MXPA04011048A - Tiadiazol o oxasiazoles y su uso como inhibidores de proteina cinasa jak. - Google Patents

Tiadiazol o oxasiazoles y su uso como inhibidores de proteina cinasa jak.

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Abstract

La presente invencion se relaciona con compuesto de la formula (i) (ver formula i) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde; W y X son cada uno independientemente oxigeno o azufre; A es nitrogeno, CH, C-CN, o C-(C1-3alifatico); y R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo. Estos compuestos son utiles como inhibidores de cinasas JAK, en particular para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, un trastorno neurodegenerativo, o una malignidad hematologica.

Description

TIADIAZOLES U OXADIAZOLES Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA CI ASA JAK REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica la prioridad de conformidad con el 35 U.S.C § 119(e) para la solicitud provisional de los Estados Unidos número 60/378,185, presentada el 6 de mayo de 2002, titulada "Inhibitors of Jak Protein Kinase", el contenido total de la misma se incorpora en la presente como referencia .
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos útiles como inhibidores de proteínas cinasas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y los métodos para utilizar las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La investigación por agentes terapéuticos novedosos se ha auxiliado de manera importante en años recientes mediante una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que han sido objeto de estudio exhaustivo es las proteínas cinasas. Las proteínas cinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas es t ructuralment e que son responsables del control de una variedad de procesos para transducción de señal dentro de la célula. (Véase, Hardie, G., y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book , I and II, Academic Press, San Diego, CA : 1995). Se piensa que las proteínas cinasas evolucionaron de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalizadora . Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las cinasas se pueden clasificar en familias por los substratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.) . Se han identificado los motivos de secuencia que en general corresponden a cada una de estas familias de cinasas (Véase, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T . , FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al.; Science 1991, 253, 407-414 ; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361) .
En general, las proteínas cinasas producen señalización intracelular al efectuar una transferencia de fosforilo a partir de un nucleósido trifosfato hacia un aceptor de proteínas que está implicado en una trayectoria de señalización. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores de encendido/apagado molecular que pueden modular o regular la función biológica proteínica blanco. Estos eventos de fosforilación se activan por último en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y otros. Los ejemplos de estos estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, y , H202), citocinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral a (TNF-a)), y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF), y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)). Un estímulo extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de glucosa, control de la síntesis proteínica, y regulación del ciclo celular. Muchas enfermedades se asocian con respuestas celulares anormales activadas por eventos provocados por proteínas cinasas como se describió anteriormente. Estas enfermedades incluyen de manera enunciativa: enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer, y enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, ha habido un esfuerzo sustancial en la química medicinal para encontrar inhibidores de proteínas cinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos . Las cinasas Janus (JAK) son una familia de tirosina cinasas que consiste de JAK1 , JAK2 , JAK3 y TYK2. Las JAK desempeñan una función decisiva en la señalización de citocinas . Los substratos en la dirección 3' de la familia JAK de cinasas incluyen las proteínas con transductor de señal y activador de transcripción (STAT, por sus siglas en inglés) . La señalización de JAK/STAT se ha implicado en la provocación de muchas respuestas inmunológicas anormales tales como por ejemplo, alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como por ejemplo, rechazo a trasplantes, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, asi como también en malignidades sólidas y hematológicas tales como por ejemplo, leucemias y linf ornas. Se ha repasado la intervención farmacéutica en la trayectoria de la JAK/STAT [Frank Mol. Med. 5, 432-456 y Seidel, et al, Oncogene 2000, 19, 2645-2656} . JAK1, JAK2, y TYK2 se expresan en todas partes, mientras que JAK3 se expresa predominantemente en células hemat opoyéticas . JAK3 se une exclusivamente a la cadena gamma del receptor común de citocinas (yc) y se activa por IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, e IL-15. La proliferación y supervivencia de mastocitos murinos inducidas por IL--4 e IL-9, de hecho han mostrado que dependen de la señalización de JAK3- y yc- [Suzuki et al, Blood 2000, 96, 2172-2180] . La reticulación de los receptores E de inmunoglobulina (Ig) de alta afinidad de mastocitos sensibilizados conduce a una liberación de provocadores proinflamatorios , incluyendo varias citocinas vasoactivas que dan por resultado en reacciones de hipersensibilidad aguda alérgica, o inmediata (tipo I) [Gordon et al, Nature 2000, 346:274-276 y Galli, N. Engl . J. Med. , 1993, 328:257-265] . Se ha establecido una función crucial para JAK3 en las respuestas de mastocitos provocadas por el receptor IgE in vitro e in vivo [Malaviya, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 257, 807-813] . Además, también se ha reportado la prevención de las reacciones de hipersensibilidad tipo I, incluyendo anafilaxis, provocada por la activación de mastocitos a través de la inhibición de JAK3 [Malaviya et al, J. Blol. Chem. 1999, 274, 27028-27038 (1999)] . Los mastocitos blanco con los inhibidores de JAK3 provocaron la desgranulación de mastocitos in vitro, y previnieron las reacciones anafilácticas in vivo provocadas por el receptor/antigeno IgE. Un estudio reciente describió la asignación satisfactoria de JAK3 para la supresión inmunológica y aceptación de aloinjertos. El estudio demostró una supervivencia dependiente de la dosis de aloinjerto de corazón de Búfalo en recipientes Wistar Furth en el momento de la administración de inhibidores de JAK3 que indica la posibilidad de regular las respuestas inmunológicas no deseadas en la enfermedad de injerto contra hospedero [Kirken, Transpl. proc. 2001 , 33, 3268-3270] . La STAT-fosforilación provocada por IL-4 se ha implicado como el mecanismo involucrado en las fases tempranas y tardías de la artritis reumatoide (RA) . La sobrerregulacion de citocinas proinf lamat orias en sinovia de RA y fluido sinovial es una característica de la enfermedad. Se ha demostrado que la activación provocada IL-4 de la trayectoria IL-4/STAT se provoca a través de las Cinasas Janus ( JAK 1 & 3) y que las cinasas JAK asociadas con IL-4 se expresan en sinovia de RA [Muller-Ladner , et al, J. , Inmunol.- 2000 , 164, 3894-3901] . La esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS, por sus siglas en inglés) es un trastorno neurodegenerativo fatal que afecta aproximadamente al 10% de pacientes que padecen ALS . Las tasas de supervi encia de ratones con FALS se aumentaron en el momento del tratamiento con un inhibidor específico de JAK3. Esto sugiere que la JAK3 desempeña una función en FALS [Trieu, et al, Biochem . Blophys . Res. Commun. 2000, 267, 22-25] . Las proteínas con transductor de señal y activador de transcripción (STAT) se activan, entre otros, por las cinasas de la familia JAK . Los resultados derivados de un estudio reciente sugieren la posibilidad de intervención en la trayectoria de señalización de JAK/STAT mediante la asignación de cinasas de la familia JAK con inhibidores específicos para el tratamiento de leucemia [Sudbeck, et al, Clin. Cáncer Res. 1999, 5, 1569-1582] . Los compuestos específicos para JAK3 mostraron que inhiben el crecimiento clonogénico de líneas celulares DAÜDI, RAMOS, LC1-19, NALM-6, MOLT-3 y HL-60 que expresan JAK3. En modelos animales, las proteínas de fusión TEL/JAK2 han inducido trastornos mieloproliferativos y en líneas celulares hematopoyéticas , la introducción de TEL/JAK2 dio por resultado en la activación de STAT1, STAT3, STAT5, y crecimiento independiente de citocinas [Schwaller, et al, EMBO J., 1998, 17, 5321-5333] . La inhibición de la fosforilación de tirosinas cancelada por JAK3 y TYK2 de STAT3, y el crecimiento celular inhibido de micosis fungoides, una forma de linfoma cutáneo de células T. Estos resultados implicaron cinasas de la familia JAK en la trayectoria JAK/STAT constitutivamente activada que está presente en micosis fungoides [Nielsen, et al, Proc. Nal Acad. Sci. U.S. A. 1997, 94, 6764-6769 (1997 )] . Similarmente, se demostró que STAT3, STAT 5 , JA 1 y JAK2 se activarán constitutivamente en linfoma de células T de ratón caracterizado inicialmente por la sobre-expresión de LCK, de esta forma implicando adicionalment e la trayectoria de la JAK/STAT en crecimiento celular anormal [Yu, et al, J. Inmuno1. 