-3-метилхиноксалин-2(1Н)-она в виде желтого твердого вещества.
Выход: 56,7%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,·,) δ (м.д.): 1,24 (ΐ, 3Н), 2,45 (5, 3Н), 4,25 (φ 2Н), 7,34 (т, 1Н), 7,59 (ά, 2Н), 7,75 (ά, 1Н).
Пример 8. 3-(Бромметил)-1-этилхиноксалин-2(1Н)-он
- 18 021904
4,2 г (22,3 ммоль) 1-этил-3-метилхиноксалин-2(1Н)-она, 3,97 г (22,3 ммоль) Ν-бромсукцинимида и 53,3 мг бензоилпероксида в 220 мл четыреххлористого углерода нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток далее очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/циклогексан (70/30) в качестве элюента с получением твердого вещества, которое переносили в метил-трет-бутилоксид. После фильтрования, 2,4 г 3-(бромметил)-1-этилхиноксалин-2(1Н)-она получали в виде желто-коричневого твердого вещества.
Выход: 40,3%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,26 (ί, 3Н), 4,29 (ц, 2Н), 4,67 (5, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,85 (б, 1Н).
Пример 9. 1-Этил-3-{[(4-метилфенил)тио]метил}хиноксалин-2(1Н)-он
162,7 мг (1,3 ммоль) 4-метилтиофенола добавляли к 480,6 мкл (1,3 ммоль) 21%-ного этилата натрия в этаноле. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем растворитель удаляли под вакуумом. Затем добавляли 350 мг (1,3 ммоль) 3-(бромметил)-1-этилхиноксалин2(1Н)-она в 3 мл ацетонитрила и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 ч при комнатной температуре. Вливали воду и осадок отфильтровывали и промывали водой с получением 370 мг 1 -этил-3 -{[(4-метилфенил)тио]метил}хиноксалин-2(1Н)-она.
Выход: 91%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,25 (ί, 3Н), 2,26 (5, 3Н), 4,29 (т, 4Н), 7,14 (т, 2Н), 7,36 (т, 3Н), 7,62 (т, 2Н), 7,76 (т, 1Н).
С^Н^ОЗ = 310,41.
Масс-спектрометрия М+1 =311,1.
Пример 10. 1-Этил-3-{ [(4-метилфенил)сульфонил]метил}хиноксалин-2(1Н)-он
К 280 мг (0,90 ммоль) 1-этил-3-{[(4-метилфенил)тио]метил}хиноксалин-2(1Н)-она и 75,8 мг (0,90 ммоль) в смеси 6 мл ТГФ/вода (50/50) добавляли порциями 1,1 г (1,8 ммоль) оксона. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин и добавляли воду. Осадок отфильтровывали и тщательно промывали водой с получением после сушки 154 мг 1-этил-3-{[(4метилфенил)сульфонил]метил}хиноксалин-2(1Н)-она в виде твердого вещества.
Выход: 50%. ад^ОэБ = 342,41.
Масс-спектрометрия М+1 = 343,1.
Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной раскрытой в примере 10.
Пример 10-2. 3-{ [(4-Хлорфенил)сульфонил]метил}-1-метилхиноксалин-2(1Н)-он
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 3,62 (5,34), 4,98 (5, 2Н), 7,43 (ί, 1Н), 7,56-7,69 (т, 3Н), 7,727,74 (бб, 2Н), 7,83-7,86 (бб, 2Н).
СкДэСМОэБ = 348,80.
Масс-спектрометрия М+1 = 349,1.
Пример 10-3. 1-Этил-3-{[(4-метоксифенил)сульфонил]метил}хиноксалин-2(1Н)-он
- 19 021904
018Η18Ν2θ4δ = 358,41.
Масс-спектрометрия М+1 = 359,0.
Пример 10-4. 1-Метил-3-[(фенилсульфонил)метил]хиноксалин-2(1Н)-он
СнН^ОэЗ = 314,36.
Масс-спектрометрия М+1 = 315,1.
Пример 10-5. 1-Этил-3-[(фенилсульфонил)метил]хиноксалин-2(1Н)-он
С18Н16^О38 = 328,39.
Масс-спектрометрия М+1 = 329,1.
Пример 10-6. 3-{ [(4-Хлорбензил)сульфонил]метил}-1-этилхиноксалин-2(1Н)-он
С^НпСМОэЗ = 376,86.
Масс-спектрометрия М+1 = 377,0.
