KR20180073629A - 피리돈 유도체 및 키나제 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

피리돈 유도체 및 키나제 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20180073629A
KR20180073629A KR1020187014320A KR20187014320A KR20180073629A KR 20180073629 A KR20180073629 A KR 20180073629A KR 1020187014320 A KR1020187014320 A KR 1020187014320A KR 20187014320 A KR20187014320 A KR 20187014320A KR 20180073629 A KR20180073629 A KR 20180073629A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
indazol
pyridin
alkyl
halogen
Prior art date
Application number
KR1020187014320A
Other languages
English (en)
Inventor
토마스 림스키
마리우스 밀릭
크리스토프 브로즈카
하를레스-헨리 파브리티우스
카타리나 쿠츠바이-브리스
우르술라 쿨레샤
에벨리나 빈챠
아그니에스카 드레아스
미할 갈레조브스키
Original Assignee
셀비타 에스에이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 셀비타 에스에이 filed Critical 셀비타 에스에이
Publication of KR20180073629A publication Critical patent/KR20180073629A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/11—Protein-serine/threonine kinases (2.7.11)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/12—Dual-specificity kinases (2.7.12)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물이 본 출원에 개시된다. 질환을 치료하기 위한, 즉 특히 암, 대사, 염증성, 자가면역 및 바이러스성 질환의 치료에 사용하기 위한, 이러한 제약 조성물의 용도가 본 출원에 추가로 개시된다. 본원에 개시된 화합물은 MNK1 및/또는 MNK2 키나제의 억제제이다.

Description

피리돈 유도체 및 키나제 억제제로서의 그의 용도
본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 N-옥시드에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 의약으로서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 N-옥시드의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 N-옥시드를 포함하는 제약 조성물이 또한 본 발명의 대상이다. 이러한 제약 조성물로 치료될 특정한 질환이 또한 본 발명에 제공되어 있다. 마지막으로, 본 발명은 하기 본원에 정의된 바와 같은, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 N-옥시드의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제는 많은 상이한 세포 기능에 수반되는 중요한 효소이며, 이들 효소의 비정상적 활성은 다양한 질환에 연루되어 있다. 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK)는 성장 인자, 환경적 스트레스 및 시토카인을 포함한 다양한 신호에 반응하여 활성화될 수 있다. MAPK는 분화, 세포 주기 제어, 생존 및 프로그램화된 세포 사멸의 조절에 수반된다. 자극에 반응하여, MAPK는 전사 표적 및 "MAPK-활성화 단백질 키나제 패밀리" (MAPKAPK)로 지칭되는 키나제를 포함한 하류 표적 단백질을 활성화시킨다. 이러한 패밀리는, 특히 MSK 단백질 (MAPK 신호-통합 키나제/MAPK-상호작용 키나제)을 포함하며, 이는 2종의 구성원 (MNK1 [MNK1a 또는 MNK1b] 및 MNK2 [MNK2a 또는 MNK2b])을 포함한다. MNK1 및 MNK2는, 활성화 루프에서 트레오닌 부위를 인산화시키는 ERK 및 p38 MAPK 경로 둘 다에 의해 직접 활성화된다. 상황에 따라 다양한 자극에 의해 활성화되는 MNK1과는 대조적으로, MNK2는 오히려 높은 기저 활성을 나타내고, MAPK 활성의 변화에 의해 거의 영향받지 않는다.
여러 연구는, 활성화된 MNK에 대한 주요 기질이 cap-결합 단백질로도 공지된 진핵 번역 개시 인자 4E (eIF4E)임을 제시하고 있다. eIF4E는 eIF4F 복합체의 중심 성분으로서 존재하고, mRNA 상의 5' m7GpppN cap 구조에 결합하고, cap-의존성인 번역에서 필수적인 역할을 한다. 여러 연구는, MNK1 또는 MNK2가 시험관내 및 생체내 세린 209에서 eIF4E를 인산화시킴을 일관되게 제시하고 있다 (Ueda, Watanabe-Fukunaga, Fukuyama, Nagata, & Fukunaga, 2004; Waskiewicz et al., 1999). 번역-개시에서의 Ser209-인산화의 기능적인 역할은 여전히 불명확하지만, 번역률에 대한 Ser209-인산화의 자극 및 억제 효과 둘 다가 보고된 바 있다 (Goetz, Thiele, & Pendergast, 2011; Jackson, Hellen, & Pestova, 2010; Mueller et al., 2013).
eIF4E는 시험관내 및 생체내에서 진정한 종양유전자로서 작용할 수 있다. eIF4e의 트랜스제닉 발현은, 아마도 세포 성장 및 혈관신생을 자극하는 것으로 공지된 단백질 예컨대 섬유모세포 성장 인자, 혈관 내피 성장 인자 및 시클린 D1을 코딩하는 많은 약한 경쟁적 mRNA의 번역에서의 특이적 증가를 수반하는 메카니즘에 의해, 신생물 형질전환, 증가된 전이 및 침습을 유발한다 (Ruggero et al., 2004; Sonenberg, 2008; Wendel et al., 2004). 더욱이, siRNA 듀플렉스, 안티센스 RNA로의 또는 억제 4E-BP1의 과다발현에 의한 eIF4e의 침묵은 세포의 감소된 종양원성 잠재력을 유발한다 (Isabella Bray, 2006). eIF4e의 상승된 수준은 또한 암 환자에 대한 불량한 예후와 상관관계가 있다. 종양발생을 촉진하기 위해, eIF4E는 Ser 209에서 인산화되어야 한다. eIF4E의 상승된 인산화 및 MNK1 및 MNK2의 증가된 발현 수준은 다양한 고형 종양 및 림프종에서 검출된 바 있으며 (Bianchini, Loiarro, & Bielli, 2008; Fan et al., 2009; Hsieh & Ruggero, 2010), 환자를 위한 나쁜 예후와 상관관계가 있다. 놀랍게도, mnk1 및 mnk2 둘 다가 없는 이중 녹-아웃 마우스는 어떠한 겉보기 표현형도 갖지 않는다. 그러나, Ser-209 상에서의 MNK1 및 MNK2에 의한 eIF4E의 인산화는 eIF4E의 종양원성 활성에 중대하다 (Bianchini et al., 2008; Furic et al., 2010; Lim et al., 2013; Topisirovic, Ruiz-Gutierrez, & Borden, 2004; Ueda et al., 2010).
MNK1 및 MNK2는 암과 연관된 경로 뿐만 아니라 면역, 자가분비 및 내분비 반응의 조절에 연루되어 있다. 따라서, MNK1 및 MNK2는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 리포폴리사카라이드 (LPS)에 대한 세포성 반응 및 제II형 인터페론 (IFNγ) 신호전달을 조절한다 (Rowlett et al., 2008). MNK 억제는 TNF, IL-6, IL-10, IL-17 및 MCP-1을 포함한, 선천성 면역 반응 및 염증에서 중요한 것으로 공지된 염증유발 시토카인을 감소시킨다 (Gorentla et al., 2013; Joshi et al., 2011). 따라서, 시토카인-관련 질환 예컨대 예를 들어 자가면역, (자가)염증성, 신경변성 또는 바이러스성 질환과의 연관성이 존재한다. 추가로, 대사 질환과의 연관성이 확립된 바 있다 (예를 들어 당뇨병, 고지혈증 및 비만, 예를 들어 WO 03/037362 및 WO 02/103361 참조).
MNK1 및/또는 MNK2 키나제 활성을 강력한 방식으로 억제하여 그의 (증가된) 활성, 특히 종양원성과 연관된 질환 (특히 조혈 질환), 자가면역, 염증성, 대사 및 바이러스성 질환을 치료할 수 있는 위치에 있는 화합물이 필요하다.
본 발명의 발명자들은 특히 놀랍게도, 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 (제1 측면 참조)이 MNK1 및/또는 MNK2를 억제함을 발견하였다. 따라서, 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물 (제2 측면 참조)은 MNK1 및/또는 MNK2의 증가된 또는 비정상적 활성과 연관된 질환의 치료에 사용될 수 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 N-옥시드에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서
X는 CR3 또는 N이고;
R1은
(i) H, 할로겐, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4, ST1, S(O)2T4, S(O)2N(T2)(T3), NO2, 또는 CN이거나; 또는
(ii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(iii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
(iv) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(v) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
(vi) 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8, S(O)2N(T5)(T6), 상기 (ii)에 따른 고리계, 상기 (iii)에 따른 고리계, 상기 (iv)에 따른 고리계 및 상기 (v)에 따른 고리계로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된, C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고;
R2 및 R3은 존재하는 경우에 독립적으로,
(i) H, 할로겐, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4, ST1, S(O)2T4, S(O)2N(T2)(T3), NO2, 또는 CN이거나; 또는
(ii) 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된, C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이거나; 또는
(iii) (C0-6알킬)T10, (C3-6헤테로알킬)T10, (C2-6알케닐)T10, (C2-6알키닐)T10, (CH2)nO(CH2)nT10, C(O)(CH2)nT10, C(O)O(CH2)nT10, C(O)N(T2)[(CH2)nT10], NHC(O)(CH2)nT10, N(T2)[(CH2)nT10)], N(T2)[(CH2)nNHT10], O(CH2)nNHT10, (CH2)nN(T2)[(CH2)nT10], (CH2)nS(CH2)nT10, S(O)2(CH2)nT10, S(O)2O(CH2)nT10, S(O)2N(T2)[(CH2)nT10], NHS(O)2(CH2)nT10 또는 S(CH2)nNHT10이고,
여기서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서 T10은
(a) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(b) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
(c) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(d) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, 옥소, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계이고;
Z는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 C3-6헤테로알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
Q는
(i) 비치환되거나 또는
(a) 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된, C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐, 및
(b) 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHC(O)T9, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, S(O)2N(T5)(T6), NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3), 및
(c) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계; 및
(d) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계; 및
(e) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계; 및
(f) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계
로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(ii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
(iii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(iv) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계이고;
T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), NO2, OT7, ST7, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
T4는 C1-6알킬 또는 C3-6헤테로알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), NO2, OT7, ST7, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T8, S(O)2OT7 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
T5, T6 및 T7은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, NH2, NHCH3, N(CH3)(CH3), NO2, OH, OCH3, SH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)(CH3) 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
T8은 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, NH2, NHCH3, N(CH3)(CH3), NO2, OH, OCH3, SH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)(CH3) 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
T9는 C2-6알케닐이며, 여기서 상기 C2-6알케닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), NO2, OT7, ST7, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T8, S(O)2OT7 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된다.
제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 N-옥시드에 관한 것이다.
Figure pct00002
여기서
X는 CR3 또는 N이고;
R1은
(i) H, 할로겐, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4, ST1, S(O)2T4, S(O)2N(T2)(T3), NO2, 또는 CN이거나; 또는
(ii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(iii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
(iv) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(v) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
(vi) 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8, S(O)2N(T5)(T6), 상기 (ii)에 따른 고리계, 상기 (iii)에 따른 고리계, 상기 (iv)에 따른 고리계 및 상기 (v)에 따른 고리계로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된, C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고;
R2 및 R3은 존재하는 경우에 독립적으로,
(i) H, 할로겐, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4, ST1, S(O)2T4, S(O)2N(T2)(T3), NO2, 또는 CN이거나; 또는
(ii) 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된, C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이거나; 또는
(iii) (C0-6알킬)T10, (C3-6헤테로알킬)T10, (C2-6알케닐)T10, (C2-6알키닐)T10, (CH2)nO(CH2)nT10, C(O)(CH2)nT10, C(O)O(CH2)nT10, C(O)N(T2)[(CH2)nT10], NHC(O)(CH2)nT10, N(T2)[(CH2)nT10)], N(T2)[(CH2)nNHT10], O(CH2)nNHT10, (CH2)nN(T2)[(CH2)nT10], (CH2)nS(CH2)nT10, S(O)2(CH2)nT10, S(O)2O(CH2)nT10, S(O)2N(T2)[(CH2)nT10], NHS(O)2(CH2)nT10 또는 S(CH2)nNHT10이고,
여기서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서 T10은
(a) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(b) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
(c) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(d) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, 옥소, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계이고;
Z는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 C3-6헤테로알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
Q는
(i) 비치환되거나 또는
(a) 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된, C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐, 및
(b) 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHC(O)T9, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3), 및
(c) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계; 및
(d) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계; 및
(e) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계; 및
(f) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계
로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(ii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
(iii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(iv) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계이고;
T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), NO2, OT7, ST7, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
T4는 C1-6알킬 또는 C3-6헤테로알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), NO2, OT7, ST7, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T8, S(O)2OT7 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
T5, T6 및 T7은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, NH2, NHCH3, N(CH3)(CH3), NO2, OH, OCH3, SH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)(CH3) 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
T8은 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, NH2, NHCH3, N(CH3)(CH3), NO2, OH, OCH3, SH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)(CH3) 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
T9는 C2-6알케닐이며, 여기서 상기 C2-6알케닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), NO2, OT7, ST7, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T8, S(O)2OT7 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된다.
하기 실시양태는 상기 제1 측면에 정의된 바와 같은 R1에 관한 것이다.
실시양태 (1)A에서, R1은
R1에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (i)이거나; 또는
(ii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(iii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
(iv) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(v) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
(vi) 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8, 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된, C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이다.
바람직한 실시양태 (1)B에서, R1은
R1에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (i)이거나; 또는
(ii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(iii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
(iv) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(v) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
(vi) 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8, 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이다.
바람직한 실시양태 (1)C에서, R1은
(i) H, 할로겐, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4이거나, 또는
(ii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(iii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
(vi) 비치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이다.
"선형" R1 치환기에 관한 실시양태 (1)D에서, R1은 R1에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (i)이거나, 또는 (vi) 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된, C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이다.
"선형" R1 치환기에 관한 바람직한 실시양태 (1)E에서, R1은 R1에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (i)이거나, 또는 (vi) C1-6알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된다.
"선형" R1 치환기에 관한 보다 더 바람직한 실시양태 (1)F에서, R1은 (i) H, 할로겐, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4이거나, 또는 (vi) 비치환된 C1-6알킬이다.
