JP2004203748A - 新規なイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents
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Abstract
【課題】プロテインチロシンキナーゼ、特にＳｙｋファミリーチロシンキナーゼに対して強力な阻害活性を有し、医薬品として有用な新規な化合物を提供する。
【解決手段】一般式（I）：
【化１】
［式中、Ｒ1およびＲ2は水素、低級アルキル、置換されてもよいフェニルまたはヘテロアリールであり、Ｒ3は水素、低級アルキル、シクロアルキル、置換されてもよいフェニル、ヘテロアリールまたはアラルキルであり、Ａは水素、低級アルキル、シクロアルキル、Ｒ4、ヘテロアリール、ＯＲ5、ＳＲ5またはＮＲ6Ｒ7である］で表される化合物。
【選択図】なし
【解決手段】一般式（I）：
【化１】
［式中、Ｒ1およびＲ2は水素、低級アルキル、置換されてもよいフェニルまたはヘテロアリールであり、Ｒ3は水素、低級アルキル、シクロアルキル、置換されてもよいフェニル、ヘテロアリールまたはアラルキルであり、Ａは水素、低級アルキル、シクロアルキル、Ｒ4、ヘテロアリール、ＯＲ5、ＳＲ5またはＮＲ6Ｒ7である］で表される化合物。
【選択図】なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プロテインチロシンキナーゼ阻害作用、特にSykファミリーキナーゼ阻害作用を有する新規なイミダゾ[1,2-c]ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロテインチロシンキナーゼは、細胞蛋白質の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素であり、細胞の活性化、増殖および分化の調節に重要な役割を果たしている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
本発明が特に関与するSykファミリーキナーゼに属するプロテインチロシンキナーゼとしてZAP-70およびSykが知られている。
ZAP-70は、免疫応答におけるＴ細胞の活性化に関係している。Ｔ細胞が、Ｔ細胞受容体（TCR）を介して抗原提示細胞上の主要組織適合遺伝子複合体（MHC）に提示された抗原と結合すると、そのシグナルは細胞質内に伝達され、TCR/CD3ζ鎖中の immunoreceptor tyrosine-based activation motifs(ITAM)と称される部位のチロシン残基が、SrcファミリーキナーゼであるLckまたはFynによってリン酸化される。ZAP-70は、このリン酸化されたITAMにリクルートされ、LckによってZAP-70のチロシン残基がリン酸化されるとZAP-70は活性化される。活性化されたZAP-70は、さらに下流へのシグナル伝達を支配し、細胞内Ca2+の動員、インターロイキン２の産生、Ｔ細胞の増殖などを引き起こす（例えば、非特許文献２参照）。また近年、ZAP-70欠損患者が報告され、ZAP-70欠損患者では、Ｔ細胞の増殖反応が認められないことが報告されている（例えば、非特許文献３参照）。またZAP-70欠失細胞系では、Ｔ細胞受容体を介するシグナル伝達機能（例えば、細胞内Ca2+の動員、IL-2の転写など）が認められないことが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。従ってZAP-70阻害剤は、Ｔ細胞が関与する疾患、例えば、自己免疫疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群など）、臓器移植による拒絶反応の抑制、移植片対宿主病などの治療薬として有用であると期待される。
【０００４】
肥満細胞や好塩基球の表面には、高親和性でイムノグロブリン（IgE）を結合するレセプターであるIgE受容体（FcεRI）が発現している。このFcεRIに捕捉されたIgEが対応する多価抗原により架橋されるとこれらの細胞が活性化され、ヒスタミン、セロトニン、プロスタグランジンなどのメディエーターが放出され、即時型アレルギー反応が引き起こされる。また活性化された細胞は、ロイコトリエンやサイトカインを産生し、遅発炎症反応を引き起こすことが知られている。Sykは、このFcεRI活性化に伴う細胞内シグナル伝達に関与するプロテインチロシンキナーゼの１つであり、FcεRI活性化により惹起されるメディエーターの放出やサイトカイン産生亢進にはSykの活性が不可欠であることが報告されている（例えば、非特許文献５参照）。またSykは、Ｂ細胞の活性化（例えば、非特許文献６および７参照）、GM-CSF/IL-5誘導性好酸球生存延長（例えば、非特許文献８参照）、コラーゲン刺激により誘発される血小板の活性化（例えば、非特許文献９参照）に関係している。従ってSyk阻害剤は、即時型アレルギー反応や遅発炎症反応に由来する疾患（例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギー、結膜炎など）、抗体が関与する疾患、好酸球性炎症、血小板活性化が関与する疾患などの治療薬として有用であると期待される。
【０００５】
Abignente E.らは、下記一般式：
【化９】
（式中、ＲAは、カルボキシ、エトキシカルボニル、カルバモイルまたはカルボキシメチルであり；ＲBは、メチルまたはメトキシであり；ＲCは、メトキシ、メチルまたはクロロである）で表される、抗炎症作用を有するイミダゾ[1,2-c]ピリミジン誘導体を開示している（例えば、非特許文献１０参照）。
【０００６】
Yura T.らは、下記一般式：
【化１０】
（式中、ＲDは、水素、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはカルバモイルであり；ＲEは、−ＸA−ＲG、ヘテロシクリル、カルボシクリルまたは縮合環であり：ＸAは、Ｓ、ＯまたはＮＨであり；ＲGは、アリールまたはヘテロアリールであり；ＲFは、アリールまたはヘテロアリールである）で表される、Ｓｙｋ阻害剤として有用なイミダゾ[1,2-c]ピリミジン誘導体を開示している（例えば、特許文献１参照）。
【非特許文献１】
Schlessinger J.ら, 「Neuron」, 1992年, 9巻, p.383-391
【非特許文献２】
Chu D.H.ら, 「Immunological Reviews」, 1998年, 165巻, p.167-180
【非特許文献３】
Arpaia E.ら, 「Cell」, 1994年, 76巻, p.947-958
【非特許文献４】
Williams B.L., 「Mol. Cell. Biol.」, 1998年, 18巻, p.1388-1399
【非特許文献５】
Rivera V.M.ら, 「Mol. Cell. Biol.」, 1995年, 15巻, p.1582-1590
【非特許文献６】
Hutchcroft J.E.ら, 「J. Biol. Chem.」, 1992年, 267巻, p.8613-8619
【非特許文献７】
Tanaka M.ら, 「EMBO J.」, 1994年, 13巻, p.1341-1349
【非特許文献８】
Yousefi S.ら, 「J. Exp. Med.」, 1996年, 183巻, p.1407-1414
【非特許文献９】
Poole A.ら,「EMBO J.」, 1997年, 16巻, p.2333-2341
【非特許文献１０】
Abignente E.ら, 「IL Farmaco」, 1991年, 46巻, p.1099-1110
【特許文献１】
国際公開第０１／８３４８５号パンフレット
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、プロテインチロシンキナーゼ阻害作用、好ましくはSykファミリーキナーゼ阻害作用を有する新規な化合物を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるイミダゾ[1,2-c]ピリミジン誘導体が、優れたZAP-70および／またはSyk阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１１】
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基、あるいは
ｄ）ヘテロアリール基であり；
Ｒ3は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基、
ｅ）ヘテロアリール基、あるいは
ｆ）アラルキル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、独立して以下のａ）〜ｆ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）低級アルキルチオ基、
ｆ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）P−を形成し、
ここで、ｍは、１〜３の整数を表し、
ｎは、２〜４の整数を表し、
ｐは、３〜５の整数を表し；
Ａは、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）Ｒ4、
ｅ）ヘテロアリール基、
ｆ）ＯＲ5、
ｇ）ＳＲ5、または
ｈ）ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ4は、非置換もしくはＸ4、Ｘ5およびＸ6から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基であり、
Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は、独立して以下のａ）〜ｋ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｅ）カルボキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）カルバモイル基、
ｈ）以下からなる群：水酸基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、(ジ低級アルキルアミノ)カルボニル基、および１−イミダゾリル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｉ）以下からなる群：カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される低級アルケニル基、
ｊ）低級アルキルスルホニル基、または
ｋ）スルファモイル基であり；
Ｒ5は、低級アルキル基、シクロアルキル基またはＲ4であり；
Ｒ6は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ7は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルケニル基、
ｄ）低級アルキニル基、
ｅ）以下からなる群：シアノ基およびカルバモイル基から独立して選択される１〜２個の基で置換される低級アルキル基、または
ｆ）以下の式:
【化１２】
で表される基を表すか、あるいはＲ6およびＲ7が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ａ1は、結合またはＣ1-6アルキレン基であり；
Ａ2は、Ｃ1-6アルキレン基であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
ｃ、ｄおよびｅは、独立して０または１であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（Ｒ8）またはＮ（Ｒ8）であり；
Ｒ8は、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）アラルキル基、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ81、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ82Ｒ83、
ｆ）−ＳＯ2Ｒ84、
ｇ）以下からなる群：水酸基、アラルキルオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基およびカルバモイル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｈ）ヘテロアリール基、
ｉ）ヘテロシクロアルキル基、
ｊ）水酸基、
ｋ）アミノ基、または
ｌ）低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ81は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）水酸基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）カルボキシ基、
ｅ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｆ）以下からなる群：水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個の基で置換される低級アルキル基、または
ｇ）ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ82は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ83は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ヘテロアリール基、または
ｄ）以下からなる群：カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基およびヘテロアリール基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、あるいはＲ82およびＲ83が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ｒ84は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）低級アルキル基、または
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ9は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、アミノ基、または低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ10は、水素原子、低級アルキル基、Ｒ4またはカルボキシ基であり；
Ｒ11は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ12は、水素原子、低級アルキル基、Ｒ4または水酸基であり；
Ｒ13は、水酸基、アミノ基または低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ14は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ15は、Ｒ4またはヘテロアリール基である]で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
【００１０】
前記一般式（Ｉ）において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
【００１１】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、好適には、フッ素原子または塩素原子である。
【００１２】
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。
【００１３】
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられる。
【００１４】
「シクロアルキル基」とは、３〜８員の単環式、２環式または橋かけ状の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ[２．２．１]ヘプチル基などが挙げられる。
【００１５】
「シクロアルキル低級アルキル基」とは、シクロアルキル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられる。
【００１６】
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００１７】
「低級アルキルチオ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などが挙げられる。
【００１８】
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一のまたは異なる低級アルキル基でニ置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。
【００１９】
「ジ低級アルキルアミノカルボニル基」とは、ジ低級アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００２０】
「低級アルケニル基」とは、二重結合を有する炭素数２〜６の不飽和炭化水素を意味し、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペン−１−イル基、３−ブテン−１−イル基などが挙げられる。
【００２１】
「低級アルキニル基」とは、三重結合を有する炭素数２〜６の不飽和炭化水素を意味し、例えば、エチニル基、プロパルギル基、３−ブチン−１−イル基などが挙げられる。
【００２２】
「Ｃ1-6アルキレン基」とは、炭素数１〜６の２価の直鎖飽和炭化水素鎖を意味し、当該炭化水素鎖は必要に応じて１〜３個のメチル基で置換されてもよい。当該Ｃ1-6アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−などの基が挙げられる。
【００２３】
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基などが挙げられある。
【００２４】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２５】
「低級アルコキシカルボニルアミノ基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯＮＨ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、tert-ブトキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。
【００２６】
「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員のニ環式芳香族複素環を意味する。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられる。ニ環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリルなどが挙げられる。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。またこれらの複素環は、必要に応じてハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で置換することができる。
【００２７】
「アラルキル基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル基、またはヘテロアリール基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基などが挙げられる。
【００２８】
「アラルキルオキシ基」とは、（アラルキル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基などが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択されるヘテロ原子を含み、必要に応じてカルボニル基で置換されてもよい３〜８員の複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル基などが挙げられる。
【００３０】
「環状アミン」または「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、低級アシルアミノ低級アルキル基、ヘテロアリール基または低級アルコキシカルボニル基で置換されてもよい。ここでアミノ低級アルキル基とは、アミノ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、アミノメチル基、２−アミノエチル基などが挙げられる。低級アシルアミノ低級アルキル基とは、低級アシル基で置換されたアミノ低級アルキル基を意味し、例えば、アセチルアミノメチル基などが挙げられる。このような置換された環状アミノ基として、例えば、４−メチルピペリジノ基、４−（アミノメチル）ピペリジノ基、４−（アセチルアミノメチル）ピペリジノ基、４−メチルピペラジノ基、４−（ピリミジン２−イル）ピペラジノ基、４−（エトキシカルボニル）ピペラジノ基などが挙げられる。
【００３１】
「（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基」とは、ジ低級アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００３２】
「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ2−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基などが挙げられる。
【００３３】
「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。
【００３４】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。さらに本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００３５】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００３６】
本発明において「プロドラッグ」とは生体内において前記一般式（Ｉ）に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野で周知である。
【００３７】
例えば、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基：低級アルキル基、低級アシルオキシメチル基、１−（低級アシルオキシ）エチル基、低級アルコキシカルボニルオキシメチル基、１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、１−メチル−１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、または３−フタリジル基との置換により形成されるエステルが挙げられる。
【００３８】
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基、スクシノイル基、低級アシルオキシメチル基、１−（低級アシルオキシ）エチル基、１−メチル−１−（低級アシルオキシ）エチル基、または低級アルコキシカルボニルオキシメチル基との置換により形成される化合物が挙げられる。
【００３９】
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ2のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基または低級アルコキシカルボニル基との置換により形成される化合物が挙げられる。
【００４０】
本発明の化合物の１つの実施態様は、一般式（Ｉ）：
【化１３】
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩であり、
ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、または
ｄ）ヘテロアリール基であり；
Ｒ3は、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
Ａは、Ｒ4またはＮＨＲ7であり；
Ｒ4は、非置換もしくはＸ4、Ｘ5およびＸ6から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり、
Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は、独立して以下のａ）〜ｋ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｅ）カルボキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）カルバモイル基、
ｈ）以下からなる群：水酸基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、(ジ低級アルキルアミノ)カルボニル基、および１−イミダゾリル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｉ）以下からなる群：カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される低級アルケニル基、
ｊ）低級アルキルスルホニル基、または
ｋ）スルファモイル基であり；
Ｒ7は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルケニル基、
ｄ）低級アルキニル基、
ｅ）以下からなる群：シアノ基およびカルバモイル基から独立して選択される１〜２個の基で置換される低級アルキル基、または
ｆ）以下の式:
【化１４】
で表される基を表し；
Ａ1は、結合またはＣ1-6アルキレン基であり；
Ａ2は、Ｃ1-6アルキレン基であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
ｃ、ｄおよびｅは、独立して０または１であり；
Ｙは、ＣＨ（Ｒ8）またはＮ（Ｒ8）であり；
Ｒ8は、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）アラルキル基、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ81、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ82Ｒ83、
ｆ）−ＳＯ2Ｒ84、
ｇ）以下からなる群：水酸基、アラルキルオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基およびカルバモイル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｈ）ヘテロアリール基、
ｉ）ヘテロシクロアルキル基、
ｊ）水酸基、
ｋ）アミノ基、または
ｌ）低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ81は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）水酸基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）カルボキシ基、
ｅ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｆ）以下からなる群：水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個の基で置換される低級アルキル基、または
ｇ）ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ82は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ83は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ヘテロアリール基、または
ｄ）以下からなる群：カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基およびヘテロアリール基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、あるいはＲ82およびＲ83が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ｒ84は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）低級アルキル基、または
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ9は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、アミノ基、または低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ10は、水素原子、低級アルキル基、Ｒ4またはカルボキシ基であり；
Ｒ11は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ12は、水素原子、低級アルキル基、Ｒ4または水酸基であり；
Ｒ13は、水酸基またはアミノ基であり；
Ｒ14は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ15は、Ｒ4またはヘテロアリール基である。
【００４１】
本発明の化合物の好ましい第一の群は、下記一般式（II）：
【化１５】
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩であり、
ここで、Ｒ2は、水素原子、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ3は、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
Ａ1は、結合またはＣ1-6アルキレン基であり；
Ａ2は、Ｃ1-6アルキレン基であり；
ａは、０または１であり；
Ｙは、ＣＨ（Ｒ8）またはＮ（Ｒ8）であり；
Ｒ8は、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）アラルキル基、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ81、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ82Ｒ83、
ｆ）−ＳＯ2Ｒ84、
ｇ）以下からなる群：水酸基、アラルキルオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基およびカルバモイル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｈ）ヘテロアリール基、
ｉ）ヘテロシクロアルキル基、
ｊ）水酸基、
ｋ）アミノ基、または
ｌ）低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ81は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）水酸基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）カルボキシ基、
ｅ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｆ）以下からなる群：水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個の基で置換される低級アルキル基、または
ｇ）ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ82は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ83は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ヘテロアリール基、または
