JP2014513686A - Syk阻害薬としてのアミノピリミジン - Google Patents
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Abstract
本発明は、強力な脾臓チロシンキナーゼ阻害薬であり、前記酵素によって媒介される疾患、例えば、喘息、COPD、関節リウマチおよびがんの処置および予防に有用な式Iの新規なピリミジンアミンを提供する。
Description
脾臓チロシンキナーゼ(Syk)は、宿主の炎症細胞、例えば、肥満細胞、B細胞、マクロファージおよび好中球の免疫受容体シグナル伝達の枢要なメディエータであると説明されているプロテインチロシンキナーゼである。このような免疫受容体、例えば、Fc受容体およびB細胞受容体は、アレルギー性疾患と抗体媒介性自己免疫疾患の両方に重要であり、したがって、Sykの薬理学的干渉により、考えられる限りではこのような障害が処置され得る。
アレルギー性鼻炎および喘息は、多くの細胞型、例えば、肥満細胞、好酸球、T細胞および樹状細胞が関与している過敏反応および炎症事象と関連している疾患である。アレルゲンに曝露されると、IgEおよびIgGに対する高親和性免疫グロブリン受容体が架橋された状態となって肥満細胞および他の細胞型において下流プロセスを活性化させ、炎症促進性メディエータおよび気道スパスモーゲンの放出をもたらす。肥満細胞において、例えば、IgE受容体がアレルゲンによって架橋されると、メディエータ、例えば、既に形成されている顆粒からのヒスタミンの放出、ならびに新たに合成される脂質メディエータ、例えば、プロスタグランジンおよびロイコトリエンの合成および放出がもたらされる。
Sykキナーゼは、FcεRIおよびまたはFcεRI受容体の架橋と関連している下流細胞内シグナルの伝達において重要な非受容体結合型チロシンキナーゼであり、このシグナル伝達カスケードの初期において存在する。肥満細胞において、例えば、アレルゲンが受容体−IgE複合体に架橋した後のFcεRIシグナル伝達の初期シーケンスには、まずLyn(Srcファミリーチロシンキナーゼ)が、次いでSykが関与する。したがって、Syk活性の阻害薬により、下流のすべてのシグナル伝達カスケードが阻害され、それにより、炎症促進性メディエータおよびスパスモーゲンの放出によって起こる即時型アレルギー反応および有害事象が緩和されると予測される(Wong et al.2004,Expert Opin.Investig.Drugs(2004)13(7)743−762)。
最近、Sykキナーゼ阻害薬R112(Rigel)をアレルギー性鼻炎の処置のフェーズI/II試験において鼻腔内投与すると、枢要な免疫メディエータであるPGD2の統計学的に有意な減少がもたらされることが示され、これは、アレルギー性鼻漏の改善と高度に相関しているとともに、一連のインジケータの中でも安全であり、したがって、経表面Sykキナーゼ阻害薬の臨床的安全性および有効性の最初の証拠が得られた(Meltzer,Eli O.;Berkowitz,Robert B.;Grossbard,Elliott B,Journal of Allergy and Clinical Immunology(2005),115(4),791−796)。もっと最近のアレルギー性鼻炎のフェーズII臨床試験(Clinical Trials.gov Identifier NCT0015089)では、R112は、プラセボと対比して有効性に欠けることが示された。
関節リウマチ(RA)は、骨および軟骨の破壊に悪影響を及ぼす自己免疫疾患である。可逆的B細胞枯渇をもたらすリツキシマブを用いた最近の臨床試験(J.C.W.Edwards et al.2004,New Eng.J.Med.350:2572−2581)により、B細胞機能の標的化がRAなどの自己免疫疾患における適切な治療ストラテジーであると示された。臨床的有益性は自己反応性抗体(またはリウマチ因子)の低減と相関しており、この試験により、B細胞機能および実際には自己抗体の生成が該疾患の進行中の病態の中心であることが示唆される。
脾臓チロシンキナーゼ(Syk)が欠損しているマウス由来の細胞を用いた試験において、B細胞機能におけるこのキナーゼの非冗長的役割が示された。Sykの欠損はB細胞発生の阻止を特徴とする(M.Turner et al.1995 Nature 379:298−302およびCheng et al.1995,Nature 378:303−306)。この試験により、Syk欠損成熟B細胞に関する試験(Kurasaki et al.2000,Immunol.Rev.176:19−29)とともに、SykはB細胞の分化と活性化に必要とされることが示される。したがって、RA患者においてSykを阻害することにより、おそらくB細胞機能が阻止され、それによりリウマチ因子の生成が低減される。B細胞機能におけるSykの役割に加え、RAの処置においてさらに重要なのは、Fc受容体(FcR)シグナル伝達においてSyk活性の必要条件であることである。RAにおいて免疫複合体によるFcR活性化が、複数の炎症促進性メディエータの放出に寄与していると示唆されている。
米国特許第7,803,801号明細書には、式:
本発明は、Sykキナーゼ活性の阻害薬である新規な化合物に関する。したがって、この化合物は、不適切なSyk活性と関連している障害の処置において、特に、Sykによって媒介される疾患状態の処置および予防において潜在的な治療有益性を有する。かかる疾患状態としては、炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促進症候群(ARDS)、潰瘍性大腸炎、クローン疾患、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、多発性硬化症、がん、HIVおよび狼瘡が挙げられ得る。
Wong et al.2004,Expert Opin.Investig.Drugs(2004)13(7)743−762
Meltzer,Eli O.;Berkowitz,Robert B.;Grossbard,Elliott B,Journal of Allergy and Clinical Immunology(2005),115(4),791−796
J.C.W.Edwards et al.2004,New Eng.J.Med.350:2572−2581
M.Turner et al.1995 Nature 379:298−302
Cheng et al.1995,Nature 378:303−306
Kurasaki et al.2000,Immunol.Rev.176:19−29
本発明は、強力なSyk阻害薬である新規な化合物ならびに該化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明のSyk阻害薬化合物は、Sykタンパク質によって媒介される疾患および障害の処置および予防に有用である;かかる疾患および障害としては、限定されないが、喘息、COPD、関節リウマチ、がんおよび特発性血小板減少性紫斑病が挙げられる。
本発明は、式I:
Aは炭素環であるか、あるいは
部分A−(R7)n(R8)は1,4−ジオキサスピロ[4.5]デシルを表し;
nは、0、1、2または3であり;
R1は、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキルまたはC1〜4アルコキシであり;
R2は、Hまたはハロゲンであり;
R3は、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキルまたはC1〜4ヒドロキシアルキルであり;
R4は、Hまたはハロゲンであり;
R5は、H、OH、C1〜4アルコキシ、ハロゲンまたはNH2であり;
R6は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキルまたはC1〜4ヒドロキシアルキルであるか;あるいは
R5とR6が一体となってオキソであり;
R7は、OHおよびC1〜4アルキルから選択され;
R8は、(CRaRb)nCO2Rc、CONRdRe、テトラゾリル、OH、CH2OH、オキソ、CN、NHCO2RfおよびNHSO2Rfから選択されるが;R8と−C(R5)(R6)−が同じ環内炭素原子に結合していることはないものとし;
RaとRbは各々、独立して、Hおよびメチルから選択され;
Rcは、HまたはC1〜4アルキルであり、
RdとReは各々、独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され;
Rfは、C1〜4アルキルまたはベンジルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
式Iの一群では、環Aが炭素環である化合物である。その一亜群では、Aは、C3〜6シクロアルキル、アダマンチルおよびビシクロ[3.1.0]ヘキシルから選択される。一実施形態において、Aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。第2の実施形態では、Aはシクロヘキシルである。
式Iの別の群では、R1がC1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルである化合物である。その一亜群では、R1はC1〜3アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、その第2のサブセットでは、R1はC1〜3フルオロアルキル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。一実施形態において、R1はメチルである。第2の実施形態では、R1はトリフルオロメチルである。第3の実施形態では、R1はジフルオロメチルである。
式Iの別の群では、R3がC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキルまたはC3〜6シクロアルキルである化合物である。一実施形態において、R3は、メチル、ジフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択される。第2の実施形態では、R3はメチルである。
式Iの別の群では、R5がOHである化合物である。
式Iの別の群では、R6がH、C1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルである化合物である。その一亜群では、R6は、H、C1〜3アルキルならびにフルオロ−、ジフルオロ−およびトリフルオロメチルから選択される。一実施形態において、R6はメチルである。第2の実施形態では、R6はトリフルオロメチルである。
式Iの別の群では、Aが炭素環であり、R8が(CRaRb)nCO2RcおよびC(O)NRdReから選択される化合物である。その一亜群では、R8は、CO2RcおよびC(O)NRdReから選択される。一実施形態において、AはC3〜6シクロアルキルであり、R8はCO2RCである。第2の実施形態では、AはC3〜6シクロアルキルでありR8はC(O)NRdReである。
式Iの別の群では、式Ia:
式中
Aが炭素環であり;
nが0、1または2であり;
R1がC1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルであり;
R3がC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり;
R6がH、C1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルであり;
R7がC1〜4アルキルであり;
R8がCO2RcまたはCONRdReであり;
RcがHまたはC1〜4アルキルであり、
RdとReが各々、独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
式Iの別の群では、式Ib:
式中
nが0、1または2であり;
R1がC1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルであり;
R3がC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり;
R6がH、C1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルであり;
R7がC1〜4アルキルであり;
R8がCO2RcまたはCONRdReであり;
RcがHまたはC1〜4アルキルであり、
RdとReが各々、独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
式Iの別の群では、式Ic:
式Icを有する化合物の一亜群において、R8はCO2Rcから選択される。
本発明の代表的な化合物は以下のとおりであり、ここで、名称を示した各化合物は、その個々の異性体、その混合物(例えば、ラセミ化合物およびジアステレオマー混合物)、ならびにその薬学的に許容され得る塩を包含していることを意図する:
4−{1−[5−(2−ブロモ−5−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−ヒドロキシ−4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル;
3−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
3−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−カルボン酸;
6−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸;
4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸メチル;
4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸;
(3−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}−2,2−ジメチルシクロブチル)酢酸;
4−[1−(5−{3−[(4−シクロプロピル−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル;
4−{1−[5−(3−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1,2−ジヒドロキシ−1−(5−{3−[(4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−(5−{3−[(5−フルオロ−4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1,2−ジヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸;
N−(4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキシル)メタンスルホンアミド;
N−{4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキシル}メタンスルホンアミド;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸ブチル;
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−8−イル[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メタノール;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)プロピル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−[5−(3−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル;
4−{1−[5−(3−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸;
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−8−イル[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メタノン;
4−[1−(5−{3−[(5−フルオロ−4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル;
4−1−(5−{3−[(5−フルオロ−4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−[(4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸;
3−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]−2,2−ジメチルシクロブチル}酢酸;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}−1−メチルシクロヘキサノール;
{3−[1−(5−{3−[(5−フルオロ−4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−2,2−ジメチルシクロブチル}酢酸;
4−ヒドロキシ−4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸;
1−[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エタノール;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]プロピル}シクロヘキサンカルボン酸エチル;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸ブチル;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(1−メチルエチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−(5−{3−[(4−シクロプロピルピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−[(4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(1−メチルエトキシ)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−(5−{3−[(5−フルオロ−4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−(5−{3−[(5−クロロ−4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−(5−{3−[(5−フルオロ−4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−(5−{3−[(5−クロロ−4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−[(4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸ブチル;
4−[1−(5−{3−[(5−フルオロ−4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸ブチル;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸ブチル;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−[5−(3−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸ブチル;
4−{1−[5−(3−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]プロピル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−2−メチル−1−[5−(3−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]プロピル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−2−メチル−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]プロピル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1,2−ジヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1,2−ジヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸;
{4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキシル}カルバミン酸ベンジル;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボニトリル;
4−{1−メトキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{2−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{アミノ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−[3,4−ジヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)ブチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[2−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロプロピル]−2−メチルプロパン酸;
3−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
3−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロペンタンカルボン酸;
4−{フルオロ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸;
1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−[4−(2H−テトラゾル−5−イル)シクロヘキシル]エタノール;
1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−[4−(2H−テトラゾル−5−イル)シクロヘキシル]エタノール;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{シクロプロピル(ヒドロキシ)[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−フルオロ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−ヒドロキシ−4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸;
1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−[4−(2H−テトラゾル−5−イル)シクロヘキシル]エタノール
4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
4−[1−(5−{2−ブロモ−3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−{2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
3,3−ジメチル−4−{[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]カルボニル}シクロヘキサノン
4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}−3,3−ジメチルシクロヘキサノール;
4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸;
(1,3−シス,1,4−トランス)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−{[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]カルボニル}シクロペンタンカルボン酸メチル;
4−[1−ヒドロキシ−1−{5−[3−(ヒドロキシメチル)−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル]−1,3−チアゾル−2−イル}エチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−[5−(3−シクロプロピル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−[5−(3−フルオロ−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−(1−{5−[3−(ジフルオロメチル)−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル]−1,3−チアゾル−2−イル}−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキサンカルボン酸。
本発明の代表的な化合物は以下のとおりであり、ここで、名称を示した各化合物は、その個々の異性体、その混合物(例えば、ラセミ化合物およびジアステレオマー混合物)、ならびにその薬学的に許容され得る塩を包含していることを意図する:
4−{1−[5−(2−ブロモ−5−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−ヒドロキシ−4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル;
3−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
3−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−カルボン酸;
6−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸;
4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸メチル;
4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸;
(3−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}−2,2−ジメチルシクロブチル)酢酸;
4−[1−(5−{3−[(4−シクロプロピル−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル;
4−{1−[5−(3−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1,2−ジヒドロキシ−1−(5−{3−[(4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−(5−{3−[(5−フルオロ−4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1,2−ジヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸;
N−(4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキシル)メタンスルホンアミド;
N−{4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキシル}メタンスルホンアミド;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸ブチル;
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−8−イル[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メタノール;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)プロピル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−[5−(3−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル;
4−{1−[5−(3−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸;
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−8−イル[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メタノン;
4−[1−(5−{3−[(5−フルオロ−4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル;
4−1−(5−{3−[(5−フルオロ−4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−[(4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸;
3−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]−2,2−ジメチルシクロブチル}酢酸;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}−1−メチルシクロヘキサノール;
{3−[1−(5−{3−[(5−フルオロ−4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−2,2−ジメチルシクロブチル}酢酸;
4−ヒドロキシ−4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸;
1−[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エタノール;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]プロピル}シクロヘキサンカルボン酸エチル;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸ブチル;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(1−メチルエチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−(5−{3−[(4−シクロプロピルピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−[(4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(1−メチルエトキシ)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−(5−{3−[(5−フルオロ−4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−(5−{3−[(5−クロロ−4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−(5−{3−[(5−フルオロ−4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−(5−{3−[(5−クロロ−4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−[(4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸ブチル;
4−[1−(5−{3−[(5−フルオロ−4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メチルフェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸ブチル;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸ブチル;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−[5−(3−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸ブチル;
4−{1−[5−(3−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]プロピル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−2−メチル−1−[5−(3−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]プロピル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−2−メチル−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]プロピル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1,2−ジヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1,2−ジヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸;
{4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキシル}カルバミン酸ベンジル;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボニトリル;
4−{1−メトキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{2−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{アミノ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−[3,4−ジヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)ブチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−[1−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[2−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロプロピル]−2−メチルプロパン酸;