Пример 10-7. 3-[(Бензилсульфонил)метил] -1 -этилхиноксалин-2(1Н)-он
Биологические анализы.
Клетки ΙΝδ-1 были выбраны для оценки соединений настоящего изобретения относительно их превосходного ответа на глюкозу и другие физиологические и фармакологические стимуляторы секреции инсулина.
Культура панкреатических клеток ΙΝδ-1.
Клетки ΙΝδ-1 культивировали в полной среде ΚΡΜΙ1640, содержащей 1 мМ пируват натрия, 50 мМ
2-меркаптоэтанола, 2 мМ глутамина, 10 мМ ΗΕΡΕδ, 100 МЕ/мл пенициллина и 100 мг/мл стрептомицина (СМ), дополненной 10 мМ глюкозой, и 10% (об./об.) термоинактивированной фетальной телячьей сывороткой (ФТС), как описано АШап е! а1. (Епбосгшо1оду, 130:167-178, 1992).
Анализ на секрецию инсулина.
Клетки ΙΝδ-1 вносили в 48-луночные планшеты и культивировали. Через 2 дня культивирования среду удаляли и клетки культивировали в течение 24 ч со средой, замененной на 5 мМ глюкозу, 1% ФТС. Клетки затем промывали бикарбонатным №ΡΕδ буфером Кребса-Рингера (ККВН; 135 мМ №С1; 3,6 мМ КС1; 5 мМ №НСО3; 0,5 мМ Να^ΡΟ,,; 0,5 мМ МдС12; 1,5 мМ СаС12 и 10 мМ №ΡΕδ; рН 7,4) - 0,1% ΒδΑ, содержащим 2,8 мМ глюкозу, и предварительно инкубировали в течение 30 мин при 37°С в том же самом буфере. Клетки затем промывали дважды и инкубировали в течение 1 ч в ККВН 0,1% ΒδΑ, содержащем 4,2 мМ глюкозу и разные концентрации испытываемых молекул. Концентрацию инсулина в собранных супернатантах измеряли с помощью ΕΜδΑ, используя крысиное антиинсулиновое антитело (Ιη8иЬп Ка! Ε1ίΐ ΡΕυδ, кат. реф. 10-1145-01). Результаты секреции инсулина выражены в % от контроля (глюкоза 4,2 мМ).
- 20 021904
Секреция инсулина в клетках ΙΝδ-1 (глюкоза 4,2 мМ)
Пример % от контр, при конц. соед. 10 мкМ % от контр, при конц. соед. 50 мкМ
6 325 495
6-3 316 423
6-4 305 391
6-7 221 466
3-2 540 666
6-5 287 325
3-11 371 468
Секреция инсулина в диабетических островках Ν0δΤΖ крысы.
Материалы и методы.
Выделение и обработка островков.
14±3-недельных сытых ΝΟδΤΖ (РОКТНА ек а1., 1974) самцов крыс (Сйат1ез ККегз-Оотате без Опс1пз, Л'Арбрель, Франция) анестезировали пентобарбиталом натрия (№тЬика1®: 45 мг/кг в 5 мл/кг, вводимых внутрибрюшинно) и температуру тела поддерживали лампой для обогрева.
Крысиные панкреатические островки Лангерганса выделяли из поджелудочных желез 8 крыс с помощью обработки коллагеназой Р (ВоеЬтшдет, Мейлан, Франция). Островки очищали путем седиментации в сбалансированном солевом растворе Хенкса [№С1 (137 мМ); КС1 (5,36 мМ); Мд§О4, 7Н2О (0,81 мМ); №2НРО4, 12Н2О (0,34 мМ); КН2РО4 (0,44 мМ); СаС12, 2Н2О (1,26 мМ); NаНСΟз (4,17 мМ)] с последующим градиентным разделением на фиколле. Островки затем сортировали вручную под стереоскопическим микроскопом и группу из 3 островков инкубировали в течение 90 мин при 37°С при непрерывном встряхивании в увлажненном состоянии (95% О2, 5% СО2) в 1 мл раствора Кребса/Нерез с рН 7 [№С1 (115 мМ), NаНСΟз (24 мМ), КС1 (5 мМ), МдС12 (1 мМ), СаС12, 2Н2О (1 мМ), 0,2% альбумина бычьей сыворотки (фракция V, свободная от жирных кислот, ВоеЬгшдег, Мангейм), 10 мМ Нерез], содержащем требуемую концентрацию глюкозы или соединения. Соединения растворяли в ДМСО, получая исходные растворы с концентрацией 2,10-2 М. Затем указанные растворы разбавляли до требуемой концентрации буфером Кребса/Нерез, содержащим требуемую концентрацию глюкозы.
