JP2011513343A - インスリン分泌刺激剤としてのキノキサリノン誘導体、それらを得る方法および糖尿病を治療するためのそれらの使用 - Google Patents
インスリン分泌刺激剤としてのキノキサリノン誘導体、それらを得る方法および糖尿病を治療するためのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011513343A JP2011513343A JP2010549024A JP2010549024A JP2011513343A JP 2011513343 A JP2011513343 A JP 2011513343A JP 2010549024 A JP2010549024 A JP 2010549024A JP 2010549024 A JP2010549024 A JP 2010549024A JP 2011513343 A JP2011513343 A JP 2011513343A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl
- quinoxalin
- compound
- groups
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C=C*(CNC=[U])c1c(*C=N)cccc1 Chemical compound C=C*(CNC=[U])c1c(*C=N)cccc1 0.000 description 4
- FWIXYJAGDPGJHQ-UHFFFAOYSA-N CCN(c1ccccc1N=C1Cc(cc2)ccc2Cl)C1=O Chemical compound CCN(c1ccccc1N=C1Cc(cc2)ccc2Cl)C1=O FWIXYJAGDPGJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPAGJPHUNNVLJ-UHFFFAOYSA-N CCNc(cccc1)c1N Chemical compound CCNc(cccc1)c1N FRPAGJPHUNNVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOVPQAUMSLRESM-UHFFFAOYSA-N C[NH+](c(cccc1)c1NCC(F)F)[O-] Chemical compound C[NH+](c(cccc1)c1NCC(F)F)[O-] HOVPQAUMSLRESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c1ccccc1Cl)=O Chemical compound [O-][N+](c1ccccc1Cl)=O BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、インスリン分泌刺激剤としての式(I)のキノキサリノン誘導体に関する。本発明はまた、これらのキノキサリノン誘導体の調製ならびに糖尿病および関連する病理を予防および/または治療するためのその使用に関する。
2型糖尿病は、最も一般的な世界的疾患の1つである。2007年には、その有病率は、成人人口の5.9%(2億4600万人)と推定され、ますます増加している。糖尿病は心臓血管疾患および卒中の主な危険因子である通り、身体障害性か、または致命的となり得る深刻な微小合併症および大合併症をもたらし得るので、この疾患はさらに深刻である。
本発明は、式(I)のキノキサリノン誘導体を対象とする。前記誘導体は、糖尿病および関連する病理を治療するために有用である。本発明によるキノキサリノン誘導体は、下式(I)を有し:
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルオキシアルキル、R7R8N−アルキル、アルキルチオアルキルであり;ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;
これらの基はそれぞれ、YまたはZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよく;
好ましくは、R1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルオキシアルキル、R7R8N−アルキル、アルキルチオアルキルであり;ヘテロシクロアルキル基は、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;これらの基はそれぞれ、YまたはZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよく;
より好ましくは、R1は:アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルオキシアルキル、R7R8N−アルキルであり;ヘテロシクロアルキル基は、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;これらの基はそれぞれ、YまたはZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよく;
いっそうより好ましくは、R1は、メチル、エチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルであり;これらの基はそれぞれ、YまたはZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよく]を有し、
他の好ましい化合物は、R1が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルオキシアルキル、R7R8N−アルキル、アルキルチオアルキルであり;ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基が、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;
これらの基がそれぞれ、YまたはZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよく;ここで、Yが、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、イソオキサゾリジニル、イミダゾリジニルなどであり;
R6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アリールアルキルチオアルキル、アリールアルキルスルフィニルアルキル、アリールアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールアルキルスルフィニルアルキル、ヘテロアリールアルキルスルホニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルスルフィニルアルキル、ヘテロシクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルスルフィニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルスルホニルアルキルであり;ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;
これらの基はそれぞれ、YまたはZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよく;
好ましくは、R6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキルであり;ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;これらの基はそれぞれ、YまたはZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよく;
より好ましくは、R6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり;ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;これらの基はそれぞれ、YまたはZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよく;
いっそう、より好ましくは、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、ベンジル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、フェニルチオメチル、フェニルスルホニルメチルであり;これらの基はそれぞれ、YまたはZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよく、