3−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
3−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロペンタンカルボン酸;
4−{フルオロ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸;
1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−[4−(2H−テトラゾル−5−イル)シクロヘキシル]エタノール;
1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−[4−(2H−テトラゾル−5−イル)シクロヘキシル]エタノール;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{シクロプロピル(ヒドロキシ)[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−フルオロ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−ヒドロキシ−4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸;
1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−[4−(2H−テトラゾル−5−イル)シクロヘキシル]エタノール
4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
4−[1−(5−{2−ブロモ−3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−{2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸;
3,3−ジメチル−4−{[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]カルボニル}シクロヘキサノン
4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}−3,3−ジメチルシクロヘキサノール;
4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸;
(1,3−シス,1,4−トランス)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−{[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]カルボニル}シクロペンタンカルボン酸メチル;
4−[1−ヒドロキシ−1−{5−[3−(ヒドロキシメチル)−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル]−1,3−チアゾル−2−イル}エチル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−[5−(3−シクロプロピル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−{1−[5−(3−フルオロ−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸;
4−(1−{5−[3−(ジフルオロメチル)−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル]−1,3−チアゾル−2−イル}−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキサンカルボン酸。
本出願書類において、種々の用語は以下に定義するとおりである。
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素原子団をいう。「アルキル」の例としては、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチルなどが挙げられる。
「炭素環」は、すべての環内原子が炭素である飽和または部分不飽和の単環式の非芳香族環をいい、該環は、単独であってもよく、かかる環の1つもしくは2つまたはベンゼン環との縮合型(例えば、オルト縮合型、スピロ縮合型および橋かけ型)であってもよい。多環式の炭素環の場合、結合点はいずれの環上であってもよい。炭素環の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ[3.3.0]オクタン、インダン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、デカリン、テトラヒドロナフタレン、スピロ[3.3]ヘプタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アダマンタン、トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプタン、ジスピロ[2.1.2.3]デカンが挙げられる。
「シクロアルキル」は、指定された数の環内炭素原子を含有し、ヘテロ原子を含んでいない飽和環をいう。同様の様式で、用語「C3〜6シクロアルキル」は、3〜6個の環内炭素原子を有する飽和環(ring ring)をいう。本発明において有用な例示的な「シクロアルキル」基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。「ハロアルキル」は、上記に定義したアルキル基において1個〜全部までの水素原子がハロゲンで置換されており;ハロゲンは本明細書において規定したとおりであるアルキル基をいう。本発明において有用なかかる分枝鎖または直鎖のハロアルキル基の例としては、限定されないが、1つ以上のハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで独立して置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびn−ブチルが挙げられる。同様に、用語「フルオロアルキル」は、上記に定義したアルキル基において1個〜全部までの水素原子がフッ素で置換されているアルキル基をいう。「ハロアルキル」の例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、およびペルフルオロ−n−プロピルが挙げられる。「フルオロアルキル」の例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、およびペルフルオロ−n−プロピルが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」は、上記に定義したアルキル基において各炭素原子上の1個の水素がヒドロキシ基で置き換えられたものであり得るアルキル基をいう。「ヒドロキシアルキル」の例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、プロパン−1,2−ジオールが挙げられる。
用語「組成物」は、医薬組成物の場合、活性成分および担体を構成する不活性成分(薬学的に許容され得る賦形剤)を含む生成物、ならびに該成分の任意の2種類以上の化合、複合体化もしくは凝集によって、または1種類以上の該成分の解離によって、または1種類以上の該成分の他の型の反応もしくは相互作用によって直接または間接的に得られる任意の生成物を包含していることを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物と薬学的に許容され得る賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含している。
本明細書で用いる場合、用語「〜されていてもよい(optionally)」は、続いて記載する事象が起こってもよく起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象と、起こらない事象の両方を包含している。
本明細書で用いる場合、用語「1つ以上の基で置換されている」とは、置換基の数を明示していない限り、名称を示した置換基での置換、許容される多重度の置換(同じまたは異なる置換基で置き換えられる最大すべての水素原子)をいう。置換基の数を明示していない場合は1つ以上を意図している。
各可変部は、一般構造式の定義において各存在において独立して定義される。例えば、「A」環上にR7置換基が1つより多く存在する場合、各置換基は、各存在において独立して選択され、各置換基は互いに同じであっても他と異なっていてもよい。
用語「Syk阻害薬」は、Syk酵素を阻害する化合物を意味するために用いている。
用語「Syk媒介性疾患」または「不適切なSyk活性によって媒介される障害または疾患または病状」は、Sykキナーゼ機構によって媒介またはモジュレートされる任意の疾患状態を意味するために用いている。かかる疾患状態としては、炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促進症候群(ARDs)、潰瘍性大腸炎、クローン疾患、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、がん、HIVおよび狼瘡、特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促進症候群(ARDs)、アレルギー性鼻炎および関節リウマチが挙げられ得る。
本明細書で用いる場合、「本発明の化合物」は、式Iの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を意味する。
本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物」は、溶質(本発明の場合、式Iの化合物またはその塩)と溶媒によって形成される種々の化学量論の複合体をいう。かかる溶媒は、本発明の解釈上、溶質の生物学的活性を妨げないものであり得る。好適な溶媒の例としては、限定されないが、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は薬学的に許容され得る溶媒である。好適な薬学的に許容され得る溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、溶媒は水である。
本明細書で用いる場合、用語「生理学的に機能性の誘導体」は、インビボで変換されて式Iの化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物(例えば、薬物前駆体)をいう。該変換は、種々の機構(例えば、代謝的または化学的プロセスによって)、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。プロドラッグはかかる誘導体であり、プロドラッグの使用の論考は、A.C.S.Symposium SeriesのT.Higuchi and W.Stella,「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」,Vol.14、およびBioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に示されている。
式Iの化合物は、多形性として知られる特徴である、1つより多くの形態に結晶化する能力を有するものであり得、かかる多形形態(「多形」)は式Iの範囲に含まれることを理解されたい。多形性は、一般的に、温度または圧力または両方の変化に対する応答として生じる得るものであり、晶出プロセスでの変化によっても生じることがあり得る。多形は、当該技術分野で知られた種々の物理的特性、例えば、x−線回折パターン、溶解度および融点によって識別され得る。
式Iの化合物は不斉中心またはキラル中心を含むものであってもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在する場合があり得る。式Iの化合物のあらゆる立体異性体形態ならびにその混合物(例えば、ラセミ体混合物)は本発明の一部を構成することを意図する。ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者によく知られた方法(例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶など)によって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤)との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換(例えば、加水分解)することにより分離され得る。エナンチオマーはまた、キラル固定相を備えたカラムを使用するクロマトグラフィーによっても分離することができる。また、一部の式Iの化合物は、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であり得、本発明の一部とみなす。
また、式Iの化合物は互変異性体を形成するものであってもよいことに注意されたい。本発明の化合物のすべての互変異性体および互変異性体混合物は本発明の化合物の範囲に含まれることを理解されたい。一部の本明細書に記載の化合物はオレフィン性二重結合を含むものであり、特に指定のない限り、EおよびZのどちらの幾何異性体も包含していることを意図する。
各可変部に対する実施形態は、各可変部について別々に上記に一般的に示しているが、本発明は、式Iのいくつかの実施形態または各実施形態が上記の各実施形態から選択される化合物も包含している。したがって、本発明は、各可変部の実施形態のあらゆる組合せを包含していることを意図する。
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩の形態であってもよい、および/または該形態で投与してもよい。好適な塩に関する概説は、Berge et al,J.Pharm.Sci.1977,66,1−19を参照されたい。典型的には、本発明の塩は薬学的に許容され得る塩である。用語「薬学的に許容され得る塩」に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性の塩をいう。好適な薬学的に許容され得る塩としては、酸付加塩または塩基付加塩が挙げられ得る。
薬学的に許容され得る酸付加塩は、式Iの化合物と適当な無機または有機酸(例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸(2−ナフタレンスルホン酸など)、またはヘキサン酸)との反応によって(有機溶媒などの適当な溶媒中であってもよい)塩が得られて形成され得るものであり、該塩は、通常、例えば晶出および濾過によって単離される。式Iの化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(2−ナフタレンスルホン酸塩など)、またはヘキサン酸塩を構成し得るもの、または該塩であり得る。
薬学的に許容され得る塩基塩は、式Iの化合物と適当な無機または有機塩基との反応によって形成され得るものである。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの塩である。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第1級、第2級および第3級アミン、置換アミン(天然に存在する置換アミンを含む)、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
また、他の非薬学的に許容され得る塩、例えば、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩も、例えば、本発明の化合物の単離において使用され得、本発明の範囲に含まれる。
本発明は、その範囲に、考えられ得るすべての式Iの化合物の化学量論的形態および非化学量論的形態、例えば、該化合物が一水和物もしくは二水和物、または一塩酸塩もしくは二塩酸塩として存在している場合を包含している。
式Iの化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、1個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、式Iの化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を包含していることを意図する。例えば、水素(H)の異なる同位体形態としては、プロチウム(1H)およびジューテリウム(2H)が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点(インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など)がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が得られ得る。同位体標識された一般式(I)の化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、必要以上に実験を行うことなく、同位体富化した適切な試薬および/または中間体を用いて調製され得る。
式Iの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体は、Syk活性の阻害薬であると考えられ、したがって潜在的に、不適切なSyk活性と関連している疾患および病状の処置に有用である。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩ならび医薬組成物は、脾臓チロシンキナーゼ(Syk)によって媒介されるさまざまな病状または疾患を処置または予防するために使用され得る。かかる病状および疾患としては、限定されないが:(1)関節炎、例えば、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎および変形性関節症;(2)喘息および他の閉塞性気道疾患、例えば、慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、成人呼吸促進症候群、再発性気道閉塞、および慢性閉塞性肺疾患、例えば、気腫;(3)自己免疫性の疾患または障害、例えば、単独器官または単独細胞型の自己免疫障害として指定されるもの、例えば、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、例えば、特発性血小板減少性紫斑病、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性劇症肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症、全身性自己免疫障害が関連しているものとして指定されるもの、例えば、全身性エリテマトーデス、免疫性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびにB細胞(体液性)系またはT細胞系であり得るさらなる自己免疫疾患、例えば、コーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、I型または若年発症型糖尿病、および甲状腺炎;(4)がんまたは腫瘍、例えば、消化管/胃腸管のがん、結腸がん、肝臓がん、皮膚がん、例えば、肥満細胞腫および扁平上皮がん、乳房がんおよび乳がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ腫および白血病(例えば限定されないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、NHL B細胞リンパ腫(例えば、前駆B−ALL、辺縁層B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫)、ホジキンリンパ腫、NK細胞およびT細胞リンパ腫;TEL−SykおよびITK−Syk融合駆動型腫瘍)骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害 腎臓がん、肺がん、筋肉のがん、骨のがん、膀胱がん、脳のがん、黒色腫、例えば、口腔黒色腫および転移性黒色腫、カポジ肉腫、増殖性糖尿病網膜症、ならびに血管形成関連障害、例えば、充実性腫瘍および膵がん;(5)糖尿病、例えば、I型糖尿病および糖尿病による合併症;(6)目の疾患、障害または病状、例えば、目の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎、例えば、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎および水晶体原性ブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィ、角膜白斑、眼の天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト‐小柳−原田症候群、乾性角結膜炎(ドライアイ)、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および眼新生血管形成;(7)腸の炎症、アレルギーまたは病状、例えば、クローン病および/または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、ならびに肥満細胞症;(8)神経変性疾患、例えば、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、脳虚血、または外傷、打撲(strike)、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素によって引き起こされる神経変性疾患;卒中における虚血性/再灌流障害、心筋虚血(ischemica)、腎虚血、心臓発作、心臓肥大、アテローム性動脈硬化および動脈硬化、器官低酸素状態;(9)血小板凝集および血小板の活性化と関連しているか、またはこれによって引き起こされる疾患、例えば、動脈硬化、血栓症、内膜過形成および血管損傷後の再狭窄;(10)心血管疾患と関連している病状、例えば、再狭窄、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈血管形成術後に起こる冠動脈内血栓性閉塞、血栓媒介性脳血管症候群、塞栓性卒中、血栓性卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘導性血小板減少症と関連している血栓性疾患、体外循環と関連している血栓性合併症、器具使用(心臓もしくは他の血管内カテーテル法、大動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステント挿入または心臓弁など)と関連している血栓性合併症、人工補装具の装着を必要とする病状など;(11)皮膚の疾患、病状または障害、例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒および他の掻痒性の病状;(12)アレルギー反応、例えば、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性じんま疹、血管浮腫、アレルギー性喘息、または虫刺され、食物、薬物もしくは花粉に対するアレルギー反応;(13)移植拒絶、例えば、膵ランゲルハンス島移植拒絶、骨髄移植拒絶、対宿主性移植片病、器官および細胞移植拒絶(骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、小島、腎臓、肢節(limb)、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、または気管、および異種移植片移植など);(14)低悪性度瘢痕形成、例えば、強皮症、線維形成増大、ケロイド、術後瘢痕、肺線維症、血管痙攣、片頭痛、再灌流障害、および心筋梗塞後が挙げられる。
したがって、本発明は、治療、特に、不適切なSyk活性によって媒介される疾患および病状の処置における使用のための式Iの化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体を提供する。本明細書でいう不適切なSyk活性は、特定の哺乳類において予測される正常なSyk活性から外れた任意のSyk活性である。不適切なSyk活性は、例えば、活性の異常な増大、またはSyk活性のタイミングおよびもしくは制御の異常の形態であり得る。そのため、かかる不適切な活性は、例えば、不適切または制御不能な活性化をもたらす該プロテインキナーゼの過剰発現または変異に起因するものであり得る。
さらなる実施形態において、本発明は、調整されていないSyk活性に関連する障害の予防および/または処置のためのSykの調節、モジュレーションまたは阻害方法に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、Syk活性によって媒介される障害に苦しんでいる哺乳類の処置方法であって、前記哺乳類に有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を投与することを含む方法を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、Syk活性によって媒介される障害の処置のための医薬の調製における式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物あるいはその生理学的に機能性の誘導体の使用を提供する。
さらなる実施形態において、Syk活性によって媒介される前記障害は喘息である。さらなる実施形態では、前記障害は関節リウマチである。また別の実施形態では、前記障害はがんである。さらなる実施形態では、前記障害は眼の結膜炎である。
本発明のまた別の態様は、Fc受容体シグナル伝達カスケード、例えばFceRIおよび/またはFcgRI媒介性脱顆粒の化学メディエータの放出または合成によって引き起こされる、および/またはこれと関連していることを特徴とする疾患の処置または予防に対する治療アプローチとして、かかるFc受容体シグナル伝達カスケードまたは脱顆粒によって引き起こされるか、またはこれに関連している疾患の処置方法を提供する。また、Sykは、イムノチロシン系活性化モチーフ(ITAM)シグナル伝達、B細胞受容体シグナル伝達、T細胞受容体シグナル伝達に緊要な役割を果たしており、好中球におけるインテグリンβ(1)、β(2)およびβ(3)シグナル伝達の必須成分であることが知られている。したがって、本発明の化合物は、Fc受容体、ITAM、B細胞受容体およびインテグリンシグナル伝達カスケード、ならびにこれらのシグナル伝達カスケードによって誘起される細胞応答を調節するために使用され得る。調節または阻害され得る細胞応答の非限定的な例としては、呼吸バースト、細胞接着、細胞脱顆粒、細胞拡延、細胞遊走、食作用、カルシウムイオン流出、血小板凝集および細胞成熟が挙げられる。
治療における使用のために、式Iの化合物ならびに塩、溶媒和物、およびその生理学的に機能性の誘導体が、新しい化学物質として投与される可能性がある一方、活性成分を医薬組成物として提示することが可能である。したがって、本発明は、さらに、式Iの化合物およびその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体と、1以上の薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式Iの化合物およびその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体は上記のとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤のその他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でないという意味で許容され得るものでなければならない。また、本発明の別の態様により、式Iの化合物またはその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体を1種類以上の薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法が提供される。
本発明の医薬組成物は、単位用量あたりに所定量の活性成分を含む単位投薬形態で提示され得る。かかる単位には、処置対象の病状、投与経路ならびに患者の年齢、体重および体調に応じて、例えば5μg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、より好ましくは5mg〜100mgの式Iの化合物が内包され得る。したがって、かかる単位用量を1日1回より多くで投与してもよい。好ましい単位投薬組成物は、本明細書において上記に記載のような日用量もしくは下位用量(1日1回より多くでの投与のため)、またはその適切な分割量の活性成分を含むものである。さらに、かかる医薬組成物は、製薬技術分野でよく知られた任意の方法によって調製され得る。
本発明の医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口(例えば、口腔内もしくは舌下)、経直腸、経表面、吸入、経鼻、経眼または非経口(例えば、静脈内および筋肉内)経路による投与に適合させ得る。かかる組成物は、製薬技術分野で知られた任意の方法、例えば、活性成分を担体または賦形剤と合わせることによって調製され得る。投薬形態としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エーロゾル剤などが挙げられる。
さらなる実施形態において、本発明は、例えば関節リウマチの処置のための経口経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、例えばアレルギー性鼻炎の処置のための経鼻経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、例えば喘息、COPDまたはARDSの処置のための吸入経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、目の疾患、例えば結膜炎の処置のための経眼経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、例えばがんの処置のための非経口(例えば、静脈内)経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
経口投与に適合させた本発明の医薬組成物は、個別単位、例えば、カプセル剤もしくは錠剤;散剤もしくは顆粒剤;水性もしくは非水性の液体中の液剤もしくは懸濁剤;可食型のフォーム剤またはホイップ剤;または水中油型液状乳剤もしくは油中水型液状乳剤として提示され得る。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与では、活性薬物成分は、経口用の無毒性の薬学的に許容され得る不活性な担体(例えば、エタノール、グリセロール、水など)と合わされ得る。散剤は、該化合物を適当な微細サイズに粉砕し、同様に粉砕された医薬用担体(食用糖質、例えば、デンプンまたはマンニトールなど)と混合することにより調製される。また、フレーバー剤、保存料、分散化剤および着色剤を存在させてもよい。
カプセル剤は、上記のような散剤混合物を調製し、成形されたゼラチン鞘に充填することにより作製される。流動促進剤および滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールが該散剤混合物に、充填作業前に添加され得る。また、カプセル剤を摂取したときの医薬の利用可能性を改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば、アガーアガー、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムも添加してもよい。
さらに、所望される場合、または必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も該混合物に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類(グルコースまたはβ−ラクトースなど)、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、(アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスが挙げられる。このような投薬形態に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、散剤混合物を調製し、造粒またはスラッギングし、滑沢剤と崩壊剤を添加し、錠剤に圧縮することにより製剤化される。散剤混合物は、該化合物(適当に粉砕したもの)を、上記のような希釈剤または基剤と混合することにより調製され、結合剤(カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなど)、溶解遅延物質(パラフィンなど)、吸収加速剤(第4級塩など)および/または吸収剤(ベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなど)を混合してもよい。散剤混合物は、結合剤(シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム漿またはセルロース系もしくはポリマー系物質の溶液など)で湿潤させ、スクリーンに押し付けて通すことにより造粒され得る。造粒の代替法として、散剤混合物を打錠機で処理し、結果物を不完全にスラッギング形成して顆粒剤に破砕してもよい。顆粒剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加する手段によって、錠剤形成ダイへの付着を抑制するために滑らかにされ得る。滑らかにされた混合物は、次いで錠剤に圧縮される。また、本発明の化合物を自由流動性の不活性な担体と合わせ、造粒またはスラッギングする工程を経ることなく直接錠剤に圧縮してもよい。シェラックのシールコート、糖類または高分子物質のコーティングおよびワックスのつや出しコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングを施してもよい。種々の単位投薬を識別するために、このようなコーティングに染料を添加してもよい。
経口液状剤、例えば、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤は、所与の量に所定量の該化合物が含有されるように単位投薬形態に調製され得る。シロップ剤は、該化合物を適当なフレーバーを添加した水溶液に溶解させることにより調製され得、一方、エリキシル剤は、無毒性のアルコール性ビヒクルの使用によって調製される。懸濁剤は、該化合物を無毒性のビヒクル中に分散させることにより製剤化され得る。また、可溶化剤および乳化剤(例えば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル)、保存料、フレーバー添加剤(例えば、ペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料)などを添加してもよい。