1997, 159, 5206-5210] . Además, la activación de STAT3 provocada por IL-6, se bloqueó por un inhibidor de JAK, que conduce a la sensibilización de células de mieloma para apoptosis [Catlett-Falcone, et al, Immunity 1999, 10, 105-115]. Por consiguiente, existe una gran necesidad por desarrollar compuestos útiles como inhibidores de proteínas cinasas. En particular, seria conveniente desarrollar compuestos que sean útiles como inhibidores de JAK-3, en particular dados los tratamientos inadecuados disponibles actualmente para la mayoría de los trastornos implicados en su activación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Actualmente se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son eficaces como inhibidores de proteínas cinasas. En ciertas modalidades, estos compuestos son eficaces como inhibidores de las proteínas cinasas JAK-3. Estos compuestos tienen la fórmula general I: o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A, Q, W, X, R1, R2, y R3 son como se definirán más adelante. Estos compuestos, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de trastornos, entre los que se incluyen: trastornos alérgicos tales como por ejemplo, asma y dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes tales como por ejemplo, SLE lupus y psoriasis y condiciones asociadas con trasplante de órganos. Los compuestos proporcionados por esta invención también son útiles para el estudio de cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las trayectorias de transducción de la señal intracelular provocadas por estas cinasas; y la evaluación comparativa de inhibidores de cinasas novedosas .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION I . Descripción general de los compuestos de la invención : La presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : W y X son independientemente cada uno oxigeno o azufre; ? es nitrógeno, CH, C-CN, o C-(Ci_3 alifático); R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalment e de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; Q es un enlace covalente -C(O)-, -C(0)NR-, -C(0)C(0)-, -C02-, -C(0)C02-, -S02~, o una cadena de Ci-6alquilideno sustituida opcionalmente, en donde : una o dos unidades de metileno no adyacentes de Q se reemplazan opcional e independientemente por -0-, -S-, -NR-, -C(0)-, ~C02-, -C(0)NR-, -0C(0)NR-, -NRC(O)-, NRC02-, -NRC(0)NR-, -S(0)-, -S02-, -NRS O2 - , -S02NR-, o - N RS O 2N R- ; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalmente, en donde: dos R unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente junto con el nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos, además del nitrógeno unido al mismo, seleccionado independientemente de nitrógeno,- oxigeno, o azufre; y R3 es R o Ar ; y Ar es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de : (a) un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo, monociclico de 3-8 miembros o biciclico de 8-10 miembros; (b) un anillo het erociclico de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; o (c) un anillo de eteroarilo monociclico de 5-6 miembros o biciclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre . 2. Compuestos y definiciones: Los compuestos de esta invención incluyen aquellos en general descritos anteriormente, y se ilustran adicionalmente por las clases, subclases, y especies expuestas en la presente. En el sentido en que se utiliza en la presente, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique de otra manera. Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Manual de Química y Física, 75ava. Ed. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March' s Advanced Organic Chemistry", 5a. Ed., Ed. : Smith, .B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, el contenido total de los mismos se incorpora en la presente como referencia. Según se describe en la presente, los compuestos de la invención se pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes , tal como por ejemplo, en general se ilustraron anteriormente, o como se ejemplifica por las clases subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "sustituido opcionalmente" se utiliza indistintamente con la frase "sustituido o sin sustituir". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalment e" o no, se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura determinada con el radical de un sustituyente específico. A menos que se indique de otra manera, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición que se pueda sustituir del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura determinada se pueda sustituir con más de un sustituyente seleccionados de un grupo específico, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención de preferencia son aquellas que den por resultado en la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y de preferencia su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos expuestos en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialment e cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menor, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. El término "alifático" o "grupo alifático", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa una cadena recta (es decir, sin ramificar) o cadena de hidrocarburo ramificada, sustituida o sin sustituir que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de ins aturación , o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de ins aturación , pero que no es aromático (también denominado en la presente como "carbociclo" "cicloalif ático" o "cicloalquilo" ) , que tiene un punto de unión individual al resto de la molécula. A menos se especifique de otra manera, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alif ático. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifático. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifático. Todavía en otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifático, y todavía en otras modalidades los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifático. En algunas modalidades, "cicloalif ático" (o "carbociclo" o " cicloalquilo" ) se refiere a un C3-C8 hidrocarburo monocíclico o C8-C12 hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un punto de unión individual para el resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en el sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos adecuados incluyen de manera enunciativa: grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir, e híbridos de los mismos tales como por ejemplo, ( cicloalquil ) alquilo , ( cicloalquenil ) alquilo o (cicloalquil) alquenilo. El término "heteroalifático" , en el sentido en que se utiliza en la presente, significa grupos alifáticos en donde uno o dos átomos de carbono se reemplazan independientemente por uno o más de oxigeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden ser sustituidos o sin sustituir, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, e incluyen grupos "heterociclo", " eterociclilo", "heterocicloalifático" , o "heterociclico". El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", o "heterociclico", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa sistemas de anillo no aromáticos, monocí clicos , bicíclicos, o tricíclicos en los cuales uno o más miembros en el anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente. En algunas modalidades, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" , "heterociclico" tiene de tres a catorce miembros en el anillo en los cuales uno o más miembros en el anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroátomo" significa uno o más de oxigeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo, o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno que se pueda sustituir de un anillo heterociclico , por ejemplo N (como en 3 , 4-dihidro-2iT-pirrolilo ) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sust ituido ) ) . El término " ins turado" , en el sentido en que se utiliza en la presente, significa que una entidad tiene una o más entidades de insaturación . El término "alcoxi", o "tioalquilo" , en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como el definido anteriormente, unido a la cadena de carbono principal a través de un átomo de oxigeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo"). Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según el caso pueda ser, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br, o I.
El término "arilo" utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo" , se refiere a sistemas de anillo monocíclico, bicíclico, y triciclico que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "arilo" se puede utilizar indistintamente con el término "anillo de arilo". El término "arilo" también se refiere a sistemas de anillo de heteroarilo como se definirá más adelante. El término "heteroarilo", utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillo monocíclico, biciclico, y triciclico que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos , y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroarilo" se puede utilizar indistintamente con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático" .
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxial quilo y lo semejante) o heteroarilo (incluyendo het eroaralquilo y heteroarilalcoxi y lo semejante) puede contener uno o más sust i tuyent es . Los sustituyent es adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan de halógeno; -R° ; -OR°; -SR° ; 1 , 2-met ilendioxi ; 1 , 2-etilendioxi ; fenilo (Ph) sustituido opcionalment e con R° ; -O(Ph) sustituido opcionalmente con R°; - ( CH2 ) i-2 ( Ph ) , sustituido opcionalmente con R° ; -CH=CH(Ph) , sustituido opcionalmente con R°; -N02; -CN; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C (O) N (R° ) 2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°C02R°; -NR°NR°C (O) R° ; -NR 0 R 0 C ( O ) N ( R 0 ) 2 ; -NR 0 R 0 C02R 0 ; -C(0)C(0)R°; -C (O) CH2C (O) R° ; -C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -0C (O) ( ° ) 2; -OC(0)R°; -C(0)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S02N(R°)2; -S(0)R°; -NR 0 S02 ( R 0 ) 2 ; -NR°S02R°; -N(OR°)R°; -C (=NH) -N (R° ) 2; o - ( CH2 ) 0-2NHC ( O ) R 0 en donde cada suceso independiente de R° se selecciona de hidrógeno, Cx-6 alifático sustituido opcionalmente, un anillo de heteroarilo o heterocí clico de 5-6 miembros sin sustituir, fenilo, -O(Ph) , o -CH2(Ph) , o, a pesar de la definición anterior, dos sucesos independientes de R°, en el mismo sustituyente o diferentes sust ituyentes , tomados junto con los átomos a los cuales cada grupo R° está unido, forman un anillo de heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 5-8-miembros , o un anillo de heteroarilo o un anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los sustituyentes opcionales sobre el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2, NH (Ci-4alifático) , N(Ci_ 4alifát ico ) 2 / halógeno, Ci_4alifático , OH, 0(Ci_ 4alifático), N02, CN, C02H, C02 ( Ci-4alifático ) , O (haloCi_4alifático ) , o haloCi_4alifático , en donde cada uno de los grupos Ci-4alifáticos anteriores de R° está sin sustituir. Un grupo alifático o heteroalifático , o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o más sustituyent es . Los sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático , o de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan de aquellos listados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo e incluyen adicionalmente los siguientes: =0, =S, =NNHR* , =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 ( alquil o ) , o =NR* , donde cada R* se selecciona independientemente hidrógeno o un Ci_ 6 alifático sustituido opcionalmente . Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* se seleccionan de NH2, NH (Ci-4alifático ) , N(Ci_ 4alifático ) 2 , halógeno, Ci_4alifático, OH, 0(Ci_4 alifático), N02, CN, C02H, C02 (Ci_4alifático) , O(halo Ci_4alifático ) , o halo (Ci- alifático ) , en donde cada uno de los grupos Ci_4alifáticos anteriores de R* está sin sustituir. Los sustituyentes opcionales sobre el nitrógeno de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan de -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C (O) CH2C (O) R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C (=S) N (R+) 2 , -C (=NH) -N (R+) 2, o -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un Ci_6alifático sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, -O(Ph) sustituido opcionalmente, -CH2(Ph) sustituido opcionalmente, - ( CH2 ) i_2 ( Ph ) sustituido opcionalmente; -CH=CH ( Ph ) sustituido opcionalmente o un anillo de heteroarilo o heterociclico de 5-6 miembros sin sustituir que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxigeno, nitrógeno, o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos sucesos independientes de R+, sobre el mismo sustituyente o diferentes sustituyentes, tomados junto con los átomos a los cuales cada grupo R+ está unido, forman un anillo de heterociclilo , arilo, o heteroarilo de 5-8-miembros o un anillo de cicloalquilo de 3-8-miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo de fenilo de R+ se seleccionan de NH2, NH(Ci_4 alifático), N (Ci-4alifático) 2f halógeno, Ci-4alifático , OH, 0(Ci_ 4alifático), N02, CN, C02H, C02 ( Ci_4al ifático ) , O (halo Ci_4alifático ) , o halo ( Ci_4alifático ) , en donde cada uno de los grupos Ci_4alifáticos anteriores de R+ está sin sustituir. El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbono recta o ramificada que se puede saturar totalmente o puede tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión al resto de la molécula. Como se detalló anteriormente, en algunas modalidades, dos sucesos independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida similarmente en la presente), se toman junto con los átomos a los cuales cada variable se une para formar un anillo de heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 5-8-miembros o un anillo de cicloalquilo de 3-8-miembros que tiene 0-3 heteroátoraos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los anillos de ejemplo que se forman cuando dos sucesos independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida símilarmente en la presente) se toman junto con los átomos a los cuales cada variable está unida incluyen de manera enunciativa los siguientes: a) dos sucesos independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida símilarmente en la presente) que se unen al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, donde ambos sucesos de R° se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-l-ilo , piperazin-l-ilo, o morfolin-4-ilo; y b) dos sucesos independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida símilarmente en la presente) que se unen a diferentes átomos y se toman junto con ambos de aquellos átomos para formar un anillo, por ejemplo donde un grupo fenilo se sustituye con dos sucesos de estos dos sucesos de R° se toman junto con los átomos de oxígeno a los cuales están unidos para formar un anillo que contiene oxigeno miembros fusionado: Se apreciará que se puede formar una variedad de otros anillos cuando dos sucesos independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida similarmente en la presente) se toman junto con los átomos a los cuales cada variable está unida y que los ejemplos detallados anteriormente no pretenden ser limitaciones.
A menos que se establezca de otra manera, las estructuras representadas en la presente también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastoméricas, y geométricas (o conformacionales ) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de enlace doble (Z) y (E) , y los isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales asi como también las mezclas enantioméricas , diastoméricas, y geométricas (o conformacionales ) de los compuestos de la presente quedan dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra manera, todas las formas tautoraéricas de los compuestos de la invención quedan dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a menos que se establezca de otra manera, las estructuras representadas en la presente también pretenden incluir compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente a excepción del reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o liC están dentro del alcance de esta invención. Estos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o soluciones de ensayo en análisis biológicos. 3. Descripción de los compuestos de ejemplo: Los anillos preferidos formados por R1 y R2 de la fórmula I se seleccionan de un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalment e de 5-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los anillos sustituidos opcionalmente más preferidos formados por R1 y R2 se seleccionan de benzo, tieno, ciclohexo, pirido, tetrahidropirido, o pirimido. Los sus t ituyentes preferidos sobre el anillo formado por R1 y R2 se seleccionan de halógeno, R°, OR°, N(R)2í y SR°, en donde R° en general se define y en los subcon untos en la presente. Los sustituyentes más preferidos sobre el anillo formado por R1 y R2 se seleccionan de cloro, bromo, flúor, Me, Et, CF3, OH, y OCH3. Los grupos Q preferidos de la fórmula I se seleccionan de un enlace covalente, -C(0)-, -C(0)NR-, -CO2-, -C(0)C02-, -SO2-, o una cadena de Ci_4 alquilideno en donde una o dos unidades de metileno no adyacentes de Q se reemplazan opcional e independientemente por -0-, -S-, -NR-, -C(0)-, -C02-, o -SO2- . Los grupos Q más preferidos de la fórmula I se seleccionan de un enlace covalente, -C(O)-, -C(0)NH-, -CO2-, -C(0)C02-, -SO2-, -C(0)CH20-, -C(0)CH2S-, o -C(0)NHCH2-. Los grupos R3 preferidos de la fórmula I se seleccionan de un grupo Ci-galifático sustituido opcionalmente , o un anillo sustituido opcxonalment e seleccionado de: (a) un anillo monocíclico saturado o de arilo de 3-6 miembros; (b) un anillo heterociclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; o (c), un anillo de heteroarilo monociclico de 5-6 miembros o uno bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los grupos R3 más preferidos de la fórmula I son grupos sustituidos opcionalmente seleccionados de metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, triazolilo, benzotienilo , o benzo [ 1 , 3 ] dioxolilo . Los sustituyentes preferidos en R3, cuando están presentes, se seleccionan de R°, halógeno, N(R°)2, OR°, o SR°, en donde R° se define en general y en los subconjuntos en la presente. De acuerdo con una modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula II : ? o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A, Q, X, R1, R2 , y R3 son como se definieron anteriormente . Los grupos Q, R1 , R2 , y R3 preferido de la fórmula II son como se describieron anteriormente para los compuestos de la fórmula I. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula III : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q, X, R1 , R2 , y R3 son como se definieron anteriormente. Los grupos Q, R1, R2, y R3 preferidos de la fórmula III son como se describieron anteriormente para los compuestos de la fórmula I. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula IV: o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q, X, R1, R2, y R3 son como se definieron anteriormente . Los grupos Q, R1 , R2, y R3 preferidos de la fórmula IV son como se describieron anteriormente para los compuestos de la fórmula I. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula II, III, o IV, en donde X es azufre. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula II, III, o IV, en donde R1 y R2 forman un anillo benzo . Los ejemplos de compuestos representativos de la fórmula I se establecen más adelante en la Tabla 1. 1-11 1-12 1-21 1-22 1-31 1-32 1-40 1-50 1-51 -59 1-60 1-61 ?? ?? 39 40 1-100 1-101 42 4. Metodología sintética general: Los compuestos de esta invención se pueden preparar en general mediante los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para los compuestos análogos, como se ilustra por el siguiente esquema -general, y los ejemplos preparativos que siguen .
Esquema I Reactivos y condiciones: (a) NaH, DMF El Esquema I anterior muestra un método general para preparar los compuestos de la fórmula I donde Q es un enlace covalente y R3 es hidrógeno (3) . El grupo saliente L del compuesto 1 se puede desplazar por el compuesto de sulfuro 2 para formar el compuesto 3. Una variedad de los grupos salientes L es útil para esta síntesis, incluyendo de manera enunciativa: cloro y bromo. El compuesto 3 es un intermedia io útil en la formación de una variedad de compuestos de la fórmula I utilizando métodos conocidos por alguien con experiencia en la técnica y según se ilustra en los siguientes Esquemas Sintéticos .
Esquema II 3 4 Reactivos y condiciones: (a) R3C(0)C1, Et3N, CH3CN, reflujo; o (b) R3C02H, EtOC(0)Cl El Esquema II anterior muestra un método para preparar los compuestos de la fórmula I en donde Q es un grupo carbonilo. Estos compuestos se pueden preparar al tratar el compuesto 3 con un cloruro ácido de la fórmula R3C(0)C1 para formar el compuesto amida 4. Alternativamente, se puede tratar el compuesto 3 con un ácido carboxilico en presencia de un cloroformiato según se muestra en el paso (b) anterior para formar el compuesto amida 4. Una amplia variedad de reactivos alifáticos y de cloruro ácido y arilo son adecuados para esta reacción para formar una variedad de compuestos de la fórmula donde R3 es alifático, arilo, heterociclilo heteroarilo .