В конце инкубирования среду собирали и уровни инсулина измеряли с использованием ЕЫ8А (ЕиКОВЮ, Коуртабоеуф (СоигкаЬоеик), Франция).
Дозозависимое действие соединений на секрецию инсулина в диабетических островках Ν0δΤΖ крысы
Глюкоза 2.8 мМ Глюкоза 8 мМ
Пример(М) 0 10-4 0 10-7 10-6 10-5 10-4
413 ±
6 100 ± 13 94 ± 17 100 ±9 126 + 9 124 ±8 226 +12 7
440 +
6-3 100 + 13 114 ± 17 100 + 9 133 + 8 135 ±11 168 + 9 8
Островки отсортировывали вручную и инкубировали в присутствии возрастающих концентраций соединений в присутствии глюкозы концентрацией 2,8 или 8 мМ. В конце инкубирования среду собирали и уровни инсулина измеряли с использованием метода ЕЫ8А. Результаты выражены в виде % от контроля глюкозы (2,8 или 8 мМ) и представляют собой среднее ± СОС. В островках, выделенных из диабетических Ν0δΤΖ крыс, соединения не показывали действия в присутствии низкой, нестимулирующей, концентрации глюкозы (2,8 мМ), даже при высокой концентрации (10-4 М), в то время как они усиливали секрецию инсулина в ответ на 8 мМ, стимулирующую концентрацию глюкозы. Эти результаты показывают, что действие соединений на секрецию инсулина зависит от уровня глюкозы и указывают на то, что лечение этими соединениями позволит избежать риска развития гипогликемии.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I) где К1 означает этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропил, каждая из этих групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из Ζ;
    К6 означает фенил, который может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из Ζ;
    К2, К3, К4, К5 означают водород;
    Ζ означает галоген, трифторметил, карбокси, а также его фармацевтически приемлемые соли при условии, что следующие соединения исключены: к1
    Ви = Бутил Е1 = Этил Рг= Пропил РИ = Фенил ΐ = изо 5 = ВТОрИЧНЫЙ 1= третичный
    (Υ)π к2 н РЬ Е( н РЬ Рг н РЬ ϊΡγ н РЬ Ви н РЬ ίΒυ н РЬ зВи н РЬ 1Ви н РЬ СН2СН2Р н РЬ СН2СНР2 н РЬ СН2СР3 н РЬ (СН2)2СРз н РЬ (СН2)3СООН
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 означает этил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, бутил, циклопропил, каждая из этих групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из Ζ, как определено в п.1.
  3. 3. Соединение, выбранное из следующих соединений:
    3-(4-хлорфенил)-1-(2,2-дифторэтил)хиноксалин-2(1Н)-он;
    3-(4-хлорфенил)-1-циклопропилхиноксалин-2(1Н)-он;
    3-(4-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)хиноксалин-2(1Н)-он;
    1 -циклопропил-3 -фенилхиноксалин-2(1Н)-он;
    1-циклопропил-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1Н)-он;
    1 -бутил-3 -(4-хлорфенил)хиноксалин-2(1Н)-он;
    3-(4-хлорфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)хиноксалин-2(1Н)-он;
    1 -(2,2,2-трифторэтил)-3 -(4-трифторметилфенил)хиноксалин-2(1Н)-он;
    1-(2,2-дифторэтил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1Н)-он;
    3-(4-хлорфенил)-1-этилхиноксалин-2(1Н)-он;
    3-(2-хлорфенил)-1-этилхиноксалин-2(1Н)-он;
    1 -этил-3 -(4-фторфенил)хиноксалин-2(1Н)-он;
    1 -этил-3 -(4-трифторметилфенил)хиноксалин-2(1Н)-он;
    - 22 021904
  4. 4-(4-этил-3 -оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензойная кислота;
    3 -(3 -хлорфенил)-1 -этилхиноксалин-2( 1 Н)-он;
    3 -(2,5-дифторфенил)-1 -этилхиноксалин-2( 1 Н)-он, а также его фармацевтически приемлемые соли.
