JP2006514006A - Jakインヒビターとしてのヘテロアリール−ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、35 U.S.C.119(e)に基づいて、米国仮特許出願第60/423,579号(これは、2002年11月4日に出願され、「Compositions Useful as Inhibitors of Jak and Other Protein Kinases」の表題であり、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている)から優先権を主張している。
本発明は、タンパク質キナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の障害を治療する際に該組成物を使用する方法を提供する。
新しい治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素および他の生物分子の構造のよりよい理解によって、非常に助けられている。多くの研究の対象となってきた酵素の1つの重要な分類は、プロテインキナーゼである。
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、JAK、JNK、ZAP−70およびCDKタンパク質キナーゼのインヒビターとして有効であることが発見された。ある実施態様では、これらの化合物は、JAK、JNK、ZAP−70およびCDKタンパク質キナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物は、一般式I、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する:
I.本発明の化合物の概要
本発明は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する:
W1は、窒素またはCHであり、W2は、窒素またはC−(U)pRUであり、そしてW3は、窒素またはC−(V)qRVである;
pおよびqは、それぞれ別個に、0または1である;
RUおよびRVは、それぞれ別個に、RまたはAr1である;
UおよびVは、それぞれ別個に、結合またはC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRで置換されている;
Rの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族であるか、または同じ窒素原子に結合した2個のRは、必要に応じて、該窒素原子と共に、3〜7員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環を形成し、該環は、0個〜2個の追加ヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Ar1は、5〜7員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1は、必要に応じて、Z−R5のm個の別個の出現例で置換されている;ここで、mは、0〜5であり、Zは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Zの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRで置換されている;そしてR5の各出現例は、別個に、水素、必要に応じて置換した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基、ハロゲン、NO2、CN、OR、SR、N(R)2、NRCOR、NRCON(R)2、NRCO2R、COR、CO2R、OCOR、CON(R)2、OCON(R)2、SOR、SO2R、SO2N(R)2、NRSO2R、NRSO2N(R)2、COCORまたはCOCH2CORで置換されている;
R1およびR2は、一緒になって環Bに縮合して、環状部分を形成し、該環状部分は、以下の1個から選択される:
R3は、ハロゲン、QR、QnCN、QnNO2またはQnAr1である;そして
R4は、Ar1またはT−Ar1である;
ここで、Tは、C1〜2アルキリデン鎖であり、ここで、Tの1個のメチレン単位は、必要に応じて、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRで置換されている。
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
ある実施態様では、上記式Iの化合物には、R1およびR2が一緒になって上記複素環iを表わす化合物が挙げられる。
i)R1およびR2は、一緒になって、上で描写した複素環iである;ここで、RXは、以下の群の1個に従って定義される:
a.水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族;
b.水素、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、N(R)2で置換したC1〜6アルキル、またはAr1で置換したC1〜6アルキル;または
c.水素、メチル、またはC1〜2アルキルであり、該アルキルは、必要に応じて置換したフェニル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される基で置換されている;
ii)R3は、以下の群の1個に従って定義される:
a.水素、ハロゲン、QRまたはQAr1であり、ここで、Qは、C1〜3アルキリデン鎖であり、ここで、Qの1個のメチレン単位は、必要に応じて、−O−、−S−、−NHCO−または−NR−で置換されており、そしてAr1は、必要に応じて置換した5〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、該環は、0個〜2個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