"선형" R1 치환기에 관한 또 다른 또한 특히 바람직한 실시양태 (1)G에서, R1은 H, 할로겐, OH, NH2, NHC(O)CH3 또는 CH3이다.
"시클릭" R1 치환기에 관한 실시양태 (1)H에서, R1은 R1에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (ii)이거나, 또는 R1에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (iii)이거나, 또는 R1에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (iv)이거나, 또는 R1에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (v)이다.
"시클릭" R1 치환기에 관한 바람직한 실시양태 (1)I에서, R1은 실시양태 (1)B에 정의된 바와 같은 (ii)이거나, 또는 실시양태 (1)B에 정의된 바와 같은 (iii)이거나, 또는 실시양태 (1)B에 정의된 바와 같은 (iv)이거나, 또는 실시양태 (1)B에 정의된 바와 같은 (v)이다.
"시클릭" R1 치환기에 관한 바람직한 실시양태 (1)J에서, R1은 실시양태 (1)C에 정의된 바와 같은 (ii)이거나, 또는 실시양태 (1)C에 정의된 바와 같은 (iii)이다.
가장 바람직한 실시양태 (1)K에서, R1은 H 또는 NH2, 바람직하게는 NH2이다.
하기 실시양태는 상기 제1 측면에 정의된 바와 같은 X에 관한 것이다.
실시양태 (2)A에서, X는 N이다. 바람직한 실시양태 (2)B에서, X는 CR3이다.
하기 실시양태는 상기 제1 측면에 정의된 바와 같은 존재하는 경우의 R2 및 R3에 관한 것이다. 제1 측면에서의 X의 정의로부터, R3은 단지 X가 실시양태 (2)B에 정의된 바와 같이 CR3인 경우에만 존재함이 명백하다. 하기에서 R2 및 R3이 언급된 경우에, 통상의 기술자에 의해 이는 (i) X가 CR3이라는 정의로 인해, R2 및 R3 둘 다가 존재하는 상황, 및 (ii) X가 N이라는 정의로 인해, R3이 부재하는 상황인 것으로 이해된다. 후자의 경우에, 실시양태는 물론 단지 R2에만 적용된다.
실시양태 (3)A에서, R2 및 R3은 존재하는 경우에 독립적으로,
존재하는 경우의 R2 및 R3에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (i)이거나; 또는
존재하는 경우의 R2 및 R3에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (ii)이거나; 또는
(iii) (C0-6알킬)T10, (C3-6헤테로알킬)T10, (C2-6알케닐)T10, (C2-6알키닐)T10, (CH2)nO(CH2)nT10, C(O)(CH2)nT10, C(O)O(CH2)nT10, C(O)N(T2)[(CH2)nT10], NHC(O)(CH2)nT10, N(T2)[(CH2)nT10)], N(T2)[(CH2)nNHT10], O(CH2)nNHT10, (CH2)nN(T2)[(CH2)nT10], (CH2)nS(CH2)nT10, S(O)2(CH2)nT10, S(O)2O(CH2)nT10, S(O)2N(T2)[(CH2)nT10], NHS(O)2(CH2)nT10 또는 S(CH2)nNHT10이고,
여기서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서 T10은
a) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
b) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
c) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
d) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, 옥소, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계이다.
실시양태 (3)B에서, R2 및 R3은 존재하는 경우에 독립적으로,
존재하는 경우의 R2 및 R3에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (i)이거나; 또는
존재하는 경우의 R2 및 R3에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (ii)이거나; 또는
(iii) (C0-6알킬)T10, (C3-6헤테로알킬)T10, (C2-6알케닐)T10, (C2-6알키닐)T10, (CH2)nO(CH2)nT10, C(O)(CH2)nT10, C(O)O(CH2)nT10, C(O)N(T2)[(CH2)nT10], NHC(O)(CH2)nT10, N(T2)[(CH2)nT10)], N(T2)[(CH2)nNHT10], O(CH2)nNHT10, (CH2)nN(T2)[(CH2)nT10], (CH2)nS(CH2)nT10, S(O)2(CH2)nT10, S(O)2O(CH2)nT10, S(O)2N(T2)[(CH2)nT10], NHS(O)2(CH2)nT10 또는 S(CH2)nNHT10이고,
여기서 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고, 여기서 T10은
a) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
b) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
c) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
d) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, 옥소, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계이다.
실시양태 (3)C에서, R2 및 R3은 존재하는 경우에 독립적으로,
존재하는 경우의 R2 및 R3에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (i)이거나; 또는
존재하는 경우의 R2 및 R3에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (ii)이다.
실시양태 (3)D에서, R2 및 R3은 존재하는 경우에 독립적으로, H, 할로겐, OH, NH2, NO2 또는 비치환된 C1-6알킬이다.
바람직한 실시양태 (3)E에서, R2는 H이고, R3은 존재하는 경우에
R3에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (i)이거나; 또는
R3에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (ii)이다.
바람직한 실시양태에서 (3)F, R2는 H이고, R3은 존재하는 경우에 할로겐, OH, NH2, NO2 또는 비치환된 C1-6알킬이다.
바람직한 실시양태 (3)G에서, R3은 존재하는 경우에 H이고, R2는
R2에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (i)이거나; 또는
R2에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (ii)이다.
바람직한 실시양태 (3)H에서, R3은 존재하는 경우에 H이고, R2는 할로겐, OH, NH2, NO2 또는 비치환된 C1-6알킬이다.
바람직한 실시양태 (3)I에서, R2 및 R3은 존재하는 경우에 둘 다 H이다.
바람직한 실시양태 (3)J에서, R3은 존재하는 경우에 H이고, R2는 R2에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (iii)이다. 바람직한 실시양태 (3)K에서, R3은 존재하는 경우에 H이고, R2는 실시양태 (3)A에 정의된 바와 같은 (iii)이다. 바람직한 실시양태 (3)L에서, R3은 존재하는 경우에 H이고, R2는 실시양태 (3)B에 정의된 바와 같은 (iii)이다.
하기 실시양태는 상기 제1 측면에 정의된 바와 같은 Z에 관한 것이다.
실시양태 (4)A에서, Z는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된다.
바람직한 실시양태 (4)B에서, Z는 H 또는 CH3, 바람직하게는 H이다.
하기 실시양태는 상기 제1 측면에 정의된 바와 같은 Q에 관한 것이다.
실시양태 (5)A에서, Q는
제1 측면에서 Q에 대해 (i) 하에 정의된 바와 같은 (a), (b) 및 (c)로부터 선택된 임의적인 적어도 1개의 치환기를 갖는, Q에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (i)이거나; 또는
Q에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (ii)이거나; 또는
Q에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (iii)이거나; 또는
Q에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (iv)이다.
실시양태 (5)B에서, Q는
(i) 비치환되거나 또는
(a) 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐, 및
(b) 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHC(O)T9, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3), 및
(c) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계; 및
(d) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계; 및
(e) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계; 및
(f) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계
로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(ii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
(iii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(iv) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계이다.
그의 바람직한 실시양태 (5)B1에서, Q는 실시양태 (5)B에서 (i) 하에 정의된 바와 같은 (a), (b) 및 (c)로부터 선택된 임의적인 적어도 1개의 치환기를 갖는, 실시양태 (5)B에 정의된 바와 같은 (i)이거나; 또는 실시양태 (5)B에 정의된 바와 같은 (ii)이거나; 또는 실시양태 (5)B에 정의된 바와 같은 (iii)이거나; 또는 실시양태 (5)B에 정의된 바와 같은 (iv)이다.
또 다른 실시양태 (5)C에서, Q는 Q에 대해 제1 측면에 정의된 바와 같은 (ii)이다. 그의 바람직한 실시양태 (5)C1에서, Q는, 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이다.
바람직한 실시양태 (5)D에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00003
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로
(a) 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이거나; 또는
(b) H, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHC(O)T9, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 또는 OC(O)N(T2)(T3)이거나; 또는
(c) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
(d) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(e) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(f) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계이다.
실시양태 (5)E에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00004
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (a)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (b)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (c)이다.
실시양태 (5)F에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00005
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (b)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (c)이다.
실시양태 (5)G에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00006
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 중 2개는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (a)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (b)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (c)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (d)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (e)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (f)이고, 상기 기 중 나머지 3개의 치환기는 H이다. 상기 2개의 치환기는 R4 및 R5인 것이 바람직하다.
실시양태 (5)H에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00007
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 중 2개는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (a)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (b)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (c)이고, 상기 기 중 나머지 3개의 치환기는 H이다. 상기 2개의 치환기는 R4 및 R5인 것이 바람직하다.
실시양태 (5)I에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00008
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 중 2개는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (b)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (c)이고, 상기 기 중 나머지 3개의 치환기는 H이다. 상기 2개의 치환기는 R4 및 R5인 것이 바람직하다.
실시양태 (5)J에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00009
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 중 1개는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (a)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (b)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (c)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (d)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (e)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (f)이고, 상기 기 중 나머지 4개의 치환기는 H이다. 상기 치환기는 R4 또는 R5인 것이 바람직하다. 상기 치환기는 R5인 것이 바람직할 수 있다.
실시양태 (5)K에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00010
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 중 1개는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (a)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (b)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (c)이고, 상기 기 중 나머지 4개의 치환기는 H이다. 상기 치환기는 R4 또는 R5인 것이 바람직하다. 상기 치환기는 R5인 것이 바람직할 수 있다.
실시양태 (5)L에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00011
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 중 1개는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (b)이거나, 또는 실시양태 (5)D에 정의된 바와 같은 (c)이고, 상기 기 중 나머지 4개의 치환기는 H이다. 상기 치환기는 R4 또는 R5인 것이 바람직하다. 상기 치환기는 R5인 것이 바람직할 수 있다.
바람직한 실시양태 (5)M에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00012
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로
(a) 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이거나; 또는
(b) H, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHC(O)T9, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 또는 OC(O)N(T2)(T3)이거나; 또는
(c) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
(d) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(e) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
(f) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계이다.
실시양태 (5)N에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00013
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (a)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (b)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (c)이다.
실시양태 (5)O에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00014
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (b)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (c)이다.
실시양태 (5)P에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00015
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 중 2개는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (a)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (b)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (c)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (d)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (e)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (f)이고, 상기 기 중 나머지 3개의 치환기는 H이다. 상기 2개의 치환기는 R4 및 R5인 것이 바람직하다.
실시양태 (5)Q에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00016
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 중 2개는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (a)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (b)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (c)이고, 상기 기 중 나머지 3개의 치환기는 H이다. 상기 2개의 치환기는 R4 및 R5인 것이 바람직하다.
실시양태 (5)R에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00017
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 중 2개는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (b)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (c)이고, 상기 기 중 나머지 3개의 치환기는 H이다. 상기 2개의 치환기는 R4 및 R5인 것이 바람직하다.
실시양태 (5)S에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00018
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 중 1개는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (a)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (b)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (c)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (d)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (e)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (f)이고, 상기 기 중 나머지 4개의 치환기는 H이다. 상기 치환기는 R4 또는 R5인 것이 바람직하다. 상기 치환기는 R5인 것이 바람직할 수 있다.
실시양태 (5)T에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00019
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 중 1개는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (a)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (b)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (c)이고, 상기 기 중 나머지 4개의 치환기는 H이다. 상기 치환기는 R4 또는 R5인 것이 바람직하다. 상기 치환기는 R5인 것이 바람직할 수 있다.
실시양태 (5)U에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00020
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 중 1개는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (b)이거나, 또는 실시양태 (5)M에 정의된 바와 같은 (c)이고, 상기 기 중 나머지 4개의 치환기는 H이다. 상기 치환기는 R4 또는 R5인 것이 바람직하다. 상기 치환기는 R5인 것이 바람직할 수 있다.
바람직한 실시양태 (5)V에서, Q는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00021
여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8은 모두 H이다.
