CN101891697B - 含1,2,4-噁二唑杂环α,β-不饱和酮类化合物 - Google Patents
含1,2,4-噁二唑杂环α,β-不饱和酮类化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及含1,2,4-噁二唑α,β-不饱和酮类化合物,结构如通式5,其中,R1为氢、甲基或氯;R2为甲基、氯或溴;R3为甲基或乙基;R4为对-三氟甲基,邻-甲基或对-硝基;R5为氢或甲基。本发明还提供该化合物的制备方法及应用。本发明化合物对HL-60细胞的半数生长抑制浓度≤2.0μm,活性显著提高,可用于制备抗白血病药物。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物及医药应用领域,尤其涉及含1,2,4-噁二唑杂环α,β-不饱和酮类化合物及其抗肿瘤活性。
背景技术
恶性肿瘤是当今世界上威胁人类健康的主要疾病之一,随着肿瘤生物学的发展,为抗肿瘤药物的研究开发提供了新的分子生物学基础。大多数肿瘤细胞高表达谷胱甘肽转移酶(glutathione S-transferases,GSTs),GSTs是广泛存在于真核生物中的多功能蛋白超家族,通常被分为细胞溶质家族、线粒体家族和膜结合微粒体家族,参见:Hayes,J.D.;Flanagan,J.U.;Jowsey,I.R.Glutathione transferases.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2005,45,51-88。哺乳动物细胞溶质GSTs可分为七个亚型:Alpha(α)、Mu(μ)、Pi(π)、Sigma(σ)、Omega(ω)、Theta(θ)和Zeta(ξ)。在许多耐药的肿瘤细胞中发现三种高表达的GSTs(α、μ、π),其中,谷胱甘肽转移酶Pi(GST P1-1)是与肿瘤最密切相关的同工酶,在人结肠癌、胃癌、胰腺癌、子宫颈癌、乳腺癌以及淋巴瘤和黑素瘤中都发现了高表达的GST P1-1。
作为II相代谢酶,GST P1-1的基本功能是保护细胞大分子免受活性亲电底物的进攻,尤其是催化还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)与多种内源性和外源性亲电化合物(包括多种化疗药物)结合形成复合物,这些复合物活性小、水溶性大、易于被III相代谢酶代谢失活,参见:Shen,H.;Kauvar,L.;Tew,K.D.Importance of glutathione and associated enzymes in drugresponse.Oncol.Res.1997,9,295-302。当GSTP1-1表达增加或活性增强时,抗肿瘤药物的排泄也随之增加,从而诱发耐药性的发生,cAMP-依赖的蛋白激酶(PKA)和蛋白激酶C(PKC)分别以GSH-依赖和不依赖的方式磷酸化GST P1-1,增强其代谢活性,加剧GST P1-1诱导的耐药性。
活性氧在细胞增值、凋亡中发挥着重要的调节作用。GST P1-1通过消耗细胞内活性氧,使细胞免于活性氧诱导的细胞凋亡,参见:a)Zhou,L.;Jing,Y.;Styblo,M.;Chen,Z.;Waxman,S.Glutathione-S-transferase pi inhibits As2O3-induced apoptosis in lymphoma cells:involvement of hydrogen peroxide catabolism.Blood2005,105,1198-1203。b)Yin,Z.;Ivanov,V.N.;Habelhah,H.;Tew,K.;Ronai,Z.Glutathione S-transferase p elicits protection against H2O2-induced cell death via coordinated regulation of stress kinases.Cancer Res.2000,60,4053-4057。近期研究表明,GST P1-1是内源性的c-Jun氮末端激酶(JNK,c-junN-terminal kinase)抑制剂,通过蛋白-蛋白相互作用与JNK结合,使细胞免于应激性凋亡。JNK是有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK,mitogen-activated protein kinase)家族的一员,其在细胞的存活和凋亡通路中起着关键作用,参见:a)Wang,T.;Arifoglu,P.;Ronai,Z.;Tew,K.D.Glutathione S-transferase P1-1(GSTP 1-1)inhibits c-Jun N-terminal kinase(JNK 1)signaling through interaction with the C terminus.J.Biol.Chem.2001,276,20999-21003。b)Zhao,G.;Wang,X.Advance in antitumor agents targeting glutathione S-transferase.Curr.Med.Chem.2006,13,1461-1471。
