JP2019529475A - Dna損傷剤とdna−pk阻害剤との組合せ物を使用する、がんを処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条第(e)項のもとで、米国仮出願第62/400,606号(2016年9月27日出願)および米国仮出願第62/497,943号(2016年12月8日出願)の利益を主張する。これらの全ての米国仮出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
一つのグループとしてのがんは、毎年、全死亡者数の約13%を占め、最も一般的なものは、肺がん(140万人の死亡)、胃がん(740,000人の死亡)、肝臓がん(700,000人の死亡)、結腸直腸がん(610,000人の死亡)および乳がん(460,000人の死亡)である。3つの最も一般的な小児がんは、白血病(34%)、脳腫瘍(23%)およびリンパ腫(12%)である。小児がんの割合は、米国では、1975〜2002年の間では、年あたり0.6%増加し、欧州では、1978〜1997の間、年あたり1.1%増加してきた。これにより、先進国では、侵襲性がんが死亡の主要な原因となっており、途上国では、第2番目の死亡の原因となっている。したがって、現在の抗がん薬物の限界を緩和する新規かつ有効な治療戦略を特定することが必要とされている。
本発明は、DNA損傷剤の約8時間後〜約48時間後の間に投与されたDNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA−PK)阻害剤が、増殖性疾患の処置に特に有効であるという予想外の発見に少なくとも一部、基づくものである。
(式中、
Qは、NまたはCHであり、
R1は、水素、CH3もしくはCH2CH3であるか、またはR1およびこれが結合している炭素は、C=CH2基を形成し、
環Aは、
RA1は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜4アルキル−ORA1a、C0〜4アルキル−SRA1a、C0〜4アルキル−C(O)N(RA1a)2、C0〜4アルキル−CN、C0〜4アルキル−S(O)−C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−S(O)2−C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C(O)ORA1b、C0〜4アルキル−C(O)C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−N(RA1b)C(O)RA1a、C0〜4アルキル−N(RA1b)S(O)2RA1a、C0〜4アルキル−N(RA1a)2、C0〜4アルキル−N(RA1b)(3〜6員シクロアルキル)、C0〜4アルキル−N(RA1b)(4〜6員ヘテロシクリル)、N(RA1b)C2〜4アルキル−N(RA1a)2、N(RA1b)C2〜4アルキル−ORA1a、N(RA1b)C1〜4アルキル−(5〜10員ヘテロアリール)、N(RA1b)C1〜4アルキル−(4〜6員ヘテロシクリル)、N(RA1b)C2〜4アルキル−N(RA1b)C(O)RA1a、C0〜4アルキル−N(RA1b)C(O)C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−N(RA1b)C(O)OC1〜4アルキル、C0〜4アルキル−(フェニル)、C0〜4アルキル−(3〜10員ヘテロシクリル)、C0〜4アルキル−C(O)−(4〜6員ヘテロシクリル)、C0〜4アルキル−O−C0〜4アルキル−(4〜6員ヘテロシクリル)、C0〜4アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、C0〜4アルキル−C(O)−(5〜6員ヘテロアリール)、C0〜4アルキル−O−C0〜4アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、C0〜4アルキル−N(RA1a)(4〜6員ヘテロシクリル)またはC0〜4アルキル−N(RA1b)(5〜6員ヘテロアリール)であり、前記RA1ヘテロシクリルはそれぞれ、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、テトラヒドロチオフェンジオキシジル、1,1−ジオキソチエタニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニルおよびイソインドリノニルから選択される環系であり、前記RA1ヘテロアリールはそれぞれ、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される環系であり、前記RA1アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、アルケニル−C0〜2アルキル基、アルキニル−C0〜2アルキル基、最大2個のC0〜2アルキル−ORA1b基、C0〜2アルキル−N(RA1b)2基、SC1〜4アルキル基、S(O)2C1〜4アルキル基、C(O)RA1b基、C(O)ORA1b基、C(O)N(RA1b)2基、−CN基またはC4〜6複素環式環系(オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される)により必要に応じて置換されており、
RA1aはそれぞれ、独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクリル(オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される)、C5〜6ヘテロアリール(イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される)であるか、または2つのRA1aおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される3〜6員の複素環式環を形成し、前記RA1aアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個のC1〜2アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、最大2個のC0〜2アルキル−ORA1b基、C0〜2アルキル−N(RA1b)2基、SC1〜4アルキル基、C(O)RA1b基、C(O)ORA1b基、C(O)N(RA1b)2基または−CN基により必要に応じて置換されており、
RA1bはそれぞれ、独立して、水素、C1〜2アルキルまたはC3〜4シクロアルキルであり、
RA2は、水素、C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜2アルキル−(4〜6員)ヘテロシクリル、C2〜4アルキル−ORA2a、C0〜2アルキル−C(O)N(RA2a)2、C0〜2アルキル−S(O)2−C1〜4アルキル、C0〜2アルキル−C(O)OC1〜4アルキル、C0〜2アルキル−C(O)−(4〜6員)ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、オキセタニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニルおよび1,1−ジオキソチエタニルから選択され、水素を除く前記RA2基はそれぞれ、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、アルケニル−C0〜2アルキル基、アルキニル−C0〜2アルキル基、最大2個のORA2b基、C0〜2アルキル−N(RA2b)2基、SC1〜4アルキル基、S(O)2C1〜4アルキル基、C(O)RA2b基、C(O)ORA2b基、C(O)N(RA2b)2基または−CN基により必要に応じて置換されており、