    4. Способ получения соединений общей формулы (I) по любому одному из предыдущих пунктов, который включает:
    а) взаимодействие соединения формулы (1) где К2, К3, К4, К5 принимают значения, определенные в п.1;
    На1 означает атом галогена;
    с амином κΓΝ^, где К1 принимает значения, определенные в п.1, в присутствии основания в инертном растворителе с получением соединения формулы (2)
    Ь) восстановление соединения формулы (2) металлом, таким как Ζη, δη или Ре, или металлом в низшей степени окисления, таким как хлорид δη(Π), в кислотах или путем каталитического гидрирования на металлических катализаторах, таких как Ρά, Ρί, Νί, в растворителях с получением соединения формулы (3) где К1, К2, К3, К4 и К5 принимают значения, определенные выше;
    с) взаимодействие соединения формулы (3) с α-кетокислотным производным следующей формулы:
    где К6 принимает значения, определенные в п.1;
    Кх означает На1 или ОКе (Ке означает водород, низший алкил), в растворителе с получением соединения формулы (I).
  5. 5. Способ получения соединений общей формулы (I) по любому одному из предыдущих пунктов, который включает:
    а) взаимодействие соединения формулы (1)
    - 23 021904 где К2, К3, К4, К5 принимают значения, определенные в п.1;
    На1 означает атом галогена, с амином Кх-ХН2, где К1 принимает значения, определенные в п.1, в присутствии основания в инертном растворителе с получением соединения формулы (2)
    Ь) восстановление соединения формулы (2) металлом, таким как Ζη, δη или Ре, или металлом в низшей степени окисления, таким как хлорид δη(ΙΙ), в кислотах или путем каталитического гидрирования на металлических катализаторах, таких как Ρά, Р1, Νί, в растворителях с получением соединения формулы (3) где К1, К2, К3, К4 и К5 принимают значения, определенные выше;
    с) взаимодействие соединения формулы (3) с соединением следующей формулы:
    где Кх принимает значения, определенные выше, в присутствии основания в инертном растворителе с получением соединения формулы (5) где К1, К2, К3, К4 и К5 принимают значения, определенные выше;
    ά) взаимодействие соединения формулы (5) с бромирующим агентом, таким как РОВг3, в инертном растворителе с получением соединения формулы (
  6. 6)
    - 24 021904 к'
    К
    Вг .0
    К'
    е) взаимодействие соединения формулы (6) с производными бороновой кислоты или их сложными эфирами в присутствии основания и катализатора, такого как хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11), в инертном растворителе с получением соединения формулы (I).
    ределенные в любом из пп.1-3, а также его фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения патологий, связанных с гипергликемией.
  7. 7. Применение по п.6 для вызывания секреции инсулина в ответ на концентрацию глюкозы.
  8. 8. Применение по п.6 или 7 для предупреждения и/или лечения диабета, диабета 2-го типа, патологий, связанных с нарушениями обмена веществ, гиперхолестеринемией, гиперлипидемией, которые усиливаются гиперинсулинемией и гипергликемией, дислипидемии, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, ишемию миокарда, и заболеваний, выбранных из связанных с диабетом микро- и макрососудистых осложнений, где указанные осложнения включают артериальную гипертензию, атеросклероз, воспалительные процессы, микроангиопатию, макроангиопатию, ретинопатию и невропатию, а также для снижения гипергликемии.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве стимулятора секреции инсулина, содержащая по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-3 и/или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, разбавителей или эксципиентов.
EA201001407A 2008-03-05 2009-01-15 Производные хиноксалинона в качестве стимуляторов секреции инсулина, способы их получения и их применение для лечения диабета EA021904B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08004053 2008-03-05
PCT/EP2009/000209 WO2009109258A1 (en) 2008-03-05 2009-01-15 Quinoxalinone derivatives as insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001407A1 EA201001407A1 (ru) 2011-06-30
EA021904B1 true EA021904B1 (ru) 2015-09-30

Family