Esquema III Reactivos y condiciones: (a) R30C(0)C1, piridina El Esquema III anterior muestra un método para preparar los compuestos de la fórmula I en donde Q es un grupo -C02- . Estos compuestos se pueden preparar al tratar el compuesto 3 con un compuesto de cloroformiato de la fórmula R30C(0)C1 para formar el compuesto de carbamato 5. Una amplia variedad de reactivos alifáticos y de cloroformiat o de arilo son adecuados para esta reacción para formar una variedad de compuestos de la fórmula I en donde R3 es alifático, arilo, heterociclilo, o heteroarilo.
Esquema IV Reactivos y condiciones: a ) R3NCO, CH3CN, reflujo; b) PhOCOCI, piridina; c) R3NH2, DME , calor.
El Esquema IV anterior muestra un método para preparar los compuestos de la fórmula I en donde Q es un grupo -C(0)NH-. Estos compuestos se pueden preparar al tratar el compuesto 3 con un compuesto de isocianato de la fórmula R3NC0 para formar el compuesto de urea 6. Una amplia variedad de reactivos alifáticos y de isocianato de arilo son adecuados para esta reacción para formar una variedad de compuestos de la fórmula I en donde R3 es alifático, arilo, heterociclilo, o heteroarilo.
Esquema V Reactivos y condiciones: a) NaN02, HC1-H20; b) R3S02NH2, K2C03 El Esquema V anterior muestra un método general para preparar los compuestos de la fórmula I en donde Q es -S02-. El compuesto 3 se puede tratar con nitrato de sodio en presencia de HC1-H20 para formar el compuesto de cloro 9. El sustituyente de cloro del compuesto 9 luego se puede desplazar por un reactivo que tiene la fórmula R3S02NH2 para formar el compuesto de sulfonamida 10. Una amplia variedad de reactivos alifáticos y de sulfonamida de arilo son adecuados para esta reacción para formar una variedad del compuestos de la fórmula I en donde R3 es alifático, arilo, heterociclilo, o heteroarilo.
Reactivos y condiciones El Esquema VI anterior muestra un método alternativo para preparar los compuestos de la presente invención en donde Q es un enlace covalente (8) . El grupo saliente L del compuesto 1 se puede desplazar por el compuesto de sulfuro 7 para formar el compuesto 8. Una variedad de grupos salientes L son útiles para esta síntesis, incluyendo de manera enunciativa: cloro y bromo. Una amplia variedad de reactivos alifáticos y de sulfonamida de arilo son adecuados para esta reacción para formar una variedad de compuestos de la fórmula I en donde R3 es alifático, arilo, heterociclilo, o heteroarilo. Aunque ciertas modalidades de ejemplo se representaron y describieron anteriormente y en la presente, se apreciará que algunos compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en general anteriormente utilizando materiales de partida adecuados por los métodos en general disponibles para alguien con experiencia normal en la técnica. 5. Usos, formulación y administración Composiciones farmacéuticamente aceptables Como se analizó anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de proteínas cinasas, y de esta forma los compuestos de la presente son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos, y condiciones, entre los que se incluyen de manera enunciativa: trastornos alérgicos' tales como por ejemplo, asma y dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes tales como por ejemplo, lupus SLE y psoriasis, y condiciones asociadas con trasplante de órganos. Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos según se describe en la presente, y comprenden opcionalment e un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, estas composiciones opcionalmente comprenden además uno o más agentes terapéuticos adicionales. Ciertos compuestos de la presente invención están disponibles comercialmente (Maybridge pie, Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW, Inglaterra) . Sin embargo, estos compuestos no se conocen como inhibidores de la cinasa JAK ni tienen ningún uso farmacéutico o como un componente de una composición farmacéuticamente aceptable. Los compuestos disponibles comercialmente de la presente invención se seleccionan de: [5- (7-Cloro-quinolin-4-ilsulfanil) -[1, 3 , 4 ] tiadiazol-2-il] -amida del ácido 3-cloro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico ; N- [5- (7-Cloro-quinolin-4-ilsulfanil) -[1, 3, ] tiadiazol-2-il] -2-fenoxi-nicotinamida ; [5- (7-Cloro-quinolin-4-ilsulfanil) -[ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol-2 -il ] amida del ácido 5-metil-2-fenil-2H- [1, 2, 3]triazol-4-carboxilico; [5- (7-Cloro~quinolin-4-ilsulfanil) -[ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol-2 -il ] -amida del ácido ciclopropancarboxilico; N-Heptil [5- (7-cloro-quinolin-4-ilsulfanil) - [1, 3 , 4] tiadiazol-2-il] -acetamida; [5- (7-Cloro-quinolin-4-ilsulfanil) - [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol-2 -il ] -amida del ácido tiofen-2-carboxilico 5- (6-Etil-tieno [2, 3-d]pirimidin-4-ilsulfanil)-[l,3,4] tiadiazol-2 -ilamina / 5- (2-Cloro-tieno [2, 3-b]piridin-4-ilsulfanil) - [1,3,4] tiadiazol-2 -ilamina ; 2-Cloro-N- [5- (7-cloro-quinolin-4-ilsulfanil)- [l,3,4]tiadiazol-2-il] -2-metil-propionamida ; 2-Cloro-N- [5- (7-cloro-quinolin-4-ilsulfanil) -[l,3,4]tiadiazol-2-il] -2-met il-propionamida ; [5- (7-Cloro-quinolin-4-ilsulfanil) -[ 1 , 3 , 4 ] iadiazol-2-il] -amida del ácido 4-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-quinolin-3-carboxilico; 1,3, 4-tiadiazol-2-amina, 5- [ ( 7 -metiltieno [3, 2-d] irimidin-4-il) tio] -; y Acetamida , N[5-(lH-purin-6-iltio)-l,3,4-tiadiazol-2-ilo. También se apreciará que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para tratamiento, o donde sea adecuado, como un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye de manera enunciativa: sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, sales de estos ésteres, o cualquier otro aducto o derivado que en el momento de la administración a un paciente que lo necesita sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe de otra manera en la presente, o un metabolito o residuo del mismo. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico acertado, adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, indebidas y lo semejante, y están de acuerdo con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, en el momento de la administración a un recipiente, sea capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidorament e activo o residuo del mismo. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "metabolito inhibidoramenté activo o residuo del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo también es un inhibidor de una cinasa JAK-3. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences , 1977, 66, 1-19, incorporada en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas adecuadas. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica tales como por ejemplo, intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato , benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canfo sulfonato , citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato , etansulfonato , formiato, fumarato, glucoheptonato , glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-et ansulfonato , lactobionato , lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato , 2 -na ftalensulfonato , nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato , fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato , undecanoato, sales de valerato, y lo semejante. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino, de metal alcalinotérreo, de amonio y de N+ ( Ci-4alquilo ) 4. Esta invención también prevé la cuaterni zación de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos expuestos en la presente. Mediante esta cuaterni zación se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite. Las sales alcalinas o de metal alcalinotérreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y lo semejante. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea adecuado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes amina formados utilizando contraiones tales como por ejemplo, haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un portador adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable que, en el sentido en que se utiliza en la presente, incluya cualesquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioact ivos , agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y lo semejante, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington' s Pharmaceutical Sciences, 60ava. Edición, E. . Martin (Mack Publishing Co . , Easton, Pa., 1980) expone diversos portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los- compuestos de la invención, tal como por ejemplo, al producir cualquier efecto biológico indeseable o de otra manera interactuar de una manera dañina con cualesquiera otros componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, su utilización se contempla para estar dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen de manera enunciativa: intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como por ejemplo, albúmina del suero humano, sustancias amortiguadoras tales como por ejemplo, fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como por ejemplo, sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, silice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno , grasa de lana, azúcares tales como por ejemplo, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como por ejemplo, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; excipientes tales como por ejemplo, manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tales como un propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como por ejemplo, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como por ejemplo, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como también, otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como por ejemplo, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes para recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y agentes aromatizantes, también pueden estar presentes en la composición conservadores y antioxidantes, de acuerdo con el juicio del formulador.