b.水素、OH、OCH3、OCH2CH3、NHCOMe、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、O(CH2)2モルホリン−4−イル、O(CH2)2NH2、O(CH2)2NH(C1〜4脂肪族)、O(CH2)2N(C1〜4脂肪族)2、ブロモ、クロロまたはフルオロ;または
c.水素;
iii)R4は、以下の群の1個に従って定義される:
a.0個〜3個の窒素原子を有する6員の飽和、部分不飽和またはアリール環、0個〜2個の窒素原子を有する9〜10員の二環式アリール環、または2個〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、各環は、必要に応じて、置換されている;
b.必要に応じて置換した環であり、該環は、フェニル、シクロヘキシル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、インダゾリルまたはベンゾイミダゾリルから選択される;または
c.必要に応じて置換したフェニル基;
iv)W1、W2およびW3は、以下の群の1個に従って定義される:
a.W1は、窒素またはCHであり、W2は、窒素またはC−(U)pRUであり、そしてW3は、窒素またはC−(V)qRVである;
b.W1は、窒素またはCHであり、W2は、C−(U)pRUであり、そしてW3は、C−(V)qRVである;または
c.W1は、窒素またはCHであり、そしてW2およびW3は、それぞれ、CHである;そして
v)(U)pRUおよび(V)qRV基は、以下の群の1個に従って定義される:
a.水素、ハロゲン、NO2、CN、OR、SRまたはN(R)2、またはC1〜4脂肪族であり、該脂肪族は、必要に応じて、オキソ、OR、SR、N(R)2、ハロゲン、NO2またはCNで置換されている;
b.水素、Me、OH、OMeまたはN(R)2;または
c.(U)pRUおよび(V)qRVの両方は、水素である。
(薬学的に受容可能な組成物)
上述のように、本発明は、タンパク質キナーゼのインヒビターである化合物を提供し、本発明の化合物は、以下を含めた(これらに限定されないが)疾患、障害および病気を治療するのに有用である:増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害。好ましい実施態様では、これらの化合物は、以下を治療するのに有用である:アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルーゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流/虚血(例えば、脳卒中)、脱毛、癌、肝腫大、循環器病(心肥大を含めて)、嚢胞性線維症、ウイルス病、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管攣縮(大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮)、網膜症、勃起機能障害(ED)、エイズ、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、およびレイノー病。好ましい実施態様では、この疾患、病気または障害は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起機能障害(ED)、再灌流/虚血(例えば、脳卒中)または血管攣縮(大脳血管攣縮および冠血管血管攣縮)である。
さらに他の局面では、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害の重症度を軽くする方法が提供され、該方法は、それが必要な被験体に、有効量の化合物または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。本発明のある実施態様では、該化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害の症状を治療または軽減するのに有効な量である。これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害を治療するかその重症度を軽くするのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度;使用する特定の化合物の活性;使用する特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食;使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度;治療の持続時間;使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤;および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
手順A:グアニジンを合成する一般的な手順
置換アニリン(20mmol、2当量)およびシアナミド(10mmol、1当量)をトルエン(5ml)およびトリフリック酸(1ml)に吸収した。その反応物を封止し、そして磁気攪拌しつつ、一晩にわたって、85℃まで加熱した。この反応を水(10ml)でクエンチした。相分離し、その水相を2N水酸化ナトリウム(10ml)で塩基性にした。この塩基性水相をトルエンで洗浄し、次いで、塩化メチレン(3×)で抽出して、濃縮すると、所望のグアニジンが得られた。
チューブに、シアナミド(10mmol、1当量)および置換アニリン(11mmol、1.1当量)を入れた。これに、ジオキサン(あるいは、エチレングリコールジメチルエーテル(DME)が使用できる)10mlを加え、その混合物を温めて、溶解を達成した。その均一溶液に、ジオキサン中の4N塩酸(3ml、12mmol、1.2当量)を加えた。このチューブを封止し、そして磁気攪拌しつつ、一晩にわたって、60℃まで加熱した。その反応を乾燥状態まで濃縮し、2N NaOHで塩基性にし、そして塩化メチレン(2×)で抽出した。それらの有機物を濃縮して、所望のグアニジンを得た。
