CN103443102A - 激酶的双环甲酰胺抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，

其中X¹～X⁵、R¹～R³、A、B、Z和n如说明书中所定义。本发明还提供含有所述化合物的组合物，及其作为激酶如ALK的抑制剂的用途和用于治疗癌症的用途。

Description

激酶的双环甲酰胺抑制剂

发明领域

本发明涉及抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)的活性的化合物、制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物和使用该化合物的治疗方法。

发明背景

通过受体酪氨酸激酶(RTKs)的信号转导调控和微调许多过程，包括细胞生长、增殖、分化和凋亡。在许多癌症的发病机理、生长和转移中涉及RTKs的不适当激活。受体酪氨酸激酶ALK（间变性淋巴瘤激酶）是最初由间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中的t(2；5)(p23；q35)易位确定的胰岛素受体超家族的成员(Fischer, P.等人，Blood, 72: 234-240.(1988))。这种易位的蛋白产物是与核仁磷酸蛋白(nucleophosmin)(NPM)融合的ALK(Morris等人，1994)。当与ALK融合时，NPM的二聚化结构域引起ALK的组成性二聚和激活(Chiarle, R., Nature reviews, 8:11-23(2008)中综述)。一旦激活，ALK募集若干接头蛋白，并刺激已知介导肿瘤细胞生长和存活的多个信号通路，包括STAT3，PLC-γ，RAS-ERK1,2和PI3K-AKT(Bai, R.Y.等人，Molecular and cellular biology 18:6951-6961(1998); Bai, R.Y.等人，Blood 96:4319-4327(2000); Chiarle, R.等人，Nature medicine 11:623-629(2005); Pulford, K.等人，Journal of cellular physiology 199:330-358(2004))。ALK的失调具有高度致癌性，因为这足以在一些永生化细胞系中诱导细胞转化(Bischof, D.等人，Molecular and cellular biology 17:2312-2325(1997); Fujimoto, J.等人，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93:4181-4186(1996))，并在动物模型中形成肿瘤(Chiarle, R.等人，Blood 101:1919-1927(2003); Kuefer, M.U.等人，Blood 90:2901-2910(1997))。此外，NPM-ALK推动ALCL中的肿瘤形成、增殖和存活(在(Duyster, J.等人，Oncogene 20:5623-5637(2001))中综述)。

近年来，已经在～5%的非小细胞肺癌(NSCLC)中检测到ALK易位。与ALK在ALCL中的易位相似，NSCLC中的融合蛋白显示出组成性ALK活性并推动肿瘤生长和存活(Soda等人，Nature 448:561-566(2007); Soda等人，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105:19893-19897(2008))。具有ALK易位的NSCLC肿瘤与K-Ras或EGFR畸变互斥，并且主要出现在不吸烟的较年轻的患者中(Rodig等人，Clin Cancer Res 15:5216-5223(2009); Shaw等人，J Clin Oncol 27:4247-4253(2009); Wong等人，Cancer 115:1723-1733(2009))。除了染色体重排之外，在偶发性和家族性神经母细胞瘤的亚群中已报道了激活点突变和扩增，这进一步扩大了依赖于ALK活性的肿瘤谱(Chen等人，Nature 455:971-974(2008); George等人，Nature 455:975-978(2008); Janoueix-Lerosey等人，Nature 455:967-970(2008); Mosse等人，Nature 455:930-935(2008))。具有ALK遗传畸变的神经母细胞瘤的增殖和存活也依赖于ALK，并且在动物模型中，表达含有激活突变的ALK的细胞形成肿瘤。

RTKs的抑制剂具有使依赖于RTK活性失调的癌细胞死亡而同时不损伤正常组织的潜力。因此，ALK的小分子抑制剂有益于ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤和依赖于ALK进行生长和存活的其它癌症中的治疗干预。

发明概述

本发明有许多实施方案。本发明的一个实施方案因此涉及式(I)的化合物

其中X¹, X², X³, X⁴, X⁵, R¹, R², R³, A, B, Z和n如以下及其子集所定义。

还提供了药学上可接受的的组合物，包含治疗有效量的式(I)的化合物和药学上可接受的盐以及药学上合适的载体。

一个实施方案涉及治疗哺乳动物的癌症的方法，包括向其给予治疗上可接受量的式(I)的化合物或药学上可接受的盐。另一实施方案涉及减小哺乳动物的肿瘤体积的方法，包括向其给予治疗上可接受量的式(I)的化合物或药学上可接受的盐。

发明详述

此详细说明只是为了使本领域的其它技术人员熟悉申请人的发明、其原理及其实际应用，以便使本领域的其它技术人员可以以其多种形式调整和应用本发明，以使它们可以最适合具体用途的需要。此说明书及其具体实施例仅为了示例说明的目的。因此，本发明不限于此专利申请中描述的实施方案，它可以有各式各样的变化。

缩写和定义

除非文中另外定义，本发明相关使用的科技术语应具有本领域普通技术人员普遍理解的含义。这些术语的含义和范围应当是清楚的，然而，如果有任何潜在歧义，本文提供的定义应优先于任何词典或外来的定义。在本申请中，除非另外说明，“或”的使用意味着“和/或”。再者，术语“包括(including)”及其它形式例如“包括（includes）”和“包括（included）”的使用没有限制性。关于词语“包含”(“comprise”或者“comprises”或“comprising”)在本申请(包括权利要求)中的使用，申请人指出，除非上下文另有要求，这些词语基于它们应可兼性而非排他性解释的清楚理解使用，并且申请人在解释本专利申请(包括下面的权利要求)时对这些词的每一个都意图这样解释。对于本文任何取代基中或本发明化合物或任何其它式中出现一次以上的变量，其每次出现时的定义独立于其在其他各次出现时的定义。取代基的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才是允许的。稳定的化合物是能够以有用的纯度从反应混合物中分离的化合物。

不言而喻，本文中所有的组合均保持合适的价位，具有多于一个原子的单价部分通过其左端连接，并且二价部分从左至右绘制。

当在说明书和所附的权利要求中使用时，除非作不同的规定，以下术语具有所指出的含义：

术语“烷基”(单独或与另一个或多个术语组合)指直链或支链的饱和烃基取代基，其通常含有1到约10个碳原子；或者在另一实施方案中，含有1到约8个碳原子；在又一实施方案中，含有1到约6个碳原子；在另一实施方案中，含有1到约4个碳原子。这种取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基等。

术语“烯基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指含有一个或多个双键的直链或支链烃基取代基，其通常含有2到约10个碳原子；或者在另一实施方案中，含有2到约8个碳原子；在又一实施方案中，含有2到约6个碳原子；在另一实施方案中，含有2到约4个碳原子。这种取代基的实例包括乙烯基(vinyl)、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基等。

术语“炔基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指含有一个或多个三键的直链或支链烃基取代基，其通常含有2到约10个碳原子；或者在另一实施方案中，含有2到约8个碳原子；在又一实施方案中，含有2到约6个碳原子；在另一实施方案中，含有2到约4个碳原子。这种取代基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基等。

术语“碳环基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指含有3-14个碳环原子(“环原子”是键合在一起形成环的取代基的一个或多个环的原子)的饱和环(即，“环烷基”)、部分饱和环(即，“环烯基”)或完全不饱和的(即，“芳基”)烃基取代基。碳环基可以是单个环(单环)或多环环结构。

碳环基可以是单环结构，其通常含有3-8个环原子，更通常3-6个环原子，再更通常5-6个环原子。这种单环碳环基的实例包括环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环戊二烯基、环己基(环己烷基)、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基也可以是多环的(即，可以含有多于一个的环)。多环碳环基的实例包括桥接、稠合和螺环碳环基。在螺环碳环基中，两个不同的环共用一个原子。螺环碳环基的一个实例是螺戊烷基。在桥接碳环基中，环共用至少两个共同的不相邻原子。桥接碳环基的实例包括双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚-2-烯基和金刚烷基。在稠环碳环基体系中，两个或更多个环可以稠合在一起，从而使两个环共用一个共同的键。二或三稠环碳环基的实例包括萘基、四氢萘基(tetrahydronaphthalenyl或tetralinyl)、茚基、茚满基(二氢化茚基)、蒽基、菲基和十氢萘基。

术语“环烷基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指含有3-14个碳环原子的饱和环烃基取代基。环烷基可以是单个碳环，其通常含有3-8个碳环原子且更通常3-6个环原子。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基也可以是多环的或者含有多于一个的环。多环环烷基的实例包括桥接、稠合和螺环碳环基。

术语“芳基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指含有6-14个碳环原子的芳族碳环基。芳基可以是单环或多环的(即，可以含有多于一个的环)。在多环芳环的情况下，多环体系只需要一个环是不饱和的而剩余的一个或多个环可以是饱和的，部分饱和的或不饱和的。芳基的实例包括苯基、萘基、茚基、茚满基，和四氢萘基。

在某些实例中，烃基取代基(例如烷基、烯基、炔基或环烷基)中的碳原子数目用前缀“C_x-C_y-”表示，其中x是该取代基中碳原子的最小数，y是最大数。因此，例如，“C₁-C₆-烷基”指的是含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C₃-C₈-环烷基指的是含有3到8个碳环原子的饱和烃基环。

术语“氢”(单独或与另一个或多个术语组合)是指氢基，可以表示为-H。

术语“羟基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-OH。

术语“羧基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-C(O)-OH。

术语“氨基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-NH₂。

术语“卤素”或“卤代”(单独或与另一个或多个术语组合)是指氟基(可以表示为-F)、氯基(可以表示为-Cl)、溴基(可以表示为-Br)或碘基(可以表示为-I)。

如果一个取代基被描述为是“取代的”，则非氢基团代替了该取代基的碳或氮上的氢基。因此，例如，取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替了该烷基取代基上的氢基的烷基取代基。作为示例说明，单氟烷基是被一个氟基取代的烷基，而二氟烷基是被两个氟基取代的烷基。应当知道，如果取代基上发生多于一个的取代，则各个非氢基团可以相同或不同(除非另外说明)。

如果取代基被描述为“任选取代的”，则该取代基可以是(1)未取代的或(2)取代的。如果取代基被描述为被最多某个特定数目的非氢基团任选取代，则该取代基可以是：(1)未取代的；或(2)被最多该特定数目的非氢基团或被最多该取代基上的可取代位置的最大数目取代，看哪个更小。因此，例如，如果取代基被描述为任选被最多3个非氢基团取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基任选被最多仅与该杂芳基所具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。举例来说，四唑基(其只有一个可取代位置)任选被最多一个非氢基团取代。再例如，如果氨基氮被描述为任选被最多2个非氢基团取代，则伯氨基氮可任选被最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮可任选被最多仅1个非氢基团取代。

本专利申请可互换使用术语“取代基（substituent）”和“基团（radical）”。

前缀“卤代”表示该前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代烷基是指其中至少一个氢基被卤素基团替代的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应当认识到，如果取代基被多于一个的卤素基团取代，这些卤素基团可以相同或不同(除非另外说明)。

前缀“全卤”表示该前缀连接的取代基上的每个氢基均被独立选择的卤素基团替代，即，该取代基上的每个氢基都被卤素基团替代。如果所有的卤素基团都相同，该前缀通常会指定卤素基团。因此，例如，术语“全氟”是指该前缀所连接的取代基上的每个氢基均被氟基取代。举例来说，术语“全氟烷基”是指其中氟基代替各氢基的烷基取代基。

术语“羰基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-C(O)-。

术语“氨基羰基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-C(O)-NH₂。

术语“氧代”(单独或与另一个或多个术语组合)是指(=O)。

术语“氧基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指醚取代基，可以表示为-O-。

术语“烷基羟基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-烷基-OH。

术语“烷基氨基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-烷基-NH₂。

术语“烷氧基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指烷基醚取代基，即，-O-烷基。这种取代基的实例包括甲氧基(-O-CH₃)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。

术语“烷基羰基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-C(O)-烷基。

术语“氨基烷基羰基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-C(O)-烷基-NH₂。

术语“烷基氧基羰基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-C(O)-O-烷基。

术语“碳环基羰基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-C(O)-碳环基。

类似地，术语“杂环基羰基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-C(O)-杂环基。

术语“碳环基烷基羰基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-C(O)-烷基-碳环基。

类似地，术语“杂环基烷基羰基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-C(O)-烷基-杂环基。

术语“碳环基氧基羰基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-C(O)-O-碳环基。

术语“碳环基烷基氧基羰基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-C(O)-O-烷基-碳环基。

术语“硫代(thio)”或“硫杂(thia)”(单独或与另一个或多个术语组合)是指硫醚取代基，即，即其中二价硫原子代替醚氧原子的醚取代基。这种取代基可以表示为-S-。这种例如“烷基-硫代-烷基”是指烷基-S-烷基（烷基-硫烷基-烷基）。

术语“硫醇”或“巯基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指巯基取代基，可以用-SH表示。

术语“硫代羰基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指其中的氧原子已被硫代替的羰基。这样的取代基可表示为-C(S)-。

术语“磺酰基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-S(O)₂-。

术语“氨基磺酰基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-S(O)₂-NH₂。

术语“亚磺酰基”或“亚砜基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指-S(O)-。

术语“杂环基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指含有总计3至14个环原子的饱和(即，“杂环烷基”)、部分饱和(即，“杂环烯基”)、或完全不饱和(即，“杂芳基”)的环结构。环原子中至少一个是杂原子(即，氧、氮或硫)，其余的环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂环基可以是单个环(单环)或多环环结构。

杂环基可以是单环，其通常含有3-7个环原子，更通常3-6个环原子，再更通常5-6个环原子。单环杂环基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基(硫代呋喃基)、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(呋咱基)、或1,3,4-噁二唑基)、噁三唑基(包括1,2,3,4-噁三唑基或1,2,3,5-噁三唑基)、二噁唑基(包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基或1,3,4-二噁唑基)、噁噻唑基(oxathiazolyl)、氧硫杂环戊烯基(oxathioyl)、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、吡喃基、二氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、吡啶基(吖嗪基)、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)或吡嗪基(1,4-二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基和1,2,3-三嗪基)、噁嗪基(包括1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基)、噁噻嗪基(oxathiazinyl)(包括1,2,3-噁噻嗪基、1,2,4-噁噻嗪基、1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基)、噁二嗪基(包括1,2,3-噁二嗪基、1,2,4-噁二嗪基、1,4,2-噁二嗪基或1,3,5-噁二嗪基)、吗啉基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基和二氮杂环庚三烯基。

杂环基也可以是多环的(即，可以含有多于一个的环)。多环杂环基的实例包括桥接、稠合及螺环杂环基。在螺环杂环基中，一个原子为两个不同的环共有。在桥接杂环基中，环共享至少两个共有的不相邻原子。在稠环杂环基中，两个或多个环可以稠合在一起，使得两个环共享一个共同键。含有2或3个环的稠环杂环基的实例包括吲嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基或吡啶并[4,3-b]吡啶基)以及蝶啶基。稠环杂环基的其它实例包括苯并稠合的杂环基，例如吲哚基、异吲哚基(异吲哚基(isobenzazolyl)、假异吲哚基(pseudoisoindolyl))、假吲哚基(indoleninyl或pseudoindolyl)、异吲唑基(苯并吡唑基)、氮萘基（benzazinyl）(包括喹啉基(1-氮萘基)或异喹啉基(2-氮萘基))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(1,2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1,3-苯并二嗪基))、苯并吡喃基(包括苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基)、苯并噁嗪基(包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基或3,1,4-苯并噁嗪基)，以及苯并异噁嗪基(包括1,2-苯并异噁嗪基或1,4-苯并异噁嗪基)。

术语“杂环烷基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指饱和杂环基。

术语“杂芳基”(单独或与另一个或多个术语组合)是指含有5-14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单环或是2或3个稠合的环。杂芳基取代基的实例包括6元环取代基，例如吡啶基、吡嗪基（pyrazyl）、嘧啶基、哒嗪基和1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基；5元环取代基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基和异噻唑基；6/5-元稠环取代基，例如苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和苯邻甲内酰胺基(anthranilyl)；以及6/6-元稠环，例如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基。

连接在多组分取代基上的前缀只适用于第一个组分。例如，术语“烷基环烷基”包含两个组分：烷基和环烷基。因此，C₁-C₆-烷基环烷基上的C₁-C₆-前缀意味着该烷基环烷基的烷基组分含有1-6个碳原子；该C₁-C₆-前缀不描述环烷基组分。为进一步说明，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”表示该烷氧基烷基取代基中只有烷氧基组分被一个或多个卤素基团取代。如果卤素取代可以可选地或附加地发生在烷基组分上，则取代基应改为描述为“卤素取代的烷氧基烷基”，而不是“卤代烷氧基烷基”。最后，如果卤素取代可能仅发生在烷基组分上，该取代基应改为描述为“烷氧基卤代烷基”。

术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。

术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状发作或阻止受试者得病的方法。如本文所用，“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”还包括延缓疾病和/或其伴随症状的发作和降低受试者得病的风险。

术语“治疗有效量”是指足以预防所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的化合物给药量。

术语“调节”是指化合物提高或降低激酶的功能或活性的能力。“调节”一词当在本文中以其各种不同的形式使用时，意在包括拮抗、激动、部分拮抗和/或部分激动与激酶有关的活性。激酶抑制剂是例如结合以部分或完全阻断刺激，减小、阻止、延迟激活，灭活，钝化或下调信号转导作用的化合物。激酶活化剂则是结合以刺激、提高、开启、激活、促进、增强激活、敏化或上调信号转导作用的化合物。

本文中使用的术语“组合物”旨在包括含有特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接地形成的任何产品。“药学上可接受的”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分相容，并且对其接受者无害。

“受试者”在本文中定义为包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于：灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，受试者是人。

化合物

式(I)的实施方案

在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式I结构的化合物

其中

X²是N，X⁵是C，X¹、X³和X⁴是CH；或

X¹和X²是N，X⁵是C，且X³和X⁴是CR¹⁴；或

X¹和X³是N，X²和X⁵是C，且X⁴是CR¹⁴；或

X¹、X²和X⁴是N, X⁵是C, 且X³是CR¹⁴；或

X¹、X²、X³和X⁴是N且X⁵是C；或

X¹和X⁵是N，X²是C，且X³和X⁴是CH；

A是苯基、萘基、茚基、C_3-8环烷基、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烯基或5-7元杂芳基；

B是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑啉基，其中B任选被一个、两个、三个或四个R²取代和被R³取代；或

B是1,2,3,4-四氢异喹啉；

Z是键，C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基；

R¹在每次出现时独立地选自卤代、CN、NO₂、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR⁵、SR⁵、C(O)R⁵、C(O)NR⁶R⁷、C(O)OR⁵、OC(O)R⁵、OC(O)NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、NR⁶C(O)R⁵、S(O)R⁵、S(O)NR⁶R⁷、S(O)₂R⁵、NR⁶S(O)₂R⁵和S(O)₂NR⁶R⁷；其中所述C_3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选被1，2，或3个独立地选自卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^a、C(O)NR^bR^c、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^bR^c、NR^bR^c、NR^bC(O)R^a、S(O)R^a、S(O)NR^bR^c、S(O)₂R^a、NR^bS(O)₂R^a和S(O)₂NR^bR^c的取代基取代；

R²在每次出现时独立地选自卤代、CN、OH、C_1-4烷基、C_1-4-卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4-硫代烷氧基、-S(O)C_1-4烷基、氨基、C_1-4烷基氨基和C_1-4二烷基氨基；

R³选自芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基-、C_3-8环烷基-C_1-6-烷基-、杂芳基-C_1-6-烷基-、杂环烷基-C_1-6-烷基-、OR⁸、C(O)R⁸、-CH₂C(O)R⁸、C(O)NR⁹R¹⁰、C(O)OR⁸、OC(O)R⁸、OC(O)NR⁹R¹⁰、NR⁹R¹⁰、NR⁹C(O)R⁸、S(O)R⁸、S(O)NR⁹R¹⁰、S(O)₂R⁸、NR⁹S(O)₂R⁸和S(O)₂NR⁹R¹⁰，其中所述C_3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个，或三个R¹¹取代；

R⁴是H或C_1-6-烷基；

R⁵、R⁶和R⁷在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基部分任选被1，2，或3个独立地选自卤代、CN、OH、C_1-4烷基、C_1-4-卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_1-4二烷基氨基、C(O)OH、C(O)C_1-4烷基、C(O)NH₂、C(O)NH(C_1-4烷基)或C(O)N(C_1-4烷基)₂的取代基取代；

R⁸、R⁹和R¹⁰在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、杂芳基-C_1-6-烷基-、杂环烷基-C_1-6-烷基-、R¹²R¹³N-C_1-6-烷基-、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选被1、2或3个独立地选自卤代、CN、OH、C_1-4烷基、C_1-4-卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_1-4二烷基氨基、C(O)OH、C(O)C_1-4烷基、C(O)NH₂、C(O)NH(C_1-4烷基)或C(O)N(C_1-4烷基)₂的取代基取代；

R¹¹在每次出现时独立地选自卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氨基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基氨基-C_1-4烷基-、C_1-4二烷基氨基-C_1-4烷基-、羟基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基-C_1-4烷氧基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C_1-2烷基)-、C_3-8环烷基-(C_1-2烷基)-、杂芳基-(C_1-2烷基)-、杂环烷基-(C_1-2烷基)-、CN、NO₂、OR^d、SR^d、C(O)R^d、C(O)NR^eR^f、C(O)OR^d、OC(O)R^d、OC(O)NR^eR^f、NR^eR^f、NR^eC(O)R^d、S(O)R^d、S(O)NR^eR^f、S(O)₂R^d、NR^eS(O)₂R^d和S(O)₂NR^eR^f，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个，或三个独立地选自卤代和C_1-4烷基的取代基取代；

R¹²和R¹³在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；

R¹⁴选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-C_1-6烷基-杂环烷基、-C(O)OC_1-6烷基、-C(O)OC_1-6卤代烷基、-C(O)NHC_1-6烷基、-C(O)NHC_1-6卤代烷基；

R^a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；

R^b和R^c在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基；

R^d在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；

R^e和R^f在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；且

n是0、1、2或3；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在式(I)的一个实施方案中，X²是N，X⁵是C，X¹、X³和X⁴是CH。