GST P1-1一方面作为II相代谢酶,另一方面作为细胞信号传导通路的内源性调节因子,与凋亡通路中重要的激酶及相关因子相互作用抑制其激活,从而阻断细胞凋亡通路。
依他尼酸(Ethacrynic acid,简写EA,式I)是被发现的第一个GSTs抑制剂,用EA
处理细胞能够引起细胞溶质及线粒体内的GSH完全耗竭、诱导活性氧自由基产生和线粒体的融合、促进与MAPK通路激活相关的肿瘤细胞凋亡(参见:Bowes,T.J.;Gupta,R.S.Induction of mitochondrial fusion by cysteine-alkylators ethacrynic acid and N-ethylmaleimide.J.Cell Physiol.2005,202,796-804。但EA的利尿、耳毒性等毒副作用,限制了其临床应用。以依他尼酸为先导化合物,保留化合物中α,β-不饱和酮基团,对其结构进行修饰,以生物电子等排体1,2,4-噁二唑环替代化合物结构中的羧酸基,所得化合物对GST P1-1抑制活性以及对人急性早幼粒白血病细胞株(HL-60)生长抑制作用均有不同程度的提高,参见:a)Yang,X.;Liu,G.;Li,H.;Zhang,Y.;Song,D.;Li,C.;Wang,R.;Liu,B.;Liang,W.;Jing,Y.;Zhao,G.;Novel oxadiazole analogues derived from ethacrynic acid:design,synthesis,and structure-activity relationships in inhibiting the activity of glutathione S-transferase P1-1and cancer cell proliferation.J.Med.Chem.2010,53,1015-1022;b)CN101108832中国专利200710015199.5“五元杂环化合物、制备方法及应用”。通过进一步的结构改造,可获得新的抗肿瘤候选药物。
发明内容
本发明的任务在于提供一种含1,2,4-噁二唑杂环的α,β-不饱和酮类化合物;本发明的另一任务在于提供该化合物的制备及应用。
发明综述
依他尼酸(EA)为α,β-不饱和酮类化合物,是有效的GST P1-1抑制剂,在高浓度具有抑制肿瘤细胞生长活性,参见:Aizawa,S.;Ookawa,K.;Kudo,T.;Asano,J.;Hayakari,M.;Tsuchida,S.Characterization of cell death induced by ethacrynic acid in a human colon cancer cell line DLD-1and suppression by N-acetyl-L-cysteine.Cancer Sci.2003,94,886-893.。以EA为先导物,对其结构进行修饰,保留结构中α,β-不饱和酮基团,设计合成的五元杂环类化合物,对HL-60细胞的生长抑制作用有所提高(参见本申请人在先中国专利CN101108832“五元杂环化合物、制备方法及应用”)。为进一步提高化合物的抗肿瘤活性,本发明设计合成了结构不同于现有技术的含1,2,4-噁二唑杂环α,β-不饱和酮类化合物(式5),其创新点是在噁二唑杂环上引入不同取代基,活性实验结果表明,本发明的大部分化合物对HL-60细胞的生长抑制作用又提高了10倍以上。
发明详述
一、含1,2,4-噁二唑α,β-不饱和酮类化合物
本发明的含1,2,4-噁二唑α,β-不饱和酮类化合物,具有通式5的结构:
其中,R1为氢、甲基或氯;R2为甲基、氯或溴;R3为甲基或乙基;R4为对-三氟甲基、对-硝基或邻-甲基;R5为氢或甲基。
其中,优选的化合物是下列之一:
5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(5a)、
5-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(5b)、
5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(5d)、
5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(5e)、
5-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(5f)、
5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(5g)、
5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(5i)或
5-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(5j)。
上述优选的8个化合物名称后的括号中为其对应的代号,为了叙述方便,所述括号中的代号在本说明书以下内容中将被直接使用。
上述优选化合物中,5f、5j是R1及R2均为氯,R3为乙基,R4为2-甲基或4-硝基,R5为氢的化合物。
上述优选化合物中,5a、5d、5e、5g、5i是R1及R2均为甲基,R3为甲基或乙基,R4为4-三氟甲基,2-甲基或4-硝基,R5为氢的化合物。
