KR20210053911A - Ahr 조절제로서의 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

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KR20210053911A
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안토니오 메테
제임스 알. 히친
마크 그레이엄
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재규어 테라퓨틱스 피티이 리미티드
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Abstract

본 발명은 ARH 저해제인 일반 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 조합물 및 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여, 질환, 특히 암 또는 면역 기능 이상 조절과 관련된 병태 또는 일탈적인 AHR 신호전달과 연관된 다른 병태의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물 및 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물은 또한 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cell: HSC)의 확장 및 유전되는 면역학적 질환 및 자가면역 질환 및 다양한 조혈 장애를 갖는 환자의 치료를 위한 자가 또는 동종이계 이식에서 HSC의 사용에 유용할 수 있다.

Description

AHR 조절제로서의 헤테로사이클릭 화합물
본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 조합물 및 질환, 특히 암 또는 면역 기능 이상 조절과 관련된 병태 또는 일탈적인 AHR 신호전달과 연관된 다른 병태의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 포괄한다. 본 명세서에 개시된 화합물은 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 또한 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cell: HSC)의 확장 및 유전되는 면역학적 질환 및 자가면역 질환 및 다양한 조혈 장애를 갖는 환자의 치료를 위한 자가 또는 동종이계 이식에서 HSC의 사용에 유용할 수 있다.
아릴 탄화수소 수용체(aryl hydrocarbon receptor: AhR)는 기본적인 헬릭스-루프-헬릭스-Per/ARNT/Sim 패밀리의 패밀리에 속하는 리간드-활성화 인자이다. 세포질에서 리간드 결합 후, AhR은 Hsp90 및 AhR-상호작용 단백질인 XAP2와의 복합체로부터 해리되어, 결찰된 AhR이 핵으로 전위되도록 한다. 거기에서, AhR은 AhR 핵 전위자(AhR nuclear translocator: ARNT)와 이합체화하고, 그 다음 제노바이오틱(xenobiotic) 반응 요소(xenobiotic response element: XRE)에 결합하여, 다수의 상이한 조직에서 여러 표적 유전자의 상향 조절 또는 하향 조절을 촉진한다. AhR은 환경 독소에 결합하고, 제거에 필요한 CYP1A1, CYP1A2 및 CYP1B1을 포함한 다양한 시토크롬 P450 패밀리의 다양한 군을 유도하는 것으로 가장 널리 공지되어 있다. 제노바이오틱스에 의한 AhR의 활성화는 이 수용체가 배아발생, 종양발생 및 염증을 포함한 다양한 생리적 과정에서 역할을 한다는 것을 입증하였다(문헌[Esser & Rannug, Pharmacol Rev, 2015, 67:259; Roman et al., Pharmacol Ther, 2018, 185:50]).
AhR은 수지상 세포(DC), 대식세포, T 세포, NK 세포 및 B 세포를 포함한 다수의 면역 세포 유형에서 발현되며, 면역조절에 중요한 역할을 한다(문헌[Quintana & Sherr, Pharmacol Rev, 2013, 65:1148; Nguyen et al., Front Immunol, 2014, 5:551]). 고전적인 AhR 효능제, 예컨대, 2,3,7,8-테트라클로로다이벤조-p-다이옥신(TCDD)의 독성/이상 반응은 널리 공지되어 있고, 심각한 면역억제 및 악성종양의 발생을 포함한다(문헌[Esser et al., Trends Immunol, 2009, 30:447; Feng et al., Biochimica et Biophysica Acta, 2013, 1836:197]). 면역 세포에 대한 AhR 효능제의 생리학적 효과는 조절 T 세포(Treg) 생성의 촉진(문헌[Pot, Swiss Med Wkly, 2012, 142:w13592]) 및 Th17 세포 분화 및 활성화의 조절(문헌[Baricza et al., Cell Mol Life Sci, 2016, 73:95])을 포함한다. AhR은 또한 수지상 세포 및 대식세포와 같은 항원 제시 세포의 기능을 조절한다. AhR 활성화는 클래스 II 주요 조직 적합성 복합체 및 공-자극성 분자의 발현을 감소시키고, 수지상 세포에 의한 Th1 및 Th17 분극 사이토카인의 생성을 감소시킨다(문헌[Mezrich et al., J Immunol, 2010, 185:3190; Nguyen et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107:19961; Quintana et al., 2010 Proc Natl Acad Sci USA, 107:20768]). 사실, AhR 활성화는 DC가 Treg의 분화를 촉진시키는 능력을 향상시킨다(문헌[Jurado-Manzano et al., 2017, Immunol Lett, 190:84]).
제노바이오틱스이외에도, AhR은 키누레닌(KYN) 및 키누렌산(KYNA)을 포함한 트립토판 분해의 대사 산물에 결합할 수 있다. 인돌아민 2,3 다이옥시게나제 1 및 2(IDO1/IDO2) 및 트립토판 2,3-다이옥시게나제 2(TDO2)는 KYN 대사 경로의 투입 단계를 촉매하고, 면역 세포(IDO1) 및 다양한 암세포(IDO1 및 TDO2)에서 발현된다(문헌[Pilotte et al., Proc Nat Acad Sci, 2012, 109:2497]). IDO1의 저해제는 암세포를 인식하고 제거하기 위해 면역계를 자극하는 잠재적 인 새로운 치료제로 많은 관심을 받아왔다(문헌[Cheong & Sun, Trends Pharmacol Sci, 2018, 39:307]). 전통적으로 IDO1의 면역억제 효과는 주로 키나제 GCN2(general control non-derepressible 2)를 활성화하고 종양 배출 림프절 및 종양 미세 세포에서 T 세포 증식/활성화를 저해하는 트립토판의 수준을 감소시키는데 기인된다. 보다 최근에는 IDO 저해제의 효능 중 일부가 AhR 효능제의 생산 감소로 인한 것일 수 있다는 것이 분명해졌다. 이러한 내인적으로 생성된 AhR 효능제는 수지상 세포에서 IDO1의 상향조절(문헌[Julliard et al., Front Immunol, 2014, 5:458]), 인간 T 세포 증식의 저해(문헌[Frumento et al., J Exp Med, 2002; 196:459]; 문헌[Terness et al., J Exp Med, 2002; 196: 447]; 문헌[Opitz et al., Nature, 2011, 478:197]) 및 세포독성 T 림프구에서 PD-1 발현의 상향조절(Liu et al., Cancer Cell, 2018; 33:480)을 비롯한 면역 세포에 대한 다양한 효과를 도출하는 것으로 밝혀져 있다. 상기에서 강조한 바와 같이, IDO1은 내인성 AhR 효능제의 유일한 공급원은 아니다. TDO2는 주로 간에서 발현되지만, 일부 암, 특히 악성 신경 교종, 간세포 암종, 흑색종, 방광암, 유방암, 폐암 및 대장암에서도 구성적으로 발현된다(문헌[Opitz et al., Nature, 2011, 478:197]; 문헌[Pilotte et al., Proc Nat Acad Sci, 2012, 109:2497]; 문헌[D'Amato et al., Cancer Res, 2015, 75(21):4651]; 문헌[Hsu et al., Oncotarget, 2016, 7(19): 27584]; 문헌[Chen et al., Dis Markers, 2016, 2016:8169724]). 이러한 데이터는, AhR 길항제가 공급원에 관계없이 내인성 AhR 효능제 신호전달을 약화시키기 때문에, 선택적 IDO-1 저해제보다 더 넓은 효능을 가질 수 있음을 시사한다.
면역 세포에 대한 효과 이외에도, 이러한 내인성 효능제는 종양에 대한 직접적인 효과를 통해 암 진행에 연관되어 있다. 예를 들어, KYN은 인간 교모세포종 세포 생존 및 이동을 증가시킨다(문헌[Opitz et al., Nature, 2011, 478:197]). 몇몇 다른 연구가 또한 환경 리간드가 없을 때 암 진행에서 AhR이 관련되어 있다는 것을 나타낸다. AhR-억제제(AHRR) 단백질은 몇몇 인간 암에서 종양 억제인자 유전자로 작용한다(문헌[Zudaire et al., J Clin Invest, 2008, 118:640]). 유방암 세포에서 AhR 발현 및 "구성적"(내인성 리간드-유도) 활성은 종양 공격성(문헌[Schlezinger et al., Biol Chem, 2006, 387:1175]; 문헌[Yang et al., J Cell Biochem, 2008, 104:402]) 및 종양 침입과 관련된 유전자의 발현 제어(문헌[Yang et al., Oncogene, 2005, 24:7869])과 상관관계가 있다. 비-악성 인간 유방 상피 세포에서 이소성 AhR 발현은 상피에서 중간엽으로의 전이, 세포 성장률의 50% 초과의 증가(문헌[Brooks & Eltom, Curr Cancer Drug Targets, 2011, 11:654]) 및 덜 공격적인 표현형으로의 중간엽에서 상피 세포로의 회귀와 일치하는 인간 유방암 세포주에서의 AhR 넉다운 유도된 유전자 변화(문헌[Narasimhan et al., Int J Mol Sci, 2018, 19:1388])를 유도한다. AhR 길항제 또는 AhR 넉다운은 배양물에서 인간 유방암 세포의 증식, 생존, 침습성 및 이동을 감소시키고(문헌[Parks et al., Mol Pharmacol, 2014, 86:593]; 문헌[D'Amato et al., Cancer Res, 2015, 75(21):4651]; 문헌[Narasimhan et al., Int J Mol Sci, 2018, 19:1388]), 교모세포종 세포의 생존을 감소시키는 것(문헌[Gramatzki et al., Oncogene, 2009, 28:2593]; 문헌[Opitz et al., Nature, 2011, 478:197]; 문헌[Guastella et al., J Neuro-oncol, 2018, in press])으로 밝혀져 있다. 마지막으로, AhR 길항제는 종양의 개시, 진행 및 전이를 유도하는 종양 세포의 하위세트인 암 줄기 세포(CSC)에 의해 형성되는 종양구의 형성을 차단한다(문헌[Stanford et al., Mol Cancer Res, 2016, 14:696]).