RA2aはそれぞれ、独立して、水素、C1〜4アルキル、C5〜6ヘテロアリール(イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される)であるか、または2つのRA2aおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される3〜6員の複素環式環を形成し、
RA2bはそれぞれ、独立して、水素、C1〜4アルキルまたはC3〜4シクロアルキルであり、
RA3は、水素またはC1〜2アルキルであり、
RA4はそれぞれ、独立して、重水素、ハロゲン、CN、C1〜4アルキルまたはOC1〜4アルキルであり、RA4アルキルはそれぞれ、最大3個のF原子、2つの非ジェミナルなOH基または1つのOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されているか、あるいは2つのRA4は介在飽和炭素原子と一緒になって、スピロ結合されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
nは、0〜3であり、
環Bは、
RB1は、水素、C1〜4アルキル、(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル、C(O)C1〜2アルキル、(CH2)0〜1−(4〜6員)ヘテロシクリル環(前記複素環式環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ジオキサニル、ジオキソラニルおよびピロリジノニルから選択される)、または(CH2)1〜2(5〜6員)ヘテロアリール環(前記ヘテロアリール環は、ピリジニル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される)であり、前記RB1アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、2つの非ジェミナルなOH基または1つのOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RB2は、水素、C1〜4アルキルまたはOC1〜4アルキルであり、
RB3はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、CN、C(O)H、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)C1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキル、C(O)NH(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル、C(O)NHCH2オキセタニル、C(O)NHCH2テトラヒドロフラニル、C(O)NHCH2テトラヒドロピラニル、C(O)NHフェニル、C(O)NHベンジル、C(O)NHOH、C(O)NHOC1〜4アルキル、C(O)NHO(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル、C(O)NHO(CH2)0〜1オキセタニル、C(O)NHO(CH2)0〜1テトラヒドロフラニル、C(O)NHO(CH2)0〜1テトラヒドロピラニル、C(O)NHOフェニル、C(O)NHOベンジル、NH2、NHC(O)C1〜4アルキル、OC1〜4アルキル、SC1〜4アルキル、S(O)C1〜4アルキル、または5員のヘテロアリール環系(フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピロール、ピラゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される)であり、水素またはハロゲンを除くRB3基はそれぞれ、Cl、最大3個のF原子、最大2個の非ジェミナルなOH基、最大2個のOC1〜2アルキル、1つのNH2、1つのNHC1〜2アルキル、1つのNHC(O)C1〜2アルキルまたは1つのN(C1〜2アルキル)2により必要に応じて置換されており、
RB4はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、OC1〜4アルキル、SC1〜4アルキル、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、NHC(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキル、C(O)N(C1〜4アルキル)2、CN、モルホリニル環またはイミダゾリル環であり、RB4アルキルはそれぞれ、最大3個のF原子、2つの非ジェミナルなOH基または1つのOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RB5は、水素、C1〜4アルキル、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキルまたはC(O)N(C1〜4アルキル)2であり、前記RB5アルキルは、最大3個のF原子、2つの非ジェミナルなOH基または1つのOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RB6は、FまたはC1〜2アルキルであるか、あるいは2つのRB6および介在炭素原子は、スピロシクロプロピル環またはスピロシクロブチル環を形成する)
によって表される。
本発明は、DNA損傷剤を投与して約8時間後〜約48時間後の間に投与されたDNA−PK阻害剤が、増殖性疾患の処置に特に有効であるという予想外の発見に少なくとも一部、基づいている。
化合物
(式中、
Qは、NまたはCHであり、
R1は、水素、CH3もしくはCH2CH3であるか、またはR1およびこれが結合している炭素は、C=CH2基を形成し、
環Aは、
RA1は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜4アルキル−ORA1a、C0〜4アルキル−SRA1a、C0〜4アルキル−C(O)N(RA1a)2、C0〜4アルキル−CN、C0〜4アルキル−S(O)−C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−S(O)2−C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C(O)ORA1b、C0〜4アルキル−C(O)C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−N(RA1b)C(O)RA1a、C0〜4アルキル−N(RA1b)S(O)2RA1a、C0〜4アルキル−N(RA1a)2、C0〜4アルキル−N(RA1b)(3〜6員シクロアルキル)、C0〜4アルキル−N(RA1b)(4〜6員ヘテロシクリル)、N(RA1b)C2〜4アルキル−N(RA1a)2、N(RA1b)C2〜4アルキル−ORA1a、N(RA1b)C1〜4アルキル−(5〜10員ヘテロアリール)、N(RA1b)C1〜4アルキル−(4〜6員ヘテロシクリル)、N(RA1b)C2〜4アルキル−N(RA1b)C(O)RA1a、C0〜4アルキル−N(RA1b)C(O)C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−N(RA1b)C(O)OC1〜4アルキル、C0〜4アルキル−(フェニル)、C0〜4アルキル−(3〜10員ヘテロシクリル)、C0〜4アルキル−C(O)−(4〜6員ヘテロシクリル)、C0〜4アルキル−O−C0〜4アルキル−(4〜6員ヘテロシクリル)、C0〜4アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、C0〜4アルキル−C(O)−(5〜6員ヘテロアリール)、C0〜4アルキル−O−C0〜4アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、C0〜4アルキル−N(RA1a)(4〜6員ヘテロシクリル)またはC0〜4アルキル−N(RA1b)(5〜6員ヘテロアリール)であり、前記RA1ヘテロシクリルはそれぞれ、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、テトラヒドロチオフェンジオキシジル、1,1−ジオキソチエタニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニルおよびイソインドリノニルから選択される環系であり、前記RA1ヘテロアリールはそれぞれ、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される環系であり、前記RA1アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、アルケニル−C0〜2アルキル基、アルキニル−C0〜2アルキル基、最大2個のC0〜2アルキル−ORA1b基、C0〜2アルキル−N(RA1b)2基、SC1〜4アルキル基、S(O)2C1〜4アルキル基、C(O)RA1b基、C(O)ORA1b基、C(O)N(RA1b)2基、−CN基またはC4〜6複素環式環系(オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される)により必要に応じて置換されており、