適切な場合は、経口投与のための投薬単位組成物をマイクロカプセル封入してもよい。また、製剤を長期放出または徐放のために、例えば、微粒状物質をポリマー、ワックスなどにコーティングまたは包埋することによって調製してもよい。
また、式Iの化合物およびその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体をリポソーム送達系、例えば、小型の単層小胞、大型の単層小胞で多層の小胞の形態で投与してもよい。リポソームは、さまざまなリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンで形成されたものであり得る。
また、式Iの化合物およびその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体を、該化合物分子をカップリングさせる個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達してもよい。また、該化合物に、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーをカップリングさせてもよい。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられ得る。さらに、該化合物を、薬物の制御放出を得るのに有用な類型の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびハイドロゲルの架橋型または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせてもよい。
吸入投与のための投薬形態は、エーロゾル剤または乾燥粉末剤として簡便に製剤化され得る。
吸入投与に適した、および/または適合させた組成物では、式Iの化合物または塩が粒径サイズリダクション形態であることが好ましく、より好ましくは、サイズリダクション形態は微粒子化によって得られる、または得られ得るものである。サイズリダクション(例えば、微粒子化)された化合物または塩または溶媒和物の好ましい粒径は、D50値が約0.5〜約10ミクロン(例えば、レーザー回折を用いて測定したとき)と規定される。
例えば吸入投与のためのエーロゾル製剤は、活性物質の薬学的に許容され得る水性または非水性溶媒中の液剤または微細懸濁剤を含むものであり得る。エーロゾル製剤は単回投与用量または反復投与用量で滅菌形態で密封容器内に提示され得、該容器は、アトマイザー型デバイスまたは吸入器での使用のためのカートリッジまたはレフィルの形態であり得る。あるいはまた、密封容器は、ユニット型施薬デバイス、例えば、単回用量経鼻吸入器または絞り弁が取り付けられたエーロゾル剤ディスペンサー(定量吸入器)であってもよく、これは、容器内の佩用物が消費されたら廃棄されることが意図されたものである。
投薬形態がエーロゾル剤ディスペンサーを備えたものである場合、好ましくは、これに圧力下の適当な噴射剤(圧縮空気、二酸化炭素など)または有機噴射剤(ハイドロフルオロカーボン(HFC)など)を含有させる。好適なHFC噴射剤としては、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンおよび1,1,1,2−テトラフルオロエタンが挙げられる。また、エーロゾル剤投薬形態はポンプ式アトマイザーの形態であってもよい。加圧エーロゾル剤は、活性化合物の液剤または懸濁液を含有するものであり得る。これには、懸濁剤製剤の分散特性および均質性を改善するために、さらなる賦形剤、例えば、共溶媒および/または界面活性剤の組込みが必要とされ得る。また、液剤製剤でもエタノールなどの共溶媒の添加が必要とされ得る。また、例えば、製剤の安定性および/または味覚および/または微粒子塊特性(量および/またはプロフィール)を改善するための他の賦形剤である改良剤を組み込んでもよい。
吸入投与に適した、および/または適合させた医薬組成物では、医薬組成物が吸入用乾燥粉末剤組成物であることが好ましい。かかる組成物は、粉末基剤(ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンなど)、式Iの化合物またはその塩もしくは溶媒和物(好ましくは、粒径サイズリダクション形態、例えば微粒子化形態)を含むものであり得、性能改良剤、例えば、L−ロイシンもしくは別のアミノ酸、および/またはステアリン酸の金属塩(ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムなど)を含めてもよい。好ましくは、吸入用乾燥粉末剤組成物は、ラクトースと式Iの化合物またはその塩の乾燥粉末剤ブレンドを含むものである。ラクトースは、好ましくはラクトース水和物、例えば、ラクトース一水和物および/または好ましくは吸入等級および/または微粉等級ラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の90%以上(重量基準または容量基準)が1000ミクロン(マイクロメートル)未満(例えば10〜1000ミクロン、例えば30〜1000ミクロン)の直径である、および/またはラクトース粒子の50%以上が500ミクロン未満(例えば、10〜500ミクロン)の直径であると規定される。より好ましくは、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の90%以上が300ミクロン未満(例えば、10〜300ミクロン 例えば、50〜300ミクロン)の直径である、および/またはラクトース粒子の50%以上が100ミクロン未満の直径であると規定される。ラクトースの粒径を、ラクトース粒子の90%以上が100〜200ミクロン未満の直径である、および/またはラクトース粒子の50%以上が40〜70ミクロン未満の直径であると規定してもよい。粒子の約3〜約30%(例えば、約10%)(重量基準または容量基準)が50ミクロン未満または20ミクロン未満の直径であることが好ましい。例えば、限定されないが、好適な吸入等級ラクトースはE9334ラクトース(10%が微粒)(Borculo Domo Ingredients,Hanzeplein 25,8017 J D Zwolle,Netherlands)である。
特に、吸入用乾燥粉末剤組成物では、吸入投与のための医薬組成物を、適当な吸入デバイス内部の細片またはリボン内に縦方向に載置される複数の密封用量容器(例えば、乾燥粉末剤組成物が内包)内に組み込んでもよい。容器は、必要な時に破断可能または剥離開封可能なものであり、例えば、乾燥粉末剤組成物の用量は、DISKUS(登録商標)デバイス(GlaxoSmithKline)などのデバイスからの吸入によって投与され得る。他の乾燥粉末剤吸入器は当業者によく知られており、多くのかかるデバイスが市販されており、代表的なデバイスとしては、Aerolizer(登録商標)(Novartis)、AirmaxTM(IVAX)、ClickHaler(登録商標)(Innovata Biomed)、Diskhaler(登録商標)(GlaxoSmithKline)、Accuhaler(GlaxoSmithKline)、Easyhaler(登録商標)(Orion Pharma)、Eclipse(商標)(Aventis)、FlowCaps(登録商標)(Hovione)、Handihaler(登録商標)(Boehringer Ingelheim)、Pulvinal(登録商標)(Chiesi)、Rotahaler(登録商標)(GlaxoSmithKline)、SkyeHaler(商標) or Certihaler(商標)(SkyePharma)、Twisthaler(登録商標)(Schering Corp.)、Turbuhaler(登録商標)(AstraZeneca)、Ultrahaler(登録商標)(Aventis)などが挙げられる。
経眼投与のための投薬形態は、眼科使用に適した賦形剤を用いて液剤または懸濁剤として製剤化され得る。
経鼻投与のための投薬形態は、エーロゾル剤、液剤、滴剤、ゲル剤または乾燥粉末剤として簡便に製剤化され得る。
吸入による投与に適合させた医薬組成物としては、微粒子の粉剤もしくはミスト剤が挙げられ、これらは種々の型の定量投与加圧エーロゾル、ネブライザまたは吹送器によって生成させ得る。
鼻腔内投与に適した、および/または適合させた医薬組成物では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物は、液状剤ディスペンサーからの送達のための液状剤製剤として製剤化され得る。かかる液状剤ディスペンサーは、例えば、液状剤ディスペンサーのポンプ機構にユーザーによって力が加えられると、定量の液状剤製剤が内部を通して施薬される施薬ノズルまたは施薬オリフィスを有するものであり得る。かかる液状剤ディスペンサーは一般的に定量液状剤製剤の複数のレザーバを備えており、該用量は、逐次ポンプを作動させると施薬可能になっている。施薬ノズルまたはオリフィスは、鼻腔内への液状剤製剤の噴霧施薬のためにユーザーの外鼻孔内に挿入されるように構成され得る。上記の型の液状剤ディスペンサーは、国際公開第2005/044354号(その全内容は引用により本明細書に組み込まれる)に説明および図解されている。ディスペンサーはハウジングを有し、該ハウジングには、液状剤製剤を内包している容器上に載置された圧縮ポンプを有する液状剤排出デバイスが収容されている。該ハウジングは、指で操作可能な少なくとも1つのサイドレバーを有し、該サイドレバーは、ハウジング内で該容器が上方にカム動作してポンプを押圧すると定量の製剤がポンプ幹部からハウジングの経鼻ノズルを通してポンプ輸送されるようにハウジングに対して内側に可動性になっている。特に好ましい液状剤ディスペンサーは、国際公開第2005/044354号の図30〜40に図解された一般的な型のものである。
以下は、本発明の化合物の代表的な医薬投薬形態の一例である:
注射用懸濁剤(I.M.) mg/ml
式Iの化合物 10
メチルセルロース 5.0
Tween 80 0.5
ベンジルアルコール 9.0
塩化ベンザルコニウム 1.0
1mlの全容量まで注射用水
錠剤 mg/錠剤
式Iの化合物 25
微晶質セルロース 415
ポビドン 14.0
デンプン 43.5
ステアリン酸マグネシウム 2.5
500
カプセル剤 mg/カプセル剤
式(I)の化合物 25
ラクトース粉末 573.5
ステアリン酸マグネシウム 1.5
600
吸入エーロゾル 用量あたり
式Iの化合物 100mcg
オレイン酸 5mcg
エタノール 1mg
HFA 227(1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン) 75mg
乾燥粉末吸入エーロゾル 用量あたり
式Iの化合物 100mcg
ラクトース 12.5mg
本発明の化合物を、通常、吸入、静脈内、経口または鼻腔内経路によって投与される他の治療用薬剤と併用して投与する場合、得られる医薬組成物を同じ経路で投与してもよいことは認識されよう。
注射用懸濁剤(I.M.) mg/ml
式Iの化合物 10
メチルセルロース 5.0
Tween 80 0.5
ベンジルアルコール 9.0
塩化ベンザルコニウム 1.0
1mlの全容量まで注射用水
錠剤 mg/錠剤
式Iの化合物 25
微晶質セルロース 415
ポビドン 14.0
デンプン 43.5
ステアリン酸マグネシウム 2.5
500
カプセル剤 mg/カプセル剤
式(I)の化合物 25
ラクトース粉末 573.5
ステアリン酸マグネシウム 1.5
600
吸入エーロゾル 用量あたり
式Iの化合物 100mcg
オレイン酸 5mcg
エタノール 1mg
HFA 227(1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン) 75mg
乾燥粉末吸入エーロゾル 用量あたり
式Iの化合物 100mcg
ラクトース 12.5mg
本発明の化合物を、通常、吸入、静脈内、経口または鼻腔内経路によって投与される他の治療用薬剤と併用して投与する場合、得られる医薬組成物を同じ経路で投与してもよいことは認識されよう。
具体的に上記に挙げた成分に加えて、該組成物には、対象の製剤の型を考慮して、当該技術分野で慣用的な他の薬剤を含めてもよいことは理解されよう(例えば、経口投与に適したものとしてはフレーバー剤が挙げられ得る)。
本発明の化合物の治療有効量は、いくつかの要素、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要としている厳密な病状およびその重症度、製剤の性質ならびに投与経路などに依存し、最終的には担当医師または獣医の判断にまかされる。しかしながら、不適切なSyk活性と関連している疾患または病状の処置のための有効量の式Iの化合物は、一般的に、5μg〜100mg/kgレシピエント(哺乳動物)体重/日であり、より通常には5μg〜10mg/kg体重/日の範囲である。この量は1日に単回用量で投与してもよく、またはより通常には1日あたり何回か(2回、3回、4回、5回または6回など)の下位用量で全日用量が同じとなるように投与され得る。その塩または溶媒和物の有効量は、式Iの化合物自体の有効量のある割合として決定され得る。
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体は、単独で使用してもよく、不適切なSyk活性と関連している疾患および病状の処置のための他の治療用薬剤と併用して使用してもよい。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも1種類の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能性の誘導体の投与と、少なくとも他の医薬活性薬剤の使用とを含むものである。式Iの化合物と該他の医薬活性薬剤は、一緒に投与しても別々に投与してもよく、別々に投与する場合、これは、同時に行ってもよく、任意の順序で逐次行ってもよい。式Iの化合物および該他の医薬活性薬剤の量ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の併用治療効果が得られるように選択する。
炎症性疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、COPD、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置では、式Iの化合物は:(1)TNF−α阻害薬、例えば、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、アダリムマブ(Humira(登録商標))、セルトリズマブペゴール(Cimzia(登録商標))、およびゴリムマブ(Simponi(登録商標));(2)非選択的COX−I/COX−2阻害薬(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾン、サリチラート、例えば、アスピリン);(3)COX−2阻害薬(例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ);(4)関節リウマチの処置のための他の薬剤、例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、アウロチオマレート、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口用の金、シクロホスファミド、リンホスタット−B、BAFF/APRIL阻害薬およびCTLA−4−Igまたはその模倣薬;(5)ロイコトリエン生合成阻害薬、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害薬または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)拮抗薬、例えば、ジレウトン;(6)LTD4受容体拮抗薬、例えば、ザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカスト;(7)PDE4阻害薬、例えば、ロフルミラスト、シロミラスト、AWD−12−281(Elbion)、およびPD−168787(Pfizer);(8)抗ヒスタミンHI受容体拮抗薬、例えば、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパチジン、メタピリレンおよびクロルフェニラミン;(9)αl−およびα2−アドレナリン受容体作動薬 血管収縮薬交感神経様作用剤、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリン;(10)抗コリン作動剤、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化アクリジニウム(aclindinium)、グリコピロレート、(R,R)−グリコピロレート、ピレンゼピン、およびテレンゼピン;(11)β−アドレナリン受容体作動薬、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、ホルモテロール(特にフマル酸塩)、サルメテロール(特にキシナホ酸塩)、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、フェノテロール、およびピルブテロール、またはメチルキサンタニン(xanthanine)、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム;(12)インスリン様増殖因子I型(IGF−1)模倣薬;(13)糖質コルチコステロイド、特に、全身性服作用の少ない吸入型グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフロ酸モメタゾン;(14)キナーゼ阻害薬、例えば、ヤヌスキナーゼ阻害薬(JAK1および/またはJAK2および/またはJAK3および/またはTYK2)、p38 MAPKおよびIKK2;(15)B細胞標的化生物製剤、例えば、リツキシマブ(Rituxan(登録商標));(16)選択的共刺激モジュレータ、例えば、アバタセプト(Orencia);(17)インターロイキン阻害薬、例えば、IL−1阻害薬アナキンラ(Kineret)およびIL−6阻害薬トシリズマブ(Actemra)などの1種類以上の他の活性薬剤と併用され得る。
また、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩をβ2−アドレナリン受容体作動薬および抗炎症コルチコステロイドとともに含む、いわゆる「三重併用」療法薬を提供する。好ましくは、この併用は、喘息、COPDまたはアレルギー性鼻炎の処置および/または予防のためのものである。β2−アドレナリン受容体作動薬および/または抗炎症コルチコステロイドは、上記のものおよび/または国際公開第03/030939号に記載のものであり得る。かかる「三重」併用の代表例は、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、Advair(登録商標)(キシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾン)、Symbicort(登録商標)(ブデソニドおよびフマル酸ホルモテロール)、またはDulera(登録商標)(フロ酸モメタゾンおよびホルモテロール).フマル酸塩).サルメテロールもしくはその薬学的に許容され得る塩(例えば、キシナホ酸サルメテロール)ならびにプロピオン酸フルチカゾンの成分との併用である。
がんの処置(treatment of treatment)では、式Iの化合物は1種類以上の抗がん剤と併用され得る。かかる薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(編者),第6版(2001年2月15日),Lippincott Williams & Wilkins Publishersにおいて知得され得る。当業者であれば、関与しているがんおよび薬物の具体的な特性に基づいて、どの薬剤の組合せが有用であり得るかを認識することができよう。かかる抗がん剤としては、限定されないが、以下のもの:(1)エストロゲン受容体モジュレータ、例えば、ジエチルスチベストラル(diethylstibestral)、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルオキシメステロン(fluoxymestero)、およびSH646;(2)他のホルモン剤、例えば、アロマターゼ阻害薬(例えば、アミノグルテチミド、テトラゾール アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタン)、黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH)類似体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロールおよびミフェプリストン;(3)アンドロゲン受容体モジュレータ、例えば、フィナステリドおよび他の5α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロン;(4)レチノイド受容体モジュレータ、例えば、ベクサロテン、トレチノイン、13−シス−レチノイン酸、9−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23−7553、トランス−N−(4’−ヒドロキシフェニル)レチンアミド、およびN−4−カルボキシフェニルレチンアミド;(5)抗増殖剤、例えば、アンチセンスRNAおよびDNAオリゴヌクレオチド、例えば、G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、およびINX3001、ならびに代謝拮抗薬、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン、2’−フルオロメチレン−2’−デオキシシチジン、N6−[4−デオキシ−4−[N2−[2(E),4(E)−テトラデカ−ジエノイル]グリシルアミノ]−L−グリセロ−B−L−マンノ−ヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、アミノプテリン、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、メトトレキサート、ロイコボリン(leucovarin)、ヒドロキシ尿素、チオグアニン(6−TG)、メルカプトプリン(6−MP)、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン(2−CDA)、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、および3−アミノピリジン−2−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン;(6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、例えば、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ(FPTase)、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼI型(GGPTase−I)、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼII型(GGPTase−II,Rab GGPTaseとも称する);(7)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチン;(8)血管新生阻害薬、例えば、チロシンキナーゼ受容体Flt−1(VEGFR1)およびFlk−1/KDR(VEGFR2)の阻害薬、上皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来増殖因子の阻害薬、MMP(マトリックスメタロプロテアーゼ)阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−12、エリトロポイエチン(エポエチン−α)、顆粒球−CSF(フィルグラスチム(filgrastin))、顆粒球、マクロファージ−CSF(サルグラモスチン)、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、ステロイド系抗炎症薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA−4、スクアラミン、6−O−クロロアセチル−カルボニル)−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−1、アンギオテンシンII拮抗薬、ヘパリン、カルボキシペプチダーゼU阻害薬、およびVEGFに対する抗体、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、IM862、アセチルジナナリン、5−アミノ−1−[[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、CM101、スクアラミン、コンブレタスタチン、RPI4610、NX31838、硫酸化リン酸マンノペンタオース、および3−[(2,4−ジメチルピロル−5−イル)メチレン]−2−インドリノン(SU5416);(9)PPAR−γ作動薬、PPAR−δ作動薬、チアゾリジンジノン(例えば、DRF2725、CS−011、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン)、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル、クロフィブラート、GW2570、SB219994、AR−H039242、JTT−501、MCC−555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2−[(5,7−ジプロピル−3−トリフルオロメチル−1,2−ベンゾイソオキサゾル−6−イル)オキシ]−2−メチルプロピオン酸(USSN09/782,856に開示)、および(2R)−7−(3−(2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ)プロポキシ)−2−エチルクロマン−2−カルボン酸(USSN60/235,708および60/244,697に開示);(9)固有の多剤耐性の阻害薬、例えば、p−糖タンパク質(P−gp)の阻害薬、例えば、LY335979、XR9576、OC144−093、R101922、VX853およびPSC833(バルスポダール);(10)細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害薬、例えば、EGFRの阻害薬(例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ)、ERB−2阻害薬(例えば、トラスツズマブ)、IGF1Rの阻害薬、例えば、MK−0646(ダロツズマブ(dalotuzumab))、CD20の阻害薬(リツキシマブ)、サイトカイン受容体の阻害薬、METの阻害薬、PI3Kファミリーキナーゼ(例えば、LY294002)、セリン/トレオニンキナーゼの阻害薬(例えば限定されないが、Aktの阻害薬、例えば、(国際公開第03/086404号、同第03/086403号、同第03/086394号、同第03/086279号、同第02/083675号、同第02/083139号、同第02/083140号、および同第02/083138号に記載)、Rafキナーゼの阻害薬(例えば、BAY−43−9006)、MEKの阻害薬(例えば、CI−1040およびPD−098059)ならびにmTORの阻害薬(例えば、Wyeth CCI−779およびAriad AP23573);(11)ビスホスホネート、例えば、エチドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、EB−1053、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネート;(12)γ−セクレターゼ阻害薬、(13)受容体型チロシンキナーゼ(RTK)に干渉する薬剤、例えば、c−Kit、Eph、PDGF、Flt3およびc−Metの阻害薬;(14)細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、例えば、ATR、ATM、ChklおよびChk2キナーゼの阻害薬ならびにcdkおよびcdcキナーゼ阻害薬、特に、7−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、CYC202(Cyclacel)およびBMS−387032が例示される;(15)BTK阻害薬、例えば、PCI32765、AVL−292およびAVL−101;(16)PARP阻害薬、例えば、イニパリブ、オラパリブ、AGO14699、ABT888およびMK4827;(16)ERK阻害薬;(17)mTOR阻害薬、例えば、シロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、エベロリムス;(18)細胞傷害剤/細胞増殖抑制剤が挙げられる。
「細胞傷害剤/細胞増殖抑制剤」は、主に、細胞の機能発揮を直接妨げることにより、細胞死を引き起こすか、もしくは細胞増殖を抑止する、または細胞の有糸分裂を抑止するまたは妨げる化合物、例えば、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素活性化性化合物、微小管阻害薬/微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害薬、ヒストンデアセチラーゼの阻害薬、有糸分裂の進行に関与しているキナーゼの阻害薬、代謝拮抗薬;生物学的応答改良剤;ホルモン/抗ホルモン治療用薬剤、造血増殖因子、モノクローナル抗体標的化治療用薬剤、トポイソメラーゼ阻害薬、プロテアソーム阻害薬およびユビキチンリガーゼ阻害薬をいう。
細胞傷害剤の例としては、限定されないが、セルテネフ、カケクチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium)、プミテパ(pumitepa)、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デクスイホスファミド、シス−アミンジクロロ(2−メチル−ピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、GPX100,(トランス,トランス,トランス)−ビス−μ−(ヘキサン−1,6−ジアミン)−μ−[ジアミン−白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、1−(11−ドデシルアミノ−10−ヒドロキシウンデシル)−3,7−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、プリカトマイシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、3’−デアミノ−3’−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、MEN10755、および4−デメトキシ−3−デアミノ−3−アジリジニル−4−メチルスルホニル−ダウノルビシンが挙げられる。
低酸素活性化性化合物の一例はチラパザミンである。
プロテアソーム阻害薬の例としては、限定されないが、ラクタシスチンおよびボルテゾミブが挙げられる。
微小管阻害薬/微小管安定化剤の例としては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、硫酸ビンデシン、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン(例えば、エトポシド(VP−16)およびテニポシド(VM−26))、パクリタキセル、ドセタキセル、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、アンヒドロビンブラスチン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリル−L−プロリン−t−ブチルアミド、TDX258、エポチロン(例えば、米国特許第6,284,781号および同第6,288,237号参照)ならびにBMS188797が挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害薬の一例は、トポテカン、ヒカプトアミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、6−エトキシプロピオニル−3’,4’−O−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、ルートテカン、7−[2−(N−イソプロピルアミノ)エチル]−(20S)カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、2’−ジメチルアミノ−2’−デオキシ−エトポシド、GL331、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−9−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾレ−1−カルボキサミド、アスラクリン、2,3−(メチレンジオキシ)−5−メチル−7−ヒドロキシ−8−メトキシベンゾ[c]−フェナントリジニウム、5−(3−アミノプロピルアミノ)−7,10−ジヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)−6H−ピラゾロ[4,5,1−デ]アクリジン−6−オン、N−[1−[2−(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−7−メトキシ−9−オキソ−9H−チオキサンテン−4−イルメチル]ホルムアミド、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−4−カルボキサミド、6−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−7H−インデノ[2,1−c]キノリン−7−オン、およびジメスナである。
有糸分裂キネシンの阻害薬の例としては、限定されないが、KSPの阻害薬、MKLP1の阻害薬、CENP−Eの阻害薬、MCAKの阻害薬、Kifl4の阻害薬、Mphosphlの阻害薬およびRab6−KIFLの阻害薬が挙げられる。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害薬」の例としては、限定されないが、ボリノスタット、トリコスタチンA、オキサムフラチン、PXD101、MG98、バルプロ酸およびスクリプタイドが挙げられる。
「有糸分裂の進行に関与しているキナーゼの阻害薬」としては、限定されないが、オーロラキナーゼの阻害薬、Polo様キナーゼ(PLK)の阻害薬(特に、PLK−1の阻害薬)、bub−1の阻害薬およびbub−R1の阻害薬が挙げられる。「オーロラキナーゼ阻害薬」の一例はVX−680である。