Usos de los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables Todavía en otro aspecto, se proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de trastornos alérgicos tales como por ejemplo, asma y dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes tales como por ejemplo, lupus SLE y psoriasis, y condiciones asociadas con el trasplante de órganos que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende administrar un compuesto a un sujeto que necesita del mismo. En ciertas modalidades de la presente invención una "cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad eficaz para el tratamiento de trastornos alérgicos tales como por ejemplo, asma y dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes tales como por ejemplo, lupus SLE y psoriasis, y condiciones asociadas con trasplante de órganos . Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de trastornos alérgicos tales como por ejemplo, asma y dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes tales como por ejemplo, lupus SLE y psoriasis, y condiciones asociadas con trasplante de órganos . La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y lo semejante. Los compuestos de la invención de preferencia se formulan en forma de unidad de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma de unidad de dosificación", en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a una unidad físicamente discreta del agente adecuado para el paciente que será tratado. Se debe entender, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico que está atendiendo dentro del alcance del juicio médico acertado. El nivel de dosificación eficaz específico para cualquier paciente particular u organismo dependerá de una variedad de factores, entre los que se incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o en coincidencia con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y de mayor preferencia un ser humano . Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales, oral, rectal, parenteral, intraci sternal , intravaginal , intraperitoneal , tópicamente (por ejemplo, mediante polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente, como un rocío oral o nasal, o lo semejante, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se pueden administrar oral o parenteralmente a niveles de dosificación entre aproximadamente 0.01 mg/kg y 50 mg/kg y de preferencia entre aproximadamente 1 mg/kg y 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen de manera enunciativa: emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes normalmente utilizados en la técnica tales como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico , carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3-butilenglicol , dimetilformamida , aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, coco rallado, maiz, germen, oliva, ricino, y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico , polietilenglicoles y ésteres de sorbitán y ácido graso, y mezclas de los mismos. Junto con los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como por ejemplo, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes , y aromatizantes . Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles, como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de soluciones inyectables se utilizan ácidos grasos tales como por ejemplo, ácido oleico . Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retenga bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas . estériles que se puedan disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de utilizarse. Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia es conveniente retardar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con deficiente solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto luego depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrado parenteralmente se lleva a cabo al disolver o suspender el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable se producen al formar matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como por ejemplo, el poliláctido-poliglicólido . Dependiendo de la proporción de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres ) y poli ( anhídridos ) . Las formulaciones inyectables para depósito también se preparar al atrapar el compuesto en liposomas o microemul s ione s que sean compatibles con los tejidos corporales . Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio que sea sólida a temperatura ambiente pero líquida a la temperatura corporal y por consiguiente se funda en el recto o cavidad vaginal y libere el compuesto activo. Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos . En estas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como por ejemplo, citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) materiales de relleno o extendedores tales como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona , sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como por ejemplo, glicerol, d) agentes desintegrantes tales como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes para retardar la solución tales como por ejemplo, parafina, f) aceleradores de absorción tales como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como por ejemplo, caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilengiicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores . Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como materiales de relleno en cápsulas de gelatina suave y dura, rellenas utilizando estos excipientes como lactosa o azúcar láctea, asi como también, polietilenglicoles de alto peso molecular y lo semejante. Las formas de dosificación sólida en tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos o capas tales como por ejemplo, recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas. Las mismas opcionalment e pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición de tal forma que liberen los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en una cierta porción del tracto intestinal, opcionalment e , de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incorporación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como materiales de relleno en cápsulas de gelatina suave y dura, rellenas utilizando estos excipientes como lactosa o azúcar láctea, asi como también poletilenglicoles de alto peso molecular y lo seme ante . Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se observó anteriormente. Las formas de dosificación sólida en tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y capas tales como por ejemplo, recubrimientos entéricos, recubrimientos para control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas. En estas formas de dosificación de sólidos el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como por ejemplo, sacarosa, lactosa o almidón. Éstas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para formación de tabletas y otros auxiliares para formación de tabletas tales como por ejemplo, un estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Las mismas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición de tal forma que liberen los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en una cierta porción del tracto intestinal, opcionalmente , de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incorporación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras . Las formas . de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, roclos, inhalantes o parches. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores o amortiguadores necesarios según se pueda requerir. También se contemplan la formulación oftálmica, gotas para los oídos, y gotas para los ojos según estén dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos que tengan la ventaja agregada de proporcionar el suministro" controlado de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden llevar a cabo al disolver o suministrar el compuesto en el medio adecuado. También se pueden utilizar intensificadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea al proporcionar una membrana para control de velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz polimérica o gel. Como se describió en general anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de proteínas cinasas. En una modalidad, los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de JAK-3, y de esta forma, sin desear estar vinculados a ninguna teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición, o trastorno donde la activación de una o más de JAK-3 está implicada en la enfermedad, condición, o trastorno. Cuando la activación de JAK-3 está implicada en una enfermedad, condición, o trastorno particular, la enfermedad, condición, o trastorno también se puede denominar "enfermedad provocada por JAK-3" o síntoma de la enfermedad. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición, o trastorno donde la activación o una o más de JAK-3 están implicadas en el estado de enfermedad.
La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de JAK-3, se puede analizar in vitro, in vivo o en una linea celular. Los análisis in vitro incluyen análisis que determinan la inhibición de ya sea la actividad de fosforilación o la actividad ATPasa de la JAK-3 activada. Los análisis in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la JAK-3. La unión del inhibidor se puede medir al radiomarcar el inhibidor antes de que se aglutine, aislando el complejo inhibidor/JAK- 3 , y determinando la cantidad del radiomarcado unido.
Alternativamente, la unión del inhibidor se puede determinar al correr un experimento de competición donde se incuban inhibidores novedosos con JAK-3 unida a radioligandos conocidos. El término "inhibir mensurablemente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un cambio mensurable en la actividad de JAK-3 entre una muestra que comprende la composición y una cinasa JAK-3 y una muestra equivalente que comprende la cinasa JAK-3 en ausencia de la composición. El término "enfermedad provocada por JAK", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición dañina en la cual se sabe que una cinasa de la familia JAK, en particular JAK-3r desempeña una función. Estas condiciones incluyen, sin limitación, respuestas inmunes tales como por ejemplo, reacciones de hipersensibilidad alérgica o tipo I, asma, enfermedades autoinmunes tales como por ejemplo rechazo a trasplantes, enfermedad de injerto contra hospedero, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica, y esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos tales como por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS), asi como también en malignidades sólidas y hemat ológicas tales como por ejemplo, leucemias y linfomas. También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar concu rentemente con, antes de, o después de, uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) para emplear en un régimen de combinación tomará en cuenta la compatibilidad de los terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado que será alcanzado. También se apreciará que las terapias empleadas pueden alcanzar un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto inventivo se puede administrar concurrentemente con otro agente utilizado para tratar el mismo trastorno), o pueden alcanzar diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualesquiera efectos adversos) . En el sentido en que se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condición, se conocen como "adecuados para la enfermedad, o condición, que será tratada". Por ejemplo, se pueden combinar agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-proliferat ivos con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéut icos conocidos incluyen de manera enunciativa: por ejemplo, otras terapias o agentes anticáncer que se pueden utilizar en combinación con los agentes anticáncer inventivos de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (a manera de unos cuantos ejemplos, radiación gamma, radioterapia