따라서, 면역 세포 및 종양 세포로부터 방출되는 AhR 효능제는 자가분비 및 파라크린 방식으로 작용하여 종양 성장을 촉진시킨다. 따라서 이러한 효과를 감소시키거나 차단하는 작용제는 암 및/또는 면역 기능이 조절되지 않는 병태의 치료에 유용할 수 있다.
국제공개 WO2017/202816호는 암 또는 면역 반응이 조절되지 않는 병태의 치료 및 또는 병태 또는 일탈적인 AhR 신호전달과 연관된 다른 장애의 치료 또는 예방을 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 국제공개 WO2017/202816호는 특히 AhR 기능을 저해할 수 있는 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
국제공개 WO2010/059401호는 이식을 위한 CD34+ 세포의 수를 확장시키기 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 국제공개 WO2010/059401호는 특히 AhR의 활성 및/또는 발현을 하향조절할 수 있는 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
국제공개 WO2012/015914호는 AhR 활성을 조절하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 국제공개 WO2012/015914호는 특히 암 세포 증식 및 종양 세포 침입 및 전이를 저해하기 위해 치료 조성물에 사용하기 위해 AhR 활성을 조절하는 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 AhR을 저해하는 일반 화학식 (I)의 벤즈아졸 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 하기 단락에 요약되어 있다:
1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00001
(I)
식 중,
X는 O, S 또는 NR7로부터 선택된 헤테로원자이고;
R1은 H, C1-3 알킬, -C(O)OC1-3알킬, -C(O)NR5R6C1-3 알킬, 할로겐(예컨대, F, Cl, Br 또는 I, 특히 Cl), C1-3하이드록시알킬(예컨대, (-CH2)nOH), -CN, C1-3할로알킬 또는 C1-3알콕시이고;
R2는 H, C1-3 알킬, -C(O)OC1-3알킬, -C(O)NR5R6C1-3 알킬, 할로겐(예컨대, F, Cl, Br 또는 I, 특히 Cl), (-CH2)nOH 또는 -CN이고;
R3은 H 또는 C1-3 알킬, 할로겐이고;
R4는 H 또는 C1-3 알킬, 할로겐이고;
R5는 H 또는 C1-3알킬로부터 선택되고;
R6은 H 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R7은 H 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R8은 치환체 없음, H, C1-3 알킬 및 (CH2)mOC1-3 알킬, (-CH2)nOH로부터 선택되고;
n은 2 또는 3이고;
m은 2 또는 3이고;
q는 1 또는 2이고;
Y는 적어도 하나의 헤테로원자 -NR8 및 S, O 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 추가 헤테로원자(예를 들어, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자)를 포함하는 5 또는 6원의 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 아미노, C1-4 모노 및 다이-알킬 아미노, C1-4 모노 또는 다이-아실 아미노, S(O)qC1-6 알킬, C0-6 알킬C(O)C1-6 알킬 또는 C0-6 알킬C(O)C1-6 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해서 선택적으로 치환됨.
2. 단락 1에 있어서, X는 S인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
3. 단락 1에 있어서, X는 O인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
4. 단락 1에 있어서, X는 하기 화학식 (II)에 제시된 바와 같은 -NR7인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00002
(II)
5. 단락 4에 있어서, R7은 H, -CH3 또는 -CH2CH3, 예를 들어, H 또는 -CH2CH3, 예컨대, H인, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
6. 단락 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R2은 수소인, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
7. 단락 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R4는 수소인, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
8. 단락 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, R1은 H, C1-3 알킬, -C(O)OC1-3알킬, -C(O)NR5R6C1-3 알킬, 할로겐(예컨대, F, Cl, Br 또는 I, 특히 Cl), -(CH2)nOH, -CN, C1-3할로알킬 또는 C1-3알콕시인, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
9. 단락 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, R1은 H, -CH3, CO2CH3, CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NCH3CH3, Cl, -CH(CH3)2OH 및 -CH2OH로부터 선택되는, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물.
10. 단락 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, R1은 H, -CH3, CO2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)NCH3CH3, Cl 및 -CH2OH로부터 선택되는, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
11. 단락 10에 있어서, R1은 H, -CH3, -C(O)2CH3, -C(O)NH2 및 -CHOH로부터 선택되는, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
12. 단락 7 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R1은 -CH3, -C(O)2CH3, -C(O)NH2 및 CHOH로부터 선택되는, 화학식 (I), (III) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
13. 단락 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R2는 H 또는 CH3로부터 선택되는, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
14. 단락 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, Y는 5원의 헤테로아릴인, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
15. 단락 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, Y는 피라졸릴, 예컨대, 피라졸-5-일인, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
16. 단락 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, Y는 1-메틸-1H-피라졸-5-일 또는 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-일인, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
17. 단락 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, R8은 H, -CH3, -CH2CH2OCH3로부터 선택되는, 화합물.
18. 단락 17에 있어서, R8은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
19. 단락 1 내지 19 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 또는 (II) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
20. 치료에서 사용하기 위한, 예를 들어, 암 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제19항에 따른 약제학적 조성물.
21. 암 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제19항에 따른 약제학적 조성물.
22. 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제19항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법.
23. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00003
(III)
식 중, X는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 정의된 바와 같음.
24. X는 O인, 화학식 (III)의 화합물.
25. 단락 23 또는 24에 따른 화학식 (III)의 화합물 및 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
26. 치료에 사용하기 위한, 단락 23 또는 24에 따른 화학식 (III)의 화합물 또는 단락 25에 따른 조성물.
27. 암의 치료에 사용하기 위한, 단락 23 또는 24에 따른 화학식 (III)의 화합물 또는 단락 25에 따른 조성물.
28. 암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 단락 23 또는 24에 따른 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 단락 25에 따른 조성물.
29. 치료 유효량의 단락 23 또는 24에 따른 화학식 (III)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 단락 25에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법.
특히, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 AhR을 효과적으로 저해하는 것을 발견하였다. 데이터는, 상기 화합물이 외인성 AhR 리간드 및 내인성 AhR 리간드가 이상조절되는 면역 반응, 예를 들어, 제어되지 않는 세포 성장; 종양 세포의 증식 및/또는 생존; 예를 들어, 암의 맥락에서 면역억제; 부적절한 세포 면역 반응; 및 부적절한 세포 염증 반응을 유도하는 병태의 치료 또는 예방에 유용하다는 것을 뒷받침한다.
일 실시형태에서 본 개시내용의 화합물은 암, 예를 들어, 액상 종양 및/또는 고형 종양 및/또는 이의 전이의 치료에 유용하다. 암의 예는 두경부암(예컨대, 뇌종양 및 뇌전이), 비소세포 폐암 및 소세포 폐암을 비롯한 흉부의 암, 위장관암(위, 식도, 결장 및 결장직장 포함), 쓸개관(biliary tract)암, 췌장암, 간 암, 내분비암, 유방암, 난소암, 방광암, 신장암 및 전립선암, 피부암을 포함한다.
일 실시형태에서 암은 상피암이다. 일 실시형태에서 암은 육종이다. 일 실시형태에서 암은 전이성이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 C1-3 알킬(알킬 기)은 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 소아이프로필을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 포함한다.
할로알킬은 1 내지 6개의 수소가 할로겐, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개, 예컨대, 1개의 할로겐에 의해서 대체된 알킬 모이어티, 특히 1개의 클로로를 보유하는 알킬을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 알콕시는 직쇄형 또는 부지쇄형 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 알콕시는 또한 산소 원자가 알킬 쇄 내에 위치되는 실시형태, 예를 들어, -C1-3 알킬OC1-3 알킬 또는 -C1또는2 알킬OC1또는2 알킬, 예컨대, -CH2CH2OCH3 또는 -CH2OCH3로 확장된다. 따라서, 일 실시형태에서, 알콕시는 탄소를 통해서 분자의 나머지에 연결된다. 일 실시형태에서, 알콕시는 예를 들어, -OC1-3 알킬과 같이 산소를 통해서 분자의 나머지에 연결된다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 직쇄형 알콕시에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 하이드록시알킬은 1 또는 2개(예컨대, 1개)의 수소가 하이드록실기(-OH)에 의해서 대체된 알킬 모이어티를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 헤테로알킬은 하나 이상의 탄소 원자, 예컨대, 1개 또는 2개의 탄소가 S, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해서 대체된 알킬 기를 지칭한다.
CO는 카보닐을 나타낸다.
본 개시내용의 화합물은 본 명세서에 기재된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 5 또는 6원의 헤테로아릴은 적어도 하나의 원자가 예를 들어, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자인 5 또는 6개의 원자를 함유하는 고리, 예컨대, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티오펜, 옥사졸, 소아이티아졸, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트라이아진, 티오피란, 옥사진 및 티아진, 예컨대, 피롤, 피라졸 및 피리딘 및 피리미딘, 특히 옥사졸 또는 피라졸이다.
일 실시형태에서 R1 또는 R2(예컨대, R1)는 X에 대해서 베타인 탄소 상에 위치된다.
일 실시형태에서 R1 또는 R2(예컨대, R2)는 바이사이클릭 고리 시스템 내의 N에 대해서 베타인 탄소에 위치된다.
일 실시형태에서 R3 또는 R4는 페닐 고리를 X를 함유하는 바이사이클릭 시스템에 연결하는 결합에 대해서 알파에 위치된다.
본 개시내용의 구체적인 화합물은 하기를 포함한다:
N-(4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
메틸 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트;
N-메틸-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드;
1-메틸-N-(4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-메틸페닐)이속사졸-3-카복스아마이드;
N-(3-메틸-4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐) 이속사졸-3-카복스아마이드;
1-메틸-N-(3-메틸-4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
N-(4-(7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐) 벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드;
N-(4-(7-(하이드록시메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐) 벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드;
N-에틸-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도) 페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드;
N-(4-(7-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-메틸-N-(4-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
N-(4-(7-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
N-(4-(7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
N-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5- 카복스아마이드;
N-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-메틸-N-(3-메틸-4-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드; 및
1-(2-메톡시에틸)-N-(4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드.
화학식 (I)의 화합물은 하기 일반 경로에 의해서 제조될 수 있다:
일반 경로 1
Figure pct00004
식 중,
X, Y, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서 단계 1에서의 촉매는 금속, 예컨대, 팔라듐 또는 백금이다.