RA1aはそれぞれ、独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクリル(オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される)、C5〜6ヘテロアリール(イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される)であるか、または2つのRA1aおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される3〜6員の複素環式環を形成し、前記RA1aアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個のC1〜2アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、最大2個のC0〜2アルキル−ORA1b基、C0〜2アルキル−N(RA1b)2基、SC1〜4アルキル基、C(O)RA1b基、C(O)ORA1b基、C(O)N(RA1b)2基または−CN基により必要に応じて置換されており、
RA1bはそれぞれ、独立して、水素、C1〜2アルキルまたはC3〜4シクロアルキルであり、
RA2は、水素、C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜2アルキル−(4〜6員)ヘテロシクリル、C2〜4アルキル−ORA2a、C0〜2アルキル−C(O)N(RA2a)2、C0〜2アルキル−S(O)2−C1〜4アルキル、C0〜2アルキル−C(O)OC1〜4アルキル、C0〜2アルキル−C(O)−(4〜6員)ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、オキセタニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニルおよび1,1−ジオキソチエタニルから選択され、水素を除く前記RA2基はそれぞれ、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、アルケニル−C0〜2アルキル基、アルキニル−C0〜2アルキル基、最大2個のORA2b基、C0〜2アルキル−N(RA2b)2基、SC1〜4アルキル基、S(O)2C1〜4アルキル基、C(O)RA2b基、C(O)ORA2b基、C(O)N(RA2b)2基または−CN基により必要に応じて置換されており、
RA2aはそれぞれ、独立して、水素、C1〜4アルキル、C5〜6ヘテロアリール(イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される)であるか、または2つのRA2aおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される3〜6員の複素環式環を形成し、
RA2bはそれぞれ、独立して、水素、C1〜4アルキルまたはC3〜4シクロアルキルであり、
RA3は、水素またはC1〜2アルキルであり、
RA4はそれぞれ、独立して、重水素、ハロゲン、CN、C1〜4アルキルまたはOC1〜4アルキルであり、RA4アルキルはそれぞれ、最大3個のF原子、2つの非ジェミナルなOH基または1つのOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されているか、あるいは2つのRA4は介在飽和炭素原子と一緒になって、スピロ結合されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
nは、0〜3であり、
環Bは、
RB1は、水素、C1〜4アルキル、(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル、C(O)C1〜2アルキル、(CH2)0〜1−(4〜6員)ヘテロシクリル環(前記複素環式環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ジオキサニル、ジオキソラニルおよびピロリジノニルから選択される)、または(CH2)1〜2(5〜6員)ヘテロアリール環(前記ヘテロアリール環は、ピリジニル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される)であり、前記RB1アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、2つの非ジェミナルなOH基または1つのOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RB2は、水素、C1〜4アルキルまたはOC1〜4アルキルであり、
RB3はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、CN、C(O)H、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)C1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキル、C(O)NH(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル、C(O)NHCH2オキセタニル、C(O)NHCH2テトラヒドロフラニル、C(O)NHCH2テトラヒドロピラニル、C(O)NHフェニル、C(O)NHベンジル、C(O)NHOH、C(O)NHOC1〜4アルキル、C(O)NHO(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル、C(O)NHO(CH2)0〜1オキセタニル、C(O)NHO(CH2)0〜1テトラヒドロフラニル、C(O)NHO(CH2)0〜1テトラヒドロピラニル、C(O)NHOフェニル、C(O)NHOベンジル、NH2、NHC(O)C1〜4アルキル、OC1〜4アルキル、SC1〜4アルキル、S(O)C1〜4アルキル、または5員のヘテロアリール環系(フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピロール、ピラゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される)であり、水素またはハロゲンを除くRB3基はそれぞれ、Cl、最大3個のF原子、最大2個の非ジェミナルなOH基、最大2個のOC1〜2アルキル、1つのNH2、1つのNHC1〜2アルキル、1つのNHC(O)C1〜2アルキルまたは1つのN(C1〜2アルキル)2により必要に応じて置換されており、