por haz neutrónico, radioterapia por haz electrónico, terapia protónica, braquioterapia , e isótopos radiactivos sistémicos, por nombrar algunos), terapia endocrina, modificadores a respuestas biológicas (interferones , interleucinas , y factor de necrosis tumoral (TNF) por nombrar algunos), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualesquiera efectos adversos (por ejemplo, antieméticos), y otros fármacos quimiot erapéut icos aceptados, entre los que se incluyen de manera enunciativa: fármacos alquilantes (mecloretamina , clorambucilo , ciclofosfamida , Melphalan, Ifosfamide), antimetabolitos (Metotrexato ) , antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina ( 6-Mercaptopurina , 5-Fluorouracilo , Cytarabile, Gemcitabine ) , venenos de huso (Vinblastina , Vincristina, Vinorelbina , Paclitaxel), podofilotoxinas (Etoposide, Irinotecan, Topotecan), antibióticos ( Doxorubicina , Bleomicina, Mitomicina), nitrosoureas (Carmustina, Lomustina), iones inorgánicos (C-isplatina, Carboplatina) , enzimas (Asparaginasa) , y hormonas (Tamoxifen, Leuprolide, Flutamide, y Megestrol) , GleevecMR, adriamicina, dexametasona , y ciclofosfamida . Para un análisis más comprensivo de las terapias de cáncer actualizadas véase, http://www.nci.nih.gov/, una lista de fármacos oncológicos aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, y El Manual Merck, Decimoséptima Ed. 1999, el contenido total del mismo se incorpora en la presente como referencia . Otros ejemplos de agentes inhibidores de esta invención también se pueden combinar incluyen, sin limitación: tratamientos para la Enfermedad de Alzheimer tales como por ejemplo, Aricept® y Excelon®; tratamientos para la Enfermedad de Parkinson como L- DOPA/ carbidopa , entacapone, ropinrole, pramipexole, bromocriptina , pergolide, trihexefendilo , y amantadina; agentes para tratar la Esclerosis Múltiple (MS) tales como por ejemplo, beta interferón (por ejemplo, Avonex® y Rebif®) , Copaxone®, y mitoxantrona ; tratamientos para asma tales como por ejemplo, albuterol y Singulair®; agentes para tratar esquizofrenia tales como por ejemplo, zyprexa, risperdal, seroquel, y haloperidol; agentes anti-inflamatorios tales como por ejemplo, corticoesteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como por ejemplo, ciclosporina , tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferone s , corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina, y sulfasalazina ; factores neurotróficos tales como por ejemplo, inhibidores de acetilcolinesterasa , inhibidores MAO, interferones , anti-convulsivos, bloqueadores del canal iónico, riluzol, y agentes anti-Parkinson; agentes para tratar una enfermedad cardiovascular tales como por ejemplo, beta-bloqueadores , inhibidores ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio, y tinturas; agentes para tratar una enfermedad hepática tales como por ejemplo, corticoesteroides, ' colestiramina , interferones , y agentes ant i-virales ; agentes para tratar trastornos sanguíneos tales como por ejemplo, corticoesteroides, agentes anti-leucémicos , y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficienci a tales como por ejemplo, gamma globulina. La cantidad del agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que se podría administrar normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. De preferencia, la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones expuestas actualmente variará entre aproximadamente 50% y 100% de la cantidad presente normalmente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo. Los compuestos de esta invención o las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden incorporar en composiciones para recubrir dispositivos médicos implantables , tales como por ejemplo, prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, sujetadores y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se describió en general anteriormente, y en las clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. Todavía en otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se describió en general anteriormente, y en las clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. Por ejemplo, se han utilizado sujetadores vasculares para superar la restenosis (re-estrechamiento de la pared vascular después de una lesión). Sin embargo, los pacientes que utilizan sujetadores u otros dispositivos implantables están en riesgo de formación de coágulos o activación de plaquetas. Estos efectos no deseados se pueden prevenir o mitigar recubriendo previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un inhibidor de cinasa. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de los dispositivos implantables se describen en las patentes de los Estados Unidos 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los recubrimientos son materiales poliméricos típicamente biocompatible s tales por ejemplo, un polímero de hidrogel, polimetildis iloxano , policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato etilenviní lico , y mezclas de los mismos. Los recubrimientos se pueden recubrir opcionalmente además por una capa superior adecuada de fluorosilicona, poli sacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir característicos de liberación controlada en la composición. Otro aspecto de la invención se relaciona con la inhibición de la actividad de JAK-3 en una muestra biológica o un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de la formula I o una composición que comprende el compuesto. El término "muestra biológica", en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; el material sometido a biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la actividad de la cinasa JAK-3 en una muestra biológica es útil para una variedad de fines que se conocen por alguien con habilidad en la técnica. Ejemplos de estos fines incluyen de manera enunciativa: transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos, y análisis biológicos.
EJEMPLOS SINTÉTICOS A) General Los espectros de 1H NMR se registraron a 400MHz utilizando un instrumento Bruker DPX 400. Los espectros de 13C NMR se registraron a 100MHz utilizando el mismo instrumento. Los datos LC/MS se obtuvieron utilizando un instrumento Micromass ZQ o de plataforma con ionización química a presión atmosférica. El análisis HPLC se realizaron en una columna Phenomenex Ci8(2) Luna (30 x 4.6 mm) mantenida a 40°C. Las muestras se prepararon como soluciones en cianometano con una concentración aproximada de lmg/mL. Se inyectaron 1-5 L en el sistema. El compuesto se eluyó utilizando el siguiente gradiente a una proporción de flujo de 2mL/min: 0 min, 80% H2O-20% MeCN, 2.5 min, 0% H2O-100% MeCN, 3.5 min, 0% H2O-100% MeCN La mezcla del eluyente luego se devolvió a las condiciones de partida y la columna se volvió a equilibrar durante 1 min. La detección se realizó via un detector con arreglo de diodo, los chromatogramas para 214 y 254 que se estaban extrayendo. En todos los casos el tiempo de elución fue idéntico para las dos longitudes de onda. Todos los reactivos se obtuvieron comercialmente y se utilizaron directamente. La DMF se secó sobre 4 mallas moleculares (Fisher Scientific) . La cromatografía en columna empleó Gel de Sílice 60 (Fluka) . La TLC se llevó a cabo utilizando láminas de plástico pre-recubiert as Polygram SIL G/UV254 (Macherey-Nagel) .
B) Síntesis de los compuestos de ejemplo: En general, como se representa en los siguientes ejemplos, representa representa -N , y R (como se utiliza en los siguientes esquemas generales) representa R3 como en general se define y en los subconj untos en la presente. Se apreciará que los anillos descritos anteriormente en general se pueden sustituir como se describe y ejemplifica en la presente.
Procedimiento general para la condensación del compuesto 5-amino- [1 , 3 , 5] tiadiazol-2-tiol y cloroheterocíclico Se agregó en porciones NaH (1.2mmol) a una solución de 5-amino-tiadiazol-2-tiol (l.lmmol) en DMF (8ml) a temperatura ambiente. Después de que se completó la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20min. Luego se agregó el compuesto cloroheterociclico (l.lmmol) en una porción y la mezcla se calentó a 80-90°C (temperatura del baño de aceite) durante 18h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó agua (20-40ml) . El precipitado se separó mediante filtración, se lavó varias veces con agua fria, luego con Et20 y se secó para proporcionar el producto (25-96% de rendimiento ) .
Procedimiento general para la preparación de amidas Procedimiento ?: Se agregó gota a gota NEt3 (0.45mmol) a una suspensión de la amina (0.3mmol) en MeCN(9ml) . La mezcla luego se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota cloruro ácido (0.36mmol) . Después de agitarse a 0°C durante 20min, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se calentó a 80 °C (temperatura del baño de aceite) durante 18h. El producto se cristalizó durante la reacción y se separó mediante filtración de la solución caliente, se lavó con Et20 frío y se secó. En los casos en dónde el producto no se cristalizó, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo sólido se suspendió en agua (~5ml) . El material no disuelto se separó mediante filtración, se lavó varias veces con agua, luego con Et20 y se secó para proporcionar el producto (40-96% de rendimiento) .
Procedimiento B: ? una suspensión de amina (0.34mmol) en THF (15ml), se agregó ácido (0.37mmol) seguido por NEt3 ( 0.4 lmmol ) . La mezcla luego se enfrió a 0°C y se agregó en una porción HBTÜ (0.37mmol) . Después de agitarse durante 40min a 0°C, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y luego se calentó a 50-60°C (temperatura del baño de aceite) durante 18h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó agua (~40ml) . El precipitado se separó mediante filtración, se lavó varias veces con agua, Et20 y luego se secó para proporcionar el producto (43-56% de rendimiento).
Procedimiento C: A una suspensión de ácido (0.39mmol) en THF (15ml), se agregó amina (0.43mmol) seguida por EDCI (0.78mmol) . La mezcla se calentó a 60°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 18h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó agua (~40ml) . El precipitado se separó mediante filtración, se lavó con una pequeña cantidad de agua, Et20 y se secó para proporcionar el producto (58-69% de rendimiento).
Purificación de amidas Cuando el producto es una mezcla de la amida y la amina de partida, se utilizó el siguiente procedimiento para purificación adicional: La mezcla ( 0.15mmol ) , (incluyendo -15% de la amina, con base en 1H N R) , se disolvió en DMF ( 2ml ) . A esta solución, se agregó metilisocianato poliestireno (3eq) y la mezcla se agitó vigorosamente a 50-60°C durante 18h. Después de haberse enfriado a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y la resina se lavó con DMF caliente (3x~2ml) . El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo sólido se lavó con Et20 y se secó para proporcionar el producto.
Procedimiento general para la preparación de derivados de carbamato Se agregó gota a gota clorocarbamat o (0.33mmol) a una mezcla de la amina (0.26mmol) en piridina seca enfriada a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48h adicionales. Luego se agregó agua (5ml) , el precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y Et20 y se secó para proporcionar el producto (41-72% de rendimiento) . Cuando la amina de partida está presente en el producto, el producto se purificó mediante el método descrito anteriormente utilizando el metilisocianato poliestireno .
Procedimientos generales para la preparación de los derivados de urea Procedimiento A Se agregó isocianato ( 0.29mmol ) a una suspensión de amina (0.22mmol) en MeCN (10ml) y la mezcla se calentó a 70-75°C (temperatura del baño de aceite) durante 18h. El producto se precipitó durante la reacción y se separó de la mezcla de reacción caliente mediante filtración, se lavó con Et2Ü y se secó (35-67% de rendimiento) .