일 실시형태에서 단계 1에서의 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 폼아마이드이다.
일 실시형태에서 단계 2에서의 극성 용매는 알코올, 예컨대, 에탄올이다.
일 실시형태에서 커플링제는 HATU(1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)인데, 이것은 일반적으로 촉매량의 DMAP(4-다이메틸아미노피리딘)와 조합하여 사용된다.
일 실시형태에서 단계 2에서의 입체 장애형 유기 염기는 트라이에틸아민이다.
X가 S 또는 O인 중간체 나이트로 화합물은 하기에 제공된 2개의 일반 경로 중 하나에 의해서 제조될 수 있다:
일반 경로 2
Figure pct00005
식 중,
R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같고, X1은 SH 또는 OH이고, X2는 S 또는 O이다.
일 실시형태에서 극성 용매는 DCM(다이클로로메탄) 및 소량의 DMF(다이메틸 폼아마이드)이다.
스원 산화(Swern oxidation)는 일반적으로 옥살릴 클로라이드 및 유기 염기, 예컨대, 트라이에틸아민을 사용한다.
일반 경로 3
Figure pct00006
식 중,
R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같고, X1은 SH 또는 OH이고, X2는 S 또는 O이고, L은 이탈기이다.
이탈기 L은 일반적으로 할로겐, 예컨대, 아이오딘이다.
일 실시형태에서 강염기는 tert-부틸 리튬 또는 유사한 것이다.
일 실시형태에서 팔라듐 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐이다.
X가 NR7인 중간체 나이트로 화합물은 하기 일반 경로에 의해서 제조될 수 있다:
일반 경로 4
Figure pct00007
식 중,
R1, R2, R3, R4 및 R7은 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같고, L1은 이탈기이되, 단 R7은 수소이외의 것이다.
일 실시형태에서 단계 1은 극성 용매 DCM(다이클로로메탄) 및 소량의 DMF(다이메틸 폼아마이드)를 사용한다.
스원 산화(Swern oxidation)는 일반적으로 옥살릴 클로라이드 및 유기 염기, 예컨대, 트라이에틸아민을 사용한다.
일 실시형태에서 단계 2에서 사용되는 극성 비양성자성 용매는 DMF이다.
일 실시형태에서 단계 2에서 사용되는 하이드라이드는 소듐 하이드라이드이다.
일 실시형태에서 이탈기 L1은 할로겐, 예컨대, 아이오딘이다.
공정 조건의 다른 상세사항은 본 명세서에 제공된 실시예에서 인지될 수 있다.
보호기는, 공정이 효율적이 되도록, 상기에 기재된 반응 중 하나 이상 동안 화학적으로 민감한 기를 보호하는데 필요할 수 있다. 따라서, 바람직하거나 필요한 경우, 중간체 화합물은 통상적인 보호기를 사용함으로써 보호될 수 있다. 보호기 및 제거를 위한 수단은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", by Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons Inc; 4th Rev Ed., 2006, ISBN-10: 0471697540]에 기재되어 있다.
본 개시내용의 화합물의 염의 예는 모든 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 비제한적으로, 강한 광산의 산부가염, 예컨대, HCl 및 HBr염, 및 강한 유기산의 부가염, 예컨대, 메탄설폰산염을 포함한다.
본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물의 용매화물로 확장된다. 용매화물의 예는 수화물을 포함한다.
신규 중간체가 본 발명의 양태이다.
또한 본 명세서에는 본 개시내용에 따른 화합물 및 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적으로 허용 가능한 담체의 철저한 논의는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, N.J. 1991)]에서 입수 가능하다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 경구, 정맥내, 근육내, 동맥 내, 골수내, 척수강내, 심실내, 경피, 피부경유(transcutaneous)(예를 들어, 국제공개 WO98/20734호 참조), 피하, 복강내, 비강내, 장내, 국소, 설하, 질내 또는 직장 경로를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 수의 경로에 의해서 투여될 수 있다. 하이포스프레이를 또한 사용하여 본 발명의 약제학적 조성물을 투여할 수 있다.
일 실시형태에서 치료 조성물은 액체 용액으로 또는 현탁액으로 주사 가능한 것으로 제조될 수 있다. 주사 전에 액체 비히클 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다.
일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐로서 제공된다.
치료
본 개시내용은 또한 예를 들어, 암의 치료를 위해서, 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물(또는 이를 포함하는 약제학적 조성물)을 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법으로 확장된다.
또한 치료에 사용하기 위한, 예를 들어, 암의 치료에 사용하기 위한, 본 개시내용에 따른 화합물(또는 이를 포함하는 약제학적 조성물)을 제공한다.
추가 양태에서, 암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물(또는 이를 포함하는 약제학적 조성물)이 제공된다.
일 실시형태에서 암은 상피암이고, 예를 들어, 간암(예컨대, 간세포 암종), 쓸개관암, 유방암(예컨대, 비 ER+ 유방암), 전립선암, 결장직장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 위암, 췌장암, 골암, 방광암, 두경부암, 갑상선암, 피부암, 신장암 및 식도암, 예를 들어, 위암으로부터 선택된다.
일 실시형태에서 암은 간세포 암종, 담관암종, 유방암, 전립선 암, 결장직장암, 난소암, 폐암, 위암, 췌장암 및 식도암을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서 담도암(biliary duct cancer)은 간내 담관, 좌측 간관, 우측 간관, 총간관, 담낭관, 총 담관, 바터 팽대부(Ampulla of Vater) 및 이들의 조합으로부터 선택된 위치에 존재한다.
일 실시형태에서 담도암은 간내 담관 내에 존재한다. 일 실시형태에서 담도암은 좌측 간관 내에 존재한다. 일 실시형태에서 담도암은 우측 간관 내에 존재한다. 일 실시형태에서 담도암은 총간관 내에 존재한다. 일 실시형태에서 담도암은 담낭관 내에 존재한다. 일 실시형태에서 담도암은 총 담관 내에 존재한다. 일 실시형태에서 담도암은 바터 팽대부 내에 존재한다. 일 실시형태에서 상피암은 암종이다.
일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 치료는 예를 들어, 수술 후의 보조 요법이다.
일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 요법은 수술 전에 종양을 줄어들게 하기 위한, 전보조요법 치료(neoadjuvant treatment)이다.
일 실시형태에서 종양은 고형 종양이다. 일 실시형태에서 암은 원발성 암, 2차 암, 전이 또는 이들의 조합이다. 일 실시형태에서 본 개시내용은 2차 종양의 치료에 적합하다. 일 실시형태에서 암은 전이성 암이다. 일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 치료는 원발성 암 및 전이의 치료에 적합하다. 일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 치료는 2차 암 및 전이의 치료에 적합하다. 일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 치료는 원발성 암, 2차 암 및 전이의 치료에 적합하다.
일 실시형태에서 본 개시내용은 림프절 내의 암성 세포의 치료에 적합하다.
일 실시형태에서 간암은 원발성 간암이다. 일 실시형태에서 간암은 2차 간암이다. 일 실시형태에서 간암은 병기 1, 2, 3A, 3B, 3C, 4A 또는 4B이다.
일 실시형태에서 위암은 병기 0, I, II, III 또는 IV이다.
인간 대상체를 위한 정확한 치료 유효량은 질환 상태의 중증도, 대상체의 일반적인 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합물(들), 반응 감도 및 요법에 대한 내약성/반응에 좌우될 것이다. 이러한 양은 일상적인 실험에 의해서 결정될 수 있고, 의사의 판단에 따른다. 일반적으로, 치료 유효량은 0.01 mg/kg 내지 1000 mg/kg, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 500 mg/kg일 것이다. 약제학적 조성물은 투여당 미리 결정된 양의 본 발명의 활성제를 함유하는 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있다.
조합 요법
일 실시형태에서 본 개시내용의 화합물은 조합 요법으로 사용되고, 예를 들어, 여기서 추가 요법은 항암 요법이다.
일 실시형태에서 항암 요법은 화학요법이다.
화학치료제 및 화학요법 또는 세포독성제는 문맥상 달리 나타내지 않는 한 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 화학요법은 악성 세포 및 조직에 "선택적으로" 파괴성인 특정 항신생물성 화학 작용제 또는 약물, 예를 들어 알킬화제, 티미딜레이트 신타제 저해제를 포함하는 항대사물질, 안트라사이클린, 식물 알카로이드를 포함하는 항-미세소관 작용제, 토포아이소머라제 저해제, parp 저해제 및 다른 항종양제를 지칭하도록 의도된다. 이러한 맥락에서 선택적으로는 물론 이들 작용제 중 다수가 심각한 부작용이 있기 때문에 느슨하게 사용된다.
바람직한 용량은 치료하고자 하는 암의 특성에 기반하여 실행자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 알킬화제의 예는 알킬화제 질소 머스타드, 나이트로소우레아, 테트라진, 아지리딘, 플라틴 및 유도체, 및 비-고전적 알킬화제를 포함한다.
백금 함유 화학치료제(플라틴이라고도 지칭됨)의 예는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 새트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트라이플라틴 및 리포플라틴(시스플라틴의 리포솜 형태), 특히 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴을 포함한다.
시스플라틴의 용량은 정확한 암에 따라 약 20 내지 약 270 ㎎/㎡ 범위이다. 종종 용량은 약 70 내지 약 100 ㎎/㎡ 범위이다.
질소 머스타드는 메클로에타민, 사이클로포스파마이드, 멜팔란, 클로람부실, 아이포스파마이드 및 부설판을 포함한다.
나이트로소우레아는 N-나이트로소-N-메틸우레아(MNU), 카무스틴(carmustine)(BCNU), 로무스틴(CCNU) 및 세무스틴(MeCCNU), 포테무스틴 및 스트렙토조토신을 포함한다. 테트라진은 다카바진, 미토졸로마이드 및 테모졸로마이드를 포함한다.