RB4はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、OC1〜4アルキル、SC1〜4アルキル、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、NHC(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキル、C(O)N(C1〜4アルキル)2、CN、モルホリニル環またはイミダゾリル環であり、RB4アルキルはそれぞれ、最大3個のF原子、2つの非ジェミナルなOH基または1つのOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RB5は、水素、C1〜4アルキル、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキルまたはC(O)N(C1〜4アルキル)2であり、前記RB5アルキルは、最大3個のF原子、2つの非ジェミナルなOH基または1つのOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RB6は、FまたはC1〜2アルキルであるか、あるいは2つのRB6および介在炭素原子は、スピロシクロプロピル環またはスピロシクロブチル環を形成する)
によって表される。
環Bが、
RA2は、水素、C1〜4アルキル、C0〜2アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜2アルキル−(4〜6員)ヘテロシクリル、C2〜4アルキル−ORA2a、C0〜2アルキル−C(O)N(RA2a)2、C0〜2アルキル−S(O)2−C1〜4アルキルまたはC0〜2アルキル−C(O)OC1〜4アルキルであり、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、オキセタン−2−イル、アゼチジン−2−イル、ピペリジン−4−イルおよび1,1−ジオキソチエタン−2−イルから選択され、前記RA2基はそれぞれ、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、最大2個のORA2b基、C0〜2アルキル−N(RA2b)2基、C(O)RA2b基、C(O)ORA2b基、C(O)N(RA2b)2基または−CN基により必要に応じて置換されており、
RA2aはそれぞれ、独立して、H、C1〜4アルキルであるか、または2つのRA2aおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される3〜6員の複素環式環を形成し、
RA2bはそれぞれ、独立して、HまたはC1〜4アルキルであり、
nは、0である)
である。
RA2は、水素、C1〜4アルキル、C0〜2アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜2アルキル−(4〜6員)ヘテロシクリル、C2〜4アルキル−ORA2a、C0〜2アルキル−C(O)N(RA2a)2、C0〜2アルキル−S(O)2−C1〜4アルキルまたはC0〜2アルキル−C(O)OC1〜4アルキルであり、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、オキセタン−2−イル、アゼチジン−2−イル、ピペリジン−4−イルおよび1,1−ジオキソチエタン−2−イルから選択され、前記RA2基はそれぞれ、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、最大2個のORA2b基、C0〜2アルキル−N(RA2b)2基、C(O)RA2b基、C(O)ORA2b基、C(O)N(RA2b)2基または−CN基により必要に応じて置換されており、
RA2aはそれぞれ、独立して、H、C1〜4アルキルであるか、または2つのRA2aおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される3〜6員の複素環式環を形成し、
RA2bはそれぞれ、独立して、HまたはC1〜4アルキルであり、
nは、0である)
である。
RA1は、C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜4アルキル−ORA1a、C0〜4アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜4アルキル−N(RA1a)2、N(RA1a)C2〜4アルキル−N(RA1a)2であり、前記RA1アルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ、最大3個のF原子、最大3個の2H原子または最大2個のC0〜2アルキル−ORA1b基により必要に応じて置換されており、
RA1aはそれぞれ、独立して、水素、C1〜4アルキル、C(O)RA1b基であるか、または2つのRA1aおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される3〜6員の複素環式環を形成し、RA1aの前記アルキル基およびヘテロシクリル基はそれぞれ、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、最大2個のORA1b基または−CN基により必要に応じて置換されており、
RA1bはそれぞれ、独立して、水素またはC1〜2アルキルであり、RA4はそれぞれ、独立して、ハロゲン、2H、C1〜4アルキル、N(R1a)2またはOC1〜4アルキルであり、RA4アルキルはそれぞれ、最大3個のF原子、最大2個の非ジェミナルなOH基または最大2個のOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
nは、0、1、2または3である)
である。
RA4はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜4アルキルまたはOC1〜4アルキルであり、RA4アルキルはそれぞれ、最大3個のF原子、最大2個の非ジェミナルなOH基または最大2個のOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
nは、0、1または2である)
である。
RB3は、C(O)NHC1〜4アルキルであり、前記アルキルは、最大3個のF原子、2つの非ジェミナルなOH基または1つのOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RB4はそれぞれ、独立して、水素、2H、F、C1〜4アルキルまたはOC1〜4アルキルであり、RB4アルキルはそれぞれ、最大3個のF原子、2つの非ジェミナルなOH基または1つのOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されている)
である。
RA1は、F、C1〜4アルキル、OC1〜4アルキル、OC0〜4アルキル−C3〜5シクロアルキル、NH2、NHC1〜4アルキル、NHC0〜4アルキル−C3〜5シクロアルキルまたはC0〜4アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルなOH基または最大2個のOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RA4はそれぞれ、独立して、F、2H、OC1〜4アルキルまたはNH2であり、
nは、0、1または2である)
である。
RB3およびRB4はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜4アルキルであり、前記RB3およびRB4アルキルはそれぞれ、最大3個のF原子、2つの非ジェミナルなOH基または1つのOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RB5は、水素、C1〜4アルキル、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキルまたはC(O)N(C1〜4アルキル)2であり、前記RB5アルキルは、最大3個のF原子、最大2個の非ジェミナルなOH基または最大2個のOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RB6は、FまたはC1〜2アルキルであるか、あるいは2つのRB6および介在炭素原子は、スピロシクロプロピル環またはスピロシクロブチル環を形成(from)する)