R2、R3、R4、R5は独立に、水素、YまたはZから選択される
化合物であり;
他の好ましい化合物は、R1、R2、R3、R4、R5およびR6が、Zから選択される1個または複数の基により置換されていてもよく;
Yは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルチオであり;
ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;
これらの基はそれぞれ、Zから選択される1個または複数の基により置換されていてもよく;
好ましくは、Yは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルチオであり;
これらの基はそれぞれ、Zから選択される1個または複数の基により置換されていてもよく;
Zは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、NR7R8、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、SF5であり、2個のY基は、メチレンジオキシを形成していてよく;
好ましくは、Zは、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニルであり;
R7およびR8は独立に、
− 水素;
− 低級アルキル、シクロアルキル
から選択され;
R7およびR8はまた、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよいヘテロシクロアルキル基を構成していてよく;
R7およびR8は独立に、Zから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい
一般式(I)の化合物
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩である。
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−フェニル−キノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−クロロフェニル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−フルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノキサリン−2(1H)−オン
1,3−ジエチル−5−フルオロ−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−7−メチル−3−プロピル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−ブチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−6,7−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−6,7−ジフルオロ−3−(4−クロロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−シクロプロピル−3−フェニルキノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−フラン−2−イル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−5−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−(4−クロロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−フェニル−キノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−クロロベンジル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−クロロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−シクロプロピルメチル−3−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−イソプロピル−7−メチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−5−フルオロ−3−イソブチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1,3−ジエチル−6,7−ジフルオロ−キノキサリン−2(1H)−オン
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−エチルキノキサリン−2(1H)−オン
1,3−ジエチル−5−フルオロキノキサリン−2(1H)−オン
1,3−ジエチル−7−メチルキノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−5−フルオロ−3−プロピルキノキサリン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−エチルキノキサリン−2(1H)−オン
3−ブチル−1−エチルキノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−イソブチル−7−メチルキノキサリン−2(1H)−オン
1−シクロプロピル−3−プロピルキノキサリン−2(1H)−オン
1−シクロプロピル−3−エチルキノキサリン−2(1H)−オン
1,3−ジエチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−クロロフェニル)−1−エチル−5−フルオロキノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−クロロフェニル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
3−(2−クロロフェニル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−メチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−エチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−フラン−3−イル−キノキサリン−2(1H)−オン
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
4−(4−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−キノキサリン−2−イル)−安息香酸
1−エチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−(3−クロロフェニル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−ピリジン−3−イル−キノキサリン−2(1H)−オン
3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(1H−インドール−6−イル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(1H−インドール−5−イル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−メチルベンジル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−1−エチルキノキサリン−2(1H)−オン
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−エチルキノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−ベンジルキノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−{[(4−メチルフェニル)チオ]メチル}キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]メチル}キノキサリン−2(1H)−オン
3−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]メチル}−1−メチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−{[(4−メトキシフェニル)スルホニル]メチル}キノキサリン−2(1H)−オン
