JP2006514006A5

JP2006514006A5 -

Info

Publication number: JP2006514006A5
Application number: JP2004550483A
Authority: JP
Filing date: 2003-11-04
Publication date: 2010-06-03
Anticipated expiration: 2023-11-04

Description

アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上でまたは本明細書中で定義していなければ、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般に、以下から選択される：ハロゲン；−Ｒ^０；−ＯＲ^０；−ＳＲ^０；必要に応じてＲ^０で置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ^０で置換した−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ^０で置換した−（ＣＨ_２）_１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ^０で置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ^０）_２；−ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０；−ＮＲ^０Ｃ（Ｓ）Ｒ^０；−ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２；−ＮＲ^０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^０）_２；−ＮＲ^０ＣＯ_２Ｒ^０；−ＮＲ^０ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０；−ＮＲ^０ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２；−ＮＲ^０ＮＲ^０ＣＯ_２Ｒ^０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^０；−ＣＯ_２Ｒ^０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^０；−Ｃ（Ｓ）Ｒ^０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^０）_２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^０）Ｒ^０；−Ｃ（ＮＯＲ^０）Ｒ^０；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^０；−Ｓ（Ｏ）_３Ｒ^０；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ^０；−ＮＲ^０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２；−ＮＲ^０ＳＯ_２Ｒ^０；−Ｎ（ＯＲ^０）Ｒ^０；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^０）_２；−Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^０；−ＰＯ（Ｒ^０）_２；−ＯＰＯ（Ｒ^０）_２；−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^０；必要に応じてＲ^０で置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ^０で置換したフェニル−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ^０で置換した−（ＣＨ_２）_１〜２（Ｐｈ）；または必要に応じてＲ^０で置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；ここで、Ｒ^０の各出現例は、水素、必要に応じて置換したＣ_１〜６脂肪族、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ_２（Ｐｈ）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ^０の２個の別個の出現例は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ^０基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。