ｄ）以下からなる群：カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基およびヘテロアリール基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、あるいはＲ82およびＲ83が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ｒ84は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）低級アルキル基、または
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基である。
【００４２】
上記一般式（II）で表される化合物の好ましい実施態様の１つは、下記一般式（III）：
【化１６】
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩であり、
ここで、Ｒ2は、水素原子、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ3は、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
Ａ2は、Ｃ1-6アルキレン基であり、好ましくは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である。
【００４３】
上記一般式（II）で表される化合物の別の好ましい実施態様は、下記一般式（IV）：
【化１７】
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩であり、
ここで、Ｒ2は、水素原子、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ3は、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
Ｙは、ＣＨ（Ｒ90）またはＮ（Ｒ91）であり；
Ｒ90は、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基または−ＣＯＮＨＲ900であり、ここでＲ900は、ヘテロアリール基であり；
Ｒ91は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ910であり、ここでＲ910は、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基である。
【００４４】
本発明の化合物の好ましい第二の群は、下記一般式（V）：
【化１８】
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩であり、
ここで、Ｒ2は、水素原子、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ3は、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
ｃは、０または１であり；
Ｒ11およびＲ12は、独立して水素原子または低級アルキル基である。
【００４５】
本発明の化合物の好ましい第三の群は、下記一般式（VI）：
【化１９】
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩であり、
ここで、Ｒ2は、水素原子、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ3は、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
ｅは、０または１であり；
Ｒ14は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ15は、Ｒ4またはヘテロアリール基であり、
Ｒ4は、非置換もしくはＸ4、Ｘ5およびＸ6から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり、
Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は、独立して以下のａ）〜ｆ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）カルボキシ基、
ｅ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｆ）以下からなる群：カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される低級アルケニル基である。
【００４６】
本発明の特に好ましい化合物は、以下の化合物群：
７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−[（ピリジン−４−イルメチル）アミノ] イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例２８）；
７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−（４−メトキシベンジルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例３４）
（±）−cis−５−（２’−アミノシクロヘプタン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例７５）；
３−（｛４− [８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ]メチル｝フェニル）プロペン酸エチル（実施例７６）；
３−（｛４− [８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ]メチル｝フェニル）プロペン酸（実施例１００）；
５−[（１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−５−イルメチル）アミノ]−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例１０７）；
｛４−[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝ピペリジン−１−イル）オキソ酢酸エチル（実施例１１４）；
（４−｛[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝ピペリジン−１−イル）オキソ酢酸（実施例１１５）；
（｛trans−４− [８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝シクロヘキサンカルボニル）アミノ] 酢酸エチル（実施例１１９）；
（｛trans−４− [８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝シクロヘキサンカルボニル）アミノ] 酢酸（実施例１２０）；
trans−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−｛[４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシルメチル] アミノ｝イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例１４５）；
（２’Ｓ）−５−（２’−アミノプロピルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例２００）;
（±）−cis−５−（２’−アミノインダン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例２０９）；
（±）−cis−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例２１７）；
（１’Ｒ，２’Ｓ）−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例２２６）；
（１’Ｓ，２’Ｒ）−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例２２７）；および
５−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例２２８）、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【００４７】
また別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【００４８】
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（I）に記載の化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、プロテインチロシンキナーゼ関連疾患の治療または予防剤に関する。
【００４９】
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（I）に記載の化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、臓器移植による拒絶反応、移植片対宿主病または自己免疫性疾患の治療または予防剤に関する。
【００５０】
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（I）に記載の化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギーまたは結膜炎の治療または予防剤に関する。
【００５１】
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（I）に記載の化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ZAP-70関連疾患の治療または予防剤に関する。
【００５２】
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（I）に記載の化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、Syk関連疾患の治療または予防剤に関する。
【００５３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜６に示す方法により製造することができる。
【００５４】
【化２０】
（式中、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記と同義であり、Ｒ20は低級アルキル基を表し、Ｘ1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などの脱離基を表す）
【００５５】
工程１−１
一般式（XX）で表される３，５−ジクロロピリミジン誘導体と一般式（XXI）で表されるアミン誘導体とを不活性溶媒中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下に反応させることにより、一般式（XXII）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その温度は通常、室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜３日程度である。
【００５６】
工程１−２
この一般式（XXII）で表されるピリミジン誘導体を、不活性溶媒中でアンモニアと反応させると一般式（XXIII）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１〜２４時間である。
【００５７】
工程１−３
この化合物（XXIII）の硫黄原子を、適切な溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸、過マンガン酸カリウム、オキソン（登録商標）、過酢酸等の酸化剤を用いて酸化することにより、一般式（XXIV）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２日間である。
【００５８】
工程１−４
この一般式（XXIV）で表されるピリミジン誘導体と一般式（XXV）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（XXVI）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２日間である。
【００５９】
工程１−５
このシアノ化合物（XXVI）を適切な溶媒中で塩基を用いて加水分解することにより、一般式（XXVII）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられ、必要に応じて過酸化水素水を添加することができる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜３日間である。
【００６０】
工程１−６
この一般式（XXVII）で表される化合物と、一般式（XXVIII）で表されるアセトアルデヒド誘導体または一般式（XXIX）で表されるアセタール誘導体とを、不活性溶媒中、必要に応じて塩基(例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下に反応させることにより、本発明の一般式（Ia）で表されるイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２日間である。
【００６１】
工程１−７および１−８
またイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体（Ia）は、以下の反応によっても得ることができる。すなわち、シアノ化合物（XXVI）とアセトアルデヒド誘導体（XXVIII）またはアセタール誘導体（XXIX）とを、工程１−６と同様に反応させることにより一般式（XXX）で表される化合物が得られる。この化合物（XXX）は、工程１−５と同様に反応させることにより、本発明の一般式（Iａ）で表されるイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体へ変換することができる。
【００６２】
【化２１】
（式中、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ20およびＸ1は上記と同義である）
【００６３】
工程２−１〜２−４
シアノピリミジン誘導体（XXIII）を、工程１−５および１−６、または工程１−７および１−８と同様にして反応させることにより、一般式（Ib）で表されるイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体が得られる。
【００６４】
工程２−５
このイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体（Ib）と一般式（XXV）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（Ia）で表されるイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２日間である。
【００６５】
工程２−６
一般式（Ib）で表されるイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体とベンジルアルコールとを、無溶媒または不活性溶媒中、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下反応させることにより、一般式（XXXIII）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、水、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２日間である。
【００６６】
工程２−７
この化合物（XXXIII）と一般式（XXXIV）で表されるアルキルハライドとを、無溶媒または不活性溶媒中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下に反応させることにより、一般式（Ic）で表される化合物が
得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２日間である。
【００６７】
【化２２】
（式中、Ｒ3、Ｒ6およびＲ7は上記と同義である）
【００６８】
工程３−１
２，４，６−トリクロロ−５−シアノピリミジン（XXXV）と一般式（XXV）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（XXXVI）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどが挙げられる。その反応温度は通常、−７８℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜１２時間である。
【００６９】
工程３−２
この（XXXVI）と一般式（XXI）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（XXXVII）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜１日間である。
【００７０】
工程３−３
２，４，６−トリクロロ−５−シアノピリミジン（XXXV）と一般式（XXI）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（XXXVIII）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、−７８℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜１２時間である。
【００７１】
工程３−４
この一般式（XXXVIII）で表されるジクロロピリミジン誘導体と一般式（XXV）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（XXXVII）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜１日間である。
【００７２】
工程３−５
この一般式（XXXVII）で表されるピリミジン誘導体を、不活性溶媒中でアンモニアと反応させると一般式（XXVI）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１〜２４時間である。
この化合物（XXVI）は、工程１−５〜１−８と同様に反応させることにより、本発明の一般式（Ia）で表されるイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体へと誘導することができる。
【００７３】
【化２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記と同義である）
【００７４】
工程４−１
一般式（XXII）で表されるピリミジン誘導体と一般式（XXXVIII）で表されるアミノアルコール誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させると一般式（XXXIX）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１〜２４時間である。
【００７５】
工程４−２
この化合物（XXXIX）を、工程１−３および１−４と同様にして反応させることにより、一般式（XL）で表されるピリミジン誘導体が得られる。
【００７６】
工程４−３
このピリミジン誘導体（XL）で表されるとオキシ塩化リンなどの塩素化剤とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより一般式（XLI）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、トルエンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜１２時間である。
【００７７】
工程４−４
この化合物（XLI）を適切な溶媒中、塩基を用いて加水分解することにより、一般式（XLII）で表されるジヒドロイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられ、必要に応じて過酸化水素水を添加することができる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１２時間〜３日間である。
【００７８】
工程４−５
このジヒドロイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体（XLII）を、適切な溶媒中、パラジウム炭素、二酸化セレン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンなどの酸化剤と反応させることにより、本発明の一般式（Id）で表される化合物が得られる。また本反応は、必要に応じてシクロヘキセンを添加して行うことができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、２時間〜１日間である。
【００７９】
【化２４】
（式中、Ｒ3、Ｒ20、Ｘ1およびＡは上記と同義である）
【００８０】
工程５−１
３，３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリロニトリル（XLIII）と一般式（XXI）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または適切な溶媒中で反応させることにより、一般式（XLIV）で表されるジシアノ誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１日間〜３日間である。
【００８１】
工程５−２
この一般式（XLIV）で表されるジシアノ誘導体と一般式（XLV）で表されるアミジン誘導体とを、塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させることにより一般式（XLVI）で表されるジシアノ誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１日間〜３日間である。
【００８２】
工程５−３
一般式（XLVI）で表されるジシアノ誘導体を、酸の存在下に不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（XLVII）で表されるアミノピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等が挙げられる。酸としては、塩酸、硝酸などの鉱酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸、塩化アルミニウム、三フッ化化ホウ素などのルイス酸などが挙げられる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１２時間〜３日間である。
【００８３】
工程５−４〜５−７
このアミノピリミジン誘導体（XLVII）を、工程１−５〜１−８と同様に反応させることにより、本発明の一般式（I）で表されるイミダゾ[1,2-c]ピリミジン誘導体を製造することができる。
【００８４】
【化２５】
（式中、Ｒ3、Ｒ20、Ｘ1およびＡは上記と同義であり、Ｒ21は低級アルキル基を表す）
【００８５】
工程６−１
一般式（L）で表されるシアノアクリル酸エステルと一般式（XXI）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または適切な溶媒中で反応させることにより、一般式（LI）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１日間〜３日間である。
【００８６】
工程６−２
この一般式（LI）で表される化合物と一般式（XLV）で表されるアミジン誘導体とを、塩基の存在下に不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（LII）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１日間〜３日間である。
【００８７】
工程６−３および６−４
この化合物（LII）を、工程５−３および５−４と同様にして反応させることにより、一般式（LIV）で表される化合物が得られる。
【００８８】
工程６−５
この化合物（LIV）を適切な溶媒中でアルカリ加水分解することにより、一般式（LV）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜１日間である。
【００８９】
工程６−６
この化合物（LV）を、カルボニルジイミダゾールなどの活性化剤の存在下にアンモニアと反応させることにより、一般式（I）で表される化合物を製造することができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜１日間である。
【００９０】
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
本発明化合物を製造する際、必要に応じて、原料ないし中間体の段階で適切な保護基を導入し、しかる後、適切な段階で保護基を除去し、所望の化合物を得ることが可能である。このような保護基の選択、導入および除去は当業者には周知であり、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等の官能基の保護基として、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版に記載された保護基が挙げられ、これらの保護基を官能基の種類に応じて、適宜、導入、除去することができる。
【００９１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
【００９２】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
【００９３】
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
【００９４】
【発明の実施の形態】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【００９５】
【実施例】
参考例１―１
（３−アミノ−５−メトキシフェノキシエチル）カルバミン酸tert−ブチル
１−メトキシ−３，５−ジニトロベンゼン（０．５００ｇ）のテトラメチル尿素（３ｍＬ）懸濁液に２−（ヒドロキシエチル）カルバミン酸tert−ブチル（１．６３ｇ）、炭酸カリウム（１．００ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．６６０ｇ）を加え、８５℃で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸で逆抽出し、次いで水層に５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性にしたのち、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシエチル）カルバミン酸tert−ブチル（０．５７５ｇ）を得た。
こうして得られた（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシエチル）カルバミン酸tert−ブチル（０．５７５ｇ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−カーボン（５０％含水、０．３２５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して、表題化合物（０．５１３ｇ）を得た。
同様にして、市販のアルコール誘導体を用いて参考例１−２〜参考例１−７を製造した。これらを表１に示した。
【００９６】
【表１】
【００９７】
参考例１−８
４−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−５−ピリミジンカルボニトリル（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１５ｍＬ）を加え、次いで３，５−ジメトキシアニリン（３．５６ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し表題化合物を得た。さらに、濾液を濃縮後、残渣に水を加え、生じた沈殿物を濾取して、合計して表題化合物（７．４６ｇ）を得た。
同様に市販のアニリン誘導体、または参考例１−１〜参考例１―７で合成したアニリン誘導体を用いて、参考例１−９〜参考例１−２３を合成した。これらを表２に示した。
【００９８】
【表２】
【００９９】
参考例１−２４
４−アミノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
参考例１−８で得られる化合物（６．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）懸濁液に２８％アンモニア水（１５ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、生じた沈殿物を濾取し、表題化合物（５．４０ｇ）を得た。
同様に参考例１−９〜参考例１−２３を用いて、対応する参考例１−２５〜参考例１−３９を合成した。これらを表３に示した。
【０１００】
【表３】
【０１０１】
参考例１−４０
４−アミノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド
参考例１−２４で得られる化合物（７．２１ｇ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）−エタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃にて５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２２．７ｍＬ）、３０％過酸化水素水（１２．８ｍＬ）を加え、同温にて３０分撹拌した。反応液を水に注ぎ、生じた沈殿物を濾取、減圧乾燥して表題化合物（４．７８ｇ）を得た。
同様にして、参考例１−２５〜参考例１−３９を用いて、対応する参考例１−４１〜参考例１−５５を合成した。これらを表４に示した。
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
実施例１
７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルファニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド
化合物１−４０で得られる化合物（４．７８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液に４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（８．４ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物（２．８９ｇ）を得た。
同様にして、参考例１−４１〜参考例１−５５を用いて、対応する実施例２〜実施例１６を合成した。これらを表５に示した。
【０１０４】
【表５】
【０１０５】
参考例１−５６
（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）酢酸エチル
Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（０．８４６ｇ）及び炭酸セシウム（１．６４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液にブロモ酢酸エチルを加え、室温で一晩撹拌した。反応液に１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、（３−アセチルアミノ−５−メトキシフェノキシ）酢酸エチルを粗成績体として得た。こうして得られた（３−アセチルアミノ−５−メトキシフェノキシ）酢酸エチルに６．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加え一晩加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンで共沸後、減圧濃縮した。ついで、本成績体にエタノール（１０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０８ｇ）を加え室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム液を加え、減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物（０．５６４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ppm： 1.30 (3H, t, J=6.9Hz), 3.66 (2H, br s),3.73 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=6.9Hz), 4.55 (2H, s), 5.85-5.95 (3H, m)
【０１０６】
参考例１−５７
３−（６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノキシ酢酸エチル
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−５−ピリミジンカルボニトリル（０．５３０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８０ｍＬ）、（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）酢酸エチルのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した沈殿物を濾取、減圧乾燥して表題化合物（０．８６７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ppm： 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.55 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 4.61 (2H, s), 6.30-6.40 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.15 (1H, br s)
【０１０７】
参考例１−５８
２− [３−（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノキシ] アセトアミド
参考例１−５７で得られる化合物（０．８５８ｇ）を１−メチルピロリドン（４ｍＬ）に溶解し、２８％アンモニア水（２ｍＬ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した沈殿物を濾取、減圧乾燥して表題化合物（０．７５６ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ppm: 2.40 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.25-6.30 (1H, m), 6.80-6.95 (2H, m), 9.12 (1H, br s)
【０１０８】
参考例１−５９
４−アミノ−６−（３−カルバモイルメトキシ−５−メトキシフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド
参考例１−５８で得られる化合物（０．７５６ｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）とエタノール（２．５ｍＬ）の混合溶液に氷冷下５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４２０ｍＬ）、３０％過酸化水素水（１．２０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え２．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５．１ｍＬ）を加えた。析出した沈殿物を濾取、減圧乾燥して表題化合物（０．４９２ｇ）を得た。
MS (ESI, m/z)：379 (M+H)+
【０１０９】
参考例１−６０
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノール
水素化リチウムアルミニウム（０．７０２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．００ｇ）を少しずつ加えた後、６０℃で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、３０分撹拌した後、硫酸マグネシウムを加えてさらに１０分撹拌した。不溶物をセライト濾過し、濾液を濃縮して表題化合物（０．７７８ｇ）を得た。
MS (ESI, m/z): 149 (M+H)+
【０１１０】
参考例１−６１
５−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル
参考例１−６０で得られる化合物（０．７７８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチルを加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を分取用中圧液体カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物（０．３３７ｇ）と６−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル（０．３４３ｇ）を得た。
MS (ESI, m/z): 249 (M+H)+
【０１１１】
参考例１−６２
５−アジドメチルベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル
参考例１−６１で得られる化合物（０．３３７ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、氷零下トリエチルアミン、メタンスルホニルクロリドを加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して５−メタンスルホニルメタンオキシメチルメチルベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル（０．４５６ｇ）を粗成績体として得た。
こうして得られた５−メタンスルホニルメタンオキシメチルメチルベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル（０．４５６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（０．１３２ｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を分取用中圧液体カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、表題化合物（０．３７１ｇ）を得た。
MS (ESI, m/z): 327 (M+H)+
【０１１２】
参考例１−６３
５−アミノメチルベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル
参考例１−６２で得られる化合物（０．３７１ｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−カーボン（０．０４ｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。パラジウム−カーボンをセライトで濾過し、濾液を濃縮して表題化合物（０．３４４ｇ）を粗成績体として得た。
MS (ESI, m/z): 248 (M+H)+
【０１１３】
参考例１−６４
４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸ピリジン−４−イルアミド
trans−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（０．５００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にベンゾトリアゾール−１−オール１水和物（０．２６３ｇ）、４−アミノピリジン（０．１６１ｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。次いで、（４−ジメチルアミノブチル）エチルカルボジイミド１塩酸塩（０．３６２ｇ）を加え室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して[４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジル（０．６１０ｇ）を粗成績体として得た。
こうして得られた[４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジル（０．６１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）−エタノール（１０ｍＬ）混合溶液に１０％パラジウム−カーボン（０．０３ｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。パラジウム−カーボンをセライトで濾過し、濾液を濃縮して表題化合物（０．３２４ｇ）を粗成績体として得た。
MS (ESI, m/z): 234 (M+H)+
同様にして、本発明に係るトラネキサム酸アミド誘導体を製造した。
【０１１４】
実施例１７
７−（３−カルバモイルメトキシ−５−メトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルファニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド
参考例１−５９で得られる化合物（０．４７６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に懸濁し、４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（０．４９５ｍＬ）を加え、６５℃で３時間撹拌した。反応混合物に水、塩化メチレンおよびメタノールを加え、析出した沈殿物を濾取、減圧乾燥して表題化合物（０．１８９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ppm: 2.81 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.25-6.35 (1H, m), 6.75-6.80 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.30-7.55(3H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 9.62 (1H, br s), 12.31 (1H, br s)
MS(ESI, m/z): 403 (M+H)+
【０１１５】
実施例１８
５−ベンジルアミノ−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド
実施例１で得られる化合物（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）懸濁液にベンジルアミン（７６μＬ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を分取用中圧液体カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）にて精製し、表題化合物（２８．９ｍｇ）を得た。
【０１１６】
実施例１０７
５−[（１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−５−イルメチル）アミノ]−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド
実施例１で得られる化合物（０．１００ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３７ｍＬ）、参考例１−６３で得られる化合物（０．３４４ｇ）を加え、１２０℃で１４時間撹拌した。反応液をメタノールで希釈し、逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＯＤＳ，５μｍ，１２０Å，２０×５０ｍｍ，リニアグラ−ジェント，０．１％蟻酸水溶液／アセトニトリル溶＝９０／１０−６０／４０）で精製した後、ジエチルエーテルから結晶化して表題化合物（０．０３０ｇ）を得た。これを表６に示した。
【０１１７】
実施例１１４
｛４−[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝ピペリジン−１−イル）オキソ酢酸エチル
実施例１１０で得られる化合物（０．１５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０８５ｍＬ）、クロロオキソ酢酸エチル（０．０２３ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を分取用中圧液体カラムクロマトグラフィー（アミノプロピルシリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５０／１）で精製し、表題化合物（０．０８２ｇ）を得た。
同様にして、実施例１１０で得られる化合物と既知の酸ハライド、または実施例１１０で得られる化合物とカルボン酸誘導体とを、縮合剤を用いて反応させて、実施例１１２，１２７，１３１〜１３３，１６５，１６６，１６７，１８１，１８２を製造した。これらを表６に示した。
【０１１８】
実施例１２１
（４−｛[８−カルバモイル−７−（３，５ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝ピペリジン−１−イル）酢酸エチル
実施例１１０で得られる化合物（２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）溶液にブロモ酢酸エチルを加え、６０℃で５．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物（４．１ｍｇ）を得た。
同様にして、実施例１１０と既知のハロゲン化アルキル誘導体を反応させて、実施例１２２，１２９，１３５，１４７を製造した。これらを表６に示した。
【０１１９】
実施例１３４
３−（４−｛[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝ピペリジン−１−イル）プロピオン酸tert−ブチル
実施例１１０で得られる化合物（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍＬ）、アクリル酸tert−ブチル（０．０１６ｍＬ）を加え、６０℃で１７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。これを表６に示した。
【０１２０】
実施例１４５
trans−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−｛[４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシルメチル] アミノ｝イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド
実施例１で得られる化合物（１００ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３７μＬ）、参考例１−６４で得られる化合物（３２４ｍｇ）を加え、１２０℃で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を分取用中圧液体カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５０／１）で精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
同様にして、実施例１１９，１３６，１３７，１４３、１４４，１４６，１５６〜１６１，１７９，１８０を製造した。これらを表６に示した。
上記実施例１８，１０７，１１４，１２１，１３４，１４５の方法に準じて、実施例１から実施例１７の化合物と既知のアミン誘導体を用いて、表６に示すその他の化合物を製造した。これらを表６に示した。
【０１２１】
【表６】
【０１２２】
参考例２−１
４−アミノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−メチルスルフォニルピリミジン−５−カルボニトリル
参考例１−２４で得られる化合物（３．１７ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、０℃にてｍ−クロロ過安息香酸（３．７９ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテル／酢酸エチル＝３／１で結晶化し、表題化合物（２．０１ｇ）を得た。
【０１２３】
参考例２−２
（１Ｓ）−｛２−[４’−アミノ−５’−シアノ−６’−（３”，５”−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−２’−イルアミノ] −１−メチルエチル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例２−１で得られる化合物（０．１５０ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に（１Ｓ）−（２−アミノ−１−メチルエチル）カルバミン酸tert−ブチル（０．９００ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物（０．２２１ｇ）を得た。
同様にして既知のアミン誘導体を用いて参考例２−３〜参考例２−１３を製造した。これらを表７に示した。
【０１２４】
参考例２−１４
（１Ｓ）−｛２−[４’−アミノ−５’−カルバモイル−６’−（３”，５”−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−２’−イルアミノ] −１−メチルエチル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例２−２で得られる化合物（０．２２１ｇ）のジメチルスルホキシド（１．２５ｍＬ）−エタノール（０．７ｍＬ）溶液に、５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）と３０％過酸化水素水（０．１９ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水を加え、生じた沈殿物を濾取して表題化合物（０．１５６ｇ）を得た。
同様にして、参考例２−３〜参考例２−１３を用いて、対応する参考例２−１５〜参考例２−２５を製造した。これらを表７に示した。
【０１２５】
参考例２−２６
（１’Ｓ，２’Ｓ）−５−（２’−アジドインダン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド
参考例２−２３で得られる化合物（４３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ）、４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（７３μＬ）を加え、９０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１９／１）にて精製し、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
同様にして、参考例２−２４，２−２５を用いて、参考例２−２７，２−２８をそれぞれ製造した。これらを表７に示した。
【０１２６】
【表７】
【０１２７】
実施例１９１
（１Ｓ）−｛２−[８’−カルバモイル−７’−（３”，５”−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５’−イルアミノ] −１−メチルエチル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例２−１４で得られる化合物（０．１５６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（０．１７ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）にて精製し、表題化合物（０．０４５ｇ）を得た。
同様にして、参考例２−１５〜参考例２−２２を用いて、対応する実施例１９２〜実施例１９９を製造した。これらを表８に示した。
【０１２８】
実施例２００
（２’Ｓ）−５−（２’−アミノプロピルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド塩酸塩
実施例１９１で得られる化合物（０．０５０ｇ）のエタノール（１．５ｍＬ）溶液に飽和塩化水素―エタノール溶液を加え、室温で２０分撹拌した。反応液を濃縮して、表題化合物（０．０４３ｇ）を製造した。
同様にして、実施例１９２〜実施例１９７を用いて、対応する実施例２０１〜実施例２０６を製造した。これらを表８に示した。
【０１２９】
実施例２０７
（１’Ｓ，２’Ｓ）−５−（２’−アミノインダン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド
参考例２−２６で得られる化合物（１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍL）に溶かし、１０％パラジウム−カーボンを加え、室温にて水素雰囲気下3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、濾液を減圧下濃縮して表題化合物（４．９ｍｇ）を得た。
同様にして、参考例２−２７，２−２８を用いて、実施例２０８，２０９をそれぞれ製造した。これらを表８に示した。
【０１３０】
【表８】
【０１３１】
参考例３−１
２，４−ジクロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボニトリル（３．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液にアルゴン雰囲気下、−７０℃にて３，５−ジメトキシアニリン（２．４５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０７ｍＬ）をゆっくり滴下、同温で１時間、次いで、０℃にて２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフランを加え、生じた固体を濾取し、４，６−ジクロロ−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（参考例３−２）（０．５９９ｇ）を得た。濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて結晶化し、表題化合物（２．４０ｇ）を得た。これらを表９に示した。
【０１３２】
参考例３−３
（±）−cis−｛２−[４−クロロ−５−シアノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ] シクロヘキシル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−１で得られる化合物（０．８３６ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下−７０℃にてcis−シクロヘキサン−１，２−ジアミンのテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加え−２０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。こうして得られた残渣を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃にて二炭酸ジ−tert−ブチルの塩化メチレン溶液（５ｍＬ）を加え４０℃で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、表題化合物（０．５４０ｇ）を得た。
同様にして２−アミノ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチル塩酸塩を用いて、参考例３−４を合成した。これらを表９に示した。
【０１３３】
参考例３−５
（±）−cis−｛２−[４−アミノ−５−シアノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ] シクロヘキシル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−３で得られる化合物（０．５２４ｇ）に０．５ｍｏｌ／Ｌアンモニア−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液を加え、封管中１００℃にて２日間撹拌した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／塩化メチレン／ジエチルエーテル＝１／１０／１０）にて精製し、表題化合物（０．４３５ｇ）を得た。
同様にして参考例３−４を用いて参考例３−６を製造した。これらを表９に示した。
【０１３４】
参考例３−７
（±）−cis−｛２−[８−シアノ−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] シクロヘキシル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−５で得られる化合物（０．４１５ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に４０％クロロアセトアルデヒド水溶液を加え、加熱還流下６時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣に塩化メチレンを加え生じた結晶を濾取、乾燥して表題化合物を得た。さらに、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／塩化メチレン／ジエチルエーテル＝１／１０／１０）にて精製し、表題化合物（合計して０．２９０ｇ）を得た。
同様にして、参考例３−６を用いて参考例３−８を製造した。これらを表９に示した。
【０１３５】
参考例３−９
（±）−cis−[２−（４，６−ジクロロ−５−シアノピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル] カルバミン酸tert−ブチル
２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボニトリル（２．１６ｇ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）懸濁液にアルゴン雰囲気下、−７０℃にてｃｉｓ−（２−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチル（２．２２ｇ）の塩化メチレン溶液（３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９８ｍＬ）をゆっくり滴下し、０℃にて１時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた生成物を酢酸エチルに懸濁し、８５℃で３０分撹拌した。反応液を室温まで冷却し、生じた結晶を濾取して、参考例３−９（２．００ｇ）を得た。さらに濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、表題化合物（０．５３ｇ）を得た。これを表９に示した。
【０１３６】
参考例３−１０
（±）−cis−｛２−[４−クロロ−５−シアノ−６−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ]シクロヘキシル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−９で得られる化合物（１１２ｍｇ）、３，５−ジフルオロアニリン（３７．４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５μＬ）を加え、７０℃で終夜撹拌した。反応液を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、表題化合物（１３３ｍｇ）を得た。
同様に、３，５−ジメチルアニリンを用いて、参考例３−１１を製造した。これらを表９に示した。
【０１３７】
参考例３−１２
（±）−cis−｛２−[４−アミノ−５−シアノ−６−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ] シクロヘキシル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−１０で得られる化合物（１０６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に２８％アンモニア水（１３５μＬ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
同様にして、参考例３−１１を用いて参考例３−１３を製造した。これらを表９に示した。
【０１３８】
参考例３−１４
（±）−cis−[２−（４−アミノ−５−シアノ−６−ベンジルアミノピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル]カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−９で得られる化合物（２８５ｍｇ）、ベンジルアミン（８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３８μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。次いで、２８％アンモニア水（２ｍＬ）を加え、１００℃で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル＝１／１）にて精製し、表題化合物（６８ｍｇ）を得た。これを表９に示した。
【０１３９】
参考例３−１５
（±）−cis−｛２−[４−アミノ−５−カルバモイル−６−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ] シクロヘキシル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−１２で得られる化合物（２９ｍｇ）をジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）、エタノール（０．１ｍＬ）に溶解し、０℃にて５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６３μＬ）、３０％過酸化水素水（３６μＬ）を順次加え、室温で１．５時間撹拌した。１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３１５μＬ）、水（２ｍＬ）を加え、生じた固体を濾取、減圧乾燥して表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
同様にして、参考例３−１３，３−１４を用いて参考例３−１６，３−１７をそれぞれ製造した。これらを表９に示した。
【０１４０】
【表９】
【０１４１】
実施例２１０