Procedimiento B Se agregó amina (0.19mmol) a una suspensión de carbamato ( 0.15mmol ) en DME (10ml) y la mezcla luego se calentó a ~80°C (temperatura del baño de aceite) durante 18h. El solvente se evaporó y el residuo sólido se lavó con Et20 varias veces para proporcionar el producto (14-63% de rendimiento) .
Síntesis de 4- ( 5-cloro- [1 , 3 , 4] iadiazol-2-il) sulfanil) quinolina ? una solución de amina (4.93rnmol) en HC1 conc. (20ml) enfriada a -10°C, se agregó gota a gota NaN02 (14.8mmol) disuelto en H20 (4ml), manteniendo la temperatura por debajo de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante aproximadamente 3h adicionales y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó H2O (20ml), la mezcla se neutralizó con K2C03 sólido y extrajo (EtOAc) . El extracto se secó (MgS04), el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, petróleo éter/acetato de etilo, l:lv/v) para proporcionar el producto (53-95% de rendimiento) .
Procedimiento general para la preparación de los derivados de 4- (5-amino- [1 , 3 , 4] tiadiazol-2 -il- sulfanil) quinolina A una solución de cloruro (0.72mmol) en NMP (5ml) , se agregó NEt3 (0.8mmol) seguido por amina (0.72mmol) . La mezcla se calentó en 70 °C (temperatura del bloque impulsor) bajo atmósfera de nitrógeno durante 72h. El solvente luego se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc/H20 (20ml, 1:1 v/v) . La capa orgánica se separó y se extrajo la capa acuosa (EtOAc) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, petróleo éter/EtOAc l:lv/v) para proporcionar el producto.
Procedimiento general para la preparación de derivados del sulfonamida A una solución de cloruro ( 0.12mmol ) en DMF (2ml), se agregó sulfonamida (0.14mmol) seguida por K2CO3 (0.24mmol) y la mezcla se calentó a 70°C (temperatura del baño de aceite) durante 72h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo dividió entre EtOAc/H20 (20ml, 1:1 v/v) . La capa acuosa se separó, se acidificó (2M HC1) a pH2 y luego se extrajo (EtOAc) . El extracto se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto (8-56% de rendimiento) .
Procedimiento general para la condensación de 5-amino-tiadiazol-2-tiol y 4 , 7-dicloro-quinolina N-sustituidos Se agregó en porciones Nati (1.2mmol) a una solución de 5-amino-tiadiazol-2-tiol N-sustituido (l.lmmol) en DMF (8ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla luego se agitó durante 20min. Luego se agregó en una porción el compuesto cloroheterociclico (l.lmmol) y la mezcla se calentó a 70°C (temperatura del baño de aceite) durante 3-18h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó agua (20-40ml) . El producto precipitado se separó mediante filtración, se lavó varias veces con agua fría y luego con Et20 y se secó para proporcionar el producto (10-95% de rendimiento) .
Síntesis del etil éster del ácido 5- ( 7 -cloro-quinolin-4-iloxi) -[1,3,4] iadiazol-2-carboxílico Se agregó en porciones NaH (0.022mg, 0.5mmol) a una solución de 7-cloro-4-hidroxiquinolina (0.093mg, 0.5mmol) en DMF (6ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20min. Luego se agregó en una porción el derivado de 2 -cloro- [ 1 , 3 , ] tiadiazol (0.097mg, 0.5mmol) y la mezcla se calentó a 70-80°C (temperatura del baño de aceite) durante 18h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó agua (15~30ml) . El precipitado se separó mediante filtración, se lavó varias veces con agua fria, luego con Et20 y se secó para proporcionar el producto (O.OSlmg, 47% de rendimiento) .
Síntesis de la (furan-2-ilmetil) -amida del ácido (7-cloro-quinolin- -iloxi ) - [ 1 , 3 , 4 ] iadiazol-2 -carboxilico Se agregó éster (0.042mg, 12.0mm.ol) a una solución de la amina (0.035mg, 0.36mmol) en DME (4ml) . La mezcla se calentó a 80°C durante 18h. El solvente se evaporó y el residuo se trituró con Et20 para proporcionar el producto (0.035mg, 75%) .
Procedimiento general para la condensación de tiples heterocíclicos y bromuros heterociclicos Rt-NOjj Hj Se agregó en porciones NaOMe (19.2mmol) a una suspensión del derivado de bromo (16mmol) y el tiol (16mmol) en MeOH (15ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min, calentada a temperatura ambiente y luego se calentó a 45-50°C durante 4-18h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (SÍO2, Et20 en columna) para proporcionar el producto.
Síntesis de las aminas heterociclicas a partir de compuestos nitro heterociclicos Se agregó Fe activado (0.22g, 3.9mmol) a una solución del derivado de 2-nitrotiofeno (O.lg, 0.3mmol) en AcOH ( 3ml ) . La mezcla se calentó a 80°C (temperatura del baño de aceite) durante 10 min, se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se filtró sobre celite. La torta de celite se lavó con H20. El filtrado se extrajo (EtOAc), la capa acuosa se basificó (Na2C03) y se extrajo (EtOAc) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaOH (2M), se secaron (Mg2S0 ) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, Et2Ü) para proporcionar el producto.
Síntesis de las amidas del ácido tiofen-2 -carboxílico Estos compuestos se han producido de acuerdo con el procedimiento general (procedimiento A) para la preparación de amidas. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía en columna (SÍO2, Et20) para proporcionar el producto (18-62% de rendimiento) .
Síntesis de la (7-cloro-quinolin-4-il) -amida del ácido 5-cloro- [1,3,4] tiadiazol -2 -carboxílico Se agregó en porciones NaH (0.023g, 0.58mmol) a una solicón de 4-amino-7-cloro-quinolina (O.lg, 0.56mmol) en DMF (6ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 20 rain., luego se agregó en una porción el derivado 5-cloro- [ 1 , 3 , 4 ] tiadia zol (0.108g, 0.56mmol) y la mezcla se calentó a 80°C (temperatura del baño de aceite) durante 18h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y agua (15ml) se agregó. El precipitado se separó mediante filtración, se lavó con Et2<3 y se secó para proporcionar el producto (0.08g, 60% de rendimiento) .
Los datos LCMS se presentan en la siguiente Tabla 2 para los compuestos de ejemplo de la invención : Tabla 2 Estructura (M+ H) + 355 369 370 439 550 507 443 389 389 417 446 467 99 458 471 366 428 418 435 373 309 381 3.71 401 401 Análisis de inhibición de JAK : La inhibición del compuesto de JAK se analizó mediante el método descrito por G. R. Bro n, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett . 2000, vol. 10, pp 575-579 de la siguiente manera. En placas Maxisorb, recubiertas previamente a 4°C con Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 luego lavadas con solución salina amortiguada con fosfato al 0.05% y Tween (pBST), se agregó ATP 2 µ?, MgCl2 5 mM, y una solución del compuesto en DMSO. La reacción se inició con la enzima JAK y las placas se incubaron durante 60 minutos a 30°C. Las placas luego se lavaron con PBST, se agregaron 100 L del anticuerpo 4G10 conjugado con HRP, y las placas se incubaron durante 90 minutos a 30°C. Las placas se lavaron nuevamente con PBST, se agregaron 100 L de la solución de TMB, y las placas se incubaron durante otros 30 minutos a 30°C. Se agregó ácido sulfúrico (100 pL de 1M) para detener la reacción y las placas se leyeron a 450 nm para obtener las densidades ópticas para el análisis para determinar los valores IC50. Ciertos compuestos de la presente invención (incluyendo aquéllos representados en la Tabla 1) se probaron en el análisis anterior para la inhibición de JAK y se encontró que tenían un IC50 menor a 2 µ? . Ciertos de otros compuestos de la presente invención (incluyendo aquéllos representados en la Tabla 1) se probaron en el análisis anterior para la inhibíción de JAK y se encontró que tenían un IC50 entre 2 y 5 µ? .

Claims (3)

REIVIND I CACIONE S 1. ün compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : y X son independientemente cada uno oxigeno o azufre; A es nitrógeno, CH, C-CN, o C-(Ci-3 alifático); R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; Q es un enlace covalente -C(O)-, -C(0)NR-, -C(0)C(0)-, -C02-, -C(0)C02-, -S02-, o una cadena de Cx-6alquilideno sustituida opcionalmente, en donde: una o dos unidades de metileno no adyacentes de Q se reemplazan opcional e independientemente por -O-, -S-, -NR-, -C(0)~, -CO2-, -C(0)N -, -OC(0)NR-, -NRC (O) -, NRCO2-, -NRC(0)NR-, -S(O)-, -S02-, -NRSO2-, -SO2NR-, o -NRSO2NR-; cada R es Independientemente hidrógeno o un grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalmente , en donde: dos R unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente junto con el nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos , además del nitrógeno unido al mismo, seleccionado independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y R3 es R o Ar; y 7Ar es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de : (a) un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo, monociclico de 3-8 miembros o biciclico de 8-10 miembros; (b) un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; o (c) un anillo de heteroarilo monociclico de 5-6 miembros o. biciclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroát omos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre , con la condición de que el compuesto no sea un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: [5- (7-Cloro-quinolin-4-ilsulfanil) -[ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol-2-il ] -amida del ácido 3-cloro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico; N- [5 - (7-Cloro-quinolin-4-ilsulfanil) -[l,3,4]tiadiazol-2-il] -2 -fenoxi-nicot inamida [5- (7-Cloro-quinolin-4-ilsulfanil) -[1, 3 , 4 ] tiadiazol-2-il] amida del ácido 5-metil-2-fenil-2H-[l,2,3]triazol-4-carboxílico; [5- ( 7-Cloro-quinolin-4-ilsulfañil ) -[ 1 , 3 , ] tiadiaz ol -2-il ] -amida del ácido ciclopropancarboxilico; N-Heptil [5- (7-cloro-quinolin-4-ilsulfanil) -[1, 3, ]tiadiazol-2-il] -acetamida; [5- ( 7 -Cloro-quinolin- 4- il sul fañil ) -[ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol-2 -il ] -amida del ácido tiofen-2-carboxilico 5 - (6-Etil-tieno [2, 3-d]pirimidin~4-ilsulfanil) - [1, 3, 4] tiadia zol-2-ilamina ; 5- (2-Cloro-tieno [2, 3-b]piridin-4-ilsulfanil) -[1 , 3 , 4 ] tiadiazol-2-ilamina ; 2-Cloro-N- [5- ( 7-cloro-quinolin-4-ils lfanil) -[l,3,4]tiadiazol-2-il] -2-metil-propionamida ; 2-Cloro-N- [5- (7-cloro-quinolin-4-ilsulfanil) -[1, 3, ]tiadiazol-2-±l] -2 -met il-propionamida ; [5- ( 7 -Cloro-quinol in- -ilsulfanil ) -[ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol-2-il ] -amida del ácido 4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-quinolin-3-carboxilico; 1,3, -t iadiazol-2 -amina , 5- [ ( 7-metiltieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4-il ) tio ] - y Acetamida, N[5-(lH-purin-6-iltio)-l,3,4-tiadiazol-2-ilo. 2. El compuesto según la rei indicación 1, donde : y R2 se toman juntos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 5-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; 3. El compuesto según la reivindicación R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo benzo, tieno, ciclohexo, pirido, tetrahidropirido , o pirimido sustituido opcionalment e . 4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde : Q es un enlace covalente -C(0)-, -C(0)NR-, -C02-, -C(0)C02-, -SO2-, o una cadena de Ci_4alquilideno sustituida opcionalmente , en donde: una o dos unidades de metileno no adyacentes de Q se reemplazan opcional e independientemente por -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO2-, o -SO2-. 5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde : R3 es un grupo Cx_6al ifático sustituido opcionalmente , o un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de: (a) un anillo monociclico saturado o de arilo de 3-6 miembros; (b) un anillo heterociclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 het eroát omos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; o (c) un anillo de heteroarilo monociclico de 5-6 miembros o uno biciclico de 9-10 miembros que tiene 1-3 heteroátoíaos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. 6. El compuesto según la reivindicación ¦ 5, en donde : R3 es un grupo sustituido opcionalment e seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, ciclopropilo , ciclopentilo , ciclohexilo, fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, triazolilo, benzotienilo, o benzo [ 1 , 3] dioxolilo . 7. El compuesto según cualquiera de la reivindicaciones 1-6, en donde W es azufre. 8. El compuesto según la reivindicación 7, en donde X es azufre. 9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde A es nitrógeno. 10. El compuesto según la reivindicación 8, en donde A es CH. 11. Un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos: 111 112 1-33 1-34 114 115 116 1-68 1-69 I-SO 1-81 I-8S 1-89 120
1-107 1-108 12. Una composición que comprende cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : W y X son independientemente cada uno oxigeno o azufre; A es nitrógeno, CH, C-CN, o C- (Ca_3 alifático); R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre ; Q es un enlace covalente -C(O)-, -C(0)NR-, -C(0)C(0)-, -C0
2-, -C(0)C02-, -S02-, o una cadena de Ci-galquilideno sustituida opcionalmente , en donde : una o dos unidades de metileno no adyacentes de Q se reemplazan opcional e independientemente por ~-0-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C02-, -C(0)NR-, -OC(0)NR-, -NRC(O)-, NRC02-, -NRC(0)NR-, -S(O)-, -S02-, -NRSO2-, -SO2NR-, o -NRSO2NR-; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo C1-6 alifático sustituido opcionalmente , en donde: dos R unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente junto con el nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de
3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos, además del nitrógeno unido al mismo, seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y R3 se selecciona de R o Ar; y Ar es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de : (a) un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo, monociclico de 3-8 miembros o biciclico de 8-10 miembros; (b) un anillo het erociclico de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; o (c) un anillo de heteroarilo monociclico de 5-6 miembros o biciclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre , y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. La composición según la reivindicación 12, en donde: R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 5-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; 14. La composición según la reivindicación 12, en donde: Q es un enlace covalente -C(0)-, -C(0)NR-, -C02-, -C(0)C02-, -S02-., o una cadena de Ci_6alquilideno sustituida opcionalmente , en donde: una o dos unidades de metileno no adyacentes de Q se reemplazan opcional e independientemente por -0-, -S-, -NR-, -C(0)-, -C02-, -o -S02-. 15. La composición según la reivindicación 12, en donde: R3 es un grupo Ci_6alifático sustituido opcionalmente , o un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de: (a) un anillo monociclico saturado o de arilo de 3-6 miembros; (b) un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; o (c) un anillo de heteroarilo monociclico de 5-6 miembros o uno biciclico de 9-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. 16. La composición según cualquiera de la reivindicaciones 12-15, en donde W es azufre. 17. La composición según la reivindicación 16, en donde X es azufre. 18. La composición según la reivindicación 16, en donde ? es nitrógeno. 19. La composición según la reivindicación 16, en donde A es CH. 20. La composición según la reivindicación 12, que comprende adicionalment e un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente anti-proliferat ivo , un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador , un factor neurotrófico , o un agente para tratar una enfermedad cardiovascular. 21. Un método para inhibir la actividad de la cí'nas a JAK-3 en: (a) un paciente; o (b) una muestra biológica ; el método comprende administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con una composición según la rei indicación compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : W y X son independientemente cada uno oxigeno o azufre; A es nitrógeno, CH, C-CN, o C-(Ci_3 alifático); R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre ; Q es un enlace covalente -C(O)-, -C(0)NR-, -C(0)C(0)-, -C02-, -C(0)C02-, -S02-, o una cadena de Ci-6alquilideno sustituida opcionalmente , en donde: una o dos unidades de metileno no adyacentes de Q se reemplazan opcional e independientemente por -O-, -S- , -NR-, -C(0)-, -C02-, -C(0)NR-, -OC(0)NR-, -NRC(O)-, NRC02-, -NRC(0)NR-, -S(O)-, -S02-, - NRS O2 - , -S02NR-, o -N RS O2NR- ; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalraente, en donde: dos R unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente junto con el nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátoíos , además del nitrógeno unido al mismo, seleccionado independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y R3 es R o Ar; y Ar es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de : (a) un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo, monociclico de 3-8 miembros o biciclico de 8-10 miembros; (b) un anillo heterociclico de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; o (c) un anillo de heteroarilo monociclico de 5-6 miembros o biciclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. 22. Un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad autoinmune, un trastorno neurodegenerativo, o una malignidad hematológica , que comprende el paso de administrar al paciente una composición según la reivindicación 12. 23. El método según la reivindicación 22, en donde la enfermedad o condición es una reacción de hipersensibilidad. alérgica o tipo I, asma, rechazo a trasplantes, enfermedad de injerto contra hospedero, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS), leucemia, o linfoma. 24. El método según la reivindicación 22, que comprende el paso adicional de administrar al paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente anti-proliferativo , un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador , un factor neurotrófi co , o un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, en donde: el agente terapéutico adicional es adecuado para la enfermedad que se está tratando; y el agente terapéutico adicional se administra junto con la composición como una forma de dosificación individual o por separado de la composición como parte de una forma de dosificación múlt ipl e .
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