である。
(式中、
Xは、NまたはCRA5であり、
RA1は、F、C1〜4アルキル、C3〜5シクロアルキル、OC1〜4アルキル、OC1〜4アルキル−C3〜5シクロアルキル、NH2、NHC1〜4アルキル、NHC1〜4アルキル−C3〜5シクロアルキルまたはC0〜4アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピランおよびモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルなOH基または最大2個のOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RA4はそれぞれ、独立して、Hまたは2Hであり、
RA5は、水素、F、C1〜4アルキルまたはOC1〜4アルキルであり、前記アルキルはそれぞれ、最大3個のF原子または最大3個の2H原子により必要に応じて置換されており、
RB3は、C(O)NHC1〜4アルキルであり、前記アルキルは、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルなOH基または最大2個のOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RB4はそれぞれ、独立して、水素、重水素、FまたはC1〜4アルキルである)
である。
(式中、
Xは、N、CRA5であり、
RA1は、F、C1〜4アルキル、C3〜5シクロアルキル、OC1〜4アルキル、OC1〜4アルキル−C3〜5シクロアルキル、NH2、NHC1〜4アルキル、NHC0〜4アルキル−C3〜5シクロアルキルまたはC0〜4アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピランおよびモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルなOH基または最大2個のOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RA4はそれぞれ、独立して、Hまたは2Hであり、
RA5は、水素、F、C1〜4アルキルまたはOC1〜4アルキルであり、前記アルキルはそれぞれ、最大3個のF原子または最大3個の2H原子により必要に応じて置換されており、
RB3は、C(O)NHC1〜4アルキルであり、前記アルキルは、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルなOH基または最大2個のOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RB4はそれぞれ、独立して、水素、重水素、FまたはC1〜4アルキルである)
である。
DNA損傷剤
DNA損傷剤およびDNA−PK阻害剤の投与量
全用量(mg)=(目標AUC)×(GFR+25)
薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、プロドラッグおよび他の誘導体
共結晶
治療的使用
生物学的試料
投与用の化合物B−2 CoXおよびペグ化リポソームドキソルビシン
(実施例2)
ドキソルビシン塩酸塩へのA549肺がん細胞の感作の化合物B−2曝露の期間および時機の効果
1.各化合物B−2濃度について、ドキソルビシン塩酸塩のEC50は、Prismソフトウェアを使用して算出した。次に、ドキソルビシン塩酸塩濃度のマトリックスにおけるEC50に最も近い濃度を特定した。
2.以下の式を使用して、化合物B−2の濃度と、対応するドキソルビシンEC50に最も近いドキソルビシン塩酸塩濃度(工程番号1から)との組合せのそれぞれについて、相加モデルを使用して予想される阻害率を算出した(Bliss CI(1939年)The toxicity of poisons applied jointly. Ann Appl Boil 26巻:585〜615頁):
Iadd=Ix+Iy−Ix×Iy
(式中、Ixは、化合物B−2単独と共に細胞をインキュベートすることによる阻害率であり、Iyは、ドキソルビシン塩酸塩単独と共に細胞をインキュベートすることによる阻害率であり、Iaddは、相加モデル下で、ドキソルビシン塩酸塩および化合物B−2と共に細胞をインキュベートすることによる予測阻害率である)。次に、観察された阻害と相加モデルを使用した阻害との間の差異として、Bliss独立性スコアを算出した。
3.Bliss独立性スコア対化合物B−2濃度のプロットを構築し、全体のBliss曲線下面積(AUC)を算出した。
(実施例3)
細胞株の異種移植片モデルにおける、DOXIL(登録商標)と組み合わせた化合物B−2 CoXの評価
(実施例4)
PLDに対する一次卵巣腫瘍のパネルの感受性に及ぼす化合物B−2 CoXの影響
(実施例5)
HCT116異種移植片における、化合物B−3を使用するおよび使用しないDOXIL(登録商標)の効力
(実施例6)
H460異種移植片に投与したDOXIL(登録商標)および化合物B−2の効力
(実施例7)
一次子宮内膜腫瘍および卵巣腫瘍異種移植片モデルにおける、DOXIL(登録商標)と組み合わせた化合物B−2 Co−Xの評価
(実施例8)
in vitroでの化学療法剤に対する一次腫瘍細胞の感受性に及ぼす化合物B−1または化合物B−2の効果
[00100]
平均影響率:正規化した値を、1.0から減算する。三連の値を平均する。
DNA−PK阻害のためのバイオマーカーとしてのpH2AXおよびpKAP1
(実施例10)
in vivoでのバイオマーカー分析
他の実施形態
Claims (44)
- 被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
前記処置を必要とする被験体に、DNA損傷剤を投与するステップ、および
前記DNA損傷剤を投与して約8時間後〜約48時間後の間に、前記被験体にDNA−PK阻害剤を投与するステップであって、前記DNA損傷剤がドキソルビシン剤である、ステップを含む、方法。 - 前記ドキソルビシン剤がリポソーム中に存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記リポソームがペグ化されている、請求項2に記載の方法。
- 前記リポソームがペグ化されていない、請求項2に記載の方法。
- 前記ドキソルビシン剤がドキソルビシン塩酸塩である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤がペグ化リポソームドキソルビシンである、請求項1に記載の方法。
- ペグ化リポソームドキソルビシンが、両端の値を含めて約14mg/m2〜約80mg/m2の投与量範囲で投与される、請求項6に記載の方法。
- ペグ化リポソームドキソルビシンが、両端の値を含めて約18mg/m2〜約72mg/m2の投与量範囲で投与される、請求項7に記載の方法。
- ペグ化リポソームドキソルビシンが、両端の値を含めて約25mg/m2〜約55mg/m2の投与量範囲で投与される、請求項8に記載の方法。
- ペグ化リポソームドキソルビシンが、両端の値を含めて約30mg/m2〜約50mg/m2の投与量範囲で投与される、請求項9に記載の方法。
- ペグ化リポソームドキソルビシンが、両値を含めて約40mg/m2または50mg/m2の投与量で投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記DNA−PK阻害剤および前記DNA損傷剤が、1サイクルより多く投与され、各サイクルの間が7日間〜28日間空けられており、1つのサイクルが、1日目に1回、前記DNA損傷剤を投与するステップ、および1回〜最大5回の連続する回で前記DNA−PK阻害剤を投与するステップを含み、連続する回のそれぞれの間が約16〜約32時間空けられている、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 各サイクルの間が約28日間空けられている、請求項12に記載の方法。
- DNA−PK阻害剤および前記DNA損傷剤が、少なくとも2サイクルにわたり投与され、各サイクルの間が約28日間空けられている、請求項12に記載の方法。