（±）−cis−｛２−[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] シクロヘキシル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−７で得られる化合物（０．１０５ｇ）をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）、エタノール（８ｍＬ）に溶解し、０℃にて５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．６５ｍＬ）、３０％過酸化水素水（０．９４５ｍＬ）を順次加え、室温で１時間撹拌後、４５℃で４日間撹拌した。１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／塩化メチレン／ジエチルエーテル＝１／５０／５０）にて精製し、表題化合物（０．０３５ｇ）を得た。
同様にして参考例３−８を用いて、実施例２１４を製造した。これを表１０に示した。
【０１４２】
実施例２１１
（±）−cis−｛２−[８−カルバモイル−７−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] シクロヘキシル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−１５で得られる化合物（２６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（１７．７μＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９μＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、生じた固体を濾取した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物（９ｍｇ）を得た。
同様にして、参考例３−１６、３−１７を用いて、実施例２１２、２１３をそれぞれ製造した。これらを表１０に示した。
【０１４３】
実施例２１５
（±）−cis−５−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド塩酸塩
実施例２１０で得られる化合物（０．１４０ｇ）に飽和塩化水素−エタノール（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、生じた結晶を濾取して表題化合物（０．１１１ｇ）を得た。
同様にして、実施例２１１〜実施例２１３を用いて，実施例２１６〜実施例２１８をそれぞれ製造した。これらを表１０に示した。
【０１４４】
実施例２１９
（２’Ｓ）−３’−アミノ−２’−[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ [1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩
実施例２１４（６．０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）懸濁液にトリフルオロ酢酸（５０μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣にエーテルを加え、生じた結晶を濾取して表題化合物（５．０ｍｇ）を得た。これを表１０に示した。
【０１４５】
【表１０】
【０１４６】
参考例４−１
（Ｓ）−４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
参考例１−８で得られる化合物（１．０９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール（０．４６５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６１８ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物（１．６７ｇ）を得た。
同様にして、（±）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エタノールを用いて参考例４−２を製造した。これらを表１１に示した。
【０１４７】
参考例４−３
（２’Ｓ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルファニル−２’−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボニトリル
参考例４−１で得られる化合物（１．６７ｇ）をオキシ塩化リン（１５ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧留去し、氷水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物（１．６３ｇ）を得た。
同様にして、参考例４−２を用いて参考例４−４を製造した。これらを表１１に示した。
【０１４８】
参考例４−５及び参考例４−６
（２Ｓ），（１’Ｒ），（２’Ｓ）−｛２’−[８−シアノ−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]ピリミジン−５−イルアミノ] シクロヘキサン−１’−イル｝カルバミン酸tert−ブチル、及び
（２Ｓ），（１’Ｓ），（２’Ｒ）−｛２’−[８−シアノ−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]ピリミジン−５−イルアミノ] シクロヘキサン−１’−イル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例４−３で得られる化合物（０．４６９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に（±）−ｃｉｓ−（２―アミノシクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルを加え、５０℃で一晩、さらに９０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２０／１）、次いでアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）にて精製し、低極性ジアステレオマー参考例４−５（０．０８８ｇ）と高極性ジアステレオマー参考例４−６（０．１３３ｇ）を得た。
同様にして、参考例４−３から対応するアミン誘導体を用いて、参考例４−７、４−９および４−１０を、また、参考例４−４を用いて参考例４−８を製造した。これらを表１１に示した。
【０１４９】
参考例４−１１
（２Ｓ），（１’Ｒ），（２’Ｓ）−｛２’−[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] シクロヘキサン−１’−イル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例４−５（８８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．６ｍＬ）、エタノール（０．２ｍＬ）混合溶液に５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２１０μＬ）、３０％過酸化水素水（１１９μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応が終結しなかったので、更に３０％過酸化水素水（３０μＬ）ずつを３回に分けて追加した。反応液に１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．０５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）にて精製し、表題化合物（６２ｍｇ）を得た。これを表１１に示した。
同様にして、参考例４−６〜参考例４−１０を用いて、対応する参考例４−１２〜参考例４−１６を製造した。これらを表１１に示した。
【０１５０】
【表１１】
【０１５１】
実施例２２０
（１’Ｒ），（２’Ｓ）−｛２’−[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] シクロヘキサン−１’−イル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例４−１１で得られる化合物（３３ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−カーボン（約５０％含水品）（１２ｍｇ）とシクロヘキセン（５．５μＬ）を加え、７０℃で終夜撹拌した。１０％パラジウム−カーボン沫を濾去し、濾液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。これを表１２に示した。
同様にして、参考例４−１２〜４−１６を用いて、対応する実施例２２１〜実施例２２５をそれぞれ製造した。これらを表１２に示した。
【０１５２】
実施例２２６
（１’Ｒ），（２’Ｓ）−５−（２’−アミノシクロヘキサン −１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド塩酸塩
実施例２２０で得られる化合物（１５ｍｇ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液に４．０ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分撹拌した。溶媒を留去して表題化合物（１３ｍｇ）を得た。これを表１２に示した。
同様にして実施例２２１〜実施例２２４を用いて、対応する実施例２２７〜実施例２３０を製造した。これらを表１２に示した。
【０１５３】
実施例２３１
（４−｛[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝ピペリジン−１−イル）オキソ酢酸エチル
実施例２３０で得られる化合物（１１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．５μＬ）、エチルオキザリルクロライド（２．７μＬ）を順次加え、６０℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。さらに、１０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物（８．５ｍｇ）を得た。これを表１２に示した。
【０１５４】
【表１２】
【０１５５】
参考例５−１
２−[（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）メチルスルファニルメチレン] マロノニトリル
２−（ビス−メチルスルファニルメチレン）マロノニトリル(１０．６ｇ)と３，５−ジメトキシアニリン（９．５５ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、一晩加熱還流した。一晩冷却し、析出物を濾別して表題化合物（１４．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ ppm: 2.33 (3H, s), 3.80(6H, s), 6.41-6.43 (2H, m), 6.36-6.38 (1H, m)
【０１５６】
参考例５−２
４−アミノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル
参考例５−１で得られる化合物（５０．０ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）懸濁液にベンズアミジン塩酸塩（２８．４ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ）を加え、加熱還流下５日間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をトルエン（２ｍＬ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸（３１．３ｍｇ）を加えて１１５℃で８時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、表題化合物（１５．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ ppm：3.84 (6H, s), 5.43 (2H, br s), 6.30-6.35 (1H, m), 6.90-7.00 (3H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 8.35-8.40 (2H, m)
【０１５７】
実施例２３２
７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド
参考例５−２で得られる化合物（１５．０ｍｇ）のブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（４００μＬ）懸濁液を８０℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／エタノール＝１０／１で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を１，４−ジオキサン（５００μＬ）／エタノール（２５０μＬ）に溶解し、１０％（Ｗ／Ｖ）炭酸カリウム水溶液（２５０μＬ）、過酸化水素水（６０μＬ）を加え室温で８時間撹拌した。反応液を冷却した塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、表題化合物（２．５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ppm：3.76 (6H, s), 5.82 (1H, br s), 6.21 (1H,t, J=2.0Hz), 6.98 (2H, d, J=2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=1.5Hz), 7.50-7.75 (4H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 10.3 (1H, br s), 12.1 (1H, br s)MS(ESI, m/z): 390 (M+H)+
【０１５８】
下記の表１３に示す化合物は、スキーム１〜６に記載した方法、または当業者に自明の変法に従い、適切な試薬を使用して製造することができる。
【０１５９】
【表１３】
【０１６０】
試験例１
ＺＡＰ−７０ チロシンキナーゼ阻害作用試験
１）ＺＡＰ−７０タンパク質のクローニング、発現、および精製
ヒトＺＡＰ−７０のキナーゼドメイン（Ｌｅｕ３２５−Ａｌａ６１９）は、ヒト胸腺Ｍａｒａｔｈｏｎ−Ｒｅａｄｙ（登録商標） ｃＤＮＡ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）から、ＰＣＲ（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）法を用いて、ｐＥＴ−１９ｂ発現ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ社）のＮｄｅＩおよびＸｈｏＩ部位へクローニングした。更に、このヒトＺＡＰ−７０キナーゼドメインを、その５’末端にｐＥＴ−１９ｂのＨｉｓタグの遺伝子を結合した形で、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ（登録商標）バキュロウイルス発現システム（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社）に含まれるベクターｐＦＡＳＴＢＡＣ１に組み込んだ。このプラスミドＤＮＡをバキュロウイルス発現システムに含まれるコンピテントセルＤＨ１０ＢＡＣに形質導入し、組み換えウイルスのＤＮＡを作製した。さらに組み換えウイルスのＤＮＡをＳｆ−９細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にトランスフェクションすることにより組み換えウイルス（培養上清）を得た。
この組み換えウイルスを感染させたＨｉｇｈ Ｆｉｖｅ（登録商標）昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を回収し、超音波処理によって細胞を溶解した。可溶性画分を遠心分離した後、上清をＴＡＬＯＮ（登録商標）メタルアフィニティーレジン（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）と混合し、レジンにＺＡＰ−７０キナーゼドメインのＨｉｓタグ融合タンパク質を吸着させた。レジンを数回洗浄した後、イミダゾールを含むバッファーでＺＡＰ−７０キナーゼドメインのＨｉｓタグ融合タンパク質を溶出した。
【０１６１】
２）ＺＡＰ−７０チロシンキナーゼ阻害アッセイ
被験化合物のＺＡＰ−７０阻害活性を、分光光度計を用いた共役酵素アッセイで測定した。１００ｎｍｏｌ／Ｌ ＺＡＰ−７０キナーゼドメインタンパク質とジメチルスルホキシドで溶解した様々な濃度の被験化合物を０．１ｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．６、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ2、２．５ｍｍｏｌ／Ｌホスホエノールピルベート、０．２ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬピルベートキナーゼ、５０μｇ／ｍＬラクテートデヒドロゲナーゼ、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ ＳＬＰ−７６ペプチド）中で３７℃、１０分間静置した。ＳＬＰ−７６ペプチド(アミノ酸配列: ＥＤＤＹＥＳＰ)は、ＺＡＰ−７０チロシンキナーゼ触媒反応のリン酸基受容体基質として使用した。酵素反応は、１０μｍｏｌ／ＬのＡＴＰ添加で開始し、３７℃に設定した分光光度計で単位時間あたりの３４０ｎｍ の吸収減少量（速度Ｖ（ｍＯＤ／ｍｉｎ））を測定した。阻害剤濃度に対する速度値V（ｍＯＤ／ｍｉｎ）を酵素速度解析ソフトウェアーＰｌａｔｅ Ｋｉ （Ｂｉｏ Ｋｉｎ，Ｌｔｄ．）に入力し、Ｋｉ値を算出した。これらの結果を表１４に示した。
【０１６２】
【表１４】
【０１６３】
試験例２
Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害作用試験
１）Ｓｙｋタンパク質のクローニング、発現、および精製
ヒトＳｙｋのキナーゼドメイン（Ｍｅｔ３４３−Ａｓｎ６３５）は、ヒト脾臓Ｍａｒａｔｈｏｎ−Ｒｅａｄｙ（登録商標） ｃＤＮＡ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）から、ＰＣＲ（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）法を用いて、ｐＥＴ−１９ｂ発現ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ社）のＮｄｅＩおよびＸｈｏＩ部位へクローニングした。更に、このヒトＳｙｋキナーゼドメインを、その５’末端にｐＥＴ−１９ｂのＨｉｓタグの遺伝子を結合した形で、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ（登録商標）バキュロウイルス発現システム（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社）に含まれるベクターｐＦＡＳＴＢＡＣ１に組み込んだ。このプラスミドＤＮＡをバキュロウイルス発現システムに含まれるコンピテントセルＤＨ１０ＢＡＣに形質導入し、組み換えウイルスのＤＮＡを作製した。さらに組み換えウイルスのＤＮＡをＳｆ−９細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にトランスフェクションすることにより組み換えウイルス（培養上清）を得た。
この組み換えウイルスを感染させたＨｉｇｈ Ｆｉｖｅ（登録商標）昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を回収し、超音波処理によって細胞を溶解した。可溶性画分を遠心分離した後、上清をＴＡＬＯＮ（登録商標）メタルアフィニティーレジン（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）と混合し、レジンにＳｙｋキナーゼドメインのＨｉｓタグ融合タンパク質を吸着させた。レジンを数回洗浄した後、イミダゾールを含むバッファーでＳｙｋキナーゼドメインのＨｉｓタグ融合タンパク質を溶出した。
【０１６４】
２）Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害アッセイ
被験化合物のＳｙｋ阻害活性を、分光光度計を用いた共役酵素アッセイで測定した。３．６ｎｍｏｌ／Ｌ Ｓｙｋキナーゼドメインタンパク質とジメチルスルホキシドで溶解した様々な濃度の被験化合物を０．１ｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．６、４０ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ2、２．５ｍｍｏｌ／Ｌホスホエノールピルベート、０．２ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬピルベートキナーゼ、５０μｇ／ｍＬラクテートデヒドロゲナーゼ、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ ＳＬＰ−７６ペプチド）中で３７°C、１０分間静置した。 ＳＬＰ−７６ペプチド(アミノ酸配列:ＥＤＤＹＥＳＰ)は、Ｓｙｋチロシンキナーゼ触媒反応のリン酸基受容体基質として使用した。酵素反応は、５０μｍｏｌ／ＬのＡＴＰ添加で開始し、３７℃に設定した分光光度計で単位時間あたりの３４０ｎｍ の吸収減少量（速度Ｖ（ｍＯＤ／ｍｉｎ））を測定した。阻害剤濃度に対する速度値Ｖ（ｍＯＤ／ｍｉｎ）を酵素速度解析ソフトウェアーＰｌａｔｅ Ｋｉ （Ｂｉｏ Ｋｉｎ，Ｌｔｄ．）に入力し、Ｋｉ値を算出した。これらの結果を表１５に示した。
【０１６５】
【表１５】
【０１６６】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるイミダゾ[1,2-c]ピリミジン誘導体は、プロテインチロシンキナーゼ阻害作用、特にＳｙｋファミリーキナーゼに属するＺＡＰ−７０チロシンキナーゼおよび／またはＳｙｋチロシンキナーゼに対して強力な阻害作用を有する。従って本発明の化合物は、ＺＡＰ−７０および／またはＳｙｋチロシンキナーゼ関連疾患の治療または予防薬として有用であり、特に臓器移植による拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギー、結膜炎などの治療または予防剤として好適である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、プロテインチロシンキナーゼ阻害作用、特にSykファミリーキナーゼ阻害作用を有する新規なイミダゾ[1,2-c]ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロテインチロシンキナーゼは、細胞蛋白質の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素であり、細胞の活性化、増殖および分化の調節に重要な役割を果たしている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
本発明が特に関与するSykファミリーキナーゼに属するプロテインチロシンキナーゼとしてZAP-70およびSykが知られている。
ZAP-70は、免疫応答におけるＴ細胞の活性化に関係している。Ｔ細胞が、Ｔ細胞受容体（TCR）を介して抗原提示細胞上の主要組織適合遺伝子複合体（MHC）に提示された抗原と結合すると、そのシグナルは細胞質内に伝達され、TCR/CD3ζ鎖中の immunoreceptor tyrosine-based activation motifs(ITAM)と称される部位のチロシン残基が、SrcファミリーキナーゼであるLckまたはFynによってリン酸化される。ZAP-70は、このリン酸化されたITAMにリクルートされ、LckによってZAP-70のチロシン残基がリン酸化されるとZAP-70は活性化される。活性化されたZAP-70は、さらに下流へのシグナル伝達を支配し、細胞内Ca2+の動員、インターロイキン２の産生、Ｔ細胞の増殖などを引き起こす（例えば、非特許文献２参照）。また近年、ZAP-70欠損患者が報告され、ZAP-70欠損患者では、Ｔ細胞の増殖反応が認められないことが報告されている（例えば、非特許文献３参照）。またZAP-70欠失細胞系では、Ｔ細胞受容体を介するシグナル伝達機能（例えば、細胞内Ca2+の動員、IL-2の転写など）が認められないことが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。従ってZAP-70阻害剤は、Ｔ細胞が関与する疾患、例えば、自己免疫疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群など）、臓器移植による拒絶反応の抑制、移植片対宿主病などの治療薬として有用であると期待される。
【０００４】
肥満細胞や好塩基球の表面には、高親和性でイムノグロブリン（IgE）を結合するレセプターであるIgE受容体（FcεRI）が発現している。このFcεRIに捕捉されたIgEが対応する多価抗原により架橋されるとこれらの細胞が活性化され、ヒスタミン、セロトニン、プロスタグランジンなどのメディエーターが放出され、即時型アレルギー反応が引き起こされる。また活性化された細胞は、ロイコトリエンやサイトカインを産生し、遅発炎症反応を引き起こすことが知られている。Sykは、このFcεRI活性化に伴う細胞内シグナル伝達に関与するプロテインチロシンキナーゼの１つであり、FcεRI活性化により惹起されるメディエーターの放出やサイトカイン産生亢進にはSykの活性が不可欠であることが報告されている（例えば、非特許文献５参照）。またSykは、Ｂ細胞の活性化（例えば、非特許文献６および７参照）、GM-CSF/IL-5誘導性好酸球生存延長（例えば、非特許文献８参照）、コラーゲン刺激により誘発される血小板の活性化（例えば、非特許文献９参照）に関係している。従ってSyk阻害剤は、即時型アレルギー反応や遅発炎症反応に由来する疾患（例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギー、結膜炎など）、抗体が関与する疾患、好酸球性炎症、血小板活性化が関与する疾患などの治療薬として有用であると期待される。
【０００５】
Abignente E.らは、下記一般式：
【化９】
【０００６】
Yura T.らは、下記一般式：
【化１０】
【非特許文献１】
Schlessinger J.ら, 「Neuron」, 1992年, 9巻, p.383-391
【非特許文献２】
Chu D.H.ら, 「Immunological Reviews」, 1998年, 165巻, p.167-180
【非特許文献３】
Arpaia E.ら, 「Cell」, 1994年, 76巻, p.947-958
【非特許文献４】
Williams B.L., 「Mol. Cell. Biol.」, 1998年, 18巻, p.1388-1399
【非特許文献５】
Rivera V.M.ら, 「Mol. Cell. Biol.」, 1995年, 15巻, p.1582-1590
【非特許文献６】
Hutchcroft J.E.ら, 「J. Biol. Chem.」, 1992年, 267巻, p.8613-8619
【非特許文献７】
Tanaka M.ら, 「EMBO J.」, 1994年, 13巻, p.1341-1349
【非特許文献８】
Yousefi S.ら, 「J. Exp. Med.」, 1996年, 183巻, p.1407-1414
【非特許文献９】
Poole A.ら,「EMBO J.」, 1997年, 16巻, p.2333-2341
【非特許文献１０】
Abignente E.ら, 「IL Farmaco」, 1991年, 46巻, p.1099-1110
【特許文献１】
国際公開第０１／８３４８５号パンフレット
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、プロテインチロシンキナーゼ阻害作用、好ましくはSykファミリーキナーゼ阻害作用を有する新規な化合物を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるイミダゾ[1,2-c]ピリミジン誘導体が、優れたZAP-70および／またはSyk阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１１】
Ｒ1およびＲ2は、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基、あるいは
ｄ）ヘテロアリール基であり；
Ｒ3は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基、
ｅ）ヘテロアリール基、あるいは
ｆ）アラルキル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、独立して以下のａ）〜ｆ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）低級アルキルチオ基、
ｆ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）P−を形成し、
ここで、ｍは、１〜３の整数を表し、
ｎは、２〜４の整数を表し、
ｐは、３〜５の整数を表し；
Ａは、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）Ｒ4、
ｅ）ヘテロアリール基、
ｆ）ＯＲ5、
ｇ）ＳＲ5、または
ｈ）ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ4は、非置換もしくはＸ4、Ｘ5およびＸ6から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基であり、
Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は、独立して以下のａ）〜ｋ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｅ）カルボキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）カルバモイル基、
ｈ）以下からなる群：水酸基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、(ジ低級アルキルアミノ)カルボニル基、および１−イミダゾリル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｉ）以下からなる群：カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される低級アルケニル基、
ｊ）低級アルキルスルホニル基、または
ｋ）スルファモイル基であり；
Ｒ5は、低級アルキル基、シクロアルキル基またはＲ4であり；
Ｒ6は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ7は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルケニル基、
ｄ）低級アルキニル基、
ｅ）以下からなる群：シアノ基およびカルバモイル基から独立して選択される１〜２個の基で置換される低級アルキル基、または
ｆ）以下の式:
【化１２】
Ａ1は、結合またはＣ1-6アルキレン基であり；
Ａ2は、Ｃ1-6アルキレン基であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
ｃ、ｄおよびｅは、独立して０または１であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（Ｒ8）またはＮ（Ｒ8）であり；
Ｒ8は、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）アラルキル基、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ81、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ82Ｒ83、