1−メチル−3−[(フェニルスルホニル)メチル]キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−[(フェニルスルホニル)メチル]キノキサリン−2(1H)−オン
3−{[(4−クロロベンジル)スルホニル]メチル}−1−エチルキノキサリン−2(1H)−オン
3−[(ベンジルスルホニル)メチル]−1−エチルキノキサリン−2(1H)−オン
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択することができる。
1−ブチル−3−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−シクロプロピル−3−フェニルキノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−メチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−クロロフェニル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−クロロフェニル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択することができる。
Halは、ハロゲン原子、好ましくは、Cl、Brであり;
R1、R2、R3、R4およびR5は、式(I)において上記で定義された通りである]
少なくとも1当量の炭酸ナトリウムまたはカリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、または少なくとも2当量の考えられるアミンの存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはトルエンなどの不活性溶媒中、20℃から還流の温度で1から24時間、ハロ−ニトロフェニル誘導体(1)をアミンと反応させることにより、フェニルニトロアミノ誘導体(2)を調製する。式(2)の化合物から、ニトロを対応する第1級芳香族アミンに還元することにより、ジアミノフェニル誘導体(3)を調製することができる。好ましい方法は、Zn、SnまたはFeなどの金属を、HCl水溶液などの酸中で使用する。他の好ましい方法は、塩化Sn(II)などの低い酸化状態の金属をHCl中で使用する。特に好ましいのは、接触水素化による還元であり、これは、溶媒中の、Pd、PtもしくはNiなどの金属からの金属触媒、好ましくは、炭素上に担持されているPdまたはメタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどのラネーニッケルを使用する。
Rxが、Hal、ORe(ここで、Reは水素、低級アルキルである)であり;
Halが、ハロゲン原子、好ましくは、Cl、Brであり;
R1が、式(I)において上記で定義された通りであり;
R6が、式(I)において上記で定義された通りであり;
R2、R3、R4およびR5が、式(I)において上記で定義された通りである式(I)の化合物に特に適している。
Rxが、Hal、ORe(ここで、Reは水素、低級アルキルである)であり;
Halが、ハロゲン原子、好ましくは、Cl、Brであり;
R1が、式(I)において上記で定義された通りであり;
R6が、式(I)において上記で定義された通りであり;
R2、R3、R4およびR5が、式(I)において上記で定義された通りである式(I)の化合物に特に適している。
例:
例1:N−(2,2−ジフルオロエチル)−2−ニトロアニリン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):3.96(m,2H)、6.30(tt,1H)、6.82(t,1H)、7.29(d,1H)、7.62(t,1H)、8.13(d,1H)、8.27(t,1H)
下記の化合物を例1と同じ手順を使用して得た。
例1−2:N−エチル−2−ニトロアニリン
例1.5:N−エチル−4,5−ジフルオロ−2−ニトロアニリン
例2:N−(2,2−ジフルオロエチル)ベンゼン−1,2−ジアミン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):3.48(m,2H)、4.56(s,2H)、4.80(t,1H)、6.15(tt,1H)、6.56(m,4H)
下記の化合物を例2と同じ手順を使用して得た。
例2−2:N−エチルベンゼン−1,2−ジアミン
例2−4:N−ブチルベンゼン−1,2−ジアミン
例2−5:N−エチル−4,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミン
例2−6:N2−エチル−4−メチルベンゼン−1,2−ジアミン
方法A
例3:1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−フェニル−キノキサリン−2(1H)−オン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):4.87(td,2H)、6.44(tt,1H)、7.46(m,1H)7.55(m,3H)、7.68(t,1H)、7.76(d,1H)、7.92(d,1H)、8.25(m,2H)
融点:85〜88℃
C16H12F2N2O=286.28 質量分析 M+1=287.1
例3−2:3−(4−クロロフェニル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)キノキサリン−2(1H)−オン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):4.85(td,2H)、6.43(tt,1H)、7.46(t,1H)、7.59(d,2H)、7.70(t,1H)、7.77(d,1H)、7.92(d,1H)、8.31(d,2H)
融点:133〜136℃
下記の化合物を、例3または3−2においてと同じか、または同様の手順を使用して得た。
例3−3:3−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピル−キノキサリン−2(1H)−オン
融点:102〜105℃
例3−4:1−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
例3−5:3−(4−フルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノキサリン−2(1H)−オン
C16H10F4N2O=322.26 質量分析 M+1=324.0
例3−6:1,3−ジエチル−5−フルオロ−キノキサリン−2(1H)−オン
融点:116〜118℃
例3−10:1−エチル−6,7−ジフルオロ−3−(4−クロロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
融点:135〜137℃
例3−11:1−シクロプロピル−3−フェニルキノキサリン−2(1H)−オン
融点:102〜105℃
例3−12:1−エチル−3−フラン−2−イル−キノキサリン−2(1H)−オン
例3−14 1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
方法B
例4:1−エチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン
例5:3−ブロモ−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
例6:3−(4−クロロフェニル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):1.35(t,3H)、4.42(q,2H)、7.49(m,1H)、7.62(d,2H)、7.73(d,2H)、7.99(d,1H)、8.37(d,2H)
C16H13ClN2O=284.74 質量分析 M+1=285.0
融点:138〜140℃
この化合物をまた、方法Aを使用して調製した。
例6−2:3−(2−クロロフェニル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
例6−22:3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−1−エチルキノキサリン−2(1H)−オン
例7:1−エチル−3−メチル−キノキサリン−2(1H)−オン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):1.24(t,3H)、2.45(s,3H)、4.25(q,2H)、7.34(m,1H)、7.59(d,2H)、7.75(d,1H)
例8:3−(ブロモメチル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):1.26(t,3H)、4.29(q,2H)、4.67(s,2H)、7.42(m,1H)、7.67(m,2H)、7.85(d,1H)