置換アニリン(20mmol)およびシアナミド(20mmol)を、温めつつ、ジオキサン(25ml)に溶解した。これに、注射器を経由して、ジオキサン中の4N塩酸(5ml、20mmol)を滴下した。その反応物を、3日間にわたって、還流状態まで加熱し、乾燥状態まで濃縮し、そしてエタノールに溶解した。これに、2N水酸化ナトリウム(10ml、20mmol)を加えると、嵩張った沈殿物が得られた。その固形物を濾過し、そしてエーテル/エタノールで洗浄し、次いで、真空中で乾燥して、1当量の塩化ナトリウムと共に、所望のグアニジンを得た。
化合物6−アセチル−2H−1,4−ベンゾキサジン−3(4H)−オン(10mmol)を過剰のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに吸収し、そして一晩にわたって、80℃まで加熱した。その反応物を乾燥状態まで濃縮し、そして精製することなく使用した。
化合物6−アセチル−2H−1,4−ベンゾキサジン−3(4H)−オン(10mmol)およびアルキル化剤(5.4mmol、1.1当量)を、粉末化炭酸カリウム(36mmol、xs)と共に、ジメチルホルムアミド(10ml)に吸収した。その反応物を、1.5〜24時間にわたって、約110℃まで加熱した。この反応を水でクエンチし、そしてエーテル(2×)で抽出した。それらの有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製物を得た。この粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、そしてエーテルまたは酢酸エチルで溶出した。
適当なアセトフェノンをN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールニート(あるいは、共溶媒として、トルエンが使用され得る)に吸収し、そして1〜3日間にわたって、95℃まで加熱した。あるいは、トルエンを加えて、溶解を促進した。次いで、その反応物をオイルに濃縮した。この生成物は、時には、酢酸エチルまたは酢酸エチル/ヘキサンから結晶化した。そうでなければ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル/ヘキサン〜純粋な酢酸エチルで溶出する)で精製した。
適当なアセトフェノン(20mmol)をトルエン(あるいは、溶媒として、N,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランが使用され得る)100mLに溶解し、そして第三級ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(Bredereck試薬、35mmol、1.75当量)で処理した。その反応物を、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。あるいは、その粗製物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル/ヘキサンまたはアセトン/ヘキサンで溶出する)で精製され得る。
このエネアミノン(200μmol)およびグアニジン(300μmol〜500μmol、1.5〜2.5当量)をアセトニトリル(200μL〜500μL)に溶解した。その反応物を封止し、そして一晩にわたって、約80℃まで加熱した。この反応物を酢酸エチルおよび水で抽出した。これらの有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして粗製物に濃縮した。この粗製物を、酢酸エチル、酢酸エチル/ヘキサン、エーテルまたはエーテル/ヘキサンのいずれかから再結晶した。そうでなければ、この粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル/ヘキサンまたは酢酸エチルで溶出する)で精製した。
エナミノン(200μmol)およびグアニジン(300μmol〜500μmol、1.5〜2.5当量)を約1mlのジメチルホルムアミド(あるいは、DMSO)に溶解した。その反応物を封止し、そして一晩にわたって、約120℃まで加熱した。この生成物は、酢酸エチルおよび1N塩酸を加えることによって沈殿できるか、または逆相HPLC(これは、C18カラムを使用し、そしてアセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸v/vを使う)の勾配で溶出する)で精製できるか、いずれかである。
粉末化炭酸カリウム(1当量または過剰)を加えたこと以外は、手順Jによる。
化合物を、以下の様式で、G.R.Brownら,Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,第10巻,575−579頁によって記載された方法によって、JAK3を阻害する能力についてスクリーニングした。4℃においてポリ(Glu、Ala、Tyr)6:3:1を用いて予めコーティングして、リン酸緩衝化生理食塩水0.05%およびTween(PBST)で洗浄したMaxisorbプレート中に、2μM ATP、5mM MgCl2、およびDMSO中の化合物溶液を添加した。JAK酵素を用いて反応を開始し、そしてプレートを30℃にて60分間インキュベートした。次いで、このプレートをPBSTで洗浄し、100μL HRP結合体化4G10抗体を添加し、そしてこのプレートを30℃にて90分間インキュベートした。このプレートをPBSTで再度洗浄し、100μL TMB溶液を添加し、そしてこのプレートを30℃にてさらに30分間インキュベートした。硫酸(100μLの1M)を添加して反応を停止させ、そしてこのプレートを450nmにおいて読み取って、Ki値を決定するための分析のための光学密度を得た。