「抗増殖剤」としては、アンチセンスRNAおよびDNAオリゴヌクレオチド、例えば、G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、およびINX3001、ならびに代謝拮抗薬、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン、2’−フルオロメチレン−2’−デオキシシチジン、N6−[4−デオキシ−4−[N2−[2,4−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−L−グリセロ−B−L−マンノ−ヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、アミノプテリン、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン(6−TG)、メルカプトプリン(6−MP)、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン(2−CDA)、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、および3−アミノピリジン−2−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。
式Iの化合物と併用され得るがんの治療に使用される好適な薬剤の非限定的な例としては、限定されないが、アバレリクス;アルデスロイキン;アレムツズマブ;アリトレチノイン;アロプリノール;アルトレタミン;アミホスチン;アナストロゾール;三酸化ヒ素;アスパラギナーゼ;アザシチジン;ベンダムスチン;ベバシズマブ(bevacuzimab);ベクサロテン;ブレオマイシン;ボルテゾミブ;ブスルファン;カルステロン;カペシタビン;カルボプラチン;カルムスチン;セツキシマブ;クロラムブシル;シスプラチン;クラドリビン;クロファラビン;シクロホスファミド;シタラビン;デカルバジン;ダクチノマイシン、アクチノマイシンD;ダルテパリン;ダルベポエチンα;ダサチニブ;ダウノルビシン;デガレリクス;デニロイキンジフチトクス;デクスラゾキサン;ドセタキセル;ドキソルビシン;プロピオン酸ドロモスタノロン;エクリズマブ;エリオットB液;エルトロンボパグ;エピルビシン;エポエチンα;エルロチニブ;エストラムスチン;リン酸エトポシド;エトポシド;エベロリムス;エキセメスタン;フィルグラスチム;フロクスウリジン;フルダラビン;フルオロウラシル;フルベストラント;ゲフィチニブ;ゲムシタビン;ゲムツヅマブオゾガミシン;酢酸ゴセレリン;酢酸ヒストレリン;ヒドロキシ尿素;イブリツモマブチウキセタン;イダルビシン;イホスファミド;メシル酸イマチニブ;インターフェロンα2a;インターフェロンα−2b;イリノテカン;イキサベピロン;ラパチニブ;レナリドミド;レトロゾール;ロイコボリン;酢酸ロイプロリド;レバミゾール;ロムスチン、;メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード;酢酸メゲストロール;メルファラン、L−PAM;メルカプトプリン;メスナ;メトトレキサート;メトキサレン;マイトマイシンC;ミトタン;ミトザントロン;ナンドロロンフェンプロピオナート;ネララビン;ニロチニブ;ノフェツモマブ;オファツムマブ;オプレルベキン;オキサリプラチン;パクリタキセル;パリフェルミン;パミドロネート;パニツムマブ;パゾパニブ;ペガデマーゼ;ペガスパルガーゼ;ペグフィルグラスチム;ペメトレキセド二ナトリウム;ペントスタチン;ピポブロマン;プレリキサホル;プリカマイシン、ミトラマイシン);ポルフィマールナトリウム;プララトレキサート;プロカルバジン;キナクリン;ラスブリカーゼ;塩酸ラロキシフェン;リツキシマブ;ロミデプシン;ロミプロスチム;サルグラモスチン;サルグラモスチン;サトラプラチン;ソラフェニブ;ストレプトゾシン;マレイン酸スニチニブ;タモキシフェン;テモゾロミド;テムシロリムス;テニポシド、テストラクトン;チオグアニン;チオテパ;トポテカン;トレミフェン;トシツモマブ;トラスツズマブ;トレチノイン;ウラシルマスタード;バルルビシン;ビンブラスチン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ボリノスタット;およびゾレドロネートが挙げられる。
適切な場合は、治療用成分の活性および/または安定性および/または物理的特性(可溶性など)を最適化するため、該他の治療用成分を塩の形態で、例えば、アルカリ金属もしくはアミンの塩として、または酸付加塩もしくはプロドラッグとして、またはエステル(例えば、低級アルキルエステル)として、あるいは溶媒和物(例えば、水和物)として使用してもよいことは当業者に明白であろう。また、適切な場合は、治療用成分を光学的に純粋な形態で使用してもよいことも明白であろう。
上記の併用薬は医薬組成物の形態での使用に簡便に提示され得、したがって、上記に規定した併用薬を薬学的に許容され得る希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を表す。このような併用は、呼吸器系の疾患において特に重要であり、吸入送達または鼻腔内送達用に簡便に適合される。
かかる併用の個々の化合物は、別々医薬組成物または併合した医薬組成物にて逐次または同時のいずれかで投与され得る。好ましくは、個々の化合物は、併合した医薬組成物にて同時に投与される。既知の治療用薬剤の適切な用量は当業者によって容易に認識されよう。
Syk阻害は以下のアッセイプロトコルを用いて測定され得る。
生物学的アッセイ
組換えヒトSyk酵素の均質系時間分解蛍光(HTRF)アッセイ:組換えGST−hSyk融合タンパク質を使用し、化合物がヒトSyk活性を阻害する効力を測定した。組換えヒトGST−Syk(Carna Biosciences #08−176)(5pM終濃度)を種々の濃度の阻害薬(DMSO中で希釈(0.1%終濃度))とともに、室温で10分間、15mM Tris−HCl(pH7.5),0.01%tween 20,2mM DTT中で384ウェルプレート形式にてインキュベートした。反応を開始させるため、Sykのリン酸化部位を含むビオチン化基質ペプチド(250nM終濃度)をマグネシウム(5mM終濃度)およびATP(25μM終濃度)とともに添加した。反応液の最終容量は10μLとした。該ペプチドのリン酸化を室温で45分間進行させた。反応液をクエンチしてリン酸化生成物を検出するため、2nMのユーロピウム−抗ホスホチロシン抗体(Perkin Elmer #AD0161)と70nMのSA−APC(Perkin−Elmer #CR130−100)を15mM Tris pH7.5,40mM EDTA,0.01%Tween 20中に一緒に添加した。クエンチ溶液の最終容量は10μLとした。得られたHTRFシグナルを30分間後にEnVision(Perkin−Elmer)リーダーで、時間分解蛍光プロトコルを用いて測定した。10用量滴定(10μM〜0.508nM)および4パラメータロジスティック曲線フィッティングに従い、Merck Assay Data Analyzerを用いてIC50を求めた。rhSyk活性(IC50)は+++(100nM以下)、++(100〜1000nM)、+(1〜10μM)として表示している。また、以下の代表的な化合物のIC50値も示す。
組換えヒトSyk酵素の均質系時間分解蛍光(HTRF)アッセイ:組換えGST−hSyk融合タンパク質を使用し、化合物がヒトSyk活性を阻害する効力を測定した。組換えヒトGST−Syk(Carna Biosciences #08−176)(5pM終濃度)を種々の濃度の阻害薬(DMSO中で希釈(0.1%終濃度))とともに、室温で10分間、15mM Tris−HCl(pH7.5),0.01%tween 20,2mM DTT中で384ウェルプレート形式にてインキュベートした。反応を開始させるため、Sykのリン酸化部位を含むビオチン化基質ペプチド(250nM終濃度)をマグネシウム(5mM終濃度)およびATP(25μM終濃度)とともに添加した。反応液の最終容量は10μLとした。該ペプチドのリン酸化を室温で45分間進行させた。反応液をクエンチしてリン酸化生成物を検出するため、2nMのユーロピウム−抗ホスホチロシン抗体(Perkin Elmer #AD0161)と70nMのSA−APC(Perkin−Elmer #CR130−100)を15mM Tris pH7.5,40mM EDTA,0.01%Tween 20中に一緒に添加した。クエンチ溶液の最終容量は10μLとした。得られたHTRFシグナルを30分間後にEnVision(Perkin−Elmer)リーダーで、時間分解蛍光プロトコルを用いて測定した。10用量滴定(10μM〜0.508nM)および4パラメータロジスティック曲線フィッティングに従い、Merck Assay Data Analyzerを用いてIC50を求めた。rhSyk活性(IC50)は+++(100nM以下)、++(100〜1000nM)、+(1〜10μM)として表示している。また、以下の代表的な化合物のIC50値も示す。
一般式(I)の化合物は、有機合成技術分野で知られた方法(一部を以下の合成スキームに示す)によって調製され得る。以下に記載するスキームではすべて、化学反応の一般原則に従って必要な場合は、感受性または反応性の基に対して保護基が使用されることは充分に理解されよう。保護基は標準的な有機合成法に従って操作される(T.W.Green and P.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons)。このような基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易にわかる方法を用いて除去される。保護基の選択ならびに反応条件および反応工程の順序は、式(I)の化合物の調製に整合させるものとする。当業者には、式(I)の化合物に不斉中心が存在するかどうかが認識されよう。したがって、本発明は、考えられ得るすべての立体異性体を包含し、立体異性体の混合物(ラセミ体の化合物など)だけでなく、個々の立体異性体も同様に包含する。化合物が単独のエナンチオマーであることが所望される場合、これは、立体特異的または立体選択的合成あるいは最終生成物または簡便な中間体(あれば)の分割によって得られ得る。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該技術分野で知られた任意の適当な方法によって行われ得る。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel,S.H.Wilen,and L.N.Mander(Wiley−Interscience,1994)を参照のこと。
以下の略号をスキームおよび実施例において使用している:Ac=アセチル;AcOH=酢酸;Bn=ベンジル;Boc(t−Boc)=t−ブチルオキシカルボニル;BOP=(ベンゾトリアゾル−1−イルオキシ)−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;DAST=(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド;dba=ジベンジリデンアセトン;DCE=1,2−ジクロロエタン;DCM=ジクロロメタン;Dibal/Dibal−H=水素化ジイソブチルアルミニウム;DIPEA/DIEA=ジイソプロピルエチルアミン;DMAP=N,N−ジメチル−アミノピリジン;DME=1,2−ジメトキシエタン;DMF=ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;Dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;EDC=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド;EtOAc=酢酸エチル;HATU=N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート;HMDS=ヘキサメチルジシラザン;HOBT=1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール;HPLC=高圧液体クロマトグラフィー;IPA=イソプロピルアルコール;LDA=リチウムジイソプロピルアミド;mCPBA=メタ−クロロペルオキシ安息香酸;Ms=メタンスルホニル(メシル);MTBE=メチルt−ブチルエーテル;NBS=N−ブロモスクシンイミド;Ph=フェニル;SFC=超臨界流体クロマトグラフィー;TBAF=フッ化t−ブチルアンモニウム;TBDMS/TBS=t−ブチルジメチルシリル;TFA=トリフルオロ酢酸/トリフルオロアセテート;THF=テトラヒドロフラン;TLC=薄層クロマトグラフィー;TMS=トリメチルシリル;Ts=トルエンスルホニル(トリル);TSA=p−トルエンスルホン酸。アルキル/シクロアルキル基の略号:Me=メチル、Et=エチル、nPr=n−プロピル、iPr=イソプロピル、nBu=n−ブチル、t−Bu=ターシャリーブチル、cPr=シクロプロピル、cBu=シクロブチル、cPen=シクロペンチル、cHex=シクロヘキシル、cHept=シクロヘプチル。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
種々のチアゾール構成ブロックの調製をスキーム5、6および7に示す。
スキーム5
スキーム6
スキーム7
スキーム8
式Iの化合物は、適切な材料を用いて本明細書のスキームおよび実施例に記載の手順に従って調製され得、以下の具体的な実施例によってさらに例示する。例示した化合物は本発明の実例であるが、なんら本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。さらに、実施例に本発明の化合物の調製の詳細の実例を示す。当業者には、保護基、試薬ならびに以下の調製手順の条件およびプロセスの既知のバリエーションを用いてこのような化合物が調製され得ることが容易に理解されよう。また、化学試薬が市販のものでない場合はいつでも、かかる化学試薬は、当業者により、文献に記載された既知の方法に従うか、または適合させるかのいずれかによって容易に調製され得ることも理解されよう。温度はすべて、特に記載のない限りセ氏温度である。質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレーイオン−質量分析(ESI)または大気圧化学イオン化質量分析(APCI)のいずれかを用いて測定した。
中間体1:3−メチル−5−(1,3−チアゾル−5−イル)アニリン
工程2:3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(20.98g,90mmol)、5−ブロモチアゾール(8.85mL,99mmol)および炭酸ナトリウム(90mL,180mmol)をフラスコ内で合わせた。2−メチル−THF(326mL)を添加し、混合物をN2で1.5時間脱気した後、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(3.67g,4.50mmol)を添加した。反応液を100℃まで一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(0から40%の酢酸エチルを含むヘキサン)。3−メチル−5−(1,3−チアゾル−5−イル)アニリンを黄色っぽい褐色固形物として単離した。MS ESI:[M+H]+ m/z 191。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.71(s,1H),8.02(s,1H),6.80(s,1H),6.71(s,1H),6.50(s,1H),3.71(s,2H),1.79(s,3H)。
中間体2:4−シクロプロピル−5−フルオロ−N−[3−メチル−5−(1,3−チアゾル−5−イル)フェニル]−ピリミジン−2−アミン
工程2:3−メチル−5−(1,3−チアゾル−5−イル)アニリン(0.250g,1.31mmol)、工程1の生成物(0.227g,1.31mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.0295g,0.131mmol)、キサントホス(0.114g,0.197mmol)、および炭酸セシウム(0.856g,2.63mmol)を乾燥フラスコに添加した。このフラスコをアルゴンで脱気し、次いでジオキサン(4.4ml)を添加した。反応混合物をアルゴンで5分間脱気し、次いで100℃まで加熱した。2時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/ジクロロメタン勾配)、4−シクロプロピル−5−フルオロ−N−[3−メチル−5−(1,3−チアゾル−5−イル)フェニル]ピリミジン−2−アミンを得た。MS ESI:[M+H]+ m/z 327。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.59(s,1H);9.06(s,1H);8.38(d,J=2.5Hz,1H);8.19(s,1H);7.94(s,1H);7.39(s,1H);7.10(s,1H);2.29(s,3H);2.28−2.23(m,1H);1.18−1.14(m,4H)。
中間体3:(1S,3R)−3−アセチル−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸メチル
工程2:塩化アセチル(1.02ml,14.32mmol)をMeOH(10mL)に0℃で滴下し、得られた混合物を0℃で30分間攪拌した。工程1の(1R,3S)−3−アセチル−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸(696mg,4.09mmol)をMeOH(2mL)の溶液として添加し、反応混合物を一晩攪拌すると、この間に室温まで昇温した。次いで、揮発物質を減圧除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(勾配溶出,2%から20%までのEtOAcを含むヘキサン)、(1R,3S)−3−アセチル−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸メチルを無色の油状物として得た。MS ESI C10H17Ο3の計算値[M+H]+ 185,実測値185。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.66(s,3H),2.88(dd,J=10.5,7.6Hz,1H),2.78(dd,J=10.8,8.1Hz,1H),2.64(app q,J=10.8Hz,1H),2.06(s,3H),1.92−1.87(m,1H),1.43(s,3H),0.89(s,3H)。
中間体4:2−(2−アセチルシクロプロピル)−2−メチルプロパン酸メチル
工程2:ヨウ化トリメチルスルホキシム(506mg,2.297mmol)とカリウムtert−ブトキシド(258mg,2.297mmol)を含むジメチルスルホキシド(6mL)の溶液を1.5時間攪拌し、次いでシリンジによって、(3E)−2,2−ジメチル−5−オキソヘキソ−3−エン酸メチル(340mg,1.998mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に移した。反応混合物を14時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル(25mL)と水:飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(12mL)の5:1(v:v)混合物間に分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル(20mL,10mL)で抽出した。合わせた有機液を水(3×10mL)とブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、2−(2−アセチルシクロプロピル)−2−メチルプロパン酸メチルを得、これをさらに精製せずに持ち越した。MS ESI C10H17O3の計算値[M+H]+ 185,実測値185。
中間体5:3−アセチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル
中間体6:2−クロロ−4−ジフルオロメチル−ピリミジン
中間体7:2−クロロ−4−(プロパン−2−イルオキシ)ピリミジン
中間体8:N−[3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
工程2:N−(3−ブロモ−5−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(250g,753.01mmol)の1,4−ジオキサン(3L)溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(225g,885.83mmol)、KOAc(225g,2.30mol)およびPd(dppf)Cl2(19g,25.23mmol)を添加した。得られた溶液を一晩加熱還流した。固形物を濾過し、濾液をシリカゲルカラムに通すことによって脱色した。画分を収集し、真空濃縮した。これにより、精製された一部分の生成物と粗製された一部分の生成物が得られた。粗製生成物を活性炭で再度脱色し、さらなる生成物アリコートを得た。この2つの精製された部分の生成物を合わせ、N−[3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミンを白色固形物として得た。MS ESI C18H22BF3N3O2の計算値[M+H]+ 380,実測値380。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61(d,J=5.2,1H),7.75(s,1H),7.64(s,1H),7.40−7.30(m,2H),7.00(d,J=5.2,1H),2.39(s,3H),1.35(s,12H)。
中間体9:5−フルオロ−4−メトキシ−N−[3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピリミジン−2−アミン
以下の中間体を、中間体8または中間体9について示した経路を用いて調製した。場合によっては、SNAR反応に使用する酸を変更した。
中間体22:(1S,2R,4S)−4−[1(R)−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル;(1S,2R,4S)−4−[1(S)−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル;(1R,2S,4R)−4−[1(R)−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル;(1R,2S,4R)−4−[1(S)−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
工程2:500mL容丸底フラスコに、iPrMgCl−LiCl(THF中1.3M,92mL,119mmol)を添加し、この溶液を氷浴内で冷却した。次いで、チアゾール(8.9mL,125mmol)を内部温度が5℃を超えないような速度で導入し、次いで、この粘稠性のスラリーを1時間攪拌した。100mLのTHFを導入し、反応混合物を−50℃まで冷却し、この時点で、(1,2−シス)−4−ホルミル−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル(異性体混合物,23g)をTHF(100mL)溶液として、カニューレによって添加した。終了したら、反応混合物を5℃までゆっくり昇温させ、30分間攪拌し、次いで、水とEtOAcの添加によってクエンチした。層を分離し、有機混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、(1,2−シス)−4−[ヒドロキシ(1,3−チアゾル−2−イル)メチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル(34g)を異性体混合物として得た。この褐色油状物を、さらに操作せずに直接後続の工程で使用した。
工程3:(1,2−シス)−4−[ヒドロキシ(1,3−チアゾル−2−イル)メチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル(34g)の粗製混合物をDMF(200mL)で希釈し、NBS(21.2g,119mmol)を添加した。得られた混合物を55℃まで加熱し、出発物質が消費されるまで攪拌し、次いで加熱マントルを除いた。亜硫酸ナトリウム(10g)含有水(220mL)を添加した後、EtOAcを添加した。層を分離し、有機液の二度目の洗浄を水で行い、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(1,2−シス)−(1,4−トランス)−4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを黄色油状物として(第2級アルコールの不斉中心におけるジアステレオマーの1:1の混合物)および(1,2−シス)−(1,4−シス)−4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを黄色油状物として(第2級アルコールの不斉中心におけるジアステレオマーの3:2の混合物)得た。
工程4:(1,2−シス)−(1,2−トランス)−4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチル(16.0g,44.2mmol)をCH2C12(160mL)で希釈し、室温の水浴中に浸漬させた。これにデス・マーチンペルヨージナン(20.6g,48.6mmol)を添加すると、かなりの発熱が生じた。60分後、5%NaHCO3と5%亜硫酸ナトリウムの水溶液を添加し、得られた二相混合物を両方の層が透明になるまで攪拌し、この時点でこれらを分離し、水層をCH2Cl2で逆抽出し、合わせた有機液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(1,2−シス)−(1,4−トランス)−4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)カルボニル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを淡黄色油状物として得た。MS ESI C14H19BrNO3Sの計算値[M+H]+ 360,実測値360。
工程5:(1,2−シス)−(1,4−トランス)−4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)カルボニル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル(6.7g,18.7mmol)をTHF(67mL)で希釈し、ドライアイス/アセトン浴中で冷却した。この溶液に、MeMgBr(Et2O中3M,6.23mL,18.7mmol)を、内部温度が−60℃を超えないような速度で添加した。この添加後、反応混合物を≦60℃で1時間攪拌し、次いで、水、次いでEtOAcおよびさらなる水で希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。合わせた有機液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(1,2−シス)−(1,4−トランス)4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを、の1:1のジアステレオマー混合物の淡黄色油状物として得、次いで、これをキラルSFCによって分離し、4種類すべての立体異性体(stereoismoer):(1S,2R,4S)−4−[(1R)−1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−2−メチルシクロヘキサン−カルボン酸エチル、(1S,2R,4S)−4−[(1S)−1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−2−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチル、(1R,2S,4R)−4−[(1R)−1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシ−エチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル、および(1R,2S,4R)−4−[(1S)−1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。MS ESI C15H23BrNO3Sの計算値[M+H]+ 376,378,実測値376,378。
中間体23:シス−メチル−3−アセチルシクロペンタンカルボキシレート
工程2:メチルリチウム(Et2O中1.6M,55.2ml,88mmol)の溶液を、ヨウ化銅(I)(8.85g,46.5mmol)のTHF(97ml)懸濁液に0℃で滴下した。室温で10分間攪拌した後、混合物を−78℃まで冷却し、工程1の粗製酸塩化物(2.215g,11.62mmol)をTHF(1mL)の溶液として滴下した。反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、MeOHでクエンチし、室温まで昇温させた。飽和水性NH4Clを添加し、混合物をEt2Oで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をSiO2ゲルによって精製し(10%から80%までのEt2Oを含むヘキサンの勾配溶出)、シス−メチル−3−アセチルシクロペンタンカルボキシレートを無色の油状物として得た。MS ESI C9H15O3の計算値[M+H]+ 171,実測値171。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.68(s,3H),2.93−2.85(m,1H),2.84−2.78(m,1H),2.20−2.14(m,4H),2.07−2.01(m,1H),1.95−1.89(m,4H)。
中間体24:トランス−4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボン酸エチル
工程2:500mL容丸底フラスコにiPrMgCl−LiCl(THF中1.3M,99mL,129mmol)を添加し、この溶液を氷浴中で冷却した。次いで、チアゾール(9.7mL,135mmol)を、内部温度が5℃を超えないような速度で導入し、次いで、粘稠性のあるスラリーを1時間攪拌した。100mLのTHFを導入し、反応混合物を−50℃まで冷却し、この時点で、4−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸エチル(23g)をTHF(100mL)溶液として、カニューレによって添加した。終了したら、反応混合物を5℃までゆっくり昇温させ、この時点で、これを30分間攪拌し、次いで、水とEtOAcの添加によってクエンチした。層を分離し、有機混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、4−[ヒドロキシ(1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチルをトランス:シス異性体(どちらもラセミ体混合物である)の3:2の混合物として得た。この褐色油状物を、さらに操作せずに直接後続の工程で使用した。
工程3:4−[ヒドロキシ(1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(34g)の粗製混合物をDMF(220mL)で希釈し、NBS(23g,129mmol)を添加した。得られた混合物を55℃まで加熱し、出発物質が消費されるまで攪拌し、この時点で、加熱マントルを除いた。亜硫酸ナトリウム(10g)含有水(220mL)を添加した後、EtOAcを添加した。層を分離し、有機液の二度目の洗浄を水で行い、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ラセミ体のトランス−4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチルを白色固形物として、およびラセミ体のシス−4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチルを黄色油状物として得た。トランス異性体の特性評価データ:MS ESI C13H19BrNO3Sの計算値[M+H]+ 348,350,実測値348,350。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.53(d,J=4.3,1H),4.66(d,J=5.0,1H),4.06(q,J=7.1,2H),2.20−2.16(m,1H),1.97(d,J=13.3,2H),1.80−1.72(m,2H),1.68(d,J=12.6,1H),1.43−1.31(m,2H),1.25−1.13(m,5H)。
工程4:トランス−4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(11.5g,33mmol)をCH2Cl2(115mL)で希釈し、室温の水浴中に浸漬させた。これにデス・マーチンペルヨージナン(15.4g,36.3mmol)を添加すると、かなりの発熱が生じた。30分後、5%NaHCO3と5%亜硫酸ナトリウムの水溶液を添加し、得られた二相混合物を両方の層が透明になるまで攪拌した。層を分離し、水層をCH2Cl2で逆抽出し、合わせた有機液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、トランス−4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)カルボニル]シクロヘキサン−カルボン酸エチル(11.1g,32mmol)を黄色油状物として得た。MS ESI C13H17BrNO3Sの計算値[M+H]+ 346,348,実測値346,348。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.82(s,1H),4.14−4.03(m,2H),3.53−3.41(m,1H),2.35−2.21(m,1H),2.15−1.96(m,4H),1.61−1.43(m,4H),1.21(t,J=7.1,3H)。
中間体25:N−{トランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
工程2:チアゾール(740mg,8.72mmol)のTHF(87mL)溶液に−78℃でn−BuLi(ヘキサン中2.5M,3.84mL,9.59mmol)を添加し、この溶液を−78℃で30分間攪拌した。(トランス−4−アセチルシクロヘキシル)カルバミン酸ベンジル(1.20g,4.36mmol)のTHF(5mL)溶液を添加し、反応液を−78℃で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、室温まで昇温させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより(0から10%までのメタノール勾配を含むジクロロメタン)、{トランス−4−[1−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキシル}カルバミン酸ベンジルを得た。MS ESI C19H25N2O3Sの計算値[M+H]+ 361,実測値361。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.67(d,J=3.2,1H),7.51(d,J=3.2,1H),7.40−7.20(m,4H),7.12(d,J=8.0,1H),5.70(s,1H),4.95(s,2H),3.19−2.98(m,1H),1.88−1.66(m,3H),1.65−1.49(m,1H),1.47−1.33(m,4H),1.28−1.14(m,1H),1.14−0.89(m,3H)。
工程3:{トランス−4−[1−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキシル}−カルバミン酸ベンジル(895mg,2.48mmol)のジクロロメタン溶液に−78℃で、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M,2.7mL,2.7mmol)を滴下した。1時間後、この溶液を0℃まで昇温させた。次いで、さらに一部の三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M,2.7mL,2.7mmol)を滴下し、反応液を室温まで昇温させた。次いで、溶液を注意深くメタノールで希釈し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、1−(トランス−4−アミノシクロヘキシル)−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エタノールを得た。MS ESI C11H19N2OSの計算値[M+H]+ 227,実測値227。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.67(d,J=3.3,1H),7.51(d,7=3.2,1H),5.69(s,1H),2.46−2.39(m,1H),1.80−1.65(m,3H),1.63−1.50(m,1H),1.43(s,3H),1.40−1.32(m,1H),1.24−1.11(m,1H),1.03−0.86(m,3H)。
工程4:1−(トランス−4−アミノシクロヘキシル)−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エタノール(100mg,0.44mmol)を含むジクロロメタン(2.9mL)とトリエチルアミン(0.31mL,2.21mmol)の溶液に0℃で、塩化メタンスルホニル(34μL,0.44mmol)を添加し、反応液を10分間0℃で攪拌し、次いで、水、ジクロロメタンおよび水性飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(0から100%までの酢酸エチル勾配を含むヘキサン)、N−{トランス−4−[1−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドを得た。MS ESI C12H21N2O3S2の計算値[M+H]+ 305,実測値305。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.70(d,J=3.2,1H),7.28(d,J=3.2,1H),4.25−4.14(m,1H),3.30−3.13(m,1H),2.95(s,3H),2.18−2.09(m,1H),2.09−2.02(m,2H),1.96−1.88(m,1H),1.80−1.69(m,1H),1.64−1.53(m,3H),1.40−1.28(m,1H),1.28−1.13(m,3H)。
工程5:N−{トランス−4−[1−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキシル}メタン−スルホンアミド(178mg,0.59mmol)のDMF(4.0mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(104mg,0.585mmol)を添加し、反応液を50℃で1時間加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、さらに一部のN−ブロモスクシンイミド(52mg,0.292mmol)を添加した。次いで反応液を50℃で1時間加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、N−{トランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドを得た。MS ESI C12H20N2O3S2の計算値[M+H]+ 383,385,実測値383,385。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.73(s,1H),6.91(d,J=7.4,1H),5.95(s,1H),2.99−2.87(m,1H),2.54(s,3H),1.94−1.72(m,4H),1.52(t,J=11.9,1H),1.47−1.39(m,4H),1.30−0.92(m,3H)。
中間体26:トランス−4−アセチルシクロヘキサンカルボニトリル
工程2:工程1の生成物(1.44g,8.42mmol)にジオキサン(56mL)を添加し、この溶液をアルゴンでの水面下起泡によって30分間脱気した。Pd(OAc)2(95mg,0.42mmol)を添加し、この溶液中でアルゴンを15分間起泡させた。ジメチル亜鉛(トルエン中2.0M,4.21mL,8.42mmol)を添加し、この溶液をエバキュエーションし、次いで、アルゴンを5回パージした。反応液を38℃で一晩加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで注意深く希釈し、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液の有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、トランス−4−アセチルシクロヘキサンカルボニトリルを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.52−2.32(m,2H),2.23−2.12(m,5H),2.07−1.93(m,2H),1.72−1.53(m,2H),1.48−1.33(m,2H)。
中間体27:トランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシプロピル]−シクロヘキサンカルボン酸エチル
中間体28:トランス−4−[(S)−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)(シクロプロピル)−ヒドロキシメチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル
トランス−4−[(R)−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)(シクロプロピル)ヒドロキシメチル]−シクロヘキサンカルボン酸エチル
トランス−4−[(R)−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)(シクロプロピル)ヒドロキシメチル]−シクロヘキサンカルボン酸エチル
エナンチオマー1(保持時間=7.91分):トランス−4−[(SまたはR)−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−(シクロプロピル)ヒドロキシメチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル。MS ESI C16H22BrNO3Sの計算値[M+H]+ 388,390,実測値388,390。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.56(s,1H),4.10(q,J=7.1,2H),2.24−2.11(m,2H),2.10−2.02(m,1H),1.99−1.94(m,1H),1.92−1.84(m,1H),1.58−1.12(m,6H),1.23(t,J=7.1,3H),0.60−0.49(m,2H),0.40−0.27(m,2H)。
エナンチオマー2(保持時間=10.78分):トランス−4−[(RまたはS)−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−(シクロプロピル)ヒドロキシメチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル。MS ESI C16H22BrNO3Sの計算値[M+H]+ 388,390,実測値388,390。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.56(s,1H),4.10(q,J=7.1,2H),2.24−2.11(m,2H),2.10−2.02(m,1H),1.99−1.94(m,1H),1.92−1.84(m,1H),1.58−1.12(m,6H),1.23(t,J=7.1,3H),0.60−0.49(m,2H),0.40−0.27(m,2H)。
中間体29:トランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]シクロヘキサンカルボン酸エチル
中間体30:トランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−2−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル
工程2:工程1のトランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)エテニル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(308mg,0.895mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を0℃で、メタ−クロロ過安息香酸(261mg,1.163mmol,77%)の分割添加によって処理した。混合物を室温で16時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、2N水酸化ナトリウムで洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。揮発物質を減圧除去し、粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0%から20%までのEtOAcを含むヘキサン)、トランス−4−[2−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)オキシラン−2−イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルを無色の油状物として得た。MS ESI C14H18BrNO3Sの計算値[M+H]+ 360,362,実測値360,362。
工程3:工程2のトランス−4−[2−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)オキシラン−2−イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(30mg,0.082mmol)のDCM(0.7mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(0.266mL,1.665mmol)とトリエチルシラン(0.128mL,1.665mmol)で処理し、45℃で16時間放置した。揮発物質を減圧除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、ラセミ体のトランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−2−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸エチルを得、これをさらに特性評価せずにそのまま使用した。MS ESI C14H20BrNO3Sの計算値[M+H]+ 362,364,実測値362,364。
中間体31:トランス−4−[アミノ(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
工程2:工程1の粗製混合物をメタノール(3mL)に溶解させ、得られた溶液に水酸化ナトリウム(水中1.0M,0.950mL,0.950mmol)を添加した。次いで反応混合物を50℃の温度まで30分間加熱した。続いて、反応液を冷却し、TFA(0.1mL)で酸性化し、濃縮し、ラセミ体のトランス−4−[アミノ(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸を得、これを精製せずに次の合成変換で使用した。MS ESI C11H15BrN2O2Sの計算値[M+H]+ 319,321,実測値319,321。
中間体32:トランス−4−[(1Sまたは1R)−1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−メトキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸ブチル
中間体33:トランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1,2−ジヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル
中間体34:トランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル
中間体35:トランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−3,4−ジヒドロキシブチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル
工程2:トランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)ブト−3−エン−1−イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(40mg,0.107mmol)、4−メチルモルホリンN−オキシド(14mg,0.120mmol)、THF(0.8ml)、水(0.4ml)および四酸化オスミウム(0.2ml,0.025mmol)。混合物を室温で15分間攪拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウムで希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し(0から100%までのEtOAcを含むヘキサン)、トランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−3,4−ジヒドロキシブチル]シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。MS ESI C16H24BrNO4Sの計算値[M+H]+ 406,408,実測値406,408。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.54(s,1H),4.08(q,J=7.1,2H),3.70−2.93(m,3H),2.60−2.42(m,1H),2.25−2.06(m,1H),2.06−1.51(m,7H),1.51−1.30(m,2H),1.22(t,J=7.1,3H),1.14−0.92(m,2H)。
中間体36:トランス−およびシス−4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル
工程2:5−ブロモ−2−(ブロモメチル)−1,3−チアゾール(1.02g,3.97mmol)と亜リン酸トリエチル(1.389mL,7.94mmol)をトルエン(8mL)中で合わせ、還流下で一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から5%までのメタノールを含む酢酸エチル)、[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]ホスホン酸ジエチルを黄色油状物として得た。MS ESI C8H14BrNO3PSの計算値[M+H]+ 314,316,実測値314,316。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59(s,1H),4.17−4.09(m,4H),3.57(d,J=21.2Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,6H)。
工程3:水素化ナトリウム(鉱油中60%,122mg,3.06mmol)のTHF(10mL)懸濁液を0℃まで冷却し、[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]ホスホン酸ジエチル(769mg,2.448mmol)を含むTHF(2mL)を滴下し、続いて、0℃で30分間攪拌した。次いで、4−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(417mg,2.448mmol)を含むTHF(2mL)を添加し、室温まで2時間にわたって昇温させた。次いで、反応液を飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(0から10%の酢酸エチルを含むヘキサン)、4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)メチリデン]シクロヘキサンカルボン酸エチルを黄色油状物として得た。MS ESI C13H17BrNO2Sの計算値[M+H]+ 330,332,実測値330,332。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.62(s,1H),6.34(s,1H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.41−3.33(m,1H),2.60−2.52(m,1H),2.47−2.40(m,1H),2.31−2.19(m,2H),2.12−2.02(m,2H),1.80−1.63(m,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。
工程4:4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)メチリデン]シクロヘキサンカルボン酸エチル(415mg,1.257mmol)、次いで、4−メチルモルホリンN−オキシド(294mg,2.51mmol)をアセトン(8mL)と水(1mL)に溶解させ、四酸化オスミウム(水中4wt%,0.986mL,0.126mmol)を添加した。反応液を室温で3時間攪拌し、次いで10%Na2S2O3で希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製し(35から70%までのアセトニトリルを含む水(0.1%のTFAを含む))、4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルのジアステレオマーを分離した。プールした各単離ジアステレオマーの画分を別々に合わせ、濃縮してアセトニトリルを除去し、水性飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。各ジアステレオマーについて個々に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。HPLCによって単離した速く溶出した方のピークは中間体36−A:トランス−4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルであった。MS ESI C13H19BrNO4Sの計算値[M+H]+ 364,366,実測値364,366。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 7.73(s,1H),4.60(s,1H),4.03(q,J=7.1Hz,2H),2.45(s,1H),1.88−1.58(m,6H),1.47−1.35(m,2H),1.29−1.18(m,1H),1.13(t,J=7.1Hz,3H)。
HPLCによって単離した遅く溶出した方のピークは中間体36−B:シス−4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルであった。MS ESI C13H19BrNO4Sの計算値[M+H]+ 364,366,実測値364,366。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 7.74(s,1H),4.43(s,1H),4.01(q,J=7.1Hz,2H),2.20−2.10(m,1H),1.75−1.53(m,6H),1.48−1.22(m,3H),1.14(t,J=7.1Hz,3H)。
中間体37:
(1S,3R)−3−[(1R)−1−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロペンタンカルボン酸メチル、(1S,3R)−3−[(1S)−1−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロペンタンカルボン酸メチル、(1R,3S)−3−[(lR)−1−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロペンタンカルボン酸メチル、および(1R,3S)−3−[(1S)−1−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロペンタンカルボン酸メチル
(1S,3R)−3−[(1R)−1−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロペンタンカルボン酸メチル、(1S,3R)−3−[(1S)−1−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロペンタンカルボン酸メチル、(1R,3S)−3−[(lR)−1−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロペンタンカルボン酸メチル、および(1R,3S)−3−[(1S)−1−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロペンタンカルボン酸メチル
次いで、上記の生成物を4種類の単独のエナンチオマー的に純粋な標題化合物に、SFCによって分離した(カラム:Chiral Technology AD−H 2.1×25cm,5uM.移動相:10%/90%のエタノール/CO2.流速:70mL/分.波長:220nm)。
異性体1(Rt=4.98分):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.70(d,J=3.2Hz,1H),7.23(d,J=3.4Hz,1H),4.17(bs,1H),3.69(s,3H),2.80−2.76(m,2H),1.97−1.93(m,3H),1.91−1.66(m,3H),1.59(s,3H)。
異性体2(Rt=5.55分):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.68(d,J=3.1Hz,1H),7.22(d,J=3.2Hz,1H),4.28(bs,1H),3.64(s,3H),2.78−2.73(m,2H),1.96−1.82(m,3H),1.77−1.60(m,3H),1.57(s,3H)。
異性体3(Rt=7.39分):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.70(bs,1H),7.23(d,J=2.7Hz,1H),4.28(bs,1H),3.68(s,3H),2.87−2.80(m,1H),2.68−2.63(m,1H),2.10−2.05(m,1H),1.96−1.81(m,3H),1.63(s,3H),1.57−1.42(m,1H),1.40−1.36(m,1H)。
異性体4(Rt=7.88分):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.68(d,J=3.0Hz,1H),7.22(d,J=2.8Hz,1H),3.92(bs,1H),3.66(s,3H),2.83−2.80(m,1H),2.67−2.63(m,1H),2.08−2.06(m,1H),1.94−1.78(m,3H),1.62(s,3H),1.56−1.52(m,1H),1.38−1.36(m,1H)。
異性体1(Rt=4.98分):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.70(d,J=3.2Hz,1H),7.23(d,J=3.4Hz,1H),4.17(bs,1H),3.69(s,3H),2.80−2.76(m,2H),1.97−1.93(m,3H),1.91−1.66(m,3H),1.59(s,3H)。
異性体2(Rt=5.55分):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.68(d,J=3.1Hz,1H),7.22(d,J=3.2Hz,1H),4.28(bs,1H),3.64(s,3H),2.78−2.73(m,2H),1.96−1.82(m,3H),1.77−1.60(m,3H),1.57(s,3H)。
異性体3(Rt=7.39分):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.70(bs,1H),7.23(d,J=2.7Hz,1H),4.28(bs,1H),3.68(s,3H),2.87−2.80(m,1H),2.68−2.63(m,1H),2.10−2.05(m,1H),1.96−1.81(m,3H),1.63(s,3H),1.57−1.42(m,1H),1.40−1.36(m,1H)。
異性体4(Rt=7.88分):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.68(d,J=3.0Hz,1H),7.22(d,J=2.8Hz,1H),3.92(bs,1H),3.66(s,3H),2.83−2.80(m,1H),2.67−2.63(m,1H),2.08−2.06(m,1H),1.94−1.78(m,3H),1.62(s,3H),1.56−1.52(m,1H),1.38−1.36(m,1H)。
中間体38:1−[トランス−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エタノール
工程2:トランス−4−[1−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸ブチル(150mg,0.482mmol)を、窒素雰囲気下でバイアル内に入れ、THF(2mL)を添加した。水素化アルミニウムリチウム(THF中3.5M,0.270mL,0.945mmol)を添加した。23℃で20分間の攪拌後、反応液をメタノール(5mL)の滴下によって注意深く希釈した。得られた白色懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、1−[トランス−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エタノールを得、これを精製せずに後続の合成変換で使用した。MS ESI C12H19NO2Sの計算値[M+H]+ 242,実測値242。
中間体39:4−[1−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エチル]−1−メチルシクロヘキサン−カルボン酸メチル
工程2:4−(メトキシカルボニル)−4−メチルシクロヘキサンカルボン酸(6.67g,33.3mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に塩化チオニル(40mL,80mmol)を仕込み、次いで38℃まで17時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧濃縮し、4−(クロロカルボニル)−1−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルを得、これをさらに精製せずに使用した。
工程3:4−(クロロカルボニル)−1−メチルシクロヘキサン−カルボン酸メチル(7.282g,33.3mmol)と酢酸パラジウム(II)(374mg,1.665mmol)を含む1,4−ジオキサン(200mL)の脱酸素溶液に、ジメチル亜鉛(トルエン中2.0M,16.65mL,33.3mmol)を添加した。黒色になった反応混合物を不活性雰囲気下で38℃にて15時間加熱した後、水(30mL)で希釈した。得られた懸濁液をセライトに2回通して濾過した。濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(5から45%までの酢酸エチル/ヘキサン)、4−アセチル−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。MS ESI C11H18O3の計算値[M+H]+ 199,実測値199。
工程4:チアゾール(0.309mL,4.36mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体(テトラヒドロフラン中1.0M,3.36mL,4.36mmol)溶液を添加した。20分後、得られた溶液を4−アセチル−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル(864.9mg,4.36mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、シリンジによって6分間にわたって添加した。90分後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を添加し、得られた懸濁液を水(5mL)と酢酸エチル(30mL)間に分配した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をキラルクロマトグラフィーによって精製し(メタノール/超臨界CO2)、4−[1−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エチル]−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルの4種類の個々の立体異性体(ピーク1,ピーク2,ピーク3,ピーク4)を得た。MS ESI C14H21NO3Sの計算値[M+H]+ 284,実測値284。
中間体40:トランス−4−[(1Rまたは1S)−1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸(1S,2R)−1−ヒドロキシ−N−メチル−1−フェニルプロパン−2−アミニウム
工程2:(1R,2R)−2−(メチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オール(0.25g,1.50mmol)を、ラセミ体のトランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸(500mg,1.50mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌すると、この時点で晶出が起こった。得られた固形物を濾過によって収集し、1:1のEtOAc:ヘキサンで洗浄した。得られた母液を真空濃縮し、次いで、イソプロパノール(3.5mL)と(1S,2S)−2−(メチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オールを添加した。反応液を一晩攪拌すると、この時点で晶出が起こった。次いでEtOAc(3mL)を添加し、20分後、固形物を濾過によって収集し、濾過ケークをEtOAcで洗浄し、次いで窒素バッグ下で乾燥させ、トランス−4−[(1Rまたは1S)−1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸(1S,2S)−1−ヒドロキシ−N−メチル−1−フェニルプロパン−2−アミニウムを白色固形物として得た。MS ESI C12H17BrNO3Sの計算値[M+H]+ 334,336,実測値334,336。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.73(s,1H),7.30−7.27(m,4H),7.25−7.19(m,1H),5.95(s,1H),4.20(d,J=7.7,1H),2.60−2.52(m,1H),2.29(s,3H),2.03−1.92(m,1H),1.92−1.86(m,1H),1.86−1.78(m,2H),1.63−1.52(m,1H),1.48−1.37(m,4H),1.27−1.08(m,4H),1.06−0.89(m,1H),0.68(d,J=6.4,3H)。
実施例1
トランス−4−{(1R)−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−{(1S)−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−{(1R)−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−{(1S)−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸
工程2:トランス−4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸ブチル(600mg,1.066mmol)のメタノール(10.7mL)溶液に、水酸化ナトリウム(H2O中1.0M,2.13mL,2.13mmol)を添加し、反応液を100℃で一晩加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、HCl(H2O中1.0M)でpH約3に酸性化し、次いで水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を精製すると同時に、エナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィーによって分離し(Chiral OJカラム,35%:75%のメタノール/CO2,泳動時間は5.0分間)、トランス−4−{(1R)−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸とトランス−4−{(1S)−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸を得た。速く溶出した方のエナンチオマー(Rt=3.22分)の特性評価データ:MS ESI C24H26F3N4O3Sの計算値[M+H]+ 507,実測値507。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.24(s,1H),8.83(d,J=4.9,1H),7.99−7.92(m,2H),7.45(s,1H),7.27(d,J=4.9,1H),7.14(s,1H),5.82(s,1H),2.31(s,3H),2.10−1.95(m,1H),1.95−1.73(m,2H),1.72−1.58(m,1H),1.58−1.50(m,1H),1.47(s,3H),1.32−1.11(m,4H),1.10−0.94(m,1H)。rhSyk=+++。遅く溶出した方のエナンチオマーRt=4.04分。rhSyk=+++
下記の化合物を、適切な中間体を用いて実施例1に記載のものと同様の様式で調製した。特に指定のない限り、シスおよびトランスという用語は、シクロアルキル環周りの立体化学配置を示す。
トランス−4−{(R)−シクロプロピル(ヒドロキシ)[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−{(S)−シクロプロピル(ヒドロキシ)[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸
工程2:工程1のトランス−4−{{SまたはR)−シクロプロピル(ヒドロキシ)[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボキシレート(30mg,0.054mmol)を含むTHF:メタノール:水の1:1:1の混合物(1.5mL)の溶液に、水酸化ナトリウム(1M,0.214mL)を添加し、室温で16時間放置した。反応混合物を塩酸(水中1M)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相分取用HPLCによって精製し(C−18,50%から100%までの水を含むアセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有)で溶出)、トランス−4−{(RまたはS)−シクロプロピル(ヒドロキシ)[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸を薄黄色固形物として得た。MS ESI C26H27F3N4O3Sの計算値[M+H]+ 533,実測値533。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.97(s,1H),10.24(s,1H),8.83(d,J=5.0,1H),7.96(s,1H),7.94(s,1H),7.45(s,1H),7.28(d,J=5.0,1H),7.13(s,1H),5.18(s,1H),2.31(s,3H),2.08−1.97(m,2H),1.96−1.83(m,3H),1.57−1.51(m,1H),1.40−1.05(m,6H),0.45−0.32(m,2H),0.22−0.14(m,1H)。rhSyk=+++。また、この反応シーケンスに従い、工程1の中間体28(遅く溶出した方のエナンチオマー,Rt=10.78分)を用いてトランス−4−{(RまたはS)−シクロプロピル(ヒドロキシ)[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボキシ酸も調製した。rhSyk=+++。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.97(s,1H),10.24(s,1H),8.83(d,J=5.0,1H),7.96(s,1H),7.94(s,1H),7.45(s,1H),7.28(d,J=5.0,1H),7.13(s,1H),5.18(s,1H),2.31(s,3H),2.08−1.97(m,2H),1.96−1.83(m,3H),1.57−1.51(m,1H),1.40−1.05(m,6H),0.45−0.32(m,2H),0.22−0.14(m,1H)。rhSyk=+++。また、この反応シーケンスに従い、工程1の中間体28(遅く溶出した方のエナンチオマー,Rt=10.78分)を用いてトランス−4−{(RまたはS)−シクロプロピル(ヒドロキシ)[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボキシ酸も調製した。rhSyk=+++。
下記の化合物を、適切な中間体を用いて実施例2に示した経路を用いて調製した。特に指定のない限り、シスおよびトランスという用語は、シクロアルキル環周りの立体化学配置を示す。
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸
工程2:4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル(37.8mg,0.071mmol)を含むテトラヒドロフラン(0.6mL)とメタノール(1.2mL)の溶液に水酸化ナトリウム(水中1.0M,0.283mL,0.283mmol)を添加した。反応混合物にマイクロ波炉内で160℃まで5分間放射線照射した。室温まで冷却後、塩酸(水中2.0M,0.145mL,0.290mmol)を添加した。混合物を10%IPA:CHCl3とブライン間に分配し、次いで層を分離した。水層を10%IPA:CHCl3で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸を得た。MS ESI C25H27F3N4O3Sの計算値[M+H]+ 521,実測値521。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.99(s,1H),10.24(s,1H),8.83(d,J=4.9Hz,1H),7.95(s,2H),7.45(s,1H),7.27(d,J=4.9Hz,1H),7.14(s,1H),5.83(s,1H),2.31(s,3H),1.70−1.38(m,6H),1.48(s,3H),1.36−1.28(m,1H),1.26−1.16(m,2H),1.02(s,3H)。rhSyk(異性体3)=+++
下記の化合物を、適切な中間体を用いて実施例3に示した経路を用いて調製した。特に指定のない限り、シスおよびトランスという用語は、シクロアルキル環周りの立体化学配置を示す。
下記の化合物を、適切な中間体を用いて実施例3に示した経路を用いて調製した。特に指定のない限り、シスおよびトランスという用語は、シクロアルキル環周りの立体化学配置を示す。
トランス−4−{1−フルオロ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸
工程2:トランス−4−{1−フルオロ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸ブチル(80mg,0.14mmol)のメタノール(1.5mL)溶液に、水酸化ナトリウム(H2O中1.0M,0.28mL,0.28mmol)を添加し、反応液を60℃まで一晩加熱した。次いで、反応液を室温まで冷却し、HCl(水中1.0M)でpH約3に酸性化し、水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、ラセミ体のトランス−4−{1−フルオロ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸を得た。MS ESI C24H25F4N4O2Sの計算値[M+H]+ 509,実測値509。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.01(s,1H),10.28(s,1H),8.84(d,J=4.8,1H),8.07(d,J=3.3,1H),8.02(s,1H),7.47(s,1H),7.29(d,J=4.9,1H),7.19(s,1H),2.32(s,3H),2.16−2.01(m,1H),2.00−1.87(m,4H),1.85(s,1H),1.67(s,3H),1.35−1.19(m,4H)。
下記の化合物を、適切な中間体を用いて実施例4に示した経路を用いて調製した。特に指定のない限り、シスおよびトランスという用語は、シクロアルキル環周りの立体化学配置を示す。
トランス−4−ヒドロキシ−4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
シス−4−ヒドロキシ−4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
工程2:トランス−4−ヒドロキシ−4−(1,3−チアゾル−2−イルメチル)シクロヘキサン−カルボン酸tert−ブチル(192mg,0.646mmol)のDMF(6.5mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(149mg,0.839mmol)を添加し、反応液を室温で1時間攪拌した。この時点で、さらにN−ブロモスクシンイミド(149mg,0.839mmol)を添加し、反応液を3時間攪拌した。次いで反応液を水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、トランス−4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルを得た。MS ESI C15H23BrNO3Sの計算値[M+H]+ 376,378,実測値376,378。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.59(s,1H),3.12(s,2H),2.40−2.23(m,1H),1.96−1.84(m,2H),1.71−1.59(m,3H),1.58−1.45(m,3H),1.42(s,9H)。
工程3:4−メチル−N−[3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピリミジン−2−アミン(145mg,0.446mmol)、トランス−4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル(168mg,0.446mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(16mg,0.022mmol)を入れたフラスコに、脱気した2−メチルテトラヒドロフランと炭酸ナトリウム(水中2M,0.45mL,0.90mmol)を添加した。次いで混合物をエバキュエーションし、アルゴンを5回パージした。次いで反応液を80℃で一晩加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、トランス−4−ヒドロキシ−4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルを得た。MS ESI C27H35N4O3Sの計算値[M+H]+ 495,実測値495。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.57(s,1H),8.34(d,J=5.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.91(s,1H),7.52(s,1H),7.03(s,1H),6.74(d,J=5.0Hz,1H),4.78(s,1H),3.07(s,2H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.28−2.21(m,1H),1.74(s,2H),1.56(s,5H),1.43−1.32(m,10H)。rhSyk=++。上記のものと同様の様式で、シス−4−ヒドロキシ−4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルを調製した。MS ESI C27H35N4O3Sの計算値[M+H]+ 495,実測値495。rhSyk=++。
工程4:トランス−4−ヒドロキシ−4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル(103mg,0.208mmol)のメタノール(1.0mL)溶液に、水酸化ナトリウム(H2O中1.0M,1.0mL,1.0mmol)を添加し、反応液を80℃まで一晩加熱した。次いで反応液を冷却し、HCl(H2O中1.0M)でpH約3まで酸性化し、次いで水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物のエピマーの混合物が観察された。異性体を超臨界流体クロマトグラフィーによって分離し(Chiral OJカラム,4:6のメタノール/CO2,泳動時間は4.5分間)、トランス−4−ヒドロキシ−4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]−シクロヘキサンカルボン酸(Rt=2.53分)とシス−4−ヒドロキシ−4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチル−ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸(Rt=3.43分)を得た。トランス異性体の特性評価データ:MS ESI C23H27N4O3Sの計算値[M+H]+ 439,実測値439。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.57(s,1H),8.34(d,J=5.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.91(s,1H),7.52(s,1H),7.04(s,1H),6.74(d,J=5.0Hz,1H),4.78(s,1H),3.08(s,2H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.28−2.21(m,1H),1.89−1.70(m,2H),1.67−1.48(m,4H),1.46−1.30(m,2H)。rhSyk=+++
シス異性体の特性評価データ:MS ESI C23H27N4O3Sの計算値[M+H]+ 439,実測値439。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.57(s,1H),8.34(d,J=5.0,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.52(s,1H),7.04(s,1H),6.74(d,J=5.0,1H),4.59(s,1H),3.01(s,2H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.10(s,1H),1.75−1.45(m,6H),1.43−1.23(m,2H)。rhSyk=+++
実施例6
2−{[3−(2−{(1R)−1−ヒドロキシ−1−[トランス−4−(2H−テトラゾル−5−イル)シクロヘキシル]エチル}−1,3−チアゾル−5−イル)−5−メチルフェニル]アミノ}−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−1−イウムトリフルオロアセテート
2−{[3−(2−{(1S)−1−ヒドロキシ−1−[トランス−4−(2H−テトラゾル−5−イル)シクロヘキシル]エチル}−1,3−チアゾル−5−イル)−5−メチルフェニル]アミノ}−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−1−イウムトリフルオロアセテート
シス異性体の特性評価データ:MS ESI C23H27N4O3Sの計算値[M+H]+ 439,実測値439。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.57(s,1H),8.34(d,J=5.0,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.52(s,1H),7.04(s,1H),6.74(d,J=5.0,1H),4.59(s,1H),3.01(s,2H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.10(s,1H),1.75−1.45(m,6H),1.43−1.23(m,2H)。rhSyk=+++
実施例6
2−{[3−(2−{(1R)−1−ヒドロキシ−1−[トランス−4−(2H−テトラゾル−5−イル)シクロヘキシル]エチル}−1,3−チアゾル−5−イル)−5−メチルフェニル]アミノ}−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−1−イウムトリフルオロアセテート
2−{[3−(2−{(1S)−1−ヒドロキシ−1−[トランス−4−(2H−テトラゾル−5−イル)シクロヘキシル]エチル}−1,3−チアゾル−5−イル)−5−メチルフェニル]アミノ}−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−1−イウムトリフルオロアセテート
下記の化合物を、適切な中間体を用いて実施例6に示した経路を用いて調製した:
シス−4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド
工程2:4−{ヒドロキシル[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸メチルのメタノール(1.96mL)溶液に1N NaOH(0.79mL,0.79mmol)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。THF(1.96mL)を添加し、混合物を60℃で6時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、HCl(H2O中1M)をpH=3まで添加した。混合物を3:1のCHCl3:イソプロパノールで希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸を白色固形物として得た。シス異性体とトランス異性体を超臨界流体クロマトグラフィーによって分離し(Chiral OJカラム,1:3のメタノール/CO2,泳動時間は11分間)。シス異性体(Rt=5.15分)の特性評価データ:MS ESI C23H24F3N4O3Sの計算値[M+H]+ 493,実測値493。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.69(d,J=4.8,1H),8.00(s,1H),7.91(s,1H),7.43(s,1H),7.11(s,1H),7.10(s,1H),4.68(d,J=5.1,1H),3.34(s,1H),2.36(s,3H),2.20(m,1H),2.02(m,2H),1.84(m,2H),1.70(m,1H),1.50−1.18(m,3H)。第2溶出エナンチオマーRt=8.26分間。
工程3:シス−4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸(24mg,0.049mmol)、EDC(19mg,0.097mmol)、HOBt(13mg,0.097mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(51uL,0.292mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に塩化アンモニウム(7.8mg,0.15mmol)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。次いで溶液を水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、シス−4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミドを白色固形物として得た。MS ESI C23H25F3N5O2Sの計算値[M+H]+ 492,実測値492。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.25(s,1H),8.83(d,J=4.9,1H),7.96(s,2H),7.45(s,1H),7.27(d,J=4.9,1H),7.16(s,1H),7.13(s,1H),6.68(s,1H),6.14(d,J=4.9,1H),4.76−4.56(m,1H),3.15(d,J=5.2,1H),2.31(s,3H),2.24(s,1H),1.86(d,J=5.9,2H),1.73(s,1H),1.67(d,J=8.6,1H),1.49−1.31(m,4H)。rhSyk=+++
上記のものと同様の様式で、トランス−4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミドを調製した。MS ESI C23H24F3N5O2Sの計算値[M+H]+ 492,実測値492。rhSyk−+++。
上記のものと同様の様式で、トランス−4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミドを調製した。MS ESI C23H24F3N5O2Sの計算値[M+H]+ 492,実測値492。rhSyk−+++。
実施例8
トランス−4−[(1Rまたは1S)−1−(5−{2−ブロモ−3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[(1Rまたは1S)−1−(5−{2−ブロモ−3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸
以下の実施例を、適切な中間体を用いて実施例8に示した経路を用いて調製した:
トランス−4−{2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸
工程2:mCPBA(130mg,0.582mmol)を、トランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)エテニル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(182mg,0.529mmol)のDCM(3ml)溶液に0℃で添加した(was added was added)。次いで混合物を室温で17時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム(H2O中2M)で洗浄した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し(0から15%までのEtOAcを含むヘキサン)、トランス−4−[2−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)オキシラン−2−イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。MS ESI C14H18BrNO3Sの計算値[M+H]+ 360,実測値360。
工程3:バイアルに、トランス−4−[2−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)オキシラン−2−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチル(101mg,0.28mmol)およびテトラ−N−ブチルアンモニウム二水素三フッ化物(422mg,1.34mmol)を添加した。混合物を120℃で3時間45分間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ラセミ体のトランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−2−フルオロ−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサン−カルボン酸エチルを得、これをさらに精製せずに使用した。MS ESI C14H19BrFNO3Sの計算値[M+H]+ 380,382,実測値380,382。
工程4:ラセミ体のトランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−2−フルオロ−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサン−カルボン酸エチル(107mg,0.281mmol)、N−[3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(231mg,0.610mmol)、X−Phos(56mg,0.120mmol)、Pd2(dba)3(52mg,0.056mmol)、炭酸セシウム(429mg,1.32mmol)、1,4−ジオキサン(3.0ml)および水(0.3ml)を合わせ、バイアルをエバキュエーションし、窒素を3回パージし、次いで100℃まで2時間加熱した。次いで混合物を濾過し、EtOAcで希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し(0から10%までのMeOHを含むDCM)、ラセミ体のトランス−4−{2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸エチルを得、これをさらに精製せずに使用した。MS ESI C26H28F4N4O3Sの計算値[M+H]+553,実測値553。
工程5:トランス−4−{2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸エチル(72mg,0.130mmol)をHCl(水中10M,2ml,20.0mmol)に溶解させ、加熱20分間還流した。反応液をDMSOで希釈し、逆相HPLCで精製し(アセトニトリル/水(0.1%TFAモディファイア含有))、ラセミ体のトランス−4−{2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸を得た。MS ESI C24H24F4N4O3Sの計算値[M+H]+ 525,実測値525。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.71(d,J=4.8,1H),8.01(s,1H),7.96(s,1H),7.46(s,1H),7.12(d,J=4.9,2H),4.78−4.90(m,1H),4.62−4.78(m,1H),2.37(s,3H),2.10−2.20(m,1H),1.90−2.10(m,4H),1.60−1.68(m,1H),1.30−1.50(m,3H),1.10−1.22(m,1H)。rhSyk活性=+++。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.71(d,J=4.8,1H),8.01(s,1H),7.96(s,1H),7.46(s,1H),7.12(d,J=4.9,2H),4.78−4.90(m,1H),4.62−4.78(m,1H),2.37(s,3H),2.10−2.20(m,1H),1.90−2.10(m,4H),1.60−1.68(m,1H),1.30−1.50(m,3H),1.10−1.22(m,1H)。rhSyk活性=+++。
実施例10
トランス−4−{(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−{(1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−{(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−{(1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸
実施例11
N−(3−{2−[(2,2−ジメチル−4−オキソシクロヘキシル)カルボニル]−1,3−チアゾル−5−イル}−5−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミニウムトリフルオロアセテート
N−(3−{2−[(2,2−ジメチル−4−オキソシクロヘキシル)カルボニル]−1,3−チアゾル−5−イル}−5−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミニウムトリフルオロアセテート
実施例12
4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}−3,3−ジメチルシクロヘキサノール
4−{ヒドロキシ[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}−3,3−ジメチルシクロヘキサノール
実施例13
トランス−およびシス−4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−およびシス−4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
。
工程2:4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチリデン]シクロヘキサンカルボン酸エチル(175mg,0.390mmol)をエタノール(5mL)に溶解させ、パラジウム担持炭素(10%負荷,104mg,0.098mmol)を添加した。反応液に水素ガス(3×)をパージし、水素雰囲気下で(バルーンによって)室温で一晩攪拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(0から50%の酢酸エチルを含むヘキサン)、4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(黄色ガム状物)を3:1のジアステレオマー混合物として得た。MS ESI C25H31N4O2Sの計算値[M+H]+ 451,実測値451。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.58(s,1H),8.34(d,J=5.0,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.51(s,1H),7.03(s,1H),6.74(d,J=5.0Hz,1H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),2.88(d,J=7.3Hz,2H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),1.93−1.83(m,4H),1.62−1.45(m,4H),1.24(d,J=9.5Hz,2H),1.18−1.14(m,3H)。rhSyk活性=++
工程3:4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(147mg,0.326mmol)をマイクロ波用バイアル内でメタノール(2.0mL)に懸濁させ、水酸化ナトリウム(水中1M,0.652mL,0.652mmol)を添加した。反応液をマイクロ波照射によって110℃まで30分間加熱した。反応液を水性1M HClでpH=3〜4に酸性化し、15%イソプロピルアルコール含有クロロホルム(2×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸をオフホワイト色固形物として2.5:1のジアステレオマー混合物で得た。
工程3:4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル(147mg,0.326mmol)をマイクロ波用バイアル内でメタノール(2.0mL)に懸濁させ、水酸化ナトリウム(水中1M,0.652mL,0.652mmol)を添加した。反応液をマイクロ波照射によって110℃まで30分間加熱した。反応液を水性1M HClでpH=3〜4に酸性化し、15%イソプロピルアルコール含有クロロホルム(2×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸をオフホワイト色固形物として2.5:1のジアステレオマー混合物で得た。
ジアステレオマーをキラルSFCによって分離した(Chiral Technology AS,2.1×25cm,10uM,25/75のMeOH/CO2,流速:70mL/分,泳動時間は10.5分間,波長:220nm)。溶出は7.26分と8.55分において観察された。各ピークのプールした画分を別々に減圧濃縮した。
速く溶出した方の異性体:シス−4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸。MS ESI C23H27N4O2Sの計算値[M+H]+ 423,実測値423。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.07(s,1H),9.58(s,1H),8.34(d,J=5.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.51(s,1H),7.03(s,1H),6.74(d,J=5.0Hz,1H),2.88(d,J=7.2Hz,2H),2.44(s,1H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),1.86(s,3H),1.60−1.53(m,2H),1.49(s,2H),1.25(d,J=10.0,2H)。rhSyk活性=+++
遅く溶出した方の異性体:トランス−4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸。MS ESI C23H27N4O2Sの計算値[M+H]+ 423,実測値423。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.07(s,1H),9.58(s,1H),8.34(d,J=5.0,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.51(s,1H),7.03(s,1H),6.74(d,J=5.0Hz,1H),2.85(d,J=6.9Hz,2H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.16−2.05(m,J=12.1Hz,1H),1.87(br s,2H),1.77(m,2H),1.28(m,2H),1.04(d,J=13.7Hz,2H)。rhSyk活性=+++
実施例14
(1,3−シス,1,4−トランス)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−{[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]カルボニル}シクロペンタンカルボン酸メチル