아지리딘은 티오테파, 미토마이신 및 디아지퀴논(AZQ)을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항대사물질의 예는 항엽산제(anti-folate)(예를 들어, 메토트렉세이트 및 페메트렉시드), 푸린 유사체(예를 들어, 티오푸린, 예컨대, 아자티오푸린, 머캅토푸린, 티오푸린, 플루다라빈(인산염 형태를 포함함), 펜토스타틴 및 클라드리빈), 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로피리미딘, 예컨대, 5-플루오로유라실 및 이의 전구약물, 예컨대, 카페시타빈[Xeloda®]), 플록스우리딘, 젬시타빈, 시타라빈, 데시타빈, 랄티트렉시드(tomudex) 염산염, 클라드리빈 및 6-아자우라실을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 안트라사이클린의 예는 다우노루비신(다우노마이신), 다우노루비신(리포좀성), 독소루비신(아드리아마이신), 독소루비신(리포좀성), 에피루비신, 아이다루비신, 현재 방광암 치료에 사용되는 발루비신 및 안트라사이클린 유사체인 미톡산트론, 특히 독소루비신을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-미세소관 작용제의 예는 빈카 알카로이드 및 탁산을 포함한다.
빈카 알카로이드는 완전 천연 화학물질, 예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴 및 반-합성 빈카 알카로이드, 예를 들어, 비노렐빈, 빈데신 및 빈플루닌을 포함한다.
탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 아브락산, 카바지탁셀 및 이들의 유도체를 포함한다. 본 명세서에 사용된 탁산의 유도체는 탁솔과 같은 탁산의 재제형화(reformulation), 예를 들어, 마이셀 제형화를 포함하고, 유도체는 또한 탁산인 출발 물질을 변형시키기 위해서 합성 화학이 사용된 화학적 유도체를 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 토포아이소머라제 저해제는 I형 토포아이소머라제 저해제, II형 토포아이소머라제 저해제 및 II형 토포아이소머라제 독소를 포함한다. I형 저해제는 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 인도테칸(indotecan) 및 인디미테칸(indimitecan)을 포함한다. II형 저해제는 제니스테인 및 다음 구조를 갖는 ICRF 193을 포함한다:
Figure pct00008
.
II형 독소는 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포사이드 및 독소루비신 및 플루오로퀴놀론을 포함한다.
일 실시형태에서, 사용되는 화학치료제의 조합물은 예를 들어 플라틴과 5-FU 또는 이의 전구약물, 예를 들어, 시스플라틴 또는 옥사플라틴과 카페시타빈 또는 젬시타빈, 예를 들어 FOLFOX이다.
일 실시형태에서, 화학요법은 화학치료제, 특히 세포독성 화학치료제의 조합을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합물은 플라틴, 예컨대, 시스플라틴과 플루오로우라실 또는 카페시타빈을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합물은 카페시타빈과 옥살리플라틴(Xelox)이다.
일 실시형태에서, 화학요법은 폴린산(folinic acid)과 5-FU의 조합, 경우에 따라 옥살리플라틴과의 조합물이다.
일 실시형태에서, 화학요법은 폴린산, 5-FU 및 이리노테칸의 조합(FOLFIRI), 경우에 따라 옥살리플라틴과의 조합물(FOLFIRINOX)이다. 요법은 다음과 같이 이루어진다: 폴린산(120분 동안 400 ㎎/㎡[또는 2×250 ㎎/㎡] IV)과 동시에 이리노테칸(180 ㎎/㎡, 90분 동안); 그 다음 플루오로우라실(400 내지 500 ㎎/㎡ IV 볼러스), 그 다음 플루오로우라실(2400 내지 3000 ㎎/㎡, 정맥내 주입, 46시간 동안). 이러한 주기는 일반적으로 2주마다 반복한다. 상기 제시된 투여량은 주기마다 달라질 수 있다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합물은 미세소관 저해제, 예를 들어 빈크리스틴 설페이트, 에포틸론 A, N-[2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-3-피리딘일]-4-메톡시벤젠설폰아마이드(ABT-751), 탁솔 유래의 화학치료제, 예를 들어 파클리탁셀, 아브락산 또는 도세탁셀 또는 이의 조합물을 사용한다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합물은 항대사물질, 예컨대 카페시타빈(xeloda), 플루다라빈 포스페이트, 플루다라빈(fludara), 데시타빈, 랄티트렉시드(tomudex), 젬시타빈 염산염 및 클라드리빈을 포함한다.
일 실시형태에서, 항암 요법 조합물은 mTor 저해제를 사용한다. mTor 저해제의 예는 에버롤리무스(RAD001), WYE-354, KU-0063794, 파파마이신(시롤리무스), 템시롤리무스, 데포롤리무스(MK-8669), AZD8055 및 BEZ235(NVP-BEZ235)를 포함한다.
일 실시형태에서, 항암 요법 조합 요법은 MEK 저해제를 사용한다. MEK 저해제의 예는 AS703026, CI-1040(PD184352), AZD6244(셀루메티닙(Selumetinib)), PD318088, PD0325901, AZD8330, PD98059, U0126-EtOH, BIX02189 또는 BIX02188을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합은 AKT 저해제를 사용한다. AKT 저해제의 예는 MK-2206 및 AT7867을 포함한다.
일 실시형태에서, 항암 요법은 오로라 키나제 저해제를 사용한다. 오로라 키나제 저해제의 예는 Aurora A 저해제 I, VX-680, AZD1152-HQPA(바라세팁(Barasertib)), SNS-314 메실레이트, PHA-680632, ZM-447439, CCT129202 및 헤스페라딘을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합물은 예를 들어, 국제공개 WO2010/038086호에 개시된 바와 같은 p38 저해제, 예컨대 N-[4-({4-[3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도]나프탈렌-1-일옥시}메틸)피리딘-2-일]-2-메톡시아세트아마이드를 사용한다.
일 실시형태에서, 조합은 Bcl-2 저해제를 사용한다. Bcl-2 저해제의 예는 오바토클락스(obatoclax) 메실레이트, ABT-737, ABT-263(나비토클락스) 및 TW-37을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학요법 합물은 면역 반응 및/또는 종양 혈관형성을 제어하는데 도움을 줄 수 있는 간시클로비어를 포함한다.
일 실시형태에서, 항암 요법은 PARP 저해제를 포함한다.
일 실시형태에서, 항암 요법은 DHODH 효소 활성의 특이적 억제를 가진 암 대사의 저해제를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서의 방법에서 사용되는 하나 이상의 요법은 종종 요법의 다른 방법에 부수적으로 주어지는 저용량의 항암 약물에 의한 지속적인 또는 빈번한 치료인 메트로놈(metronomic)이다.
일 실시형태에서, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 같은 치료(예컨대, 화학요법)의 복수 사이클의 사용이 제공된다.
본 명세서의 문맥에서 "포함하는(comprising)"은 "포함하는(including)"을 의미하는 것으로 생각한다. 기술적으로 적절한 경우에, 본 발명의 실시형태가 조합될 수 있다.
실시형태들은 특정 특징/요소를 포함하는 것으로 본 명세서에 설명된다. 또한, 본 개시내용은 상기 특징/요소로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 별도의 실시양태들에까지 확대된다.
기술적 참고문헌, 예컨대 특허 및 출원은 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
본 명세서에 구체적이고 명확하게 인용되는 임의의 실시형태는 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 실시형태와 조합하여 포기의 기초를 형성할 수 있다.
본 출원은 싱가포르 특허 SG 10201807515T호(출원일: 2018년 8월 31일)로부터의 우선권을 주장하며, 상기 특허는 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 상기 우선권 문헌은 수정을 위한 기초로서 사용될 수 있다.
이제, 본 발명은 이하 실시예를 참조하여 설명될 것이며, 이는 단지 예시적인 것으로서, 어떠한 식으로든지 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 간주되지 않아야 한다.
실시예
일반 방법 1 메틸 벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트
트라이메틸오쏘폼에이트(50㎖) 중의 메틸 3-아미노-2-하이드록시벤조에이트(1g, 5.99 m㏖) 및 p-톨루엔설폰산(0.1g, 0.581 m㏖)의 용액을 1시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 용리액으로서 20:1 DCM:EtOAc를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(0.99g, 93%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.79분, m/z 178.1 [M+H]+
일반 방법 2 메틸 2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트
질소 분위기 하에서 다이옥산 중의 메틸 벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(0.5g, 2.82 m㏖), 1-아이오도-4-나이트로벤젠(0.88g, 3.53 m㏖), 리튬 tert-부톡시드(0.45g, 5.64 m㏖), 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(0)(0.16g, 0.141 m㏖)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 생성된 걸쭉한 현탁액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조물질을 용리액으로서 20:1에서 5:1 헥산:EtOAc를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(0.4g, 48%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.11분, m/z 299.0 [M+H]+
일반 방법 3 2-(4-아미노페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드
MeOH(5㎖) 중의 N-메틸-2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드(110㎎, 0.37 m㏖)의 현탁액에 MeOH 중의 10% Pd/C 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 수소 분위기(풍선) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액 부피를 진공 하에서 감소시키고 건조하여 2-(4-아미노페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드(85㎎, 86%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.79분, m/z 268.1 [M+H]+
일반 방법 4 2-(2-메틸-4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸
5방울의 DMF를 함유하는 DCM(15㎖) 중의 2-메틸-4-나이트로벤조산(1.66g, 9.17 m㏖)의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.17㎖, 13.8 m㏖)를 적가하고, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하여 투명한 용액을 형성하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 생성된 조물질 산 클로라이드에 DCM(15㎖) 중의 2-아미노페놀(1g, 9.17 m㏖) 및 트라이에틸아민(3.3㎖, 22.9 m㏖)의 현탁액을 적가하고, 격렬하게 교반하면서 반응을 주변 온도에서 72시간 동안 계속하였다. 얻은 현탁액을 여과하고, 여과액 부피를 진공 하에서 감소시키고 건조하고, 다이옥산(20㎖) 중에 취하고, 그것에 메틸설폰산(1.8㎖, 27.6 m㏖)을 첨가한 후 48시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 유기 액체를 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 5:1 헥산:EtOAc를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-(2-메틸-4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸(0.72g, 31%)을 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.30분, m/z 255.1 [M+H]+
일반 방법 5 N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-메틸페닐)이속사졸-3-카복스아마이드
THF(2㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(28㎎, 0.223 m㏖), HATU(84㎎, 0.223 m㏖), 트라이에틸아민(95 ul, 0.67 m㏖) 및 촉매량의 DMAP의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 4-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-메틸아닐린(50㎎, 0.223 m㏖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 1:4에서 1:2 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-메틸페닐)이속사졸-3-카복스아마이드(18㎎, 24%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.96분, m/z 333.1 [M+H]+
실시예 1 N-(4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복스아마이드의 제조. 제조는 하기 반응식 1에 요약되어 있다:
Figure pct00009
1-에틸-2-(4-나이트로페닐)-1 H -벤조[d]이미다졸
DMF(3㎖) 중의 2-(4-나이트로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(200㎎, 0.84 m㏖) 및 소듐 하이드라이드(1.1 당량, 0.92 m㏖)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아이오도에탄(1.5 당량, 1.25 m㏖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 용액을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-에틸-2-(4-나이트로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸 (0.18g, 80%)를 황색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.86분, m/z 268.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.42 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.07-8.12 (m, 2H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H)
4-(1-에틸-1 H -벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린
N2 하에서 에탄올(7㎖) 중의 1-에틸-2-(4-나이트로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(180㎎, 0.67 m㏖)의 용액에 Pd/C(50% w/w)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 H2 하에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 에탄올로 헹구었다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜 4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린(0.21g, 88% 순도)을 조 화합물(황색 오일)로서 제공하였다. 조 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 0.87분, m/z 238.2 [M+H]+
N-(4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복스아마이드
THF(8㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(112㎎, 0.886 m㏖), HATU(1.0 당량, 0.886 m㏖), 트라이에틸아민(3.0 당량, 2.66 m㏖), 4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린(1.0 당량, 0.886) 및 촉매량의 DMAP의 현탁액을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 1:1에서 3:1 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성된 생성물을 EtOAc/헥산으로 배산처리하고, 여과 및 건조하여 N-(4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(26㎎, 9%)를 백색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS(염기성 방법, 4분): rt 1.59분, m/z 346.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.45 (s, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.57 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.19-7.31 (m, 2H), 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H)
실시예 2 N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1 H -피라졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pct00010
에틸 ( E )-4-(다이메틸아미노)-2-옥소부트-3-엔오에이트
N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈(1.0 당량, 43.1 m㏖) 중의 에틸 2-옥소프로판오에이트(5.0g, 43.1 m㏖)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조물질을 이동상으로서 DCM 중의 메탄올을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 에틸 (E)-4-(다이메틸아미노)-2-옥소부트-3-엔오에이트(2.5g, 34%)를 갈색 오일로서 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.62분, m/z 172.1 [M+H]+
에틸 1-(2-메톡시에틸)-1 H -피라졸-5-카복실레이트
에탄올 중의 에틸 (E)-4-(다이메틸아미노)-2-옥소부트-3-엔오에이트(1.06g, 6.2 m㏖) 및 (2-메톡시에틸)하이드라진(1.0 당량, 6.2 m㏖)의 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조물질을 이동상으로서 DCM 중의 메탄올을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 에틸 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트(305㎎, 25%)를 연황색 오일로서 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.83분, m/z 199.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 7.55-7.59 (m, 1H), 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.63-4.70 (m, 2H), 4.29 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H)
1-(2-메톡시에틸)-1 H -피라졸-5-카복실산
에탄올 중의 에틸 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트(150㎎, 0.76 m㏖)의 용액에 물(1㎖) 중의 NaOH(1.1 당량, 0.84 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 1 M HCl의 용액으로 산성화시키고, 생성된 수성 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카복실산(105㎎, 81%)을 백색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.54분, m/z 171.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.56-7.58 (m, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 4.76-4.81 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 3.34-3.36 (m, 3H), 0.08 (s, 1H)
N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
THF 중의 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카복실산(100㎎, 0.58 m㏖), HATU(2.0 당량, 1.17 m㏖), 트라이에틸아민(6.0 당량, 3.5 m㏖) 및 촉매량의 DMAP의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 4-(벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린(1.5 당량 0.88 m㏖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, 이어서 수성 용액을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 용액을 NaHCO3의 포화 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 생성물을 헥산/Et2O 중에서 배산처리하고, 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조하여 N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(26㎎, 12%)를 백색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.05분, m/z 363.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 10.58 (s, 1H), 8.19-8.24 (m, 2H), 7.97-8.02 (m, 2H), 7.75-7.82 (m, 2H), 7.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.70 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.69 (s, 1H)
실시예 3 메틸 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐) 벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트의 제조
Figure pct00011
메틸 벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트.
일반 방법 1에 따라서 화합물을 제조하여 메틸 벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.86분, m/z 178.0 [M+H]+
메틸 2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트.
일반 방법 2에 따라서 화합물을 제조하여 메틸 2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.19분, m/z 299.0 [M+H]+
메틸 2-(4-아미노페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트
EtOH(1㎖) 중의 메틸 2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(20㎎, 0.067 m㏖)의 현탁액에 10% Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 수소 분위기(풍선) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액 부피를 진공 하에서 감소시키고 건조하여 메틸 2-(4-아미노페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(18㎎, 100%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.02분, m/z 269.1 [M+H]+
메틸 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트
THF(1㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(17㎎, 0.134 m㏖), HATU(51㎎, 0.134 m㏖), 트라이에틸아민(41㎎, 0.402 m㏖) 및 촉매량의 DMAP의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 2-(4-아미노페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(18㎎, 0.067 m㏖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 1:1 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성된 생성물을 디에틸 에테르 중에서 배산처리하고, 여과 및 건조하여 메틸 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(2㎎, 8%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.77분, m/z 377.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.95-8.03 (m, 2H), 7.83 (br d, J=8.7 Hz, 3H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.24-4.29 (m, 3H), 4.08 (s, 3H)
실시예 4 N-메틸-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐) 벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드의 제조
Figure pct00012
메틸 벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트. (일반 방법 1)
트라이메틸오쏘폼에이트(50㎖) 중의 메틸 3-아미노-2-하이드록시벤조에이트(1g, 5.99 m㏖) 및 p-톨루엔설폰산(0.1g, 0.581 m㏖)의 용액을 1시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 용리액으로서 20:1 DCM:EtOAc를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(0.99g, 93%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.79분, m/z 178.1 [M+H]+
메틸 2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(일반 방법 2)
질소 분위기 하에서 다이옥산 중의 메틸 벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(0.5g, 2.82 m㏖), 1-아이오도-4-나이트로벤젠(0.88g, 3.53 m㏖), 리튬 tert-부톡시드(0.45g, 5.64 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.16g, 0.141 m㏖)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 생성된 걸쭉한 현탁액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조물질을 용리액으로서 20:1에서 5:1 헥산:EtOAc를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(0.4g, 48%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.11분, m/z 299.0 [M+H]+
2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실산
THF(20㎖) 중의 메틸 2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(0.81g, 2.72 m㏖)의 현탁액에 물(5㎖) 중에 용해된 LiOH(0.326g, 13.6 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 78시간 동안 교반하였다. 반응 생성물 pH를 3 M HCl을 사용하여 산으로 만들고, 형성된 현탁액을 여과하고, 여과된 고체를 헥산으로 세척하고, 아세톤 중에서 배산처리하고, 여과 및 건조하여 2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실산(0.74g, 96%)을 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.95분, m/z 285.0 [M+H]+
N-메틸-2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드
DMF(35㎖) 중의 2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실산(0.64g, 2.25 m㏖)의 용액에 EDCI(0.646g, 3.38 m㏖) 및 HOBt(0.52g, 3.38 m㏖)를 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반한 후, 모노메틸 아민 염산염(0.753g, 11.2 m㏖) 및 트라이에틸아민(2.5㎖, 18 m㏖)을 적가하고, 형성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, EtOAc로 4회 추출하고; 유기 상을 포화 중탄산염으로 세척하고, 형성된 에멀젼을 여과하고, 얻은 고체를 EtOAc로 세척하고, 건조하여 N-메틸-2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드(0.59g, 88%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.94분, m/z 298.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.53-8.57 (m, 2H), 8.45-8.51 (m, 3H), 8.04 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J=4.6 Hz, 3H)
2-(4-아미노페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드(일반 방법 3)
MeOH(5㎖) 중의 N-메틸-2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드(110㎎, 0.37 m㏖)의 현탁액에 MeOH 중의 10% Pd/C 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 수소 분위기(풍선) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액 부피를 진공 하에서 감소시키고 건조하여 2-(4-아미노페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드(85㎎, 86%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.79분, m/z 268.1 [M+H]+
N-메틸-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드
THF(3㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(80㎎, 0.637 m㏖), HATU(242㎎, 0.637 m㏖), 트라이에틸아민(270 ul, 1.9 m㏖), 2-(4-아미노페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드(85㎎, 0.318) 및 촉매량의 DMAP의 현탁액을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 1:1에서 9:1 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성된 생성물을 EtOAc 중에서 배산처리하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여 N-메틸-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드(16㎎, 13%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.35분, m/z 376.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.55 (s, 1H), 8.38 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 8.27-8.34 (m, 2H), 8.00-8.05 (m, 2H), 7.93 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.94 (d, J=4.6 Hz, 3H)
실시예 5 N-(4-(4,5-다이메틸옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pct00013
THF 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(2.0 당량, 1.06 m㏖) 및 HATU(2.0 당량, 1.06 m㏖)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 4-(4,5-다이메틸옥사졸-2-일)아닐린(100㎎, 0.53 m㏖), 그 다음 트라이메틸아민(6.0 당량, 3.19 m㏖) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 중에 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 생성물을 EtOAc 중에서 배산처리하고, 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조하여 N-(4-(4,5-다이메틸옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(62㎎, 40%)를 백색 분말로서 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.46분, m/z 297.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.40 (s, 1H), 7.88 (d, J=1.3 Hz, 4H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.06-4.11 (m, 3H), 2.31 (d, J=0.8 Hz, 3H), 2.06-2.10 (m, 3H)
실시예 6 1-메틸-N-(4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pct00014
7-메틸-2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸
일반 방법 4에 따라서 화합물을 제조하여 7-메틸-2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸을 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.29분, m/z 255.1 [M+H]+
4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린
일반 방법 3(밤새 반응)에 따라서 화합물을 제조하여 4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린을 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.76 min, m/z 225.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.85-7.89 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.67-6.72 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 2.51-2.53 (m, 3H)
1-메틸-N-(4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
일반 방법 5에 따라서 화합물을 제조하여 1-메틸-N-(4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.96분, m/z 333.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.47-10.55 (m, 1H), 8.19-8.24 (m, 2H), 7.98-8.03 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 3H), 2.54-2.59 (m, 3H).
실시예 7 N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-메틸페닐)이속사졸-3-카복스아마이드
Figure pct00015
N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-메틸페닐)이속사졸-3-카복스아마이드.(일반 방법 5)
THF(2㎖) 중의 이속사졸-3-카복실산(28㎎, 0.223 m㏖), HATU(84㎎, 0.223 m㏖), 트라이에틸아민(95 ul, 0.67 m㏖) 및 촉매량의 DMAP의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 4-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-메틸아닐린(50㎎, 0.223 m㏖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 1:4에서 1:2 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-메틸페닐)이속사졸-3-카복스아마이드(18㎎, 24%)를 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 2.01분, m/z 320.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.58-11.34 (m, 1H), 8.95-9.42 (m, 1H), 8.16 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65-8.01 (m, 4H), 7.27-7.56 (m, 2H), 7.07 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 2.67-2.86 (m, 3H)
실시예 8 N-(3-메틸-4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐) 이속사졸-3-카복스아마이드의 제조
Figure pct00016
7-메틸-2-(2-메틸-4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸
일반 방법 4에 따라서 화합물을 제조하여 7-메틸-2-(2-메틸-4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸을 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 2.33분, m/z 269.2 [M+H]+
3-메틸-4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린
일반 방법 3에 따라서 화합물을 제조하여 3-메틸-4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린을 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.17분, m/z 239.2 [M+H]+
N-(3-메틸-4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)이속사졸-3-카복스아마이드
THF(1㎖) 중의 이속사졸-3-카복실산(10㎎, 0.084 m㏖), HATU(32㎎, 0.084 m㏖), 트라이에틸아민(30 ul, 0.212 m㏖), 3-메틸-4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린(20㎎, 0.084) 및 촉매량의 DMAP의 용액을 65℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 1:4 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 얻은 생성물을 헥산 중에서 배산처리하고, 여과 및 건조하여 N-(3-메틸-4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)이속사졸-3-카복스아마이드(3㎎, 10%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 2.12분, m/z 334.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.32 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.26-6.32 (m, 2H), 6.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.71-5.77 (m, 1H), 5.65-5.69 (m, 1H), 5.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).
실시예 9 1-메틸-N-(3-메틸-4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pct00017
7-메틸-2-(2-메틸-4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸
일반 방법 4에 따라서 화합물을 제조하여 7-메틸-2-(2-메틸-4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸을 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 2.33분, m/z 269.2 [M+H]+
3-메틸-4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린
일반 방법 3에 따라서 화합물을 제조하여 3-메틸-4-(7-메틸벤조 [d]옥사졸-2-일)아닐린을 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.17분, m/z 239.2 [M+H]+
1-메틸-N-(3-메틸-4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
THF(1㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(26㎎, 0.21 m㏖), HATU(80㎎, 0.21 m㏖), 트라이에틸아민(74 ul, 0.525 m㏖), 3-메틸-4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린(50㎎, 0.21) 및 촉매량의 DMAP의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 1:2 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 1-메틸-N-(3-메틸-4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(16㎎, 25%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 2.07분, m/z 347.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.42 (s, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.53-2.59 (m, 3H)
실시예 10 N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pct00018
DCM:DMF(3:1㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(34㎎, 0.269 m㏖), HBTU(102㎎, 0.269 m㏖), 트라이에틸아민(93 ul, 0.672 m㏖), 4-(벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린(56㎎, 0.269) 및 촉매량의 DMAP의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 2:3 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(14㎎, 16%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 분): rt 1.75분, m/z 319.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.52 (s, 1H), 8.19-8.23 (m, 2H), 7.98-8.03 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.57 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H).
실시예 11 N-(4-(7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pct00019
7-클로로-2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸
1방울의 DMF를 함유하는 DCM(3㎖) 중의 4-나이트로벤조산(232㎎, 1.39 m㏖)의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.78 uL, 2.09 m㏖)를 적가하고, 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하여 투명한 용액을 형성하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 생성된 조물질 산 클로라이드에 DCM(3㎖) 중의 2-아미노-6-클로로페놀(0.2g, 1.39 m㏖) 및 트라이에틸아민(491 uL, 3.47 m㏖)의 현탁액을 적가하고, 격렬하게 교반하면서 반응을 주변 온도에서 18시간 동안 계속하였다. 얻은 현탁액 부피를 진공 하에서 감소시키고 건조하고, 다이옥산(10㎖) 중에 취하고, 그것에 메틸설폰산(180 uL, 2.78 m㏖)을 첨가한 후 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 유기 액체를 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 EtOAc 중에서 배산처리하고, 여과 및 건조하여 7-클로로-2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸(0.255g, 67%)을 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.17분, m/z 275.1 [M+H]+
4-(7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린
MeOH(4㎖) 중의 7-클로로-2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸(170㎎, 0.62 m㏖)의 현탁액에 MeOH 중의 10% Pd/C 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소 분위기(풍선) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 조 혼합물을 이동상으로서 1:5 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-(7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린(50㎎, 33%)을 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.04분, m/z 245.1 [M+H]+
N-(4-(7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
THF(2㎖) 중의 m㏖), 트라이에틸아민(85 ul, 0.60 m㏖), 4-(7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린(50㎎, 0.0.204) 및 촉매량의 DMAP를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 1:2 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-(4-(7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(8㎎, 11%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.83분, m/z 353.1 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.56 (s, 1H), 8.21-8.25 (m, 2H), 8.02-8.06 (m, 2H), 7.78 (dd, J=7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.54-7.55 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.09-4.13 (m, 3H).
실시예 12 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드의 제조
Figure pct00020
메틸 벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트.
트라이메틸오쏘폼에이트(50㎖) 중의 메틸 3-아미노-2-하이드록시벤조에이트(1g, 5.99 m㏖) 및 p-톨루엔설폰산(0.1g, 0.581 m㏖)의 용액을 1시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 용리액으로서 20:1 DCM:EtOAc를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(0.99g, 93%)를 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.79분, m/z 178.1 [M+H]+
메틸 2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트.
질소 분위기 하에서 다이옥산 중의 메틸 벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(0.5g, 2.82 m㏖), 1-아이오도-4-나이트로벤젠(0.88g, 3.53 m㏖), 리튬 tert-부톡시드(0.45g, 5.64 m㏖), 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(0)(0.16g, 0.141 m㏖)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 생성된 걸쭉한 현탁액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조물질을 용리액으로서 20:1에서 5:1 헥산:EtOAc를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(0.4g, 48%)를 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.11분, m/z 299.0 [M+H]+
메틸 2-(4-아미노페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트
EtOH(1㎖) 중의 메틸 2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(20㎎, 0.067 m㏖)의 현탁액에 10% Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 수소 분위기(풍선) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액 부피를 진공 하에서 감소시키고 건조하여 메틸 2-(4-아미노페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(18㎎, 100%)를 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.02분, m/z 269.1 [M+H]+
메틸 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트
THF(1㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(17㎎, 0.134 m㏖), HATU(51㎎, 0.134 m㏖), 트라이에틸아민(41㎎, 0.402 m㏖) 및 촉매량의 DMAP의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 2-(4-아미노페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(18㎎, 0.067 m㏖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 1:1 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성된 생성물을 디에틸 에테르 중에서 배산처리하고, 여과 및 건조하여 메틸 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(2㎎, 8%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.77분, m/z 377.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.95-8.03 (m, 2H), 7.83 (br d, J=8.7 Hz, 3H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.24-4.29 (m, 3H), 4.08 (s, 3H)
N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드
밀봉된 바이알에서, 메틸 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(100㎎, 0.26 m㏖) 및 트립트아민(208㎎, 1.3 m㏖)을 THF 중에서 70℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, DCM으로 희석하고, 1 M HCl, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 1:1 및 2:3 헥산:EtOAc를 사용하여 컬럼분리하고; 얻은 고체를 헥산:EtOAc 중에서 배산처리하고, 여과 및 건조하여 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드(15㎎, 11%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.71분, m/z 505.2 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.86 (br s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.51 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.89-7.98 (m, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.93-7.04 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.66-3.79 (m, 2H), 3.08 (br t, J=7.3 Hz, 2H).
실시예 13 N-(4-(7-(하이드록시메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pct00021
메틸 벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트
트라이메틸오쏘폼에이트(50㎖) 중의 메틸 3-아미노-2-하이드록시벤조에이트(1g, 5.99 m㏖) 및 p-톨루엔설폰산(0.1g, 0.581 m㏖)의 용액을 1시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 용리액으로서 20:1 DCM:EtOAc를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(0.99g, 93%)를 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.79분, m/z 178.1 [M+H]+
메틸 2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트
질소 분위기 하에서 다이옥산 중의 메틸 벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(0.5g, 2.82 m㏖), 1-아이오도-4-나이트로벤젠(0.88g, 3.53 m㏖), 리튬 tert-부톡시드(0.45g, 5.64 m㏖), 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(0)(0.16g, 0.141 m㏖)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 생성된 걸쭉한 현탁액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조물질을 용리액으로서 20:1에서 5:1 헥산:EtOAc를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(0.4g, 48%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.11분, m/z 299.0 [M+H]+
메틸 2-(4-아미노페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트
EtOH(1㎖) 중의 메틸 2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(20㎎, 0.067 m㏖)의 현탁액에 10% Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 수소 분위기(풍선) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액 부피를 진공 하에서 감소시키고 건조하여 메틸 2-(4-아미노페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(18㎎, 100%)를 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.02분, m/z 269.1 [M+H]+
메틸 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트
THF(1㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(17㎎, 0.134 m㏖), HATU(51㎎, 0.134 m㏖), 트라이에틸아민(41㎎, 0.402 m㏖) 및 촉매량의 DMAP의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 2-(4-아미노페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(18㎎, 0.067 m㏖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 1:1 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성된 생성물을 디에틸 에테르 중에서 배산처리하고, 여과 및 건조하여 메틸 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(2㎎, 8%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.77분, m/z 377.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.95-8.03 (m, 2H), 7.83 (br d, J=8.7 Hz, 3H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.24-4.29 (m, 3H), 4.08 (s, 3H)
N-(4-(7-(하이드록시메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
질소 분위기 하에서 LiBH4(18㎎, 0.798 m㏖)를 2-메틸-THF 중의 메틸 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(100㎎, 0.266 m㏖)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액이 실온에 도달하면, 그것을 3㎖의 물 및 50 mg의 고체 NaOH로 반응정지시키고, EtOAc를 첨가하고, 2상 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 1:1 및 3:2 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카 상에서 컬럼분리하였다. 얻은 고체를 EtOAc 중에서 배산처리하고, 여과 및 건조하여 N-(4-(7-(하이드록시메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(15㎎, 16%)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.32분, m/z 349.1 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.53 (s, 1H), 8.21-8.26 (m, 2H), 7.99-8.04 (m, 2H), 7.68 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.45 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H).
실시예 14 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐) 벤조 [d]옥사졸-7-카복스아마이드의 제조
Figure pct00022
메틸 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트
실시예 13에 대해서 기재된 바와 같음.
2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실산
물(5㎖) 중의 LiOH(112㎎, 2.66 m㏖)의 용액을 THF(5㎖) 중의 메틸 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(200㎎, 0.532)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에서 제거하고, 진한 HCl을 산성 pH까지 첨가하였다. 형성된 현탁액을 여과하고, 얻은 고체를 건조하여 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐) 벤조[d]옥사졸-7-카복실산(155㎎, 78%)을 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.90분, m/z 363.2 [M+H]+
2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카보닐 클로라이드
옥살릴 클로라이드(55 ul, 0.642 m㏖)를 DCM(5㎖) 및 DMF(1방울) 중의 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실산(155㎎, 0.428 m㏖)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하여 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐) 벤조[d]옥사졸-7-카보닐 클로라이드(170㎎, 100%)를 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.47-12.86 (m, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.18-8.24 (m, 2H), 8.02-8.09 (m, 3H), 7.88-7.94 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 1H), 7.19 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H)
2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드
2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카보닐 클로라이드(150㎎, 0.395 m㏖)를 다이옥산(8㎖) 중의 0.5 M 암모니아 용액에 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 조물질을 DCM 중의 3% 및 5% MeOH를 사용하여 실리카 상에서 정제하여 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드(11㎎, 8%)를 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.32분, m/z 362.1 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.55 (s, 1H), 8.30-8.34 (m, 2H), 8.01-8.05 (m, 2H), 7.92-7.98 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 2H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.58 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.11-4.15 (m, 3H)
실시예 15 N-에틸-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도) 페닐) 벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드의 제조
Figure pct00023
2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카보닐 클로라이드
실시예 14에 대해서 기재된 바와 같음.
N-에틸-2-(4-(1-에틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드
2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카보닐 클로라이드(100㎎, 0.262 m㏖)를 THF 중의 2 M 에틸아민(1.3㎖, 2.6 m㏖) 중에서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 고체를 DCM 중의 3% 및 5% MeOH를 사용하여 실리카 상에서 정제하여 N-에틸-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드(2㎎, 3 %)를 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.52분, m/z 390.2 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26-8.30 (m, 2H), 8.01-8.06 (m, 2H), 7.93 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.43 (dd, J=7.2, 5.6 Hz, 2H), 1.21-1.28 (m, 3H).
실시예 16 N-(4-(7-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pct00024
2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드
실시예 14에 대해서 기재된 바와 같음.
N-(4-(7-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
트라이에틸아민(45㎎, 0.441 m㏖) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(31㎎, 0.147 m㏖)을 DCM(3㎖) 중의 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐) 벤조[d]옥사졸-7-카복스아마이드(32㎎, 0.123 m㏖)의 현탁액에 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 액체를 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 1:1 헥산:EtOAc를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼에 의해서 정제하여 N-(4-(7-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(2㎎, 7%)를 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.76분, m/z 344.2 [M+H]+
1H NMR (CDCl3-d) δ: 8.31 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.99 (br s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 4.19-4.29 (m, 3H)
실시예 17 1-메틸-N-(4-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pct00025
4-메틸-2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸
5방울의 DMF를 함유하는 DCM(15㎖) 중의 4-나이트로벤조산(1.36g, 8.13 m㏖)의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.04㎖, 12.2 m㏖)를 적가하고, 현탁액을 실온에서 1.5시간 교반하여 투명한 용액을 형성하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 생성된 조물질 산 클로라이드에 DCM(15㎖) 중의 2-아미노-m-크레졸(1g, 8.13 m㏖) 및 트라이에틸아민(2.9㎖, 20.3 m㏖)의 현탁액을 적가하고, 격렬하게 교반하면서 반응을 주변 온도에서 18시간 동안 계속하였다. 얻은 현탁액 부피를 진공 하에서 감소시키고 건조하고, 다이옥산(20㎖) 중에 취하고, 그것에 메틸설폰산(1.6㎖, 24.4 m㏖)을 첨가한 후 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 차가운 로 1회 여과하고, 조 고체를 헥산으로 세척하고, 건조하여 4-메틸-2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸(1.18g, 57%)을 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.30분, m/z 255.2 [M+H]+
4-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린
EtOH(40㎖) 중의 4-메틸-2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸(1.18g, 4.64 m㏖)의 현탁액에 EtOH 중의 10% Pd/C(0.2 g) 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 수소 분위기(풍선) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 진공 건조하여 4-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린(1.04g, 100%)을 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.12분, m/z 225.2 [M+H]+.
1-메틸-N-(4-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
THF(5㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(113㎎, 0.893 m㏖), HATU(339㎎, 0.893 m㏖), 트라이에틸아민(380 ul, 2.68 m㏖), 4-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린(200㎎, 0.893) 및 촉매량의 DMAP의 용액을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 1:1 헥산:EtOAc를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 얻은 고체를 EtOAc 중에서 배산처리하고, 여과 및 건조하여 1-메틸-N-(4-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(12㎎, 4%)를 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.98분, m/z 333.2 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.52 (s, 1H), 8.20-8.24 (m, 2H), 7.99-8.04 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
실시예 18 N-(4-(7-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일) 페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pct00026
2-(벤조[d]옥사졸-7-일)프로판-2-올
THF(5㎖) 중의 메틸 벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(300㎎, 1.7 m㏖)의 용액을 0℃까지 냉각하고, 2-Me-THF 중의 메틸 마그네슘 브로마이드 3.2 M(3.0 당량, 5.1 m㏖)을 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, NH4Cl의 포화 용액으로 반응정지시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축 건조하였다. 조물질을 이동상으로서 DCM:EtOAc(95:5)를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-(벤조[d]옥사졸-7-일)프로판-2-올(110㎎, 37%)을 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.78분, m/z 178.0 [M+H]+
2-(2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-일)프로판-2-올
다이옥산(6㎖) 중의 2-(벤조[d]옥사졸-7-일)프로판-2-올(110㎎, 0.62 m㏖), 아이오도 4-나이트로벤젠(1.2 당량, 0.75 m㏖), 리튬 tert-부톡시드(2.0 당량, 1.2 m㏖) 및 Pd(PPh3)4 (0.05 당량, 0.03 m㏖)의 용액을 3시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 용액을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-일)프로판-2-올(137㎎, 74%)을 황색 오일(83% 순도)로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 1.12분, m/z 299.0 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.72 (s, 1H), 8.46 (s, 4H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.59 (s, 6H), 0.82-0.89 (m, 9H)
2-(2-(4-아미노페닐)벤조[d]옥사졸-7-일)프로판-2-올
N2 하에서 에탄올(5㎖) 중의 2-(2-(4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸-7-일)프로판-2-올(137㎎, 0.46 m㏖)의 용액에 Pd/C(50% w/w)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 H2 하에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 에탄올로 헹구었다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜 2-(2-(4-아미노페닐)벤조[d]옥사졸-7-일)프로판-2-올(40㎎, 32%)을 황색 오일(87% 순도)로서 제공하였다. 조 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 0.91분, m/z 269.1 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.83 (s, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 6.68-6.73 (m, 2H), 1.65 (s, 6H)
N-(4-(7-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드 - 618-67
THF(1.5㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(19㎎, 0.15 m㏖), HATU(57㎎, 1.0 당량) 및 트라이에틸아민(62 μL, 3.0 당량)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 2-(2-(4-아미노페닐)벤조[d]옥사졸-7-일)프로판-2-올(40㎎, 1.0 당량) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 소량의 전환이 LCMS로 관찰되었다. 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(19㎎, 1.0 당량) 및 HATU(57㎎, 1.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가 4시간 동안 교반하여 완결시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을이동상으로서 DCM:MeOH(95:5)를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-(4-(7-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(6㎎, 11%)를 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 1.03분, m/z 377.1 [M+H]+
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.81 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 1.84 (s, 6H)
실시예 19 N-(4-(7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pct00027
THF(4㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(52㎎, 0.41 m㏖), HATU(156㎎, 1.0 당량) 및 트라이에틸아민(172 μL, 3.0 당량)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 4-(7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린(100㎎, 1.0 당량) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해서 반응이 완결되지 않았다. 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(52㎎, 1.0 당량) 및 HATU(156㎎, 1.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가 4시간 동안 교반하여 완결시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 헵탄:EtOAc(1:2)를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-(4-(7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(145㎎, 98%)를 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 1.02분, m/z 352.0 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.43 (s, 1H), 8.15-8.25 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.17-7.29 (m, 2H), 7.12 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.69 (s, 1H)
실시예 20 N-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5- 카복스아마이드
Figure pct00028
옥살릴 클로라이드(191 μL)를 DCM(2㎖) 및 DMF(1방울) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(200 μL)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후 반응 혼합물을 증발시켰다. DCM(4㎖) 중의 4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린(166 mg) 및 트라이에틸아민(420 μL)의 용액을 초기 반응 잔류물에 첨가하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산염, 물, 염수로 순차적으로 추출하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 비스 아실화된 물질을 헥산 중의 에틸 아세테이트(50에서 100%)의 구배로 용리하는 실리카 상에서 정제하였다. 순수한 비스 아실화된 물질을 에틸아민 용액(THF 중의 2M, 5㎖)으로 18시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 에틸 아세테이트/디에틸 에테르[1:4]로의 배산처리는 고체를 제공하였고, 이것을 여과로 수집하였다(77mg, Y = 30%).
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.05분, m/z 318.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.83 (br s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.13-8.21 (m, 2H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.52 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 7.19 (br d, J=4.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H).
실시예 21 N-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00029
N-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(56 mg), HATU(168 mg), 트라이에틸아민(157 μL)의 용액을 THF(5㎖) 중에서 배합하였다. 5분 후, 4-(벤조[d]티아졸-2-일)아닐린(100 mg) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 1:4에서 1:2 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(25㎎, 17%)를 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.91분, m/z 335.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.49 (s, 1H), 8.07-8.18 (m, 3H), 8.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H).
실시예 22 N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00030
2-(2-메틸-4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸. (일반 방법 4)
5방울의 DMF를 함유하는 DCM(15㎖) 중의 2-메틸-4-나이트로벤조산(1.66g, 9.17 m㏖)의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.17㎖, 13.8 m㏖)를 적가하고, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하여 투명한 용액을 형성하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 생성된 조물질 산 클로라이드에 DCM(15㎖) 중의 2-아미노페놀(1g, 9.17 m㏖) 및 트라이에틸아민(3.3㎖, 22.9 m㏖)의 현탁액을 적가하고, 격렬하게 교반하면서 반응을 주변 온도에서 72시간 동안 계속하였다. 얻은 현탁액을 여과하고, 여과액 부피를 진공 하에서 감소시키고 건조하고, 다이옥산(20㎖) 중에 취하고, 그것에 메틸설폰산(1.8㎖, 27.6 m㏖)을 첨가한 후 48시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 유기 액체를 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 5:1 헥산:EtOAc를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-(2-메틸-4-나이트로페닐)벤조[d]옥사졸(0.72g, 31%)을 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.30분, m/z 255.1 [M+H]+
4-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-메틸아닐린
일반 방법 3(밤새 반응)에 따라서 화합물을 제조하여 4-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-메틸아닐린을 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.11분, m/z 225.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 7.82-7.87 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 6.50-6.56 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.62 (s, 3H)
N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(일반 방법 5)
THF(2㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(28㎎, 0.223 m㏖), HATU(84㎎, 0.223 m㏖), 트라이에틸아민(95 ul, 0.67 m㏖) 및 촉매량의 DMAP의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 4-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-메틸아닐린(50㎎, 0.223 m㏖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 1:4에서 1:2 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-메틸페닐)이속사졸-3-카복스아마이드(18㎎, 24%)를 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.96분, m/z 333.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.45 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77-7.88 (m, 4H), 7.57 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
실시예 23 1-메틸-N-(3-메틸-4-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00031
1-메틸-N-(3-메틸-4-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
THF(1㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(16 mg), HATU(48 mg), 트라이에틸아민(59 μL), 3-메틸-4-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린(30 mg) 및 촉매량의 DMAP의 용액을 65℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 1:4 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-(3-메틸-4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)이속사졸-3-카복스아마이드(17㎎, 70%)를 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 2.19분, m/z 347.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.41 (s, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 7.81-7.88 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
실시예 24 1-(2-메톡시에틸)-N-(4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00032
THF(10㎖) 중의 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카복실산(101㎎, 0.59 m㏖), HATU(447㎎, 1.17 m㏖) 및 트라이에틸아민(492 μL, 3.5 m㏖)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린(200㎎, 0.89 m㏖) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 경사분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 1:3 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 얻은 생성물을 헥산:Et2O 중에서 배산처리하고, 여과 및 건조하여 1-(2-메톡시에틸)-N-(4-(7-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(107㎎, 48%)를 제공하였다. UPLC-MS(염기성 방법, 4분): rt 1.95분, m/z 377.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.57 (s, 1H), 8.17-8.28 (m, 2H), 7.91-8.05 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.70 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
실시예의 화합물을 선택된 생물학적 검정으로 2회 이상 시험하였다. 데이터를 pIC50(-log10IC50) 값의 산술 평균으로 보고하며, 식 중, IC50은 효능제(KYNA) 반응의 50% 저해를 생성하는 화합물의 농도로서 정의된다.
본 발명의 화합물의 시험관내 활성을 하기 검정으로 평가하였다.
시험관내 검정 1: U937 세포에서의 AhR 길항작용(Promega P450-Glo™ 검정)
AhR 길항작용을 U937 세포(인간 조직구 림프종으로부터 유래된 골수 계통 세포주)에서 평가하였다. ). 리간드는 세포질에서 AhR에 결합하고, AhR-리간드 복합체는 핵으로 전위되어 AhR 핵 전위자(Arnt)와 이종이합체를 형성한다. 이러한 복합체는 CYP1A1 프로모터의 5 '상류 영역에 내의 제노바이오틱 반응 요소(xenobiotic response element: XRE)에 결합하여, CYP1A1 발현을 향상시킨다. 그 다음 루시페린-CEE의 루시페린으로의 전환을 평가함으로써 CYP1A1 활성을 결정하는데, 이것은 그 다음 루시페라제와 반응하여 광을 생성시킨다. 생성되는 광의 양은 시토크롬 P450 활성에 정비례한다.
Ultraculture 무혈청 배지(Lonza)의 U937 세포를 둥근 바닥 96웰 조직 배양 플레이트에 웰당 100,000개 세포로 플레이팅하였다. 7가지 농도의 시험 화합물(최종 [DMSO] 1%)을 첨가하고, 300 μM KYNA를 첨가하기 전에 10분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 플레이트를 37℃, 85% 이상의 습도, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이터에 넣었다. 상청액을 흡인한 후, CYP1A1 기질 루시페린-CEE([최종] 83 μM)를 첨가하고, 3시간 동안 인큐베이션시킨 후, 루시페린 검출 시약을 첨가하여 반응을 중단시키고, 20분 후에 발광을 판독하였다.
시험관내 검정 2: CYP1A1 저해 검정
시험 화합물의 직접 CYP1A1 저해 활성을 또한 Promega P450-Glo™ 검정 시스템을 사용하여 평가하였다. 시험 화합물의 7가지의 농축액을 ½ 면적 백색 96웰 플레이트에 첨가하였다. Cypex CYP1A1 박토좀(bactosome)([최종] 0.5 pmol) 및 CYP1A1 기질 루시페린 -CEE([최종] 30 μM)을 0.1 M 인산 칼륨 완충액 중에서 제조하고, 시험 화합물과 함께 37℃에서 5분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 0.2 mM의 NADPH를 플레이트에 첨가하고, 37℃에서, 10분 동안 인큐베이션시켰다. 루시페린 검출 시약을 첨가하여 반응을 중단시키고, 20분 후에 발광을 판독하였다.
Figure pct00033

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00034
    (I)
    식 중,
    X는 O, S 또는 NR7로부터 선택된 헤테로원자이고;
    R1은 H, C1-3 알킬, -C(O)OC1-3알킬, -C(O)NR5R6C1-3 알킬, 할로겐, C1-3하이드록시알킬, -CN, C1-3할로알킬 또는 C1-3알콕시이고;
    R2는 H, C1-3 알킬, -C(O)OC1-3알킬, -C(O)NR5R6C1-3 알킬, 할로겐, (-CH2)nOH 또는 -CN이고;
    R3은 H, C1-3 알킬 또는 할로겐이고;
    R4는 H, C1-3 알킬 또는 할로겐이고;
    R5는 H 또는 C1-3알킬이고;
    R6은 H 또는 C1-3 알킬이고;
    R7은 H 또는 C1-3 알킬이고;
    R8은 치환체 없음, H, C1-3 알킬 및 (CH2)mOC1-3 알킬 및 (-CH2)nOH로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 2 또는 3이고;
    q는 1 또는 2이고;
    Y는 적어도 하나의 헤테로원자 -NR8 및 S, O 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 추가 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원의 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 아미노, C1-4 모노 및 다이-알킬 아미노, C1-4 모노 또는 다이-아실 아미노, S(O)qC1-6 알킬, C0-6 알킬C(O)C1-6 알킬 또는 C0-6 알킬C(O)C1-6 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해서 선택적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, X는 S인, 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, X는 O인, 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, X는 화학식 하기 화학식 (II)에 제시된 바와 같은, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00035
    (II).
  5. 제4항에 있어서, R7은 H, -CH3 또는 CH2CH3인, 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, C1-3 알킬, -C(O)OC1-3알킬, -C(O)NR5R6C1-3 알킬, 할로겐(예컨대, F, Cl, Br 또는 I, 특히 Cl), -(CH2)nOH, -CN, C1-3할로알킬 또는 C1-3알콕시인, 화합물 또는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, -CH3, CO2CH3, CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NCH3CH3, Cl, -CH(CH3)2OH 및 -CH2OH로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, -CH3, CO2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)NCH3CH3, Cl 및 -CH2OH로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  11. 제10항에 있어서, R1은 H, -CH3, -C(O)2CH3, -C(O)NH2 및 CHOH로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CH3, -C(O)2CH3, -C(O)NH2 및 CHOH로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H 또는 CH3로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 5원의 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 피라졸릴인, 화합물 또는 이의 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 1-메틸-1H-피라졸-5-일 또는 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-일인, 화합물 또는 이의 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 H, -CH3, CH2CH2OCH3로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  18. 제17항에 있어서, R8은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00036
    (III)
    식 중, X는 O, S 또는 NR7로부터 선택된 헤테로원자이고, R7은 H 또는 C1-3 알킬이다.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 또는 이의 염 및 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 치료에서 사용하기 위한, 예를 들어, 암 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 조성물.
  22. 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 제20항에 따른 조성물의 용도.
  23. 치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 염 또는 제20항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법.
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