在式(I)的一个实施方案中，X¹和X²是N，X⁵是C，且X³和X⁴是CR¹⁴。

在式(I)的另一个实施方案中，X¹和X²是N，X⁵是C，且X³和X⁴是CH。

在式(I)的一个实施方案中，X¹和X³是N，X²和X⁵是C，且X⁴是CR¹⁴。

在式(I)的另一个实施方案中，X¹和X³是N，X²和X⁵是C，且X⁴是CH。

在式(I)的一个实施方案中，X¹、X²和X⁴是N，X⁵是C，且X³是CR¹⁴。在式(I)的另一个实施方案中，X¹、X²和X⁴是N，X⁵是C，且X³是CH。

在式(I)的另一个实施方案中，X¹、X²、X³和X⁴是N，且X⁵是C。

在式(I)的另一个实施方案中，X¹和X⁵是N，X²是C，且X³和X⁴是CH。

在式(I)的一个实施方案中，Z是C_1-6亚烷基。在另一个实施方案中，Z是-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂-。在另一个实施方案中，Z是-CH(CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₃)-、 -C(CH₃)₂-、-CH₂C(CH₃)₂-、-C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-或-C(CH₃)₂CH₂CH₂-。在另一个实施方案中，Z是-CH(CH₂CH₃)-、-CH₂CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)CH₂-、-CH(CH₂CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₂CH₃)-、-C(CH₂CH₃)₂-、-CH₂C(CH₂CH₃)₂-、-C(CH₂CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂C(CH₂CH₃)₂-、-CH₂C(CH₂CH₃)₂CH₂-或-C(CH₂CH₃)₂CH₂CH₂-。在又一个实施方案中，Z是-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(I)的另一个实施方案中，Z是C_2-6亚烯基。在式(I)的又一个实施方案中，Z是-CH=CH-、-CH₂CH₂=CH-、-CH=CHCH₂-、-CH₂-CH=CH-CH₂-、-CH=CH-CH₂CH₂-或-CH₂CH₂-CH=CH-。在式(I)的另一个实施方案中，Z是-CH(=CH₂)-、-CH₂CH(=CH₂)-、-CH(=CH₂)CH₂-或-CH(=CH₃)-。在式(I)的又一个实施方案中，Z是-CH=CH-或-CH(=CH₂)-。

在式(I)的一个实施方案中，Z是键。

在式(I)的一个实施方案中，A是苯基、萘基、茚基或C_3-8环烷基。

在式(I)的又一个实施方案中，A是苯基。

在式(I)的另一个实施方案中，A是5-7元杂环烷基或杂环烯基。在式(I)的另一个实施方案中，A是吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，哌嗪基，二噁烷基，吗啉基，2-氧代吡咯烷基，2,5-二氧代吡咯烷基，2-氧代哌啶基，4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式(I)的又一个实施方案中，A是二氢呋喃基，二氢噻吩基，吡咯啉基，咪唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基，异噻唑啉基，二氢吡喃基，噁噻嗪基，噁二嗪基或噁嗪基。

在式(I)的一个实施方案中，A是5-7元杂芳基。在另一个实施方案中，A是吡啶基（pyridyl），吡嗪基(pyrazyl)，吡啶基（pyridinyl），嘧啶基，哒嗪基，1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基，咪唑基（imidazyl），呋喃基，噻吩基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基，或异噻唑基。

A任选被-(R¹)n取代，其中n是0、1、2或3。在一个实施方案中，R¹选自卤代、CN、NO₂、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR⁵、SR⁵、C(O)R⁵、C(O)NR⁶R⁷、C(O)OR⁵、OC(O)R⁵、OC(O)NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、NR⁶C(O)R⁵、S(O)R⁵、S(O)NR⁶R⁷、S(O)₂R⁵、NR⁶S(O)₂R⁵和S(O)₂NR⁶R⁷；其中所述C_3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^a、C(O)NR^bR^c、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^bR^c、NR^bR^c、NR^bC(O)R^a、S(O)R^a、S(O)NR^bR^c、S(O)₂R^a、NR^bS(O)₂R^a和 S(O)₂NR^bR^c的取代基取代。

在式(I)的另一个实施方案中，n是0。

在式(I)的另一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代，OR⁵，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基或CN，其中R⁵如上面所定义。在另一个实施方案中，n是1或2，R¹是OR⁵，其中R⁵是H或C_1-6烷基。在式(I)的又一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代。

在式(I)的一个实施方案中，n是1或2，且R¹是C(O)NR⁶R⁷、C(O)OR⁵、NR⁶C(O)R⁵、NR⁶S(O)₂R⁵或S(O)₂NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷如上面所定义。在又一个实施方案中，R¹是NR⁶S(O)₂R⁵或S(O)₂NR⁶R⁷，R⁶是氢或C_1-6烷基，且R⁵和R⁷独立地是C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，芳基，C_3-8环烷基，杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基部分任选被C_1-4烷基取代。

在式(I)的一个实施方案中，B是苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基或吡唑啉基。在式(I)的另一个实施方案中，B是苯基。

在式(I)的一个实施方案中，B是

其中R²和R³如上面所定义，且m是0、1或2。在式(I)的另一个实施方案中，m是0。在式(I)的又一个实施方案中，m是1且R²选自卤代、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。在式(I)的另一个实施方案中，R³选自芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基-、C_3-8环烷基-C_1-6-烷基-、杂芳基-C_1-6-烷基-和杂环烷基-C_1-6-烷基-，其中所述C_3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个R¹¹取代，其中R¹¹如上面所定义。在式(I)的又一个实施方案中，R³是杂环烷基，其任选被一个R¹¹取代，R¹¹选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氨基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基氨基-C_1-4烷基-、C_1-4二烷基氨基-C_1-4烷基-、羟基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基-C_1-4烷氧基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C_1-2烷基)-、C_3-8环烷基-(C_1-2烷基)-、杂芳基-(C_1-2烷基)-、杂环烷基-(C_1-2烷基)、C(O)R^d和S(O)₂R^d，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个独立地选自卤代和C_1-4烷基的取代基取代，其中R^d如上面所定义。

在式(I)的一个实施方案中，B是

m是0或1；

R²是卤代，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R³是

R¹¹是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氨基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基氨基-C_1-4烷基-、C_1-4二烷基氨基-C_1-4烷基-和羟基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基-C_1-4烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C_1-2烷基)-、环烷基-(C_1-2烷基)-、杂芳基-(C_1-2烷基)-或杂环烷基-(C_1-2烷基)-，其中所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选被1、2或3个独立地选自卤代和C_1-4烷基的取代基取代。

在另一个实施方案中，B是

m是0或1；

R²是卤代，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R³是

且R¹¹是C_1-4烷基。

式(II)的实施方案

在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式(II)结构的化合物，

其中A、B、Z、R¹、R²、R³和n如式(I)中所述，且m是0、1或2。

在式(II)的一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂-。在另一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH(CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂C(CH₃)₂-、-C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-或-C(CH₃)₂CH₂CH₂-。在另一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH(CH₂CH₃)-、-CH₂CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)CH₂-、-CH(CH₂CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₂CH₃)-、-C(CH₂CH₃)₂-、-CH₂C(CH₂CH₃)₂-、-C(CH₂CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂C(CH₂CH₃)₂-、-CH₂C(CH₂CH₃)₂CH₂-或-C(CH₂CH₃)₂CH₂CH₂-。在又一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(II)的一个实施方案中，A是苯基、萘基或C_3-8环烷基。在式(II)的另一个实施方案中，A是苯基。

在式(II)的一个实施方案中，n是0。在式(II)的另一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代，OR⁵，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基或CN，其中R⁵如式(II)中所述。在另一个实施方案中，n是1或2，R¹是OR⁵，其中R⁵是H或C_1-6烷基。在式(II)的又一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代。在又一个实施方案中，R¹是NR⁶S(O)₂R⁵或S(O)₂NR⁶R⁷，R⁶是氢或C_1-6烷基，且R⁵和R⁷独立地是C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，芳基，C_3-8环烷基，杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基部分任选被C_1-4烷基取代。

在式(II)的一个实施方案中，m是0。在式(II)的又一个实施方案中，m是1且R²选自卤代、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。在式(II)的另一个实施方案中，R³选自芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基-、C_3-8环烷基-C_1-6-烷基-、杂芳基-C_1-6-烷基-和杂环烷基-C_1-6-烷基-、其中所述C_3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个R¹¹取代，其中R¹¹如上所定义。在式(II)的又一个实施方案中，R³是杂环烷基，其任选被一个R¹¹取代，R¹¹选自C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，氨基-C_1-4-烷基-，C_1-4烷基氨基-C_1-4烷基-，C_1-4二烷基氨基-C_1-4烷基-，羟基-C_1-4-烷基-，C_1-4烷基-C_1-4烷氧基，芳基，C_3-8环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳基-(C_1-2烷基)-，C_3-8环烷基-(C_1-2烷基)-，杂芳基-(C_1-2烷基)-，杂环烷基-(C_1-2烷基)-，C(O)R^d和S(O)₂R^d，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个独立地选自卤代和C_1-4烷基的取代基取代，其中R^d如式(I)中所述。

在式(II)的另一个实施方案中，

m是0或1；

R²是卤代，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R³是

且R¹¹是C_1-4烷基。

在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式(IIa)结构的化合物，

其中A、R¹、R²、R³、m和n如式(II)中所述。

在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式(IIb)结构的化合物，

。

在式(IIb)的一个实施方案中，n是0。在式(IIb)的另一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代，OR⁵，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基或CN，其中R⁵在式(IIb)中描述。在另一个实施方案中，n是1或2，R¹是OR⁵，其中R⁵是H或C_1-6烷基。在式(IIb)的又一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代。在又一个实施方案中，R¹是NR⁶S(O)₂R⁵或S(O)₂NR⁶R⁷，R⁶是氢或C_1-6烷基，且R⁵和R⁷独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基部分任选被C_1-4烷基取代。

在式(IIb)的一个实施方案中，m是0。在式(IIb)的又一个实施方案中，m是1且R²选自卤代、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。

在式(IIb)的一个实施方案中，R¹¹选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氨基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基氨基-C_1-4烷基-、C_1-4二烷基氨基-C_1-4烷基-、羟基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基-C_1-4烷氧基、C_3-8环烷基、杂环烷基、芳基-(C_1-2烷基)-、C_3-8环烷基-(C_1-2烷基)-、杂芳基-(C_1-2烷基)-和杂环烷基-(C_1-2烷基)-，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个独立地选自卤代和C_1-4烷基的取代基取代。在式(IIb)的一个实施方案中，R¹¹是C_1-4烷基。

式(III)的实施方案

在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式(III)结构的化合物，

其中A、B、Z、R¹、R²、R³、R¹⁴、m和n如式(I)中所述。

在式(III)的一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂-。在另一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH(CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂C(CH₃)₂-、-C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-或-C(CH₃)₂CH₂CH₂-。在另一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH(CH₂CH₃)-、-CH₂CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)CH₂-、-CH(CH₂CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₂CH₃)-、-C(CH₂CH₃)₂-、-CH₂C(CH₂CH₃)₂-、-C(CH₂CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂C(CH₂CH₃)₂-、-CH₂C(CH₂CH₃)₂CH₂-或-C(CH₂CH₃)₂CH₂CH₂-。在又一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(III)的一个实施方案中，A是苯基、萘基或C_3-8环烷基。在式(III)的另一个实施方案中，A是苯基。

在式(III)的一个实施方案中，n是0。在式(III)的另一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代，OR⁵，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基或CN，其中R⁵在式(III)中描述。在另一个实施方案中，n是1或2，R¹是OR⁵，其中R⁵是H或C_1-6烷基。在式(III)的又一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代。在又一个实施方案中，R¹是NR⁶S(O)₂R⁵或S(O)₂NR⁶R⁷，R⁶是氢或C_1-6烷基，且R⁵和R⁷独立地是C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，芳基，C_3-8环烷基，杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基部分任选被C_1-4烷基取代。

在式(III)的一个实施方案中，m是0。在式(III)的又一个实施方案中，m是1且R²选自卤代、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。在式(III)的另一个实施方案中，R³选自芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基-、C_3-8环烷基-C_1-6-烷基-、杂芳基-C_1-6-烷基-和杂环烷基-C_1-6-烷基-，其中所述C_3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个R¹¹取代，其中R¹¹如上面所定义。在式(III)的又一个实施方案中，R³是杂环烷基，其任选被一个R¹¹取代，R¹¹选自C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，氨基-C_1-4-烷基-，C_1-4烷基氨基-C_1-4烷基-，C_1-4二烷基氨基-C_1-4烷基-，羟基-C_1-4-烷基-，C_1-4烷基-C_1-4烷氧基，芳基，C_3-8环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳基-(C_1-2烷基)-，C_3-8环烷基-(C_1-2烷基)-，杂芳基-(C_1-2烷基)-，杂环烷基-(C_1-2烷基)-，C(O)R^d和S(O)₂R^d，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个独立地选自卤代和C_1-4烷基的取代基取代，其中R^d在式(I)中描述。

在式(III)的另一个实施方案中，

m是0或1；

R²是卤代，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R³是

且R¹¹是C_1-4烷基。

在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式(IIIa)结构的化合物，

其中A、R¹、R²、R³、m和n如式(III)中所述。

在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式(IIIb)结构的化合物，

。

在式(IIIb)的一个实施方案中，n是0。在式(IIIb)的另一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代，OR⁵，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基或CN，其中R⁵在式(IIIb)中描述。在另一个实施方案中，n是1或2，R¹是OR⁵，其中R⁵是H或C_1-6烷基。在式(IIIb)的又一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代。在又一个实施方案中，R¹是NR⁶S(O)₂R⁵或S(O)₂NR⁶R⁷，R⁶是氢或C_1-6烷基，且R⁵和R⁷独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基部分任选被C_1-4烷基取代。

在式(IIIb)的一个实施方案中，m是0。在式(IIIb)的又一个实施方案中，m是1且R²选自卤代、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。

在式(IIIb)的一个实施方案中，R¹¹选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氨基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基氨基-C_1-4烷基-、C_1-4二烷基氨基-C_1-4烷基-、羟基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基-C_1-4烷氧基、C_3-8环烷基、杂环烷基、芳基-(C_1-2烷基)-、C_3-8环烷基-(C_1-2烷基)-、杂芳基-(C_1-2烷基)-和杂环烷基-(C_1-2烷基)-，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个独立地选自卤代和C_1-4烷基的取代基取代。在式(IIIb)的一个实施方案中，R¹¹是C_1-4烷基。

式(IV)的实施方案

在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式(IV)结构的化合物，

其中A、B、Z、R¹、R²、R³和n如式(I)中所述，且m是0、1或2。

在式(IV)的一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂-。在另一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH(CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂C(CH₃)₂-、-C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-或-C(CH₃)₂CH₂CH₂-。在另一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH(CH₂CH₃)-、-CH₂CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)CH₂-、-CH(CH₂CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₂CH₃)-、-C(CH₂CH₃)₂-、-CH₂C(CH₂CH₃)₂-、-C(CH₂CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂C(CH₂CH₃)₂-、-CH₂C(CH₂CH₃)₂CH₂-或-C(CH₂CH₃)₂CH₂CH₂-。在又一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(IV)的一个实施方案中，A是苯基、萘基或C_3-8环烷基。在式(IV)的另一个实施方案中，A是苯基。

在式(IV)的一个实施方案中，n是0。在式(IV)的另一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代，OR⁵，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基或CN，其中R⁵在式(IV)中描述。在另一个实施方案中，n是1或2，R¹是OR⁵，其中R⁵是H或C_1-6烷基。在式(IV)的又一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代。在又一个实施方案中，R¹是NR⁶S(O)₂R⁵或S(O)₂NR⁶R⁷，R⁶是氢或C_1-6烷基，且R⁵和R⁷独立地是C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，芳基，C_3-8环烷基，杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基部分任选被C_1-4烷基取代。

在式(IV)的一个实施方案中，m是0。在式(IV)的又一个实施方案中，m是1且R²选自卤代、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。在式(IV)的另一个实施方案中，R³选自芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基-、C_3-8环烷基-C_1-6-烷基-、杂芳基-C_1-6-烷基-和杂环烷基-C_1-6-烷基-，其中所述C_3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个R¹¹取代，其中R¹¹如上面所定义。在式(IV)的又一个实施方案中，R³是杂环烷基，其任选被一个R¹¹取代，R¹¹选自C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，氨基-C_1-4-烷基-，C_1-4烷基氨基-C_1-4烷基-，C_1-4二烷基氨基-C_1-4烷基-，羟基-C_1-4-烷基-，C_1-4烷基-C_1-4烷氧基，芳基，C_3-8环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳基-(C_1-2烷基)-，C_3-8环烷基-(C_1-2烷基)-，杂芳基-(C_1-2烷基)-，杂环烷基-(C_1-2烷基)-，C(O)R^d和S(O)₂R^d，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个独立地选自卤代和C_1-4烷基的取代基取代，其中R^d在式(I)中描述。

在式(IV)的另一个实施方案中，

m是0或1；

R²是卤代，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R³是

且R¹¹是C_1-4烷基。

在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式(IVa)结构的化合物，

其中A、R¹、R²、R³、m和n如式(IV)中所述。

在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式(IVb)结构的化合物，

。

在式(IVb)的一个实施方案中，n是0。在式(IVb)的另一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代，OR⁵，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基或CN，其中R⁵在式(IVb)中描述。在另一个实施方案中，n是1或2，R¹是OR⁵，其中R⁵是H或C_1-6烷基。在式(IVb)的又一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代。在又一个实施方案中，R¹是NR⁶S(O)₂R⁵或S(O)₂NR⁶R⁷，R⁶是氢或C_1-6烷基，且R⁵和R⁷独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基部分任选被C_1-4烷基取代。

在式(IVb)的一个实施方案中，m是0。在式(IVb)的又一个实施方案中，m是1且R²选自卤代、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。

在式(IVb)的一个实施方案中，R¹¹选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氨基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基氨基-C_1-4烷基-、C_1-4二烷基氨基-C_1-4烷基-、羟基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基-C_1-4烷氧基、C_3-8环烷基、杂环烷基、芳基-(C_1-2烷基)-、C_3-8环烷基-(C_1-2烷基)-、杂芳基-(C_1-2烷基)-和杂环烷基-(C_1-2烷基)-，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个独立地选自卤代和C_1-4烷基的取代基取代。在式(IVb)的一个实施方案中，R¹¹是C_1-4烷基。

式(V)的实施方案

在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式(V)结构的化合物，

其中A、B、Z、R¹、R²、R³和n如式(I)中所述，且m是0、1或2。

在式(V)的一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂-。在另一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH(CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂C(CH₃)₂-、-C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-或-C(CH₃)₂CH₂CH₂-。在另一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH(CH₂CH₃)-、-CH₂CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)CH₂-、-CH(CH₂CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₂CH₃)-、-C(CH₂CH₃)₂-、-CH₂C(CH₂CH₃)₂-、-C(CH₂CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂C(CH₂CH₃)₂-、-CH₂C(CH₂CH₃)₂CH₂-或-C(CH₂CH₃)₂CH₂CH₂-。在又一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(V)的一个实施方案中，A是苯基、萘基或C_3-8环烷基。在式(V)的另一个实施方案中，A是苯基。

在式(V)的一个实施方案中，n是0。在式(V)的另一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代，OR⁵，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基或CN，其中R⁵在式(V)中描述。在另一个实施方案中，n是1或2，R¹是OR⁵，其中R⁵是H或C_1-6烷基。在式(V)的又一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代。在又一个实施方案中，R¹是NR⁶S(O)₂R⁵或S(O)₂NR⁶R⁷，R⁶是氢或C_1-6烷基，且R⁵和R⁷独立地是C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，芳基，C_3-8环烷基，杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基部分任选被C_1-4烷基取代。

在式(V)的一个实施方案中，m是0。在式(V)的又一个实施方案中，m是1且R²选自卤代、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。在式(V)的另一个实施方案中，R³选自芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基-、C_3-8环烷基-C_1-6-烷基-、杂芳基-C_1-6-烷基-和杂环烷基-C_1-6-烷基-，其中所述C_3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个R¹¹取代，其中R¹¹如上面所定义。在式(V)的又一个实施方案中，R³是杂环烷基，其任选被一个R¹¹取代，R¹¹选自C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，氨基-C_1-4-烷基-，C_1-4烷基氨基-C_1-4烷基-，C_1-4二烷基氨基-C_1-4烷基-，羟基-C_1-4-烷基-，C_1-4烷基-C_1-4烷氧基，芳基，C_3-8环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳基-(C_1-2烷基)-，C_3-8环烷基-(C_1-2烷基)-，杂芳基-(C_1-2烷基)-，杂环烷基-(C_1-2烷基)-，C(O)R^d和S(O)₂R^d，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个独立地选自卤代和C_1-4烷基的取代基取代，其中R^d在式(I)中描述。

在式(V)的另一个实施方案中，

m是0或1；

R²是卤素，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R³是

且R¹¹是C_1-4烷基。

在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式(Va)结构的化合物，

其中A、R¹、R²、R³、m和n如式(V)中所述。

在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式(Vb)结构的化合物，

。

在式(Vb)的一个实施方案中，n是0。在式(Vb)的另一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代，OR⁵，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基或CN，其中R⁵在式(Vb)中描述。在另一个实施方案中，n是1或2，R¹是OR⁵，其中R⁵是H或C_1-6烷基。在式(Vb)的又一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代。在又一个实施方案中，R¹是NR⁶S(O)₂R⁵或S(O)₂NR⁶R⁷，R⁶是氢或C_1-6烷基，且R⁵和R⁷独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基部分任选被C_1-4烷基取代。

在式(Vb)的一个实施方案中，m是0。在式(Vb)的又一个实施方案中，m是1且R²选自卤代、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。

在式(Vb)的一个实施方案中，R¹¹选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氨基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基氨基-C_1-4烷基-、C_1-4二烷基氨基-C_1-4烷基-、羟基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基-C_1-4烷氧基、C_3-8环烷基、杂环烷基、芳基-(C_1-2烷基)-、C_3-8环烷基-(C_1-2烷基)-、杂芳基-(C_1-2烷基)-和杂环烷基-(C_1-2烷基)-，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个独立地选自卤代和C_1-4烷基的取代基取代。在式(Vb)的一个实施方案中，R¹¹是C_1-4烷基。

式(VI)的实施方案

在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式(VI)结构的化合物，

其中A、B、Z、R¹、R²、R³和n如式(I)中所述，且m是0、1或2。

在式(VI)的一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂-。在另一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH(CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂C(CH₃)₂-、-C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-或-C(CH₃)₂CH₂CH₂-。在另一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH(CH₂CH₃)-、-CH₂CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)CH₂-、-CH(CH₂CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₂CH₃)-、-C(CH₂CH₃)₂-、-CH₂C(CH₂CH₃)₂-、-C(CH₂CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂C(CH₂CH₃)₂-、-CH₂C(CH₂CH₃)₂CH₂-或-C(CH₂CH₃)₂CH₂CH₂-。在又一个实施方案中，所述C_1-6亚烷基是-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(VI)的一个实施方案中，A是苯基、萘基或C_3-8环烷基。在式(VI)的另一个实施方案中，A是苯基。

在式(VI)的一个实施方案中，n是0。在式(VI)的另一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代，OR⁵，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基或CN，其中R⁵在式(VI)中描述。在另一个实施方案中，n是1或2，R¹是OR⁵，其中R⁵是H或C_1-6烷基。在式(VI)的又一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代。在又一个实施方案中，R¹是NR⁶S(O)₂R⁵或S(O)₂NR⁶R⁷，R⁶是氢或C_1-6烷基，且R⁵和R⁷独立地是C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，芳基，C_3-8环烷基，杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基部分任选被C_1-4烷基取代。