例9:1−エチル−3−{[(4−メチルフェニル)チオ]メチル}キノキサリン−2(1H)−オン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):1.25(t,3H)、2.26(s,3H)、4.29(m,4H)、7.14(m,2H)、7.36(m,3H)、7.62(m,2H)、7.76(m,1H)
C18H18N2OS=310.41 質量分析 M+1=311.1
例10:1−エチル−3−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]メチル}キノキサリン−2(1H)−オン
質量分析 M+1=343.1
下記の化合物を例10と同じ手順を使用して得た。
例10−2:3−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]メチル}−1−メチル−キノキサリン−2(1H)−オン
C16H13ClN2O3S=348.80 質量分析 M+1=349.1
例10−3:1−エチル−3−{[(4−メトキシフェニル)スルホニル]メチル}キノキサリン−2(1H)−オン
生物学的アッセイ
本発明の化合物を、グルコースならびに他の生理学的および薬理学的インスリン分泌促進物質に対するそれらの優れた応答に関して評価するために、INS−1細胞を選択した。
Asfariら(Endocrinology 130: 167〜178、1992年)により記載された通り、1mMのピルビン酸ナトリウム、50μMの2−メルカプトエタノール、2mMのグルタミン、10mMのHEPES、100IU/mLのペニシリンおよび100μg/mLのストレプトマイシン(CM)を含有し、10mMのグルコースおよび10%(vol/vol)の熱不活化ウシ胎児血清(FCS)を補足された完全培地のRPMI1640中でINS−1細胞を培養した。
INS−1細胞を播種し、48−ウェルプレート中で培養した。2日間培養した後に、培地を除去し、5mMのグルコース、1%FCSに培地を変えて細胞を24時間培養した。次いで、2.8mMのグルコースを含有するKrebs−Ringer重炭酸塩HEPES緩衝液(KRBH;135mMのNaCl;3.6mMのKCl;5mMのNaHCO3;0.5mMのNaH2PO4;0.5mMのMgCl2;1.5mMのCaCl2および10mMのHEPES;pH7.4)0.1%BSAで細胞を洗浄し、同じ緩衝液中、37℃で30分間予備インキュベーションした。次いで、細胞を2回洗浄し、4.2mMグルコースおよび様々な濃度の試験分子を含有するKRBH 0.1%BSA中で1時間インキュベーションした。回収された上澄み中のインスリン濃度を、ラットインスリン抗体(Insulin Rat Elit PLUS、cat. ref 10−1145−01)を使用してELISAで測定した。
物質および方法
島の単離および処置
14±3週齢の非絶食N0STZ(PORTHAら、1974年)雄ラット(Charles Rivers−Domaine des Oncins、l’Arbresle、France)にペントバルビタールナトリウムで麻酔を掛け(Nembutal(登録商標):5ml/kgで45mg/kg、腹腔内投与)、体温を加熱ランプで維持した。
Claims (24)
- 一般式(I)の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルオキシアルキル、R7R8N−アルキル、アルキルチオアルキルであり;ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;
これらの基はそれぞれ、YまたはZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよく;
R6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アリールアルキルチオアルキル、アリールアルキルスルフィニルアルキル、アリールアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールアルキルスルフィニルアルキル、ヘテロアリールアルキルスルホニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルスルフィニルアルキル、ヘテロシクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルスルフィニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルスルホニルアルキルであり;
ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;
これらの基はそれぞれ、YまたはZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよく;
R2、R3、R4、R5は独立に、水素、YまたはZから選択され;
Yは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルチオであり;
ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;
これらの基はそれぞれ、Zから選択される1個または複数の基により置換されていてもよく;
Zは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、NR7R8、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、SF5であり、2個のY基は、メチレンジオキシを形成していてよく;
R7およびR8は独立に、
− 水素;
− 低級アルキル、シクロアルキル
から選択され;
R7およびR8はまた、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよいヘテロシクロアルキル基を構成していてよく;
R7およびR8は独立に、Zから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい]。 - R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルオキシアルキル、R7R8N−アルキル、アルキルチオアルキルであり;ヘテロシクロアルキル基が、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;これらの基がそれぞれ、請求項1で定義された通りのYまたはZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルオキシアルキル、R7R8N−アルキルであり;ヘテロシクロアルキル基が、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;これらの基がそれぞれ、請求項1で定義された通りのYまたはZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルであり;これらの基がそれぞれ、請求項1で定義された通りのYまたはZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物。
- R6が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキルであり;ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基が、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;これらの基がそれぞれ、YまたはZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R6が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり;ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基が、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;これらの基がそれぞれ、請求項1で定義された通りのYまたはZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物。
- R6が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、ベンジル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、フェニルチオメチル、フェニルスルホニルメチルであり;これらの基がそれぞれ、請求項1で定義された通りのYまたはZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。