上述优选化合物中,5b是R1为氢,R2为氯,R3为乙基,R4为4-三氟甲基,R5为氢的化合物。
二、合成路线
上述通式5的含1,2,4-噁二唑α,β-不饱和酮类化合物,合成路线如下:
上式中,试剂与反应条件:i.盐酸羟胺,无水碳酸钾,甲醇;ii.SOCl2,甲苯,50-60℃,5.5h;iii.吡啶,-2~0℃;rt,1h;90℃,2.5h。
三、制备方法
本发明通式5的含1,2,4-噁二唑α,β-不饱和酮类化合物的制备方法,步骤如下:
1)取代胺肟(2)的制备
将盐酸羟胺加入到无水甲醇中,每一毫摩尔的盐酸羟胺加0.8mL的无水甲醇,再加入无水碳酸钾,室温反应至无气泡生成时,加入取代苯甲腈(1)。盐酸羟胺、无水碳酸钾、取代苯甲腈的摩尔比为5∶5∶1。回流反应4-7h,趁热过滤,滤饼用无水甲醇洗涤,合并洗液和滤液,减压蒸除溶剂,柱层析分离得取代胺肟(2),洗脱体系为石油醚/丙酮3∶1体积比。
2)2-[2,3-二取代-4-(2-亚甲基-1-氧代-烷基)苯氧基]酰氯(4)的制备
将2-[2,3-二取代-4-(2-亚甲基-1-氧代-烷基)苯氧基]羧酸(3)加入到无水甲苯中,每一毫摩尔的2-[2,3-二取代-4-(2-亚甲基-1-氧代-烷基)苯氧基]羧酸(3)用5mL无水甲苯溶解,向反应器中加入二氯亚砜,2-[2,3-二取代-4-(2-亚甲基-1-氧代-烷基)苯氧基]羧酸(3)与氯化亚砜的摩尔比为1∶5,室温搅拌1h后升温至50-60℃,反应5.5h,除去过量的二氯亚砜,冷却,得中间体化合物2-[2,3-二取代-4-(2-亚甲基-1-氧代-烷基)苯氧基]酰氯(4)的甲苯溶液,直接用于下一步反应。
3)通式5的化合物5-[2,3-二取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧亚烷基]-3-取代-1,2,4-噁二唑的制备
将步骤1)制得的取代胺肟溶于吡啶中,将反应器置于冰浴中,在此条件下,将步骤2)制得的2-[2,3-二取代-4-(2-亚甲基-1-氧代-烷基)苯氧基]酰氯(4)的甲苯溶液缓慢滴于胺肟的吡啶溶液中,2-[2,3-二取代-4-(2-亚甲基-1-氧代-烷基)苯氧基]酰氯(4)与取代胺肟的摩尔比为1∶2,滴毕室温搅拌1h后,缓慢升温至90℃,反应2.5h,冷却,减压蒸除溶剂,柱层析纯化,洗脱体系为石油醚/丙酮10∶1体积比。
优选的,步骤1)中所述的取代苯甲腈为4-三氟甲基苯甲腈、2-甲基苯甲腈或4-硝基苯甲腈。
优选的,步骤2)中2-[2,3-二取代-4-(2-亚甲基-1-氧代-烷基)苯氧基]羧酸(3)为2-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]丙酸,结构式如下:
优选的,步骤3)中所述的向反应器中滴加2-[2,3-二取代-4-(2-亚甲基-1-氧代-烷基)苯氧基]酰氯(4)的甲苯溶液时的温度为-2~0℃。
四、应用
本发明的含1,2,4-噁二唑α,β-不饱和酮类化合物对人急性早幼粒白血病细胞株(HL-60)生长抑制活性显著提高,用于制备抗白血病药物。
与现有技术相比本发明的优良效果:
本发明设计合成了结构不同的含1,2,4-噁二唑杂环α,β-不饱和酮类化合物,其创新点是在噁二唑杂环上引入不同取代基,活性实验结果表明,本发明的含1,2,4-噁二唑α,β-不饱和酮类化合物对HL-60细胞的生长抑制活性显著增强,本发明的大部分化合物对HL-60细胞的生长抑制作用又提高了10倍以上,对HL-60细胞的半数生长抑制浓度IC50≤2.0μM(化合物5c,5h,5k除外)。其中,化合物5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(5a)、5-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(5b)、5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(5d)、5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(5e)、5-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(5f)、5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(5g)、5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(5i)、5-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(5j)对HL-60细胞的半数生长抑制浓度(IC50)分别为1.5μM、2.0μM、2.0μM、2.0μM、1.6μM、1.5μM、1.7μM和1.3μM,半数抑制浓度≤2.0μM,对HL-60细胞生长抑制活性提高了10倍以上。
具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明,以利更深入理解本发明及其优点和效果,但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1.