- DNA−PK阻害剤が、サイクルあたり3、4または5回の連続する回で投与され、前記連続する回のそれぞれの間が、約24時間空けられている、請求項12に記載の方法。
- がんが、口腔がん、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系のがん、婦人科がん、皮膚がん、甲状腺がんおよび副腎がんから選択される固形腫瘍である、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、以下のがん:口腔がん(oral cancer)(前記口腔がんは、口腔がん(buccal cavity cancer)、口唇がん、舌がん、口のがん、咽頭がんである);心臓のがん(前記心臓のがんは、肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫または奇形腫である);肺がん(前記肺がんは、気管支原性癌(扁平上皮癌または類表皮腫、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫または中皮腫である);消化管がん(前記消化管がんは、食道がん(扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃がん(癌、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓がん(腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(small bowel)がんまたは小腸(small intestinal)がん(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(large bowel)がんまたは大腸(large intestinal)がん(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸がん、結腸−直腸がん、結腸直腸がんまたは直腸がん;泌尿生殖器がん(前記泌尿生殖器がんは、腎臓がん(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫)、膀胱がんおよび尿道がん(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣がん(精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫)である);肝臓がん(肝臓がんは、ヘパトーマ(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫または胆道がんである);骨がん(前記骨がんは、骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫または巨細胞腫瘍である);神経系がん(前記神経系がんは、頭蓋がん(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜がん(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳がん(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形型神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫または髄膜腫、神経膠腫、肉腫)である);婦人科がん(前記婦人科がんは、子宮がん(子宮内膜癌)、子宮頚がん(子宮頚癌、前腫瘍子宮頸部異形成)、卵巣がん(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌]、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰がん(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣がん(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、卵管がん(癌)または乳がんである);皮膚がん(前記皮膚がんは、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫またはケロイドである);甲状腺がん(甲状腺がんは、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌;甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍症2A型、多発性内分泌腫瘍症2B型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫または傍神経節腫である);あるいは副腎がん(前記副腎がんは、神経芽細胞腫である)から選択される固形腫瘍である、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆道がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞癌、子宮内膜がんおよび卵巣がんからなる群から選択される、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、卵巣がんおよび子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記DNA−PK阻害剤が、前記DNA損傷剤の投与の約8時間後および約30時間後に投与される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DNA−PK阻害剤が、前記DNA損傷剤の投与の約12時間後および約30時間後に投与される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DNA−PK阻害剤が、前記DNA損傷剤の投与の約20時間後および約28時間後に投与される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DNA−PK阻害剤が、前記DNA損傷剤の投与の約16時間後に投与される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DNA−PK阻害剤が、前記DNA損傷剤の投与の約24時間後に投与される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、DNA−PK阻害剤および前記DNA損傷剤を、少なくとも2サイクルにわたり投与するステップを含む、請求項24に記載の方法であって、各サイクルの間が、28日間空けられており、サイクル毎に、前記DNA損傷剤が、1日目に投与され、前記DNA−PK阻害剤が、2日目、3日目および4日目に投与される、方法。
- 前記方法が、2、3、4、5、6、7、8、9または10サイクルにわたり、DNA−PK阻害剤および前記DNA損傷剤を投与するステップを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記DNA−PK阻害剤が、式(B−I):
(式中、
Qは、NまたはCHであり、
R1は、水素、CH3もしくはCH2CH3であるか、またはR1およびこれが結合している炭素は、C=CH2基を形成し、
環Aは、