- Yが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルチオであり;これらの基がそれぞれ、請求項1で定義された通りのZから選択される1個または複数の基により置換されていてもよい、請求項1から7に記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4、R5およびR6が、Zから選択される1個または複数の基により置換されていてもよい、請求項1から7に記載の化合物。
- Zが、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニルである、請求項1に記載の化合物。
- 下記の化合物:
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−フェニル−キノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−クロロフェニル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−フルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノキサリン−2(1H)−オン
1,3−ジエチル−5−フルオロ−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−7−メチル−3−プロピル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−ブチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−6,7−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−6,7−ジフルオロ−3−(4−クロロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−シクロプロピル−3−フェニルキノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−フラン−2−イル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−5−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−(4−クロロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−フェニル−キノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−クロロベンジル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−クロロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−シクロプロピルメチル−3−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−イソプロピル−7−メチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−5−フルオロ−3−イソブチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1,3−ジエチル−6,7−ジフルオロ−キノキサリン−2(1H)−オン
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−エチルキノキサリン−2(1H)−オン
1,3−ジエチル−5−フルオロキノキサリン−2(1H)−オン
1,3−ジエチル−7−メチルキノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−5−フルオロ−3−プロピルキノキサリン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−エチルキノキサリン−2(1H)−オン
3−ブチル−1−エチルキノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−イソブチル−7−メチルキノキサリン−2(1H)−オン
1−シクロプロピル−3−プロピルキノキサリン−2(1H)−オン
1−シクロプロピル−3−エチルキノキサリン−2(1H)−オン
1,3−ジエチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−クロロフェニル)−1−エチル−5−フルオロキノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−クロロフェニル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
3−(2−クロロフェニル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−メチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−エチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−フラン−3−イル−キノキサリン−2(1H)−オン
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
4−(4−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−キノキサリン−2−イル)−安息香酸
1−エチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−(3−クロロフェニル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−ピリジン−3−イル−キノキサリン−2(1H)−オン
3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(1H−インドール−6−イル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(1H−インドール−5−イル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−メチルベンジル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−1−エチルキノキサリン−2(1H)−オン
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−エチルキノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−ベンジルキノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−{[(4−メチルフェニル)チオ]メチル}キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]メチル}キノキサリン−2(1H)−オン
3−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]メチル}−1−メチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−{[(4−メトキシフェニル)スルホニル]メチル}キノキサリン−2(1H)−オン
1−メチル−3−[(フェニルスルホニル)メチル]キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−[(フェニルスルホニル)メチル]キノキサリン−2(1H)−オン
3−{[(4−クロロベンジル)スルホニル]メチル}−1−エチルキノキサリン−2(1H)−オン
3−[(ベンジルスルホニル)メチル]−1−エチルキノキサリン−2(1H)−オン
から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。 - 下記の化合物:
1−ブチル−3−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−シクロプロピル−3−フェニルキノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−メチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−クロロフェニル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)キノキサリン−2(1H)−オン
3−(4−クロロフェニル)−1−エチル−キノキサリン−2(1H)−オン
1−エチル−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