ｆ）−ＳＯ2Ｒ84、
ｇ）以下からなる群：水酸基、アラルキルオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基およびカルバモイル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｈ）ヘテロアリール基、
ｉ）ヘテロシクロアルキル基、
ｊ）水酸基、
ｋ）アミノ基、または
ｌ）低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ81は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）水酸基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）カルボキシ基、
ｅ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｆ）以下からなる群：水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個の基で置換される低級アルキル基、または
ｇ）ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ82は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ83は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ヘテロアリール基、または
ｄ）以下からなる群：カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基およびヘテロアリール基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、あるいはＲ82およびＲ83が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ｒ84は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）低級アルキル基、または
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ9は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、アミノ基、または低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ10は、水素原子、低級アルキル基、Ｒ4またはカルボキシ基であり；
Ｒ11は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ12は、水素原子、低級アルキル基、Ｒ4または水酸基であり；
Ｒ13は、水酸基、アミノ基または低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ14は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ15は、Ｒ4またはヘテロアリール基である]で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
【００１０】
前記一般式（Ｉ）において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
【００１１】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、好適には、フッ素原子または塩素原子である。
【００１２】
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。
【００１３】
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられる。
【００１４】
「シクロアルキル基」とは、３〜８員の単環式、２環式または橋かけ状の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ[２．２．１]ヘプチル基などが挙げられる。
【００１５】
「シクロアルキル低級アルキル基」とは、シクロアルキル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられる。
【００１６】
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００１７】
「低級アルキルチオ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などが挙げられる。
【００１８】
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一のまたは異なる低級アルキル基でニ置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。
【００１９】
「ジ低級アルキルアミノカルボニル基」とは、ジ低級アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００２０】
「低級アルケニル基」とは、二重結合を有する炭素数２〜６の不飽和炭化水素を意味し、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペン−１−イル基、３−ブテン−１−イル基などが挙げられる。
【００２１】
「低級アルキニル基」とは、三重結合を有する炭素数２〜６の不飽和炭化水素を意味し、例えば、エチニル基、プロパルギル基、３−ブチン−１−イル基などが挙げられる。
【００２２】
「Ｃ1-6アルキレン基」とは、炭素数１〜６の２価の直鎖飽和炭化水素鎖を意味し、当該炭化水素鎖は必要に応じて１〜３個のメチル基で置換されてもよい。当該Ｃ1-6アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−などの基が挙げられる。
【００２３】
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基などが挙げられある。
【００２４】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２５】
「低級アルコキシカルボニルアミノ基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯＮＨ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、tert-ブトキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。
【００２６】
「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員のニ環式芳香族複素環を意味する。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられる。ニ環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリルなどが挙げられる。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。またこれらの複素環は、必要に応じてハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で置換することができる。
【００２７】
「アラルキル基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル基、またはヘテロアリール基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基などが挙げられる。
【００２８】
「アラルキルオキシ基」とは、（アラルキル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基などが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択されるヘテロ原子を含み、必要に応じてカルボニル基で置換されてもよい３〜８員の複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル基などが挙げられる。
【００３０】
「環状アミン」または「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、低級アシルアミノ低級アルキル基、ヘテロアリール基または低級アルコキシカルボニル基で置換されてもよい。ここでアミノ低級アルキル基とは、アミノ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、アミノメチル基、２−アミノエチル基などが挙げられる。低級アシルアミノ低級アルキル基とは、低級アシル基で置換されたアミノ低級アルキル基を意味し、例えば、アセチルアミノメチル基などが挙げられる。このような置換された環状アミノ基として、例えば、４−メチルピペリジノ基、４−（アミノメチル）ピペリジノ基、４−（アセチルアミノメチル）ピペリジノ基、４−メチルピペラジノ基、４−（ピリミジン２−イル）ピペラジノ基、４−（エトキシカルボニル）ピペラジノ基などが挙げられる。
【００３１】
「（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基」とは、ジ低級アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００３２】
「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ2−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基などが挙げられる。
【００３３】
「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。
【００３４】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。さらに本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００３５】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００３６】
本発明において「プロドラッグ」とは生体内において前記一般式（Ｉ）に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野で周知である。
【００３７】
例えば、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基：低級アルキル基、低級アシルオキシメチル基、１−（低級アシルオキシ）エチル基、低級アルコキシカルボニルオキシメチル基、１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、１−メチル−１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、または３−フタリジル基との置換により形成されるエステルが挙げられる。
【００３８】
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基、スクシノイル基、低級アシルオキシメチル基、１−（低級アシルオキシ）エチル基、１−メチル−１−（低級アシルオキシ）エチル基、または低級アルコキシカルボニルオキシメチル基との置換により形成される化合物が挙げられる。
【００３９】
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ2のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基または低級アルコキシカルボニル基との置換により形成される化合物が挙げられる。
【００４０】
本発明の化合物の１つの実施態様は、一般式（Ｉ）：
【化１３】
ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、または
ｄ）ヘテロアリール基であり；
Ｒ3は、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
Ａは、Ｒ4またはＮＨＲ7であり；
Ｒ4は、非置換もしくはＸ4、Ｘ5およびＸ6から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり、
Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は、独立して以下のａ）〜ｋ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｅ）カルボキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）カルバモイル基、
ｈ）以下からなる群：水酸基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、(ジ低級アルキルアミノ)カルボニル基、および１−イミダゾリル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｉ）以下からなる群：カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される低級アルケニル基、
ｊ）低級アルキルスルホニル基、または
ｋ）スルファモイル基であり；
Ｒ7は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルケニル基、
ｄ）低級アルキニル基、
ｅ）以下からなる群：シアノ基およびカルバモイル基から独立して選択される１〜２個の基で置換される低級アルキル基、または
ｆ）以下の式:
【化１４】
Ａ1は、結合またはＣ1-6アルキレン基であり；
Ａ2は、Ｃ1-6アルキレン基であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
ｃ、ｄおよびｅは、独立して０または１であり；
Ｙは、ＣＨ（Ｒ8）またはＮ（Ｒ8）であり；
Ｒ8は、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）アラルキル基、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ81、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ82Ｒ83、
ｆ）−ＳＯ2Ｒ84、
ｇ）以下からなる群：水酸基、アラルキルオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基およびカルバモイル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｈ）ヘテロアリール基、
ｉ）ヘテロシクロアルキル基、
ｊ）水酸基、
ｋ）アミノ基、または
ｌ）低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ81は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）水酸基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）カルボキシ基、
ｅ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｆ）以下からなる群：水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個の基で置換される低級アルキル基、または
ｇ）ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ82は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ83は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ヘテロアリール基、または
ｄ）以下からなる群：カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基およびヘテロアリール基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、あるいはＲ82およびＲ83が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ｒ84は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）低級アルキル基、または
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ9は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、アミノ基、または低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ10は、水素原子、低級アルキル基、Ｒ4またはカルボキシ基であり；
Ｒ11は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ12は、水素原子、低級アルキル基、Ｒ4または水酸基であり；
Ｒ13は、水酸基またはアミノ基であり；
Ｒ14は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ15は、Ｒ4またはヘテロアリール基である。
【００４１】
本発明の化合物の好ましい第一の群は、下記一般式（II）：
【化１５】
ここで、Ｒ2は、水素原子、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ3は、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
Ａ1は、結合またはＣ1-6アルキレン基であり；
Ａ2は、Ｃ1-6アルキレン基であり；
ａは、０または１であり；
Ｙは、ＣＨ（Ｒ8）またはＮ（Ｒ8）であり；
Ｒ8は、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）アラルキル基、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ81、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ82Ｒ83、
ｆ）−ＳＯ2Ｒ84、
ｇ）以下からなる群：水酸基、アラルキルオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基およびカルバモイル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｈ）ヘテロアリール基、
ｉ）ヘテロシクロアルキル基、
ｊ）水酸基、
ｋ）アミノ基、または
ｌ）低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ81は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）水酸基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）カルボキシ基、
ｅ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｆ）以下からなる群：水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個の基で置換される低級アルキル基、または
ｇ）ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ82は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ83は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ヘテロアリール基、または
ｄ）以下からなる群：カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基およびヘテロアリール基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、あるいはＲ82およびＲ83が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ｒ84は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）低級アルキル基、または
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基である。
【００４２】
上記一般式（II）で表される化合物の好ましい実施態様の１つは、下記一般式（III）：
【化１６】
ここで、Ｒ2は、水素原子、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ3は、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
Ａ2は、Ｃ1-6アルキレン基であり、好ましくは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である。
【００４３】
上記一般式（II）で表される化合物の別の好ましい実施態様は、下記一般式（IV）：
【化１７】
ここで、Ｒ2は、水素原子、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ3は、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
Ｙは、ＣＨ（Ｒ90）またはＮ（Ｒ91）であり；
Ｒ90は、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基または−ＣＯＮＨＲ900であり、ここでＲ900は、ヘテロアリール基であり；
Ｒ91は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ910であり、ここでＲ910は、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基である。
【００４４】
本発明の化合物の好ましい第二の群は、下記一般式（V）：
【化１８】
ここで、Ｒ2は、水素原子、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ3は、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
ｃは、０または１であり；
Ｒ11およびＲ12は、独立して水素原子または低級アルキル基である。
【００４５】
本発明の化合物の好ましい第三の群は、下記一般式（VI）：
【化１９】
ここで、Ｒ2は、水素原子、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ3は、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
ｅは、０または１であり；
Ｒ14は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ15は、Ｒ4またはヘテロアリール基であり、
Ｒ4は、非置換もしくはＸ4、Ｘ5およびＸ6から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり、
Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は、独立して以下のａ）〜ｆ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）カルボキシ基、
ｅ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｆ）以下からなる群：カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される低級アルケニル基である。
【００４６】
本発明の特に好ましい化合物は、以下の化合物群：
７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−[（ピリジン−４−イルメチル）アミノ] イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例２８）；
７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−（４−メトキシベンジルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例３４）
（±）−cis−５−（２’−アミノシクロヘプタン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例７５）；
３−（｛４− [８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ]メチル｝フェニル）プロペン酸エチル（実施例７６）；
３−（｛４− [８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ]メチル｝フェニル）プロペン酸（実施例１００）；
５−[（１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−５−イルメチル）アミノ]−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例１０７）；
｛４−[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝ピペリジン−１−イル）オキソ酢酸エチル（実施例１１４）；
（４−｛[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝ピペリジン−１−イル）オキソ酢酸（実施例１１５）；
（｛trans−４− [８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝シクロヘキサンカルボニル）アミノ] 酢酸エチル（実施例１１９）；
（｛trans−４− [８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝シクロヘキサンカルボニル）アミノ] 酢酸（実施例１２０）；
trans−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−｛[４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシルメチル] アミノ｝イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例１４５）；
（２’Ｓ）−５−（２’−アミノプロピルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例２００）;
（±）−cis−５−（２’−アミノインダン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例２０９）；
（±）−cis−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例２１７）；
（１’Ｒ，２’Ｓ）−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例２２６）；
（１’Ｓ，２’Ｒ）−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例２２７）；および
５−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド（実施例２２８）、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【００４７】
また別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【００４８】
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（I）に記載の化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、プロテインチロシンキナーゼ関連疾患の治療または予防剤に関する。
【００４９】
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（I）に記載の化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、臓器移植による拒絶反応、移植片対宿主病または自己免疫性疾患の治療または予防剤に関する。
【００５０】
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（I）に記載の化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギーまたは結膜炎の治療または予防剤に関する。
【００５１】
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（I）に記載の化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ZAP-70関連疾患の治療または予防剤に関する。
【００５２】
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（I）に記載の化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、Syk関連疾患の治療または予防剤に関する。
【００５３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜６に示す方法により製造することができる。
【００５４】
【化２０】
【００５５】
工程１−１
一般式（XX）で表される３，５−ジクロロピリミジン誘導体と一般式（XXI）で表されるアミン誘導体とを不活性溶媒中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下に反応させることにより、一般式（XXII）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その温度は通常、室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜３日程度である。
【００５６】
工程１−２
この一般式（XXII）で表されるピリミジン誘導体を、不活性溶媒中でアンモニアと反応させると一般式（XXIII）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１〜２４時間である。
【００５７】
工程１−３
この化合物（XXIII）の硫黄原子を、適切な溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸、過マンガン酸カリウム、オキソン（登録商標）、過酢酸等の酸化剤を用いて酸化することにより、一般式（XXIV）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２日間である。
【００５８】
工程１−４
この一般式（XXIV）で表されるピリミジン誘導体と一般式（XXV）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（XXVI）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２日間である。
【００５９】
工程１−５
このシアノ化合物（XXVI）を適切な溶媒中で塩基を用いて加水分解することにより、一般式（XXVII）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられ、必要に応じて過酸化水素水を添加することができる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜３日間である。
【００６０】
工程１−６