상기 실시양태 중 임의의 것이 조합되는 경우에, 실시양태 (2)B와 다른 것을 조합하는 것 및/또는 실시양태 (3)I와 다른 것을 조합하는 것 및/또는 실시양태 (4)B와 다른 것을 조합하는 것을 선택하는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 실시양태 (1)C와 다른 것을 조합하는 것 및/또는 실시양태 (5)M과 다른 것을 조합하는 것이 바람직하다. 실시양태 (5)S 내지 (5)U 중 임의의 것은 또한 바람직하게는 다른 것과 조합될 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 실시양태의 하기 조합이 바람직하다 (치환기에 대한 구체적 실시양태가 주어지지 않은 경우에는, 물론 제1 측면의 정의가 적용됨):
- 실시양태 (1)K + 실시양태 (5)A 내지 (5)V 중 임의의 것;
- 실시양태 (1)K + 실시양태 (5)B 내지 (5)C1 중 임의의 것;
- 실시양태 (1)K + 실시양태 (5)M 내지 (5)V 중 임의의 것;
- 실시양태 (3)D + 실시양태 (5)A 내지 (5)V 중 임의의 것;
- 실시양태 (3)D + 실시양태 (5)B 내지 (5)C1 중 임의의 것;
- 실시양태 (3)D + 실시양태 (5)M 내지 (5)V 중 임의의 것;
- 실시양태 (1)C + 실시양태 (2)B + 실시양태 (3)C + 실시양태 (4)B + 실시양태 (5)A 내지 (5)V 중 임의의 것;
- 실시양태 (1)C + 실시양태 (2)B + 실시양태 (3)D + 실시양태 (4)B + 실시양태 (5)A 내지 (5)V 중 임의의 것;
- 실시양태 (1)C + 실시양태 (2)B + 실시양태 (3)I + 실시양태 (4)B + 실시양태 (5)A 내지 (5)V 중 임의의 것;
- 실시양태 (1)K + 실시양태 (2)B + 실시양태 (3)C + 실시양태 (4)B + 실시양태 (5)A 내지 (5)V 중 임의의 것;
- 실시양태 (1)K + 실시양태 (2)B + 실시양태 (3)D + 실시양태 (4)B + 실시양태 (5)A 내지 (5)V 중 임의의 것;
- 실시양태 (1)K + 실시양태 (2)B + 실시양태 (3)I + 실시양태 (4)B + 실시양태 (5)A 내지 (5)V 중 임의의 것;
- 실시양태 (1)C + 실시양태 (2)B + 실시양태 (3)C + 실시양태 (4)B + 실시양태 (5)M 내지 (5)V 중 임의의 것;
- 실시양태 (1)C + 실시양태 (2)B + 실시양태 (3)D + 실시양태 (4)B + 실시양태 (5)M 내지 (5)V 중 임의의 것;
- 실시양태 (1)C + 실시양태 (2)B + 실시양태 (3)I + 실시양태 (4)B + 실시양태 (5)M 내지 (5)V 중 임의의 것;
- 실시양태 (1)K + 실시양태 (2)B + 실시양태 (3)C + 실시양태 (4)B + 실시양태 (5)M 내지 (5)V 중 임의의 것;
- 실시양태 (1)K + 실시양태 (2)B + 실시양태 (3)D + 실시양태 (4)B + 실시양태 (5)M 내지 (5)V 중 임의의 것;
- 실시양태 (1)K + 실시양태 (2)B + 실시양태 (3)I + 실시양태 (4)B + 실시양태 (5)M 내지 (5)V 중 임의의 것.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1-벤질-5-(1H-인다졸-6-일)-1,2-디히드로피리딘-2-온; 1-(2-플루오로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 2-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴; 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-(2-클로로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온; 1-(3,4-디클로로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(3-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(3-니트로벤질)피리딘-2(1H)-온; 1-(4-플루오로-3-니트로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온; 1-(3-클로로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온; 메틸 3-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트; 메틸 2-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온; 3-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴; 3-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(1-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[2-(트리플루오로메톡시)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[2-(티오펜-2-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 1-[3-(디플루오로메톡시)벤질]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[2-(피리딘-4-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[2-(피리딘-3-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(1H-피라졸-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[3-(티오펜-2-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[3-(피리딘-3-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 4-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴; 1-[3-(히드록시메틸)벤질]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-[(4-브로모티오펜-2-일)메틸]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(티오펜-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온; 1-[2-(히드록시메틸)벤질]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-[2-(푸란-3-일)벤질]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[2-(티오펜-3-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[2-(1H-피라졸-3-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-(3-클로로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-(2-플루오로-3-니트로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-(5-플루오로-2-니트로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-(3-플루오로-2-니트로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-[5-클로로-2-(티오펜-3-일)벤질]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-(2-에테닐벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온; 1-벤질-5-(3-브로모-1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-니트로벤질)피리딘-2(1H)-온; 1-(시클로프로필메틸)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온; 1-(시클로헥실메틸)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-벤질-5-(4-니트로-1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-벤질피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(3-클로로벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(1-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-5-메틸-1H-인다졸-6-일)-1-벤질피리딘-2(1H)-온; 1-벤질-5-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-벤질-5-(3-히드록시-1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; N-[6-(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드; 1-벤질-5-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]피리딘-2(1H)-온; 1-벤질-5-(5-니트로-1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(티오펜-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-[2-(티오펜-2-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; N-(3-{[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아세트아미드; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(2-플루오로-3-니트로벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(5-플루오로-2-니트로벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(3-플루오로-2-니트로벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-[5-클로로-2-(티오펜-3-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(2-에테닐벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(2-에테닐벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(4-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-벤질피리딘-2(1H)-온; 1-벤질-5-[3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-6-일]피리딘-2(1H)-온; 1-벤질-5-[3-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-6-일]피리딘-2(1H)-온; 1-벤질-5-[3-(3-메톡시페닐)-1H-인다졸-6-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온; 1-벤질-5-[3-(3-메틸페닐)-1H-인다졸-6-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온; N-(3-{[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]메틸}페닐)-2-플루오로아세트아미드; N-(3-{[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]메틸}-4-플루오로페닐)아세트아미드; N-(2-{[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]메틸}페닐)아세트아미드; N-(3-{[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]메틸}-2-플루오로페닐)아세트아미드; 2-{[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]메틸}벤젠-1-술폰아미드; 1-[2-(브로모메틸)벤질]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-[3-(브로모메틸)벤질]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-(3-히드록시벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(3-히드록시벤질)피리딘-2(1H)-온; 2-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드; 1-{4-[(2-아미노에틸)아미노]-3-니트로벤질}-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드; 1-(3-아미노벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드; 1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드; 3-아미노-N-(3-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)프로판아미드 히드로클로라이드; 5-[3-아미노-4-({[(1R,4R)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-1H-인다졸-6-일]-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드; tert-부틸 4-{[(3-아미노-6-{1-[(3-클로로페닐)메틸]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-1H-인다졸-4-일)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드; 5-[3-아미노-4-(피페리딘-4-일메톡시)-1H-인다졸-6-일]-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드; 5-{3-아미노-4-[(피롤리딘-3-일메틸)아미노]-1H-인다졸-6-일}-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드; 5-{3-아미노-4-[(피페리딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드; N-(3-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아세트아미드; N-(3-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)프로프-2-엔아미드; (2Z)-4-(디메틸아미노)-N-(2-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]메틸}페닐)부트-2-엔아미드; 1-(2-아미노벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(5-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-벤질피리딘-2(1H)-온; 5-{3-아미노-4-[(옥산-4-일메틸)아미노]-1H-인다졸-6-일}-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온; 5-{3-아미노-4-[(옥솔란-3-일메틸)아미노]-1H-인다졸-6-일}-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온; 5-(4-{[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온; N-[3-({5-[3-아미노-4-(옥산-4-일메톡시)-1H-인다졸-6-일]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일}메틸)페닐]아세트아미드; 5-(4-{[(1-아세틸피페리딘-3-일)메틸]아미노}-3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온; 5-[3-아미노-4-(옥산-4-일메톡시)-1H-인다졸-6-일]-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-벤질피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(3-클로로벤질)피리딘-2(1H)-온; 1-(3-히드록시벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(3-히드록시벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-브로모-1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]피리딘-2(1H)-온; 1-[(3-플루오로-2-니트로페닐)메틸]-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-디히드로피리딘-2-온; 1-(나프탈렌-2-일메틸)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-디히드로피리딘-2-온; 1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; N-(3-{[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아세트아미드; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-브로모-1-(나프탈렌-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온; 5-브로모-1-[2-(1H-피라졸-3-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-브로모-1-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온; 1-(5-플루오로-2-니트로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(2-플루오로-3-니트로벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(5-플루오로-2-니트로벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-[5-클로로-2-(티오펜-3-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-[3-아미노-4-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-1H-인다졸-6-일]-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온; tert-부틸 4-{[(3-아미노-6-{1-[(3-클로로페닐)메틸]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-1H-인다졸-4-일)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 5-[3-아미노-4-(피페리딘-4-일메톡시)-1H-인다졸-6-일]-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온; 5-{3-아미노-4-[(옥산-4-일메틸)아미노]-1H-인다졸-6-일}-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온; 및 5-{3-아미노-4-[(옥솔란-3-일메틸)아미노]-1H-인다졸-6-일}-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 제1 측면에서 언급된 염은, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제약상 허용되는 염이다. 히드로클로라이드 염이 특히 바람직할 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 모든 실시양태 및 실시양태의 조합을 포함한 상기 약술된 바와 같은 제1 측면에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 달리 말해서, 이러한 측면은 의약으로서 사용하기 위한, 상기 언급된 바와 같은 모든 실시양태 및 실시양태의 조합을 포함한 상기 약술된 바와 같은 제1 측면에 따른 화합물로서 제제화될 수 있다. 제2 측면의 실시양태는 본 발명을 하기에 더 상세하게 기재하는 경우에 언급되어 있다.
제3 측면에서, 본 발명은 또한 하기에 더 상세하게 제시되는 바와 같은 특정한 질환의 치료, 특히 암, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제2 측면에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
제4 측면에서, 본 발명은 MNK1 및/또는 MNK2 키나제를 상기 제1 측면 (상기 정의된 바와 같은 모든 바람직한 실시양태 및 실시양태의 조합 포함)에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물에 노출시키며, 바람직하게는 인간 또는 동물 신체 외부에서 수행하는, 상기 키나제를 조정 또는 조절, 바람직하게는 억제하는 방법에 관한 것이다.
제5 측면에서, 본 발명은 MNK1 및/또는 MNK2 조정제, 바람직하게는 억제제로서의, 상기 제1 측면 (상기 정의된 바와 같은 모든 바람직한 실시양태 및 실시양태의 조합 포함)에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
도 1: 전립선암 세포에서의 화합물 2N (실시예 2N)에 의한 Ser209-eIF4E 인산화의 억제.
도 2: LPS로 자극된 뮤린 백혈병성 세포에서의 화합물 2N (실시예 2N)에 의한 IL-6 생산의 억제.
본 발명의 발명자들은 특히 MNK1 및/또는 MNK2를 효율적으로 억제하는 신규 화합물을 확인하는 것에 성공하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 암, 자가면역 질환, 염증성, 대사 및 바이러스성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 실시양태의 일부를 더 상세하게 기재하기 전에, 하기 정의가 도입된다.
1. 정의
일반적 정의
본 명세서 및 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 상응하는 복수를 또한 포함한다. 본원에 사용된 복수 형태에도 동일하게 적용되며, 이는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 단수 형태를 또한 포함한다.
본 발명의 문맥에서 용어 "약" 및 "대략"은, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 해당 특색의 기술적 효과를 여전히 보장하는 것으로 이해하는 정확도의 구간을 나타낸다. 상기 용어는 전형적으로 나타낸 수치로부터의 ±10%, 바람직하게는 ±5%의 편차를 나타낸다.
용어 "포함하는"은 제한적이지 않은 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "로 이루어진"은 용어 "를 포함하는"의 바람직한 실시양태인 것으로 고려된다. 하기에서 한 군이 적어도 특정 수의 실시양태를 포함하는 것으로 정의된 경우에, 이는 또한 바람직하게는 단지 이들 실시양태로만 이루어진 군을 포괄하도록 의도된다.
용어 "알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-6은 기가 1 내지 6개 (상하한 포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다. 알킬의 탄소 원자의 표시가 없는 경우에, 용어 "알킬"은 C1-15알킬, 바람직하게는 C1-10알킬, 보다 바람직하게는 C1-4알킬을 지칭한다.
일반적으로, 주어진 기에 존재하는 탄소 원자의 수는 "Cx-y"로 나타내며, 여기서 x 및 y는 각각 하한치 및 상한치이다. 예를 들어, "C1-5"로 나타낸 기는 1 내지 5개 (상하한 포함)의 탄소 원자를 함유한다. 본원의 정의에 사용된 탄소수는 탄소 백본 및 탄소 분지를 지칭하지만, 치환기의 탄소 원자는 포함하지 않는다. 알킬 기의 일반적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 펜틸을 포함한다. 예를 들어, 용어 "C1-3알킬"은 1-3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. C1-3알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 용어 "C6-10알킬"은 6-10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. C6-10알킬 기의 예는 헥실, 옥틸 및 데실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로알킬"은 독립적으로 O, S 또는 NT1에 의한 CH2 기의 적어도 1개의 치환을 포함하는 알킬이며, 여기서 C3-4알킬에서는, 처음 및 마지막 탄소 원자를 제외한 C3-4알킬의 CH2 기 중 1개가 O, S 또는 NT1에 의해 대체되고, C5-6알킬에서는, 처음 및 마지막 탄소 원자를 제외한 C5-6알킬의 1 또는 2개의 비-인접 CH2 기가 독립적으로 O, S 또는 NT1에 의해 대체된다. T1은 본 발명의 제1 측면에서 주어진 바와 같이 정의된다.
"알케닐"은 적어도 1개 (바람직하게는 단지 1개)의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 쇄이다. "알키닐"은 적어도 1개 (바람직하게는 단지 1개)의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄화수소 쇄이다.
용어 "카르보시클릭 고리계"는 고리 원자로서 단지 탄소 원자만을 포함하는 시클릭 구조를 지칭한다. 이러한 계는 모노시클릭 또는 비시클릭; i) 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 또는 ii) 방향족일 수 있으며; 나타낸 바와 같은 총수의 고리 탄소 원자를 포함할 수 있다. i)의 예 (라디칼로서 주어짐)는 시클로프로판, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헥센을 포함하고, ii)의 예는 나프탈레닐 및 페닐을 포함하며, 여기서 페닐이 바람직하다.