から選択される、請求項11に記載の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。 - 前記請求項のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
a)式(1)の化合物を
R2、R3、R4、R5は、請求項1で定義された通りであり;
Halは、ハロゲン原子、好ましくは、Cl、Brである]、
アミンR1−NH2(ここで、R1は、請求項1で定義された通りである)と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式(2)の化合物を
b)Zn、SnもしくはFeなどの金属または塩化Sn(II)などの低い酸化状態の金属を酸中で用いて;または溶媒中の、Pd、Pt、Niなどの金属触媒、好ましくは、炭素上に担持されているPdまたはラネーニッケルを用いての接触水素化により、式(2)の化合物を還元して、式(3)の化合物を
得るステップと、
c)式(3)の化合物を、下式のα−ケト酸誘導体と
R6は、請求項1で定義された通りであり、
Rxは、上記で定義された通りのHal;またはOReであり、ここで、Reは、水素、低級アルキルである]
溶媒中で反応させて、式(I)の化合物を得るステップとを含む方法。 - 前記請求項のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
a)式(1)の化合物を
R2、R3、R4、R5は、請求項1で定義された通りであり;
Halは、ハロゲン原子、好ましくは、Cl、Brである]、
アミンR1−NH2(式中、R1は、請求項1で定義された通りである)と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式(2)の化合物を
d)Zn、SnもしくはFeなどの金属または塩化Sn(II)などの低い酸化状態の金属を酸中で用いて;または溶媒中の、Pd、Pt、Niなどの金属触媒、好ましくは、炭素上に担持されているPdまたはラネーニッケルを用いての接触水素化により、式(2)の化合物を還元して、式(3)の化合物を
得るステップと、
e)前記式(3)の化合物を、下式の化合物と
塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式(5)の化合物を
得るステップと;
f)式(5)の化合物を、POBr3などの臭素化剤と、不活性溶媒中で反応させて、式(6)の化合物を
得るステップと、
g)式(6)の化合物を、ボロン酸誘導体またはそのエステルと、塩基およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドなどの触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式(I)の化合物を得るステップとを含む方法。 - 高血糖に関連する病理を予防および/または治療するための医薬品を調製するための、一般式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は請求項1で定義された通りである)、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。
- グルコース濃度に応じたインスリン分泌を誘発する医薬品を調製するための、請求項15に記載の化合物。
- 糖尿病を治療するために適した医薬品を調製するための、請求項15または16に記載の化合物。
- 2型糖尿病を治療するために適した医薬品を調製するための、請求項17に記載の化合物。
- 異脂肪血症および肥満から選択される疾患を治療するために適した医薬品を調製するための、請求項15または16に記載の化合物。
- 糖尿病関連微小血管および大血管合併症から選択される疾患を治療するために適した医薬品を調製するための、請求項15から18に記載の化合物。
- 前記合併症に、動脈性高血圧、アテローム動脈硬化症、炎症プロセス、微小血管症、大血管障害、網膜障害および神経障害が包含される、請求項20に記載の化合物。
- 高血糖を低下させるために適した医薬品を調製するための、請求項15に記載の化合物。
- 高血糖に関連する病理を予防および/または治療するための医薬品を調製するための、請求項1から12のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は請求項1で定義された通りである)、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
- 少なくとも1種の請求項1から12に記載の一般式(I)の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08004053.8 | 2008-03-05 | ||
EP08004053 | 2008-03-05 | ||
PCT/EP2009/000209 WO2009109258A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-01-15 | Quinoxalinone derivatives as insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011513343A true JP2011513343A (ja) | 2011-04-28 |
JP5618837B2 JP5618837B2 (ja) | 2014-11-05 |
Family
ID=40547943
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010549024A Active JP5618837B2 (ja) | 2008-03-05 | 2009-01-15 | インスリン分泌刺激剤としてのキノキサリノン誘導体、それらを得る方法および糖尿病を治療するためのそれらの使用 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8415352B2 (ja) |
EP (1) | EP2247580B1 (ja) |
JP (1) | JP5618837B2 (ja) |
KR (1) | KR101637387B1 (ja) |
CN (1) | CN101952258B (ja) |
AR (1) | AR070797A1 (ja) |
AU (1) | AU2009221327B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0908406B8 (ja) |
CA (1) | CA2717718C (ja) |
DK (1) | DK2247580T3 (ja) |
EA (1) | EA021904B1 (ja) |
ES (1) | ES2548583T3 (ja) |
HU (1) | HUE027811T2 (ja) |
IL (1) | IL207720A (ja) |
MX (1) | MX2010009576A (ja) |
PT (1) | PT2247580E (ja) |
WO (1) | WO2009109258A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201007059B (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
BR112014026703B1 (pt) | 2012-04-24 | 2022-10-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inibidores de dna-pk e seus usos, composição farmacêutica e seus usos, e método de sensibilização de uma célula |
RS62649B1 (sr) | 2013-03-12 | 2021-12-31 | Vertex Pharma | Inhibitori dnk-pk |
EP3424920B1 (en) | 2013-10-17 | 2020-04-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors |
CN104628661A (zh) * | 2015-02-05 | 2015-05-20 | 北京理工大学 | 一类喹喔啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的结构、制备方法及用途 |
JP6938510B2 (ja) | 2015-12-24 | 2021-09-22 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | Cftr制御因子及びこの使用方法 |