ID=40547943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001407A EA021904B1 (ru) 2008-03-05 2009-01-15 Производные хиноксалинона в качестве стимуляторов секреции инсулина, способы их получения и их применение для лечения диабета

Country Status (18)

Country Link
US (2) US8415352B2 (ru)
EP (1) EP2247580B1 (ru)
JP (1) JP5618837B2 (ru)
KR (1) KR101637387B1 (ru)
CN (1) CN101952258B (ru)
AR (1) AR070797A1 (ru)
AU (1) AU2009221327B2 (ru)
BR (1) BRPI0908406B8 (ru)
CA (1) CA2717718C (ru)
DK (1) DK2247580T3 (ru)
EA (1) EA021904B1 (ru)
ES (1) ES2548583T3 (ru)
HU (1) HUE027811T2 (ru)
IL (1) IL207720A (ru)
MX (1) MX2010009576A (ru)
PT (1) PT2247580E (ru)
WO (1) WO2009109258A1 (ru)
ZA (1) ZA201007059B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
HUE054031T2 (hu) 2012-04-24 2021-08-30 Vertex Pharma DNS-PK inhibitorok
HUE041544T2 (hu) 2013-03-12 2019-05-28 Vertex Pharma DNS-PK inhibitorok
SI3057953T1 (sl) 2013-10-17 2018-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ko-kristali(s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-(4,5'-bipimiridin)-6-il)amino) propan-2-il)kinolin-4-karboksamida in njegovi devterirani derivati kot inhibitorji dna-pk
CN104628661A (zh) * 2015-02-05 2015-05-20 北京理工大学 一类喹喔啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的结构、制备方法及用途
ES2901002T3 (es) 2015-12-24 2022-03-21 Univ California Derivados de N-[5-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metoxi-bencenoacetamida y compuestos relacionados como activadores de CFTR para tratar estreñimiento o colestasis
KR20180101416A (ko) * 2015-12-24 2018-09-12 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Cftr 조절제 및 이의 이용 방법
AU2016379444B2 (en) 2015-12-24 2021-04-29 The Regents Of The University Of California CFTR regulators and methods of use thereof
CN105769870A (zh) * 2016-04-09 2016-07-20 李曼 一种治疗糖尿病的药物
CA3038657A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna-damaging agents and dna-pk inhibitors
KR20200044873A (ko) 2017-08-24 2020-04-29 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 안구 제약학적 조성물
CN109793739A (zh) * 2019-01-14 2019-05-24 北京理工大学 一种喹喔啉酮衍生物的结构、制备方法及用途
CN109796417A (zh) * 2019-01-14 2019-05-24 北京理工大学 一系列喹喔啉酮衍生物的结构、制备方法及用途
CN114957222B (zh) * 2022-05-31 2023-08-15 内蒙古民族大学 化合物及其制备方法和用途
CN114907323B (zh) * 2022-05-31 2023-08-15 内蒙古民族大学 喹喔啉酮类化合物及其制备方法和应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU410015A1 (ru) * 1971-06-22 1974-01-05
US4181724A (en) * 1978-09-11 1980-01-01 The Upjohn Company Quinoxalinone compounds useful for expanding the lumina or air passages in mammals
WO1991005772A1 (fr) * 1989-10-23 1991-05-02 Pierre Fabre Medicament Nouveaux derives de dihydro-1,2 oxo-2 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique
US6348461B1 (en) * 1997-09-01 2002-02-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 6,7-asymmetrically disubstituted quinoxalinecarboxylic acid derivatives, addition salts thereof, and processes for the preparation of both
WO2005028451A1 (de) * 2003-09-18 2005-03-31 Bayer Healthcare Ag Tetrahydrochinoxaline und ihre verwendung als m2 acetylcholinrezeptor agonisten
WO2005067932A1 (en) * 2004-01-06 2005-07-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. (3-oxo-3, 4-dihydro-quinoxalin-2-yl-amino) -benzamide derivatives and related compound as glycogen phosphorylase inhibitors for the treatment of diabetes and obesity
WO2005112630A1 (de) * 2004-05-12 2005-12-01 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende mittel und verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
SU616955A1 (ru) * 1977-03-02 2006-12-27 Пермский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им.А.М.Горького 2-(α-бромфенацил)-хиноксалон-3, проявляющий противовоспалительную активность

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9810456A (pt) 1997-06-27 2001-09-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Composto de sulfonamida, método para sua obtenção e seu uso farmacêutico
HUP0101470A3 (en) 1998-03-31 2002-09-30 Warner Lambert Co Quinoxalinones as serine protease inhibitors such as factor xa and thrombin and medicaments containing the compounds
WO2007135527A2 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU410015A1 (ru) * 1971-06-22 1974-01-05