용어 "헤테로시클릭 고리계"는, 고리 원자로서의 탄소 원자 및 고리 원자로서의 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하며, 나타낸 바와 같은 상한 개수의 고리 원자로서의 헤테로원자를 갖는 시클릭 구조를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로 원자"는 바람직하게는 질소, 황 및 산소 원자를 지칭한다. 헤테로시클릭 고리계는 일반적으로 다양한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 본 발명을 위해, 헤테로원자로서의 질소가 바람직할 수 있다. 추가로, 본 발명을 위해, 헤테로사이클이 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 계는 모노시클릭 또는 비시클릭; i) 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 또는 ii) 방향족일 수 있으며; 나타낸 바와 같은 총수의 고리 원자를 포함할 수 있다. i)의 예 (라디칼로서 주어짐)는 옥시라닐, 옥세타닐, 티에타닐, 티에타닐-S-옥시드 (S-옥소티에타닐), 티에타닐-S-디옥시드 (S-디옥소티에타닐), 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 티올라닐, S-옥소티올라닐, S-디옥소티올라닐, 디히드로티에닐, S-옥소디히드로티에닐, S-디옥소디히드로티에닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 옥사티올라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,3- 및 1,4-디옥사닐, 티오피라닐, S-옥소티오피라닐, S-디옥소티오피라닐, 디히드로티오피라닐, S-옥소디히드로티오피라닐, S-디옥소디히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피라닐, S-옥소테트라히드로티오피라닐, S-디옥소테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐, S-디옥소티오모르폴리닐 및 티아지닐을 포함한다. ii)의 예 (라디칼로서 주어짐)는 피리딜, 즉 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 즉 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 즉 3- 또는 4-피리다지닐, 티에닐, 즉 2- 또는 3-티에닐, 푸릴, 즉 2-또는 3-푸릴, 피롤릴, 즉 2- 또는 3-피롤릴, 옥사졸릴, 즉 2-, 3- 또는 5-옥사졸릴, 이속사졸릴, 즉 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 티아졸릴, 즉 2-, 3- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 즉 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 피라졸릴, 즉 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 이미다졸릴, 즉 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 예를 들어 2- 또는 5-[1,3,4]옥사디아졸릴, 4- 또는 5-(1,2,3-옥사디아졸)일, 3- 또는 5-(1,2,4-옥사디아졸)일, 2- 또는 5-(1,3,4-티아디아졸)일, 티아디아졸릴, 예를 들어 2- 또는 5-(1,3,4-티아디아졸)일, 4- 또는 5-(1,2,3-티아디아졸)일, 3- 또는 5-(1,2,4-티아디아졸)일, 트리아졸릴, 예를 들어 1H-, 2H- 또는 3H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2H-트리아졸-3-일, 1H-, 2H-, 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴 및 테트라졸릴, 즉 1H- 또는 2H-테트라졸릴을 포함한다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 브로민, 염소 또는 아이오딘을 포함한다. 용어 "아미노"는 -NH2를 나타내고, 용어 "히드록실"은 -OH이고, 용어 "티올"은 -SH이고, 용어 "니트로"는 -NO2-이고, 용어 "시아노"는 -CN이고, "옥소"는 =O이다. "탄소 분지" 또는 "분지형 알킬"은 1개 이상의 알킬 기 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄의 -CH2- 기의 1개 또는 둘 다의 수소를 대체하는 것을 의미한다.
통상적으로, 주어진 치환기가 비치환된 것인지 또는 특정한 추가의 치환기로 치환된 것인지의 여부는 본원에 제시되어 있다. 본 출원이 직접적으로 및 명백하게 치환을 나타내지 않았을 경우에, 이는 통상적으로 각각의 치환기가 비치환된 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어 "C1-6알킬" 또는 "C2-6알케닐"이 어떠한 추가의 표시도 없이 언급된 경우에, 이는 통상적으로 "비치환된 C1-6알킬" 또는 "비치환된 C2-6알케닐"을 의미한다.
본원에 개시된 본 발명은 화합물 (I)의 모든 염 및 특히 제약상 허용되는 염, 특히 상기 언급된 염을 포괄하도록 의도된다. 추가로, 제약상 허용되는 염은 금속 염 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등; 무기 산 염 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 등; 유기 산 염 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트 등; 술포네이트 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 등; 아미노산 염 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등을 포함한다. 특히 바람직한 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 히드로클로라이드 염이 본 발명의 화합물에 대해 특히 바람직하다.
본원에 개시된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태로 이어질 수 있다. 본 발명은 달리 명시되지 않는 한, 모든 이러한 가능한 형태 뿐만 아니라 그의 라세미 및 분해된 형태 및 그의 혼합물을 포괄하도록 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 및 달리 명시되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다. 모든 호변이성질체가 본 발명에 의해 또한 포괄되도록 의도된다. 본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 단지 그의 원자의 공간 배향만이 상이한, 개별 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적 용어이다. 이는 화합물의 거울상이성질체, 및 서로 거울상이 아닌 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 이성질체 (부분입체이성질체)를 포함한다. 용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기가 부착된 원자를 지칭한다. 용어 "거울상이성질체" 또는 "거울상이성질체성"은, 그의 거울상에 대해 비-중첩가능하며 따라서 광학적으로 활성인 분자를 지칭하며, 여기서 거울상이성질체는 편광면을 한 방향으로 회전시키고, 그의 거울상은 편광면을 반대 방향으로 회전시킨다. 용어 "라세미"는, 동등부의 거울상이성질체의 혼합물이며 광학적으로 불활성인 혼합물을 지칭한다. 용어 "분해"는 분자의 2종의 거울상이성질체 형태 중 1종의 분리 또는 농축 또는 고갈을 지칭한다.
용어 "N-옥시드"는, N-옥시드 모이어티로 산화되는 적어도 1개의 3급 질소 원자를 갖는 화학식 (I)의 임의의 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 "제약 활성제"는 화합물이 생체내인 인간 또는 동물에서의 반응을 조정하기에 강력함을 의미한다. 화합물이 "유일한 제약 활성제"로서 언근된 경우에, 이는 상응하는 제약 조성물의 활성이 단지 상기 활성제로 인한 것임을 기재하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 부형제"는 통상의 기술자에게 공지된 제약 조성물에 통상적으로 포함되는 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물 또는 부형제는 예시적으로 하기에 열거되어 있다. 상기 주어진 바와 같은 정의 "제약 활성제"를 고려하여, 제약상 허용되는 부형제는 제약상 불활성인 것으로서 정의될 수 있다.
용어 "치료"는 또한 "예방"의 옵션을 또한 포함하는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, "치료" 또는 "치료하는"이 본원에 언급된 경우에, 이는 "치료 및/또는 예방" 또는 "치료 및/또는 예방하는" 것으로서 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 제약 조성물의 설명
본 발명에 따른 제약 조성물은 경구, 협측, 비강, 직장, 국소, 경피 또는 비경구 적용을 위해 제제화될 수 있다. 경구 적용이 바람직할 수 있다. 비경구 적용이 또한 바람직할 수 있으며, 이는 정맥내, 근육내 또는 피하 투여를 포함한다. 화학식 (I)에 따른 화합물은 제약 유효량, 예를 들어 하기 본원에 제시된 바와 같은 양으로 적용되어야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 제제 또는 투여 형태로서 지정될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 하기에서 (제약상) 활성제 또는 활성 화합물로서 지정될 수 있다.
제약 조성물은 고체 또는 액체 투여 형태일 수 있거나, 또는 특히 투여 경로에 따라 중간 특징, 예를 들어 겔-유사 특징을 가질 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 투여 형태는 다양한 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있으며, 이는 투여 형태에 대해 어떠한 기능성이 달성될지에 따라 선택될 것이다. 본 발명의 의미에서의 "제약상 허용되는 부형제"는 코팅 물질, 필름-형성 물질, 충전제, 붕해제, 방출-개질 물질, 담체 물질, 희석제, 결합제 및 다른 아주반트를 포함한 제약 투여 형태의 제조에 사용되는 임의의 물질일 수 있다. 전형적인 제약상 허용되는 부형제는 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 및 전분 유도체, 락토스, 및 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 붕해제 및 완충제와 같은 물질을 포함한다.
용어 "담체"는 적용을 용이하게 하기 위해 활성 성분과 조합되는 제약상 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질을 나타낸다. 적합한 제약상 허용되는 담체는, 예를 들어 물, 염 용액, 알콜, 오일, 바람직하게는 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 스테아르산마그네슘, 계면활성제, 퍼퓸 오일, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 페트로에트랄 지방산 에스테르, 히드록시메틸-셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고, 원하는 경우에 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향족 물질 등과 같은 보조제와 혼합될 수 있다.
액체 투여 형태가 본 발명을 위해 고려되는 경우에, 이들은 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 예컨대 물을 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액 및 시럽을 포함할 수 있다. 이들 투여 형태는, 예를 들어 벌크를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스 및 감미제/향미제를 포함할 수 있다.
비경구 적용을 위해, 특히 적합한 비히클은 용액, 바람직하게는 유성 용액 또는 수용액, 뿐만 아니라 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트로 이루어진다. 비경구 투여를 위한 제약 제제가 특히 바람직하며, 이는 수용성 형태의 화학식 (I)의 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 화학식 (I)의 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다.
특히 바람직한 투여 형태는 화학식 (I)의 화합물의 주사가능한 제제이다. 따라서, 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은, 예를 들어 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 멸균 오일이 또한 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
화학식 (I)의 화합물의 직장 투여를 위한 좌제는, 예를 들어 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용융되어 상기 좌제로부터 화학식 (I)에 따른 화합물을 방출시키는 비-자극성 부형제 예컨대 코코아 버터, 합성 트리글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜과 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하면서, 가압된 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는, 화합물 및 적합한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하도록 제제화될 수 있다.
경구 투여 형태는 액체 또는 고체일 수 있으며, 예를 들어 정제, 트로키, 환제, 캡슐, 분말, 발포성 제제, 당의정 및 과립을 포함할 수 있다. 경구 사용을 위한 제약 제제는 고체 부형제로서 수득될 수 있으며, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득한다. 적합한 부형제는, 특히 충전제 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당; 셀룰로스 제제 예컨대 예를 들어 옥수수/메이즈 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 원하는 경우에, 붕해제, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다. 경구 투여 형태는 화학식 (I)의 화합물의 즉시 방출 또는 화학식 (I)의 화합물의 지속 방출을 보장하도록 제제화될 수 있다.
고체 투여 형태는 필름 코팅을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 투여 형태는 소위 필름 정제 형태일 수 있다. 본 발명의 캡슐은 투-피스 경질 젤라틴 캡슐, 투-피스 히드록시프로필메틸셀룰로스 캡슐, 식물성 또는 식물계 셀룰로스로 제조된 투-피스 캡슐, 또는 폴리사카라이드로 제조된 투-피스 캡슐일 수 있다.
본 발명에 따른 투여 형태는 국소 적용을 위해 제제화될 수 있다. 이러한 적용에 적합한 제약 적용 형태는 국소 비강 스프레이, 설하 투여 형태 및 제어 및/또는 지속 방출 피부 패치일 수 있다. 협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.
조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있으며, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 방법은 화합물을, 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함할 수 있다. 일반적으로, 조성물은 화합물을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 성형함으로써 제조된다. 액체 투여 단위는 바이알 또는 앰플이다. 고체 투여 단위은 정제, 캡슐 및 좌제이다.
인간 환자에 대해, 화학식 (I)의 화합물은 1일에 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 1일에 약 0.1 mg 내지 약 50 mg의 양으로 투여될 수 있으며, 이는 유효량이다. 어구 "유효량"은 특정한 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여되는 경우에, 상기 특정한 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물이 사용될 수 있는 적응증
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 종양원성 (특히 조혈 질환), 대사, 염증성, 자가면역 및 바이러스성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용된다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암, 예컨대 상부 위장관의 암, 췌장 암종, 유방암, 결장암, 난소 암종, 자궁경부 암종, 자궁내막암, 뇌 종양, 고환암, 후두 암종, 골암종, 전립선 암, 망막모세포종, 간 암종, 폐암, 신경모세포종, 신암종, 갑상선 암종, 식도암, 연부 조직 육종, 피부암, 골육종, 횡문근육종, 방광암 또는 전이성 암의 치료에 유용하다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 조혈 장애, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 조혈 질환, 급성 비-림프구성 백혈병 (ANLL), 골수증식성 질환 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 급성 골수단핵구성 백혈병 (AMMoL), 다발성 골수종, 진성 다혈구혈증, 림프종, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CCL), 윌름스 종양, 또는 유잉 육종의 치료에 유용하다.
대사 질환은 비정상적 대사 과정으로 인한 질환이며, 유전성 효소 이상으로 인한 선천성, 또는 내분비 기관의 질환 또는 대사상 중요한 기관 예컨대 간 또는 췌장의 부전으로 인해 후천성일 수 있다. 본 발명은 특히 지질 및 탄수화물 대사의 대사 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 지질 장애는 혈장 지질 및 지단백질의 수준 및 대사에서의 이상을 유발하는 상태의 군을 포괄한다.
당뇨병은 기관에 대해 유발된 손상 및 대사 과정의 기능장애와 연관된 만성 고혈당증으로서 정의된다. 그의 병인에 따라, 인슐린의 절대적 결핍 (결여 또는 감소된 인슐린 분비) 또는 상대적 결핍으로 인한 여러 형태의 당뇨병으로 구별된다. 제I형 당뇨병 (IDDM, 인슐린-의존성 당뇨병)은 일반적으로 20세 미만의 청소년에서 발생한다. 이는 췌도염과, 인슐린 합성을 담당하는 랑게르한스섬의 베타 세포의 후속 파괴를 초래하는 자가면역 병인을 갖는 것으로 추정된다. 추가로, 성인 잠재성 자가면역 당뇨병에서는, 베타 세포가 자가면역 공격으로 인해 파괴되고 있다. 남아있는 췌장섬 세포에 의해 생산되는 인슐린의 양은 너무 낮아서, 상승된 혈액 글루코스 수준 (고혈당증)을 유발한다. 제II형 당뇨병은 일반적으로 더 나이든 연령에서 발생한다. 이는 특히 간 및 골격근에서의 인슐린 저항성, 뿐만 아니라 랑게르한스섬의 결함과 연관되어 있다. 높은 혈액 글루코스 수준 (및 또한 높은 혈액 지질 수준)은 또한 베타 세포 기능의 손상 및 베타 세포 아폽토시스의 증가를 초래한다.
오늘날 통상적인 항당뇨병제 약물은 높은 및 낮은 혈당 수준의 발생을 완전히 방지하기에 매우 충분하게 혈당 수준을 제어하지는 못하기 때문에, 당뇨병은 매우 장애초래 질환이다. 범위 외의 혈당 수준은 독성이며, 장기 합병증 예를 들어 망막병증, 건병증, 신경병증 및 말초 혈관 질환을 유발한다. 당뇨병을 갖는 사람에 대해 실질적으로 위험이 있는 관련 상태, 예컨대 비만, 고혈압, 심장 질환 및 고지혈증의 숙주가 또한 존재한다. 비만은 후속 질환 예컨대 심혈관 질환, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증의 증가된 위험 및 증가된 사망률과 연관되어 있다. 당뇨병 (인슐린 저항성) 및 비만은 여러 질환 사이의 연결로서 정의되는 "대사 증후군"의 일부이다. 이들은 종종 동일한 환자에서 발생하며, 제II형 당뇨병 및 심혈관 질환의 발생에 대한 주요 위험 인자이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 탄수화물 대사의 대사 질환 및 그의 연속 합병증 및 장애 예컨대 글루코스 내성 장애, 당뇨병 (바람직하게는 제II형 당뇨병), 당뇨병성 합병증 예컨대 당뇨병성 괴저, 당뇨병성 관절병증, 당뇨병성 골감소증, 당뇨병성 사구체경화증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 피부병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 백내장 및 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반병증, 당뇨병성 족부 증후군, 케톤산증을 동반하거나 동반하지 않는 당뇨병성 혼수, 당뇨병성 고삼투압성 혼수, 저혈당성 혼수, 고혈당성 혼수, 당뇨병성 산증, 당뇨병성 케톤산증, 모세관내 사구체신증, 킴멜스틸-윌슨 증후군, 당뇨병성 근위축, 당뇨병성 자율 신경병증, 당뇨병성 단일신경병증, 당뇨병성 다발신경병증, 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 말초 혈관병증, 당뇨병성 궤양, 당뇨병성 관절병증, 또는 당뇨병에서의 비만의 치료에 유용하다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 지질 대사의 대사 질환, 예컨대 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 프레드릭슨 고지단백혈증, 고베타지단백혈증, 고지혈증, 저밀도-지단백질-유형 [LDL] 고지단백혈증, 순수한 고글리세리드혈증, 내인성 고글리세리드혈증, 고립성 고콜레스테롤혈증, 고립성 고트리글리세리드혈증, 심혈관 질환 예컨대 고혈압, 허혈, 정맥류, 망막 정맥 폐쇄, 아테롬성동맥경화증, 협심증, 심근경색, 협심증, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 사구체병증, 세관간질성 장애, 신부전, 혈관협착, 또는 뇌혈관 장애, 예컨대 뇌졸중의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물로의 시토카인-관련 질환의 치료에 관한 것이다. 이러한 질환은, 예를 들어 염증성 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 신경변성 질환, 또는 알레르기, 특히 알레르기성 및 염증성 질환, 예컨대 급성 또는 만성 염증, 만성 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 건선, COPD, 염증성 장 질환, 천식 및 패혈성 쇼크이다. 본 발명의 화합물은 염증성 질환, 예컨대 만성 또는 급성 염증, 관절의 염증 예컨대 만성 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 소아 류마티스 관절염, 라이터 증후군, 류마티스 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염 및 통풍성 관절염; 염증성 피부 질환 예컨대 일광화상, 건선, 홍피성 건선, 농포성 건선, 습진, 피부염, 급성 또는 만성 이식편 형성, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기 및 경피증; 위장관의 염증 예컨대 염증성 장 질환, 크론병 및 관련 상태, 궤양성 결장염, 결장염, 및 게실염; 신염, 요도염, 난관염, 난소염, 자궁근내막염, 척추염, 전신 홍반성 루푸스 및 관련 장애, 다발성 경화증, 천식, 수막염, 척수염, 뇌척수염, 뇌염, 정맥염, 혈전정맥염, 호흡기 질환 예컨대 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 염증성 폐 질환 및 성인 호흡 곤란 증후군, 및 알레르기성 비염; 심내막염, 골수염, 류마티스성 열, 류마티스성 심막염, 류마티스성 심내막염, 류마티스성 심근염, 류마티스성 승모막 질환, 류마티스성 대동맥 판막 질환, 전립선염, 전립선방광염, 척추관절병증성 강직성 척추염, 활막염, 건활막염, 근염, 인두염, 류마티스성 다발근육통, 어깨 건염 또는 윤활낭염, 통풍, 슈도 통풍, 혈관염, 육아종성 갑상선염, 림프구성 갑상선염, 침습성 섬유성 갑상선염, 급성 갑상선염으로부터 선택된 갑상선의 염증성 질환; 하시모토 갑상선염, 가와사키병, 레이노 현상, 쇼그렌 증후군, 신경염증성 질환, 패혈증, 결막염, 각막염, 홍채모양체염, 시신경염, 이염, 림프절염, 비인두염, 부비동염, 인두염, 편도염, 후두염, 후두개염, 기관지염, 폐장염, 구내염, 치은염, 식도염, 위염, 복막염, 간염, 담석증, 담낭염, 사구체신염, 굿패스쳐병, 초승달 사구체신염, 췌장염, 자궁근내막염, 자궁근염, 자궁염, 자궁경부염, 자궁경부내막염, 자궁경부외막염, 자궁주위염, 결핵, 질염, 외음염, 규폐증, 사르코이드증, 진폐증, 발열, 염증성 다발관절병증, 건선성 관절병증, 장 섬유증, 기관지확장증 및 장병증성 관절병증의 치료에 유용하다.
더욱이, 시토카인은 또한 다양한 심혈관 및 뇌혈관 장애 예컨대 울혈성 심장 질환, 심근경색, 아테롬성동맥경화판 형성, 고혈압, 혈소판 응집, 협심증, 졸중, 알츠하이머병, 재관류 손상, 재협착 및 말초 혈관 질환을 포함한 혈관 손상, 및 예를 들어, 다양한 골 대사 장애 예컨대 골다공증 (노인성 및 폐경후 골다공증 포함), 파제트병, 골 전이, 고칼슘혈증, 부갑상선기능항진증, 골경화증, 골다공증 및 치주염, 및 류마티스 관절염 및 골관절염을 동반할 수 있는 비정상적 골 대사 변화의 생성 및 발생에 연루된 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물에 의한 이들 질환의 치료가 또한 본 발명의 범주 내이다.
과도한 시토카인 생산은 또한 박테리아, 진균 및/또는 바이러스 감염의 특정 합병증 예컨대 내독소성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 독성 쇼크 증후군을 매개하는 것, 및 CNS 수술 또는 손상의 특정 합병증 예컨대 신경외상 및 허혈성 졸중을 매개하는 것에 연루되었다. 더욱이, 과도한 시토카인 생산은 연골 또는 근육 재흡수를 수반하는 질환, 폐 섬유증, 간경변증, 신섬유증, 특정 만성 질환 예컨대 악성 질환 및 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)에서 발견되는 악액질, 종양 침습 및 종양 전이 및 다발성 경화증의 발생을 매개 또는 악화시키는 것에 연루되었다. 이들 질환의 치료가 또한 본 발명에 의해 고려된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 전신 홍반성 루푸스, 애디슨병, 자가면역 다선성 질환 (자가면역 다선성 증후군으로도 공지됨), 사구체신염, 류마티스 관절염 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 사구체신염, 류마티스 관절염 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 및 이식편 대 숙주 질환을 포함한 자가면역 질환과 연관된 염증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 감염성 질환 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 시겔라증, 및 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 및 단순 포진 제1형 (HSV-1), 단순 포진 제2형 (HSV-2), 시토메갈로바이러스, 엡스타인-바르, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염, 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS 또는 악성종양, 말라리아, 미코박테리아 감염 및 수막염을 포함한 바이러스성 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 이들은 인플루엔자 바이러스, 수두-조스터 바이러스 (VZV), 엡스타인-바르 바이러스, 인간 헤르페스바이러스-6 (HHV-6), 인간 헤르페스바이러스-7 (HHV-7), 인간 헤르페스바이러스-8 (HHV-8), 폭스바이러스, 백시니아 바이러스, 원두 바이러스, 가성광견병 및 비기관염을 또한 포함한다.
본 발명의 화합물은 과도한 시토카인 생산에 의해 매개 또는 악화되는 국소 질환, 예컨대 염증발생 관절, 습진, 건선 및 다른 염증성 피부 상태 예컨대 일광화상; 결막염을 포함한 염증성 눈 상태; 발열, 및 통증의 치료에 (바람직하게는 국소로) 사용될 수 있다. 치주 질환이 또한 국소 및 전신 둘 다로 시토카인 생산에 연루되었다. 따라서, 이러한 구강내 질환 예컨대 치은염 및 치주염에서의 시토카인 생산과 연관된 염증의 치료가 본 발명의 범주 내이다.
본 발명의 화합물은 또한 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 전두측두엽 치매, 척수소뇌성 운동실조, 루이 소체 치매, 뇌 허혈, 또는 외상성 손상, 글루타메이트 신경독성 또는 저산소증으로 인한 신경변성 질환으로부터 선택된 신경변성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
마지막으로, 특정 항암 약물 예컨대 시스플라틴은 심각한 부작용 예컨대 신독성 또는 이독성과 연관되어 있으며, 이는 용량 제한적일 수 있다. MNK의 활성화는 이들 부작용과 연관되었다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 귀 또는 신장 손상의 치료, 특히 귀 및 신장의 약물 유발 손상의 치료에 유용하다.
본 발명의 제약 조성물에 관한 바람직한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 단지 제약 활성제로서 상기 화합물을 포함한다. 대안적으로, 상기 제약 조성물은 상기 화합물 이외에도 적어도 1종의 추가의 독립적인 제약 활성제를 포함하며, 여기서 상기 추가의 활성제는 전형적으로 상기 약술된 바와 같은 의도된 적응증(들)에 사용된다.
추가로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 아주반트로서 암 치료에 유용할 수 있다. 이들은 1종 이상의 추가의 약물, 예를 들어 동일한 또는 상이한 작용 메카니즘에 의해 작용하는 화학요법제와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 약물은 본 출원의 실시예 섹션에 열거되어 있으며, 표적화된 작용제 예컨대 PI3K/Akt/mTOR 경로 또는 JAK/STAT 경로의 키나제 억제제, 뿐만 아니라 표준 화학요법제 예컨대 시타라빈 및 보사록신 둘 다를 포함한다. 특히, 상기 언급된 바람직한 실시양태 (A)의 화합물은 화학요법제 예컨대 PI3K 억제제, JAK 키나제 억제제, 시타라빈, 보사록신 및 그의 조합과 조합되어, 암 요법 (예를 들어 급성 골수 백혈병 (AML), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 다발성 골수종 (MM)의 치료에 사용하기 위함)에 사용될 수 있다. 그러나, 다른 표적화된 암 요법제 예컨대 예를 들어 키나제 억제제가 또한 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
2. 대안적 제제
본 발명의 대상은 또한 하기와 같이 언급될 수 있다:
유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물 (모든 실시양태 및 그의 조합 포함)을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 방법.
유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물 (모든 실시양태 및 그의 조합 포함)을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 본원에 개시된 바와 같은 질환으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법.
치료량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물 (모든 실시양태 및 그의 조합 포함)을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, MNK1 및/또는 MNK2-관련 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법.
치료량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물 (모든 실시양태 및 그의 조합 포함)을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, MNK1 및/또는 MNK2-관련 암을 치료하는 방법.
치료량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물 (모든 실시양태 및 그의 조합 포함)을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, MNK1 및/또는 MNK2-관련 대사 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법.
치료량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물 (모든 실시양태 및 그의 조합 포함)을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, MNK1 및/또는 MNK2-관련 염증성 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법.
치료량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물 (모든 실시양태 및 그의 조합 포함)을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, MNK1 및/또는 MNK2-관련 자가면역 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법.
치료량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물 (모든 실시양태 및 그의 조합 포함)을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, MNK1 및/또는 MNK2-관련 바이러스성 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법.
하기에, 본 발명의 실시양태의 예가 약술되어 있다. 그러나, 상기 예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
3. 실시예
3.1. 본 출원의 화합물:
실시예 1A
Figure pct00022
1-벤질-5-(1H-인다졸-6-일)-1,2-디히드로피리딘-2-온
혼합물 디옥산/물 (2:1) (1.5mL) 중 1-벤질-5-브로모-1,2-디히드로피리딘-2-온 (방법 1A) (0.1 g, 0.4 mmol), 6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (방법 3A) (0.18 g, 0.8 mmol), 탄산세슘 (0.4 g, 1.1 mmol)을 아르곤으로 10분 동안 플러싱하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로메탄과의 착물 (0.03g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 마이크로웨이브 조사 하에 125℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 95:5)에 의해 정제하여 1-벤질-5-(1H-인다졸-6-일)-1,2-디히드로피리딘-2-온 (0.06 g)을 수득하였다; 수율 63%. LC-MS (m/z) 302.1 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 6H), 6.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H).
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 2A
Figure pct00070
5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온
혼합물 디옥산/물 (2:1) 중 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-디히드로피리딘-2-온 (방법 2AD) (0.4 g, 1.2 mmol), 6-브로모-1H-인다졸-3-아민 (0.25 g, 1.2 mmol), 탄산세슘 (0.9 g, 3 mmol)을 아르곤으로 10분 동안 플러싱하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로메탄과의 착물 (0.06 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 마이크로웨이브 조사 하에 125℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 95:5)에 의해 정제하여 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온 (0.19 g)을 수득하였다; 수율 48%. LC-MS (m/z) 335.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.46 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.26 (s, 2H).
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 2A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
실시예 3A
Figure pct00092
1-[2-(브로모메틸)벤질]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온
0℃로 냉각된 건조 아세토니트릴 (2 mL) 중 1-[2-(히드록시메틸)벤질]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온 (실시예 1AW) (0.06 g, 0.2 mmol)의 용액에, 삼브로민화인 (0.01 mL, 0.1 mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 0℃로 냉각된 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 95:5)에 의해 정제하여 1-[2-(브로모메틸)벤질]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온 (0.06 g)을 백색 고체로서 수득하였다; 수율 75%. LC-MS (m/z) 394.1 (M+1).
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 3A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00093
실시예 4A
Figure pct00094
1-(3-히드록시벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온
-78℃로 냉각된 건조 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(3-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (실시예 1I) (0.07, 0.2 mmol)의 용액에, 삼브로민화붕소 (0.1 mL, 1 mmol)를 적하하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 메탄올 (5mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 98:2)에 의해 정제하여 1-(3-히드록시벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온 (0.01 g)을 수득하였다; 수율 15%. LC-MS (m/z) 318.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H).
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 4A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00095
실시예 5
Figure pct00096
2-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드
2-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴 (실시예 1C) (0.06 g, 0.2 mmol)을 메탄올/물의 혼합물 (5:1) 중에 용해시킨 다음, 탄산칼륨 (0.15 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 과산화수소 30% (0.14 mL, 4.2 mmol)를 적하하였다. 실온으로 가온한 후, 밤새 계속 교반하였다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 9:1)에 의해 정제하여 2-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드 (0.3 g)를 수득하였다; 수율 46%. LC-MS (m/z) 345.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 2H), 7.94 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.26 (m, 3H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 6.55 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 2H).
실시예 6A
Figure pct00097
1-{4-[(2-아미노에틸)아미노]-3-니트로벤질}-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 N-{2-[(4-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]메틸}-2-니트로페닐)아미노]에틸}카르바메이트 (실시예 1BK) (0.07 g, 0.14 mmol)를 메탄올 (0.5mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 1-{4-[(2-아미노에틸)아미노]-3-니트로벤질}-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.05 g)를 수득하였다; 수율 77%; LC-MS (m/z) 405.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.91 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.98 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 2H).
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 6A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
실시예 7A
Figure pct00103
N-(3-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아세트아미드
건조 디클로로메탄 (4 mL) 중 1-[(2-아미노페닐)메틸]-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일)-1,2-디히드로피리딘-2-온 (방법 9) (0.05 g, 0.1 mmol)의 용액에, 피리딘 (0.03 mL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 아실 클로라이드 (0.03 mL, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 증발 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 95:5)에 의해 정제하여 N-(3-{[2-옥소-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일)-1,2-디히드로피리딘-1-일]메틸}페닐)아세트아미드 (0.03 g)를 수득하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중에 용해된 생성물 (0.03 g, 0.1 mmol)에, 테트라히드로푸란 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1.8M 용액 (2.5 mL) 및 3A 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 분자체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 4:1)에 의해 정제하여 N-(3-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아세트아미드 (0.01 g)를 황색빛 분말로서 수득하였다; 수율 45%. LC-MS (m/z) 359.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.13 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.01 (s, 3H).
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 7A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00104
실시예 8A
Figure pct00105
(2Z)-4-(디메틸아미노)-N-(2-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]메틸}페닐)부트-2-엔아미드
1-(3-아미노벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온 (방법 10) (0.022 g, 0.07 mmol), 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 히드로클로라이드 (0.034 g, 0.2 mmol), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 (0.05 g, 0.2 mmol) 및 피리딘 (0.03 mL, 0.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 시점 후, 용매를 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 4:1)에 의해 정제하여 (2Z)-4-(디메틸아미노)-N-(2-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]메틸}페닐)부트-2-엔아미드 (0.02 g)를 갈색 고체로서 수득하였다; 수율 57%. LC-MS (m/z) 428.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.17 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.58 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H).
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 8A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00106
실시예 9
Figure pct00107
1-(2-아미노벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온
에틸 아세테이트 중 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-니트로벤질)피리딘-2(1H)-온 (실시예 2C) (0.1 g, 0.3 mmol) 및 염화주석(II) (0.3 g, 1.4 mmol)의 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 이어서 히드로클로라이드의 1M 수용액을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 4:1)에 의해 정제하여 1-(2-아미노벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온 (0.02 g)을 수득하였다; 수율 50%. LC-MS (m/z) 317.4 (M+1).
실시예 10
Figure pct00108
5-(5-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-벤질피리딘-2(1H)-온
1-벤질-5-(5-니트로-1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온 (실시예 2Z) (0.04 g, 0.12 mmol)을 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 이어서 라니(Raney) 니켈을 첨가하고, 이어서 히드라진 1수화물 (0.06 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-(5-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-벤질피리딘-2(1H)-온 (0.01 g)을 수득하였다; 수율 27%. LC-MS (m/z) 317.1 (M+1).
실시예 11A
Figure pct00109
tert-부틸 N-[트랜스-4-{[(3-아미노-6-{1-[(3-클로로페닐)메틸]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-1H-인다졸-4-일)아미노]메틸}시클로헥실]카르바메이트
4-{1-[(3-클로로페닐)메틸]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-2,6-디플루오로벤조니트릴 (실시예 2AZ) (0.13 g, 0.23 mmol), 트랜스-4-(boc-아미노)시클로헥실메틸아민 (0.09 g, 0.4 mmol), DIPEA (0.8 mL, 0.5 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 90℃에서 가열하였다. 이어서, 히드라진 1수화물을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 다음 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 10%)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[트랜스-4-{[(3-아미노-6-{1-[(3-클로로페닐)메틸]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-1H-인다졸-4-일)아미노]메틸}시클로헥실]카르바메이트 (0.07 g)를 수득하였다; 수율 54%. LC-MS (m/z) 577.2 (M+1).
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 11A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
실시예 12A
Figure pct00116
5-[3-아미노-4-(옥산-4-일메톡시)-1H-인다졸-6-일]-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온
0℃로 냉각된 THF (1 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-일메탄올 (0.021 g, 0.18 mmol)의 용액에, NaH (오일 중 60% 분산액) (0.009 g, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (1 mL) 중 4-{1-[(3-클로로페닐)메틸]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-2,6-디플루오로벤조니트릴 (실시예 2AZ) (0.065 g, 0.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 50℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 히드라진 1수화물 (0.45 g, 9.1 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 밤새 계속 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/메탄올 7%)에 의해 정제하여 5-[3-아미노-4-(옥산-4-일메톡시)-1H-인다졸-6-일]-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온 (0.049 g)을 수득하였다; 수율 57%. LC-MS (m/z) 465.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 6.91 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.03 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.39 (qd, J = 12.2, 4.3 Hz, 2H).
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 12A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00117
Figure pct00118
방법:
방법 1A
Figure pct00119
1-벤질-5-브로모피리딘-2(1H)-온
5-브로모피리딘-2-올 (3 g, 17.2 mmol)을 건조 DMF (20 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화나트륨 (오일 중 60%) (0.7 g, 18.9 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 벤질 브로마이드 (2.7 mL, 18.9 mmol)를 적하하였다. 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1)에 의해 정제하여 1-벤질-5-브로모피리딘-2(1H)-온 (3.8 g)을 황색빛 고체로서 수득하였다; 수율 83%. LC-MS (m/z) 265.8 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (dd, J = 2.8, 0.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 5H), 6.43 - 6.40 (m, 1H), 5.07 (s, 2H).
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 1A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
방법 2A
Figure pct00139
1-[(3-클로로페닐)메틸]-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-디히드로피리딘-2-온
건조 1,4-디옥산 (50 mL) 중 5-브로모-1-(3-클로로벤질)피리딘-2(1H)-온 (방법 1N) (6.7 g, 22.3mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (5.7 g, 22.3 mmol), 아세트산칼륨 (5.9 g, 67.0 mmol), X-Phos (1.6 g, 3.3 mmol)를 아르곤 퍼징 하에 밀봉된 튜브에 넣었다. 반응 혼합물을 아르곤의 저속 흐름 하에 추가로 10분 동안 탈기하고, 상기 시점에 아세트산팔라듐(II) (0.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하여 1-[(3-클로로페닐)메틸]-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-디히드로피리딘-2-온 (6.3 g)을 암황색 오일로서 수득하였다; 수율 82%. LC-MS (m/z) 345.9 (M+1).
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 2A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
방법 3A
Figure pct00150
6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸
건조 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 6-브로모-1H-인다졸 (3.0 g, 15.2 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (7.7 g, 30.4 mmol), 아세트산칼륨 (5.9 g, 60.9 mmol)을 아르곤 퍼징 하에 밀봉된 튜브에 넣었다. 반응 혼합물을 아르곤의 저속 흐름 하에 추가로 10분 동안 탈기하고, 상기 시점에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로메탄과의 착물 (0.3 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하여 6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (3.0 g)을 수득하였다; 수율 81%. LC-MS (m/z) 244.9 (M+1).
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 3A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00151
방법 4
Figure pct00152
3-브로모-6-아이오도-1H-인다졸
6-아미노인다졸 (1.0 g, 7.5 mmol)을 얼음 (6 g) 및 물 (3.5 mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 수성 히드로클로라이드 용액 (3.8 mL)을 첨가하고, 이어서 물 (2.5 mL) 중 아질산나트륨 (0.6 g, 8.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 아이오딘화칼륨 (1.3 g, 9.0 mmol)을 몇 부분으로 첨가하였다. 이어서, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 40℃로 가온하고, 40분 동안 가열한 다음, 온도를 50℃로 상승시키고, 추가로 30분 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용액을 10% NaOH를 사용하여 알칼리화시켰다. 갈색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 조 생성물을 테트라히드로푸란 (25 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔과 함께 10분 동안 환류시켰다. 상기 슬러리에 헥산을 첨가하고, 혼합물을 실리카 패드를 통해 진공 여과하였다. 실리카를 헥산 중 테트라히드로푸란의 용액 (2:3)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 6-아이오도인다졸 (0.9 g)을 수득하였다. 6-아이오도인다졸 (0.9 g, 3.9 mmol)을 건조 디클로로메탄 (30 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드 (0.8 g, 4.3 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수득된 생성물 3-브로모-6-아이오도-1H-인다졸을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (m/z) 324.8 (M+1).
방법 5
Figure pct00153
tert-부틸 6-브로모-3-아이오도-1H-인다졸-1-카르복실레이트
건조 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 6-브로모-1H-인다졸 (0.7 g, 3.7 mmol)의 용액에, 수산화칼륨 (0.5 g, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 건조 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 용해된 아이오딘 (1.4 g, 5.6 mmol)을 적하하였다. 실온에서 다음 18시간 동안 계속 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 아황산나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 0℃로 냉각된 건조 디클로로메탄 (20 mL) 중 조 생성물 (1.1 g, 3.5 mmol), 트리에틸아민 (0.9 mL, 7.0 mmol)의 용액에, 건조 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해된 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.8 g, 3.5 mmol)를 적하하였다. 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 이어서, 용액을 물에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 생성물 (1.45 g)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (m/z) 424.8 (M+1).
방법 6A
Figure pct00154
6-브로모-3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸
혼합물 디옥산/물 (2:1) (3 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-3-아이오도-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (방법 5) (0.2 g, 0.47 mmol), 피리딘 4-보론산 (0.11 g, 0.9 mmol), 탄산세슘 (0.41 g, 1.3 mmol)을 아르곤 퍼징 하에 밀봉된 튜브에 넣었다. 반응 혼합물을 아르곤의 저속 흐름 하에 추가로 10분 동안 탈기하고, 상기 시점에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로메탄과의 착물 (10mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하여 6-브로모-3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸 (0.12 g)을 수득하였다; 수율 67%; LC-MS (m/z) 275.1 (M+1).
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 6A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00155
방법 7
Figure pct00156
4-아미노-6-브로모인다졸
4-니트로-6-브로모인다졸 (0.2 g, 0.8 mmol), 철 (0.23 g, 4.1 mmol)을 메탄올 (4 mL) 및 아세트산 (1 mL)의 혼합물 중에 현탁시키고, 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수산화나트륨의 1M 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (m/z) 213.9 (M+1).
방법 8
Figure pct00157
tert-부틸 N-[2-({4-[(5-브로모-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일)메틸]-2-니트로페닐}아미노)에틸]카르바메이트
건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 5-브로모-1-(4-플루오로-3-니트로벤질)피리딘-2(1H)-온 (방법 1K) (0.15 g, 0.5 mmol), tert-부틸 2-아미노에틸카르바메이트 (0.15 g, 0.9 mmol) 및 디이소프로필렌디아민 (0.12 mL, 0.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 생성물 (0.18g)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다; 수율 84%. LC-MS (m/z) 505.1 (M+1).
방법 9
Figure pct00158
1-[(3-아미노페닐)메틸]-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일)-1,2-디히드로피리딘-2-온
0℃로 냉각된 메탄올 (10 mL) 중 1-[(3-니트로페닐)메틸]-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일)-1,2-디히드로피리딘-2-온 (실시예 1BP) (0.2 g, 0.4 mmol) 및 아세트산구리(II)의 포화 용액 (1.5 mL)에, 수소화붕소나트륨 (0.3 g, 8 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 30분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 9:1)에 의해 정제하여 1-[(3-아미노페닐)메틸]-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일)-1,2-디히드로피리딘-2-온 (0.15 g)을 오일로서 수득하였다; 수율 80%. LC-MS (m/z) 447.2 (M+1).
방법 10
Figure pct00159
1-[(3-아미노페닐)메틸]-5-(1H-인다졸-6-일)-1,2-디히드로피리딘-2-온
테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 1-[(3-아미노페닐)메틸]-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일)-1,2-디히드로피리딘-2-온 (방법 9) (0.07 g, 0.1 mmol)의 용액에, 테트라히드로푸란 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1.8M 용액 (2.5 mL) 및 3A 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 분자체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (m/z) 364.8 (M+1).
방법 11A
Figure pct00160
1-(브로모메틸)-2-아이오도벤젠
테트라클로로메탄 (10 mL) 중 1-아이오도-2-메틸벤젠 (0.5 g, 2.3 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.7 g, 3.7 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (0.02 g, 0.1 mmol)의 혼합물을 반응이 완결될 때 (tlc 대조)까지 환류 하에 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 탄산수소나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하여 1-(브로모메틸)-2-아이오도벤젠 (0.5 g)을 황색빛 오일로서 수득하였다; 수율 69%.
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 11A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00161
Figure pct00162
방법 12A
Figure pct00163
3-브로모메틸벤질 알콜
-30℃로 냉각된 건조 톨루엔 (10 mL) 중에 용해된 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (0.5 g, 2.2 mmol)의 용액에, 톨루엔 중 DIBAL-H의 1M 용액 (4.3 mL, 4.4 mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 중탄산나트륨 용액에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 3-브로모메틸벤질 알콜 (0.3 g)을 수득하였다; 수율 68%.
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 12A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00164
방법 13
Figure pct00165
(4-브로모티오펜-2-일)메틸 메탄술포네이트
디클로로메탄 (25 mL) 중 (4-브로모티오펜-2-일)메탄올 (1 g, 5.2 mmol) 및 트리에틸아민 (2.3 mL, 16.6 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.6 mL, 7.8 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 출발 물질이 소모될 때 (tlc 대조)까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하여 (4-브로모티오펜-2-일)메틸 메탄술포네이트 (0.4 g)를 수득하였다; 수율 30%.
방법 14A
Figure pct00166
4-메틸-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴 (20 mL) 중 4-메틸-H-피라졸 (1 g, 12 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.15 g, 1.2 mmol)의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.8 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하여 4-메틸-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.8 g)를 담황색 오일로서 수득하였다; 수율 84%.
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 14A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00167
방법 15A
Figure pct00168
N-{3-[(5-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]페닐}아세트아미드
에틸 아세테이트 중 5-브로모-1-(3-니트로벤질)피리딘-2(1H)-온 (실시예 1J) (0.2 g, 0.6 mmol) 및 염화주석(II) (0.7 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 이어서 히드로클로라이드의 1M 수용액을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 4:1)에 의해 정제하여 1-[(3-아미노페닐)메틸]-5-브로모-1,2-디히드로피리딘-2-온 (0.18 g)을 수득하였다. 디클로로메탄 (8 mL) 중 수득된 생성물 (0.18 g, 0.6 mmol)의 용액에, 피리딘 (0.1 g, 1.3 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세틸 클로라이드 (0.1 g, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 슬러리를 감압 하에 증발 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하여 N-{3-[(5-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]페닐}아세트아미드 (0.09 g)를 수득하였다; 수율 43%. LC-MS (m/z) 322.7 (M+1).
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 15A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00169
Figure pct00170
방법 16
Figure pct00171
tert-부틸 6-브로모-3-아세트아미도-1H-인다졸-1-카르복실레이트
실온에서 THF (10 mL) 중 6-브로모-1H-인다졸-3-아민 (0.5 g, 2.4 mmol)의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.5 g, 2.4 mmol)를 첨가하고, 이어서 4-디메틸아미노피리딘 (0.01 g, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색빛 반고체를 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 98:2)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-아미노-6-브로모-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (0.7 g, 95%)를 고체로서 수득하였다. 수득된 생성물 (0.1 g, 0.3 mmol)을 아세트산 무수물 (2 mL) 중에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄 100%)에 의해 정제하였다. tert-부틸 6-브로모-3-아세트아미도-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (0.054 g)를 고체로서 수득하였다; 수율 61%. LC-MS (m/z) 355.9 (M+1).
방법 17
Figure pct00172
6-브로모-5-니트로-1H-인다졸
진한 황산 (8 mL) 중 질산칼륨 (0.55 g, 5.4 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에, 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (1 g, 4.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수에 붓고, 발생된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물에 이어서 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 공기 건조시켜 4-브로모-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 (1.1 g, 90%)를 수득하였다. 에탄올 (5 mL) 중에 용해된 수득된 생성물 (0.1 g, 0.4 mmol)에, 히드라진 1수화물 (0.02 mL, 0.4 mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 6-브로모-5-니트로-1H-인다졸 (0.09, 95%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
3.2. 시험관내 억제 활성의 결정
본 발명의 화합물을 MNK1 및 MNK2 키나제에 대한 그의 억제 활성에 대해 1회 또는 수회 시험하였다. 1회 초과로 시험하는 경우에, 데이터는 평균값으로서 본원에 보고되어 있으며, 여기서 평균 값으로서 지칭되는 평균값은 시험된 횟수에 의해 나눈 수득된 값의 합계를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 MNK-억제 활성을 하기 단락에 기재된 바와 같은 ADP-글로(ADP-Glo) 검정을 사용하여 시험하였다. 시험관내 키나제 검정에서 ADP-글로 검정을 사용하여 % 억제 및 IC50 값을 결정하는 절차는 2 파트로 이루어진다:
1. 최적화된 조건 하에 수행되는 키나제 반응;
2. ADP-글로™ 시스템 (프로메가(Promega))을 사용하는, 반응 생성물로서의 ADP의 검출.
하기 표 1에 제시된 시험 화합물을 DMSO 중에 용해시킨 다음, V-바닥 플레이트로 옮겨서, 하기 표 1에 제시된 바와 같은 25% DMSO 중 화합물의 1배 농도 (% 억제) 또는 9배 연속 희석 (IC50 곡선을 수득하기 위함)을 수행하였다.
MNK1 시험관내 키나제 검정을 수행하기 위한 최적화된 조건은 하기와 같았다.
Figure pct00173
MNK2 시험관내 키나제 검정을 수행하기 위한 최적화된 조건은 하기와 같았다.
Figure pct00174
화합물을 시험하기 위해, 하기 프로토콜을 사용하였다. 2종의 믹스를 얼음 상에서 제조하였으며, 믹스 1은 기질, ATP 및 반응 완충제를 함유하고, 믹스 2는 반응 완충제 (1배 농도임) 및 키나제를 함유하였다. 웰당 15 μL의 믹스 1을 96-웰 플레이트의 웰로 옮겼다. 이어서, 시험하고자 하는 희석된 화합물 2.5 μL를 믹스 1에 첨가하고, 이어서 웰당 12.5 μL의 믹스 2를 첨가하였다. 전체 반응 부피는 웰당 30 μL였다. 실험을 단일 플레이트에서 이중으로 수행하거나 (% 억제), 또는 2개의 플레이트에서 1회 반복으로 수행하였다 (IC50). 추가로, 양성 대조군 실험을, 참조 억제 화합물인 스타우로스포린 및 세르코스포라미드를 첨가함으로써 각각의 플레이트 상에서 수행하였다 (Liu, Hu, Waller, Wang, & Liu, 2012). 이들 2종의 억제 화합물은 예상된 결과를 제공하였으며, 즉 이들은 효소를 억제하였고, 따라서 시험이 억제를 평가하기에 적합하였음을 확인시켜 주었다. 각각의 시험을 위해, 3종의 대조군: (i) 반응 완충제, ATP, 키나제, DMSO를 함유하는 반응 혼합물 30 μL (음성 대조군); (ii) 반응 완충제, ATP, DMSO를 함유하는 반응 혼합물 30 μL (음성 대조군); (iii) 반응 완충제, 기질, 키나제, ATP, DMSO를 함유하는 반응 혼합물 30 μL (양성 대조군) 실험을 수행하였다. 반응물 중 DMSO의 최종 농도는 2%였다. 플레이트는 진탕기 내에서 25℃에서 120분 동안 인큐베이션하였다. 키나제 반응 동안 생산된 ADP 양을 검출하기 위해, 상업적으로 입수가능한 키트 ADP-글로™ 키나제 검정 (프로메가, 카탈로그 번호 # V9103)을 사용하였다. 검출에 사용된 프로토콜은 ADP-글로™ 키나제 검정의 기술 회보 (프로메가)에 기초하였으며, 하기와 같이 반응 혼합물 30 μL를 함유하는 96-웰 플레이트에 적합화되었다:
ADP-글로™ 시약 30 μL를, 반응 혼합물 30 μL를 함유하는 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하여, 키나제 반응을 종결시키고 남아있는 ATP를 고갈시켰다. 플레이트를 진탕기 내에서 실온에서 100분 동안 인큐베이션하였다. 키나제 검출 용액 60 μL를, 상기 용액 60 μL를 함유하는 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하여, ATP로 ADP를 전환시키고, 새로이 합성된 ATP가 루시페라제/루시페린 반응을 사용하여 측정되도록 하였다 (키나제 반응 부피 대 ADP 글로™ 시약 부피 대 키나제 검출 용액 부피의 비는 1:1:2로 유지되었음). 플레이트를 광으로부터 보호하면서 진탕기 내에서 실온에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 발광을 플레이트 판독기 시너지(Synergy) 2 (바이오텍(BioTek))에서 측정하였으며, 여기서 발광 신호는 생산된 ADP 농도에 비례하고, 따라서 키나제 활성과 상관관계가 있다.
음성 대조군 (키나제가 첨가되지 않음)의 차감에 의해 음성 대조군에 대해 데이터를 정규화한 후, 억제 퍼센트 값을 하기 방정식에 따라 수득하였다.
Figure pct00175
% 억제 - 억제 퍼센트
LumCpd - 화합물의 발광 값 (RLU 단위)
LumPC - 양성 대조군의 발광 값 (RLU 단위)
IC50-값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 6.0 [log(효능제) vs. 정규화된 반응 -- 가변 기울기]을 사용하여 결정되었다.
하기 표 1은 1 μM 및 5 μM의 본 발명의 대표적인 화합물에 의한 키나제 활성의 억제, 및 IC50 결과를 제시한다.
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
표 1: 본 발명의 화합물에 의한 MNK1 및 MNK2 활성의 억제.
상기 결과는 본 발명에 따른 화합물이 MNK1 및 MNK2 활성의 효과적인 억제제임을 제시한다.
3.3. 본 발명의 화합물로의 세포 처리에 반응하는 주요 MNK1 및 MNK2 기질의 분석
본 발명의 배경기술 섹션에 언급된 바와 같이, 활성화된 MNK 키나제의 주요 기질은 진핵 번역 개시 인자 4E (eIF4E)이다. 하기 기재된 검정은 이러한 기질의 인산화가 본 발명의 화합물에 의해 효과적으로 억제될 수 있는지의 여부를 시험하기 위해 사용되었다.
전립선암 세포 DU145 (웰당 1x106개)를 농도 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5 및 5 μM의 화합물 2N과 함께 인큐베이션하였다 (또한 도 1 참조). 대조군 검정에서는, 화합물을 첨가하지 않았다 (도 1에서 "0 μM"로서 제시됨). 세포를 표준 조건 하에 6시간 동안 인큐베이션한 다음, 용해시켰다. SDS-완충제를 첨가함으로써 전세포 용해물을 제조하고, 이들 용해물의 단백질을 표준 SDS-PAGE를 사용하여 분리하였다. 이어서, 웨스턴 블롯을 표준 조건을 사용하여 수행하고, 용해물 중 하기 단백질: Ser209에서 인산화된 eIF4E (셀 시그널링(Cell Signaling) #9741로부터의 토끼 항-인간 포스포-eIF4E (Ser209) 항체), eIF4E (셀 시그널링 #9742로부터의 토끼 항-인간 eIF4E 항체)을 괄호 안에 주어진 항체를 사용하여 검출하였으며, 여기서 튜불린은 로딩 대조군으로서 기능하였다.
도 1은 화합물 2N (도 1에서 실시예 2N으로서 언급됨)이 eIF4E-인산화를 용량-의존성 방식으로 효과적으로 억제함을 제시한다.
3.4. 본 발명의 화합물로의 세포 처리에 반응하는 IL-6 발현의 분석
자가면역 질환은 신체 내에 정상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대한 신체의 부적절한 면역 반응으로 인해 발생한다. 자가면역 질환의 치료는 전형적으로 면역 반응을 감소시키는 면역억제 의약을 사용하여 달성된다. 염증성 질환에서, 이는 문제를 초래하는, 면역계 및 그의 후속 하류 신호전달 (TNF, Il-6 등)의 과잉반응이다. 면역 세포에서의 항염증 유전자의 활성화 및 염증성 유전자 예컨대 시토카인의 억제에 의한 염증의 완화는 신규 요법의 유망한 방식이다. 본 발명의 배경기술 섹션에 언급된 바와 같이, MNK 키나제는 염증유발 시토카인의 발현에 수반되며, MNK 키나제 억제는 이러한 시토카인의 감소된 수준을 유발한다.
LPS 검정은 급성기 반응을 개시함으로써 염증성 자극에 반응하는 능력을 평가하기 위한 표준 검정이다. 급성기 반응은 간에 의한 단백질 군의 생산의 급격한 증가를 특징으로 한다. 박테리아 LPS는 급성기 반응 및 전신 염증의 강력한 유도인자인 내독소이다. 이러한 반응은 염증성 자극에 반응하여 활성화된 단핵구 및 호중구로부터 TNFα, IL-1β 및 IL-6의 생산에 의해 유도된다. 염증유발 시토카인인 TNFα, IL-1β 및 IL-6 중 1종 또는 모두의 평가는, 선천성 염증성 면역 반응을 개시하는 면역계의 능력을 평가하기 위한 현행 표준 방법이다.
염증유발 시토카인의 생산을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을, 하기 기재된 검정으로 시험하였다.
뮤린 RAW 264.7 백혈병성 단핵구 대식세포의 세포를 웰당 40000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 다음날에, 각 웰 내의 세포를 최종 농도 0.1, 0.25, 0.5, 1.0, 2.5 및 5 μM의 화합물 2N과 함께 4시간 동안 예비 인큐베이션한 다음 (또한 도 2 참조), LPS (최종 농도 1 μg/ml)로 6시간 동안 자극하였다. 화합물 2N이 없는 대조군은 "0 μM"으로서 제시되어 있다. 이러한 인큐베이션 후, 각 웰의 세포 배양 배지 중 IL-6 수준을, BD OptEIA™ 마우스 IL-6 ELISA 세트 카탈로그 번호 555240을 제조업체의 지침서에 따라 사용하여 ELISA에 의해 검사하였다.
도 2는 화합물 2N (도 2에서 실시예 2N으로서 언급됨)이 IL-6의 생산을 용량-의존성 방식으로 효과적으로 억제함을 제시한다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 N-옥시드.