在式(VI)的一个实施方案中，m是0。在式(VI)的又一个实施方案中，m是1且R²选自卤代、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。在式(VI)的另一个实施方案中，R³选自芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基-、C_3-8环烷基-C_1-6-烷基-、杂芳基-C_1-6-烷基-和杂环烷基-C_1-6-烷基-，其中所述C_3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个R¹¹取代，其中R¹¹如上面所定义。在式(VI)的又一个实施方案中，R³是杂环烷基，其任选被一个R¹¹取代，R¹¹选自C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，氨基-C_1-4-烷基-，C_1-4烷基氨基-C_1-4烷基-，C_1-4二烷基氨基-C_1-4烷基-，羟基-C_1-4-烷基-，C_1-4烷基-C_1-4烷氧基，芳基，C_3-8环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳基-(C_1-2烷基)-，C_3-8环烷基-(C_1-2烷基)-，杂芳基-(C_1-2烷基)-，杂环烷基-(C_1-2烷基)-，C(O)R^d和S(O)₂R^d，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个独立地选自卤代和C_1-4烷基的取代基取代，其中R^d在式(I)中描述。

在式(VI)的另一个实施方案中，

m是0或1；

R²是卤代，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R³是

且R¹¹是C_1-4烷基。

在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式(VIa)结构的化合物，

其中A、R¹、R²、R³、m和n如式(VI)中所述。

在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式(VIb)结构的化合物，

。

在式(VIb)的一个实施方案中，n是0。在式(VIb)的另一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代，OR⁵，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基或CN，其中R⁵在式(VIb)中描述。在另一个实施方案中，n是1或2，R¹是OR⁵，其中R⁵是H或C_1-6烷基。在式(VIb)的又一个实施方案中，n是1、2或3，且R¹是卤代。在又一个实施方案中，R¹是NR⁶S(O)₂R⁵或S(O)₂NR⁶R⁷，R⁶是氢或C_1-6烷基，且R⁵和R⁷独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基部分任选被C_1-4烷基取代。

在式(VIb)的一个实施方案中，m是0。在式(VIb)的又一个实施方案中，m是1且R²选自卤代、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。

在式(VIb)的一个实施方案中，R¹¹选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氨基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基氨基-C_1-4烷基-、C_1-4二烷基氨基-C_1-4烷基-、羟基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基-C_1-4烷氧基、C_3-8环烷基、杂环烷基、芳基-(C_1-2烷基)-、C_3-8环烷基-(C_1-2烷基)-、杂芳基-(C_1-2烷基)-和杂环烷基-(C_1-2烷基)-，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个独立地选自卤代和C_1-4烷基的取代基取代。在式(VIb)的一个实施方案中，R¹¹是C_1-4烷基。

考虑作为本发明的一部分的具体实施方案包括但不局限于下列式(I)的化合物，例如∶

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}四唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}四唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(2-甲氧基-4-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基][1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-(甲基亚磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2,6-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

6-{[3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(2,6-二氯苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

5-(2-氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(哌啶-4-基氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(2-甲氧基-4-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[3,5-二氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

7-{[3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(2,6-二氯苄基)[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-({2-甲氧基-4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基}氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(2-甲氧基-4-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(2-甲氧基-4-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(2-甲氧基-4-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

5-[(2-氯苯基)氨基]-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

5-[(2,3-二氟苯基)氨基]-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[3,5-二氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

6-{[2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(2,6-二氯苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[3-氟-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-[(2-氯苯基)氨基]-6-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2,3-二甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

7-{[2-溴-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(2,6-二氯苄基)[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-氟-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[3,5-二氟-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-[(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

6-{[2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-4-(2,6-二氯苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

7-(2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基氨基)-5-(2-氯苄基)-3-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-3-乙基-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2-氯苄基)-2-乙基-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2-氯苄基)-7-{[2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-2-乙基咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2-氯苄基)-7-{[2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2-氯苄基)-3-乙基-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,3-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2-氟苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,3-二氟苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2-(吗啉-4-基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯；

5-(2,6-二氯苄基)-N~2~-乙基-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,8-二甲酰胺；和

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-N~2~-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,8-二甲酰胺。

本发明的化合物可以含有R或S构型的不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”如Pure Appl. Chem.(1976)45, 13-10所定义。具有不对称取代的碳原子(具有等量的R和S构型)的化合物在那些原子处是外消旋形式。一种构型超过另一种构型的原子被指定为过量的构型，优选过量大约85%-90%，更优选过量大约95%-99%，还更优选过量多于大约99%。相应地，本发明意图包括其化合物的外消旋混合物和相对与绝对非对映异构体。

本发明的化合物还可以含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中如Cahn-Ingold-Prelog优先规则所确定的，术语“E”代表较高阶取代基在碳-碳或碳-氮双键的对侧，术语“Z”代表较高阶取代基在碳-碳或碳-氮双键的同侧。本发明的化合物还可以以“E”和“Z”异构体的混合物形式存在。

本发明化合物中可以存在其它几何异构体。例如，本发明考虑由环烷基或杂环基周围的取代基的分布所产生的各种几何异构体及其混合物。环烷基或杂环周围的取代基被指定为顺式或反式构型。

本发明的化合物还可以以互变异构体或其平衡混合物的形式存在(其中化合物的质子从一个原子移至另一个原子)。互变异构体的例子包括但不局限于：酮-烯醇，酚-酮，肟-亚硝基，硝基-酸式硝基（nitro-aci），亚胺-烯胺等。虽然可能只描述一种互变异构形式，但多个互变异构形式包括在本发明的范围内。

本发明还部分涉及式(I)化合物的所有盐。化合物的盐可能是有利的，这是由于盐的一种或多种性质，例如，在不同温度和湿度下提高的药物稳定性，或在水或其它溶剂中期望的溶解度。如果意图给予患者一种盐(不同于例如在体外环境中使用)，则优选该盐是药学上可接受的和/或生理学上相容的。在本专利申请中作为形容词使用的术语“药学上可接受的”是指所修饰的名词适于用作药品或作为药品的一部分。药学上可接受的盐包括通常用于形成碱金属盐和用于形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。一般而言，这些盐通常可以利用常规方法通过例如使合适的酸或碱与本发明的化合物进行反应来制备。

式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可以由无机或有机酸制备。通常合适的无机酸的例子包括：盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸通常包括，例如，脂肪族酸、脂环族酸、芳族酸、芳代脂肪族酸、杂环酸、羧酸和磺酸类的有机酸。通常合适的有机酸的具体例子包括：乙酸，三氟乙酸，甲酸，丙酸，琥珀酸，羟基乙酸，葡糖酸，二葡糖酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，葡糖醛酸，马来酸，富马酸，丙酮酸，天冬氨酸，谷氨酸，苯甲酸，邻氨基苯甲酸，甲磺酸，硬脂酸，水杨酸，对羟基苯甲酸，苯乙酸，苦杏仁酸，扑酸（帕莫酸），乙磺酸，苯磺酸，泛酸，2-羟基乙磺酸，磺胺酸，环己基氨基磺酸，algenic acid，β-羟丁酸，半乳糖二酸，半乳糖醛酸，已二酸，海藻酸，重硫酸（bisulfate），丁酸，樟脑酸，樟脑磺酸，环戊烷丙酸，十二烷基硫酸，glycoheptanoate，甘油磷酸，庚酸，己酸，烟酸，草酸，palmoate，果胶酯酸，2-萘磺酸，3-苯基丙酸，苦味酸，新戊酸，硫氰酸，对甲苯磺酸和十一烷酸。

式(I)化合物的药学上可接受的碱加成盐包括，例如，金属盐和有机盐。优选的金属盐包括：碱金属(第Ia族)盐、碱土金属(第IIa族)盐及其它生理学上可接受的金属盐。这种盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌来制备。优选的有机盐可以由胺制备，例如，氨基丁三醇，二乙基胺，N,N'-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。可以用下列试剂将含有碱性氮的基团季铵化：例如，低碳烷基(C₁-C₆)卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)，芳基烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)，及其它。

任何纯度水平(包括纯和基本上纯)的式(I)化合物(和其盐)在申请人的发明范围之内。关于化合物/盐/异构体，术语“基本上纯”是指含有化合物/盐/异构体的制剂/组合物包含多于大约85重量%的该化合物/盐/异构体，优选多于大约90重量%的该化合物/盐/异构体，优选多于大约95重量%的该化合物/盐/异构体，优选多于大约97重量%的该化合物/盐/异构体，和优选多于大约99重量%的该化合物/盐/异构体。

化合物的制备

可以通过合成化学方法（本文给出其实例）制备本发明的化合物。可以理解，该方法中的步骤顺序可以改变，那些具体提到的试剂、溶剂和反应条件可以被替换，并且可以根据需要将易受影响的部分保护和脱保护。

C(O)OH部分的保护基包括但不局限于：乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲酰基甲基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲基硫甲基、萘基、对硝基苄基、苯基、正丙基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯基甲基等。

C(O)和C(O)H部分的保护基包括但不局限于：1,3-dioxylketal、二乙基缩酮、二甲基缩酮、1,3-二硫杂环己烷基缩酮、O-甲基肟、O-苯基肟等。

NH部分的保护基包括但不局限于：乙酰基、丙氨酰基、苯甲酰基、苄基(苯基甲基)、亚苄基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、3,4-二甲氧基苄氧羰基、二苯基甲基、二苯基磷酰基、甲酰基、甲磺酰基、对甲氧基苄氧羰基、苯乙酰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基、三苯基甲基、三苯基甲硅烷基、对甲苯磺酰基等。

OH和SH部分的保护基包括但不局限于：乙酰基、烯丙基、烯丙基氧基羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、1,1-二甲基-2-丙烯基、二苯基甲基、甲酰基、甲磺酰基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基苄氧羰基、对甲氧基苄基、甲氧基羰基、甲基、对甲苯磺酰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧羰基等等。

方案

。

如方案1所示，可以将2,4,6-三氯嘧啶添加到正丁基锂和二异丙基胺的混合物中，然后加入固体二氧化碳(干冰)，然后加入酸的水溶液，例如但不限于盐酸水溶液，以提供2,4,6-三氯嘧啶-5-甲酸。该反应通常在降低的温度下在溶剂，例如但不限于四氢呋喃中进行。通过首先使2,4,6-三氯嘧啶-5-甲酸在环境温度下与草酰氯反应，然后使获得的酰基氯在降低的温度下与氢氧化铵反应，可以制备4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酰胺。该反应通常在溶剂，例如但不限于四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺等，或其混合物中进行。4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酰胺可以与式(1A)的化合物（其中B、R²、R³和m如本文所述）反应以提供式(1)化合物。该反应通常需要升高的温度并使用碱，例如但不限于，在溶剂例如但不限于1,4-二噁烷中的二异丙基乙胺。可以通过使式(1)化合物与式(2A)的有机锌化合物（其中Z，A，R¹和n如本文所述，且X^A是卤基）反应来制备式(2)化合物。该反应通常涉及使用热和镍或钯催化剂，例如如但不限于，在溶剂例如但不限于N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或其混合物中的双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)。2-氯-1,1-二乙氧基乙烷的溶液可以在升高的温度下与乙酸反应，然后加入到式(2)化合物的溶液中以提供代表式(I)化合物的式(3)化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺中进行。

可以向2-硫代-二氢嘧啶-4,6(1H,5H)-二酮溶液和氢氧化钠水溶液中加入甲基碘，以提供2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二醇。该反应通常在溶剂，例如但不限于乙醇中进行，并且可能需要使用热。向2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二醇中加入三氯氧磷将提供4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶。反应通常在升高的温度下完成，不需额外的溶剂。可以向二异丙基胺和正丁基锂的混合物中加入4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶，然后加入干燥的二氧化碳气体，以提供4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸。该反应通常在降低的温度下，在溶剂，例如但不限于四氢呋喃中进行。4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸和亚硫酰氯的混合物可以一起回流和浓缩，然后在降低的温度下在溶剂例如但不限于四氢呋喃中加入氨水以提供4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺。式(1A)化合物（其中B、R²、R³和m如本文所述）可以与4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺在碱，例如但不限于N,N-二异丙基乙胺的存在下反应以提供式(4)化合物。该反应通常需要使用热和溶剂例如但不限于1,4-二噁烷。可以通过使式(4)化合物与水合肼反应来制备式(5)化合物。该反应通常在环境温度下，在溶剂例如但不限于1,4-二噁烷中进行。原甲酸甲酯可以与式(5)化合物反应，以提供式(6)化合物。该反应可能需要使用热。可以通过使式(6)化合物与式(2A)的有机锌化合物（其中Z，A，R¹和n如本文所述，且X^A是卤基）反应来制备代表式(I)化合物的式(7)化合物。该反应通常涉及使用热和镍或钯催化剂，例如如但不限于，在溶剂例如但不限于N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或其混合物中的双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)。

或者，可以通过使式(4)化合物与叠氮化钠反应来制备式(8)化合物。该反应通常在环境温度下，在溶剂例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺中进行。可以通过使式(8)化合物与式(2A)的有机锌化合物（其中Z，A，R¹和n如本文所述，且X^A是卤基）反应来制备代表式(I)化合物的式(9)化合物。该反应通常涉及使用热和镍或钯催化剂，例如如但不限于，在溶剂例如但不限于N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或其混合物中的双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)。

2-氨基-4,6-二氯烟酰胺可以与2-氯乙醛反应以提供5,7-二氯咪唑并[1,2-α]吡啶-8-甲酰胺。该反应通常在升高的温度下，在溶剂，例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺中进行。式(1A)化合物（其中B、R²、R³和m如本文所述）可以与5,7-二氯咪唑并[1,2-α]吡啶-8-甲酰胺反应以提供式(10)化合物。该反应通常需要使用热和溶剂例如但不限于1,4-二噁烷。可以通过使式(10)化合物与式(2A)的有机锌化合物（其中Z，A，R¹和n如本文所述，且X^A是卤基）反应来制备代表式(I)化合物的式(11)化合物。该反应通常涉及使用热和镍或钯催化剂，例如如但不限于，在溶剂例如但不限于N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或其混合物中的双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)。

2,6-二氯吡啶-4-胺可以分批加入到浓硫酸中，然后加入发烟硝酸，以提供2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺。该反应通常在降低的温度下进行，然后升温到环境温度。2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺可以在乙酸中与N-溴代琥珀酰亚胺反应，以提供3-溴-2,6-二氯-5-硝基吡啶-4-胺。该反应通常在升高的温度下进行。用雷尼镍和氢气还原3-溴-2,6-二氯-5-硝基吡啶-4-胺可以提供5-溴-2,6-二氯吡啶-3,4-二胺。该反应可以在环境温度下，在溶剂例如但不限于乙醇中进行。可以通过使5-溴-2,6-二氯吡啶-3,4-二胺与原甲酸三乙酯和乙酸酐反应来制备7-溴-4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。该反应通常在升高的温度下进行。N, N, N', N'-四甲基乙二胺可以加入到7-溴-4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶中然后加入正丁基锂，然后加入干燥的二氧化碳气体以提供4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酸。该反应通常在降低的温度下在溶剂，例如但不限于四氢呋喃，己烷等，或其混合物中进行。4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酸和亚硫酰氯的混合物可以一起回流和浓缩，然后在降低的温度下在溶剂例如但不限于四氢呋喃中加入氨水以提供4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺。三氯氧磷可以在升高的温度下与4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺反应，以提供4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲腈。碱例如但不限于三乙基胺，可与4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲腈反应，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯，以提供4,6-二氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲腈。该反应通常在低温、然后升温到环境温度，在溶剂例如但不限于四氢呋喃中进行。可以通过使4,6-二氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲腈与式(2A)的有机锌化合物（其中Z，A，R¹和n如本文所述，且X^A是卤基）反应来制备式(12)化合物。该反应通常涉及使用热和镍或钯催化剂，例如但不限于，在溶剂例如但不限于N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或其混合物中的双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)。式(1A)化合物（其中B、R²、R³和m如本文所述）可以与式(12)化合物在碱例如但不限于N,N-二异丙基乙胺或碳酸铯的存在下反应以提供式(13)化合物。该反应通常需要使用热和溶剂例如但不限于1,4-二噁烷或甲苯。式(13)化合物可以在浓硫酸和水的混合物中加热，以提供代表式(I)化合物的式(14)化合物。

如方案5所示，式(1A)化合物（其中B、R²、R³和m如本文所述）可以与4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺在碱，例如但不限于N,N-二异丙基乙胺或碳酸铯的存在下反应以提供式(15)化合物。该反应通常需要使用热和溶剂例如但不限于1,4-二噁烷或甲苯。氨水可以与式(15)化合物反应，以提供式(16)化合物。该反应通常在升高的温度下进行。可以通过使式(16)化合物与式(2A)的有机锌化合物（其中Z，A，R¹和n如本文所述，且X^A是卤基）反应来制备式(17)化合物。该反应通常涉及使用热和镍或钯催化剂，例如如但不限于，在溶剂例如但不限于N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或其混合物中的双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)。可以通过使式(17)化合物与2-氯乙醛反应来制备代表式(I)化合物的式(18)化合物。该反应通常在升高的温度下，在溶剂，例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺中进行。

式(5)化合物（其中B、R²、R³和m如本文所述）可以与式(19)化合物反应以提供式(20)化合物。该反应可以在升高的温度下进行。可以通过使式(20)化合物与式(2A)的有机锌化合物（其中Z，A，R¹和n如本文所述，且X^A是卤基）反应来制备代表式(I)化合物的式(21)化合物。该反应通常涉及使用热和镍或钯催化剂，例如如但不限于，在溶剂例如但不限于N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或其混合物中的双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)。

如方案7所示，式(16)化合物可以与式(22)化合物反应以提供式(23)化合物。该反应通常在升高的温度下，在溶剂，例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺中进行。可以通过使式(23)化合物与式(2A)的有机锌化合物（其中Z，A，R¹和n如本文所述，且X^A是卤基）反应来制备代表式(I)化合物的式(24)化合物。该反应通常涉及使用热和镍或钯催化剂，例如如但不限于，在溶剂例如但不限于N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或其混合物中的双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)。

组合物

在另一方面，本发明提供用于调节人和动物中激酶活性的药物组合物，其通常含有式(I)的化合物和药学上可接受的载体。

式(I)化合物可以例如口颊、眼部、口服、渗透、非肠道(肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下)、直肠、局部、透皮、阴道和动脉内给药，以及通过关节内注射、输注和置于体内(例如脉管系统)来给药。

式(I)化合物可以加或不加赋形剂来给药。赋形剂包括但不限于包封剂（encapsulator）和添加剂，例如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填料、调味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂、它们的混合物等。

用于制备口服给药的包含式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不限于：琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油(groundnut oil)、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、花生油(peanut oil)、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、富马酸十八烷基酯、蔗糖、表面活性剂、滑石、黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水、它们的混合物等。用于制备眼部或口服给药的包含式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不限于：1,3-丁二醇，蓖麻油，玉米油，棉籽油，乙醇，脱水山梨醇脂肪酸酯，胚芽油，花生油，甘油，异丙醇，橄榄油，聚乙二醇，丙二醇，芝麻油，水，它们的混合物等。用于制备渗透给药的包含式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不限于氯氟烃、乙醇、水及它们的混合物等。用于制备非肠道给药的包含式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、葡萄糖、胚芽油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格氏溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液，水，它们的混合物等。用于制备直肠或阴道给药的包含式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不限于可可脂、聚乙二醇、蜡、它们的混合物等。

本发明的药物组合物和方法还可包括本文中指出的经常用于治疗上述病理状况的其它治疗活性化合物。

使用方法

在另一方面，本发明提供使用本发明化合物或组合物治疗或预防哺乳动物中涉及激酶的介导、过量表达或失调的疾病或病症的方法。特别是，本发明化合物预期可用于治疗其中表达蛋白激酶例如任何一个或全部CDC-7家族成员的疾病或病症。

在一组实施方案中，可用激酶抑制剂治疗的人或其它动物的疾病和病症包括但不限于：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞的和前髓细胞的)、急性t细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性髓细胞源性白血病(chronic myleogeneous leukemia)、结肠癌、结直肠癌、颅咽管癌、囊腺癌、弥散性大B细胞淋巴瘤、异常增生(dysproliferative)变化(发育异常和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、胚细胞睾丸癌、胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝脏肿瘤、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lympagiendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(Hodgkin型和非Hodgkin型)，膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍，T细胞或B细胞来源的淋巴系统恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓源性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体肿瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。

本发明的方法通常涉及向需要治疗性治疗的受试者给予有效量的式(I)化合物。式(I)化合物的治疗有效量取决于治疗的接受者，所治疗的疾病及其严重程度，包含其的组合物，给药时间，给药途径，治疗持续时间，效力，清除速度和是否同时给予其它药物。用来制备每天以单剂量或分剂量向患者给予的组合物的式(I)化合物的量是每kg体重约0.03-约200 mg。单剂量组合物含有这些量或其约数的组合。

联合治疗

本发明还提供本发明的化合物或组合物与一种或多种其它活性药剂联合使用的方法。

式(I)化合物预期可以与以下药剂一起使用及与这些药剂中的一种或多种联合使用：烷基化剂，血管生成抑制剂，抗体，抗代谢剂，抗有丝分裂剂，抗增殖剂，抗病毒剂，极光激酶抑制剂，细胞凋亡促进剂(例如，Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂，死亡受体途径的活化剂，Bcr-Abl激酶抑制剂，BiTE(双特异性T细胞衔接器)抗体，抗体药物结合物，生物响应调节剂，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，细胞周期抑制剂，环氧合酶-2抑制剂，DVD，白血病病毒致癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂，生长因子抑制剂，热休克蛋白(HSP)-90抑制剂，组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，激素治疗剂，免疫药剂，凋亡蛋白抑制剂(IAPs)的抑制剂，插层抗生素，激酶抑制剂，驱动蛋白抑制剂，Jak2抑制剂，哺乳动物雷帕霉素靶抑制剂，微RNA，丝裂原活化胞外信号调节激酶抑制剂，多价结合蛋白，非甾类抗炎药(NSAIDs)，聚ADP(二磷酸腺苷)核糖聚合酶(PARP)抑制剂，铂类化疗药物，Polo样激酶(Plk)抑制剂，磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，蛋白酶体抑制剂，嘌呤类似物，嘧啶类似物，受体酪氨酸激酶抑制剂，etinoids/deltoids植物生物碱，抑制性小核糖核酸(small inbibitory ribonucleic acid)(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等。

BiTE抗体是双特异性抗体，其通过同时结合两种细胞，引导T-细胞攻击癌细胞。然后T细胞攻击目标癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗(Micromet MT201)、blinatumomab(Micromet MT103)等。不受理论的限制，T细胞引起目标癌细胞凋亡的机制之一是通过溶细胞颗粒组分(包括穿孔蛋白和粒酶B)的胞吐作用。在这方面，Bcl-2已显示出减缓由穿孔蛋白和粒酶B诱发的细胞凋亡。这些数据表明，Bcl-2的抑制可增强T细胞在靶向癌细胞时引起的细胞毒性作用(V. R. Sutton, D. L. Vaux和J. A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783)。