この一般式（XXVII）で表される化合物と、一般式（XXVIII）で表されるアセトアルデヒド誘導体または一般式（XXIX）で表されるアセタール誘導体とを、不活性溶媒中、必要に応じて塩基(例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下に反応させることにより、本発明の一般式（Ia）で表されるイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２日間である。
【００６１】
工程１−７および１−８
またイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体（Ia）は、以下の反応によっても得ることができる。すなわち、シアノ化合物（XXVI）とアセトアルデヒド誘導体（XXVIII）またはアセタール誘導体（XXIX）とを、工程１−６と同様に反応させることにより一般式（XXX）で表される化合物が得られる。この化合物（XXX）は、工程１−５と同様に反応させることにより、本発明の一般式（Iａ）で表されるイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体へ変換することができる。
【００６２】
【化２１】
【００６３】
工程２−１〜２−４
シアノピリミジン誘導体（XXIII）を、工程１−５および１−６、または工程１−７および１−８と同様にして反応させることにより、一般式（Ib）で表されるイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体が得られる。
【００６４】
工程２−５
このイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体（Ib）と一般式（XXV）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（Ia）で表されるイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２日間である。
【００６５】
工程２−６
一般式（Ib）で表されるイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体とベンジルアルコールとを、無溶媒または不活性溶媒中、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下反応させることにより、一般式（XXXIII）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、水、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２日間である。
【００６６】
工程２−７
この化合物（XXXIII）と一般式（XXXIV）で表されるアルキルハライドとを、無溶媒または不活性溶媒中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下に反応させることにより、一般式（Ic）で表される化合物が
得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２日間である。
【００６７】
【化２２】
【００６８】
工程３−１
２，４，６−トリクロロ−５−シアノピリミジン（XXXV）と一般式（XXV）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（XXXVI）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどが挙げられる。その反応温度は通常、−７８℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜１２時間である。
【００６９】
工程３−２
この（XXXVI）と一般式（XXI）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（XXXVII）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜１日間である。
【００７０】
工程３−３
２，４，６−トリクロロ−５−シアノピリミジン（XXXV）と一般式（XXI）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（XXXVIII）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、−７８℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜１２時間である。
【００７１】
工程３−４
この一般式（XXXVIII）で表されるジクロロピリミジン誘導体と一般式（XXV）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（XXXVII）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜１日間である。
【００７２】
工程３−５
この一般式（XXXVII）で表されるピリミジン誘導体を、不活性溶媒中でアンモニアと反応させると一般式（XXVI）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１〜２４時間である。
この化合物（XXVI）は、工程１−５〜１−８と同様に反応させることにより、本発明の一般式（Ia）で表されるイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体へと誘導することができる。
【００７３】
【化２３】
【００７４】
工程４−１
一般式（XXII）で表されるピリミジン誘導体と一般式（XXXVIII）で表されるアミノアルコール誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させると一般式（XXXIX）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１〜２４時間である。
【００７５】
工程４−２
この化合物（XXXIX）を、工程１−３および１−４と同様にして反応させることにより、一般式（XL）で表されるピリミジン誘導体が得られる。
【００７６】
工程４−３
このピリミジン誘導体（XL）で表されるとオキシ塩化リンなどの塩素化剤とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより一般式（XLI）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、トルエンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜１２時間である。
【００７７】
工程４−４
この化合物（XLI）を適切な溶媒中、塩基を用いて加水分解することにより、一般式（XLII）で表されるジヒドロイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられ、必要に応じて過酸化水素水を添加することができる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１２時間〜３日間である。
【００７８】
工程４−５
このジヒドロイミダゾ［1,2-c］ピリミジン誘導体（XLII）を、適切な溶媒中、パラジウム炭素、二酸化セレン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンなどの酸化剤と反応させることにより、本発明の一般式（Id）で表される化合物が得られる。また本反応は、必要に応じてシクロヘキセンを添加して行うことができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、２時間〜１日間である。
【００７９】
【化２４】
【００８０】
工程５−１
３，３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリロニトリル（XLIII）と一般式（XXI）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または適切な溶媒中で反応させることにより、一般式（XLIV）で表されるジシアノ誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１日間〜３日間である。
【００８１】
工程５−２
この一般式（XLIV）で表されるジシアノ誘導体と一般式（XLV）で表されるアミジン誘導体とを、塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させることにより一般式（XLVI）で表されるジシアノ誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１日間〜３日間である。
【００８２】
工程５−３
一般式（XLVI）で表されるジシアノ誘導体を、酸の存在下に不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（XLVII）で表されるアミノピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等が挙げられる。酸としては、塩酸、硝酸などの鉱酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸、塩化アルミニウム、三フッ化化ホウ素などのルイス酸などが挙げられる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１２時間〜３日間である。
【００８３】
工程５−４〜５−７
このアミノピリミジン誘導体（XLVII）を、工程１−５〜１−８と同様に反応させることにより、本発明の一般式（I）で表されるイミダゾ[1,2-c]ピリミジン誘導体を製造することができる。
【００８４】
【化２５】
【００８５】
工程６−１
一般式（L）で表されるシアノアクリル酸エステルと一般式（XXI）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または適切な溶媒中で反応させることにより、一般式（LI）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１日間〜３日間である。
【００８６】
工程６−２
この一般式（LI）で表される化合物と一般式（XLV）で表されるアミジン誘導体とを、塩基の存在下に不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（LII）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１日間〜３日間である。
【００８７】
工程６−３および６−４
この化合物（LII）を、工程５−３および５−４と同様にして反応させることにより、一般式（LIV）で表される化合物が得られる。
【００８８】
工程６−５
この化合物（LIV）を適切な溶媒中でアルカリ加水分解することにより、一般式（LV）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜１日間である。
【００８９】
工程６−６
この化合物（LV）を、カルボニルジイミダゾールなどの活性化剤の存在下にアンモニアと反応させることにより、一般式（I）で表される化合物を製造することができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜１日間である。
【００９０】
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
本発明化合物を製造する際、必要に応じて、原料ないし中間体の段階で適切な保護基を導入し、しかる後、適切な段階で保護基を除去し、所望の化合物を得ることが可能である。このような保護基の選択、導入および除去は当業者には周知であり、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等の官能基の保護基として、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版に記載された保護基が挙げられ、これらの保護基を官能基の種類に応じて、適宜、導入、除去することができる。
【００９１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
【００９２】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
【００９３】
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
【００９４】
【発明の実施の形態】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【００９５】
【実施例】
参考例１―１
（３−アミノ−５−メトキシフェノキシエチル）カルバミン酸tert−ブチル
１−メトキシ−３，５−ジニトロベンゼン（０．５００ｇ）のテトラメチル尿素（３ｍＬ）懸濁液に２−（ヒドロキシエチル）カルバミン酸tert−ブチル（１．６３ｇ）、炭酸カリウム（１．００ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．６６０ｇ）を加え、８５℃で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸で逆抽出し、次いで水層に５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性にしたのち、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシエチル）カルバミン酸tert−ブチル（０．５７５ｇ）を得た。
こうして得られた（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシエチル）カルバミン酸tert−ブチル（０．５７５ｇ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−カーボン（５０％含水、０．３２５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して、表題化合物（０．５１３ｇ）を得た。
同様にして、市販のアルコール誘導体を用いて参考例１−２〜参考例１−７を製造した。これらを表１に示した。
【００９６】
【表１】
参考例１−８
４−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−５−ピリミジンカルボニトリル（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１５ｍＬ）を加え、次いで３，５−ジメトキシアニリン（３．５６ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し表題化合物を得た。さらに、濾液を濃縮後、残渣に水を加え、生じた沈殿物を濾取して、合計して表題化合物（７．４６ｇ）を得た。
同様に市販のアニリン誘導体、または参考例１−１〜参考例１―７で合成したアニリン誘導体を用いて、参考例１−９〜参考例１−２３を合成した。これらを表２に示した。
【００９８】
【表２】
参考例１−２４
４−アミノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
参考例１−８で得られる化合物（６．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）懸濁液に２８％アンモニア水（１５ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、生じた沈殿物を濾取し、表題化合物（５．４０ｇ）を得た。
同様に参考例１−９〜参考例１−２３を用いて、対応する参考例１−２５〜参考例１−３９を合成した。これらを表３に示した。
【０１００】
【表３】
参考例１−４０
４−アミノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド
参考例１−２４で得られる化合物（７．２１ｇ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）−エタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃にて５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２２．７ｍＬ）、３０％過酸化水素水（１２．８ｍＬ）を加え、同温にて３０分撹拌した。反応液を水に注ぎ、生じた沈殿物を濾取、減圧乾燥して表題化合物（４．７８ｇ）を得た。
同様にして、参考例１−２５〜参考例１−３９を用いて、対応する参考例１−４１〜参考例１−５５を合成した。これらを表４に示した。
【０１０２】
【表４】
実施例１
７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルファニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド
化合物１−４０で得られる化合物（４．７８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液に４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（８．４ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物（２．８９ｇ）を得た。
同様にして、参考例１−４１〜参考例１−５５を用いて、対応する実施例２〜実施例１６を合成した。これらを表５に示した。
【０１０４】
【表５】
参考例１−５６
（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）酢酸エチル
Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（０．８４６ｇ）及び炭酸セシウム（１．６４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液にブロモ酢酸エチルを加え、室温で一晩撹拌した。反応液に１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、（３−アセチルアミノ−５−メトキシフェノキシ）酢酸エチルを粗成績体として得た。こうして得られた（３−アセチルアミノ−５−メトキシフェノキシ）酢酸エチルに６．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加え一晩加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンで共沸後、減圧濃縮した。ついで、本成績体にエタノール（１０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０８ｇ）を加え室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム液を加え、減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物（０．５６４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ppm： 1.30 (3H, t, J=6.9Hz), 3.66 (2H, br s),3.73 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=6.9Hz), 4.55 (2H, s), 5.85-5.95 (3H, m)
【０１０６】
参考例１−５７
３−（６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノキシ酢酸エチル
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−５−ピリミジンカルボニトリル（０．５３０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８０ｍＬ）、（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）酢酸エチルのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した沈殿物を濾取、減圧乾燥して表題化合物（０．８６７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ppm： 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.55 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 4.61 (2H, s), 6.30-6.40 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.15 (1H, br s)
【０１０７】
参考例１−５８
２− [３−（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノキシ] アセトアミド
参考例１−５７で得られる化合物（０．８５８ｇ）を１−メチルピロリドン（４ｍＬ）に溶解し、２８％アンモニア水（２ｍＬ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した沈殿物を濾取、減圧乾燥して表題化合物（０．７５６ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ppm: 2.40 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.25-6.30 (1H, m), 6.80-6.95 (2H, m), 9.12 (1H, br s)
【０１０８】
参考例１−５９
４−アミノ−６−（３−カルバモイルメトキシ−５−メトキシフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド
参考例１−５８で得られる化合物（０．７５６ｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）とエタノール（２．５ｍＬ）の混合溶液に氷冷下５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４２０ｍＬ）、３０％過酸化水素水（１．２０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え２．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５．１ｍＬ）を加えた。析出した沈殿物を濾取、減圧乾燥して表題化合物（０．４９２ｇ）を得た。
MS (ESI, m/z)：379 (M+H)+
【０１０９】
参考例１−６０
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノール
水素化リチウムアルミニウム（０．７０２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．００ｇ）を少しずつ加えた後、６０℃で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、３０分撹拌した後、硫酸マグネシウムを加えてさらに１０分撹拌した。不溶物をセライト濾過し、濾液を濃縮して表題化合物（０．７７８ｇ）を得た。
MS (ESI, m/z): 149 (M+H)+
【０１１０】
参考例１−６１
５−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル
参考例１−６０で得られる化合物（０．７７８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチルを加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を分取用中圧液体カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物（０．３３７ｇ）と６−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル（０．３４３ｇ）を得た。
MS (ESI, m/z): 249 (M+H)+
【０１１１】
参考例１−６２
５−アジドメチルベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル
参考例１−６１で得られる化合物（０．３３７ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、氷零下トリエチルアミン、メタンスルホニルクロリドを加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して５−メタンスルホニルメタンオキシメチルメチルベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル（０．４５６ｇ）を粗成績体として得た。
こうして得られた５−メタンスルホニルメタンオキシメチルメチルベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル（０．４５６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（０．１３２ｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を分取用中圧液体カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、表題化合物（０．３７１ｇ）を得た。
MS (ESI, m/z): 327 (M+H)+
【０１１２】
参考例１−６３
５−アミノメチルベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル
参考例１−６２で得られる化合物（０．３７１ｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−カーボン（０．０４ｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。パラジウム−カーボンをセライトで濾過し、濾液を濃縮して表題化合物（０．３４４ｇ）を粗成績体として得た。
MS (ESI, m/z): 248 (M+H)+
【０１１３】
参考例１−６４
４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸ピリジン−４−イルアミド
trans−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（０．５００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にベンゾトリアゾール−１−オール１水和物（０．２６３ｇ）、４−アミノピリジン（０．１６１ｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。次いで、（４−ジメチルアミノブチル）エチルカルボジイミド１塩酸塩（０．３６２ｇ）を加え室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して[４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジル（０．６１０ｇ）を粗成績体として得た。
こうして得られた[４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジル（０．６１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）−エタノール（１０ｍＬ）混合溶液に１０％パラジウム−カーボン（０．０３ｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。パラジウム−カーボンをセライトで濾過し、濾液を濃縮して表題化合物（０．３２４ｇ）を粗成績体として得た。
MS (ESI, m/z): 234 (M+H)+
同様にして、本発明に係るトラネキサム酸アミド誘導体を製造した。
【０１１４】
実施例１７
７−（３−カルバモイルメトキシ−５−メトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルファニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド
参考例１−５９で得られる化合物（０．４７６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に懸濁し、４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（０．４９５ｍＬ）を加え、６５℃で３時間撹拌した。反応混合物に水、塩化メチレンおよびメタノールを加え、析出した沈殿物を濾取、減圧乾燥して表題化合物（０．１８９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ppm: 2.81 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.25-6.35 (1H, m), 6.75-6.80 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.30-7.55(3H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 9.62 (1H, br s), 12.31 (1H, br s)
MS(ESI, m/z): 403 (M+H)+
【０１１５】
実施例１８
５−ベンジルアミノ−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド
実施例１で得られる化合物（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）懸濁液にベンジルアミン（７６μＬ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を分取用中圧液体カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）にて精製し、表題化合物（２８．９ｍｇ）を得た。
【０１１６】
実施例１０７
５−[（１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−５−イルメチル）アミノ]−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド
実施例１で得られる化合物（０．１００ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３７ｍＬ）、参考例１−６３で得られる化合物（０．３４４ｇ）を加え、１２０℃で１４時間撹拌した。反応液をメタノールで希釈し、逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＯＤＳ，５μｍ，１２０Å，２０×５０ｍｍ，リニアグラ−ジェント，０．１％蟻酸水溶液／アセトニトリル溶＝９０／１０−６０／４０）で精製した後、ジエチルエーテルから結晶化して表題化合物（０．０３０ｇ）を得た。これを表６に示した。
【０１１７】
実施例１１４
｛４−[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝ピペリジン−１−イル）オキソ酢酸エチル
実施例１１０で得られる化合物（０．１５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０８５ｍＬ）、クロロオキソ酢酸エチル（０．０２３ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を分取用中圧液体カラムクロマトグラフィー（アミノプロピルシリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５０／１）で精製し、表題化合物（０．０８２ｇ）を得た。
同様にして、実施例１１０で得られる化合物と既知の酸ハライド、または実施例１１０で得られる化合物とカルボン酸誘導体とを、縮合剤を用いて反応させて、実施例１１２，１２７，１３１〜１３３，１６５，１６６，１６７，１８１，１８２を製造した。これらを表６に示した。
【０１１８】
実施例１２１
（４−｛[８−カルバモイル−７−（３，５ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝ピペリジン−１−イル）酢酸エチル
実施例１１０で得られる化合物（２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）溶液にブロモ酢酸エチルを加え、６０℃で５．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物（４．１ｍｇ）を得た。
同様にして、実施例１１０と既知のハロゲン化アルキル誘導体を反応させて、実施例１２２，１２９，１３５，１４７を製造した。これらを表６に示した。
【０１１９】
実施例１３４
３−（４−｛[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝ピペリジン−１−イル）プロピオン酸tert−ブチル
実施例１１０で得られる化合物（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍＬ）、アクリル酸tert−ブチル（０．０１６ｍＬ）を加え、６０℃で１７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。これを表６に示した。
【０１２０】
実施例１４５
trans−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−｛[４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシルメチル] アミノ｝イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド
実施例１で得られる化合物（１００ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３７μＬ）、参考例１−６４で得られる化合物（３２４ｍｇ）を加え、１２０℃で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を分取用中圧液体カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５０／１）で精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
同様にして、実施例１１９，１３６，１３７，１４３、１４４，１４６，１５６〜１６１，１７９，１８０を製造した。これらを表６に示した。
上記実施例１８，１０７，１１４，１２１，１３４，１４５の方法に準じて、実施例１から実施例１７の化合物と既知のアミン誘導体を用いて、表６に示すその他の化合物を製造した。これらを表６に示した。
【０１２１】
【表６】
参考例２−１
４−アミノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−メチルスルフォニルピリミジン−５−カルボニトリル
参考例１−２４で得られる化合物（３．１７ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、０℃にてｍ−クロロ過安息香酸（３．７９ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテル／酢酸エチル＝３／１で結晶化し、表題化合物（２．０１ｇ）を得た。
【０１２３】
参考例２−２
（１Ｓ）−｛２−[４’−アミノ−５’−シアノ−６’−（３”，５”−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−２’−イルアミノ] −１−メチルエチル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例２−１で得られる化合物（０．１５０ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に（１Ｓ）−（２−アミノ−１−メチルエチル）カルバミン酸tert−ブチル（０．９００ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物（０．２２１ｇ）を得た。
同様にして既知のアミン誘導体を用いて参考例２−３〜参考例２−１３を製造した。これらを表７に示した。
【０１２４】
参考例２−１４
（１Ｓ）−｛２−[４’−アミノ−５’−カルバモイル−６’−（３”，５”−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−２’−イルアミノ] −１−メチルエチル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例２−２で得られる化合物（０．２２１ｇ）のジメチルスルホキシド（１．２５ｍＬ）−エタノール（０．７ｍＬ）溶液に、５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）と３０％過酸化水素水（０．１９ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水を加え、生じた沈殿物を濾取して表題化合物（０．１５６ｇ）を得た。
同様にして、参考例２−３〜参考例２−１３を用いて、対応する参考例２−１５〜参考例２−２５を製造した。これらを表７に示した。
【０１２５】
参考例２−２６
（１’Ｓ，２’Ｓ）−５−（２’−アジドインダン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド
参考例２−２３で得られる化合物（４３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ）、４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（７３μＬ）を加え、９０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１９／１）にて精製し、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
同様にして、参考例２−２４，２−２５を用いて、参考例２−２７，２−２８をそれぞれ製造した。これらを表７に示した。
【０１２６】
【表７】
実施例１９１
（１Ｓ）−｛２−[８’−カルバモイル−７’−（３”，５”−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５’−イルアミノ] −１−メチルエチル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例２−１４で得られる化合物（０．１５６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（０．１７ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）にて精製し、表題化合物（０．０４５ｇ）を得た。
同様にして、参考例２−１５〜参考例２−２２を用いて、対応する実施例１９２〜実施例１９９を製造した。これらを表８に示した。
【０１２８】
実施例２００
（２’Ｓ）−５−（２’−アミノプロピルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド塩酸塩
実施例１９１で得られる化合物（０．０５０ｇ）のエタノール（１．５ｍＬ）溶液に飽和塩化水素―エタノール溶液を加え、室温で２０分撹拌した。反応液を濃縮して、表題化合物（０．０４３ｇ）を製造した。
同様にして、実施例１９２〜実施例１９７を用いて、対応する実施例２０１〜実施例２０６を製造した。これらを表８に示した。
【０１２９】
実施例２０７
（１’Ｓ，２’Ｓ）−５−（２’−アミノインダン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド
参考例２−２６で得られる化合物（１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍL）に溶かし、１０％パラジウム−カーボンを加え、室温にて水素雰囲気下3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、濾液を減圧下濃縮して表題化合物（４．９ｍｇ）を得た。
同様にして、参考例２−２７，２−２８を用いて、実施例２０８，２０９をそれぞれ製造した。これらを表８に示した。
【０１３０】
【表８】
参考例３−１
２，４−ジクロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボニトリル（３．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液にアルゴン雰囲気下、−７０℃にて３，５−ジメトキシアニリン（２．４５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０７ｍＬ）をゆっくり滴下、同温で１時間、次いで、０℃にて２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフランを加え、生じた固体を濾取し、４，６−ジクロロ−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（参考例３−２）（０．５９９ｇ）を得た。濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて結晶化し、表題化合物（２．４０ｇ）を得た。これらを表９に示した。
【０１３２】
参考例３−３
（±）−cis−｛２−[４−クロロ−５−シアノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ] シクロヘキシル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−１で得られる化合物（０．８３６ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下−７０℃にてcis−シクロヘキサン−１，２−ジアミンのテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加え−２０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。こうして得られた残渣を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃にて二炭酸ジ−tert−ブチルの塩化メチレン溶液（５ｍＬ）を加え４０℃で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、表題化合物（０．５４０ｇ）を得た。
同様にして２−アミノ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチル塩酸塩を用いて、参考例３−４を合成した。これらを表９に示した。
【０１３３】
参考例３−５
（±）−cis−｛２−[４−アミノ−５−シアノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ] シクロヘキシル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−３で得られる化合物（０．５２４ｇ）に０．５ｍｏｌ／Ｌアンモニア−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液を加え、封管中１００℃にて２日間撹拌した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／塩化メチレン／ジエチルエーテル＝１／１０／１０）にて精製し、表題化合物（０．４３５ｇ）を得た。
同様にして参考例３−４を用いて参考例３−６を製造した。これらを表９に示した。
【０１３４】
参考例３−７
（±）−cis−｛２−[８−シアノ−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] シクロヘキシル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−５で得られる化合物（０．４１５ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に４０％クロロアセトアルデヒド水溶液を加え、加熱還流下６時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣に塩化メチレンを加え生じた結晶を濾取、乾燥して表題化合物を得た。さらに、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／塩化メチレン／ジエチルエーテル＝１／１０／１０）にて精製し、表題化合物（合計して０．２９０ｇ）を得た。
同様にして、参考例３−６を用いて参考例３−８を製造した。これらを表９に示した。
【０１３５】
参考例３−９
（±）−cis−[２−（４，６−ジクロロ−５−シアノピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル] カルバミン酸tert−ブチル
２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボニトリル（２．１６ｇ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）懸濁液にアルゴン雰囲気下、−７０℃にてｃｉｓ−（２−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチル（２．２２ｇ）の塩化メチレン溶液（３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９８ｍＬ）をゆっくり滴下し、０℃にて１時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた生成物を酢酸エチルに懸濁し、８５℃で３０分撹拌した。反応液を室温まで冷却し、生じた結晶を濾取して、参考例３−９（２．００ｇ）を得た。さらに濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、表題化合物（０．５３ｇ）を得た。これを表９に示した。
【０１３６】
参考例３−１０
（±）−cis−｛２−[４−クロロ−５−シアノ−６−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ]シクロヘキシル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−９で得られる化合物（１１２ｍｇ）、３，５−ジフルオロアニリン（３７．４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５μＬ）を加え、７０℃で終夜撹拌した。反応液を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、表題化合物（１３３ｍｇ）を得た。
同様に、３，５−ジメチルアニリンを用いて、参考例３−１１を製造した。これらを表９に示した。
【０１３７】
参考例３−１２
（±）−cis−｛２−[４−アミノ−５−シアノ−６−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ] シクロヘキシル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−１０で得られる化合物（１０６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に２８％アンモニア水（１３５μＬ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
同様にして、参考例３−１１を用いて参考例３−１３を製造した。これらを表９に示した。
【０１３８】
参考例３−１４
（±）−cis−[２−（４−アミノ−５−シアノ−６−ベンジルアミノピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル]カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−９で得られる化合物（２８５ｍｇ）、ベンジルアミン（８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３８μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。次いで、２８％アンモニア水（２ｍＬ）を加え、１００℃で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル＝１／１）にて精製し、表題化合物（６８ｍｇ）を得た。これを表９に示した。
【０１３９】
参考例３−１５
（±）−cis−｛２−[４−アミノ−５−カルバモイル−６−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ] シクロヘキシル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−１２で得られる化合物（２９ｍｇ）をジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）、エタノール（０．１ｍＬ）に溶解し、０℃にて５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６３μＬ）、３０％過酸化水素水（３６μＬ）を順次加え、室温で１．５時間撹拌した。１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３１５μＬ）、水（２ｍＬ）を加え、生じた固体を濾取、減圧乾燥して表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
同様にして、参考例３−１３，３−１４を用いて参考例３−１６，３−１７をそれぞれ製造した。これらを表９に示した。
【０１４０】
【表９】
実施例２１０
（±）−cis−｛２−[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] シクロヘキシル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−７で得られる化合物（０．１０５ｇ）をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）、エタノール（８ｍＬ）に溶解し、０℃にて５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．６５ｍＬ）、３０％過酸化水素水（０．９４５ｍＬ）を順次加え、室温で１時間撹拌後、４５℃で４日間撹拌した。１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／塩化メチレン／ジエチルエーテル＝１／５０／５０）にて精製し、表題化合物（０．０３５ｇ）を得た。
同様にして参考例３−８を用いて、実施例２１４を製造した。これを表１０に示した。
【０１４２】
実施例２１１
（±）−cis−｛２−[８−カルバモイル−７−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] シクロヘキシル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例３−１５で得られる化合物（２６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（１７．７μＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９μＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、生じた固体を濾取した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物（９ｍｇ）を得た。
同様にして、参考例３−１６、３−１７を用いて、実施例２１２、２１３をそれぞれ製造した。これらを表１０に示した。
【０１４３】
実施例２１５
（±）−cis−５−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド塩酸塩
実施例２１０で得られる化合物（０．１４０ｇ）に飽和塩化水素−エタノール（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、生じた結晶を濾取して表題化合物（０．１１１ｇ）を得た。
同様にして、実施例２１１〜実施例２１３を用いて，実施例２１６〜実施例２１８をそれぞれ製造した。これらを表１０に示した。
【０１４４】
実施例２１９
（２’Ｓ）−３’−アミノ−２’−[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ [1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩
実施例２１４（６．０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）懸濁液にトリフルオロ酢酸（５０μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣にエーテルを加え、生じた結晶を濾取して表題化合物（５．０ｍｇ）を得た。これを表１０に示した。
【０１４５】
【表１０】
参考例４−１
（Ｓ）−４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
参考例１−８で得られる化合物（１．０９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール（０．４６５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６１８ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物（１．６７ｇ）を得た。
同様にして、（±）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エタノールを用いて参考例４−２を製造した。これらを表１１に示した。
【０１４７】
参考例４−３
（２’Ｓ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルファニル−２’−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボニトリル
参考例４−１で得られる化合物（１．６７ｇ）をオキシ塩化リン（１５ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧留去し、氷水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物（１．６３ｇ）を得た。
同様にして、参考例４−２を用いて参考例４−４を製造した。これらを表１１に示した。
【０１４８】
参考例４−５及び参考例４−６
（２Ｓ），（１’Ｒ），（２’Ｓ）−｛２’−[８−シアノ−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]ピリミジン−５−イルアミノ] シクロヘキサン−１’−イル｝カルバミン酸tert−ブチル、及び
（２Ｓ），（１’Ｓ），（２’Ｒ）−｛２’−[８−シアノ−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]ピリミジン−５−イルアミノ] シクロヘキサン−１’−イル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例４−３で得られる化合物（０．４６９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に（±）−ｃｉｓ−（２―アミノシクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルを加え、５０℃で一晩、さらに９０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２０／１）、次いでアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）にて精製し、低極性ジアステレオマー参考例４−５（０．０８８ｇ）と高極性ジアステレオマー参考例４−６（０．１３３ｇ）を得た。
同様にして、参考例４−３から対応するアミン誘導体を用いて、参考例４−７、４−９および４−１０を、また、参考例４−４を用いて参考例４−８を製造した。これらを表１１に示した。
【０１４９】
参考例４−１１
（２Ｓ），（１’Ｒ），（２’Ｓ）−｛２’−[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] シクロヘキサン−１’−イル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例４−５（８８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．６ｍＬ）、エタノール（０．２ｍＬ）混合溶液に５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２１０μＬ）、３０％過酸化水素水（１１９μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応が終結しなかったので、更に３０％過酸化水素水（３０μＬ）ずつを３回に分けて追加した。反応液に１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．０５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）にて精製し、表題化合物（６２ｍｇ）を得た。これを表１１に示した。
同様にして、参考例４−６〜参考例４−１０を用いて、対応する参考例４−１２〜参考例４−１６を製造した。これらを表１１に示した。
【０１５０】
【表１１】
実施例２２０
（１’Ｒ），（２’Ｓ）−｛２’−[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] シクロヘキサン−１’−イル｝カルバミン酸tert−ブチル
参考例４−１１で得られる化合物（３３ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−カーボン（約５０％含水品）（１２ｍｇ）とシクロヘキセン（５．５μＬ）を加え、７０℃で終夜撹拌した。１０％パラジウム−カーボン沫を濾去し、濾液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。これを表１２に示した。
同様にして、参考例４−１２〜４−１６を用いて、対応する実施例２２１〜実施例２２５をそれぞれ製造した。これらを表１２に示した。
【０１５２】
実施例２２６
（１’Ｒ），（２’Ｓ）−５−（２’−アミノシクロヘキサン −１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド塩酸塩
実施例２２０で得られる化合物（１５ｍｇ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液に４．０ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分撹拌した。溶媒を留去して表題化合物（１３ｍｇ）を得た。これを表１２に示した。
同様にして実施例２２１〜実施例２２４を用いて、対応する実施例２２７〜実施例２３０を製造した。これらを表１２に示した。
【０１５３】
実施例２３１
（４−｛[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝ピペリジン−１−イル）オキソ酢酸エチル
実施例２３０で得られる化合物（１１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．５μＬ）、エチルオキザリルクロライド（２．７μＬ）を順次加え、６０℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。さらに、１０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物（８．５ｍｇ）を得た。これを表１２に示した。
【０１５４】
【表１２】
参考例５−１
２−[（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）メチルスルファニルメチレン] マロノニトリル
２−（ビス−メチルスルファニルメチレン）マロノニトリル(１０．６ｇ)と３，５−ジメトキシアニリン（９．５５ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、一晩加熱還流した。一晩冷却し、析出物を濾別して表題化合物（１４．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ ppm: 2.33 (3H, s), 3.80(6H, s), 6.41-6.43 (2H, m), 6.36-6.38 (1H, m)
【０１５６】
参考例５−２
４−アミノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル
参考例５−１で得られる化合物（５０．０ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）懸濁液にベンズアミジン塩酸塩（２８．４ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ）を加え、加熱還流下５日間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をトルエン（２ｍＬ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸（３１．３ｍｇ）を加えて１１５℃で８時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、表題化合物（１５．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ ppm：3.84 (6H, s), 5.43 (2H, br s), 6.30-6.35 (1H, m), 6.90-7.00 (3H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 8.35-8.40 (2H, m)
【０１５７】
実施例２３２
７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド
参考例５−２で得られる化合物（１５．０ｍｇ）のブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（４００μＬ）懸濁液を８０℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／エタノール＝１０／１で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を１，４−ジオキサン（５００μＬ）／エタノール（２５０μＬ）に溶解し、１０％（Ｗ／Ｖ）炭酸カリウム水溶液（２５０μＬ）、過酸化水素水（６０μＬ）を加え室温で８時間撹拌した。反応液を冷却した塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、表題化合物（２．５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ppm：3.76 (6H, s), 5.82 (1H, br s), 6.21 (1H,t, J=2.0Hz), 6.98 (2H, d, J=2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=1.5Hz), 7.50-7.75 (4H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 10.3 (1H, br s), 12.1 (1H, br s)MS(ESI, m/z): 390 (M+H)+
【０１５８】
下記の表１３に示す化合物は、スキーム１〜６に記載した方法、または当業者に自明の変法に従い、適切な試薬を使用して製造することができる。
【０１５９】
【表１３】
試験例１
ＺＡＰ−７０ チロシンキナーゼ阻害作用試験
１）ＺＡＰ−７０タンパク質のクローニング、発現、および精製
ヒトＺＡＰ−７０のキナーゼドメイン（Ｌｅｕ３２５−Ａｌａ６１９）は、ヒト胸腺Ｍａｒａｔｈｏｎ−Ｒｅａｄｙ（登録商標） ｃＤＮＡ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）から、ＰＣＲ（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）法を用いて、ｐＥＴ−１９ｂ発現ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ社）のＮｄｅＩおよびＸｈｏＩ部位へクローニングした。更に、このヒトＺＡＰ−７０キナーゼドメインを、その５’末端にｐＥＴ−１９ｂのＨｉｓタグの遺伝子を結合した形で、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ（登録商標）バキュロウイルス発現システム（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社）に含まれるベクターｐＦＡＳＴＢＡＣ１に組み込んだ。このプラスミドＤＮＡをバキュロウイルス発現システムに含まれるコンピテントセルＤＨ１０ＢＡＣに形質導入し、組み換えウイルスのＤＮＡを作製した。さらに組み換えウイルスのＤＮＡをＳｆ−９細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にトランスフェクションすることにより組み換えウイルス（培養上清）を得た。
この組み換えウイルスを感染させたＨｉｇｈ Ｆｉｖｅ（登録商標）昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を回収し、超音波処理によって細胞を溶解した。可溶性画分を遠心分離した後、上清をＴＡＬＯＮ（登録商標）メタルアフィニティーレジン（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）と混合し、レジンにＺＡＰ−７０キナーゼドメインのＨｉｓタグ融合タンパク質を吸着させた。レジンを数回洗浄した後、イミダゾールを含むバッファーでＺＡＰ−７０キナーゼドメインのＨｉｓタグ融合タンパク質を溶出した。
【０１６１】
２）ＺＡＰ−７０チロシンキナーゼ阻害アッセイ
被験化合物のＺＡＰ−７０阻害活性を、分光光度計を用いた共役酵素アッセイで測定した。１００ｎｍｏｌ／Ｌ ＺＡＰ−７０キナーゼドメインタンパク質とジメチルスルホキシドで溶解した様々な濃度の被験化合物を０．１ｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．６、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ2、２．５ｍｍｏｌ／Ｌホスホエノールピルベート、０．２ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬピルベートキナーゼ、５０μｇ／ｍＬラクテートデヒドロゲナーゼ、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ ＳＬＰ−７６ペプチド）中で３７℃、１０分間静置した。ＳＬＰ−７６ペプチド(アミノ酸配列: ＥＤＤＹＥＳＰ)は、ＺＡＰ−７０チロシンキナーゼ触媒反応のリン酸基受容体基質として使用した。酵素反応は、１０μｍｏｌ／ＬのＡＴＰ添加で開始し、３７℃に設定した分光光度計で単位時間あたりの３４０ｎｍ の吸収減少量（速度Ｖ（ｍＯＤ／ｍｉｎ））を測定した。阻害剤濃度に対する速度値V（ｍＯＤ／ｍｉｎ）を酵素速度解析ソフトウェアーＰｌａｔｅ Ｋｉ （Ｂｉｏ Ｋｉｎ，Ｌｔｄ．）に入力し、Ｋｉ値を算出した。これらの結果を表１４に示した。
【０１６２】
【表１４】
試験例２
Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害作用試験
１）Ｓｙｋタンパク質のクローニング、発現、および精製
ヒトＳｙｋのキナーゼドメイン（Ｍｅｔ３４３−Ａｓｎ６３５）は、ヒト脾臓Ｍａｒａｔｈｏｎ−Ｒｅａｄｙ（登録商標） ｃＤＮＡ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）から、ＰＣＲ（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）法を用いて、ｐＥＴ−１９ｂ発現ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ社）のＮｄｅＩおよびＸｈｏＩ部位へクローニングした。更に、このヒトＳｙｋキナーゼドメインを、その５’末端にｐＥＴ−１９ｂのＨｉｓタグの遺伝子を結合した形で、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ（登録商標）バキュロウイルス発現システム（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社）に含まれるベクターｐＦＡＳＴＢＡＣ１に組み込んだ。このプラスミドＤＮＡをバキュロウイルス発現システムに含まれるコンピテントセルＤＨ１０ＢＡＣに形質導入し、組み換えウイルスのＤＮＡを作製した。さらに組み換えウイルスのＤＮＡをＳｆ−９細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にトランスフェクションすることにより組み換えウイルス（培養上清）を得た。
この組み換えウイルスを感染させたＨｉｇｈ Ｆｉｖｅ（登録商標）昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を回収し、超音波処理によって細胞を溶解した。可溶性画分を遠心分離した後、上清をＴＡＬＯＮ（登録商標）メタルアフィニティーレジン（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）と混合し、レジンにＳｙｋキナーゼドメインのＨｉｓタグ融合タンパク質を吸着させた。レジンを数回洗浄した後、イミダゾールを含むバッファーでＳｙｋキナーゼドメインのＨｉｓタグ融合タンパク質を溶出した。
【０１６４】
２）Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害アッセイ
被験化合物のＳｙｋ阻害活性を、分光光度計を用いた共役酵素アッセイで測定した。３．６ｎｍｏｌ／Ｌ Ｓｙｋキナーゼドメインタンパク質とジメチルスルホキシドで溶解した様々な濃度の被験化合物を０．１ｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．６、４０ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ2、２．５ｍｍｏｌ／Ｌホスホエノールピルベート、０．２ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬピルベートキナーゼ、５０μｇ／ｍＬラクテートデヒドロゲナーゼ、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ ＳＬＰ−７６ペプチド）中で３７°C、１０分間静置した。 ＳＬＰ−７６ペプチド(アミノ酸配列:ＥＤＤＹＥＳＰ)は、Ｓｙｋチロシンキナーゼ触媒反応のリン酸基受容体基質として使用した。酵素反応は、５０μｍｏｌ／ＬのＡＴＰ添加で開始し、３７℃に設定した分光光度計で単位時間あたりの３４０ｎｍ の吸収減少量（速度Ｖ（ｍＯＤ／ｍｉｎ））を測定した。阻害剤濃度に対する速度値Ｖ（ｍＯＤ／ｍｉｎ）を酵素速度解析ソフトウェアーＰｌａｔｅ Ｋｉ （Ｂｉｏ Ｋｉｎ，Ｌｔｄ．）に入力し、Ｋｉ値を算出した。これらの結果を表１５に示した。
【０１６５】
【表１５】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるイミダゾ[1,2-c]ピリミジン誘導体は、プロテインチロシンキナーゼ阻害作用、特にＳｙｋファミリーキナーゼに属するＺＡＰ−７０チロシンキナーゼおよび／またはＳｙｋチロシンキナーゼに対して強力な阻害作用を有する。従って本発明の化合物は、ＺＡＰ−７０および／またはＳｙｋチロシンキナーゼ関連疾患の治療または予防薬として有用であり、特に臓器移植による拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギー、結膜炎などの治療または予防剤として好適である。
Claims (14)
- 一般式（Ｉ）：
Ｒ1およびＲ2は、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基、あるいは
ｄ）ヘテロアリール基であり；
Ｒ3は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基、
ｅ）ヘテロアリール基、あるいは
ｆ）アラルキル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、独立して以下のａ）〜ｆ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）低級アルキルチオ基、
ｆ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）P−を形成し、
ここで、ｍは、１〜３の整数を表し、
ｎは、２〜４の整数を表し、
ｐは、３〜５の整数を表し；
Ａは、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）Ｒ4、
ｅ）ヘテロアリール基、
ｆ）ＯＲ5、
ｇ）ＳＲ5、または
ｈ）ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ4は、非置換もしくはＸ4、Ｘ5およびＸ6から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基であり、
Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は、独立して以下のａ）〜ｋ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｅ）カルボキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）カルバモイル基、
ｈ）以下からなる群：水酸基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、(ジ低級アルキルアミノ)カルボニル基、および１−イミダゾリル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｉ）以下からなる群：カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される低級アルケニル基、
ｊ）低級アルキルスルホニル基、または
ｋ）スルファモイル基であり；
Ｒ5は、低級アルキル基、シクロアルキル基またはＲ4であり；
Ｒ6は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ7は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルケニル基、
ｄ）低級アルキニル基、
ｅ）以下からなる群：シアノ基およびカルバモイル基から独立して選択される１〜２個の基で置換される低級アルキル基、または
ｆ）以下の式:
Ａ1は、結合またはＣ1-6アルキレン基であり；
Ａ2は、Ｃ1-6アルキレン基であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
ｃ、ｄおよびｅは、独立して０または１であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（Ｒ8）またはＮ（Ｒ8）であり；
Ｒ8は、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）アラルキル基、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ81、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ82Ｒ83、
ｆ）−ＳＯ2Ｒ84、
ｇ）以下からなる群：水酸基、アラルキルオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基およびカルバモイル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｈ）ヘテロアリール基、
ｉ）ヘテロシクロアルキル基、
ｊ）水酸基、
ｋ）アミノ基、または
ｌ）低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ81は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）水酸基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）カルボキシ基、
ｅ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｆ）以下からなる群：水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個の基で置換される低級アルキル基、または
ｇ）ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ82は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ83は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ヘテロアリール基、または
ｄ）以下からなる群：カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基およびヘテロアリール基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、あるいはＲ82およびＲ83が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ｒ84は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）低級アルキル基、または
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ9は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、アミノ基、または低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ10は、水素原子、低級アルキル基、Ｒ4またはカルボキシ基であり；
Ｒ11は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ12は、水素原子、低級アルキル基、Ｒ4または水酸基であり；
Ｒ13は、水酸基、アミノ基または低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ14は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ15は、Ｒ4またはヘテロアリール基である]で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。 - Ｒ3が、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
Ａが、Ｒ4またはＮＨＲ7であり；
Ｒ4が、非置換もしくはＸ4、Ｘ5およびＸ6から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり、
Ｘ4、Ｘ5およびＸ6が、独立して以下のａ）〜ｋ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｅ）カルボキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）カルバモイル基、
ｈ）以下からなる群：水酸基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、(ジ低級アルキルアミノ)カルボニル基、および１−イミダゾリル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｉ）以下からなる群：カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される低級アルケニル基、
ｊ）低級アルキルスルホニル基、または
ｋ）スルファモイル基であり；
Ｒ7が、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルケニル基、
ｄ）低級アルキニル基、
ｅ）以下からなる群：シアノ基およびカルバモイル基から独立して選択される１〜２個の基で置換される低級アルキル基、または
ｆ）以下の式:
Ａ1が、結合またはＣ1-6アルキレン基であり；
Ａ2が、Ｃ1-6アルキレン基であり；
ａが、０、１または２であり；
ｂが、１または２であり；
ｃ、ｄおよびｅが、独立して０または１であり；
Ｙが、ＣＨ（Ｒ8）またはＮ（Ｒ8）であり；
Ｒ8が、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）アラルキル基、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ81、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ82Ｒ83、
ｆ）−ＳＯ2Ｒ84、
ｇ）以下からなる群：水酸基、アラルキルオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基およびカルバモイル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｈ）ヘテロアリール基、
ｉ）ヘテロシクロアルキル基、
ｊ）水酸基、
ｋ）アミノ基、または
ｌ）低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ81が、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）水酸基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）カルボキシ基、
ｅ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｆ）以下からなる群：水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個の基で置換される低級アルキル基、または
ｇ）ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ82が、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ83が、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ヘテロアリール基、または
ｄ）以下からなる群：カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基およびヘテロアリール基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、あるいはＲ82およびＲ83が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ｒ84が、以下のａ）またはｂ）：
ａ）低級アルキル基、または
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ9が、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、アミノ基、または低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ10が、水素原子、低級アルキル基、Ｒ4またはカルボキシ基であり；
Ｒ11が、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ12が、水素原子、低級アルキル基、Ｒ4または水酸基であり；
Ｒ13が、水酸基またはアミノ基であり；
Ｒ14が、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ15が、Ｒ4またはヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 一般式（II）：
Ｒ2が、水素原子、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ3が、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
Ａ1が、結合またはＣ1-6アルキレン基であり；
Ａ2が、Ｃ1-6アルキレン基であり；
ａが、０または１であり；
Ｙが、ＣＨ（Ｒ8）またはＮ（Ｒ8）であり；
Ｒ8が、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）アラルキル基、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ81、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ82Ｒ83、
ｆ）−ＳＯ2Ｒ84、
ｇ）以下からなる群：水酸基、アラルキルオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基およびカルバモイル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｈ）ヘテロアリール基、
ｉ）ヘテロシクロアルキル基、
ｊ）水酸基、
ｋ）アミノ基、または
ｌ）低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ81が、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）水酸基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）カルボキシ基、
ｅ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｆ）以下からなる群：水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個の基で置換される低級アルキル基、または
ｇ）ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ82が、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ83が、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ヘテロアリール基、または
ｄ）以下からなる群：カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基およびヘテロアリール基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、あるいはＲ82およびＲ83が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ｒ84が、以下のａ）またはｂ）：
ａ）低級アルキル基、または
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基である]で表される、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 一般式（III）：
Ｒ2が、水素原子、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ3が、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
Ａ2が、Ｃ1-6アルキレン基である]で表される、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 一般式（IV）：
Ｒ2が、水素原子、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ3が、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
Ｙが、ＣＨ（Ｒ90）またはＮ（Ｒ91）であり；
Ｒ90が、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基または−ＣＯＮＨＲ900であり、ここでＲ900が、ヘテロアリール基であり；
Ｒ91が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ910であり；
Ｒ910が、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基である]で表される、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 一般式（Ｖ）：
Ｒ2が、水素原子、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ3が、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
ｃが、０または１であり；
Ｒ11およびＲ12が、独立して水素原子または低級アルキル基である]で表される、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 一般式（VI）：
Ｒ2が、水素原子、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ3が、非置換もしくはＸ1、Ｘ2およびＸ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が、独立して以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＸ1、Ｘ2およびＸ3のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
ｅが、０または１であり；
Ｒ14が、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ15が、Ｒ4またはヘテロアリール基であり、
Ｒ4が、非置換もしくはＸ4、Ｘ5およびＸ6から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり、
Ｘ4、Ｘ5およびＸ6が、独立して以下のａ）〜ｆ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）カルボキシ基、
ｅ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｆ）以下からなる群：カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される低級アルケニル基である］で表される、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 以下の化合物群：
７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−[（ピリジン−４−イルメチル）アミノ] イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド；
７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−（４−メトキシベンジルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−cis−５−（２’−アミノシクロヘプタン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド；
３−（｛４− [８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ]メチル｝フェニル）プロペン酸エチル；
３−（｛４− [８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ]メチル｝フェニル）プロペン酸；
５−[（１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−５−イルメチル）アミノ]−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド；
｛４−[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝ピペリジン−１−イル）オキソ酢酸エチル；
（４−｛[８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝ピペリジン−１−イル）オキソ酢酸；
（｛trans−４− [８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝シクロヘキサンカルボニル）アミノ] 酢酸エチル；
（｛trans−４− [８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−５−イルアミノ] メチル｝シクロヘキサンカルボニル）アミノ] 酢酸；
trans−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−｛[４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシルメチル] アミノ｝イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド；
（２’Ｓ）−５−（２’−アミノプロピルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド;
（±）−cis−５−（２’−アミノインダン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−cis−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド；
（１’Ｒ，２’Ｓ）−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド；
（１’Ｓ，２’Ｒ）−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド；および
５−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン−８−カルボキサミド、
またはその薬理学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。 - 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、プロテインチロシンキナーゼ関連疾患の治療または予防剤。
- 前記プロテインチロシンキナーゼ関連疾患が、臓器移植による拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫性疾患である、請求項１０に記載の治療または予防剤。
- 前記プロテインチロシンキナーゼ関連疾患が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギー、結膜炎である、請求項１０に記載の治療または予防剤。
- 前記プロテインチロシンキナーゼが、ZAP-70である、請求項１０に記載の治療または予防剤。
- 前記プロテインチロシンキナーゼが、Sykである、請求項１０に記載の治療または予防剤。
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