RA1は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜4アルキル−ORA1a、C0〜4アルキル−SRA1a、C0〜4アルキル−C(O)N(RA1a)2、C0〜4アルキル−CN、C0〜4アルキル−S(O)−C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−S(O)2−C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C(O)ORA1b、C0〜4アルキル−C(O)C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−N(RA1b)C(O)RA1a、C0〜4アルキル−N(RA1b)S(O)2RA1a、C0〜4アルキル−N(RA1a)2、C0〜4アルキル−N(RA1b)(3〜6員シクロアルキル)、C0〜4アルキル−N(RA1b)(4〜6員ヘテロシクリル)、N(RA1b)C2〜4アルキル−N(RA1a)2、N(RA1b)C2〜4アルキル−ORA1a、N(RA1b)C1〜4アルキル−(5〜10員ヘテロアリール)、N(RA1b)C1〜4アルキル−(4〜6員ヘテロシクリル)、N(RA1b)C2〜4アルキル−N(RA1b)C(O)RA1a、C0〜4アルキル−N(RA1b)C(O)C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−N(RA1b)C(O)OC1〜4アルキル、C0〜4アルキル−(フェニル)、C0〜4アルキル−(3〜10員ヘテロシクリル)、C0〜4アルキル−C(O)−(4〜6員ヘテロシクリル)、C0〜4アルキル−O−C0〜4アルキル−(4〜6員ヘテロシクリル)、C0〜4アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、C0〜4アルキル−C(O)−(5〜6員ヘテロアリール)、C0〜4アルキル−O−C0〜4アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、C0〜4アルキル−N(RA1a)(4〜6員ヘテロシクリル)またはC0〜4アルキル−N(RA1b)(5〜6員ヘテロアリール)であり、前記RA1ヘテロシクリルはそれぞれ、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、テトラヒドロチオフェンジオキシジル、1,1−ジオキソチエタニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニルおよびイソインドリノニルから選択される環系であり、前記RA1ヘテロアリールはそれぞれ、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される環系であり、前記RA1アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、アルケニル−C0〜2アルキル基、アルキニル−C0〜2アルキル基、最大2個のC0〜2アルキル−ORA1b基、C0〜2アルキル−N(RA1b)2基、SC1〜4アルキル基、S(O)2C1〜4アルキル基、C(O)RA1b基、C(O)ORA1b基、C(O)N(RA1b)2基、−CN基またはC4〜6複素環式環系により必要に応じて置換されており、前記C4〜6複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、
RA1aはそれぞれ、独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクリル(オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される)、C5〜6ヘテロアリール(イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される)であるか、または2つのRA1aおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される3〜6員の複素環式環を形成し、前記RA1aアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個のC1〜2アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、最大2個のC0〜2アルキル−ORA1b基、C0〜2アルキル−N(RA1b)2基、SC1〜4アルキル基、C(O)RA1b基、C(O)ORA1b基、C(O)N(RA1b)2基または−CN基により必要に応じて置換されており、
RA1bはそれぞれ、独立して、水素、C1〜2アルキルまたはC3〜4シクロアルキルであり、
RA2は、水素、C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜2アルキル−(4〜6員)ヘテロシクリル、C2〜4アルキル−ORA2a、C0〜2アルキル−C(O)N(RA2a)2、C0〜2アルキル−S(O)2−C1〜4アルキル、C0〜2アルキル−C(O)OC1〜4アルキル、C0〜2アルキル−C(O)−(4〜6員)ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、オキセタニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニルおよび1,1−ジオキソチエタニルから選択され、水素を除く前記RA2基はそれぞれ、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、アルケニル−C0〜2アルキル基、アルキニル−C0〜2アルキル基、最大2個のORA2b基、C0〜2アルキル−N(RA2b)2基、SC1〜4アルキル基、S(O)2C1〜4アルキル基、C(O)RA2b基、C(O)ORA2b基、C(O)N(RA2b)2基または−CN基により必要に応じて置換されており、
RA2aはそれぞれ、独立して、水素、C1〜4アルキル、C5〜6ヘテロアリール(イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される)であるか、または2つのRA2aおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される3〜6員の複素環式環を形成し、
RA2bはそれぞれ、独立して、水素、C1〜4アルキルまたはC3〜4シクロアルキルであり、
RA3は、水素またはC1〜2アルキルであり、
RA4はそれぞれ、独立して、重水素、ハロゲン、CN、C1〜4アルキルまたはOC1〜4アルキルであり、RA4アルキルはそれぞれ、最大3個のF原子、2つの非ジェミナルなOH基または1つのOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されているか、あるいは2つのRA4は介在飽和炭素原子と一緒になって、スピロ結合されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
nは、0〜3であり、
環Bは、
RB1は、水素、C1〜4アルキル、(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル、C(O)C1〜2アルキル、(CH2)0〜1−(4〜6員)ヘテロシクリル環または(CH2)1〜2(5〜6員)ヘテロアリール環であり、前記複素環式環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ジオキサニル、ジオキソラニルおよびピロリジノニルから選択され、前記ヘテロアリール環は、ピリジニル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択され、前記RB1アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、2つの非ジェミナルなOH基または1つのOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RB2は、水素、C1〜4アルキル、OC1〜4アルキルであり、