SiRNAs是具有内源性RNA碱基或化学改性的核苷酸的分子。所述的改性不消除细胞活性，而是赋予提高的稳定性和/或增大的细胞效能。化学改性的实例包括硫代磷酸基团、2'-脱氧核苷酸、含2'-OCH₃的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸，它们的组合等。siRNA可以有不同的长度(例如，10-200 bps)和结构(例如，发夹、单/双链、凸起、切口/裂隙、错配)，并在细胞中被加工以提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)在每条链(平端)或不对称端(突出端)上可以有相同数目的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可存在于有义链和/或反义链上，以及存在于指定链的5'-和/或3'-端。

多价结合蛋白是含有两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被基因改造成具有三个或更多个抗原结合位点且通常是非天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能结合两种或更多种相关或不相关的靶的结合蛋白。双可变域(DVD)结合蛋白是含有两个或更多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这种DVD可以是单特异性的(即，能结合一种抗原)或多特异性的(即，能结合两种或更多种抗原)。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig。DVD Ig的每一半都包含一个重链DVD多肽、一个轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。每个结合位点包含一个重链可变域和一个轻链可变域，每个抗原结合位点有总计6个CDR参与抗原结合。多特异性DVD包括结合DLL4和VEGF，或C-met和EFGR，或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。

烷基化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE^®(拉罗莫司汀(laromustine)，VNP 40101M)、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥氮氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替哌（thiotepa）、TREANDA^®(苯达莫司汀)、苏消安、rofosfamide等。

血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。

抗代谢剂包括ALIMTA^®(培美曲塞二钠、LY231514，MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA^®(卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT^®(克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、乙炔基胞苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶本身或与亚叶酸组合、GEMZAR^®(吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN^®(美法仑)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、甲氨蝶呤、麦考酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、十八烷基磷酸盐、吡利曲索(pelitrexol)、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、triapine、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。

抗病毒剂包括利托那韦、羟氯喹等。

极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、Aurora A-特异性激酶抑制剂、Aurora B特异性激酶抑制剂和pan-Aurora激酶抑制剂等。

Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101 ((-)棉酚), GENASENSE^® (G3139或奥利默森(oblimersen)(Bcl-2靶向反义寡核苷酸)), IPI 194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺) (ABT-737)、N (4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070 (obatoclax)等。

Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB^® (BMS-354825), GLEEVEC^® (伊马替尼)等。

CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、黄酮吡醇(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(seliciclib)(CYC-202、R-roscovitine)、ZK-304709等。

COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA^® (依托考昔)、BEXTRA^® (伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX^® (塞来昔布)、COX-189 (罗美昔布)、CT-3、DERAMAXX^® (地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰苯基-1H-吡咯)、MK-663 (依托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX^® (罗非考昔)等。

EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF疫苗、EMD-7200、ERBITUX^® (西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA^® (吉非替尼)、TARCEVA^® (厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB^® (拉帕替尼)等。

ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033 (卡奈替尼)、HERCEPTIN^® (曲妥珠单抗)、TYKERB^® (拉帕替尼)、OMNITARG^® (2C4，帕妥珠单抗)、TAK-165、GW-572016 (ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2 (HER2疫苗)、APC-8024 (HER-2疫苗)、抗 HER/2neu双特异性抗体、B7.heR2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。

组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。

HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB^® (HSP-90的人重组抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。

细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。

抗体药物结合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等。

死亡受体途径的活化剂包括TRAIL，靶向TRAIL或死亡受体(例如DR4和DR5)的抗体或其它药剂，例如Apomab、可那木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。

驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，例如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂例如GSK923295A等。

JAK-2抑制剂包括CEP-701(来他替尼(lesaurtinib))、XL019和INCB018424等。

MEK抑制剂包括ARRY 142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。

mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1等。

非甾类抗炎药包括AMIGESIC^® (双水杨酸酯)、DOLOBID^® (二氟尼柳)、MOTRIN^® (布洛芬)、ORUDIS^® (酮洛芬)、RELAFEN^® (萘丁美酮)、FELDENE^® (吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE^® (萘普生)和NAPROSYN^® (萘普生)、VOLTAREN^® (双氯芬酸)、INDOCIN^® (吲哚美辛)、CLINORIL^® (舒林酸)、TOLECTIN^® (托美丁)、LODINE^® (依托度酸)、TORADOL^® (酮咯酸)、DAYPRO^® (奥沙普秦)等。

PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。

铂类化疗药物包括顺铂、ELOXATIN^® (奥沙利铂)、依他铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN^® (卡铂)、沙铂、吡铂等。

Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。

磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。

血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。

VEGFR抑制剂包括AVASTIN^® (贝伐珠单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME^TM (抑制血管生成的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.)和Chiron (Emeryville，CA))、阿昔替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN (哌加他尼)、NEXAVAR^® (索拉非尼，BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT^® (舒尼替尼，SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMA^TM (凡德他尼，ZD-6474)、GA101、奥法木单抗(ofatumumab)、ABT-806 (mAb-806)、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。

抗生素包括插层抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素(annamycin)、阿霉素、BLENOXANE^® (博来霉素)、柔红霉素、CAELYX^®或MYOCET^® (多柔比星脂质体)、依沙芦星、表柔比星(epirbucin)、glarbuicin、ZAVEDOS^® (伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、stimalamer、链脲霉素、VALSTAR^® (戊柔比星)、净司他丁等。

拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR^® (盐酸伊立替康)、喜树碱、CARDIOXANE^® (右旋丙亚胺)、二氟替康、edotecarin、ELLENCE^®或PHARMORUBICIN^® (表柔比星)、依托泊苷、依喜替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星(pirarbucin)、匹杉琼(pixantrone)、鲁比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、托扑替康等。

抗体包括AVASTIN^® (贝伐珠单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗(denosumab)、ERBITUX^® (西妥昔单抗)、HUMAX-CD4^® (zanolimumab)、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX^® (依决洛单抗)、RENCAREX^® (WX G250)、RITUXAN^® (利妥昔单抗)、替昔木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗、CD20抗体I型和II型等。

激素治疗剂包括ARIMIDEX^® (阿那曲唑)、AROMASIN^® (依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX^® (比卡鲁胺)、CETROTIDE^® (西曲瑞克)、地加瑞克、德舍瑞林、DESOPAN^® (曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL^® (氟他胺)、EVISTA^® (雷洛昔芬)、AFEMA^TM (法倔唑)、FARESTON^® (托瑞米芬)、FASLODEX^® (氟维司群)、FEMARA^® (来曲唑)、福美司坦、糖皮质激素、HECTOROL^® (度骨化醇)、RENAGEL^® (碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE^® (甲地孕酮)、MIFEPREX^® (米非司酮)、NILANDRON^TM (尼鲁米特)、NOLVADEX^® (柠檬酸他莫昔芬)、PLENAXIS^TM (阿巴瑞克)、泼尼松、PROPECIA^® (非那雄胺)、rilostane、SUPREFACT^® (布舍瑞林)、TRELSTAR^® (促黄体激素释放激素(LHRH))、VANTAS^® (组氨瑞林植入剂)、VETORYL^® (曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX^® (fosrelin、戈舍瑞林)等。

Deltoids和retinoids包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、lexacalcitrol(KH1060)、芬维A胺、PANRETIN^® (9-顺式维甲酸(aliretinoin))、ATRAGEN^® (维A酸脂质体)、TARGRETIN^® (贝沙罗汀)、LGD-1550等。

PARP抑制剂包括ABT-888 (veliparib)、奥拉帕尼、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。

植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春瑞滨等。

蛋白酶体抑制剂包括VELCADE^® (硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。

免疫药剂的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE^® (干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1，其组合等。其它的药剂包括ALFAFERONE^® (IFN-α)、BAM-002 (氧化谷胱甘肽)、BEROMUN^® (他索纳明)、BEXXAR^® (托西莫单抗)、CAMPATH^® (阿仑单抗)、CTLA4 (细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺(decarbazine)、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE^® (来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫德、MDX-010 (抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARG^TM (吉妥珠单抗奥佐米星)、NEUPOGEN^® (非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX^® (奥戈伏单抗(oregovomab))、pemtumomab (Y-muHMFG1)、PROVENGE^® (西普鲁塞 (sipuleucel)-T)、sargaramostim、西佐喃、替西白介素、THERACYS^® (卡介苗)、乌苯美司、VIRULIZIN^® (免疫治疗药，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100 (Maruyama的特异性物质(SSM))、WF-10 (四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN^® (阿地白介素)、ZADAXIN^® (胸腺法新)、ZENAPAX^® (达克珠单抗)、ZEVALIN^® (90Y-替伊莫单抗)等。

生物响应调节剂是调节活的生物体的防卫机制或生物响应(例如组织细胞的存活、生长或分化)以引导它们具有抗肿瘤活性的药剂，包括云芝多糖、香菇多糖、西佐糖、溶血性链球菌制剂PF-3512676 (CpG-8954)、乌苯美司等。

嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA^® (氟达拉滨)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR^® (吉西他滨)、TOMUDEX^® (雷替曲塞)、TROXATYL^TM (三乙酰尿苷曲沙他滨)等。

嘌呤类似物包括LANVIS^® (硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL^® (巯基嘌呤)。

抗有丝分裂剂包括巴他布林(batabulin)、埃坡霉素D (KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、TAXOTERE^® (多西他赛)、PNU100940 (109881)、埃坡霉素B、XRP-9881 (拉罗他赛(larotaxel))、长春氟宁、ZK-EPO (合成埃坡霉素)等.

泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，例如nutlins、NEDD8抑制剂如MLN4924等。

本发明化合物还可作为增强放疗效力的辐射敏化剂使用。放疗的实例包括外粒子束放疗、远程放疗、短程放疗和封闭源放疗及非封闭源放疗等。

另外，式(I)化合物可以与其它的化疗药剂组合，例如：ABRAXANE^TM (ABI-007)、ABT-100 (法呢基转移酶抑制剂)、ADVEXIN^® (Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR^®或MEVACOR^® (洛伐他汀)、AMPLIGEN^® (poly I:poly C12U，合成RNA)、APTOSYN^® (依昔舒林)、AREDIA^® (帕米膦酸)、阿格拉滨(arglabin)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄-1,4-二烯)、AVAGE^® (他扎罗汀)、AVE-8062 (风车子抑素(combreastatin)衍生物)、BEC2 (米妥莫单抗)、恶病质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、康维辛(疫苗)、CEAVAC^® (癌症疫苗)、CELEUK^® (西莫白介素)、CEPLENE^® (组胺二盐酸盐)、CERVARIX^® (人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP^®(C:CYTOXAN^®(环磷酰胺)；H:ADRIAMYCIN^®(羟基多柔比星)；O:长春新碱(ONCOVIN^®)；P:泼尼松)、CYPAT^TM(醋酸环丙孕酮)、combrestatin A4P、DAB(389)EGF (通过His-Ala接头与人表皮生长因子融合的白喉毒素的催化域和易位域)或TransMID-107R^TM (白喉毒素)、达卡巴嗪、放线菌素D、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZON^TM (角鲨胺乳酸盐)、DIMERICINE^® (T4N5脂质体乳液)、圆皮海绵内酯、DX-8951f (甲磺酸依喜替康)、enzastaurin、EPO906 (埃坡霉素(epithilone)B)、GARDASIL^® (四价人乳头状瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE^®、GENASENSE^®、GMK (神经节苷酯结合物疫苗)、GVAX^® (前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组氨瑞林(histerelin)、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR (贝辛白介素(cintredekin besudotox))、IL-13-假单胞菌属外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN^TM或MEPACT^TM (米伐木肽)、洛那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福星(十六烷基磷酸胆碱)、NEOVASTAT^®(AE-941)、NEUTREXIN^® (葡糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT^® (喷司他丁)、ONCONASE^® (核糖核酸酶)、ONCOPHAGE^® (黑素瘤疫苗治疗)、ONCOVAX^® (IL-2疫苗)、ORATHECIN^TM (鲁比替康)、OSIDEM^® (抗体基细胞药物)、OVAREX^® MAb (鼠单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEX^TM (由包含20(S)原人参二醇(aPPD)和20(S)原人参三醇(aPPT)的人参得到的苷元皂苷)、帕尼单抗、PANVAC^®-VF (研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、聚乙二醇化干扰素A、苯妥帝尔、丙卡巴肼、瑞马司他、REMOVAB^® (卡妥索单抗)、REVLIMID^® (来那度胺)、RSR13 (乙丙昔罗)、SOMATULINE^® LA (兰瑞肽)、SORIATANE^® (阿维A)、星孢菌素(Streptomyces staurospores)、他波司他(talabostat)(PT100)、TARGRETIN^® (贝沙罗汀)、TAXOPREXIN^® (DHA-紫杉醇)、TELCYTA^® (坎磷酰胺(canfosfamide)，TLK286)、temilifene、TEMODAR^® (替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE^® (STn-KLH)、thymitaq (2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADE^TM (腺病毒载体：含有肿瘤坏死因子-α基因的DNA载体)、TRACLEER^®或ZAVESCA^® (波生坦)、维A酸(全反维A酸)、粉防己碱、TRISENOX^® (三氧化二砷)、VIRULIZIN^®、ukrain (由较大的白屈菜植物中得到的生物碱衍生物)、vitaxin(抗-αvβ3抗体)、XCYTRIN^® (莫特沙芬钆)、XINLAY^TM (阿曲生坦)、XYOTAX^TM (聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS^® (曲贝替定)、ZD-6126、ZINECARRD^® (右雷佐生)、ZOMETA^® (唑来膦酸)、佐柔比星等。

实施例10

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例10A

4-(5-氨基甲酰基-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯

将实施例2D的产物(1.0 g，4.2 mmol)，4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.1 g，6.3 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.1 g，8.4 mmol)在30 mL 1,4-二噁烷中的悬液在密封管中在120℃加热18小时，并使之冷却至环境温度。过滤沉淀并用己烷(10 mL)洗涤以得到标题化合物。MS: 383 (M+H⁺)。

实施例10B

4-(6-氨基-5-氨基甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯

向实施例10A的产物(1.3 g，3.4 mmol)在二甲亚砜(50 mL)中的溶液中加入氢氧化铵(5.2 mL，34 mmol)。将混合物加热至100℃4小时并使之冷却至环境温度。加入水(50 mL)，过滤沉淀并用乙醇(20 mL)洗涤以得到标题化合物。MS: 364 (M+H⁺)。

实施例10C

4-(6-氨基-5-氨基甲酰基-2-(2,6-二氯苄基)嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯

将实施例10B的产物(1.1 g, 3.0 mmol)，1M (2,6-二氯苄基)溴化锌(II)/四氢呋喃(30 mL, 30 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(347 mg, 0.3 mmol)在四氢呋喃(50 mL)中的悬液在密封管中在氮气下在100℃加热16小时。冷却的混合物用饱和氯化铵溶液(50 mL)洗涤并用乙酸乙酯萃取(3×50 mL)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用3/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 476 (M+H⁺)。

实施例10D

4-(8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)咪唑并[1,2-f]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯

将实施例10C的产物(770 mg, 1.6 mmol)和2-氯乙醛(4.8 mL，4.8 mmol, 1M在乙酸中)在N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)中的悬液在氮气下在70℃加热16小时。去除溶剂，残留物用乙酸乙酯(50 mL)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(20 mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用1/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 500 (M+H⁺)。

实施例10E

4-(8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)咪唑并[1,2-f]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸

向实施例10D的产物(385 mg, 0.77 mmol)在乙醇(20 mL)中的悬液中加入2.5N氢氧化钠溶液(3.1 mL，7.7 mmol)并将混合物在85℃加热2小时。去除溶剂，残留物用水(10 mL)稀释并用1N盐酸调节到pH1-2。过滤沉淀并用乙醇(2×5mL)洗涤以得到标题化合物。MS: 486 (M+H⁺)。

实施例10F

5-(2,6-二氯苄基)-7-(2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1,2-f]嘧啶-8-甲酰胺

将实施例10E的产物(50 mg, 0.10 mmol), 吗啉(13 mg, 0.153 mmol)，(3-二甲基氨基丙基)乙基碳二亚胺单盐酸盐 (79 mg, 0.41 mmol), 1-羟基苯并三唑水合物(56 mg, 0.41 mmol)和N,N-二异丙基乙胺 (106 mg,0.82 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (10 mL)中的悬液在环境温度下搅拌20小时。去除溶剂，残留物用二氯甲烷(50 mL)稀释并用水(20 mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过制备型HPLC纯化，使用10/90到80/20乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.42 (s, 1H), 9.71 (br, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (br, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.42 (d d, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.46-3.64 (m, 8H)。MS: 555 (M+H⁺)。

实施例11

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(2-甲氧基-4-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基][1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例11A

4-(5-氨基甲酰基-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3-乙氧基苯甲酸甲酯

将实施例2D的产物(1.80 g, 76 mmol)，4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.05 g, 113 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.96 g, 152 mmol)在1,4-二噁烷(50 mL)中的混合物在密封管中在120℃下加热12小时。冷却后，固体过滤并用乙醇洗涤以得到标题化合物。MS: 383 (M+H⁺)。

实施例11B

4-(5-氨基甲酰基-6-肼基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯

向实施例11A的产物(1.2 g, 3.1 mmol)在四氢呋喃(400 mL)中的溶液中加入水合肼(550 mg, 9.4 mmol)并将混合物在环境温度下搅拌12小时。浓缩后，残留物用甲醇洗涤并在真空下干燥以得到标题化合物，其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS: 379 (M+H⁺)。

实施例11C

4-(8-氨基甲酰基-5-(甲硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯

向实施例11B的产物(1.0 g, 2.63 mmol)溶液中加入原甲酸甲酯(100mL)并将混合物回流加热6小时。冷却至环境温度并浓缩后，残留物从甲醇中重结晶并真空干燥以得到标题化合物。MS: 389 (M+H⁺)。

实施例11D

4-(8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯

在氮气下，向实施例11C的产物(800 mg, 2.1 mmol)和四(三苯基膦)钯(230 mg, 0.2 mmol)的混合物中加入四氢呋喃中的1M的2,6-二氯苄基溴化锌(10 mL, 10 mmol)和四氢呋喃(200 mL)。混合物在60℃加热12小时。冷却至环境温度后，混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(2×50 mL)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物从乙酸乙酯中重结晶以得到标题化合物。MS: 502 (M+H⁺)。

实施例11E

4-(8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸

将实施例11D的产物(500 mg, 1.0 mmol)在3M氢氧化钠溶液(4 mL, 12 mmol)和乙醇(30 mL)中的悬液回流加热6小时。冷却后，混合物用1N HCl水溶液酸化至pH4-5。固体过滤并在真空下干燥以得到标题化合物。MS: 488 (M+H⁺)。

实施例11F

5-(2,6-二氯苄基)-7-(2-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-8-甲酰胺

将实施例11E的产物(97.4 mg, 0.2 mmol)，2-(哌啶-1-基)乙胺(38.4 mg, 0.3 mmol)，2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(152 mg, 0.4 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(129 mg, 1.0 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)中的溶液在环境温度下搅拌5小时。加入水(30 mL)并过滤沉淀。粗固体通过制备型HPLC纯化，使用10/90到80/20乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR(CD₃OD, 300 MHz) δ:8.19 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42-7.57 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 1.85-2.06 (m, 6H)。MS: 597 (M+H⁺)。

实施例12

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例10中所述步骤获得标题化合物，其中使用N¹,N¹-二甲基乙烷-1,2-二胺替代吗啉。¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ 8.05(s, 1H), 7.50-7.62 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.88 (s, 6H)。MS: 556 (M+H⁺)。

实施例13

7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例13A

4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(15 g, 87 mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(19.59 g, 105.2 mmol)和碳酸钾(24 g, 174 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(150 mL)中的悬液在80℃加热8小时。冷却至环境温度后，混合物倒入水(500 mL)中。过滤沉淀并用乙醇洗涤以得到标题化合物。MS: 338 (M+H⁺)。

实施例13B

4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例13A的产物(6.3 g, 18.7 mmol)和雷尼镍(2.0 g)在300mL甲醇中的悬液在环境温度下在氢气下搅拌5小时。将混合物通过硅藻土过滤，并浓缩滤液。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用2/1到1/1的石油/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。

实施例13C

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例2D的产物(6.0 g, 25 mmol)，实施例13B的产物(8.1 g, 27 mmol)和二异丙基乙胺(6.4 g, 50 mmol)在1,4-二噁烷(200 mL)中的溶液在100℃下搅拌12小时。浓缩混合物，残留物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。MS: 509 (M+H⁺)。

实施例13D

4-(4-(6-氨基-5-氨基甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例13C的产物(12.7 g, 25 mmol)和25%氨水溶液(6.8 g, 100 mmol)在1,4-二噁烷(200 mL)中的溶液在密封管中在100℃下加热48小时。冷却后，过滤固体并用甲醇洗涤以得到标题化合物。MS: 490 (M+H⁺)。

实施例13E

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-f]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将2-氯-1,1-二乙氧基乙烷(305 mg, 2 mmol)在乙酸(2 mL)中的混合物在100℃加热2小时。冷却后，将0.3mL混合物加入到实施例13D的产物(500 mg, 0.2 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中并将混合物在60℃ 搅拌6小时。冷却至环境温度后，加入水(30mL)，混合物用碳酸氢钠水溶液中和。混合物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶上的快速柱层析纯化，用100:1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 514 (M+H⁺)。

实施例13F

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-f]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在氮气下，将实施例13E的产物(60 mg, 0.11 mmol)在吡咯烷(5mL)中的混合物在密封管中在120℃加热4小时。冷却并浓缩后，标题化合物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。MS: 537 (M+H⁺)。

实施例13G

7-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-f]嘧啶-8-甲酰胺

向实施例13F的产物(60 mg, 0.11 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2 mL)。在环境温度下搅拌6小时后，将混合物浓缩，残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到30/20乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.16 (s, 1H), 8.72 (br, 3H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.31(s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.25-3.32(m, 12H), 1.97 (m, 4H)。MS: 436 (M+H⁺)。

实施例14

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-(甲基亚磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例14A

(5-溴-2-硝基苯基)(甲基)硫烷

将甲硫醇钠(2.25 g, 70.1 mmol)在水(50 mL)中的溶液在0℃逐滴加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(6.42 g, 29.2 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(150 mL)中的溶液中，并将混合物搅拌1小时。过滤混合物并用水(3×150mL)洗涤固体以得到标题化合物。

实施例14B

4-溴-2-(甲基亚磺酰基)-1-硝基苯

将在水(8 mL)中的高碘酸钠(4.2 g, 16.34 mmol)加入到实施例14A的产物(4.01 g, 16.34 mmol)在2/1的甲醇/四氢呋喃(60 mL)中的溶液中，并将混合物搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用3/1的乙醚/乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。

实施例14C

4-(3-(甲基亚磺酰基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例14B的产物(45 mg, 0.17 mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(38mg, 0.2 mmol)，四丁基溴化铵(6 mg, 0.02 mmol)和碳酸钾(35 mg，0.26 mmol)在干燥的DMSO(5 mL)中的混合物在氮气下在120℃加热3小时。混合物加入到水(20mL)和氯化氢水溶液(20mL)中并用乙酸乙酯洗涤。水相用2.5N氢氧化钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取(3×20 mL)。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶上的快速柱层析纯化，用40/1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。

实施例14D

4-(4-氨基-3-(甲基亚磺酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在环境温度下向实施例14C的产物(54 mg, 0.146 mmol)在四氢呋喃(2.5 mL)和甲醇(2.5 mL)中的溶液中缓慢加入锌粉(95 mg, 1.46 mmol)和乙酸(0.1mL)。混合物搅拌1小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物搅拌1小时并通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯萃取(25 mL)。有机层用饱和盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脱，以提供标题化合物。

实施例14E

4-(4-(3-氨基甲酰基-2-氯-6-(甲硫基)吡啶-4-基氨基)-3-(甲基亚磺酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例14D的产物(630 mg, 1.86 mmol)和实施例2D的产物(419 mg, 1.77 mmol)在1,4-二噁烷(4 mL)中的混合物中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(458 mg, 3.54 mmol)，并将混合物在密封管中在100℃加热40小时。冷却至环境温度后，在真空下移除溶剂，残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用40/1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 541 (M+H⁺)。

实施例14F

4-(4-(2-氨基-3-氨基甲酰基-6-(甲硫基)吡啶-4-基氨基)-3-(甲基亚磺酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例14E的产物(637 mg, 1.18 mmol)和25%氨水(2 mL)在1,4-二噁烷(3 mL)中的混合物在密封管中在80℃下加热24小时。冷却至环境温度后，将混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶上的快速柱层析纯化，用25/1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 521 (M+H⁺)。

实施例14G

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(甲硫基)H-咪唑并[1,2- α]吡啶-7-基氨基)-3-(甲基亚磺酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例14F的产物(400 mg, 0.77 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的溶液中加入2-氯乙醛(1.5 mL，1M在乙酸中)并将溶液在60℃加热2天。将混合物浓缩，残留物通过硅胶上的快速柱层析纯化，用50/1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 546 (M+H⁺)。

实施例14H

5-(2,6-二氯苄基)-7-(2,6-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3- α]吡啶-8-甲酰胺

向实施例14G的产物(100 mg, 0.183 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(21 mg, 0.018 mmol)在四氢呋喃(2 mL)中的溶液中加入四氢呋喃中的0.5M的2,6-(二氯苄基)氯化锌(II)(3 mL, 1.83 mmol)并将溶液回流加热16小时。冷却至环境温度后，将混合物浓缩并通过硅胶上的快速柱层析纯化，用30/1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 658 (M+H⁺)。

实施例14I

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(甲硫基)H-咪唑并[1,2- α]吡啶-7-基氨基)-3-(甲基亚磺酰基)苯基)哌嗪-g801-甲酸叔丁酯

向实施例14H的产物(102 mg, 0.16 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4 mL)。在环境温度下搅拌3小时后，将混合物浓缩，残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到75/25乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 3.0 Hz, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.47 (m, 8H), 2.59 (s, 3H)。MS: 558 (M+H⁺)。

实施例15

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例15A

N,N-二苄基-4-溴-2,5-二氟苯胺

向4-溴-2,5-二氟苯胺(8 g, 39 mmol)和碳酸钾(16 g, 116 mmol)在乙腈(200 mL)中的混合物中加入(溴甲基)苯(14.5 g，85 mmol)。回流20小时后，将混合物过滤并将滤液浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用5/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 388 (M+H⁺)。

实施例15B

4-(4-(二苄基氨基)-2,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例15A的产物(5.12 g, 13.2 mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.95 g, 15.8 mmol)，二乙酸钯(149 mg, 0.66 mmol)，(±)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(616 mg, 0.99 mmol)和碳酸铯(8.61 g, 26.4 mmol)在甲苯(100 mL)中的混合物在氮气下在100℃加热16小时。冷却后，将混合物过滤并浓缩滤液。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用5/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 494 (M+H⁺)。

实施例15C

4-(4-氨基-2,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例15B的产物(4 g，8 mmol)在甲醇(100 mL)中的溶液中加入10％碳载钯(400 mg)。在氢气下，将混合物在室温下搅拌16小时。过滤除去催化剂并浓缩滤液以得到标题化合物。MS: 314 (M+H⁺)。

实施例15D

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-2,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例15C的产物(337 mg, 1.42 mmol)，实施例2D的产物(446 mg, 1.42 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(550 mg, 4.26 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物在密封管中在100℃下加热16小时。将混合物浓缩，残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用98/2的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 515 (M+H⁺)。

实施例15E

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-肼基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-2,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例15D的产物(353 mg, 0.69 mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)中的溶液中加入水合肼(0.3 mL)。在环境温度下搅拌4小时后，浓缩混合物。残留物用己烷洗涤并在真空下干燥以得到粗标题化合物，其用于下一步骤而无需进一步纯化(281 mg, 80%)。MS: 511 (M+H⁺)。

实施例15F

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(甲硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)-2,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例15E的产物(281 mg，0.55 mmol)在二甲基乙酰胺(5 mL)中的溶液中加入原甲酸甲酯(2 mL)。将混合物在环境温度下搅拌1小时并在60℃搅拌4小时。冷却至环境温度后，加入9/1的石油醚/乙酸乙酯(50 mL)并过滤沉淀物。固体用石油醚洗涤并在真空下干燥以得到标题化合物。MS: 521 (M+H⁺)。

实施例15G

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)-2,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在氮气下，向实施例15F的产物(220 mg, 0.4 mmol)和四(三苯基膦)钯(49 mg, 0.04 mmol)的混合物中加入四氢呋喃中的0.5M的2,5-二氟苄基溴化锌(4 mL, 2 mmol)。将混合物在70℃加热16小时。冷却至环境温度后，混合物用二氯甲烷(50 mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(2×20 mL)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用97/3的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 633 (M+H⁺)。

实施例15H

5-(2,6-二氯苄基)-7-(2,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

向实施例15G的产物(230 mg, 0.36 mmol)在二氯甲烷(8 mL)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸(2 mL)。将混合物在环境温度下搅拌4小时并浓缩。固体用乙醇洗涤并在真空下干燥以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300MHz): δ 12.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (br. s, 2H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.24-3.23 (m, 4H), 3.15-3.11 (m, 4H)。MS: 533 (M+H⁺)。

实施例16

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2,6-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例16A

4-溴-2,6-二氟苯胺

将2,6-二氟苯胺(6.0 g, 45 mmol)溶解在乙酸(20 mL)中，加入溴(2.4 mL, 50 mmol)，并将该混合物在环境温度下搅拌15分钟。浓缩后，残留物用碳酸钠水溶液处理并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用25/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 208 (M+H⁺)。

实施例16B

N,N-二苄基-4-溴-2,6-二氟苯胺

将实施例16A的产物(1.1 g, 5.3 mmol)，苄基溴(949 mg, 0.66 ml)和碳酸氢钾(1.46 mg, 10.6 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中的混合物在环境温度下搅拌直至TLC表明无起始物质残存。加入乙酸乙酯，混合物用水和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用10/1的石油醚/二氯甲烷洗脱，以得到标题化合物。

实施例16C

4-(4-(二苄基氨基)-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例16B的产物(490 mg, 1.3 mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(258 mg, 1.4 mmol)，二乙酸钯(14 mg, 0.06 mmol)，(±)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(59 mg, 0.09 mmol)和碳酸铯(848 mg, 2.6 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物回流加热16小时。将混合物通过硅藻土过滤，并浓缩滤液。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用8/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。

实施例16D

4-(4-氨基-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例16C的产物(560 mg, 1.1 mmol)和10%碳载钯(310 mg)在甲醇(30 mL)中的混合物在环境温度下在氢气下搅拌直至TLC表明无起始物质残留。将混合物通过硅藻土过滤，并浓缩滤液。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用4/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 314 (M+H⁺)。

实施例16E

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例16D的产物(695 mg, 2.22 mmol)，实施例2D的产物(526 mg, 2.22 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(286 mg, 4.44 mmol)在1,4-二噁烷(4 mL)中的混合物在100℃下加热16小时。将混合物浓缩，残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用5/1的石油/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 537 (M+H⁺)。

实施例16F

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-肼基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例16E的产物(380 mg, 0.74 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液中加入肼(185 mg, 3.68 mmol)并将混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物浓缩，残留物从乙醇中重结晶以得到标题化合物。MS: 495 (M+H⁺)。

实施例16G

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(甲硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例16F的产物(615 mg, 1.2 mmol)和三甲氧基甲烷(5 g, 46.9 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的溶液在环境温度下搅拌1小时并在55℃搅拌3小时。将混合物过滤以得到标题化合物。MS: 495 (M+H⁺)。

实施例16H

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例14H中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例16G的产物替代实施例14G的产物。MS: 633 (M+H⁺)。

实施例16I

5-(2,6-二氯苄基)-7-(2,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例14I中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例16H的产物替代实施例14H的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 10.71 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.61 (br. s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.43(s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.25(m, 4H)。MS: 633 (M+H⁺)。

实施例17

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例17A

4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将1-溴-2-甲基-4-硝基苯(5.16 g, 24 mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.46 g, 24 mmol)，2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(1.15 g, 2.4 mmol)，碳酸铯(15.65 g, 48 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(2.21 g, 2.4 mmol)在1,4-二噁烷(120 mL)中的混合物在100℃加热16小时。将固体过滤并浓缩滤液以得到粗产物，其通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用20/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 322 (M+H⁺)。

实施例17B

4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例17A的产物(3.10 g, 9.7 mmol)和10%碳载钯(310 mg)在甲醇(200 mL)中的悬液在环境温度下在氢气下搅拌5小时。过滤去除催化剂并浓缩滤液。通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用8/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 292 (M+H⁺)。

实施例17C

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例17B的产物(640 mg, 2.2 mmol)，实施例2D的产物(474 mg, 2 mmol)和乙基二异丙基胺(517 mg, 4 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的悬液在80℃下搅拌18小时。将混合物浓缩，残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用4/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 493 (M+H⁺)。

实施例17D

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-肼基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例17C的产物(246 mg, 0.5 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的悬液中逐滴加入85%水合肼(125 mg, 2.5 mmol)。混合物在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物用石油醚洗涤以得到标题化合物。MS: 489 (M+H⁺)。

实施例17E

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(甲硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-7-基氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例17D的产物(246 mg, 0.5 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的悬液中加入原甲酸三甲酯(2.07 g, 19.5 mmol)并将混合物在环境温度搅拌1小时和在60℃搅拌3小时。过滤固体并用乙醇洗涤以得到标题化合物。MS: 499 (M+H⁺)。

实施例17F

4-(4-(5-(2,6-二氯苄基)-8-氨基甲酰基-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-7-基氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在氮气下，向实施例17E的产物(249 mg, 0.5 mmol)和四(三苯基膦)钯(58 mg, 0.05 mmol)的混合物中加入四氢呋喃中的0.5M的2,6-二氯苄基溴化锌(10 mL, 5 mmol)，并将混合物在100℃搅拌24小时。冷却至环境温度后，加入氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物，其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS: 611 (M+H⁺)。

实施例17G

5-(2,6-二氯苄基)-7-(3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-8-甲酰胺

向实施例17F的产物(1.0 g, 1.6 mmol)在甲醇(10 mL)中的悬液中加入三氟乙酸(5 mL)并将混合物在45℃搅拌3小时。浓缩后，残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到80/20乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以提供标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.20 (s, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.65 (br, 2 H), 8.06 (s, 1 H ), 7.46-7.64 (m, 3 H), 7.03 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 3.25 (m, 4 H), 2.95 (m, 4 H), 2.13 (s, 3 H)。MS: 511 (M+H⁺)。

实施例18

6-{[3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(2,6-二氯苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例18A

4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将1-溴-2-氯-4-硝基苯(1 g, 4.2 mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.86 g, 4.6 mmol)，碳酸钾(878 mg, 6.4 mmol)和四丁基溴化铵(137 mg, 0.42 mmol)在二甲亚砜(20 mL)中的混合物在125℃加热3小时。冷却至环境温度后，用水稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶上的快速柱层析纯化，用5/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 342 (M+H⁺)。

实施例18B

4-(4-氨基-2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在环境温度下，向实施例18A的产物(1.5 g, 4.4 mmol)在1：1四氢呋喃/甲醇(80 mL)中的溶液中缓慢加入锌粉(1.43 g, 22 mmol)和乙酸(5mL)。将混合物搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物搅拌1小时并过滤，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶上的快速柱层析纯化，用5/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 312 (M+H⁺)。

实施例18C

4-(2-氯-4-(7-氰基-4-(2,6-二氯苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例8I的产物(234 mg, 0.5 mmol)，实施例18B的产物(156 mg, 0.5 mmol)，三环己基膦(42 mg, 0.15 mmol)，二乙酸钯(18 mg, 0.08 mmol)和碳酸铯(326 mg, 1 mmol)在甲苯(50 mL)中的混合物在氮气下在100℃加热14小时。冷却后，将混合物过滤，浓缩并通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用5/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。MS: 742 (M+H⁺)。

实施例18D

6-(3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(2,6-二氯苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

在0℃，向实施例18C的产物(100 mg, 0.14 mmol)在浓硫酸(5 mL)中的溶液中加入水(1 mL)并将混合物在95℃加热20分钟。冷却至环境温度后，加入水(3 mL)，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节到pH8-9并用二氯甲烷萃取(3×20mL)。浓缩合并的有机相，残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到75/25乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 13.62 (s, 1 H), 11.85 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 8.69 (s, 2 H), 8.61 (s, 1 H ), 7.85 (br, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.42-7.37 (m, 1 H), 7.15 (dd, J = 9, 2.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.27 (m, 4 H), 2.08-1.70 (m, 4 H)。MS: 530 (M+H⁺)。

实施例19

5-(2-氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例19A

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(2-氯苄基)咪唑并[1,2-f]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例13E的产物(103 mg, 0.2 mmol)，1M (2-氯苄基)溴化锌(II)/四氢呋喃(1.0 mL, 1.0 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(12 mg, 0.01 mmol)在四氢呋喃(5 mL)中的溶液在氮气下在65℃搅拌12小时。加入氯化铵溶液(15 mL)并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×30 mL)。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用30/1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 592 (M+H⁺)。

实施例19B

7-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-苯基咪唑并[1,2-f]嘧啶-8-甲酰胺

向实施例19A的产物(95 mg, 0.16 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2 mL)。在环境温度下搅拌6小时后，将混合物浓缩，残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到30/20乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.09 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.73 (br, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45-7.62 (m, 5H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.95 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.27(m, 8H)。MS: 492 (M+H⁺)。

实施例20

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例20A

4-(4-((7-氰基-4-(2,6-二氯苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)-2,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例8I的产物(200 mg, 0.43 mmol)，实施例15C的产物(160 mg, 0.51 mmol)，乙酸钯(8 mg, 0.034 mmol)，三环己基膦(19 mg, 0.068 mmol)和碳酸铯(278 mg, 0.85 mmol)在甲苯(3 mL)中的混合物用氮气脱气6次并将混合物在110℃加热15小时。冷却至环境温度后，将混合物浓缩并通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用6/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。MS: 744 (M+H⁺)。

实施例20B

4-(2,6-二氯苄基)-6-((2,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

将实施例20A的产物(0.169 g, 0.227 mmol)溶于冷的(0℃)浓硫酸(4 mL)并加入水(0.5 mL)。将溶液在85℃下加热0.5小时。冷却至环境温度后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过制备型HPLC纯化，使用10/90到75/25乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 13.76 (brs, 1 H), 12.03 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 8.74 (brs, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.83 (dd, J = 14.7 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 12.9, 8.1 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 3.27 (m, 4 H), 3.12 (m, 4 H)。MS: 532 (M+H⁺)。

实施例21

7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例21A

4-(7-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-8-氨基甲酰基咪唑并[1,2-f]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例13E的产物(100 mg, 0.19 mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(5 mL)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(177 mg, 0.95 mmol)。在密封管中在150℃加热16小时后，将混合物冷却到环境温度，倒入水(50 mL)中并用乙酸乙酯萃取(2×50 mL)。合并的有机相用盐水(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶上的快速柱层析纯化，用100：1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到粗产物。MS: 652 (M+H⁺)。

实施例21B

7-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-f]嘧啶-8-甲酰胺

向实施例21A的产物(120 mg, 0.19 mmol)在二氯甲烷(12 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3 mL)。在环境温度下搅拌5小时后，将混合物浓缩，残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到30/20乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.92-3.85 (m, 7 H), 3.46-3.29 (m, 12 H)。MS: 452 (M+H⁺)。

实施例22

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例22A

4-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例13A和13B中所述步骤获得标题化合物，其中使用4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯替代4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯。

实施例22B

4-(4-(7-氰基-4-(2,6-二氯苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)-3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例8I的产物(140 mg, 0.3 mmol)，实施例22A的产物(103 mg, 0.3 mmol)，三环己基膦(26 mg, 0.09 mmol)，二乙酸钯(11 mg, 0.05 mmol)和碳酸铯(195 mg, 0.6 mmol)在甲苯(50 mL)中的混合物在氮气下在100℃加热14小时。冷却至环境温度后，将混合物过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用5/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。MS: 776 (M+H⁺)。

实施例22C

4-(2,6-二氯苄基)-6-(4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

在0℃向实施例22B的产物(150 mg, 0.2 mmol)在浓硫酸(5 mL)中的溶液中加入水(1 mL)并将混合物在95℃搅拌20分钟。冷却至环境温度后，加入水(3 mL)。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节到pH 8-9并用二氯甲烷萃取(3×20 mL)。浓缩有机层，残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到80/20乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 13.51 (br, 1 H), 11.64 (s, 1 H), 9.52 (br, 1 H ), 8.80 (s, 2 H), 8.61(s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.56-7.53 (m, 2 H), 7.43-7.41 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J = 9, 2.1 Hz, 1 H), 4.83 (s, 2H), 2.75-2.67 (m, 8 H)。MS: 564 (M+H⁺)。

实施例23

5-(2,6-二氯苄基)-7-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例10中所述步骤获得标题化合物，其中使用1-甲基哌嗪替代吗啉。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.51 (s, 1H), 9.88 (br, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (br, 1H), 7.46-7.70 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.09-3.52 (m, 8H), 2.88 (s, 3H)。MS: 568 (M+H⁺)。

实施例24

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(2-甲氧基-4-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例10中所述步骤获得标题化合物，其中使用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺替代吗啉。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.56 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.46 (br, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (br, 1H), 7.44-7.71 (m, 5H), 6.97 (d, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.03-3.51 (m, 12H), 2.82 (s, 3H)。MS: 611 (M+H⁺)。

实施例25

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[3,5-二氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例25A

4-(4-氨基-2,6-二氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例13A和B中所述步骤获得标题化合物，其中使用2-溴-1,3-二氯-5-硝基苯替代4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯。

实施例25B

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-2,6-二氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例16E中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例25A的产物替代实施例16D的产物。MS: 548 (M+H⁺)。

实施例25C

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-肼基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-2,6-二氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例16F中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例25B的产物替代实施例16E的产物。MS: 547 (M+H⁺)。

实施例25D

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(甲硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-7-基氨基)-2,6-二氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例16G中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例25C的产物替代实施例16F的产物。MS: 552 (M+H⁺)。

实施例25E

4-(4-(5-(2,6-二氯苄基)-8-氨基甲酰基-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-7-基氨基)-2,6-二氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例16H中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例25D的产物替代实施例16G的产物。MS: 666 (M+H⁺)。

实施例25F

5-(2,6-二氯苄基)-7-(3,5-二氯-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例16I中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例25E的产物替代实施例16H的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.42 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.71 (brs, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (q, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.15 (m, 4H)。MS: 566 (M+H⁺)。

实施例26

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例26A

4-(4-氨基-3-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例13A和B中所述步骤获得标题化合物，其中使用4-氟-2-甲基-1-硝基苯替代4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯。

实施例26B

4-(4-(7-氰基-4-(2,6-二氯苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)-3-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例8I的产物(200 mg, 0.43 mmol)，实施例26A的产物(125 mg, 0.43 mmol)，三环己基膦(36 mg, 0.13 mmol)，二乙酸钯(15 mg, 0.06 mmol)和碳酸铯(279 mg, 0.86 mmol)在甲苯(50 mL)中的混合物在氮气下在100℃加热14小时。冷却至环境温度后，将混合物过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用5/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。MS: 722 (M+H⁺)。

实施例26C

4-(2,6-二氯苄基)-6-(2-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

在0℃向实施例26B的产物(194 mg, 0.27mmol)在浓硫酸(5 mL)中的溶液中加入水(1 mL)并将混合物在95℃搅拌20分钟。冷却至环境温度后，加入水(3 mL)。混合物用饱和碳酸氢钠溶液调节到pH 8-9并用二氯甲烷萃取(3×20 mL)。在真空下浓缩有机层，残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到75/25乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 13.62 (br, 1 H), 11.4 (br, 1 H), 9.58 (br, 1 H), 8.66 (s, 2 H ), 8.58 (s, 1 H ), 7.75-7.57 (m, 3 H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J = 9, 2.4 Hz, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 3.26-3.22 (m, 8 H), 2.23 (s, 3 H)。MS: 510 (M+H⁺)。

实施例27

7-{[3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(2,6-二氯苄基)[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例27A

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例15A-D中所述步骤获得标题化合物，其中使用4-溴-3-氯苯胺替代4-溴-2,5-二氟苯胺。MS: 513 (M+H⁺)。

实施例27B

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-肼基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例15E所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例27A的产物替代实施例15D的产物。MS: 509 (M+H⁺)。

实施例27C

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(甲硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)-2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例15F中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例27B的产物替代实施例15E的产物。MS: 519 (M+H⁺)。

实施例27D

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)-2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例15G中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例27C的产物替代实施例15F的产物。MS: 631 (M+H⁺)。

实施例27E

7-(3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-(2,6-二氯苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例15H中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例27D的产物替代实施例15G的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300MHz): δ 12.26 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.77 (brs, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.27-3.26 (m, 4H), 3.11-3.08 (m, 4H)。MS: 531 (M+H⁺)。

实施例28

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例28A

4-(3-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4-溴-2-氟-1-硝基苯(5 g, 23 mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.24 g, 23 mmol)，二乙酸钯(0.51 g, 2.3 mmol)，(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(2.13 g, 3.4 mmol)和碳酸铯(14.8 g, 45 mmol)在甲苯(120 mL)中的混合物在氮气下在60℃加热20小时。冷却至环境温度后，浓缩混合物，残留物用二氯甲烷(300 mL)稀释并用水洗涤。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用3/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 348 (M+ Na⁺)。

实施例28B

4-(4-氨基-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例28A的产物(1.6 g, 4.9 mmol)，锌粉(3.2 g, 49 mmol)和乙酸(5.4 mL)在1/1四氢呋喃/甲醇(100 mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时。过滤混合物，用水稀释滤液并调节到pH 9。混合物用乙酸乙酯萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用99/1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 296 (M+H⁺)。

实施例28C

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例28B的产物(296 mg, 1 mmol)，实施例2D的产物(238 mg, 1 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(258 mg, 2 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物在密封管中在100℃下加热16小时。浓缩混合物，粗标题化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。MS: 492 (M+H⁺)。

实施例28D

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-肼基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例28C的产物(497 mg, 1 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液中加入水合肼(0.3 mL)。在环境温度下搅拌约4小时后，浓缩混合物。残留物用己烷洗涤并在真空下干燥以得到标题化合物，其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS: 493 (M+H⁺)。

实施例28E

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(甲硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例28D的产物(240 mg，0.5 mmol)在二甲基乙酰胺(2 mL)中的溶液中加入原甲酸甲酯(2 mL)。将混合物在环境温度下搅拌1小时并在60℃搅拌4小时。冷却至环境温度后，加入9/1的石油醚/乙酸乙酯(50 mL)并过滤沉淀物。固体用石油醚洗涤并在真空下干燥以得到标题化合物。MS: 503 (M+H⁺)。

实施例28F

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在氮气气氛下，向实施例28E的产物(200 mg, 0.4 mmol)和四(三苯基膦)钯(50 mg, 0.04 mmol)的混合物中加入四氢呋喃中的0.5M的2,6-二氯苄基溴化锌(4 mL, 2 mmol)，并将混合物在70℃加热16小时。冷却至环境温度后，混合物用二氯甲烷(50 mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(2×20 mL)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用97/3的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 615 (M+H⁺)。

实施例28G

5-(2,6-二氯苄基)-7-(2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

向实施例28F的产物(220 mg, 0.36 mmol)在二氯甲烷(8 mL)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸(2 mL)并将混合物在环境温度下搅拌4小时。浓缩后，残留物用乙醇洗涤并在真空下干燥以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.11 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.94-8.91 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.19-7.12 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.87(dd, J = 2.4 Hz, J = 14.4 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.27 (m, 8H)。MS: 515 (M+H⁺)。

实施例29

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例29A

4-(4-(7-氰基-4-(2,6-二氯苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例8I的产物(140 mg, 0.3 mmol)，实施例17B的产物(88 mg, 0.3 mmol)，三环己基膦(26 mg, 0.09 mmol)，二乙酸钯(11 mg, 0.05 mmol)和碳酸铯(195 mg, 0.6 mmol)在甲苯(50 mL)中的混合物在氮气下在100℃加热14小时。冷却至环境温度后，将混合物过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用5/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。MS: 722 (M+H⁺)。

实施例29B

4-(2,6-二氯苄基)-6-(3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

在0℃向实施例29A的产物(120 mg, 0.17 mmol)在浓硫酸(5 mL)中的溶液中加入水(1 mL)并将混合物在95℃加热20分钟。冷却至环境温度后，混合物用水(3 mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液将pH调节到pH 8-9。混合物用二氯甲烷萃取(3×20 mL)。浓缩合并的有机相，残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到80/20乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 3 00 MHz): δ 13.55 (br, 1H), 11.66 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H ), 7.57-7.54 (m, 1 H ), 7.41-7.36 (m, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2H), 3.23-3.22 (m, 4 H), 2.94-2.92 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H)。MS: 510 (M+H⁺)。

实施例30

4-(2,6-二氯苄基)-6-({2-甲氧基-4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基}氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例30A

2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯

在0℃，向NaH(3.51 g, 88 mmol)在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(40 mL)中的悬液中加入丙二酸二乙酯(10.3 g, 64.3 mmol)并将混合物在室温搅拌39分钟。加入4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(10 g，58.5 mmol)的溶液并将混合物在90℃搅拌过夜。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3×20 mL)。合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶上的快速柱层析纯化，用1/20到1/10的乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱，以提供标题化合物。

实施例30B

2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸

向实施例30A的产物(0.3 g, 0.96 mmol)在乙醇(2 mL)中的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(2 mL)并将混合物在室温搅拌12小时。浓缩后，残留物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。水相用浓盐酸酸化到pH 2-3并用乙酸乙酯萃取(3×5 mL)。合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。标题化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。

实施例30C

2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮

将实施例30B的产物(1 g, 4.74 mmol)在亚硫酰氯(20 mL)中的溶液回流搅拌3小时。浓缩溶液并将残留物用干燥的二氯甲烷(20 mL)稀释并逐滴加入到吡咯烷(0.63 mL, 7.1 mmol)和二异丙基乙胺(1.7 mL, 9.5 mmol)中。混合物在室温搅拌过夜，混合物用1N盐酸水溶液(20 mL)和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物通过硅胶上的快速柱层析纯化，用1/100的甲醇/二氯甲烷洗脱，以得到标题化合物。

实施例30D

2-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮

向雷尼镍(0.5 g)在甲醇(10 mL)中的悬液中加入实施例30C(0.9 g，3.4 mmol)并将混合物用氢气脱气三次并在室温下在氢气下搅拌过夜。混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤，并浓缩以得到标题化合物。

实施例30E

4-(2,6-二氯苄基)-6-((2-甲氧基-4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲腈

将实施例8I的产物(259 mg, 0.56 mmol)，实施例30D的产物(260 mg, 1.11 mmol)，乙酸钯(13 mg, 0.06 mmol)，三环己基膦(31 mg, 0.11 mmol)，碳酸铯(0.361 g, 1.11 mmol)和甲苯(3 mL)的混合物用氮气脱气6次并在110℃加热15小时。冷却至环境温度后，将混合物浓缩并通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用60/1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 665 (M+H⁺)。

实施例30F

4-(2,6-二氯苄基)-6-((2-甲氧基-4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

将实施例30E的产物(80 mg, 0.12 mmol)溶于浓硫酸(3 mL)，加入水(0.5 mL)并将溶液在85℃加热0.5小时。冷却至环境温度后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过制备型HPLC纯化，使用10/90到75/25乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 14.11 (s, 1 H), 11.83 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 7.71-7.68 (m, 2 H), 7.60–7.58 (m, 2 H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.51 (s, 2 H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.33 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 1.93-1.78 (m, 4 H)。MS: 553 (M+H⁺)。

实施例31

4-(2,6-二氯苄基)-6-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例31A

N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺

向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(5.0 g, 25.4 mmol)和N¹,N¹ -二甲基乙烷-1,2-二胺(2.7 g, 30.5 mmol)在二氯甲烷(200 mL)的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(7.8 g, 50.8 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(9.7 g, 50.8 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(13.1 g, 101.6 mmol)并将混合物在环境温度下搅拌16小时。混合物用水(50 mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用20/1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 268 (M+H⁺)。

实施例31B

4-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺

向实施例31A的产物(5.4 g, 20.2 mmol)在甲醇(200 mL)中的悬液中加入10%碳载钯(540 mg)并将混合物在氢气下搅拌4小时。过滤除去催化剂并浓缩滤液以得到标题化合物。MS: 238 (M+H⁺)。

实施例31C

4-(7-氰基-4-(2,6-二氯苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺

将实施例8I的产物(170 mg, 0.5 mmol)，实施例31B的产物(120 mg, 0.5 mmol)，三环己基膦(42 mg, 0.15 mmol)，二乙酸钯(17 mg, 0.075 mmol)和碳酸铯(326 mg, 1 mmol)在1,4-二噁烷(15 mL)中的悬液在氮气下在100℃搅拌17小时。浓缩混合物并通过硅胶上的快速柱层析纯化，用10:1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 668 (M+H⁺)。

实施例31D

4-(2,6-二氯苄基)-6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

将实施例31C的产物(60 mg, 0.1 mmol)在浓硫酸(3 mL)和水(0.5 mL)中的溶液在0℃搅拌10分钟并在90℃搅拌1.5小时。混合物用碎冰骤冷并用碳酸氢钠溶液调节pH9。过滤除去沉淀物，滤液用4/1的二氯甲烷/甲烷萃取(5x50mL)。收集有机层，浓缩并通过制备型HPLC纯化，使用10/90到80/20乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.2 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.58-8.62 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58-3.60 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.25-3.27 (d, J = 6 Hz, 2H ), 3.88 (s, 6H)。MS: 556 (M+H⁺)。

实施例32

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(2-甲氧基-4-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例10F中所述步骤获得标题化合物，其中使用2-(吡咯烷-1-基)乙胺替代吗啉。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.56 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.48 (br, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.44-7.68 (m, 6H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.58-3.65 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 1.86-2.04 (m, 4H)。MS: 582 (M+H⁺)。

实施例33

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(2-甲氧基-4-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例10F中所述步骤获得标题化合物，其中使用2-(哌啶-1-基)乙胺替代吗啉。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.56 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42-7.68 (m, 6H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.56-3.63 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 1.64-1.88 (m, 5H), 1.24 (m, 1H)。MS: 596 (M+H⁺)。

实施例34

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(4-{[4-(二甲基氨基)丁基]氨基甲酰基}-2-甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例10F中所述步骤获得标题化合物，其中使用N¹,N¹-二甲基丁烷-1,4-二胺替代吗啉。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.55 (b, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.33 (br, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.41-7.68 (m, 6H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.63 (m, 4H)。MS: 584 (M+H⁺)。

实施例35

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(2-甲氧基-4-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例10F中所述步骤获得标题化合物，其中使用3-吗啉代丙-1-胺替代吗啉。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.51 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.89 (br, 1H), 7.40-7.68 (m, 6H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 1.69 (m, 2H)。MS: 612 (M+H⁺)。

实施例36

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例36A

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)咪唑并[1,2-f]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例10F中所述步骤获得标题化合物，其中使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代吗啉。MS: 654 (M+H⁺)。

实施例36B

5-(2,6-二氯苄基)-7-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基氨基)咪唑并[1,2-f]嘧啶-8-甲酰胺

向实施例36A的产物(100 mg, 0.15 mmol)在二氯甲烷(25 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5 mL)并将混合物在环境温度下搅拌2小时。浓缩后，残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到75/25乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.50 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.92 (br, 2H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.22 (m, 4H)。MS: 554 (M+H⁺)。

实施例37

4-(2,6-二氯苄基)-6-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例37A

(3-甲氧基-4-硝基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮

将3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(6.81 g, 34.54 mmol)在氯化亚砜(50 mL)中的溶液回流搅拌8小时。冷却至环境温度后，在真空下浓缩混合物并将残留物溶于二氯甲烷(60 mL)。在0℃加入1-甲基哌嗪(3.6 g，36.27 mmol)，并将该混合物在环境温度下搅拌4小时。将混合物倒入水(100 mL)中并用二氯甲烷萃取(2×200 mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供粗标题化合物。MS: 280.2 (M+H⁺)。

实施例37B

(4-氨基-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮

向实施例37A(9 g, 32 mmol)在甲醇(100 mL)中的溶液中加入10%碳载钯(1 g)并将混合物在氢气下在环境温度下搅拌8小时。过滤混合物并浓缩滤液以提供标题化合物。MS: 250.2 (M+H⁺)。

实施例37C

4-(2,6-二氯苄基)-6-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌嗪-4-羰基)苯基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲腈

按照实施例8J中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例37B的产物替代4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS: 680 (M+H⁺)。

实施例37D

4-(2,6-二氯苄基)-6-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌嗪-4-羰基)苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

按照实施例8K中所述步骤获得三氟乙酸盐形式的标题化合物，其中使用实施例37C的产物替代实施例8J的产物。¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ 8.42 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.5, 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.52 (brs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.58 (brs, 4H), 3.25 (brs, 2H), 3.01 (s, 3H)。MS: 568 (M+H⁺)。

实施例38

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例38A

4-(4-(7-氰基-4-(2,6-二氯苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例8J中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例28B的产物替代4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS: 726 (M+H⁺)。

实施例38B

4-(2,6-二氯苄基)-6-(2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

按照实施例8K中所述步骤获得三氟乙酸盐形式的标题化合物，其中使用实施例38A的产物替代实施例8J的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 13.62 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60-7.69 (m, 3H), 7.44-7.49 (m, 1H), 6.84-6.90 (d, J = 18 Hz, 1H), 6.25-6.27 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.47 (s, 8H)。MS: 514 (M+H⁺)。

实施例39

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例39A

3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯

在0℃向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(5.7 g, 30 mmol)在二氯甲烷(100 mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中的溶液中缓慢加入草酰氯(5.08 mL, 60 mmol)。搅拌2小时后，浓缩混合物，使用残留物而无需进一步纯化。

实施例39B

4-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在0℃向实施例39A的产物(13 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中的溶液中缓慢加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.06 g, 13 mmol)和三乙胺(3.6 mL)。搅拌2小时后，缓慢加入水并将混合物用二氯甲烷萃取(3×200 mL)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用100/1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以提供标题化合物。MS: 388 (M+H⁺)。

实施例39C

4-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例39B的产物(3 g, 11 mmol)在甲醇(100 mL)中的溶液中加入雷尼镍(300 mg)并将混合物在氢气下搅拌14小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液并通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用100/1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以提供标题化合物。MS: 336 (M+H⁺)。

实施例39D

4-(4-(7-氰基-4-(2,6-二氯苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例8I的产物(180 mg, 0.38 mmol)，实施例39C的产物(128 mg, 0.38 mmol)，三环己基膦(64 mg, 0.23 mmol)，二乙酸钯(26 mg, 0.12 mmol)和碳酸铯(247 mg, 0.76 mmol)在甲苯(50 mL)中的混合物在氮气下在100℃加热14小时。冷却后，将混合物过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用5/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。MS: 766 (M+H⁺)。

实施例39E

4-(2,6-二氯苄基)-6-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲腈

在0℃，向实施例39D的产物(100 mg, 0.13 mmol)在浓硫酸(5 mL)中的溶液中加入水(1 mL)并将混合物在95℃加热20分钟。冷却后，混合物用水(3 mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH 8-9并用二氯甲烷萃取(3×20mL)。浓缩合并的有机相，残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到75/25乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.18 (s, 1 H), 9.60 (br, 1 H), 8.86 (s, 2 H)，8.64 (s, 1 H), 7.79-7.78 (m, 1 H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1 H), 7.64-7.61 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 9 Hz , 1 H ), 6.98 (s, 1 H ), 6.57 (d, J = 9 Hz , 1 H ), 4.90 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.23-3.10 (m, 8 H)。MS: 554 (M+H⁺)。

实施例40

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[3,5-二氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例40A

6-(3,5-二氯-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(2,6-二氯苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲腈

将实施例8I的产物(120 mg, 0.25)，实施例25A的产物(97 mg, 0.28 mmol)，二乙酸钯(11 mg, 0.05 mmol)，(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(62 mg, 0.1 mmol)和碳酸铯(163 mg, 0.5 mmol)在1,4-二噁烷(20 mL)中的悬液在氮气下在100℃加热17小时。浓缩混合物并通过硅胶上的快速柱层析纯化，用5/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 676 (M+H⁺)。

实施例40B

6-(3,5-二氯-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(2,6-二氯苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

按照实施例8K中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例40A的产物替代实施例8J的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 13.74 (s, 1H), 12.17 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 3H), 4.76 (s, 1H), 3.19-3.28 (d, J = 27 Hz, 8H)。MS: 564 (M+H⁺)。

实施例41

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例41A

4-(4-氨基-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例13A和B中所述步骤获得标题化合物，其中使用1,2,3-三氟-5-硝基苯替代4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯。

实施例41B

4-(4-(7-氰基-4-(2,6-二氯苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例8I的产物(120 mg, 0.26 mmol)，实施例41A的产物(97 mg, 0.31 mmol)，乙酸钯(II)(12 mg, 0.05 mmol)，三环己基膦(29 mg, 0.10 mmol)和碳酸铯(170 mg, 0.52 mmol)在甲苯(20 mL)中的悬液在氮气下在110℃加热16小时。浓缩后，残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用1/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 744 (M+H⁺)。

实施例41C

4-(2,6-二氯苄基)-6-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

在0℃，向实施例41B的产物(190 mg, 0.26 mol)中加入浓硫酸(3 mL)和水(0.6 mL)并将混合物在0℃搅拌30分钟和在90℃搅拌20分钟。冷却至环境温度后，加入冰(10 g)，混合物用5/1的二氯甲烷/甲醇萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过制备型HPLC纯化，使用20/80到40/60乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 13.75 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.72 (br, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.99 (br, 2H), 7.38-7.57 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.76 (m, 8H)。MS: 532 (M+H⁺)。

实施例42

6-{[2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(2,6-二氯苄基)-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例42A

N,N-双(叔丁氧基羰基)-4-溴-2-氯苯胺

将4-溴-2-氯苯胺(10 g, 48.4 mmol)，焦碳酸二叔丁酯(12.68 g, 58.12 mmol)和碳酸钾(20.07 g, 145 mmol)在二甲基乙酰胺(300 mL)中的混合物在环境温度下搅拌24小时。混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取(3×100 mL)。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用10/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 428 (M + Na⁺)。

实施例42B

4-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例42A的产物(280 g, 0.9 mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(205 mg, 1.09 mmol)，乙酸钯(21 mg, 0.092 mmol)，(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(86 mg, 0.14 mmol)和碳酸铯(900 mg, 2.76 mmol)在甲苯(10 mL)中的混合物在氮气下在100℃加热16小时。冷却至环境温度后，浓缩混合物，残留物用二氯甲烷(300 mL)稀释，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用5/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。

实施例42C

2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯胺

向实施例42B的产物(320 mg, 0.63 mmol)在二氯甲烷(4 mL)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸(1 mL)并将混合物在环境温度下搅拌4小时。去除溶剂，粗标题化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。MS: 212 (M+H⁺)。

实施例42D

4-(4-氨基-3-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例42C的产物(133 mg, 0.63 mmol)，焦碳酸二叔丁酯(173 mg, 0.79 mmol)和碳酸钾(546 mg, 3.95 mmol)在二甲基乙酰胺(5 mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取(3×50 mL)。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用3/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 312 (M+H⁺)。

实施例42E

4-(3-氯-4-(7-氰基-4-(2,6-二氯苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例8I的产物(509 mg, 1.09 mmol)，实施例42D的产物(340 mg, 1.09 mmol)，二乙酸钯(37 mg, 0.16 mmol)，三环己基膦(92 mg, 0.33 mmol)和碳酸铯(711 mg, 2.18 mmol)在甲苯(10 mL)中的混合物在氮气下在100℃加热18小时。冷却至环境温度后，过滤除去固体并在真空下浓缩滤液。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用98/2的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 742 (M+H⁺)。

实施例42F

6-(2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(2,6-二氯苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

在0℃，向浓硫酸(4 mL)中的实施例42E的产物(200 mg, 0.27 mmol)中加入水(0.4 mL)并将混合物在0℃搅拌10分钟并在80℃搅拌40分钟。冷却至环境温度后，将混合物倒入冰水中，用饱和碳酸钠水溶液调节到pH9并用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到80/20乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 13.66 (s, 1H), 11.86 (s,1H), 9.58 (s, 1H), 8.76 (brs, 2H), 8.63 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.27 (s, 8H)。MS: 530 (M+H⁺)。

实施例43

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[3-氟-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例43A

3-氟-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯胺

按照实施例13A和B中所述步骤获得标题化合物，其中使用1,2-二氟-3-甲氧基-4-硝基苯替代4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯。

实施例43B

4-(4-(4-(2,6-二氯苄基)-7-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)-2-氟-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例8I的产物(144 mg, 0.308 mmol)，实施例43A的产物(100 mg, 0.308 mmol)，二乙酸钯(10 mg, 0.046 mmol)，三环己基膦(26 mg, 0.092 mmol)和碳酸铯(200 mg, 0.616 mmol)在甲苯(10 mL)中的混合物脱气并在100℃加热15小时。冷却至环境温度后，浓缩混合物，残留物通过快速硅胶柱层析(200-300目)纯化，用4/1的石油/乙酸乙酯洗脱以得到标题化合物。MS: 738 (M+H⁺)。

实施例43C

4-(2,6-二氯苄基)-6-(3-氟-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

将实施例43B的产物(50 mg, 0.068 mmol)和4滴水在浓硫酸(1 mL)中的混合物在90℃加热40分钟。混合物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到75/25乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以提供标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 7.63(dd, J = 2.1 Hz, J = 9.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.32 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.26 (m, 4H)。MS: 544 (M+H⁺)。

实施例44

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例44A

4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(1 g, 4.8 mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(986 mg, 5.3 mmol)和碳酸钾(1.3 g, 9.6 mmol)在乙腈(50 mL)中的悬液在80℃加热16小时。浓缩后，残留物用二氯甲烷(100 mL)稀释并用水(30 mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用10/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 376 (M+H⁺)。

实施例44B

4-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例44A的产物(1 g, 2.7 mmol)在甲醇(30 mL)中的溶液中加入雷尼镍(100 mg)并将混合物在氮气下搅拌16小时。过滤除去催化剂并浓缩溶剂以得到标题化合物，其用于下一步反应而无需进一步纯化。MS: 346 (M+H⁺)。

实施例44C

4-(4-(7-氰基-4-(2,6-二氯苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例8I的产物(120 mg, 0.26 mmol)，实施例44B的产物(107 mg, 0.31 mmol)，乙酸钯(II)(12 mg, 0.05 mmol)，三环己基膦(29 mg, 0.10 mmol)和碳酸铯(170 mg, 0.52 mmol)在甲苯(20 mL)中的悬液在氮气下在110℃加热16小时。浓缩后，残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用1/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 776 (M+H⁺)。

实施例44D

4-(2,6-二氯苄基)-6-(4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

在0℃，向实施例44C的产物(200 mg, 0.26 mol)中加入浓硫酸(3 mL)和水(0.6 mL)并将混合物在0℃搅拌30分钟然后在90℃搅拌20分钟。冷却至环境温度后，加入冰(10 g)并将混合物用5/1的二氯甲烷/甲醇萃取。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到80/20乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 13.70 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.66 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9 Hz, 1H ), 4.75 (s, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.01 (m, 4H)。MS: 564 (M+H⁺)。

实施例45

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例45A

N,N-二苄基4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺

向4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(5 g, 19.53 mmol)和碳酸钾(8.09 g, 58.89 mmol)在乙腈(200 mL)中的混合物中加入(溴甲基)苯(6.96 mL, 58.59 mmol)并将混合物回流20小时。过滤混合物并浓缩滤液。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用5/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 436 (M+H⁺)。

实施例45B

4-(4-(二苄基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例45A的产物(7.92 g, 18.21 mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.73 g, 20 mmol)，二乙酸钯(205 mg, 0.91 mmol)，(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(850 mg, 1.36 mmol)和碳酸铯(11.88 g, 36 mmol)在甲苯(200 mL)中的混合物在氮气下在100℃加热20小时。冷却至环境温度后，浓缩混合物并将残留物用二氯甲烷(300 mL)稀释，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用10/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 542 (M+H⁺)。

实施例45C

4-(4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例45B的产物(8.98 g, 16.63 mmol)在甲醇(100 mL)中的溶液中加入10%碳载钯(900 mg)并将混合物在氢气下在环境温度下搅拌5小时。过滤除去催化剂并浓缩滤液以得到标题化合物。MS: 362 (M+H⁺)。

实施例45D

4-(4-(7-氰基-4-(2,6-二氯苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例8J中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例45C的产物替代4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS: 792 (M+H⁺)。

实施例45E

4-(2,6-二氯苄基)-6-(4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

按照实施例8K中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例45D的产物替代实施例8J的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 13.74 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.83-7.91 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.43-6.47 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.27 (s, 8H)。MS: 580 (M+H⁺)。

实施例46

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例46A

4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4-溴-1-甲氧基-2-硝基苯(232 mg, 1 mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(224 mg, 1.2 mmol)，二乙酸钯(23 mg, 1.2 mmol)，(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(93 mg, 0.15 mmol)和碳酸铯(978 mg, 3 mmol)在1,4-二噁烷(15 mL)中的混合物回流加热16小时。将混合物通过硅藻土过滤，并浓缩滤液。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用4/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。

实施例46B

4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例46A的产物(260 mg, 0.77 mmol)和雷尼镍(50 mg)在甲醇(10 mL)中的混合物在环境温度下在氢气下搅拌15小时。溶液通过硅藻土过滤并浓缩滤液。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用3/1到2/1的石油/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。

实施例46C

4-(3-(4-(2,6-二氯苄基)-7-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例8J中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例46B的产物替代4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS: 724 (M+H⁺)。

实施例46D

4-(2,6-二氯苄基)-6-(2-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

按照实施例8K中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例46C的产物替代实施例8J的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 11.65 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.68 (brs, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 3.01 (m, 4H)。MS: 525 (M+H⁺)。

实施例47

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例47A

2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)八氢吡咯并[1,2- α]吡嗪

将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(342 mg, 2 mmol)，八氢吡咯并[1,2- α]吡嗪(252 mg, 2 mmol)和碳酸钾(552 mg, 4 mmol)在二甲基乙酰胺(10 mL)中的混合物在100℃加热16小时。冷却至环境温度后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用98/2的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 278 (M+H⁺)。

实施例47B

4-(六氢吡咯并[1,2- α]吡嗪-2(1H)-基)-2-甲氧基苯胺

向实施例47A的产物(1.58 g, 5.68 mmol)在甲醇(100 mL)中的悬液中加入雷尼镍(158 mg)并将混合物在氢气下在环境温度下搅拌4小时。过滤除去催化剂并将滤液浓缩以得到标题化合物，其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS: 248 (M+H⁺)。

实施例47C

4-(2,6-二氯苄基)-6-(4-(六氢吡咯并[1,2- α]吡嗪-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲腈

按照实施例8J中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例47B的产物替代4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS: 678 (M+H⁺)。

实施例47D

4-(2,6-二氯苄基)-6-(4-(六氢吡咯并[1,2- α]吡嗪-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

按照实施例8K中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例47C的产物替代实施例8J的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 11.64 (brs, 1H), 10.25 (brs, 1H), 9.75 (brs, 1H), 9.50 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.49-7.46 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.04-6.02 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.92-3.65 (m, 6H), 3.46-3.11 (m, 5H), 2.93-2.73 (m, 1H), 2.29-1.67 (m, 4H)。MS: 566 (M+H⁺)。

实施例48

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2,3-二甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例48A

N,N-二苄基-4-溴-2,3-二甲基苯胺

按照实施例45A中所述步骤获得标题化合物，其中使用4-溴-2,3-二甲基苯胺替代4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺。MS: 380 (M+H⁺)。

实施例48B

4-(4-(二苄基氨基)-2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例45B中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例48A的产物替代实施例45A的产物。MS: 486 (M+H⁺)。

实施例48C

4-(4-氨基-2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例45C中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例48B的产物替代实施例45B的产物。MS: 306 (M+H⁺)。

实施例48D

4-(4-(7-氰基-4-(2,6-二氯苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例8J中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例48C的产物替代4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS: 736 (M+H⁺)。

实施例48E

4-(2,6-二氯苄基)-6-(2,6-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

按照实施例8K中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例48D的产物替代实施例8J的产物。¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ 12.15 (s, 1H), 10.38 (br, 1H), 9.54 (br, 2H), 9.38 (s, 1H), 8.56 (br, 1H), 8.36-8.19 (m, 4H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.09 (br, 4H), 3.75 (br, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.93 (s, 3H)。MS: 526 (M+H⁺)。

实施例49

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例49A

(4-氨基-3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮

在0℃向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(167 mg, 1 mmol)在二氯甲烷 (20 mL)中的溶液中加入吡咯烷(71 mg, 1 mmol)，羟基苯并三唑一水合物(270 mg, 2 mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(384 mg, 2 mmol)和三乙胺 (0.5 mL, 3 mmol)。搅拌2小时后，用水稀释混合物，并用二氯甲烷萃取。浓缩有机相，残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用5/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 220 (M+H⁺)。

实施例49B

2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺

在0℃向实施例49A的产物(220 mg, 3.64 mmol)在四氢呋喃(20 mL)中的溶液中加入硼烷四氢呋喃络合物(18 mL, 18 mmol)并将混合物在0℃搅拌2小时并在60℃搅拌4小时。冷却至环境温度后，加入甲醇(20 mL)并继续搅拌30分钟。浓缩有机相，残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到80/20乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。MS: 207 (M+H⁺)。

实施例49C

4-(2,6-二氯苄基)-6-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲腈

将实施例8I的产物(120 mg, 0.87 mmol)，实施例49B的产物(179 mg, 0.87 mmol)，三环己基膦(73 mg, 0.26 mmol)，二乙酸钯(31 mg, 0.13 mmol)和碳酸铯(568 mg, 1.74 mmol)在甲苯(50 mL)中的混合物在氮气下在100℃加热14小时。冷却后，过滤混合物，浓缩并通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用5/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。MS: 637 (M+H⁺)。

实施例49D

4-(2,6-二氯苄基)-6-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

在0℃，向实施例49C的产物(80 mg, 0.13 mmol)在浓硫酸(5 mL)中的溶液中加入水(1 mL)并将混合物加热至95℃20分钟。冷却后，混合物用水(3 mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节到pH8-9并用二氯甲烷萃取(3×20mL)。浓缩合并的有机相，残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到75/25乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ12.00 (br , 1 H), 9.68 (br , 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.73 ( s, 1 H ), 7.61-7.58 (m, 2 H), 7.48-7.42 (m, 1 H), 7.08 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 6.62-6.58 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.23 (d, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.44-3.41 (m, 8 H)。MS: 525 (M+H⁺)。

实施例50

7-{[2-溴-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(2,6-二氯苄基)[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例50A

4-(3-溴-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例28A所述步骤获得标题化合物，其中使用2-溴-4-氟-1-硝基苯替代4-溴-2-氟-1-硝基苯。MS: 408 (M+H⁺)。

实施例50B

4-(4-氨基-3-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例47A和实施例47B中所述步骤(2步)获得标题化合物，其中使用2-溴-4-氟-1-硝基苯替代4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯和用哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代八氢吡咯并[1,2- α]吡嗪。MS: 386 (M+H⁺)。

实施例50C

4-(3-溴-4-(5-氨基甲酰基-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例15D中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例50B的产物替代实施例15C的产物。MS: 557 (M+H⁺)。

实施例50D

4-(3-溴-4-(5-氨基甲酰基-6-肼基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例15E中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例50C的产物替代实施例15D的产物。MS: 553 (M+H⁺)。

实施例50E

4-(3-溴-4-(8-氨基甲酰基-5-(甲硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例15F中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例50D的产物替代实施例15E的产物。MS: 563 (M+H⁺)。

实施例50F

4-(3-溴-4-(8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例15G中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例50E的产物替代实施例15F的产物。MS: 675 (M+H⁺)。

实施例50G

7-(2-溴-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-(2,6-二氯苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例15H中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例50F的产物替代实施例15G的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.05 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.70 (br, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.48-6.45 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.27-3.23 (m, 8H)。MS: 575 (M+H⁺)。

实施例51

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-氟-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例51A

N,N-二苄基-4-溴-2-氟-5-甲基苯胺

将4-溴-2-氟-5-甲基苯胺(1 g, 4.9 mmol)，(溴甲基)苯(2.5 g, 14.7 mmol)和碳酸钾(2 g, 14.7 mmol)在乙腈(80 mL)中的悬液在密封管中在100℃加热16小时。浓缩后，残留物用乙酸乙酯(80 mL)稀释，用水(20 mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用50/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 384 (M+H⁺)。

实施例51B

4-(4-(二苄基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例51A的产物(3.2 g, 8.4 mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.9 g, 10.1 mmol)，乙酸钯(II)(189 mg, 0.84 mmol)，2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(1.05 g, 1.7 mmol)和碳酸铯(5.5 g, 16.8 mmol)在甲苯(200 mL)中的悬液在氮气下回流加热16小时。浓缩后，残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用10/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 490 (M+H⁺)。

实施例51C

4-(4-氨基-5-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例51B的产物(2 g, 4.1 mmol)和10%碳载钯(200 mg)在甲醇(100 mL)中的悬液在氢气下搅拌18小时。过滤催化剂并浓缩滤液，残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用1/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 310 (M+H⁺)。

实施例51D

4-(4-(7-氰基-4-(2,6-二氯苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例8I的产物(300 mg, 0.64 mmol)，实施例51C的产物(238 mg, 0.77 mmol)，乙酸钯(II)(30 mg, 0.13 mmol)，三环己基膦(73 mg, 0.26 mmol)和碳酸铯(417 mg, 1.28 mmol)在甲苯(30 mL)中的悬液在氮气下回流加热18小时。浓缩后，残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用5/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 740 (M+H⁺)。

实施例51E

4-(2,6-二氯苄基)-6-(2-氟-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

在0℃，向实施例51D的产物(190 mg, 0.26 mmol)中加入浓硫酸(3 mL)和水(0.6 mL)并将混合物在90℃加热20分钟。用水(20 mL)骤冷后用饱和碳酸氢钠溶剂调至pH 8，混合物用4/1的二氯甲烷/甲醇萃取(3×100 mL)。收集有机层，通过无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过制备型HPLC纯化，使用10/90到75/25乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 13.63 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.64(m, 3H), 7.90(d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.95 (m, 4H), 2.07 (s, 3H)。MS: 528 (M+H⁺)。

实施例52

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[3,5-二氟-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例52A

1,2,3-三氟-4-甲氧基-5-硝基苯

向1,2,3-三氟-4-甲氧基苯(1.6 g, 10 mmol)在乙酸(20 mL)中的溶液中加入硝酸(5 mL)并将混合物在60℃加热3小时。冷却至环境温度后，加入水(100 mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×100 mL)。浓缩有机层以得到粗标题化合物，其用于下一步骤而无需进一步纯化。

实施例52B

4-(2,6-二氟-3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例52A的产物(500 mg, 2.4 mmol)在乙腈(20 mL)中的溶液中加入碳酸钾(660 mg，4.8 mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(900 mg, 4.8 mmol)并将混合物在80℃加热3小时。冷却后，将混合物过滤，浓缩并通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用20/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。MS: 374 (M+H⁺)。

实施例52C

4-(4-氨基-2,6-二氟-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例52B的产物(600 mg, 1.6 mmol)在甲醇(100 mL)中的溶液中加入雷尼镍(60 mg)并将混合物在氢气下搅拌14小时。过滤除去催化剂并，浓缩滤液并通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用100/1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以提供标题化合物。MS: 344 (M+H⁺)。

实施例52D

4-(4-(7-氰基-4-(2,6-二氯苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)-2,6-二氟-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例8I的产物(250 mg, 0.53 mmol)，实施例52C的产物(220 mg, 0.64 mmol)，三环己基膦(45 mg, 0.16 mmol)，二乙酸钯(19 mg, 0.08 mmol)和碳酸铯(348 mg, 1.07 mmol)在甲苯(50 mL)中的混合物在氮气下在100℃加热14小时。冷却至环境温度后，将混合物过滤，浓缩并通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用5/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。MS: 774 (M+H⁺)。

实施例52E

4-(2,6-二氯苄基)-6-(3,5-二氟-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

在0℃，向实施例52D的产物(130 mg, 0.17 mmol)在浓硫酸(5 mL)中的溶液中加入水(1 mL)并将混合物在95℃加热20分钟。冷却至环境温度后，混合物用水(3 mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节到pH8-9并用二氯甲烷萃取(3×20mL)。浓缩合并的有机相，残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到80/20乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.35 (s, 1 H ), 9.61 (s, 1 H), 8.97 (s, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 7.91(s, 1 H), 7.74-7.66 (m 1 H), 7.56-7.53 (m, 2 H), 7.43-7.37 (m, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.21 (m, 8 H)。MS: 562 (M+H⁺)。

实施例53

4-(2,6-二氯苄基)-6-[(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例53A

3-甲氧基苯乙基氨基甲酸甲酯

在0℃向氯甲酸甲酯(25 g, 265 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中的溶液中缓慢加入3-甲氧基苯乙基氨基甲酸甲酯(40 g, 265 mmol)。加入后，在0℃继续搅拌0.5小时和在环境温度下搅拌16小时。将混合物倒入冰-盐水(200mL)中并用二氯甲烷萃取(3×100 mL)。合并的有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用己烷(50 mL)洗涤和浓缩以得到标题化合物。MS: 210 (M+H⁺)。

实施例53B

6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

在120℃向多磷酸(70 mL)中缓慢加入实施例53A的产物(10 g, 47.8 mmol)并将混合物在120℃搅拌1小时。冷却后，将混合物倒入冰-水(300 mL)中并用二氯甲烷萃取(2×200mL)。 合并的有机层用盐水(100 mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物。MS: 178 (M+H⁺)。

实施例53C

6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉

在0℃在氮气下，经0.5小时向氢化铝锂(10 g, 46 mmol)在四氢呋喃(100 mL)中的悬液中缓慢加入实施例53B的产物(4.1 g, 23 mmol)在四氢呋喃(50 mL)中的溶液并将混合物在70℃加热2小时。冷却到0℃后，缓慢加入15%氢氧化钠(4.9 mL)，过滤混合物并用乙酸乙酯(50 mL)洗涤。浓缩滤液以得到标题化合物。MS: 164 (M+H⁺)。

实施例53D

6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

向实施例53C的产物(1.88 g, 11.5 mmol)在二氯甲烷(40 mL)中的溶液中加入三乙胺(2.3 g, 23 mmol)和焦碳酸二叔丁酯(3 g, 13.8 mmol)。搅拌16小时后，将混合物倒入水(50 mL)中并用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并的有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过快速柱层析纯化，用10：1的己烷/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 264 (M+H⁺)。

实施例53E

6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

在-10℃向实施例53D的产物(2.46 g, 9.35 mmol)在硝基甲烷(30 mL)中的溶液中加入乙酸酐(5.7 g, 56.1 mmol)和浓硫酸(0.88 g, 14 mmol)。搅拌3小时后，混合物用碳酸氢钠水溶液调节到pH7并用二氯甲烷萃取(2×100 mL)。合并的有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过快速柱层析纯化，用5：1的己烷/乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。MS: 309 (M+H⁺)。

实施例53F

7-氨基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H) -甲酸叔丁酯

向实施例53E的产物(550 mg, 1.78 mmol)在甲醇(10 mL)中的溶液中加入雷尼镍(55 mg)并将混合物在环境温度下在氢气下搅拌16小时。将混合物过滤，浓缩并在真空下干燥以得到粗标题化合物。MS: 279 (M+H⁺)。

实施例53G

7-(7-氰基-4-(2,6-二氯苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

向实施例8I的产物(163 mg, 0.35 mmol)在甲苯(10 mL)中的溶液中加入实施例53F的产物(98 mg, 0.35 mmol)，二乙酸钯(7 mg, 0.03 mmol)，三环己基膦(16.8 mg, 0.06 mmol)和碳酸铯(208 mg, 0.64 mmol)并将混合物在氮气下在100℃搅拌16小时。冷却并浓缩后，残留物通过硅胶上的快速柱层析纯化，用100：1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 709 (M+H⁺)。

实施例53H

4-(2,6-二氯苄基)-6-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

在0℃，向实施例53G的产物(108 mg, 0.15 mmol)中加入浓硫酸(3 mL)和水(0.6 mL)并将混合物在90℃搅拌10分钟。冷却后，将混合物缓慢倒入冰-水(10 mL)中，用碳酸氢钠调节到pH 7并用4/1的二氯甲烷/甲醇(150 mL)萃取。有机相用水(50 mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化，使用10/90到30/20的乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 13.6 (s, 1 H), 12.1 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 8.88 (s, 2 H), 8.82 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 3.89 (s 5 H), 3.37 (br, 2 H), 2.91 (s, 2 H)。MS: 497 (M+H⁺)。

实施例54

6-{[2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-4-(2,6-二氯苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

实施例54A

4-(4-(4-(2,6-二氯苄基)-7-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)-3-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照实施例8J中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例60E的产物替代4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS: 741 (M+H⁺)。

实施例54B

4-(4-(4-(2,6-二氯苄基)-7-氨基甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)-3-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向实施例54A的产物(62 mg, 0.084 mmol)和2N氢氧化钾溶液在甲醇(20 mL)中的混合物中加入25%过氧化氢溶液(0.4 mL)，将混合物在环境温度下搅拌15小时。将混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层浓缩并通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用30：1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 761 (M+H⁺)。

实施例54C

4-(2,6-二氯苄基)-6-(2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺

按照实施例8K中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例54B的产物替代实施例8J的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 13.67(s, 1H), 12.01(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.8 Hz, J =9 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.40-3.39 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H)。MS: 529 (M+H⁺)。

实施例55

7-(2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基氨基)-5-(2-氯苄基)-3-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例55A

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将实施例2D的产物(213 mg, 0.9 mmol)，实施例60E的产物(278 mg, 0.9 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(232 mg, 1.8 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物在密封管中在120℃下加热18小时。浓缩混合物，残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用99/1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 512 (M+H⁺)。

实施例55B

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-肼基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向实施例55A的产物(131 mg, 0.26 mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)中的溶液中加入水合肼(50 mg, 0.78 mmol)并将混合物在环境温度下搅拌4小时。浓缩混合物，残留物用己烷洗涤并干燥以得到标题化合物。粗标题化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。MS: 508 (M+H⁺)。

实施例55C

4-(4-(8-氨基甲酰基-3-乙基-5-(甲硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)-3-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向实施例55B的产物(250 mg, 0.49 mmol)溶液中加入1,1,1-三乙氧基丙烷(3 mL)并将混合物在环境温度下搅拌1小时并在55℃加热5小时。冷却后，加入90/10的石油醚/乙酸乙酯并收集沉淀物。固体用石油醚洗涤并在真空下干燥以得到标题化合物。MS: 546 (M+H⁺)。

实施例55D

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(2-氯苄基)-3-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)-3-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照实施例19A中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例55C的产物替代实施例13E的产物。MS: 624 (M+H⁺)。

实施例55E

7-(2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基氨基)-5-(2-氯苄基)-3-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例15H中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例55D的产物替代实施例15G的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.45 (s, 1H), 9.22-9.07 (m, 3H), 8.05 (brs, 1H), 7.58-7.42 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.49-3.35 (m, 4H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 1H), 1.88 (br, 4H), 1.50 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS: 524 (M+H⁺)。

实施例56

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例56A

4-(4-(8-氨基甲酰基-3-甲基-5-(甲硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例55C中所述步骤获得标题化合物，其中使用1,1,1-三甲氧基乙烷替代1,1,1-三乙氧基丙烷。MS: 529 (M+H⁺)。

实施例56B

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例15G中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例56A的产物替代实施例15F的产物。MS: 641 (M+H⁺)。

实施例56C

5-(2,6-二氯苄基)-7-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例15H中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例56B的产物替代实施例15G的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ + D₂O, 300 MHz): δ 7.60-7.53 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.95-5.91 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 8H), 3.01 (s, 3H)。MS: 541 (M+H⁺)。

实施例57

5-(2,6-二氯苄基)-3-乙基-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例57A

4-(4-(8-氨基甲酰基-3-乙基-5-(甲硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例2F的产物(300 mg, 0.59 mmol)溶液中加入1,1,1-三乙氧基丙烷(3 mL)并将混合物在环境温度下搅拌1小时并在55℃搅拌4小时。冷却后，加入90/10的石油醚/乙酸乙酯并收集沉淀物。固体用石油醚洗涤并在真空下干燥以得到标题化合物，其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS: 543 (M+H⁺)。

实施例57B

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)-3-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在氮气气氛下，向实施例57A的产物(110 mg, 0.2 mmol)和四(三苯基膦)钯(23 mg, 0.02 mmol)的混合物中加入四氢呋喃中的0.5M的2,6-二氯苄基溴化锌(4 mL, 2 mmol)，并将混合物在60℃加热16小时。冷却至环境温度后，混合物用二氯甲烷(50 mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(2×20 mL)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用98/2的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 655 (M+H⁺)。

实施例57C

5-(2,6-二氯苄基)-3-乙基-7-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

向实施例57B的产物(130 mg, 0.2 mmol)在二氯甲烷(12 mL)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸(3 mL)并将混合物在环境温度下搅拌4小时。浓缩混合物，固体用乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥以得到标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ + D₂O, 300 MHz): δ 7.57-7.54 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.92-5.89 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24-3.22 (m, 8H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS: 555 (M+H⁺)。

实施例58

5-(2-氯苄基)-2-乙基-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例58A

4-(4-(8-氨基甲酰基-2-乙基-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-f]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例13D的产物(250 mg, 0.5 mmol)和1-溴丁-2-酮(302 mg, 2.0 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的溶液在80℃下加热12小时。冷却后，加入30mL水，混合物用碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯萃取(3×30 mL)。合并的有机相用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶上的快速柱层析纯化，用100:1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 542 (M+H⁺)。

实施例58B

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(2-氯苄基)-2-乙基咪唑并[1,2-f]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例58A的产物(100 mg, 0.18 mmol)，四氢呋喃中的1M (2-氯苄基)溴化锌(II)(1.8 mL, 1.8 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(12 mg, 0.01 mmol)在四氢呋喃(5 mL)中的溶液在氮气下在65℃搅拌12小时。混合物用氯化铵溶液(15 mL)中和并用乙酸乙酯萃取(3×30 mL)。合并的有机相用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用30/1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 620 (M+H⁺)。

实施例58C

5-(2-氯苄基)-2-乙基-7-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)咪唑并[1,2-f]嘧啶-8-甲酰胺

向实施例58B的产物(80 mg, 0.13 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2 mL)。在室温下搅拌8小时后，将混合物浓缩，通过制备型HPLC纯化，使用10/90到75/25乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到盐酸盐形式的标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 11.90 (s, 1H), 9.39 (br, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.24-7.60 ( m, 5H), 6.64 (s, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.25 (m, 8H), 2.77 (m, 2H), 1.31 (t, 3H)。MS: 520 (M+H⁺)

实施例59

5-(2-氯苄基)-7-{[2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-2-乙基咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例59A

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将实施例2D的产物(238 mg, 1.0 mmol)，实施例60E的产物(310 mg, 1.0 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(258 mg, 2.0 mmol)在二噁烷(10 mL)中的溶液在密封管中在120℃下加热16小时。冷却并浓缩以提供粗标题化合物，其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS: 512 (M+H⁺)。

实施例59B

4-(4-(6-氨基-5-氨基甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将实施例59A的产物(450 mg, 0.88 mmol)和25%氨溶液(1 mL)在二噁烷(10 mL)中的溶液在密封管中在100℃下加热16小时。冷却并浓缩后，残留物通过硅胶上的快速柱层析纯化，用30：1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 493 (M+H⁺)。

实施例59C

4-(4-(8-氨基甲酰基-2-乙基-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-f]嘧啶-7-基氨基)-3-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将实施例59B的产物(200 mg, 0.4 mmol)和1-溴丁-2-酮(302 mg, 2.0 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的溶液在60℃下加热12小时。冷却后，混合物用水(30 mL)稀释，用碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯萃取(3×30 mL)。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶上的快速柱层析纯化，用30:1的二氯甲烷：甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 545 (M+H⁺)。

实施例59D

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(2-氯苄基)-2-乙基咪唑并[1,2-f]嘧啶-7-基氨基)-3-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将实施例59C的产物(50 mg, 0.1 mmol)，四氢呋喃中的1M (2-氯苄基)溴化锌(II)(1.0 mL, 1.0 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(12 mg, 0.01 mmol)在四氢呋喃(5 mL)中的溶液在氮气下在65℃搅拌12小时。混合物用氯化铵溶液(15 mL)中和并用乙酸乙酯萃取(3×30 mL)。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用30/1的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 623 (M+H⁺)。

实施例59E

7-(2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基氨基)-5-(2-氯苄基)-2-乙基咪唑并[1,2-f]嘧啶-8-甲酰胺

向实施例59D的产物(45 mg, 0.07 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2 mL)。在室温下搅拌8小时后，将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，使用10/90到75/25乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度以得到盐酸盐形式的标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆ + D₂O, 300 MHz): δ 7.88 (s, 1H), 7.40-7.57 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 1.70-1.89 (m, 3H), 1.30 (t, 3H)。MS: 523 (M+H⁺)。

实施例60

5-(2-氯苄基)-7-{[2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例60A

N,N-4-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基-4-溴-2-氯苯胺

将4-溴-2-氯苯胺(25 g, 121 mmol)，焦碳酸二叔丁酯(66 g, 303 mmol)和无水碳酸钾(50 g, 363 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(120 mL)中的混合物在环境温度下搅拌15小时。过滤混合物，滤液在乙酸乙酯和水之间进行分配。水相用乙酸乙酯萃取(3×35 mL)。合并的有机相用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用20/1的石油/乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。

实施例60B

4-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

将实施例60A的产物(380 mg, 1.23 mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(380 mg, 1.23 mmol)和碳酸钠(391 mg, 3.69 mmol)在1,4-二噁烷(8 mL)和水(2 mL)中的混合物脱气，并在80℃加热16小时。冷却至环境温度并浓缩后，残留物在乙酸乙酯和水之间分配，水层用乙酸乙酯萃取(3×35 mL)。合并的有机相用饱和盐水洗涤，碳酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用8/1的石油/乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。

实施例60C

4-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将实施例60B的产物(4.39 g, 10.7 mmol)和10%碳载钯在甲醇(100 mL)中的混合物在环境温度下在氢气下搅拌4小时。混合物通过硅藻土过滤并浓缩。粗标题化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。

实施例60D

2-氯-4-(哌啶-4-基)苯胺

将实施例60C的产物(100 mg)和三氟乙酸(1 mL)在二氯甲烷(4 mL)中的混合物在环境温度下搅拌3小时。浓缩混合物，粗标题化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。MS: 211 (M+H⁺)。

实施例60E

4-(4-氨基-3-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将实施例60D的产物(77 mg, 0.36 mmol)，焦碳酸二叔丁酯(80 mg, 0.37 mmol)和碳酸钾(117 mg, 0.85 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)中的混合物在环境温度下搅拌直至TLC表明无起始物质残存。将混合物浓缩，残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用8/1的石油/乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。MS: 310 (M+H⁺)。

实施例60F

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照实施例16E中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例60E的产物替代实施例16D的产物。MS: 512 (M+H⁺)。

实施例60G

4-(4-(5-氨基甲酰基-6-肼基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照实施例16F中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例60F的产物替代实施例16E的产物。MS: 508 (M+H⁺)。

实施例60H

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(甲硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-7-基氨基)-3-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照实施例16G中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例60G的产物替代实施例16F的产物。MS: 518 (M+H⁺)。

实施例60I

4-(4-(5-(2-氯苄基)-8-氨基甲酰基-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-7-基氨基)-3-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照实施例19A中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例60H的产物替代实施例13E的产物。MS: 596 (M+H⁺)。

实施例60J

5-(2-氯苄基)-7-(2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例14I中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例60I的产物替代实施例14H的产物。¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ 9.46 (s, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.25 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.81 (m, 2H)。MS: 492 (M+H⁺)。

实施例61

5-(2-氯苄基)-3-乙基-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例61A

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(2-氯苄基)-3-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例19A中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例57A的产物替代实施例13E的产物。MS: 621 (M+H⁺)。

实施例61B

5-(2-氯苄基)-3-乙基-7-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例57C中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例61A的产物替代实施例57B的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ / D₂O, 300 MHz): δ 7.58-7.42 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.91-5.86 (m ,1H), 4.81 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.25-3.24 (m, 8H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26-1.21 (m, 2H)。MS: 521 (M+H⁺)。

实施例62

5-(2,3-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例62A

4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

将4-溴-2-甲氧基苯胺(1.21 g, 6.0 mmol)，4-(3,3,4,4-四甲基环戊硼烷-1-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.95 g, 6.3 mmol)，碳酸钠(1.91 g, 18 mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.22 g, 0.3 mmol)在二噁烷(25 mL)和水(5 mL)中的混合物用氮气脱气，并加热至90℃15小时。冷却至环境温度后，将混合物过滤，浓缩并通过快速柱层析纯化，用200:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 305 (M+H⁺)。

实施例62B

4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向10%碳载钯(0.1 g)在甲醇(30 mL)中的混合物中加入实施例62A的产物(0.8 g，2.6 mmol)并将混合物在氢气下在环境温度下搅拌8小时。混合物过滤并浓缩以得到标题化合物。MS: 307 (M+H⁺)。

实施例62C

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(甲硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照实施例17C-E中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例62B的产物替代实施例17B的产物。MS: 514 (M+H⁺)。

实施例62D

4-(4-(5-(2,3-二氯苄基)-8-氨基甲酰基-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照实施例14H中所述的步骤获得标题化合物，其中使用实施例62C的产物替代实施例14G的产物及用(2,3-二氯苄基)氯化锌(II)替代(2,6-二氯苄基)氯化锌(Ⅱ)。MS: 626 (M+H⁺)。

实施例62E

5-(2,3-二氯苄基)-7-(2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例14I中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例62D的产物替代实施例14H的产物。¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ 9.40 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 2.1, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.7, 1.8Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.89(m, 2H)。.MS: 526 (M+H⁺)。

实施例63

5-(2-氟苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例63A

4-(4-(5-(2-氟苄基)-8-氨基甲酰基-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照实施例14H中所述的步骤获得标题化合物，其中使用实施例62C的产物替代实施例14G的产物及用(2-氟苄基)氯化锌(II)替代(2,6-二氯苄基)氯化锌(Ⅱ)。MS: 576 (M+H⁺)。

实施例63B

5-(2-氟苄基)-7-(2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例14I中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例63A的产物替代实施例14H的产物。¹H NMR(CD₃OD, 300 MHz): δ 9.48 (s, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.26 (s, 1H),7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.83 (m, 2H)。MS: 476 (M+H⁺)。

实施例64

5-(2,3-二氟苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例64A

4-(4-(5-(2,3-二氟苄基)-8-氨基甲酰基-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照实施例14H中所述的步骤获得标题化合物，其中使用实施例62C的产物替代实施例14G的产物及用(2,3-二氟苄基)氯化锌(II)替代(2,6-二氯苄基)氯化锌(Ⅱ)。MS: 594 (M+H⁺)。

实施例64B

5-(2.3-二氟苄基)-7-(2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例14I中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例64A的产物替代实施例14H的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.26 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.95 (m, 1H), 8.84 (brs, 1H), 8.75 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 6.81 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.86 (m, 3H), 3.38(m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 1.83(m, 5H)。MS: 494 (M+H⁺)。

实施例65

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2-(吗啉-4-基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺

实施例65A

4-(4-(8-氨基甲酰基-2-(氯甲基)-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例13D的产物(629 mg, 1.28 mmol)和1,3-二氯丙-2-酮(652 mg, 5.13 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(20 mL)中的混合物在80℃下加热18小时。浓缩混合物，残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用97/3的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 562 (M+H⁺)。

实施例65B

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(甲硫基)-2-(吗啉代甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例65A的产物(50 mg, 0.09 mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)中的溶液中加入吗啉(23 mg, 0.3 mmol)并将混合物在60℃搅拌18小时。浓缩混合物，粗标题化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。MS: 613 (M+H⁺)。

实施例65C

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)-2-(吗啉代甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例14H中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例65B的产物替代实施例14G的产物。MS: 725 (M+H⁺)。

实施例65D

5-(2,6-二氯苄基)-7-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-(吗啉代甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺

按照实施例14I中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例65C的产物替代实施例14H的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ +D₂O, 300 MHz): δ 8.16 (s, 1H), 7.58-7.47 (s, 3H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 5H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 10H)。MS: 625 (M+H⁺)。

实施例66

8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯

实施例66A

7-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-8-氨基甲酰基-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯

将实施例13D的产物(1 g, 2.0 mmol)，3-溴-2-氧代丙酸乙酯(796 mg, 4.1 mmol)和乙酸(2滴)在二甲基甲酰胺(20 mL)中的混合物在60℃下加热16小时。冷却至环境温度后，将混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取(2×100 mL)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用98/2的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 586 (M+H⁺)。

实施例66B

7-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯

按照实施例14H中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例66A的产物替代实施例14G的产物。MS: 698 (M+H⁺)。

实施例66C

8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)-7-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯

按照实施例14I中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例66B的产物替代实施例14H的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.16 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.12 (brs, 2H), 8.87-8.86 (m, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.43-4.36 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 8H), 1.39-1.35 (m, 3H)。MS: 598 (M+H⁺)。

实施例67

5-(2,6-二氯苄基)-N²-乙基-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,8-二甲酰胺

实施例67A

7-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸

将实施例66B的产物(280 mg, 0,4 mmol)在4M氢氧化锂水溶液(2 mL)和四氢呋喃(6 mL)中的混合物在60℃加热2小时。浓缩混合物，将残留物溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗标题化合物用于下一步骤需进一步纯化。MS: 670 (M+H⁺)。

实施例67B

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)-2-(乙基氨基甲酰基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向实施例67A的产物(50 mg, 0.07 mmol)，(1-乙基-3-3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(22 mg, 0.11 mmol)和羟基苯并三唑(15 mg, 0.11 mmol)在二甲基甲酰胺(5 mL)中的溶液中加入乙胺盐酸盐(9 mg, 0.11 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(27 mg, 0.21 mmol)。将混合物在环境温度下搅拌16小时并浓缩。残留物通过硅胶(200-300目)上的快速柱层析纯化，用98/2的二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物。MS: 697 (M+H⁺)。

实施例67C

5-(2,6-二氯苄基)-N²-乙基-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,8-二甲酰胺

按照实施例14I中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例67B的产物替代实施例14H的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ + D₂O, 300 MHz): δ 8.48 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 2.1 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.35-3.24 (m, 10H), 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS: 597 (M+H⁺)。

实施例68

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-N²-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,8-二甲酰胺

实施例68A

4-(4-(8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例67B中所述步骤获得标题化合物，其中使用2,2,2-三氟乙胺替代乙胺盐酸盐。MS: 751 (M+H⁺)。

实施例68B

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-N²-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,8-二甲酰胺

按照实施例14I中所述步骤获得标题化合物，其中使用实施例68A的产物替代实施例14H的产物。¹H NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): δ 12.32 (s, 1H), 9.43-9.41 (m, 2H), 9.17 (brs, 2H), 8.73 (s, 1H), 7.81 (brs, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.96 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.32-3.24 (m, 8H)。MS: 651 (M+H⁺)。

实施例69

酶抑制数据

下列方法用于测定ALK活性：

除非另作说明，在所示的最终浓度下进行ALK激酶试验。在室温下，在384孔黑色板(Axygen)中，在反应缓冲液(50 mM Hepes，pH7.4；10 mM MgCl₂；2 mM MnCl₂；0.1 mM原钒酸钠；0.01% BSA和1 mM DTT(在试验之前加入新制备的DTT))中，将8μl化合物(2% DMSO)与8μl Lck-肽底物(0.5μM，生物素-Ahx-GAEEEIYAAFFA-COOH)及8μl ALK(3 nM，Millipore)和ATP(50μM)的混合物孵育1小时。然后在室温下，加入30μl猝灭溶液(在40 mM Hepes(pH7.4)中的链亲和素-别藻蓝蛋白和铕-穴合物PT66单克隆抗体；480 mM KF；66 mM EDTA；0.01% Tween-20和0.1% BSA)来猝灭反应。猝灭后1小时，将板在Envision Multilaber读数器上读数，使用S形拟合的浓度/抑制响应曲线，计算IC₅₀值。使用Cheng-Prusoff关系式，将这些值转变为表观Ki值。

或者，在室温下，在384孔板(Corning 3676)中，在2.5×反应缓冲液(125 nM SEB(从Cisbio Bioassays获得)、12.5 mM MgCl₂、5 mM MnCl₂和2.5 mM DTT)中，将4 nM ALK(Millipore)和50μM ATP预先孵育30分钟。将4μl ALK-ATP混合物加入到2μl化合物(2% DMSO)和4μl TK-底物生物素(Cisbio Bioassays)中以引发反应。在室温下孵育1小时之后，在10μl终止缓冲剂(Cisbio检测缓冲剂，包含Streptavididn-XL665和Eu-穴合物PT66单克隆抗体)中猝灭反应。猝灭后1小时，将板在Envision Multilaber读数器上读数，使用S形拟合的浓度/抑制响应曲线，计算IC₅₀值。使用Cheng-Prusoff关系式，将这些值转变为表观Ki值。

结果示于表1中。

通过上述试验评价的本发明化合物被发现具有ALK激酶抑制活性。

本说明书中引用的所有出版物和专利申请经此引用并入本文，如同各出版物或专利申请明确且逐一被指明经此引用并入本文。尽管为清楚理解，已通过举例说明和实施例相当详细地描述上述发明，但本领域普通技术人员根据本发明的教导显而易见的是，可以在不背离所附权利要求的精神或范围的情况下对其作出某些变动和修改。

Claims (21)

1.式(I)的化合物：

其中

X²是N，X⁵是C，X¹、X³和X⁴是CH；或

X¹和X²是N，X⁵是C，且X³和X⁴是CR¹⁴；或

X¹和X³是N，X²和X⁵是C，且X⁴是CR¹⁴；或

X¹、X²和X⁴是N, X⁵是C, 且X³是CR¹⁴；或

X¹、X²、X³和X⁴是N且X⁵是C；或

X¹和X⁵是N，X²是C，且X³和X⁴是CH；

A是苯基、萘基、茚基、C_3-8环烷基、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烯基或5-7元杂芳基；

B是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑啉基，其中B任选被一个、两个、三个或四个R²取代和被R³取代；或

B是1,2,3,4-四氢异喹啉；

Z是键，C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基；

R¹在每次出现时独立地选自卤代、CN、NO₂、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR⁵、SR⁵、C(O)R⁵、C(O)NR⁶R⁷、C(O)OR⁵、OC(O)R⁵、OC(O)NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、NR⁶C(O)R⁵、S(O)R⁵、S(O)NR⁶R⁷、S(O)₂R⁵、NR⁶S(O)₂R⁵和S(O)₂NR⁶R⁷；其中所述C_3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选被1，2，或3个独立地选自卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^a、C(O)NR^bR^c、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^bR^c、NR^bR^c、NR^bC(O)R^a、S(O)R^a、S(O)NR^bR^c、S(O)₂R^a、NR^bS(O)₂R^a和S(O)₂NR^bR^c的取代基取代；

R²在每次出现时独立地选自卤代、CN、OH、C_1-4烷基、C_1-4-卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4-硫代烷氧基、-S(O)C_1-4烷基、氨基、C_1-4烷基氨基和C_1-4二烷基氨基；

R³选自芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基-、C_3-8环烷基-C_1-6-烷基-、杂芳基-C_1-6-烷基-、杂环烷基-C_1-6-烷基-、OR⁸、C(O)R⁸、-CH₂C(O)R⁸、C(O)NR⁹R¹⁰、C(O)OR⁸、OC(O)R⁸、OC(O)NR⁹R¹⁰、NR⁹R¹⁰、NR⁹C(O)R⁸、S(O)R⁸、S(O)NR⁹R¹⁰、S(O)₂R⁸、NR⁹S(O)₂R⁸和S(O)₂NR⁹R¹⁰，其中所述C_3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个，或三个R¹¹取代；

R⁴是H或C_1-6-烷基；

R⁵、R⁶和R⁷在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基部分任选被1，2，或3个独立地选自卤代、CN、OH、C_1-4烷基、C_1-4-卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_1-4二烷基氨基、C(O)OH、C(O)C_1-4烷基、C(O)NH₂、C(O)NH(C_1-4烷基)或C(O)N(C_1-4烷基)₂的取代基取代；

R⁸、R⁹和R¹⁰在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、杂芳基-C_1-6-烷基-、杂环烷基-C_1-6-烷基-、R¹²R¹³N-C_1-6-烷基-、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选被1、2或3个独立地选自卤代、CN、OH、C_1-4烷基、C_1-4-卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_1-4二烷基氨基、C(O)OH、C(O)C_1-4烷基、C(O)NH₂、C(O)NH(C_1-4烷基)或C(O)N(C_1-4烷基)₂的取代基取代；

R¹¹在每次出现时独立地选自卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氨基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基氨基-C_1-4烷基-、C_1-4二烷基氨基-C_1-4烷基-、羟基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基-C_1-4烷氧基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C_1-2烷基)-、C_3-8环烷基-(C_1-2烷基)-、杂芳基-(C_1-2烷基)-、杂环烷基-(C_1-2烷基)-、CN、NO₂、OR^d、SR^d、C(O)R^d、C(O)NR^eR^f、C(O)OR^d、OC(O)R^d、OC(O)NR^eR^f、NR^eR^f、NR^eC(O)R^d、S(O)R^d、S(O)NR^eR^f、S(O)₂R^d、NR^eS(O)₂R^d和S(O)₂NR^eR^f，其中所述芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个，或三个独立地选自卤代和C_1-4烷基的取代基取代；

R¹²和R¹³在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；

R¹⁴选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-C_1-6烷基-杂环烷基、-C(O)OC_1-6烷基、-C(O)OC_1-6卤代烷基、-C(O)NHC_1-6烷基、-C(O)NHC_1-6卤代烷基；

R^a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；

R^b和R^c在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基；

R^d在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；

R^e和R^f在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；且

n是0、1、2或3；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

2.权利要求1的式(I)的化合物，其中X²是N，X⁵是C，X¹、X³和X⁴是CH。

3.权利要求1的式(I)的化合物，其中X¹和X²是N，X⁵是C，且X³和X⁴是CR¹⁴。

4.权利要求1的式(I)的化合物，其中X¹和X³是N，X²和X⁵是C，且X⁴是CR¹⁴。

5.权利要求1的式(I)的化合物，其中X¹、X²和X⁴是N，X⁵是C，且X³是CR¹⁴。

6.权利要求1的式(I)的化合物，其中X¹、X²、X³和X⁴是N且X⁵是C。

7.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物，其中Z是-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

8.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物，其中Z是 -CH(=CH₂)-或-CH=CH-。

9.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物，其中Z是键。

10.权利要求1-6中任一项的式的(I)化合物，其中A是苯基。

11.权利要求10的式(I)的化合物，其中

n是0、1或2；且

R¹ 是卤代、OR⁵、C_1-6烷基、C_1-6 卤代烷基或CN。

12.权利要求10的式(I)的化合物，其中

n是1；

R¹是C(O)NR⁶R⁷、C(O)OR⁵、NR⁶C(O)R⁵、NR⁶S(O)₂R⁵或S(O)₂NR⁶R⁷。

13.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物，其中A是5-7元杂芳基，选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、噁三唑基、二噁唑基、噁噻唑基、氧硫杂环戊烯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。

14.权利要求1-13中任一项的式(I)的化合物，其中B是苯基。

15.权利要求14的式(I)的化合物，其中R³是杂环烷基。

16.权利要求1-13中任一项的式(I)的化合物，其中B是

。

17.权利要求16的式(I)的化合物，其中

m是0或1；

R²是卤代，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R³是

R¹¹是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氨基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基氨基-C_1-4烷基-、C_1-4二烷基氨基-C_1-4烷基-和羟基-C_1-4-烷基-、C_1-4烷基-C_1-4烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C_1-2烷基)-、环烷基-(C_1-2烷基)-、杂芳基-(C_1-2烷基)-或杂环烷基-(C_1-2烷基)-，其中所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选被1、2或3个独立地选自卤代和C_1-4烷基的取代基取代。

18.权利要求1的式(I)化合物或其盐或溶剂化物，选自

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}四唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}四唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(2-甲氧基-4-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基][1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-(甲基亚磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2,6-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

6-{[3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(2,6-二氯苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

5-(2-氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(哌啶-4-基氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(2-甲氧基-4-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[3,5-二氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

7-{[3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(2,6-二氯苄基)[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-({2-甲氧基-4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基}氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(2-甲氧基-4-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(2-甲氧基-4-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-[(2-甲氧基-4-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

5-[(2-氯苯基)氨基]-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

5-[(2,3-二氟苯基)氨基]-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[3,5-二氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

6-{[2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(2,6-二氯苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[3-氟-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-[(2-氯苯基)氨基]-6-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2,3-二甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

7-{[2-溴-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(2,6-二氯苄基)[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-氟-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-{[3,5-二氟-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

4-(2,6-二氯苄基)-6-[(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

6-{[2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-4-(2,6-二氯苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺；

7-(2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基氨基)-5-(2-氯苄基)-3-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-3-乙基-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2-氯苄基)-2-乙基-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2-氯苄基)-7-{[2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-2-乙基咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2-氯苄基)-7-{[2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2-氯苄基)-3-乙基-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,3-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2-氟苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,3-二氟苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-甲酰胺；

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2-(吗啉-4-基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-甲酰胺；

8-氨基甲酰基-5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯；

5-(2,6-二氯苄基)-N~2~-乙基-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,8-二甲酰胺；和

5-(2,6-二氯苄基)-7-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-N~2~-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,8-二甲酰胺。

19.药物组合物，包含权利要求1-18中任一项的化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

20.治疗哺乳动物的癌症的方法，包括向其给予治疗上可接受量的权利要求1-18中任一项的化合物或药学上可接受的盐。

21.减小哺乳动物的肿瘤体积的方法，包括向其给予治疗上可接受量的权利要求1-18中任一项的化合物或药学上可接受的盐。