遅く溶出した方の異性体:トランス−4−[(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボン酸。MS ESI C23H27N4O2Sの計算値[M+H]+ 423,実測値423。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.07(s,1H),9.58(s,1H),8.34(d,J=5.0,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.51(s,1H),7.03(s,1H),6.74(d,J=5.0Hz,1H),2.85(d,J=6.9Hz,2H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.16−2.05(m,J=12.1Hz,1H),1.87(br s,2H),1.77(m,2H),1.28(m,2H),1.04(d,J=13.7Hz,2H)。rhSyk活性=+++
実施例14
(1,3−シス,1,4−トランス)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−{[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]カルボニル}シクロペンタンカルボン酸メチル
工程2:工程1の2,2−ジメチル−4−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]シクロヘキソ−3−エン−1−カルボキシレート(34mg,0.068mmol)をアセトン(800μL)と水(100μL)に溶解させた。四酸化オスミウム(165μL,0.027mmol,水中4%)を4−メチルモルホリンN−オキシド(32mg,0.271mmol)を逐次、反応液に添加し、この懸濁液を室温で40時間攪拌した。反応液を5%水性Na2S2O5で希釈し、15分間攪拌した。混合物をEtOAc(3×)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(20%から75%までのEtOAc:ヘキサン)、(1,3−シス,1,4−トランス)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−{[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]カルボニル}シクロペンタンカルボン酸メチルを得た。MS ESI C25H26F3N4O4Sの計算値[M+H]+ 535,実測値535。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.61(d,J=5.0,1H),8.16−8.10(m,2H),7.30(s,1H),7.17(s,1H),7.11(d,J=5.1,1H),3.84−3.74(m,2H),3.72(s,3H),2.62−2.51(m,2H),2.45−2.36(m,4H),1.21(s,3H),0.97(s,3H)。rhSyk活性=++。
実施例15
トランス−4−[(1Rまたは1S)−1−ヒドロキシ−1−{5−[3−(ヒドロキシメチル)−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル]−1,3−チアゾル−2−イル}エチル]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[(1Rまたは1S)−1−ヒドロキシ−1−{5−[3−(ヒドロキシメチル)−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル]−1,3−チアゾル−2−イル}エチル]シクロヘキサンカルボン酸
工程2:工程1の生成物(109mg,0.44mmol)を入れたフラスコに、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン(92mg,0.50mmol)のジオキサン(1.4mL)溶液を添加した。メタンスルホン酸を添加し(0.02mL,0.37mmol)、反応液を100℃で一晩加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、(3−ヨード−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)メタノールを得た。MS ESI C12H10F3IN3Oの計算値:[M+H]+ 396,実測値396。
工程3:工程2の生成物(2.79g,7.06mmol)を含むDMF(71mL)を入れたフラスコに、塩化tert−ブチルジメチルシリル(1.60g,10.59mmol)、イミダゾール(0.96g,14.12mmol)およびDMAP(86mg,0.71mmol)を添加した。2時間後、反応液を水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、N−[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−ヨードフェニル]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミンを得た。MS ESI C18H24F3IN3OSiの計算値:[M+H]+ 510,実測値510。
工程4:脱気ジオキサン(68mL)を、工程3の生成物(3.46g,6.79mmol)、(ビスピナコラト)ジボロン(2.59g,10.19mmol)、ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(324mg,0.68mmol)、Pd(OAc)2(76mg,0.34mmol)および酢酸カリウム(1.33g,13.59mmol)を入れたフラスコ添加した。溶液をエバキュエーションし、次いでアルゴンを5回パージし、次いで85℃まで一晩加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを精製に使用し、N−[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミンを得た。MS ESI C24H36BF3N3O3Siの計算値:[M+H]+ 510,実測値510。
工程5:N−(3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(30.0mg,0.059mmol)、トランス−4−[{1Rまたは1S)−1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸−(1S,2S)−2−(メチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オール(1:1)(35.3mg,0.071mmol)、炭酸カリウム(24.4mg,0.177mmol)およびPdCl2(dppf)(8.62mg,0.012mmol)を4mL容バイアル内に入れた。このバイアルをエバキュエーションし、窒素を再充填した。1,4−ジオキサン(1mL)と水(0.2mL)を添加し、反応混合物を80℃まで2時間加熱した。TFA(0.5mL)を添加し、ガスの発生がおさまった後、反応混合物をマイクロフィルターに通し、濾液を直接、分取用逆相HPLCによって精製し[(C−18),アセトニトリル/水+0.1%TFAで溶出(0から100%までのMeCNで溶出)]、トランス−4−((RまたはS)−1−ヒドロキシ−1−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)チアゾル−2−イル)エチル)−シクロヘキサンカルボン酸のTFA塩を黄色固形物として得た。MS ESI C24H25F3N4O4Sの計算値[M+H]+ 523,実測値523。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.83(d,J=4.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.93(s,1H),7.59(s,1H),7.28(d,J=4.9Hz,1H),7.23(s,1H),4.49(s,2H),2.04−1.84(m,4H),1.66−1.52(m,2H),1.47(s,3H),1.26−1.01(m,4H)。rhSyk=+++
実施例16
トランス−4−{(1Rまたは1S)−[5−(3−シクロプロピル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸
実施例16
トランス−4−{(1Rまたは1S)−[5−(3−シクロプロピル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸
工程2:工程1の生成物(2.0g,5.0mmol)のDMSO(10.1mL)溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.4g,5.5mmol)、酢酸カリウム(1.48g,15.1mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(123mg,0.151mmol)を添加し、混合物をマイクロ波装置内で125℃まで30分間加熱した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、1:1のH2O:ブライン(2×100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(100:0から70:30までのヘキサン:EtOAc)、N−[3−ブロモ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミンをオフホワイト色固形物として得た。MS ESI C17H19BBr2F3N3O2の計算値[M+H]+ 444,446,実測値444,446。
工程3:酢酸パラジウム(19mg,0.085mmol)とブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(61mg,0.18mmol)を含むTHF(12.8mL)の溶液を15分間攪拌した。次いで、工程2の生成物(755mg,1.70mmol)、5−ブロモ−1,3−チアゾール(0.760ml,8.50mmol)、フッ化カリウム(296mg,5.10mmol)および水(4.25mL)を添加し、混合物を75℃まで一晩加熱した。室温まで冷却後、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(100mL)で洗浄した。明黄色固形物が溶解せずに分液漏斗の壁面上に残留し、したがって、これをTHF(100ml)ですすぎ洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(100:0から50:50までのヘキサン:EtOAc)、N−[3−ブロモ−5−(1,3−チアゾル−5−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミンをオフホワイト色固形物として得た。MS ESI C14H9Br2F3N4Sの計算値[M+H]+ 395,397,399,実測値395,397,399。
工程4:フラスコに、工程3の生成物(523mg,1.30mmol)、シクロプロピルボロン酸(336mg,3.91mmol)、リン酸カリウム(968mg,4.56mmol)、酢酸パラジウム(15mg,0.07mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(37mg,0.13mmol)を添加した。脱気したトルエン(10mL)と水(0.5mL)を添加し、この溶液をエバキュエーションし、次いでアルゴンを5回パージした。次いで混合物をマイクロ波装置内で130℃の温度まで30分間加熱した。反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、N−[3−シクロプロピル−5−(1,3−チアゾル−5−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミンを得た。MS ESI C17H14F3N4Sの計算値[M+H]+ 363,実測値363.
工程5:工程4の生成物(100mg,0.276mmol)のTHF(2.8ml)溶液を−78℃の温度まで冷却した。LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M,550μl,1.100mmol)を添加し、この溶液をその温度で30分間攪拌した。次いで、トランス−4−アセチルシクロヘキサンカルボン酸ブチル(94mg,0.414mmol)のTHF(1mL)溶液を反応混合物に添加し、合わせた溶液を−78℃で1.5時間攪拌し、この時点で、反応液をMeOH(1mL)で希釈した。混合物を濃縮し、粗製トランス−4−((1Rまたは1S)−(5−(3−シクロプロピル−5−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル)−シクロヘキサンカルボン酸ブチルを得、これを精製せずに工程6で使用した。MS ESI C30H36F3N4O3Sの計算値[M+H]+ 589,実測値589。
工程5:工程4の生成物(100mg,0.276mmol)のTHF(2.8ml)溶液を−78℃の温度まで冷却した。LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M,550μl,1.100mmol)を添加し、この溶液をその温度で30分間攪拌した。次いで、トランス−4−アセチルシクロヘキサンカルボン酸ブチル(94mg,0.414mmol)のTHF(1mL)溶液を反応混合物に添加し、合わせた溶液を−78℃で1.5時間攪拌し、この時点で、反応液をMeOH(1mL)で希釈した。混合物を濃縮し、粗製トランス−4−((1Rまたは1S)−(5−(3−シクロプロピル−5−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル)−シクロヘキサンカルボン酸ブチルを得、これを精製せずに工程6で使用した。MS ESI C30H36F3N4O3Sの計算値[M+H]+ 589,実測値589。
工程6:工程5の生成物(120mg,0.204mmol)のメタノール(2ml)溶液に水酸化ナトリウム(水中1.0M,1.0ml,1.0mmol)を添加した。混合物を80℃の温度まで45分間加熱した。次いで混合物を23℃まで冷却し、TFA(0.1ml)を添加した。次いで溶液を濃縮し、DMSO(2ml)に再懸濁させた。得られた残渣を逆相HPLCによって精製し(アセトニトリル/水(0.1%TFAモディファイアを含む))、トランス−4−((1Rまたは1S)−(5−(3−シクロプロピル−5−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキサンカルボン酸をTFA塩として得た。MS ESI C26H27F3N4O3Sの計算値[M+H]+ 533,実測値533。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.20(s,1H),8.82(d,J=4.9Hz,1H),7.96(s,1H),7.83(s,1H),7.40(s,1H),7.27(d,J=4.9Hz,1H),7.04(s,1H),2.08−1.83(m,5H),1.67−1.50(m,2H),1.47(s,3H),1.28−1.15(m,3H),1.09−0.96(m,3H),0.72−0.69(m,2H)。rhSyk=+++
実施例17
トランス−4−{(1Rまたは1S)−1−[5−(3−フルオロ−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸
実施例17
トランス−4−{(1Rまたは1S)−1−[5−(3−フルオロ−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸
工程2:2〜5mL容のマイクロ波用バイアルに、N−[3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(20mg,0.052mmol)、トランス−4−[(1Rまたは1S)−1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸−(1S,2S)−2−(メチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オール(1:1)(26.1mg,0.052mmol)、PdCl2(dppf)(7.64mg,10.44μmol)、炭酸カリウム(21.64mg,0.157mmol)、ジオキサン(870μl)および水(174μl)を添加した。このバイアルを密封し、3サイクルのエバキュエーション/アルゴンフラッシングによってアルゴン下に配し、次いで、80℃まで2時間加熱した。得られた混合物をセライトプラグに通して濾過し、次いで固形物をEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、褐色固形物を得た。この残渣を高圧液体クロマトグラフィーによって精製し(水/アセトニトリル(0.1%TFAモディファイア(modifer)を含む))、次いで凍結乾燥させ、トランス−4−{(1Rまたは1S)−1−[5−(3−フルオロ−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸のTFA塩を淡褐色粉末として得た。MS ESI C22H23F4N4O3Sの計算値[M+H]+ 511,実測値511。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.96(s,1H),10.52(s,1H),8.89(d,J=4.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.85(s,1H),7.65(d,J=11.3Hz,1H),7.36(d,J=5.3Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),5.88(s,1H),2.09−1.76(m,4H),1.69−1.35(m,5H),1.34−0.91(m,4H)。rhSyk=+++
実施例18
トランス−4−((1Rまたは1S)−{5−[3−(ジフルオロメチル)−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル]−1,3−チアゾル−2−イル}−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキサンカルボン酸
実施例18
トランス−4−((1Rまたは1S)−{5−[3−(ジフルオロメチル)−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル]−1,3−チアゾル−2−イル}−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキサンカルボン酸
工程2:1−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−5−ニトロベンゼン(418.4mg,1.660mmol)のEtOH(7ml)溶液に水(3.5ml)、鉄(500mg,8.95mmol)および塩化アンモニウム(46mg,0.860mmol)を添加した。次いで混合物を95℃まで6時間加熱し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルで精製し(ヘキサン/EtOAc=8/2)、3−ブロモ−5−(ジフルオロメチル)アニリンを得た。MS ESI C7H6BrF2Nの計算値[M+H]+ 222,224,実測値222,224。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.02(s,1H),6.87(s,1H),6.68(s,1H),6.49(t,J=55.6,1H),3.86(s,2H)。
工程3:2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.297g,1.626mmol)のジオキサン(4ml)溶液を3−ブロモ−5−(ジフルオロメチル)アニリン(0.314g,1.414mmol)に添加した後、メタンスルホン酸(0.11ml,1.694mmol)を添加し、得られた溶液を100℃まで一晩加熱した。反応液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し(EtOAc/ヘキサン=2/8)、N−[3−ブロモ−5−(ジフルオロメチル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミンを得た。MS ESI C12H7BrF5N3の計算値[M+H]+ 368,370,実測値368,370。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.65(d,J=4.9,1H),8.09(s,1H),7.97(s,1H),7.73(s,1H),7.27(s,1H),7.07(d,J=4.9,1H),6.56(t,J=56.2、IH)。
工程4:N−[3−ブロモ−5−(ジフルオロメチル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(443mg,1.203mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(458mg,1.805mmol)、酢酸カリウム(354mg,3.61mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(197mg,0.241mmol)をジオキサン(5ml)に溶解させた。混合物をエバキュエーションし、窒素を5回パージし、次いで100℃まで一晩加熱した。混合物を濾過し、EtOAcと水で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し(ヘキサン/EtOAc=7/3)、N−[3−(ジフルオロメチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミンを得た。MS ESI C18H20BF5N3O2の計算値[M+H]+ 416,実測値416。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.39(s,1H),8.84(d,J=4.9,1H),8.20(s,1H),8.12(s,1H),7.47(s,1H),7.30(d,J=4.9,1H),7.04(t,J=55.9,1H),1.28(s,12H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.39(s,1H),8.84(d,J=4.9,1H),8.20(s,1H),8.12(s,1H),7.47(s,1H),7.30(d,J=4.9,1H),7.04(t,J=55.9,1H),1.28(s,12H)。
工程5:バイアルに、トランス−4−[(1Rまたは1S)−1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−シクロヘキサンカルボン酸−(1S,2S)−2−(メチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オール(1:1)(115mg,0.231mmol)、N−[3−(ジフルオロメチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(80mg,0.193mmol)、PdCl2(dppf)(24.4mg,0.033mmol)、1,4−ジオキサン(2ml)および炭酸ナトリウム(水中2M,0.3ml,0.600mmol)を添加した。混合物をエバキュエーションし、窒素を5回パージし、次いで80℃まで2時間加熱した。混合物を濾過し、逆相HPLCで精製し(アセトニトリル/水(0.1%TFAモディファイアを含む))、トランス−4−((1Rまたは1S−{5−[3−(ジフルオロメチル)−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル]−1,3−チアゾル−2−イル}−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキサン−カルボン酸のTFA塩を得た。MS ESI C24H24F5N4O3Sの計算値[M+H]+ 543,実測値543。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.53(s,1H),8.88(d,J=4.9,1H),8.23(s,1H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.48(s,1H),7.34(d,J=4.9,1H),7.03(t,J=55.8,1H),1.98−2.08(m,1H),1.80−1.96(m,3H),1.60−1.68(m,1H),1.42−1.58(m,1H),1.48(s,3H),1.15−1.30(m,3H),0.98−1.10(m,1H)。rhSyk活性=+++。
実施例19
トランス−4−{(1Rまたは1S)−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸(実施例1,速く溶出した方の異性体)
トランス−4−{(1Rまたは1S)−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸(実施例1,速く溶出した方の異性体)
工程2:iPrMgCl−LiCl(THF中1.3M,55.2mL,71.8mmol)を入れた冷却(0℃)フラスコに窒素下で、内部温度を<10℃に維持しながらチアゾール(5.10mL,71.8mmol)を添加した。得られた不均一な混合物をRTまで昇温させ、このときこれを10分間攪拌し、次いで−20℃まで再冷却した。次いで、トランス−4−アセチルシクロヘキサンカルボン酸ブチル(12.5g,55.2mmol)のTHF(20+5mL)溶液をシリンジによって添加した。次いで冷却浴を除き、反応混合物を10℃までゆっくり昇温させ、この期間中に、ほぼ完全に均質になることが観察された。40分後、飽和水性NH4Cl、続いてEtOAcを添加し、層を分離し、有機液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(chromatograpy)によって精製し、トランス−4−[1−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸ブチルを淡黄色油状物として得た。MS ESI C16H26NO3Sの計算値[M+H]+ 312,実測値312。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.67(d,J=3.3,1H),7.51(d,J=3.3,1H),5.73(s,1H),3.95(t,J=6.5,2H),2.16−2.02(m,1H),1.93−1.78(m,3H),1.69−1.56(m,1H),1.54−1.46(m,2H),1.44(s,3H),1.34−1.14(m,6H),0.99(d,J=15.7,1H),0.85(t,J=7.4,3H)。
工程3:トランス−4−[1−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾル−2−イル)エチル]−シクロヘキサンカルボン酸ブチル(10.5g,33.7mmol)のDMF(84mL)溶液にNBS(6.90g,38.8mmol)を添加し、得られた混合物を55℃まで60分間加熱した。次いで、加熱を中止し、亜硫酸ナトリウム(2g)含有水(30mL)を添加して反応混合物を脱色させ、続いて、これをさらに水とEtOAcで希釈した。層を分離し、有機液の二度目の洗浄を水で行い、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ラセミ体のトランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸ブチルを無色の油状物として得た。次いで、トランス−4−[1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサン−カルボン酸ブチルをキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分離し(キラルAD−Hカラム,40:60%のメタノール:CO2,泳動時間は12分間)、トランス−4−[(1R)−1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸ブチルと、トランス−4−[(1S)−1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸ブチル(Rt=5.57分と7.86分)(99%ee超(greater then)で)の両方を得た。次いで、単離した遅く溶出した方のエナンチオマー(Rt=7.86分)を合成の残りに使用した(絶対立体化学配置は未知)。MS ESI C16H25BrNO3Sの計算値[M+H]+ 390,392,実測値390,392。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.73(s,1H),5.96(s,1H),3.96(t,J=6.5,2H),2.16−2.04(m,1H),1.93−1.86(m,1H),1.87−1.80(m,1H),1.64−1.54(m,1H),1.54−1.46(m,2H),1.42(s,3H),1.34−1.13(m,7H),1.06−0.92(m,1H),0.85(t,J=7.4,3H)。
工程4:2−メチル−THF(70mL)と水性Na2CO3(2M,17.9mL,35.9mmol)をフラスコに添加し、N2で脱気した。この混合物に、N−[3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(7.48g,19.7mmol)、トランス−4−[(1Rまたは1S)−1−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]シクロヘキサンカルボン酸ブチル(Rt=7.86分,7g,17.9mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2(0.73g,0.90mmol,5mol%)を添加した。得られた混合物を75℃まで加熱し、このときこれを18時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、H2OとEtOAcで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、H2OとEtOAcの両方で洗浄した。層を分離し、水層をEtOAcで逆抽出し次いで、合わせた有機液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、トランス−4−{(1RまたはS)−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸ブチルを粘性の黄色油状物として得た。MS ESI C28H34FN4O3Sの計算値[M+H]+ 563,実測値563。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.24(s,1H),8.83(d,J=4.9,1H),7.98−7.91(m,2H),7.45(s,1H),7.27(d,J=4.9,1H),7.14(s,1H),5.84(s,1H),3.96(t,J=6.5,2H),2.31(s,3H),2.18−2.04(m,1H),1.99−1.79(m,2H),1.64(s,1H),1.60−1.50(m,6H),1.34−1.15(m,6H),1.12−0.95(m,1H),0.85(t,J=7.4,3H)。
工程5:トランス−4−{(1RまたはS)−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸ブチル(8.8g,15.6mmol)を含むMeOH(88mL)をNaOH(H2O中1.0M,54.7mL,54.7mmol)に添加し、得られた不均一な混合物を70℃まで加熱した。1.5時間後、反応混合物を加熱から外し、冷却した。55℃に達すると、HCl(H2O中1.0M,55mL,55mmol)の滴下により晶出が起こった。この不均一な混合物を室温で3時間攪拌し、次いで濾過し、水で2回洗浄した。所望の生成物を窒素バッグ下で14時間乾燥させ、トランス−4−{(1RまたはS)−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}シクロヘキサンカルボン酸を淡黄色固形物として得た。MS ESI C24H26F3N4O3Sの計算値[M+H]+ 507,実測値507。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.81(br s,1H),10.24(s,1H),8.83(d,J=4.9,1H),7.99−7.92(m,2H),7.45(s,1H),7.27(d,J=4.9,1H),7.14(s,1H),5.82(s,1H),2.31(s,3H),2.10−1.95(m,1H),1.95−1.73(m,2H),1.72−1.58(m,1H),1.58−1.50(m,1H),1.47(s,3H),1.32−1.11(m,4H),1.10−0.94(m,1H)。rhSyk=+++
実施例20
トランス−4−[(1RまたはS)−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸(化合物2−52)
実施例20
トランス−4−[(1RまたはS)−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸(化合物2−52)
工程2:トランス−4−[(1RまたはS)−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチル−ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸ブチル(21.8g,84wt%、35mmol)のMeOH(212mL)溶液に1N NaOH(122mL,122mmol)を添加し、得られた不均一な混合物を70℃まで加熱した。1.5時間後、反応混合物を加熱から外し、55℃まで冷却した。次いで、1N HCl(122mL,122mmol)の滴下により晶出が始まった。この不均一な混合物を室温で2時間攪拌し、次いで濾過し、水で2回洗浄した。所望の生成物を窒素バッグ下で14時間乾燥させ、トランス−4−[(1RまたはS)−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸を白色固形物として得た。次いで、この物質をEtOAc(300mL)に溶解させ、得られたスラリーを55℃まで加熱し、1時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、ケークをヘキサンで洗浄し、次いで窒素バッグ下で18時間乾燥させ、トランス−4−[(1RまたはS)−ヒドロキシ−1−(5−{3−メチル−5−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}−1,3−チアゾル−2−イル)エチル]シクロヘキサンカルボン酸を白色固形物として得た。MS ESI C24H29N4O3Sの計算値[M+H]+ 453,実測値453。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.96(s,1H),9.57(s,1H),8.34(d,J=5.0,1H),7.95(s,1H),7.92(s,1H),7.51(s,1H),7.04(s,1H),6.74(d,J=5.0,1H),5.82(s,1H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.08−1.98(m,1H),1.95−1.79(m,4H),1.63(s,1H),1.52(s,1H),1.47(s,3H),1.28−1.12(m,J=11.2,2H),1.09−0.96(m,1H)。rhSyk=+++
実施例21
トランス−4−{(1RまたはS)−[5−(3−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸(化合物2−77)
実施例21
トランス−4−{(1RまたはS)−[5−(3−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸(化合物2−77)
工程2:3−ブロモ−5−メチルアニリン(170g,914mmol)を含むEtOH(760mL)に、シアナミド(水中50wt%,82mL,1050mmol)と硝酸(70%、64.2mL,1005mmol)を添加した。混合物を90℃で一晩還流し、次いで周囲温度まで冷却した。反応液を約600mLまで真空濃縮し、次いで、激しく攪拌しながら冷エーテル(1500mL)を添加した。生じた析出物を濾過し、150mLエーテルで洗浄し、硝酸1−(3−ブロモ−5−メチルフェニル)グアニジンを得た。MS ESI C8H11BrN3の計算値[M+H]+ 228,230,実測値228,230。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 9.56(s,1H),7.41(s,4H),7.30(s,1H),7.21(s,1H),7.03(s,1H),2.27(s,3H)。
工程3:工程1の(3E)−4−エトキシ−1,1−ジフルオロブト−3−エン−2−オン(79g,527mmol,DCM含有)、硝酸1−(3−ブロモ−5−メチルフェニル)グアニジン(123g,423mmol)および炭酸カリウム(117g,845mmol)とEtOH(604ml)との混合物を85℃で1時間加熱し、次いで周囲温度までゆっくり冷却した。この混合物に氷水(2L)を添加し、15分間攪拌した。生じた析出物を濾過し、一晩乾燥させ、N−(3−ブロモ−5−メチルフェニル)−4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−アミンを得た。MS ESI C12H11BrF2N3の計算値[M+H]+ 314,316,実測値314,316。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.58(d,J=4.9,1H),7.75(s,1H),7.32(s,1H),7.21(s,1H),7.01(s,1H),7.00(d,J=4.9,1H),6.40(t,J=60.0,1H),2.30(s,3H)。
工程4:N−(3−ブロモ−5−メチルフェニル)−4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(98g,312mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(91g,359mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(12.74g,15.6mmol)および酢酸カリウム(77g,780mmol)とジオキサン(520mL)との混合物をN2で10分間脱気し、次いで85℃まで22時間加熱した。室温まで冷却後、水とEtOAcを添加した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(750g,0から50%までのEtOAcを含むヘキサン)、4−(ジフルオロメチル)−N−[3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピリミジン−2−アミンを得た。MS ESI C18H23BF2N3O2の計算値[M+H]+ 362,実測値362。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.56(s,1H),7.74(s,1H),7.59(s,1H),7.45(s,1H),7.35(s,1H),6.94(s,1H),6.38(t,J=55.0,1H),2.36(s,3H),1.33(s,12H)。
工程5:2−メチル−THF(964mL)と水性炭酸ナトリウム(2M,247mL,494mmol)をフラスコに添加し、N2で脱気した。この混合物に、4−(ジフルオロメチル)−N−[3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピリミジン−2−アミン(94g,259mmol)、トランス−4−[(1RまたはS)−(5−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1−ヒドロキシエチルjシクロヘキサンカルボン酸ブチル(実施例19,工程3,Rt=7.86分)(96.3g,247mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2(10.1g,12.3mmol,5mol%)を添加した。得られた混合物を75℃まで加熱し、3時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、H2OとEtOAcで希釈し、次いでセライトパッドに通して濾過し、H2OとEtOAcの両方で洗浄した。層を分離し、水層をEtOAcで逆抽出し、次いで、合わせた有機液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、トランス−4−{(1RまたはS)−[5−(3−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸ブチルを粘性の黄色油状物として得た。MS ESI C28H35F2N4O3Sの計算値[M+H]+ 545,実測値545。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.02(s,1H),8.71(d,J=4.9,1H),7.94(s,2H),7.49(s,1H),7.09(s,1H),7.07(d,J=4.9,1H),6.87(t,J=54.6,1H),5.84(s,1H),3.96(t,J=6.5,2H),2.30(s,3H),2.17−2.05(m,1H),1.97−1.81(m,4H),1.70−1.60(m,1H),1.58−1.44(m,5H),1.32−1.19(m,6H),0.85(t,J=7.4,3H)。rhSyk=++
工程6:トランス−4−{(1RまたはS)−[5−(3−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−アミノ}−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸ブチル(113g,208mmol)のMeOH(1493mL)溶液にNaOH(H2O中1M,726mL,726mmol)を添加し、得られた不均一な混合物を70℃まで加熱した。1時間後、反応混合物を加熱から外し、冷却した。55℃に達したら、HCl(H2O中1M,726mL,726mmol)を滴下すると晶出が始まった。この不均一な混合物を室温で1時間攪拌し、次いで濾過し、水で2回洗浄した。濾過ケークを窒素バッグ下で14時間乾燥させ、次いでEtOAc(1.8L)に溶解させ、得られたスラリーを加熱還流し、2時間攪拌した。60℃まで冷却後、ヘキサン(1.8L)を20分間にわたって添加し、次いで反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、ケークをヘキサン(2×400mL)で洗浄し、次いで窒素バッグ下で18時間乾燥させ、トランス−4−{(1RまたはS)−[5−(3−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸を淡黄色固形物として得た。MS ESI C24H27F2N4O3Sの計算値[M+H]+ 489,実測値489。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.90(s,1H),10.02(s,1H),8.71(d,J=4.9,1H),7.96−7.90(m,2H),7.49(s,1H),7.09(s,1H),7.07(d,J=4.9,1H),6.87(t,J=54.5,1H),5.82(s,1H),2.30(s,3H),2.01(s,1H),1.95−1.81(m,4H),1.70−1.58(m,1H),1.58−1.51(m,1H),1.47(s,3H),1.29−1.13(m,2H),1.10−0.96(m,1H)。rhSyk=+++。
工程6:トランス−4−{(1RまたはS)−[5−(3−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−アミノ}−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸ブチル(113g,208mmol)のMeOH(1493mL)溶液にNaOH(H2O中1M,726mL,726mmol)を添加し、得られた不均一な混合物を70℃まで加熱した。1時間後、反応混合物を加熱から外し、冷却した。55℃に達したら、HCl(H2O中1M,726mL,726mmol)を滴下すると晶出が始まった。この不均一な混合物を室温で1時間攪拌し、次いで濾過し、水で2回洗浄した。濾過ケークを窒素バッグ下で14時間乾燥させ、次いでEtOAc(1.8L)に溶解させ、得られたスラリーを加熱還流し、2時間攪拌した。60℃まで冷却後、ヘキサン(1.8L)を20分間にわたって添加し、次いで反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、ケークをヘキサン(2×400mL)で洗浄し、次いで窒素バッグ下で18時間乾燥させ、トランス−4−{(1RまたはS)−[5−(3−{[4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−1−ヒドロキシエチル}シクロヘキサンカルボン酸を淡黄色固形物として得た。MS ESI C24H27F2N4O3Sの計算値[M+H]+ 489,実測値489。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.90(s,1H),10.02(s,1H),8.71(d,J=4.9,1H),7.96−7.90(m,2H),7.49(s,1H),7.09(s,1H),7.07(d,J=4.9,1H),6.87(t,J=54.5,1H),5.82(s,1H),2.30(s,3H),2.01(s,1H),1.95−1.81(m,4H),1.70−1.58(m,1H),1.58−1.51(m,1H),1.47(s,3H),1.29−1.13(m,2H),1.10−0.96(m,1H)。rhSyk=+++。
実施例22
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−8−イル[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メタノール
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−8−イル[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]メタノール
実施例23
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)1,3−チアゾール−2−イル]エチル}−1−メチルシクロヘキサノール
4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)1,3−チアゾール−2−イル]エチル}−1−メチルシクロヘキサノール
工程2:臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M,0.2mL,0.60mmol)を、工程1の生成物(190mg,0.42mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に0℃で添加した。次いで反応液を室温まで昇温させ、3日間攪拌した。次いで反応液を0℃まで冷却し、さらに臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M,0.2mL,0.60mmol)を添加した。次いで反応液を水で、次いでジクロロメタンと飽和水性塩化アンモニウム(ammonim)で注意深く希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。HPLCによって精製し(アセトニトリル/水(モディファイアとして0.1%TFAを含む))、所望の画分を得、これらを合わせ、次いで酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、4−{1−ヒドロキシ−1−[5−(3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]エチル}−1−メチルシクロヘキサノールを異性体混合物として得た。MS ESI C24H28F3N4O3Sの計算値[M+H]+ 493,実測値493.主異性体のNMRデータ:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.71(d,J=4.9,1H),8.02(d,J=9.3,1H),7.93(s,1H),7.44(s,1H),7.12(d,J=4.7,2H),2.37(s,3H),2.03(s,3H),2.01(s,3H),1.79−1.25(m,9H)。rhSyk=+++。
Claims (14)
- 式I:
Aは炭素環であるか、あるいは
部分A−(R7)n(R8)は1,4−ジオキサスピロ[4.5]デシルを表し;
nは、0、1、2または3であり;
R1は、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキルまたはC1〜4アルコキシであり;
R2は、Hまたはハロゲンであり;
R3は、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキルまたはC1〜4ヒドロキシアルキルであり;
R4は、Hまたはハロゲンであり;
R5は、H、OH、C1〜4アルコキシ、ハロゲンまたはNH2であり;
R6は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキルまたはC1〜4ヒドロキシアルキルであるか;あるいは
R5とR6が一体となってオキソであり;
R7は、OHおよびC1〜4アルキルから選択され;
R8は、(CRaRb)nCO2Rc、CONRdRe、テトラゾリル、OH、CH2OH、オキソ、CN、NHCO2RfおよびNHSO2Rfから選択されるが;ただし、R8と−C(R5)(R6)−が同じ環内炭素原子に結合していることはないものとし;
RaとRbは各々、独立して、Hおよびメチルから選択され;
Rcは、HまたはC1〜4アルキルであり、
RdとReは各々、独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され;
Rfは、C1〜4アルキルまたはベンジルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 環Aが炭素環である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1がC1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R5がOHである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Aが炭素環であり、R8が(CRaRb)nCO2RcおよびC(O)NRdReから選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R8がCO2Rcである、
請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- Syk媒介性疾患の処置または予防のための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法。
- 前記疾患が喘息またはCOPDである、請求項11に記載の方法。
- 前記疾患が関節リウマチである、請求項11に記載の方法。
- 前記疾患ががんである、請求項11に記載の方法。
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JP2005247690A (ja) | 2002-01-08 | 2005-09-15 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 6,6,6−トリフルオロ−3,5−ジオキソヘキサン酸エステル及びその互変異性体の製造方法 |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP4570955B2 (ja) | 2002-07-09 | 2010-10-27 | バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼ阻害活性を持つイミダゾール類 |
JP2004203748A (ja) | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なイミダゾ[1,2−c]ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
MXPA05009722A (es) | 2003-03-10 | 2006-03-09 | Schering Corp | Inhibidores heterociclicos de cinasa: metodos de uso y sintesis. |
CA2523126A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases |
AU2004225965A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases |
BRPI0410348A (pt) * | 2003-05-14 | 2006-05-30 | Torreypines Therapeutics Inc | compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta |
CN102358738A (zh) | 2003-07-30 | 2012-02-22 | 里格尔药品股份有限公司 | 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途 |
DE602004032446D1 (de) | 2003-08-07 | 2011-06-09 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel |
AR045595A1 (es) | 2003-09-04 | 2005-11-02 | Vertex Pharma | Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas |
EP1675850B1 (en) | 2003-09-12 | 2008-06-25 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Quinoline compounds and their uses |
GB0321710D0 (en) | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2007513184A (ja) | 2003-12-04 | 2007-05-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なキノキサリン |
US7345043B2 (en) | 2004-04-01 | 2008-03-18 | Miikana Therapeutics | Inhibitors of histone deacetylase |
EP1781637A1 (en) | 2004-06-29 | 2007-05-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2-substituted quinoline compounds and their uses as inhibitors of the ige receptor signaling cascade |
CN101044127A (zh) * | 2004-08-23 | 2007-09-26 | 惠氏公司 | 用作纤溶酶原激活剂抑制剂-1的噻唑基-萘基酸 |
CA2578349A1 (en) | 2004-09-01 | 2006-03-16 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds |
EP1817303A2 (en) | 2004-10-29 | 2007-08-15 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyridines with activity on syk kinase |
CA2584295C (en) | 2004-11-24 | 2014-08-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
US8604055B2 (en) * | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
DE602006010979D1 (de) | 2005-01-19 | 2010-01-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen |
ZA200707227B (en) * | 2005-02-28 | 2009-08-26 | Japan Tobacco Inc | Novel aminopyridine compound with syk inhibitory activity |
BRPI0607062A2 (pt) | 2005-02-28 | 2009-08-04 | Japan Tobacco Inc | composto de aminopiridina com atividade inibidora de syk, composição farmacêutica e agente terapêutico compreendendo os mesmos |
US7530158B2 (en) | 2005-04-19 | 2009-05-12 | Hitachi Global Storage Technologies Netherlands B.V. | CPP read sensor fabrication using heat resistant photomask |
WO2006129100A1 (en) | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
WO2006133426A2 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
CA2607901C (en) | 2005-06-13 | 2016-08-16 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating degenerative bone disorders using a syk inhibitory 2,4-pyrimidinediamine |
PE20070362A1 (es) | 2005-07-15 | 2007-04-23 | Glaxo Group Ltd | COMPUESTOS DERIVADOS DE INDAZOL-4-IL-2,4-PIRIMIDINDIAMINA COMO INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (QUINASA Syk) |
WO2007028445A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-03-15 | Glaxo Group Limited | 6-indolyl-4-yl-amino-5-halogeno-2-pyrimidinyl-amino derivatives |
GB0515026D0 (en) | 2005-07-21 | 2005-08-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
EA200800664A1 (ru) | 2005-10-13 | 2009-02-27 | Глаксо Груп Лимитед | Производные пирролопиримидина в качестве ингибиторов syk |
US7713987B2 (en) | 2005-12-06 | 2010-05-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-2,4-diamines and their uses |
ES2562428T3 (es) | 2005-12-15 | 2016-03-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de cinasa y sus usos |
WO2007085540A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Glaxo Group Limited | 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives |
PT1984357E (pt) | 2006-02-17 | 2013-12-23 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compostos de 2,4-pirimidinadiamina para tratamento ou prevenção de doenças autoimunes |
JP2009530342A (ja) | 2006-03-20 | 2009-08-27 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Btkおよびsyk蛋白キナーゼを阻害する方法 |
WO2007117692A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles, imidazoles, and pyrazoles useful as inhibitors of protein kinases |
UA95298C2 (ru) | 2006-07-07 | 2011-07-25 | Бьёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Фенилзамещенные гетероарильные производные и их применение в качестве противоопухолевых средств |
WO2008024634A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimdine compounds useful as kinase inhibitors |
AU2007333394C1 (en) | 2006-12-08 | 2011-08-18 | Novartis Ag | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
CA2686378C (en) | 2007-05-04 | 2012-07-24 | Irm Llc | Pyrimidine derivatives and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors |
KR20100049068A (ko) | 2007-07-17 | 2010-05-11 | 리겔 파마슈티칼스, 인크. | Pkc 억제제로서의 시클릭 아민 치환된 피리미딘디아민 |
ES2535166T3 (es) | 2007-09-04 | 2015-05-06 | The Scripps Research Institute | Pirimidinil-aminas sustituidas como inhibidores de proteína-quinasas |
CA2697495C (en) | 2007-09-05 | 2013-02-05 | Pfizer Limited | Xinafoate salt of n4-[(2,2-difluoro-4h-benzo[1,4]oxazin-3-one)-6-yl]-5-fluoro-n2-[3-(methylaminocarbonylmethyleneoxy)phenyl]-2,4-pyrimidinediamine |
EP2226315A4 (en) | 2007-12-28 | 2012-01-25 | Carna Biosciences Inc | 2-AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVE |
TW200942537A (en) | 2008-02-01 | 2009-10-16 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
US20090221612A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-09-03 | Mitchell Scott A | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
NZ587589A (en) | 2008-02-15 | 2012-10-26 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases |
KR20170051521A (ko) | 2008-04-16 | 2017-05-11 | 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | syk 또는 JAK 키나제 억제제로서의 2,6-디아미노-피리미딘-5-일-카르복스아미드 |
WO2009145856A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-12-03 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | 2, 6-diamino-pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors |
EP2271631B1 (en) | 2008-04-22 | 2018-07-04 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
TWI453207B (zh) | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基三唑并吡啶,其組合物及使用其之治療方法 |
JP5412804B2 (ja) | 2008-11-19 | 2014-02-12 | 日産自動車株式会社 | 燃料電池スタック |
LT2716157T (lt) | 2008-12-08 | 2016-09-12 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopirazino syk inhibitoriai |
TW201105669A (en) * | 2009-07-30 | 2011-02-16 | Irm Llc | Compounds and compositions as Syk kinase inhibitors |
MA33926B1 (fr) * | 2009-12-17 | 2013-01-02 | Merck Sharp & Dohme | Aminopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de la syk |
EP2512246B1 (en) | 2009-12-17 | 2015-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidines as syk inhibitors |
SG182480A1 (en) | 2010-01-12 | 2012-08-30 | Ab Science | Thiazole and oxazole kinase inhibitors |
US20130116231A1 (en) * | 2010-07-12 | 2013-05-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tyrosine kinase inhibitors |
EP2441755A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-18 | Almirall, S.A. | Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors |
WO2012057262A1 (ja) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | 日本新薬株式会社 | ピリジン誘導体及び医薬 |
WO2012151137A1 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
US9120785B2 (en) | 2011-05-10 | 2015-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors |
CA2834604A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidines as syk inhibitors |
WO2012154518A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors |
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