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ(Foxら,(1998)Protein Sci.7,2249)を用いて、CDK−2/サイクリン Aを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。反応を、100mM HEPES 7.5、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTTおよび1.5% DMSOの混合物中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、100μM ATP(Sigma Chemicals)および100μMペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。アッセイを、30℃および25nM CDK−2/サイクリン Aにおいて実施した。共役酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMホスホエノールピルビン酸、350μM NADH、30μg/mlピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml乳酸デヒドロゲナーゼであった。
化合物を、分光光度滴定共役−酵素アッセイによってJNK3の阻害についてアッセイした。このアッセイでは、固定した濃度の活性化JNK3(10nM)を、10mM MgCl2、2.5mMホスホエノールピルビン酸、200μM NADH、150μg/mLピルビン酸キナーゼ、50μg/mL乳酸デヒドロゲナーゼ、および200μM EGFレセプターペプチドを含む0.1M HEPES緩衝液(pH 7.5)を含む緩衝液中で、DMSO中に溶解した種々の濃度の潜在的インヒビターとともに30℃にて10分間インキュベートした。EGFレセプターペプチドは、JNK3触媒キナーゼ反応中でホスホリルアクセプターである。反応を、10μM ATPの添加によって開始した。そしてアッセイプレートを分光光度計のアッセイプレート区画中に挿入し、これを30℃にて維持した。340nmでの吸光度の減少を、時間の関数としてモニタリングした。インヒビター濃度の関数としての速度のデータを、競合阻害反応速度モデルに適合させて、Kiを決定した。
化合物を、標準的な結合酵素アッセイ(Foxら、Protein Sci.1998,7,2249)を使用して、ZAP−70を阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTTおよび3% DMSOの混合物中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、100μM ATP(Sigma Chemicals)および20μM ペプチド(ポリ−4EY,Sigma Chemicals)であった。アッセイを、30℃、60nMのZAP−70にて行った。結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
ZAP−70阻害アッセイにおいて1.0マイクロモル濃度(μM)未満のKiを有する本発明の化合物としては、以下の化合物が挙げられる:(IVa−23)、および(IVa−24)。
Claims (29)
- 式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
W1は、窒素またはCHであり、W2は、窒素またはC−(U)pRUであり、そしてW3は、窒素またはC−(V)qRVである;
pおよびqは、それぞれ別個に、0または1である;
RUおよびRVは、それぞれ別個に、RまたはAr1である;
UおよびVは、それぞれ別個に、結合またはC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRで置換されている;
Rの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族であるか、または同じ窒素原子に結合した2個のRは、必要に応じて、該窒素原子と共に、3〜7員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環を形成し、該環は、0個〜2個の追加ヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Ar1は、5〜7員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1は、必要に応じて、Z−R5のm個の別個の出現例で置換されている;ここで、mは、0〜5であり、Zは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Zの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRで置換されている;そしてR5の各出現例は、別個に、水素、必要に応じて置換した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基、ハロゲン、NO2、CN、OR、SR、N(R)2、NRCOR、NRCON(R)2、NRCO2R、COR、CO2R、OCOR、CON(R)2、OCON(R)2、SOR、SO2R、SO2N(R)2、NRSO2R、NRSO2N(R)2、COCORまたはCOCH2CORで置換されている;
R1およびR2は、一緒になって環Bに縮合して、環状部分を形成し、該環状部分は、以下の1個から選択される:
R3は、ハロゲン、QR、QnCN、QnNO2またはQnAr1である;そして
R4は、Ar1またはT−Ar1である;
ここで、Tは、C1〜2アルキリデン鎖であり、ここで、Tの1個のメチレン単位は、必要に応じて、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRで置換されている、
化合物。 - R1およびR2が、一緒になって、複素環iを表わし、そしてRXが、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。