1)取代苯甲酰胺肟化合物(2)的制备
将盐酸羟胺3.48g(50mmol),无水碳酸钾6.90g(50mmol)置于100mL圆底烧瓶中,加入无水甲醇40mL,室温反应至无气泡生成时,加入对取代苯甲腈(5c)1.71g(10mmol)。缓慢升温至65℃,反应4-7h,趁热过滤,滤饼用无水甲醇洗涤,合并洗液和滤液,旋蒸除去溶剂,干燥,柱层析分离即得中间体取代苯甲酰胺肟,洗脱系统为石油醚/丙酮3∶1体积比。
取代苯甲腈分别选用4-三氟甲基苯甲腈、2-甲基苯甲腈或4-硝基苯甲腈,分别得到以下取代苯甲酰胺肟化合物(2):
2a:4-三氟甲基苯甲酰胺肟,白色固体,收率86.0%,mp:94.7~95.3℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.92(s,1H,=NOH),7.89(d,2H,J=7.80Hz,Ar-H),7.74(d,2H,J=8.40Hz,Ar-H),5.98(s,2H,NH2).
2b:2-甲基苯甲酰胺肟,白色固体,收率86%,mp:127~130℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.30(s,1H,=NOH),7.27(m,2H,Ar-H),7.19(m,2H,Ar-H),5.71(s,2H,NH2),2.35(s,3H,CH3)。
2c:4-硝基苯甲酰胺肟,黄色固体,收率52.3%,mp:116~118℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.13(s,1H,=NOH),8.23(d,2H,J=9.00Hz,Ar-H),7.94(d,2H,J=9.00Hz,Ar-H),6.07(s,2H,NH2)。
2)2-[2,3-二取代-4-(2-亚甲基-1-氧代-烷基)苯氧基]酰氯(4)的制备
将2-[2,3-二取代-4-(2-亚甲基-1-氧代-烷基)苯氧基]羧酸(3)2mmol置于100mL的圆底烧瓶中,加入无水甲苯10mL,氯化亚砜0.74mL(10mmol),室温搅拌1h后升温至50-60℃,反应5.5h,用吸收装置除去过量的二氯亚砜,冷却,得中间体2-[2,3-二取代-4-(2-亚甲基-1-氧代-烷基)苯氧基]酰氯(4)的甲苯溶液,直接用于下一步反应。
2-[2,3-二取代-4-(2-亚甲基-1-氧代-烷基)苯氧基]羧酸(3)分别选用[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酸;[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧基]乙酸;2-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]丙酸;[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酸;[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧基]乙酸;[2,3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧基]乙酸,分别得到以下化合物4:
4a:[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酰氯;
4b:[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧基]乙酰氯;
4c:2-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]丙酰氯;
4d:[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酰氯;
4e:[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧基]乙酰氯;
4f:[2,3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧基]乙酰氯。
3)目标化合物5-[2,3-二取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧亚烷基]-3-取代-1,2,4-噁二唑(5)的制备
将步骤1)的产物取代苯甲酰胺肟(2)(4mmol)置于50mL圆底烧瓶中,加入吡啶4mL溶解,将反应器置于冰浴中,此温度下将步骤2)的产物2-[2,3-二取代-4-(2-亚甲基-1-氧代-烷基)苯氧基]酰氯(2mmol)的甲苯溶液缓慢滴入反应器中,滴毕,室温搅拌1h后,缓慢升温至90℃,反应2.5h,冷却,减压蒸除溶剂,用柱层析纯化(石油醚∶丙酮=10∶1体积比),得目标产物(5)。
取代苯甲酰胺肟2a、2b、2c与2-[2,3-二取代-4-(2-亚甲基-1-氧代-烷基)苯氧基]酰氯4a、4b、4c、4d、4e、4f的不同组合,分别得到以下化合物5:
5a:5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑,白色固体,收率67.4%,mp:88~91℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.25(d,J=8.40Hz,2H,Ar-H),7.97(d,J=8.40Hz,2H,Ar-H),7.08(d,J=9.00Hz,1H,Ar-H),7.03(d,J=8.40Hz,1H,Ar-H),5.95(s,1H,=CH),5.48(s,1H,=CH),5.68(s,2H,OCH2),3.38(q,2H,J=7.20Hz,CH3CH 2),2.21(s,3H,Ar-CH 3),2.13(s,3H,Ar-CH 3),1.06(t,J=7.20Hz,3H,CH3).IR(KBr,cm-1):υCH:2974.20,2925.48;υC=O:1643.46;υC=C:1623.87,1591.52,1579.01;δCH:1329.78,υC-O:1268.26,γ=CH2:1115.14,1068.24,852.26,759.60.HRMS(ESI)m/z forC23H22F3N2O3[M+H]+:calculated 431.1577found 431.1592.