Claims

式ＩＶａの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：

ここで：
Ｒ^Ｘは、水素または置換されていることもあるＣ_１〜６脂肪族であり；ｍは、０、１または２であり；そしてＺＲ^５は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、ニトロ、ＣＮ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ＯＨ、メチレンジオキシ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２Ｍｅ、フェノキシ、Ｏ−ピリジニル、ＳＯ_２フェニル、ニトロフェノキシ、アミノフェノキシ、Ｓ−ジメチルピリミジン、ＮＨフェニル、ＮＨ−メトキシフェニル、ピリジニル、アミノフェニル、フェノール、クロロ−フルオロ−フェニル、ジメチルアミノフェニル、ＣＦ_３−フェニル、ジメチルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェノキシ、クロロフェノキシ、エトキシフェノキシまたはフルオロフェノキシであり；
脂肪族基またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素は、ハロゲン；−Ｒ ^０；−ＯＲ ^０；−ＳＲ ^０；Ｒ ^０で置換されていることもあるフェニル（Ｐｈ）；Ｒ ^０で置換されていることもある−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ ^０で置換されていることもある−（ＣＨ _２） _１〜２（Ｐｈ）；Ｒ ^０で置換されていることもある−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ _２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ ^０） _２；−ＮＲ ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ ^０；−ＮＲ ^０Ｃ（Ｓ）Ｒ ^０；−ＮＲ ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^０） _２；−ＮＲ ^０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ ^０） _２；−ＮＲ ^０ＣＯ _２Ｒ ^０；−ＮＲ ^０ＮＲ ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ ^０；−ＮＲ ^０ＮＲ ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^０） _２；−ＮＲ ^０ＮＲ ^０ＣＯ _２Ｒ ^０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）Ｒ ^０；−ＣＯ _２Ｒ ^０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^０；−Ｃ（Ｓ）Ｒ ^０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^０） _２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ ^０） _２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^０） _２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ ^０）Ｒ ^０；−Ｃ（ＮＯＲ ^０）Ｒ ^０；−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^０；−Ｓ（Ｏ） _３Ｒ ^０；−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^０） _２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^０；−ＮＲ ^０ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^０） _２；−ＮＲ ^０ＳＯ _２Ｒ ^０；−Ｎ（ＯＲ ^０）Ｒ ^０；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ ^０） _２；−Ｐ（Ｏ） _２Ｒ ^０；−ＰＯ（Ｒ ^０） _２；−ＯＰＯ（Ｒ ^０） _２；−（ＣＨ _２） _０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^０；Ｒ ^０で置換されていることもあるフェニル（Ｐｈ）；Ｒ ^０で置換されていることもある−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ ^０で置換されていることもある−（ＣＨ _２） _１〜２（Ｐｈ）；Ｒ ^０で置換されていることもある−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ ^＊、＝ＮＮ（Ｒ ^＊） _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^＊、＝ＮＮＨＣＯ _２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ _２（アルキル）または＝ＮＲ ^＊で置換されていることもあり；
ここで、各Ｒ ^０は、別個に、水素、置換されていることもあるＣ _１〜６脂肪族、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ _２（Ｐｈ）から選択され；ここで、各Ｒ ^＊は、別個に、水素または置換されていることもあるＣ _１〜６脂肪族基から選択され；各Ｒ ^０は、別個に、水素、置換されていることもあるＣ _１〜６脂肪族、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ _２（Ｐｈ）から選択され；
または、２個の別個のＲ ^０は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ ^０基が結合する原子と一緒になって、置換されていることもある３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し；
Ｒ ^０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ _２、ＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族） _２、ハロゲン、Ｃ _１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＮＯ _２、ＣＮ、ＣＯ _２Ｈ、ＣＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ _１〜４脂肪族）またはハロＣ _１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ ^０の前述のＣ _１〜４脂肪族基の各々は、非置換であり；
アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の任意の置換基は、ハロゲン；−Ｒ ^０；−ＯＲ ^０；−ＳＲ ^０；Ｒ ^０で置換されていることもあるフェニル（Ｐｈ）；Ｒ ^０で置換されていることもある−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ ^０で置換されていることもある−（ＣＨ _２） _１〜２（Ｐｈ）；Ｒ ^０で置換されていることもある−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ _２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ ^０） _２；−ＮＲ ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ ^０；−ＮＲ ^０Ｃ（Ｓ）Ｒ ^０；−ＮＲ ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^０） _２；−ＮＲ ^０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ ^０） _２；−ＮＲ ^０ＣＯ _２Ｒ ^０；−ＮＲ ^０ＮＲ ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ ^０；−ＮＲ ^０ＮＲ ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^０） _２；−ＮＲ ^０ＮＲ ^０ＣＯ _２Ｒ ^０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）Ｒ ^０；−ＣＯ _２Ｒ ^０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^０；−Ｃ（Ｓ）Ｒ ^０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^０） _２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ ^０） _２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^０） _２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ ^０）Ｒ ^０；−Ｃ（ＮＯＲ ^０）Ｒ ^０；−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^０；−Ｓ（Ｏ） _３Ｒ ^０；−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^０） _２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^０；−ＮＲ ^０ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^０） _２；−ＮＲ ^０ＳＯ _２Ｒ ^０；−Ｎ（ＯＲ ^０）Ｒ ^０；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ ^０） _２；−Ｐ（Ｏ） _２Ｒ ^０；−ＰＯ（Ｒ ^０） _２；−ＯＰＯ（Ｒ ^０） _２；−（ＣＨ _２） _０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^０；Ｒ ^０で置換されていることもあるフェニル（Ｐｈ）；Ｒ ^０で置換されていることもある−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ ^０で置換されていることもある−（ＣＨ _２） _１〜２（Ｐｈ）；またはＲ ^０で置換されていることもある−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）から選択され；そして、
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ ^＋、−Ｎ（Ｒ ^＋） _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^＋、−ＣＯ _２Ｒ ^＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）Ｒ ^＋、−ＳＯ _２Ｒ ^＋、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^＋） _２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ ^＋） _２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ ^＋） _２または−ＮＲ ^＋ＳＯ _２Ｒ ^＋から選択され；ここで、Ｒ ^＋は、水素、置換されていることもあるＣ _１〜６脂肪族基、置換されていることもあるフェニル、置換されていることもある−Ｏ（Ｐｈ）、置換されていることもある−ＣＨ _２（Ｐｈ）、置換されていることもある−（ＣＨ _２） _１−２（Ｐｈ）、置換されていることもある−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環（これは、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する）から選択されるか、または、上記定義にもかかわらず、２個の別個のＲ ^＋は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ ^＋基が結合する原子と一緒になって、置換されていることもある３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し；Ｒ ^＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ _２、−ＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族） _２、ハロゲン、Ｃ _１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ _１〜４脂肪族）、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−ＣＯ _２Ｈ、−ＣＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ _１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ _１〜４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒ ^＋の前述のＣ _１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
Ｒ ^Ｘが、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｎ（Ｒ） _２で置換したＣ _１〜６アルキルまたはＡｒ ^１で置換したＣ _１〜６アルキルであり；
各Ｒが、別個に、水素または置換されていることもあるＣ _１〜Ｃ _４脂肪族であるか、または、同じ窒素原子に結合した２個のＲは、該窒素原子と共に、３〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環を形成していることもあり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜２個の追加ヘテロ原子を有し；そして、
Ａｒ ^１が、５〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環（これは、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する）、または、８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系（これは、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する）であり；ここで、Ａｒ ^１は、ｍ個の別個のＺ−Ｒ ^５で置換されていることもあり；ここで、ｍは、０〜５であり、Ｚは、結合であるか、またはＣ _１〜Ｃ _６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｚの２個までのメチレン単位は、ＣＯ、ＣＯ _２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ _２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ _２、ＮＲＳＯ _２、ＳＯ _２ＮＲ、ＮＲＳＯ _２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲで置換されていてもよく；そして、各Ｒ ^５は、別個に、水素、置換されていることもある脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基、ハロゲン、ＮＯ _２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ） _２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮ（Ｒ） _２、ＮＲＣＯ _２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ _２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ） _２、ＯＣＯＮ（Ｒ） _２、ＳＯＲ、ＳＯ _２Ｒ、ＳＯ _２Ｎ（Ｒ） _２、ＮＲＳＯ _２Ｒ、ＮＲＳＯ _２Ｎ（Ｒ） _２、ＣＯＣＯＲまたはＣＯＣＨ _２ＣＯＲである、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ ^Ｘが、水素、メチルまたはＣ _１〜２アルキルであり、該アルキルが、置換されていることもあるフェニル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される基で置換されている、請求項２に記載の化合物。
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、薬学的組成物。
さらに、追加治療薬を含有し、該追加治療薬が、化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症（ＭＳ）治療薬、喘息治療薬、精神分裂病治療薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養性因子、循環器病治療薬、破壊的骨障害治療薬、肝疾患治療薬、血液疾患治療薬、または免疫不全障害治療薬から選択される、請求項５に記載の組成物。
患者におけるＪＡＫ３キナーゼ活性を阻害するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物または請求項５に記載の組成物。
生物学的試料におけるＪＡＫ−３キナーゼ活性を阻害する方法であって、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物または請求項５に記載の組成物を該生物学的試料と接触させる工程を包含する、方法。
免疫応答、自己免疫疾患、神経変性、固形または血液悪性腫瘍から選択される疾患または障害、アレルギー性またはＩ型過感受性反応、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）、白血病またはリンパ腫から選択される疾患または障害の処置またはその重症度の軽減において使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物または請求項５に記載の組成物。
化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症（ＭＳ）治療薬、喘息治療薬、精神分裂病治療薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養性因子、循環器病治療薬、破壊的骨障害治療薬、肝疾患治療薬、血液疾患治療薬、または免疫不全障害治療薬から選択される追加治療薬と共に使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物または請求項５に記載の組成物。
免疫応答、自己免疫疾患、神経変性、固形または血液悪性腫瘍、アレルギー性またはＩ型過感受性反応、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）、白血病またはリンパ腫から選択される疾患または障害を処置するかその重症度を軽くするための薬剤の製造における、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物または請求項５に記載の組成物の使用。