- RXが、水素、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、N(R)2で置換したC1〜6アルキルまたはAr1で置換したC1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- RXが、水素、メチルまたはC1〜2アルキルであり、該アルキルが、必要に応じて置換したフェニル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素、ハロゲン、QRまたはQAr1であり、ここで、Qが、C1〜3アルキリデン鎖であり、ここで、Qの1個のメチレン単位が、必要に応じて、−O−、−S−、−NHCO−または−NR−で置換されており、そしてAr1が、必要に応じて置換した5〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環が、0個〜2個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素、OH、OCH3、OCH2CH3、NHCOMe、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、O(CH2)2モルホリン−4−イル、O(CH2)2NH2、O(CH2)2NH(C1〜4脂肪族)、O(CH2)2N(C1〜4脂肪族)2、Br、ClまたはFである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、0個〜3個の窒素原子を有する6員の飽和、部分不飽和またはアリール環、0個〜2個の窒素原子を有する9〜10員の二環式アリール環、または2個〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、各環が、必要に応じて、置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R4が、必要に応じて置換したフェニル、シクロヘキシル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、インダゾリルまたはベンゾイミダゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、必要に応じて置換したフェニル基である、請求項1に記載の化合物。
- Zの各出現例が、別個に、結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Zの1個のメチレン単位が、必要に応じて、−O−、−S−、−SO2−または−NH−で置換されている;そしてR5の各出現例が、別個に、水素、C1〜6脂肪族、ハロゲン、NO2、OR、N(R)2、または必要に応じて置換したフェニル、ピリジルまたはピリミジニルである、請求項8に記載の化合物。
- ZR5の各出現例が、別個に、Cl、F、Br、メチル、エチル、t−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、ニトロ、CN、OMe、OEt、CF3、NH2、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、OH、メチレンジオキシ、SO2NH2、CONH2、CO2Me、フェノキシ、O−ピリジニル、SO2フェニル、ニトロフェノキシ、アミノフェノキシ、S−ジメチルピリミジン、NHフェニル、NH−メトキシフェニル、ピリジニル、アミノフェニル、フェノール、クロロ−フルオロ−フェニル、ジメチルアミノフェニル、CF3−フェニル、ジメチルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェノキシ、クロロフェノキシ、エトキシフェノキシおよびフルオロフェノキシである、請求項8に記載の化合物。
- (U)pRUおよび(V)qRVが、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、NO2、CN、OR、SRまたはN(R)2、またはC1〜4脂肪族であり、該脂肪族が、必要に応じて、オキソ、OR、SR、N(R)2、ハロゲン、NO2またはCNで置換されている、請求項1に記載の化合物。
- (U)pRUおよび(V)qRVが、それぞれ別個に、水素、Me、OHまたはOMeである、請求項1に記載の化合物。
- i)R1およびR2が、一緒になって、上で描写した複素環iである;ここで、RXが、以下の群の1個に従って定義される:
a.水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族;
b.水素、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、N(R)2で置換したC1〜6アルキル、またはAr1で置換したC1〜6アルキル;または
c.水素、メチル、またはC1〜2アルキルであり、該アルキルが、必要に応じて置換したフェニル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される基で置換されている;
ii)R3が、以下の群の1個に従って定義される:
a.水素、ハロゲン、QRまたはQAr1であり、ここで、Qが、C1〜3アルキリデン鎖であり、ここで、Qの1個のメチレン単位が、必要に応じて、−O−、−S−、−NHCO−または−NR−で置換されており、そしてAr1が、必要に応じて置換した5〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、該環が、0個〜2個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
b.水素、OH、OCH3、OCH2CH3、NHCOMe、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、O(CH2)2モルホリン−4−イル、O(CH2)2NH2、O(CH2)2NH(C1〜4脂肪族)、O(CH2)2N(C1〜4脂肪族)2、ブロモ、クロロまたはフルオロ;または
c.水素;
iii)R4が、以下の群の1個に従って定義される:
a.0個〜3個の窒素原子を有する6員の飽和、部分不飽和またはアリール環、0個〜2個の窒素原子を有する9〜10員の二環式アリール環、または2個〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、各環が、必要に応じて、置換されている;
b.必要に応じて置換した環であり、該環が、フェニル、シクロヘキシル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、インダゾリルまたはベンゾイミダゾリルから選択される;または
c.必要に応じて置換したフェニル基;
iv)W1、W2およびW3が、以下の群の1個に従って定義される:
a.W1が、窒素またはCHであり、W2が、窒素またはC−(U)pRUであり、そしてW3が、窒素またはC−(V)qRVである;
b.W1が、窒素またはCHであり、W2が、C−(U)pRUであり、そしてW3が、C−(V)qRVである;または
c.W1が、窒素またはCHであり、そしてW2およびW3が、それぞれ、CHである;そして
v)(U)pRUおよび(V)qRV基が、以下の群の1個に従って定義される:
a.水素、ハロゲン、NO2、CN、OR、SRまたはN(R)2、またはC1〜4脂肪族であり、該脂肪族が、必要に応じて、オキソ、OR、SR、N(R)2、ハロゲン、NO2またはCNで置換されている;
b.水素、Me、OH、OMeまたはN(R)2;または
c.(U)pRUおよび(V)qRVの両方は、水素である、
請求項15、16、17または18のいずれか1項に記載の化合物。 - Zの各出現例が、別個に、結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Zの1個のメチレン単位が、必要に応じて、−O−、−S−、−SO2−または−NH−で置換されている;そしてR5の各出現例が、別個に、水素、C1〜6脂肪族、ハロゲン、NO2、OR、N(R)2、または必要に応じて置換したフェニル、ピリジルおよびピリミジニルである、請求項19に記載の化合物。
- ZR5の各出現例が、別個に、Cl、F、Br、メチル、エチル、t−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、ニトロ、CN、OMe、OEt、CF3、NH2、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、OH、メチレンジオキシ、SO2NH2、CONH2、CO2Me、フェノキシ、O−ピリジニル、SO2フェニル、ニトロフェノキシ、アミノフェノキシ、S−ジメチルピリミジン、NHフェニル、NH−メトキシフェニル、ピリジニル、アミノフェニル、フェノール、クロロ−フルオロ−フェニル、ジメチルアミノフェニル、CF3−フェニル、ジメチルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェノキシ、クロロフェノキシ、エトキシフェノキシまたはフルオロフェノキシである、請求項19に記載の化合物。
- 式IVaを有し、ここで、RXが、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族である;mが、0、1または2である;そしてZR5が、Cl、F、Br、メチル、エチル、t−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、ニトロ、CN、OMe、OEt、CF3、NH2、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、OH、メチレンジオキシ、SO2NH2、CONH2、CO2Me、フェノキシ、O−ピリジニル、SO2フェニル、ニトロフェノキシ、アミノフェノキシ、S−ジメチルピリミジン、NHフェニル、NH−メトキシフェニル、ピリジニル、アミノフェニル、フェノール、クロロ−フルオロ−フェニル、ジメチルアミノフェニル、CF3−フェニル、ジメチルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メチキシフェノキシ、クロロフェノキシ、エトキシフェノキシまたはフルオロフェノキシである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、薬学的組成物。
- さらに、追加治療薬を含有し、該追加治療薬が、化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症(MS)治療薬、喘息治療薬、精神分裂病治療薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養性因子、循環器病治療薬、破壊的骨障害治療薬、肝疾患治療薬、血液疾患治療薬、または免疫不全障害治療薬から選択される、請求項24に記載の組成物。
- (a)患者;または
(b)生物学的試料におけるJAK−3キナーゼ活性を阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物または請求項24に記載の組成物を該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させる工程を包含する、方法。 - 免疫応答、自己免疫疾患、神経変性、固形または血液悪性腫瘍から選択される疾患または障害を処置するかその重症度を軽くする方法であって、それが必要な被験体に、請求項1に記載の化合物または請求項24に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患または障害が、アレルギー性またはI型過感受性反応、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)、白血病またはリンパ腫から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記患者に、追加治療薬を投与する追加工程を包含し、該追加治療薬が、化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症(MS)治療薬、喘息治療薬、精神分裂病治療薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養性因子、循環器病治療薬、破壊的骨障害治療薬、肝疾患治療薬、血液疾患治療薬、または免疫不全障害治療薬から選択され、ここで、
該追加治療薬が、治療する疾患に適当であり、そして
該追加治療薬が、単一剤形として、前記組成物と共に投与されるか、または複数剤形の一部として、該組成物とは別々に投与される、請求項28に記載の方法。
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