    Figure pct00180

    여기서
    X는 CR3 또는 N이고;
    R1은
    (i) H, 할로겐, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4, ST1, S(O)2T4, S(O)2N(T2)(T3), NO2, 또는 CN이거나; 또는
    (ii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
    (iii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
    (iv) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
    (v) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
    (vi) 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8, S(O)2N(T5)(T6), 상기 (ii)에 따른 고리계, 상기 (iii)에 따른 고리계, 상기 (iv)에 따른 고리계 및 상기 (v)에 따른 고리계로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된, C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고;
    R2 및 R3은 존재하는 경우에 독립적으로,
    (i) H, 할로겐, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4, ST1, S(O)2T4, S(O)2N(T2)(T3), NO2, 또는 CN이거나; 또는
    (ii) 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된, C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이거나; 또는
    (iii) (C0-6알킬)T10, (C3-6헤테로알킬)T10, (C2-6알케닐)T10, (C2-6알키닐)T10, (CH2)nO(CH2)nT10, C(O)(CH2)nT10, C(O)O(CH2)nT10, C(O)N(T2)[(CH2)nT10], NHC(O)(CH2)nT10, N(T2)[(CH2)nT10)], N(T2)[(CH2)nNHT10], O(CH2)nNHT10, (CH2)nN(T2)[(CH2)nT10], (CH2)nS(CH2)nT10, S(O)2(CH2)nT10, S(O)2O(CH2)nT10, S(O)2N(T2)[(CH2)nT10], NHS(O)2(CH2)nT10 또는 S(CH2)nNHT10이고,
    여기서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서 T10은
    a) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
    b) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
    c) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
    d) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, 옥소, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계이고;
    Z는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 C3-6헤테로알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
    Q는
    (i) 비치환되거나 또는
    (a) 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된, C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐, 및
    (b) 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHC(O)T9, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, S(O)2N(T5)(T6), NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3), 및
    (c) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계; 및
    (d) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계; 및
    (e) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계; 및
    (f) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계
    로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
    (ii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
    (iii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
    (iv) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6헤테로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계이고;
    T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), NO2, OT7, ST7, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
    T4는 C1-6알킬 또는 C3-6헤테로알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), NO2, OT7, ST7, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T8, S(O)2OT7 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
    T5, T6 및 T7은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, NH2, NHCH3, N(CH3)(CH3), NO2, OH, OCH3, SH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)(CH3) 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
    T8은 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬 및 C3-6헤테로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, NH2, NHCH3, N(CH3)(CH3), NO2, OH, OCH3, SH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)(CH3) 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
    T9는 C2-6알케닐이며, 여기서 상기 C2-6알케닐은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), NO2, OT7, ST7, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T8, S(O)2OT7 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 R1에 대해 제1항에 정의된 바와 같은 (i)이거나, 또는 C1-6알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 R1에 대해 제1항에 정의된 바와 같은 (ii)이거나, 또는 R1에 대해 제1항에 정의된 바와 같은 (iii)이거나, 또는 R1에 대해 제1항에 정의된 바와 같은 (iv)이거나, 또는 R1에 대해 제1항에 정의된 바와 같은 (v)인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CR3인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 존재하는 경우에 독립적으로, 존재하는 경우의 R2 및 R3에 대해 제1항에 정의된 바와 같은 (i)이거나; 또는 존재하는 경우의 R2 및 R3에 대해 제1항에 정의된 바와 같은 (ii)인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2 및 R3은 존재하는 경우에 독립적으로, H, 할로겐, OH, NH2, NO2 또는 비치환된 C1-6알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 존재하는 경우에 H이고, R2는 R2에 대해 제1항에 정의된 바와 같은 (iii)인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Q는
    (i) 비치환되거나 또는
    (a) 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐, 및
    (b) 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHC(O)T9, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3), 및
    (c) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계; 및
    (d) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계; 및
    (e) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계; 및
    (f) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계
    로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
    (ii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
    (iii) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
    (iv) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계인
    화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Q는, 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계인 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 하기 구조를 가지며,
    Figure pct00181

    여기서
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로
    (a) 비치환되거나 또는 할로겐, N(T5)(T6), OT7, ST7, NO2, CN, C(O)OT7, C(O)N(T5)(T6), OC(O)N(T5)(T6), S(O)2T7, S(O)2OT8 및 S(O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 치환된, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이거나; 또는
    (b) H, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHC(O)T9, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 또는 OC(O)N(T2)(T3)이거나; 또는
    (c) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
    (d) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
    (e) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 카르보시클릭 고리계이거나; 또는
    (f) 비치환되거나 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, CF3, OT1, N(T2)(T3), NHC(O)T4, NHS(O)2T4, ST1, S(O)2T4, NO2, CN, C(O)H, C(O)OT1, C(O)N(T2)(T3), C(O)T4 및 OC(O)N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자(들)는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리계인
    화합물.
  12. 제1항에 있어서, 1-벤질-5-(1H-인다졸-6-일)-1,2-디히드로피리딘-2-온; 1-(2-플루오로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 2-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴; 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-(2-클로로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온; 1-(3,4-디클로로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(3-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(3-니트로벤질)피리딘-2(1H)-온; 1-(4-플루오로-3-니트로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온; 1-(3-클로로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온; 메틸 3-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트; 메틸 2-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온; 3-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴; 3-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(1-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[2-(트리플루오로메톡시)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[2-(티오펜-2-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 1-[3-(디플루오로메톡시)벤질]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[2-(피리딘-4-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[2-(피리딘-3-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(1H-피라졸-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[3-(티오펜-2-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[3-(피리딘-3-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 4-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴; 1-[3-(히드록시메틸)벤질]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-[(4-브로모티오펜-2-일)메틸]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(티오펜-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온; 1-[2-(히드록시메틸)벤질]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-[2-(푸란-3-일)벤질]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[2-(티오펜-3-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-[2-(1H-피라졸-3-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-(3-클로로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-(2-플루오로-3-니트로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-(5-플루오로-2-니트로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-(3-플루오로-2-니트로벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-[5-클로로-2-(티오펜-3-일)벤질]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-(2-에테닐벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온; 1-벤질-5-(3-브로모-1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-니트로벤질)피리딘-2(1H)-온; 1-(시클로프로필메틸)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(1H-인다졸-6-일)-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온; 1-(시클로헥실메틸)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-벤질-5-(4-니트로-1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-벤질피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(3-클로로벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(1-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-5-메틸-1H-인다졸-6-일)-1-벤질피리딘-2(1H)-온; 1-벤질-5-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-벤질-5-(3-히드록시-1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; N-[6-(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드; 1-벤질-5-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]피리딘-2(1H)-온; 1-벤질-5-(5-니트로-1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(티오펜-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-[2-(티오펜-2-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; N-(3-{[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아세트아미드; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(2-플루오로-3-니트로벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(5-플루오로-2-니트로벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(3-플루오로-2-니트로벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-[5-클로로-2-(티오펜-3-일)벤질]피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(2-에테닐벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(2-에테닐벤질)피리딘-2(1H)-온; 5-(4-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-벤질피리딘-2(1H)-온; 1-벤질-5-[3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-6-일]피리딘-2(1H)-온; 1-벤질-5-[3-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-6-일]피리딘-2(1H)-온; 1-벤질-5-[3-(3-메톡시페닐)-1H-인다졸-6-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온; 1-벤질-5-[3-(3-메틸페닐)-1H-인다졸-6-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온; N-(3-{[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]메틸}페닐)-2-플루오로아세트아미드; N-(3-{[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]메틸}-4-플루오로페닐)아세트아미드; N-(2-{[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]메틸}페닐)아세트아미드; N-(3-{[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]메틸}-2-플루오로페닐)아세트아미드; 2-{[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]메틸}벤젠-1-술폰아미드; 1-[2-(브로모메틸)벤질]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-[3-(브로모메틸)벤질]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 1-(3-히드록시벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-(3-히드록시벤질)피리딘-2(1H)-온; 2-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드; 1-{4-[(2-아미노에틸)아미노]-3-니트로벤질}-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드; 1-(3-아미노벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드; 1-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드; 3-아미노-N-(3-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)프로판아미드 히드로클로라이드; 5-[3-아미노-4-({[(1R,4R)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-1H-인다졸-6-일]-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드; tert-부틸 4-{[(3-아미노-6-{1-[(3-클로로페닐)메틸]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-1H-인다졸-4-일)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드; 5-[3-아미노-4-(피페리딘-4-일메톡시)-1H-인다졸-6-일]-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드; 5-{3-아미노-4-[(피롤리딘-3-일메틸)아미노]-1H-인다졸-6-일}-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드; 5-{3-아미노-4-[(피페리딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드; N-(3-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아세트아미드; N-(3-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)프로프-2-엔아미드; (2Z)-4-(디메틸아미노)-N-(2-{[5-(1H-인다졸-6-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]메틸}페닐)부트-2-엔아미드; 1-(2-아미노벤질)-5-(1H-인다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온; 5-(5-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-벤질피리딘-2(1H)-온; 5-{3-아미노-4-[(옥산-4-일메틸)아미노]-1H-인다졸-6-일}-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온; 5-{3-아미노-4-[(옥솔란-3-일메틸)아미노]-1H-인다졸-6-일}-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온; 5-(4-{[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온; N-[3-({5-[3-아미노-4-(옥산-4-일메톡시)-1H-인다졸-6-일]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일}메틸)페닐]아세트아미드; 5-(4-{[(1-아세틸피페리딘-3-일)메틸]아미노}-3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온; 5-[3-아미노-4-(옥산-4-일메톡시)-1H-인다졸-6-일]-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 종양원성, 대사, 염증성, 자가면역 및 바이러스성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  15. MNK1 및/또는 MNK2 억제제로서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
KR1020187014320A 2015-10-22 2016-10-20 피리돈 유도체 및 키나제 억제제로서의 그의 용도 KR20180073629A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15460097.7 2015-10-22
EP15460097 2015-10-22
PCT/EP2016/075269 WO2017068064A1 (en) 2015-10-22 2016-10-20 Pyridone derivatives and their use as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180073629A true KR20180073629A (ko) 2018-07-02

Family

ID=54364229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187014320A KR20180073629A (ko) 2015-10-22 2016-10-20 피리돈 유도체 및 키나제 억제제로서의 그의 용도

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20180305331A1 (ko)
EP (1) EP3365337A1 (ko)
JP (1) JP2018531266A (ko)
KR (1) KR20180073629A (ko)
CN (1) CN108349956A (ko)
AU (1) AU2016341259B2 (ko)
BR (1) BR112018007720A2 (ko)
CA (1) CA3002875A1 (ko)
IL (1) IL258690A (ko)
MX (1) MX2018004879A (ko)
WO (1) WO2017068064A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7028900B2 (ja) * 2017-06-13 2022-03-02 ベイジン アダマドル バイオテクノロジー リミテッド ライアビリティ カンパニー アミノピリミジン化合物、その調製方法、およびその使用
KR20230152654A (ko) 2020-12-30 2023-11-03 타이라 바이오사이언시스, 인크. 키나아제 억제제로서의 인다졸 화합물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6110401A (en) * 1998-08-24 2000-08-29 Physical Optics Corporation Method and apparatus for replicating light shaping surface structures on a rigid substrate
PE20010306A1 (es) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
SE0102147D0 (sv) 2001-06-18 2001-06-18 Pharmacia Ab New methods
WO2003024969A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DE10294485T5 (de) 2001-10-29 2004-04-29 DeveloGen Aktiengesellschaft für entwicklungsbiologische Forschung Mit Mnk-Kinase homologe Proteine, die in die Regulation der Energiehomöostase und den Organellenmetabolismus involviert sind
AU2002353186A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. (1-h-indazol-3-yl) -amide derivatives as gsk-3 inhibitors
FR2836915B1 (fr) * 2002-03-11 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2010111624A (ja) * 2008-11-06 2010-05-20 Shionogi & Co Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するインダゾール誘導体
EP2464647B1 (en) * 2009-08-11 2016-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof
EP2516417B1 (en) * 2009-12-22 2017-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
GB201205669D0 (en) * 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
AR092742A1 (es) * 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
GB2508652A (en) * 2012-12-07 2014-06-11 Agency Science Tech & Res Heterocyclic piperazine derivatives
WO2014096965A2 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Rvx Therapeutics Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
CA2936551A1 (en) * 2014-01-24 2015-07-30 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrazines for treating cancer or inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP3365337A1 (en) 2018-08-29
IL258690A (en) 2018-06-28
CN108349956A (zh) 2018-07-31
JP2018531266A (ja) 2018-10-25
CA3002875A1 (en) 2017-04-27
MX2018004879A (es) 2019-02-28
WO2017068064A1 (en) 2017-04-27
BR112018007720A2 (pt) 2018-10-23
AU2016341259A1 (en) 2018-04-26
US20180305331A1 (en) 2018-10-25
AU2016341259B2 (en) 2019-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10995073B2 (en) PARG inhibitory compounds
JP7482918B2 (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体
US9242977B2 (en) Trk-inhibiting compound
EP1679308B1 (en) Novel indazole derivative
JP6441861B2 (ja) Ｆａｋ阻害剤としてのピリミジン誘導体
AU2013339167B2 (en) Novel amine derivative or salt thereof
TWI409066B (zh) 作為血管內皮生長因子（ｖｅｇｆ）受體激酶抑制劑之新穎鄰胺基苯醯胺吡啶脲
JP5475778B2 (ja) 腫瘍の治療のための二環式トリアゾール誘導体
JP5174665B2 (ja) １−アシルジヒドロピラゾール誘導体
US9932314B2 (en) Pyrazole compounds and their use as T-type calcium channel blockers
JP2006514006A (ja) Ｊａｋインヒビターとしてのヘテロアリール−ピリミジン誘導体
JP2007513172A (ja) 複素環式プロテインキナーゼインヒビターおよびその使用
CN110325515B (zh) 作为ⅲ型受体酪氨酸激酶抑制剂的喹喔啉化合物
JP2013513628A (ja) スフィンゴシンキナーゼの阻害薬
AU2005300734A1 (en) Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
CN118055930A (zh) 噻二唑衍生物及其组合物和应用
WO2020150545A1 (en) Pyrazole derivatives as modulators of the wnt/b-catenin signaling pathway
KR20180073629A (ko) 피리돈 유도체 및 키나제 억제제로서의 그의 용도
KR20170139036A (ko) 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도
JP2018531266A6 (ja) ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用
KR102655210B1 (ko) 아데노신 a2a 수용체 길항제 및 이의 용도
KR101668857B1 (ko) 이미다졸-1-일 피리미딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
JP2024528729A (ja) Ｓｒｐｋインヒビター

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application