DK3394046T3 (da) * | 2015-12-24 | 2022-04-04 | Univ California | Cftr-regulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
BR112018012927A2 (pt) | 2015-12-24 | 2018-12-11 | Univ California | reguladores cftr e métodos de uso dos mesmos |
CN105769870A (zh) * | 2016-04-09 | 2016-07-20 | 李曼 | 一种治疗糖尿病的药物 |
JP2019529475A (ja) | 2016-09-27 | 2019-10-17 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Dna損傷剤とdna−pk阻害剤との組合せ物を使用する、がんを処置するための方法 |
AU2018321926B2 (en) | 2017-08-24 | 2023-09-21 | The Regents Of The University Of California | Ocular pharmaceutical compositions |
CN109793739A (zh) * | 2019-01-14 | 2019-05-24 | 北京理工大学 | 一种喹喔啉酮衍生物的结构、制备方法及用途 |
CN109796417A (zh) * | 2019-01-14 | 2019-05-24 | 北京理工大学 | 一系列喹喔啉酮衍生物的结构、制备方法及用途 |
CN114907323B (zh) * | 2022-05-31 | 2023-08-15 | 内蒙古民族大学 | 喹喔啉酮类化合物及其制备方法和应用 |
CN114957222B (zh) * | 2022-05-31 | 2023-08-15 | 内蒙古民族大学 | 化合物及其制备方法和用途 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4181724A (en) * | 1978-09-11 | 1980-01-01 | The Upjohn Company | Quinoxalinone compounds useful for expanding the lumina or air passages in mammals |
WO1991005772A1 (fr) * | 1989-10-23 | 1991-05-02 | Pierre Fabre Medicament | Nouveaux derives de dihydro-1,2 oxo-2 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique |
US6348461B1 (en) * | 1997-09-01 | 2002-02-19 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 6,7-asymmetrically disubstituted quinoxalinecarboxylic acid derivatives, addition salts thereof, and processes for the preparation of both |
WO2005028451A1 (de) * | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Bayer Healthcare Ag | Tetrahydrochinoxaline und ihre verwendung als m2 acetylcholinrezeptor agonisten |
WO2005067932A1 (en) * | 2004-01-06 | 2005-07-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | (3-oxo-3, 4-dihydro-quinoxalin-2-yl-amino) -benzamide derivatives and related compound as glycogen phosphorylase inhibitors for the treatment of diabetes and obesity |
WO2005112630A1 (de) * | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Bayer Cropscience Gmbh | Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende mittel und verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung |
WO2007135527A2 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU410015A1 (ja) * | 1971-06-22 | 1974-01-05 | ||
SU616955A1 (ru) * | 1977-03-02 | 2006-12-27 | Пермский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им.А.М.Горького | 2-(α-бромфенацил)-хиноксалон-3, проявляющий противовоспалительную активность |
EP0995742A4 (en) | 1997-06-27 | 2004-08-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | SULPHONAMIDE COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE |
IL137655A0 (en) | 1998-03-31 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | Quinoxalinones as serine protease inhibitors such as factor xa and thrombin |
-
2009
- 2009-01-15 CA CA2717718A patent/CA2717718C/en active Active
- 2009-01-15 CN CN200980105428.XA patent/CN101952258B/zh active Active
- 2009-01-15 ES ES09718118.4T patent/ES2548583T3/es active Active
- 2009-01-15 PT PT97181184T patent/PT2247580E/pt unknown
- 2009-01-15 WO PCT/EP2009/000209 patent/WO2009109258A1/en active Application Filing
- 2009-01-15 MX MX2010009576A patent/MX2010009576A/es active IP Right Grant
- 2009-01-15 JP JP2010549024A patent/JP5618837B2/ja active Active
- 2009-01-15 BR BRPI0908406A patent/BRPI0908406B8/pt active IP Right Grant
- 2009-01-15 HU HUE09718118A patent/HUE027811T2/en unknown
- 2009-01-15 DK DK09718118.4T patent/DK2247580T3/en active
- 2009-01-15 KR KR1020107022236A patent/KR101637387B1/ko active IP Right Grant
- 2009-01-15 US US12/920,736 patent/US8415352B2/en active Active
- 2009-01-15 EA EA201001407A patent/EA021904B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-01-15 AU AU2009221327A patent/AU2009221327B2/en active Active
- 2009-01-15 EP EP09718118.4A patent/EP2247580B1/en active Active
- 2009-03-05 AR ARP090100781A patent/AR070797A1/es unknown