5b:5-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑,白色固体,收率36.6%,mp:56~58℃。1H-NMR(CDCl3-d3)δ(ppm):8.24(d,J=8.40Hz,2H,Ar-H),7.77(d,J=8.40Hz,2H,Ar-H),7.28(d,J=8.40Hz,1H,Ar-H),7.10(d,J=2.40Hz,1H,Ar-H),6.97(dd,J1=8.40Hz,J2=2.40Hz,1H,Ar-H),5.93(s,1H,=CH),5.60(s,1H,=CH),5.40(s,2H,OCH2),2.47(q,2H,J=7.20Hz,CH3CH 2),1.14(t,J=7.20Hz,3H,CH3).IR(KBr,cm-1):υ=CH:3090.22;υCH:2975.40,2940.18,2878.45;υC=O:1650.76;υC=C:1599.99;δCH:1323.28,υC-O:1228.39,γ=CH2:1136.84,1064.43,850.85,716.77.HRMS(ESI)m/z forC21H17ClF3N2O3[M+H]+:calculated 437.0874 found 437.0892.
5c:5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑,收率15.3%,低温下为白色固体,室温下无色油状液体。1H-NMR(CDCl3-d3)δ(ppm):8.21(d,J=7.80Hz,2H,Ar-H),7.75(d,J=7.80Hz,2H,Ar-H),7.01(d,J=8.40Hz,1H,Ar-H),6.75(d,J=8.40Hz,1H,Ar-H),5.91(s,1H,=CH),5.66(q,J=6.60Hz,1H,CH),5.54(s,1H,=CH),2.25(s,3H,Ar-CH3),2.18(d,J=7.20Hz,3H,CH3),2.02(s,3H,Ar-CH 3),1.91(s,3H,CH3).HRMS(ESI)m/z for C23H22F3N2O3[M+H]+:calculated 431.1593 found431.1577.
5d:5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑,白色固体,收率48.7%,mp:75~76℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.93(d,J=7.80Hz,1H,Ar-H),7.49(t,J1=7.20Hz,J2=7.80Hz,1H,Ar-H),7.40(m,2H,Ar-H),7.11(d,J=8.40Hz,1H,Ar-H),7.04(d,J=8.40Hz,1H,Ar-H),6.03(s,1H,=CH),5.47(s,1H,=CH),5.66(s,2H,OCH2),2.55(s,3H,Ar-CH 3),2.20(s,3H,Ar-CH 3),2.12(s,3H,Ar-CH 3),1.95(s,3H,CH3).IR(KBr,cm-1):υCH:2976.18,2958.90,2924.36,2866.66;υC=O;1645.79;υC=C:1627.10,1603.54,1590.13,1577.87;δCH:1484.66,1451.87,1353.40;υC-O:1274.73,1263.90;γ=CH2:1119.65,1097.87,937.07,794.75,784.05,743.95.HRMS(ESI)m/z for C22H23N2O3[M+H]+:calculated 363.1703 found 363.1719.
5e:5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑,白色固体,收率74.2%,mp:54~57℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.93(d,J=7.20Hz,1H,Ar-H),7.49(t,J1=7.20Hz,J2=7.80Hz,1H,Ar-H),7.41(m,2H,Ar-H),7.09(d,J=8.40Hz,1H,Ar-H),7.04(d,J=7.80Hz,1H,Ar-H),5.95(s,1H,=CH),5.48(s,1H,=CH),5.66(s,2H,OCH2),2.55(s,3H,Ar-CH 3),2.38(q,J=7.20Hz,2H,CH2),2.20(s,3H,Ar-CH 3),2.13(s,3H,Ar-CH 3),1.06(t,J=7.20Hz,3H,CH3).IR(KBr,cm-1):υ=CH:3100.96;υCH;2960.08,2932.81,2876.82;υC=O :1647.89;υC=C:1623.28,1603.13,1578.07;δCH:1484.62,1452.39,1353.38;υC-O:1274.65,1264.32;γ=CH2:1118.71,1095.89,937.77,892.62,795.46,783.54,743.83.HRMS(ESI)m/z for C23H25N2O3[M+H]+:calculated 377.1860 found 377.1876.
5f:5-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑,白色固体,收率62.5%,mp:68~70℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.92(d,J=6.60Hz,1H,Ar-H),7.50(m,1H,Ar-H),7.42(m,4H,Ar-H),6.09(s,1H,=CH),5.59(s,1H,=CH),5.85(s,2H,OCH2),2.54(s,3H,Ar-CH 3),2.38(q,J=7.80Hz,2H,CH2),1.08(t,J=7.80Hz,3H,CH3).IR(KBr,cm-1):υ=CH:3079.69;υCH:2971.50,2935.01,2876.77;υC=O:1667.21;υC=C:1618.99,1583.24,1559.11;δCH:1467.06,1383.55,1346.61;υC-O:1286.88,1263.39;γ=CH2:1045.23,1028.22,909.59,809.55,796.41,743.99.HRMS(ESI)m/z for C21H19Cl2N2O3[M+H]+:calculated 417.0767found 417.0789.
5g:5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑,白色固体,收率14.8%,mp:162~164℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.30(d,4H,Ar-H),7.06(d,2H,Ar-H),6.03(s,1H,=CH),5.47(s,1H,=CH),5.69(s,2H,OCH2),2.25(s,3H,Ar-CH 3),2.21(s,3H,Ar-CH 3),2.14(s,3H,CH3).IR(KBr,cm-1):υ=CH:3100.68;υCH:2924.33,2853.38;υC=O:1640.56;υC=C:1612.80,1592.40,1580.81,1531.39,1522.66;δCH:1477.38,1451.41,1419.13;υNO2:1350.86;υC-O :1265.01;γ=CH2:1125.03,1097.64,1013.51,863.32,853.49,798.93,721.88.HRMS(ESI)m/z for C21H20N3O5[M+H]+:calculated 394.1397 found 394.1412.
5h:5-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑,黄色固体,收率31.7%,mp:101~102℃。1H-NMR(CDCl3-d3)δ(ppm):8.37(d,J=9.00Hz,2H,Ar-H),8.31(d,J=9.00Hz,2H,Ar-H),7.29(d,J=8.40Hz,1H,Ar-H),7.10(d,J=2.40Hz,1H,Ar-H),6.98(dd,J1=8.40Hz,J2=2.40Hz,1H,Ar-H),5.99(s,1H,=CH),5.59(s,1H,=CH),5.41(s,2H,OCH2),2.04(s,3H,CH3).IR(KBr,cm-1):υ=CH:3102.53;υCH:2981.86,2917.80,2863.77;υC=O:1664.95;υC=C:1597.69,1532.74,1562.58,1520.77,1522.66;δCH:1489.25,1447.60,1419.81;υNO2:1336.60;υC-O:1290.49;γ=CH2:1106.91,1071.79,1056.98,866.31,854.08,801.45,724.17.HRMS(ESI)m/z for C19H15ClN3O5[M+H]+:calculated400.0695 found 400.0713.
5i:5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑,白色固体,收率39.6%,mp:117~118℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.43(d,J=8.40Hz,2H,Ar-H),8.30(d,J=8.40Hz,2H,Ar-H),7.10(d,J=8.40Hz,1H,Ar-H),7.03(d,J=8.40Hz,1H,Ar-H),5.95(s,1H,=CH),5.48(s,1H,=CH),5.70(s,2H,OCH2),2.38(q,J=7.80Hz,2H,CH2),2.22(s,3H,Ar-CH 3),2.13(s,3H,Ar-CH 3),1.06(t,J=7.80Hz,3H,CH3).IR(KBr,cm-1):υ=CH:3103.43;υCH:2967.47,2926.60,2875.14;υC=O:1657.67;υC=C:1611.34,1584.88,1534.11,1520.87;δCH:1483.43,1446.98,1415.69;υNO2:1348.84,1336.62;υC-O:1261.58;γ=CH2:1126.20,1110.62,1090.73,869.06,853.46,798.54,721.88.HRMS(ESI)m/z forC22H22N3O5[M+H]+:calculated 408.0554 found 408.1571.
5j:5-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑,白色固体,收率16.9%,mp:151~152℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.43(d,J=8.40Hz,2H,Ar-H),8.29(d,J=8.40Hz,2H,Ar-H),7.42(m,2H,Ar-H),6.09(s,1H,=CH),5.59(s,1H,=CH),5.88(s,2H,OCH2),2.38(q,J=7.20Hz,2H,CH2),1.08(t,J=7.20Hz,3H,CH3).IR(KBr,cm-1):υ=CH:3100.52;υCH:2967.86,2937.94;υC=O:1660.22;υC=C:1610.70,1587.06,1534.70,1520.01;δCH:1471.45,1445.27,1415.36;υNO2:1343.94;υC-O:1302.62,1290.06;γ=CH2:1077.44,1008.46,853.41,722.86.HRMS(ESI)m/z for C20H16Cl2N3O5[M+H]+:calculated448.0462found 448.0483.
5k:5-[3-甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑,淡黄色固体,收率21.1%,mp:110~112℃。1H-NMR(CDCl3-d3)δ:8.36(d,J=9.00Hz,2H,Ar-H),8.30(d,J=9.00Hz,2H,Ar-H),7.29(d,J=9.00Hz,1H,Ar-H),6.90(d,J=2.40Hz,1H,Ar-H),6.83(m,J1=9.00Hz,J2=2.40Hz,1H,Ar-H),5.93(s,1H,=CH),5.55(s,1H,=CH),5.41(s,2H,OCH2),2.34(s,3H,Ar-CH3),2.04(s,3H,CH 3C).IR(KBr,cm-1):υ=CH:3104.79;υCH:2929.38,2856.64;υC=O:1631.97;υC=C:1608.22,1596.00,1568.80,1529.34,1521.64,1516.31;δCH:1445.92,1414.32;υNO2:1336.16;υC-O:1245.79;γ=CH2:1130.89,1070.15,864.78,853.13,724.55.HRMS(ESI)m/z for C20H18N3O5[M+H]+:calculated 380.1241 found 380.1258.
实施例2.化合物GST P1-1抑制活性测试及对HL-60细胞的生长抑制测定
GST P1-1抑制活性测定方法:参见CN1706789“α,β-不饱和酮类化合物及其制备方法及其抑制GSTπ活性”200510043573.3,说明书第11页实施例5。
HL-60细胞生长抑制活性测定方法:参见CN101108832“五元杂环化合物、制备方法及应用”,200710015199.5,说明书第3页。人急性早幼粒白血病细胞株(HL-60)
表1.化合物抑制GST P1-1活性及抑制HL-60细胞生长活性测定数据
实验结果显示,本发明的1,2,4-噁二唑α,β-不饱和酮类化合物大部分对HL-60细胞的半数生长抑制浓度≤2.0μM,活性进一步提高。其中,EA~5k依次代表化合物如下:
EA:[2,3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧基]乙酸;
5a:5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑;
5b:5-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑;
5c:5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑;
5d:5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑;
5e:5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑;
5f:5-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑;
5g:5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑;
5h:5-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑;
5i:5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑;
5j:5-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑;
5k:5-[3-甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑。
Claims (3)
2.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,是下列之一:
5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(5a)、
5-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(5b)、
5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(5d)、
5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(5e)、
5-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(5f)、
5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丙基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(5g)、
5-[2,3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(5i)或
5-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧-丁基)苯氧亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(5j)。
3.权利要求1或2所述的化合物在制备抗白血病药物中的应用。
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