RB3はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、CN、C(O)H、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)C1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキル、C(O)NH(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル、C(O)NHCH2オキセタニル、C(O)NHCH2テトラヒドロフラニル、C(O)NHCH2テトラヒドロピラニル、C(O)NHフェニル、C(O)NHベンジル、C(O)NHOH、C(O)NHOC1〜4アルキル、C(O)NHO(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル、C(O)NHO(CH2)0〜1オキセタニル、C(O)NHO(CH2)0〜1テトラヒドロフラニル、C(O)NHO(CH2)0〜1テトラヒドロピラニル、C(O)NHOフェニル、C(O)NHOベンジル、NH2、NHC(O)C1〜4アルキル、OC1〜4アルキル、SC1〜4アルキル、S(O)C1〜4アルキル、または5員のヘテロアリール環系(フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピロール、ピラゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される)であり、水素またはハロゲンを除くRB3基はそれぞれ、Cl、最大3個のF原子、最大2個の非ジェミナルなOH基、最大2個のOC1〜2アルキル、1つのNH2、1つのNHC1〜2アルキル、1つのNHC(O)C1〜2アルキルまたは1つのN(C1〜2アルキル)2により必要に応じて置換されており、
RB4はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、OC1〜4アルキル、SC1〜4アルキル、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、NHC(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキル、C(O)N(C1〜4アルキル)2、CN、モルホリニル環またはイミダゾリル環であり、RB4アルキルはそれぞれ、最大3個のF原子、2つの非ジェミナルなOH基または1つのOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RB5は、水素、C1〜4アルキル、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキルまたはC(O)N(C1〜4アルキル)2であり、前記RB5アルキルは、最大3個のF原子、2つの非ジェミナルなOH基または1つのOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RB6は、FまたはC1〜2アルキルであるか、あるいは2つのRB6および介在炭素原子は、スピロシクロプロピル環またはスピロシクロブチル環を形成する)
によって表される、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。 - DNA−PKを阻害する化合物が、式(B−II):
(式中、
Xは、NまたはCRA5であり、
RA1は、F、C1〜4アルキル、C3〜5シクロアルキル、OC1〜4アルキル、OC1〜4アルキル−C3〜5シクロアルキル、NH2、NHC1〜4アルキル、NHC1〜4アルキル−C3〜5シクロアルキルまたはC0〜4アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピランおよびモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルなOH基または最大2個のOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RA4はそれぞれ、独立して、Hまたは2Hであり、
RA5は、水素、F、C1〜4アルキルまたはOC1〜4アルキルであり、前記アルキルはそれぞれ、最大3個のF原子または最大3個の2H原子により必要に応じて置換されており、
RB3は、C(O)NHC1〜4アルキルであり、前記アルキルは、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルなOH基または最大2個のOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RB4はそれぞれ、独立して、水素、重水素、FまたはC1〜4アルキルである)
である、請求項27に記載の方法。 - DNA−PKを阻害する化合物が、式(B−III):
(式中、
Xは、NまたはCRA5であり、
RA1は、F、C1〜4アルキル、C3〜5シクロアルキル、OC1〜4アルキル、OC1〜4アルキル−C3〜5シクロアルキル、NH2、NHC1〜4アルキル、NHC0〜4アルキル−C3〜5シクロアルキルまたはC0〜4アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピランおよびモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルなOH基または最大2個のOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RA4はそれぞれ、独立して、Hまたは2Hであり、
RA5は、水素、F、C1〜4アルキルまたはOC1〜4アルキルであり、前記アルキルはそれぞれ、最大3個のF原子または最大3個の2H原子により必要に応じて置換されており、
RB3は、C(O)NHC1〜4アルキルであり、前記アルキルは、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルなOH基または最大2個のOC1〜2アルキルにより必要に応じて置換されており、
RB4はそれぞれ、独立して、水素、重水素、FまたはC1〜4アルキルである)
である、請求項27に記載の方法。 - DNA−PKを阻害する化合物が、
- DNA−PKを阻害する化合物が、
- 前記DNA−PK阻害剤が、化合物B−1またはその薬学的に許容される塩:
アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸および安息香酸から選択される共結晶形成剤を含む共結晶である、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。 - 前記共結晶形成剤がアジピン酸である、請求項32に記載の方法。
- アジピン酸対化合物B−1のモル比が約1:2である、請求項33に記載の方法。
- 前記DNA−PK阻害剤が、化合物B−2またはその薬学的に許容される塩:
アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸および安息香酸から選択される共結晶形成剤を含む共結晶である、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。 - 前記共結晶形成剤がアジピン酸である、請求項35に記載の方法。
- 前記共結晶が、化合物B−2およびアジピン酸を、アジピン酸対化合物B−2が約1:2のモル比で含む、請求項36に記載の方法。
- 前記共結晶が、両端の値を含めて1日あたり約50mg〜約200mgの範囲で投与される、請求項37に記載の方法。
- 前記共結晶が、両端の値を含めて1日あたり約50mg〜約2000mgの範囲で投与される、請求項38に記載の方法。
- 前記共結晶が、両端の値を含めて1日あたり約100mg〜約1500mgの範囲で投与される、請求項38に記載の方法。
- 前記DNA−PK阻害剤が、1日あたり、1回、2回または3回投与される、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から40のいずれかに記載の被験体における増殖性障害の前記処置に使用するためのDNA−PK阻害剤。
- 請求項1から40のいずれかに記載の被験体における増殖性障害の前記処置に使用するためのドキソルビシン剤。
- 請求項1から40のいずれかに記載の被験体における増殖性障害を処置するための医薬の製造におけるDNA−PK阻害剤の使用。
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