-
2010
- 2010-08-19 IL IL207720A patent/IL207720A/en active IP Right Grant
- 2010-10-04 ZA ZA2010/07059A patent/ZA201007059B/en unknown
-
2013
- 2013-01-04 US US13/734,288 patent/US8835634B2/en active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4181724A (en) * | 1978-09-11 | 1980-01-01 | The Upjohn Company | Quinoxalinone compounds useful for expanding the lumina or air passages in mammals |
WO1991005772A1 (fr) * | 1989-10-23 | 1991-05-02 | Pierre Fabre Medicament | Nouveaux derives de dihydro-1,2 oxo-2 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique |
US6348461B1 (en) * | 1997-09-01 | 2002-02-19 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 6,7-asymmetrically disubstituted quinoxalinecarboxylic acid derivatives, addition salts thereof, and processes for the preparation of both |
WO2005028451A1 (de) * | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Bayer Healthcare Ag | Tetrahydrochinoxaline und ihre verwendung als m2 acetylcholinrezeptor agonisten |
WO2005067932A1 (en) * | 2004-01-06 | 2005-07-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | (3-oxo-3, 4-dihydro-quinoxalin-2-yl-amino) -benzamide derivatives and related compound as glycogen phosphorylase inhibitors for the treatment of diabetes and obesity |
WO2005112630A1 (de) * | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Bayer Cropscience Gmbh | Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende mittel und verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung |
WO2007135527A2 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BIOMEDICAL AND ENVIRONMENTAL MASS SPECTROMETRY, vol. Vol.13(10), JPN6013044735, 1986, pages 569 - 581, ISSN: 0002626499 * |
CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, vol. Vol.40(11), JPN5011007469, 2004, pages 1510 - 1512, ISSN: 0002626498 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8835634B2 (en) | 2014-09-16 |
KR20100123899A (ko) | 2010-11-25 |
EP2247580A1 (en) | 2010-11-10 |
PT2247580E (pt) | 2015-10-19 |
AU2009221327B2 (en) | 2014-03-27 |
CA2717718C (en) | 2016-05-31 |
BRPI0908406B1 (pt) | 2019-04-09 |
IL207720A (en) | 2014-12-31 |
HUE027811T2 (en) | 2016-11-28 |
US20110015194A1 (en) | 2011-01-20 |
CN101952258B (zh) | 2014-03-19 |
MX2010009576A (es) | 2010-09-24 |
IL207720A0 (en) | 2010-12-30 |
AR070797A1 (es) | 2010-05-05 |
BRPI0908406B8 (pt) | 2023-02-07 |
DK2247580T3 (en) | 2015-10-05 |
US20130123257A1 (en) | 2013-05-16 |
AU2009221327A1 (en) | 2009-09-11 |
ES2548583T3 (es) | 2015-10-19 |
WO2009109258A1 (en) | 2009-09-11 |
CN101952258A (zh) | 2011-01-19 |
EP2247580B1 (en) | 2015-07-08 |
KR101637387B1 (ko) | 2016-07-07 |
EA021904B1 (ru) | 2015-09-30 |
JP5618837B2 (ja) | 2014-11-05 |
EA201001407A1 (ru) | 2011-06-30 |
US8415352B2 (en) | 2013-04-09 |
BRPI0908406A2 (pt) | 2015-08-11 |
ZA201007059B (en) | 2011-06-29 |
CA2717718A1 (en) | 2009-09-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5618837B2 (ja) | インスリン分泌刺激剤としてのキノキサリノン誘導体、それらを得る方法および糖尿病を治療するためのそれらの使用 | |
JP6031079B2 (ja) | ピリドピラジノン誘導体インスリン分泌刺激剤、それらを得る方法および糖尿病を治療するためのそれらの使用 | |
JP5530370B2 (ja) | インスリン分泌刺激剤としてのピラジノン誘導体、それらを得る方法および糖尿病を治療するためのそれらの使用 | |
JP2009509921A (ja) | 置換イソインドロン類及び代謝調節型グルタミン酸受容体増強剤としてのその使用 | |
JP2011518847A (ja) | アリールピラジノン(arylpyrazinone)誘導体インスリン分泌刺激薬、それを得る方法、および糖尿病の治療のためのその使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120113 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130829 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130910 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131210 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20140410 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140722 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140805 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140826 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140916 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5618837 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |