JP2006522125A5

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Publication number: JP2006522125A5
Application number: JP2006509290A
Authority: JP
Filing date: 2004-03-25
Publication date: 2007-05-17

Claims

構造式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、Ｎ（Ｒ） _２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであり、
Ｔは、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキリデン鎖であり、Ｔの最大２個のメチレン単位は任意に、かつ独立に、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２によって置換され、
Ａｒ^１は、

であって、ここで、ＱＲ ^５の各存在は、独立して、ＣＨ _２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ _２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ _２ＣＯ _２Ｒ’、ＣＯ _２Ｒ’、ＣＨ _２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ _２ＮＯ _２、ＮＯ _２、ＣＨ _２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ _２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ _２ＳＯ _２Ｎ（Ｒ’） _２、ＳＯ _２Ｎ（Ｒ’） _２、ＣＨ _２Ｎ（Ｒ’） _２、Ｎ（Ｒ’） _２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ _２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ _２ＰＯ（ＯＲ’） _２、またはＰＯ（ＯＲ’） _２であり、
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、Ｚ−Ｒ^７であるか、あるいはＲ^３およびＲ^４は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換される飽和、部分不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成し、該環は、独立して存在する０〜５個のＹ−Ｒ^８で任意に置換され、
存在するＱ、ＺおよびＹは、それぞれ独立に、結合であるか、または任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であり、かつＱの最大２個までの非隣接メチレン単位およびＺの最大３個までの非隣接メチレン単位が、ＣＯ、ＣＯ_２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ_２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ、ＮＲＳＯ_２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで任意に置換され、
存在するＲ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は、それぞれ独立に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＰＯ（ＯＲ’）_２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、そして、
存在するＲは、それぞれ独立に、水素または任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基であるか；存在するＲ’は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１−８脂肪族基、Ｃ_６−１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、任意に置換された基であるか；あるいは２つのＲが一緒になって、あるいはＲとＲ’が一緒になって、あるいは２つのＲ’が一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成し、
ただし、
Ｒ ^３およびＲ^４は、同時には水素ではない）で表される化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩。
Ｑ−Ｒ ^５の両方の存在が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｑ−Ｒ ^５の少なくとも１つの存在が、ＣＦ _３である、請求項１に記載の化合物。
Ａｒ^１上の置換基Ｑ−Ｒ^５が、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、Ｃ_１−４アルキル、ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、ＣＨ_２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、Ｎ（Ｅｔ）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｅｔ）_２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＨ_２ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＨ_２ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、任意に置換されたベンジルオキシ、任意に置換されたフェニルオキシ、ＣＦ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＭｅ、任意に置換されたＳＯ_２（フェニル）、ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＰＯ（ＯＲ’）_２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される、任意に置換された基である、請求項１に記載の化合物。
構造式ＩのＲ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、水素、Ｎ（Ｒ）_２、ＳＲ、またはＯＲである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、ＮＨ_２、またはＣＨ_２ＮＨ_２である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４が、それぞれ独立に、Ｚ−Ｒ^７であり、Ｚが、結合であるか、または任意に置換されたＣ_０−４アルキリデン鎖であり、Ｚの一つのメチレン単位が、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ_２、ＮＲＳＯ_２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、そしてＲ^７が、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４が、それぞれ独立に、水素、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、または（ＣＨ_２）_ｎＮＲＲ^７（式中、ＲおよびＲ^７は、それらと結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成する）である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３またはＲ^４の一方が水素、そしてＲ^３またはＲ^４の他方が、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^７、（ＣＨ_２）_ｎＮＲＲ^７、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^７、（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３、または（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^７（式中、Ｒ^７は水素、（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ’）_２、Ｃ_１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、ヘテロアリール基（ｎおよびｍのそれぞれは、０または１である）、あるいはＲおよびＲ^７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和、または部分的不飽和３〜８員環を形成する）である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が水素である、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^４が水素である、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環を形成し、該環が、０、１、２、３、４、または５個存在するＹ−Ｒ^８で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
存在するＹ−Ｒ^８が、それぞれ独立に、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ＣＦ_３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＳＯ_２Ｍｅ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＯ_２、またはＣＨ_２ＯＨである、請求項１２に記載の化合物。
構造式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、またはＩ−Ｅ−ｉ（式中、ｑは０〜５である）の一つを有する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３がＺ−Ｒ^７であり、Ｚが、結合であるか、任意に置換されたＣ_０−４アルキリデン鎖であり、Ｚの一つのメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ_２、ＮＲＳＯ_２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで任意に置換され、Ｒ^７が、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’である、請求項１４に記載の化合物。
Ｒ^３が、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^７、（ＣＨ_２）_ｎＮＲＲ^７、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^７、（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３、または（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^７（式中、Ｒ^７は、水素、（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ’）_２、Ｃ _０ −Ｃ４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、またはヘテロアリール基（ｎおよびｍのそれぞれは、０または１である）、あるいはＲおよびＲ^７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されたヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和、または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、そしてｍは０または１である）である、請求項１４に記載の化合物。
Ｚが、結合であるか、任意に置換されたＣ_１−４アルキリデン鎖であり、Ｚの一つのメチレン単位が、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ_２、ＮＲＳＯ_２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、そしてＲ^７が、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される、請求項１４に記載の化合物。
Ｒ^４が、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^７、（ＣＨ_２）_ｎＮＲＲ^７、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^７、（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３、または（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^７であり、ここで、Ｒ^７は、水素、（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ’）_２、Ｃ_１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、またはヘテロアリール基（ｎおよびｍのそれぞれは、０または１である）であるか、あるいはＲおよびＲ^７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和、または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）である、請求項１４に記載の化合物。
ｑが０、１、または２であり、存在するＹ−Ｒ^８が、それぞれ独立に、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ＣＦ_３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＳＯ_２Ｍｅ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＯ_２、またはＣＨ_２ＯＨである、請求項１４に記載の化合物。
化合物が、構造式ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、またはＩＩ−Ｃ−ｉの一つを有し、該化合物の構造変数が、下記のように定義され、
ａ）ｘは０、１、２、または３であり、そしてＱ−Ｒ^５は、ＣＨ_２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＨ_２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ_２ＮＯ_２、ＮＯ_２、ＣＨ_２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ_２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ_２ＰＯ（ＯＲ’）_２、ＰＯ（ＯＲ’）_２であるか、あるいはＱ−Ｒ^５は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成し、
ｂ）Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、Ｎ（Ｒ）_２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、またはＲ^１およびＲ^２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成し、
ｃ）Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_ｎハロゲン、（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^７、（ＣＨ_２）_ｎＮＲＲ^７、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^７、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^７、（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ^７、（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^７（式中、Ｒ^７は、（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ’）_２、Ｃ_１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ^７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和、または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）である、請求項１４に記載の化合物。
化合物が、構造式ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、またはＩＩ−Ｃ−ｉｉの一つを有し、該化合物の構造変数の一つ以上が、下記のように定義され、
ａ）ｘは０、１、２、または３であり、そしてＱ−Ｒ^５は、ＣＨ_２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＨ_２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ_２ＮＯ_２、ＮＯ_２、ＣＨ_２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ_２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ_２ＰＯ（ＯＲ’）_２、ＰＯ（ＯＲ’）_２であるか、あるいは、Ｑ−Ｒ^５は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成し、
ｂ）Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、Ｎ（Ｒ）_２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成し、
ｃ）Ｒ^４は、（ＣＨ_２）_ｎハロゲン、（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^７、（ＣＨ_２）_ｎＮＲＲ^７、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^７、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^７、（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ^７、（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^７（式中、Ｒ^７は、（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ’）_２、Ｃ_１−Ｃ _４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ^７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和、または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）である、請求項１４に記載の化合物。
化合物が、構造式ＩＩ−Ｅ−ｉを有し、該化合物の構造変数の一つ以上が、下記のように定義され、
ａ）ｘは０、１、２、または３であり、そしてＱ−Ｒ^５は、ＣＨ_２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＨ_２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ_２ＮＯ_２、ＮＯ_２、ＣＨ_２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ_２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ_２ＰＯ（ＯＲ’）_２、ＰＯ（ＯＲ’）_２であるか、あるいはＱ−Ｒ^５は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成し、
ｂ）Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、Ｎ（Ｒ）_２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成し、
ｃ）ｑは０、１、または２であり、存在するＹ−Ｒ^８は、それぞれ独立に、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ＣＦ_３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＳＯ_２Ｍｅ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＯ_２、またはＣＨ_２ＯＨである、請求項１４に記載の化合物。
下記構造式

から選択される、請求項１４に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む組成物。
前記化合物が、ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０プロテインキナーゼの活性の阻害を検知しうる量で存在する、請求項２４に記載の組成物。
さらに、抗炎症薬、抗増殖薬、免疫調整薬または免疫抑制薬、または免疫不全障害を処置するための薬物から選択される治療薬を追加的に含む、請求項２４に記載の組成物。
生物試料におけるＳＹＫまたはＺＡＰ−７０キナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物試料を
ａ）請求項２４に記載の組成物、または
ｂ）請求項１に記載の化合物
と接触させることを含む方法。
免疫不全疾患、炎症疾患、アレルギー疾患、自己免疫障害、増殖障害、免疫が関係する疾患、または呼吸器障害を処置するかまたはその重症度を軽減するための請求項２４に記載の組成物。
免疫不全疾患、炎症疾患、アレルギー疾患、自己免疫障害、増殖障害、免疫が関係する疾患、または呼吸器障害を処置するかまたはその重症度を軽減するための請求項２６に記載の組成物。
疾患が免疫障害である、請求項２８に記載の組成物。
疾患が喘息である、請求項２８に記載の組成物。