SU616955A1 (ru) * 1977-03-02 2006-12-27 Пермский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им.А.М.Горького 2-(α-бромфенацил)-хиноксалон-3, проявляющий противовоспалительную активность
US4181724A (en) * 1978-09-11 1980-01-01 The Upjohn Company Quinoxalinone compounds useful for expanding the lumina or air passages in mammals
WO1991005772A1 (fr) * 1989-10-23 1991-05-02 Pierre Fabre Medicament Nouveaux derives de dihydro-1,2 oxo-2 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique
US6348461B1 (en) * 1997-09-01 2002-02-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 6,7-asymmetrically disubstituted quinoxalinecarboxylic acid derivatives, addition salts thereof, and processes for the preparation of both
WO2005028451A1 (de) * 2003-09-18 2005-03-31 Bayer Healthcare Ag Tetrahydrochinoxaline und ihre verwendung als m2 acetylcholinrezeptor agonisten
WO2005067932A1 (en) * 2004-01-06 2005-07-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. (3-oxo-3, 4-dihydro-quinoxalin-2-yl-amino) -benzamide derivatives and related compound as glycogen phosphorylase inhibitors for the treatment of diabetes and obesity
WO2005112630A1 (de) * 2004-05-12 2005-12-01 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende mittel und verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FERNANDES, ALBERT A. ET AL.: "Quantitation Of Branched-Chain alpha-Keto Acids as Their N-Methylquinoxalone Derivatives: Comparison of O- and N-Alkylation Versus Silylation". Biomedical and Environmental mass spectrometry, 1986, vol. 13, p. 569-581, XP002524949, retrieved from STN, Database accession no. 1987:134692, abstract & BIOMEDICAL & ENVIRONMENTAL MASS SPECTROMETRY, 13(10), 569-81 CODEN: BEMSEN; ISSN: 0887-6134, 1986 *
KALININ A.A. ET AL.: "Spirothiazolo[4',2]- and thiazolo-[3,4-a]quinoxalines based on 3-([alpha]-bromoethyl)quinoxalin-2-ones and thiourea". CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS-CONSULTANTS BUREAU, NE, vol. 40, no. 11, 1 November 2004 (2004-11-01), pages 1510-1512, XP019276173, ISSN: 1573-8353, compound 1B *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101637387B1 (ko) 2016-07-07
BRPI0908406A2 (pt) 2015-08-11
IL207720A0 (en) 2010-12-30
EA201001407A1 (ru) 2011-06-30
AR070797A1 (es) 2010-05-05
US8415352B2 (en) 2013-04-09
ES2548583T3 (es) 2015-10-19
AU2009221327B2 (en) 2014-03-27
CA2717718C (en) 2016-05-31
KR20100123899A (ko) 2010-11-25
EP2247580A1 (en) 2010-11-10
MX2010009576A (es) 2010-09-24
US20110015194A1 (en) 2011-01-20
DK2247580T3 (en) 2015-10-05
US20130123257A1 (en) 2013-05-16
AU2009221327A1 (en) 2009-09-11
HUE027811T2 (en) 2016-11-28
CN101952258A (zh) 2011-01-19
BRPI0908406B8 (pt) 2023-02-07
IL207720A (en) 2014-12-31
CA2717718A1 (en) 2009-09-11
JP5618837B2 (ja) 2014-11-05
PT2247580E (pt) 2015-10-19
WO2009109258A1 (en) 2009-09-11
US8835634B2 (en) 2014-09-16
EP2247580B1 (en) 2015-07-08
ZA201007059B (en) 2011-06-29
BRPI0908406B1 (pt) 2019-04-09
CN101952258B (zh) 2014-03-19
JP2011513343A (ja) 2011-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021904B1 (ru) Производные хиноксалинона в качестве стимуляторов секреции инсулина, способы их получения и их применение для лечения диабета
US10793529B2 (en) Substituted pyridazines and 1,2,4-triazines as prostacyclin receptor modulators
US11098034B2 (en) Pyrazolyl substituted carbonic acid derivatives as modulators of the prostacyclin (PGI2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
AU2004277981A1 (en) Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
JP6599976B2 (ja) 置換ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用
US20220298112A1 (en) N-(PHENYL)-Indole-3-Sulfonamide Derivatives And Related Compounds As GPR17 Modulators For Treating CNS Disorders Such As Multiple Sclerosis
JP2015034184A (ja) ピリドピラジノン誘導体インスリン分泌刺激剤、それらを得る方法および糖尿病を治療するためのそれらの使用
EP2300424B1 (fr) Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson
JP6518692B2 (ja) 多環式ｈｅｒｇ活性化剤
JP2022553443A (ja) Ｇｌｕｔ１欠損症症候群の治療に使用するためのイソキノリン誘導体
WO2005054195A1 (de) VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON (3-OXO-2,3-DIHYDRO-1H-ISOINDOL-1-Yl)-ACETYLGUANIDIN-DERIVATEN
JP2007518681A (ja) 環状ジアミン化合物及びこれを含有する医薬
EP4291552A1 (en) Modulators of complex i

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM