CN103415516A - Alk的双环抑制剂 - Google Patents

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CN103415516A CN201280013761XA CN201280013761A CN103415516A CN 103415516 A CN103415516 A CN 103415516A CN 201280013761X A CN201280013761X A CN 201280013761XA CN 201280013761 A CN201280013761 A CN 201280013761A CN 103415516 A CN103415516 A CN 103415516A
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A.瓦苏德文
T.D.彭宁
H.陈
B.梁
S.王
Z.赵
D.柴
L.杨
Y.高
M.普利乌什彻夫
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或可药用盐，
Figure 201280013761X100004DEST_PATH_IMAGE002
其中R1、X、Y、Z、A、B、G1和n如说明书中所定义。本发明还涉及可用于抑制激酶如ALK的含有所述化合物的组合物和治疗疾病如癌症的方法。

Description

ALK的双环抑制剂
发明领域
本发明涉及抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)的活性的化合物、制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物和使用该化合物的治疗方法。
发明背景
通过受体酪氨酸激酶(RTKs)的信号转导调控和微调许多过程，包括细胞生长、增殖、分化和凋亡。在许多癌症的发病机理、生长和转移中涉及RTKs的不适当激活。受体酪氨酸激酶ALK（间变性淋巴瘤激酶）是最初由间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中的t(2；5)(p23；q35)易位确定的胰岛素受体超家族的成员(Fischer, P.等人，Blood, 72: 234-240.(1988))。这种易位的蛋白产物是与核仁磷酸蛋白(nucleophosmin)(NPM)融合的ALK(Morris等人，1994)。当与ALK融合时，NPM的二聚化结构域引起ALK的组成性二聚和激活(Chiarle, R., Nature reviews, 8:11-23(2008)中综述)。一旦激活，ALK募集若干接头蛋白，并刺激已知介导肿瘤细胞生长和存活的多个信号通路，包括STAT3，PLC-γ，RAS-ERK1,2和PI3K-AKT(Bai, R.Y.等人，Molecular and cellular biology 18:6951-6961(1998); Bai, R.Y.等人，Blood 96:4319-4327(2000); Chiarle, R.等人，Nature medicine 11:623-629(2005); Pulford, K.等人，Journal of cellular physiology 199:330-358(2004))。ALK的失调具有高度致癌性，因为这足以在一些永生化细胞系中诱导细胞转化(Bischof, D.等人，Molecular and cellular biology 17:2312-2325(1997); Fujimoto, J.等人，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93:4181-4186(1996))，并在动物模型中形成肿瘤(Chiarle, R.等人，Blood 101:1919-1927(2003); Kuefer, M.U.等人，Blood 90:2901-2910(1997))。此外，NPM-ALK推动ALCL中的肿瘤形成、增殖和存活(在(Duyster, J.等人，Oncogene 20:5623-5637(2001))中综述)。
近年来，已经在～5%的非小细胞肺癌(NSCLC)中检测到ALK易位。与ALK在ALCL中的易位相似，NSCLC中的融合蛋白显示出组成性ALK活性并推动肿瘤生长和存活(Soda等人，Nature 448:561-566(2007); Soda等人，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105:19893-19897(2008))。具有ALK易位的NSCLC肿瘤与K-Ras或EGFR畸变互斥，并且主要出现在不吸烟的较年轻的患者中(Rodig等人，Clin Cancer Res 15:5216-5223(2009); Shaw等人，J Clin Oncol 27:4247-4253(2009); Wong等人，Cancer 115:1723-1733(2009))。除了染色体重排之外，在偶发性和家族性神经母细胞瘤的亚群中已报道了激活点突变和扩增，这进一步扩大了依赖于ALK活性的肿瘤谱(Chen等人，Nature 455:971-974(2008); George等人，Nature 455:975-978(2008); Janoueix-Lerosey等人，Nature 455:967-970(2008); Mosse等人，Nature 455:930-935(2008))。具有ALK遗传畸变的神经母细胞瘤的增殖和存活也依赖于ALK，并且在动物模型中，表达含有激活突变的ALK的细胞形成肿瘤。
RTKs的抑制剂具有使依赖于RTK活性失调的癌细胞死亡而同时不损伤正常组织的潜力。因此，ALK的小分子抑制剂有益于ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤和依赖于ALK进行生长和存活的其它癌症中的治疗干预。
发明概述
本发明具有许多实施方案。本发明的一个实施方案因此涉及具有式(I)的化合物
Figure 201280013761X100002DEST_PATH_IMAGE001
其中R1、n、X、Y、Z、A、B和G1如下文和其中的子集中定义。
还提供了包含治疗有效量的式(I)的化合物和可药用盐以及适合药用的载体的可药用组合物。
一个实施方案涉及治疗哺乳动物的癌症的方法，包括给予其治疗可接受量的式(I)的化合物或可药用盐。另一实施方案涉及减小哺乳动物的肿瘤体积的方法，包括给予其治疗可接受量的式(I)的化合物或可药用盐。
发明详述
此详述仅意在使本领域其它技术人员了解申请人的发明、其原理及其实际应用，以使本领域其它技术人员可以以许多形式修改和应用本发明，使得它们可最佳地适应特定用途的要求。本说明书及其具体实施例仅意在举例说明。因此，本发明不限于此专利申请中描述的实施方案并可以各种各样地修改。
缩写和定义
除非本文中另行规定，本发明相关使用的科技术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。这些术语的含义和范围清晰，但如果有任何潜在歧义，本文中提供的定义优先于任何词典或外来定义。在本申请中，除非另行指明，“或”的使用是指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式例如“包括（includes）”和“包括（included）”的使用不是限制性的。关于本专利申请（包括权利要求）中的词语“包含”(“comprise”或“comprises”或“comprising”)的使用，申请人指出，除非文中另行要求，这些词语基于它们应可兼性而非排他性解释的清楚理解使用，申请人希望在解释此专利申请，包括下列权利要求时如此解释各词语。关于在本文中在任何取代基中或在本发明的化合物或任何其它式中出现一次以上的变量，其在每一处的定义独立于其在其它每一处的定义。取代基的组合只有在这样的组合产生稳定化合物时才可容许。稳定的化合物是可以以有用的纯度从反应混合物中分离的化合物。
要理解的是，本文中的所有组合保持适当的化合价，具有多于一个原子的一价部分通过它们的左端连接，二价部分从左向右绘制。
如说明书和所附权利要求中所用，除非作出相反的规定，下列术语具有所示含义：
术语“烷基”（独自或与另一术语结合）是指通常含有1至大约10个碳原子；或在另一实施方案中1至大约8个碳原子；在另一实施方案中1至大约6个碳原子；和在另一实施方案中1至大约4个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基。这样的取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基等。
术语“链烯基”（独自或与另一术语结合）是指含有一个或多个双键和通常2至大约10个碳原子；或在另一实施方案中2至大约8个碳原子；在另一实施方案中2至大约6个碳原子；和在另一实施方案中2至大约4个碳原子的直链或支链烃基取代基。这样的取代基的实例包括乙烯基(vinyl)、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基等。
术语“炔基”（独自或与另一术语结合）是指含有一个或多个三键和通常2至大约10个碳原子；或在另一实施方案中2至大约8个碳原子；在另一实施方案中2至大约6个碳原子；和在另一实施方案中2至大约4个碳原子的直链或支链烃基取代基。这样的取代基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基等。
术语“碳环基”（独自或与另一术语结合）是指含有3至14个碳环原子（“环原子”是键合在一起形成环状取代基的一个或多个环的原子）的饱和环状（即“环烷基”）、部分饱和环状（即“环烯基”）或完全不饱和的（即“芳基”）烃基取代基。碳环基可以是单环（单环的）或多环的环结构。
碳环基可以是通常含有3至8个环原子，更通常3至6个环原子，再更通常5至6个环原子的单环结构。这样的单环碳环基的实例包括环丙基（环丙烷基）、环丁基（环丁烷基）、环戊基（环戊烷基）、环戊烯基、环戊二烯基、环己基（环己烷基）、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基也可以是多环的（即可含有多于一个环）。多环碳环基的实例包括桥连、稠合和螺环碳环基。在螺环碳环基中，一个原子是两个不同环共有的。螺环碳环基的实例是螺环戊烷基。在桥连碳环基中，环共享至少两个共有非相邻原子。桥连碳环基的实例包括双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚-2-烯基和金刚烷基。在稠环碳环基体系中，两个或更多个环可稠合在一起，以致两个环共享一个共用键。二-或三-稠环碳环基的实例包括萘基、四氢化萘基（tetrahydronaphthalenyl或tetralinyl）、茚基、茚满基（二氢化茚基）、蒽基、菲基和十氢化萘基。
术语“环烷基”（独自或与另一术语结合）是指含有3至14个碳环原子的饱和环烃基取代基。环烷基可以是通常含有3至8个碳环原子，更通常3至6个环原子的单碳环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基也可以是多环的或含有多于一个环。多环环烷基的实例包括桥连、稠合和螺环碳环基。
术语“芳基”（独自或与另一术语结合）是指含有6至14个碳环原子的芳族碳环基。芳基可以是单环或多环的（即可含有多于一个环）。在多环芳环的情况下，只要求该多环体系的一个环不饱和，而其余环可以饱和、部分饱和或不饱和。芳基的实例包括苯基、萘基、茚基、茚满基或四氢化萘基。
在一些情况下，烃基取代基（例如烷基、链烯基、炔基或环烷基）中的碳原子数由前缀“Cx-Cy-”指示，其中x为取代基中的碳原子的最小数，y为最大数。因此，例如，“C1-C6-烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C3-C8-环烷基是指含有3至8个碳环原子的饱和烃基环。
术语“氢”（独自或与另一术语结合）是指氢基并可以被描述为-H。
术语“羟基”（独自或与另一术语结合）是指-OH。
术语“羧基”（独自或与另一术语结合）是指-C(O)-OH。
术语“氨基”（独自或与另一术语结合）是指-NH2。
术语“卤素”或“卤代”（独自或与另一术语结合）是指氟基（其可被描述为-F）、氯基（其可被描述为-Cl）、溴基（其可被描述为-Br）或碘基（其可被描述为-I）。
如果取代基被描述为“取代的”，则非氢基团代替该取代基的碳或氮上的氢基。因此，例如，取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替该烷基取代基上的氢基的烷基取代基。例如，单氟烷基是被氟基取代的烷基，二氟烷基是被两个氟基取代的烷基。应该认识到，如果在取代基上存在多于一个取代，各非氢基团可以相同或不同（除非另行指明）。
如果取代基被描述为“任选取代的”，该取代基可以(1) 未取代，或(2) 被取代。如果取代基被描述为任选被最多特定数量的非氢基团取代，该取代基可以(1) 未取代；或(2) 被最多该特定数量的非氢基团或被最多该取代基上的可取代位置的最大数量取代，看哪个更小。因此，例如，如果取代基被描述为任选被最多3个非氢基团取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基任选被最多仅与该杂芳基所具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。例如，四唑基（其只有一个可取代位置）任选被最多一个非氢基团取代。为进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被最多2个非氢基团取代，则伯氨基氮任选被最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮任选被最多仅1个非氢基团取代。
此专利申请可互换使用术语“取代基”和“基团”。
前缀“卤代”是指该前缀连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代烷基是指其中至少一个氢基被卤素基团替代的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到，如果取代基被多于一个卤素基团取代，这些卤素基团可以相同或不同（除非另行指明）。
前缀“全卤代”是指该前缀连接的取代基上的每个氢基被独立选择的卤素基团替代，即该取代基上的各氢基被卤素基团替代。如果所有卤素基团相同，前缀通常指定卤素基团。因此，例如，术语“全氟”是指该前缀连接的取代基上的每个氢基被氟基取代。例如，术语“全氟烷基”是指其中氟基代替各氢基的烷基取代基。
术语“羰基”（独自或与另一术语结合）是指-C(O)-。
术语“氨基羰基”（独自或与另一术语结合）是指-C(O)-NH2。
术语“氧代”（独自或与另一术语结合）是指(=O)。
术语“氧基”（独自或与另一术语结合）是指醚取代基并可以被描述为-O-。
术语“烷基羟基”（独自或与另一术语结合）是指-烷基-OH。
术语“烷基氨基”（独自或与另一术语结合）是指-烷基-NH2。
术语“烷氧基”（独自或与另一术语结合）是指烷基醚取代基，即-O-烷基。这种取代基的实例包括甲氧基（-O-CH3）、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷基羰基”（独自或与另一术语结合）是指-C(O)-烷基。
术语“氨基烷基羰基”（独自或与另一术语结合）是指-C(O)-烷基-NH2。
术语“烷基氧基羰基”（独自或与另一术语结合）是指-C(O)-O-烷基。
术语“碳环基羰基”（独自或与另一术语结合）是指-C(O)-碳环基。
类似地，术语“杂环基羰基”（独自或与另一术语结合）是指-C(O)-杂环基。
术语“碳环基烷基羰基”（独自或与另一术语结合）是指-C(O)-烷基-碳环基。
类似地，术语“杂环基烷基羰基”（独自或与另一术语结合）是指-C(O)-烷基-杂环基。
术语“碳环基氧基羰基”（独自或与另一术语结合）是指-C(O)-O-碳环基。
术语“碳环基烷基氧基羰基”（独自或与另一术语结合）是指-C(O)-O-烷基-碳环基。
术语“硫代”或“硫杂”（独自或与另一术语结合）是指硫醚取代基，即其中二价硫原子代替醚氧原子的醚取代基。这种取代基可以被描述为-S-。这种例如“烷基-硫代-烷基”是指烷基-S-烷基（烷基-硫烷基-烷基）。
术语“硫醇”或“巯基”（独自或与另一术语结合）是指巯基取代基并可以被描述为-SH。
术语“(硫代羰基)”（独自或与另一术语结合）是指其中氧原子被硫替代的羰基。这种取代基可以被描述为-C(S)-。
术语“磺酰基”（独自或与另一术语结合）是指-S(O)2-。
术语“氨基磺酰基”（独自或与另一术语结合）是指-S(O)2-NH2。
术语“亚磺酰基”或“亚砜基”（独自或与另一术语结合）是指-S(O)-。
术语“杂环基”（独自或与另一术语结合）是指含有总共3至14个环原子的饱和的（即“杂环烷基”）、部分饱和的（即“杂环烯基”）或完全不饱和的（即“杂芳基”）环结构。至少一个环原子是杂原子（即氧、氮或硫），其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂环基可以是单环（单环的）或多环的环结构。
杂环基可以是通常含有3至7个环原子，更通常3至6个环原子，再更通常5至6个环原子的单环。单环杂环基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基（硫代呋喃基）、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡络烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基（包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基（呋咱基）或1,3,4-噁二唑基）、噁三唑基（包括1,2,3,4-噁三唑基或1,2,3,5-噁三唑基）、二噁唑基（包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基或1,3,4-二噁唑基）、噁噻唑基、氧硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烷基、吡喃基、二氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、吡啶基（吖嗪基）、哌啶基、二嗪基（包括哒嗪基（1,2-二嗪基）、嘧啶基（1,3-二嗪基）或吡嗪基（1,4-二嗪基））、哌嗪基、三嗪基（包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基和1,2,3-三嗪基）、噁嗪基（包括1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基）、噁噻嗪基（包括1,2,3-噁噻嗪基、1,2,4-噁噻嗪基、1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基）、噁二嗪基（包括1,2,3-噁二嗪基、1,2,4-噁二嗪基、1,4,2-噁二嗪基或1,3,5-噁二嗪基））、吗啉基、氮杂基、氧杂
Figure 602531DEST_PATH_IMAGE002
基、硫杂基和二氮杂
Figure 213696DEST_PATH_IMAGE002
基。
杂环基也可以是多环的（即可含有多于一个环）。多环杂环基的实例包括桥连、稠合和螺环杂环基。在螺环杂环基中，一个原子是两个不同环共有的。在桥连杂环基中，环共享至少两个共有非相邻原子。在稠环杂环基中，两个或更多个环可稠合在一起，以致两个环共享一个共用键。含有两个或三个环的稠环杂环基的实例包括中氮茚基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基（包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基或吡啶并[4,3-b]-吡啶基）和蝶啶基。稠环杂环基的其它实例包括苯并稠合杂环基，如吲哚基、异吲哚基(异吲哚基(isobenzazolyl)、假异吲哚基(pseudoisoindolyl))、假吲哚基(indoleninyl或pseudoindolyl)、异吲唑基（苯并吡唑基）、氮萘基（benzazinyl）(包括喹啉基(1-氮萘基)或异喹啉基(2-氮萘基))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基（包括噌啉基（1,2-苯并二嗪基）或喹唑啉基（1,3-苯并二嗪基））、苯并吡喃基（包括苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基）、苯并噁嗪基（包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基或3,1,4-苯并噁嗪基）和苯并异噁嗪基（包括1,2-苯并异噁嗪基或1,4-苯并异噁嗪基）。
术语“杂环烷基”（独自或与另一术语结合）是指饱和杂环基。
术语“杂芳基”（独自或与另一术语结合）是指含有5至14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单环或2或3稠合环。杂芳基取代基的实例包括6元环取代基，如吡啶基、吡嗪基（pyrazyl）、嘧啶基、哒嗪基和1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基；5-元环取代基，如咪唑基（imidazyl）、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基和异噻唑基；6/5-元稠环取代基，如苯并硫代呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和苯邻甲内酰胺基(anthranilyl)；和6/6-元稠环，如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基。
连接多组分取代基的前缀仅适用于第一组分。例如，术语“烷基环烷基”含有两个组分：烷基和环烷基。因此，C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀是指烷基环烷基的烷基组分含有1至6个碳原子；C1-C6-前缀不描述环烷基组分。为进一步举例说明，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”是指烷氧基烷基取代基的仅烷氧基组分被一个或多个卤素基团取代。如果取而代之地或另外地在烷基组分上发生卤素取代，该取代基将改为描述为“卤素取代的烷氧基烷基”而非“卤代烷氧基烷基”。最后，如果仅在烷基组分上发生卤素取代，该取代基将改为描述为“烷氧基卤代烷基”。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或消除疾病和/或其附随症状的方法。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指防止疾病和/或其附随症状发作或防止对象得病的方法。本文所用的“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”还包括延迟疾病和/或其附随症状发作和降低对象的得病风险。
术语“治疗有效量”是指足以防止所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的化合物给药量。
术语“调节”是指化合物提高或降低激酶的功能或活性的能力。本文中以其各种形式使用的“调节”意在包括与激酶相关的活性的拮抗、激动、部分拮抗和/或部分激动。激酶抑制剂是例如结合以部分或完全阻断刺激，减小、阻止、延迟激活，灭活，钝化或下调信号转导作用的化合物。激酶活化剂则是例如结合以刺激、提高、开启、激活、促进、增强激活、敏化或上调信号转导作用的化合物。
本文所用的术语“组合物”意在包括包含规定量的规定成分的产品以及由规定量的规定成分的结合直接或间接产生的任何产品。“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并对其受体无害。
“对象”在本文中定义为包括动物，如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物（例如人）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施方案中，该对象是人。
化合物
式(I)的实施方案
在一个实施方案中，本发明部分涉及具有式I的结构的一类化合物
Figure 201280013761X100002DEST_PATH_IMAGE003
其中
G1是
Figure 903434DEST_PATH_IMAGE004
；
X是CH或N；
Y是CH或N；
其中X和Y中至少一个是N；
A是苯基、萘基、茚基、C3-8环烷基、4-7元杂环烷基、5-7元杂环烯基或5-7元杂芳基；
B是
(a) 苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基，其中所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个、两个、三个或四个R2取代并被R3取代；或
(b) 5-16元单环、双环或三环杂环基，其中所述杂环基任选被一个、两个、三个、四个或五个R4取代；
Z是键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、-O-或-NR5(CH2)p-；
R1在每一处独立地选自卤代、CN、NO2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR6、SR6、C(O)R6、C(O)NR7R8、C(O)OR6、OC(O)R6、OC(O)NR7R8、NR7R8、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)NR7R8、S(O)2R6、NR7S(O)2R6和S(O)2NR7R8；其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRbRc、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRbC(O)Ra、S(O)Ra、S(O)NRbRc、S(O)2Ra、NRbS(O)2Ra和S(O)2NRbRc的取代基取代；
R2在每一处独立地选自卤代、CN、OH、C1-6烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6-硫代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基；
R3选自芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、OR9、C(O)R9、-C1-6-烷基-C(O)R9、C(O)NR10R11、C(O)OR9、OC(O)R9、OC(O)NR10R11、NR10R11、NR10C(O)R9、S(O)R9、S(O)NR10R11、S(O)2R9、NR10S(O)2R9和S(O)2NR10R11，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，独自或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个R12取代；
R4是CN、NO2、卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORd、SRd、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd或S(O)2NReRf；
R5是H或C1-6-烷基；
R6、R7和R8在每一处独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基部分任选被1、2或3个独立地选自卤代、CN、OH、C1-6烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C(O)OH、C(O)C1-6烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)或C(O)N(C1-6烷基)2的取代基取代；
R9、R10和R11在每一处独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、R13R14N-C1-6-烷基-、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，独自或作为另一部分的一部分，任选被1、2或3个独立地选自卤代、CN、OH、C1-6烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C(O)OH、C(O)C1-6烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)或C(O)N(C1-6烷基)2的取代基取代；
R12在每一处独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氨基-C1-6-烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基-、羟基-C1-6-烷基-、C1-6烷基-C1-6烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-6烷基)-、C3-8环烷基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂环烷基-(C1-6烷基)-、CN、NO2、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRhRi、NRhRi、NRhC(O)Rg、S(O)Rg、S(O)NRhRi、S(O)2Rg、NRhS(O)2Rg和S(O)2NRhRi，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，独自或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个独立地选自卤代和C1-6烷基的取代基取代；
R13和R14在每一处独立地选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤代、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个选自卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Ra在每一处独立地选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤代、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个选自卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Rb和Rc在每一处独立地选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤代、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个选自卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Rd在每一处独立地选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤代、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个选自卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Re和Rf在每一处独立地选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤代、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个选自卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Rg在每一处独立地选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤代、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个选自卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Rh和Ri在每一处独立地选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤代、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个选自卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
n是0、1、2或3；且
p是0、1、2或3；
或其可药用盐或溶剂合物。
在式(I)的一个实施方案中，G1是
Figure 201280013761X100002DEST_PATH_IMAGE005
。
在式(I)的另一实施方案中，G1是
Figure 663580DEST_PATH_IMAGE006
。
在式(I)的另一实施方案中，G1是
Figure 201280013761X100002DEST_PATH_IMAGE007
。
在式(I)的一个实施方案中，X是N；且Y是CH。在式(I)的另一实施方案中，X是CH；且Y是N。在式(I)的另一实施方案中，X是N；且Y是N。
在式(I)的一个实施方案中，G1是
Figure 366831DEST_PATH_IMAGE008
；X是CH；且Y是N。在式(I)的另一实施方案中，G1是；X是CH；且Y是N。在式(I)的另一实施方案中，G1是
Figure 503415DEST_PATH_IMAGE010
；X是N；且Y是N。在式(I)的另一实施方案中，G1是
Figure DEST_PATH_IMAGE011
；X是N；且Y是CH。
在式(I)的一个实施方案中，Z是C1-6亚烷基。在式(I)的另一实施方案中，Z是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。在式(I)的另一实施方案中，Z是-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2CH2-或-C(CH3)2CH2CH2-。在式(I)的另一实施方案中，Z是CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、-C(CH2CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2CH2-或-C(CH2CH3)2CH2CH2-。在式(I)的再一实施方案中，Z是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。在式(I)的再一实施方案中，Z是-CH2-。
在式(I)的另一实施方案中，Z是C2-6亚烯基。在式(I)的再一实施方案中，Z是-CH=CH-、-CH2CH2=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH2CH2-或-CH2CH2-CH=CH-。在式(I)的另一实施方案中，Z是­-CH(=CH2)-、-CH2CH(=CH2)-、-CH(=CH2)CH2-或­-CH(=CHCH3)-。在式(I)的再一实施方案中，Z是-CH=CH-或­-CH(=CH2)-。
在式(I)的一个实施方案中，Z是键。
在式(I)的另一实施方案中，Z是NR5，其中R5是H或C1-6烷基。
在式(I)的一个实施方案中，A是苯基、萘基、茚基或C3-8环烷基。在式(I)的再一实施方案中，A是苯基。
在式(I)的另一实施方案中，A是5-7元杂环烷基或杂环烯基。在式(I)的另一实施方案中，A是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式(I)的再一实施方案中，A是二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、二氢吡喃基、噁噻嗪基、噁二嗪基或噁嗪基。
在式(I)的一个实施方案中，A是5-7元杂芳基。在式(I)的另一实施方案中，A是吡啶基（pyridyl）、吡嗪基、吡啶基（pyridinyl）、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。
在式(I)的一个实施方案中，A任选被-(R1)n取代，其中n是0、1、2或3。在式(I)的一个实施方案中，R1在每一处独立地选自卤代、CN、NO2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR6、SR6、C(O)R6、C(O)NR7R8、C(O)OR6、OC(O)R6、OC(O)NR7R8、NR7R8、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)NR7R8、S(O)2R6、NR7S(O)2R6和S(O)2NR7R8；其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRbRc、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRbC(O)Ra、S(O)Ra、S(O)NRbRc、S(O)2Ra、NRbS(O)2Ra和S(O)2NRbRc的取代基取代。
在式(I)的另一实施方案中，A是苯基，n是2，且R1在每一处为卤代。
在式(I)的一个实施方案中，B是苯基。在式(I)的另一实施方案中，B是苯基并且未被R2取代。在另一实施方案中，该苯基被一个或两个R2取代，且R2是卤代、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或OR6。
在式(I)的一个实施方案中，B是苯基，其中该苯基被R3取代，且R3是杂环烷基，其中该杂环烷基任选被一个、两个或三个R12取代；其中R12是卤代、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基。在再一实施方案中，苯基被杂环烷基取代，且杂环烷基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)基。
在式(I)的一个实施方案中，B是
Figure 47660DEST_PATH_IMAGE012
；
其中R2和R3如上定义且m是0、1或2。在式(I)的另一实施方案中，m是0。在式(I)的另一实施方案中，m是1，且R2在每一处独立地选自卤代、CN、OH、C1-4烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4-硫代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。在式(I)的再一实施方案中，m是1且R2选自卤代和C1-4烷氧基。在式(I)的另一实施方案中，R3选自芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、OR9、C(O)R9、C(O)NR10R11、C(O)OR9、OC(O)R9、OC(O)NR10R11、NR10R11、NR10C(O)R9、S(O)R9、S(O)NR10R11、S(O)2R9、NR10S(O)2R9和S(O)2NR10R11，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，独自或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个R12取代，其中R12如上定义。在式(I)的再一实施方案中，B是苯基且R3是杂环烷基。在式(I)的再一实施方案中，R3是杂环烷基。在式(I)的再一实施方案中，R3是任选被一个R12取代的杂环烷基，且R12选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基-C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRhRi、NRhRi、NRhC(O)Ri、S(O)Rg、S(O)NRhRi、S(O)2Rg、NRhS(O)2Rg和S(O)2NRhRi，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，独自或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个独立地选自卤代和C1-4烷基的取代基取代；且其中Rg、Rh和Ri如上定义。
在式(I)的另一实施方案中，B是
Figure DEST_PATH_IMAGE013
Figure DEST_PATH_IMAGE015
或
Figure 169254DEST_PATH_IMAGE016
其中R2是卤代、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或OR6；p是0或1；R12是C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、NRhRi、NRhC(O)Rg、S(O)2Rg或S(O)2NRhRi；且q是0或1。
在式(I)的一个实施方案中，
B是；R2是卤代、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或OR6；且p是0、1或2。
在式(I)的一个实施方案中，B是4-8元单环杂环基。在另一实施方案中，B是4-8元杂环烷基或杂环烯基。在另一实施方案中，B是5-7元杂芳基。在式(I)的再一实施方案中，B是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基，或2,6-二氧代哌啶基。在式(I)的再一实施方案中，B是吡啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。在一个实施方案中，B未被取代。在另一实施方案中，B被一个、两个或三个R4取代，且R4是卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORd、C(O)Rd、C(O)ORd、NReRf或S(O)2Rd。
在式(I)的一个实施方案中，B是7-11元双环杂环基。在另一实施方案中，B是7-11元双环杂环烷基或双环杂环烯基。在另一实施方案中，B是7-11元双环杂芳基。在再一实施方案中，B是2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基、3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噁嗪基、3-氧代-3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪基、二氢吲哚基、吲唑基、异色烷基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基或噻吩并噻吩基。在式(I)的一个实施方案中，B未被取代。在式(I)的另一实施方案中，B被一个、两个或三个R4取代，且R4是卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORd、C(O)Rd、C(O)ORd、NReRf或S(O)2Rd。
在式(I)的一个实施方案中，B是10-15元三环杂环基。在另一实施方案中，B是10-15元三环杂环烷基或三环杂环烯基。在另一实施方案中，B是10-15元三环杂芳基。在式(I)的一个实施方案中，B未被取代。在式(I)的另一实施方案中，B被一个、两个或三个R4取代，且R4是卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORd、C(O)Rd、C(O)ORd、NReRf或S(O)2Rd。式(II)的实施方案
在一个实施方案中，本发明部分涉及具有式(II)的结构的一类化合物
Figure 781632DEST_PATH_IMAGE018
其中R1、A、B、Z和n如式(II)中所述。
在式(II)的一个实施方案中，Z是C1-6亚烷基。在式(II)的另一实施方案中，Z是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。在式(II)的另一实施方案中，Z是-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2CH2-或-C(CH3)2CH2CH2-。在式(II)的另一实施方案中，Z是CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、-C(CH2CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2CH2-或-C(CH2CH3)2CH2CH2-。在式(II)的再一实施方案中，Z是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。在式(II)的再一实施方案中，Z是-CH2-。
在式(II)的另一实施方案中，Z是C2-6亚烯基。在式(II)的再一实施方案中，Z是-CH=CH-、-CH2CH2=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH2CH2-或-CH2CH2-CH=CH-。在式(II)的另一实施方案中，Z是­-CH(=CH2)-、-CH2CH(=CH2)-、-CH(=CH2)CH2-或­-CH(=CHCH3)-。在式(II)的再一实施方案中，Z是-CH=CH-或­-CH(=CH2)-。
在式(II)的一个实施方案中，Z是键。
在式(II)的另一实施方案中，Z是NR5，其中R5是H或C1-6烷基。
在式(II)的一个实施方案中，A是苯基、萘基、茚基或C3-8环烷基。在式(II)的再一实施方案中，A是苯基。
在式(II)的另一实施方案中，A是5-7元杂环烷基或杂环烯基。在式(II)的另一实施方案中，A是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式(II)的再一实施方案中，A是二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、二氢吡喃基、噁噻嗪基、噁二嗪基或噁嗪基。
在式(II)的一个实施方案中，A是5-7元杂芳基。在式(II)的另一实施方案中，A是吡啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。
在式(II)的一个实施方案中，A任选被-(R1)n取代，其中n是0、1、2或3。在式(II)的一个实施方案中，R1在每一处独立地选自卤代、CN、NO2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR6、SR6、C(O)R6、C(O)NR7R8、C(O)OR6、OC(O)R6、OC(O)NR7R8、NR7R8、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)NR7R8、S(O)2R6、NR7S(O)2R6和S(O)2NR7R8；其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRbRc、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRbC(O)Ra、S(O)Ra、S(O)NRbRc、S(O)2Ra、NRbS(O)2Ra和S(O)2NRbRc的取代基取代。
在式(II)的另一实施方案中，A是苯基，n是2，且R1在每一处独立地为卤代。
在式(II)的一个实施方案中，B是苯基。在式(II)的另一实施方案中，B是苯基并且未被R2取代。在另一实施方案中，该苯基被一个或两个R2取代，且R2是卤代、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或OR6。
在式(II)的一个实施方案中，B是苯基，其中该苯基被R3取代，且R3是杂环烷基，其中该杂环烷基任选被一个、两个或三个R12取代；其中R12是卤代、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基。在再一实施方案中，苯基被杂环烷基取代，且杂环烷基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)基。
在式(II)的一个实施方案中，B是
Figure DEST_PATH_IMAGE019
；
其中R2和R3如上定义且m是0、1或2。在式(II)的另一实施方案中，m是0。在式(II)的另一实施方案中，m是1，且R2在每一处独立地选自卤代、CN、OH、C1-4烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4-硫代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。在式(II)的再一实施方案中，m是1，且R2选自卤代和C1-4烷氧基。在式(II)的另一实施方案中，R3选自芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、OR9、C(O)R9、C(O)NR10R11、C(O)OR9、OC(O)R9、OC(O)NR10R11、NR10R11、NR10C(O)R9、S(O)R9、S(O)NR10R11、S(O)2R9、NR10S(O)2R9和S(O)2NR10R11，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，独自或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个R12取代，其中R12如上定义。在式(II)的再一实施方案中，B是苯基且R3是杂环烷基。在式(II)的再一实施方案中，R3是杂环烷基。在式(II)的再一实施方案中，R3是任选被一个R12取代的杂环烷基，且R12选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基-C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRhRi、NRhRi、NRhC(O)Ri、S(O)Rg、S(O)NRhRi、S(O)2Rg、NRhS(O)2Rg和S(O)2NRhRi，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，独自或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个独立地选自卤代和C1-4烷基的取代基取代；且其中Rg、Rh和Ri如上定义。
在式(II)的另一实施方案中，B是
Figure 741236DEST_PATH_IMAGE020
Figure DEST_PATH_IMAGE021
Figure 108763DEST_PATH_IMAGE022
或
Figure DEST_PATH_IMAGE023
其中R2是卤代、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或OR6；p是0或1；R12是C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、NRhRi、NRhC(O)Rg、S(O)2Rg或S(O)2NRhRi；且q是0或1。
在式(II)的一个实施方案中，
B是；R2是卤代、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或OR6；且p是0、1或2。
在式(II)的一个实施方案中，B是4-8元单环杂环基。在另一实施方案中，B是4-8元杂环烷基或杂环烯基。在另一实施方案中，B是5-7元杂芳基。在式(I)的再一实施方案中，B是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式(II)的再一实施方案中，B是吡啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。在一个实施方案中，B未被取代。在另一实施方案中，B被一个、两个或三个R4取代，且R4是卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORd、C(O)Rd、C(O)ORd、NReRf或S(O)2Rd。
在式(II)的一个实施方案中，B是7-11元双环杂环基。在另一实施方案中，B是7-11元双环杂环烷基或双环杂环烯基。在另一实施方案中，B是7-11元双环杂芳基。在再一实施方案中，B是2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基、3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噁嗪基、3-氧代-3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪基、二氢吲哚基、吲唑基、异色烷基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基或噻吩并噻吩基。在式(II)的一个实施方案中，B未被取代。在式(II)的另一实施方案中，B被一个、两个或三个R4取代，且R4是卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORd、C(O)Rd、C(O)ORd、NReRf或S(O)2Rd。
在式(II)的一个实施方案中，B是10-15元三环杂环基。在另一实施方案中，B是10-15元三环杂环烷基或三环杂环烯基。在另一实施方案中，B是10-15元三环杂芳基。在式(II)的一个实施方案中，B未被取代。在式(II)的另一实施方案中，B被一个、两个或三个R4取代，且R4是卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORd、C(O)Rd、C(O)ORd、NReRf或S(O)2Rd。
式(III)的实施方案
在一个实施方案中，本发明部分涉及具有式(III)的结构的一类化合物
其中R1、A、B、Z和n如式(I)中所述。
在式(III)的一个实施方案中，Z是C1-6亚烷基。在式(III)的另一实施方案中，Z是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。在式(III)的另一实施方案中，Z是-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2CH2-或-C(CH3)2CH2CH2-。在式(III)的另一实施方案中，Z是CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、-C(CH2CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2CH2-或-C(CH2CH3)2CH2CH2-。在式(III)的再一实施方案中，Z是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。在式(III)的再一实施方案中，Z是-CH2-。
在式(III)的另一实施方案中，Z是C2-6亚烯基。在式(III)的再一实施方案中，Z是-CH=CH-、-CH2CH2=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH2CH2-或-CH2CH2-CH=CH-。在式(III)的另一实施方案中，Z是­-CH(=CH2)-、-CH2CH(=CH2)-、-CH(=CH2)CH2-或-CH(=CHCH3)-。在式(III)的再一实施方案中，Z是-CH=CH-或­-CH(=CH2)-。
在式(III)的一个实施方案中，Z是键。
在式(III)的另一实施方案中，Z是NR5，其中R5是H或C1-6烷基。
在式(III)的一个实施方案中，A是苯基、萘基、茚基或C3-8环烷基。在式(III)的再一实施方案中，A是苯基。
在式(III)的另一实施方案中，A是5-7元杂环烷基或杂环烯基。在式(II)的另一实施方案中，A是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式(III)的再一实施方案中，A是二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、二氢吡喃基、噁噻嗪基、噁二嗪基或噁嗪基。
在式(III)的一个实施方案中，A是5-7元杂芳基。在式(III)的另一实施方案中，A是吡啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。
在式(III)的一个实施方案中，A任选被-(R1)n取代，其中n是0、1、2或3。在式(III)的一个实施方案中，R1在每一处独立地选自卤代、CN、NO2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR6、SR6、C(O)R6、C(O)NR7R8、C(O)OR6、OC(O)R6、OC(O)NR7R8、NR7R8、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)NR7R8、S(O)2R6、NR7S(O)2R6和S(O)2NR7R8；其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRbRc、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRbC(O)Ra、S(O)Ra、S(O)NRbRc、S(O)2Ra、NRbS(O)2Ra和S(O)2NRbRc的取代基取代。
在式(III)的另一实施方案中，A是苯基、n是2，且R1在每一处为卤代。
在式(III)的一个实施方案中，B是苯基。在式(III)的另一实施方案中，B是苯基并且未被R2取代。在另一实施方案中，该苯基被一个或两个R2取代，且R2是卤代、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或OR6。
在式(III)的一个实施方案中，B是苯基，其中该苯基被R3取代，且R3是杂环烷基，其中该杂环烷基任选被一个、两个或三个R12取代；其中R12是卤代、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基。在再一实施方案中，苯基被杂环烷基取代，且杂环烷基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)基。
在式(III)的一个实施方案中，B是
Figure 937097DEST_PATH_IMAGE026
；
其中R2和R3如上定义且m是0、1或2。在式(III)的另一实施方案中，m是0。在式(III)的另一实施方案中，m是1，且R2在每一处独立地选自卤代、CN、OH、C1-4烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4-硫代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。在式(III)的再一实施方案中，m是1，且R2选自卤代和C1-4烷氧基。在式(III)的另一实施方案中，R3选自芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、OR9、C(O)R9、C(O)NR10R11、C(O)OR9、OC(O)R9、OC(O)NR10R11、NR10R11、NR10C(O)R9、S(O)R9、S(O)NR10R11、S(O)2R9、NR10S(O)2R9和S(O)2NR10R11，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，独自或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个R12取代，其中R12如上定义。在式(III)的再一实施方案中，B是苯基且R3是杂环烷基。在式(III)的再一实施方案中，R3是杂环烷基。在式(III)的再一实施方案中，R3是任选被一个R12取代的杂环烷基，且R12选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基-C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRhRi、NRhRi、NRhC(O)Ri、S(O)Rg、S(O)NRhRi、S(O)2Rg、NRhS(O)2Rg和S(O)2NRhRi，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，独自或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个独立地选自卤代和C1-4烷基的取代基取代；且其中Rg、Rh和Ri如上定义。
在式(III)的另一实施方案中，B是
Figure 518251DEST_PATH_IMAGE028
Figure DEST_PATH_IMAGE029
或
Figure 791100DEST_PATH_IMAGE030
其中R2是卤代、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或OR6；p是0或1；R12是C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、NRhRi、NRhC(O)Rg、S(O)2Rg或S(O)2NRhRi；且q是0或1。
在式(III)的一个实施方案中，
B是
Figure DEST_PATH_IMAGE031
；R2是卤代、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或OR6；且p是0、1或2。
在式(III)的一个实施方案中，B是4-8元单环杂环基。在另一实施方案中，B是4-8元杂环烷基或杂环烯基。在另一实施方案中，B是5-7元杂芳基。在式(III)的再一实施方案中，B是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式(III)的再一实施方案中，B是吡啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。在一个实施方案中，B未被取代。在另一实施方案中，B被一个、两个或三个R4取代，且R4是卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORd、C(O)Rd、C(O)ORd、NReRf或S(O)2Rd。
在式(III)的一个实施方案中，B是7-11元双环杂环基。在另一实施方案中，B是7-11元双环杂环烷基或双环杂环烯基。在另一实施方案中，B是7-11元双环杂芳基。在再一实施方案中，B是2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基、3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噁嗪基、3-氧代-3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪基、二氢吲哚基、吲唑基、异色烷基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基或噻吩并噻吩基。在式(III)的一个实施方案中，B未被取代。在式(III)的另一实施方案中，B被一个、两个或三个R4取代，且R4是卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORd、C(O)Rd、C(O)ORd、NReRf或S(O)2Rd。
在式(III)的一个实施方案中，B是10-15元三环杂环基。在另一实施方案中，B是10-15元三环杂环烷基或三环杂环烯基。在另一实施方案中，B是10-15元三环杂芳基。在式(III)的一个实施方案中，B未被取代。在式(III)的另一实施方案中，B被一个、两个或三个R4取代，且R4是卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORd、C(O)Rd、C(O)ORd、NReRf或S(O)2Rd。
式(IV)的实施方案
在一个实施方案中，本发明部分涉及具有式(IV)的结构的一类化合物
其中R1、A、B、Z和n如式(I)中所述。
在式(IV)的一个实施方案中，Z是C1-6亚烷基。在式(IV)的另一实施方案中，Z是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。在式(IV)的另一实施方案中，Z是-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2CH2-或-C(CH3)2CH2CH2-。在式(IV)的另一实施方案中，Z是CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、-C(CH2CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2CH2-或-C(CH2CH3)2CH2CH2-。在式(IV)的再一实施方案中，Z是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。在式(IV)的再一实施方案中，Z是-CH2-。
在式(IV)的另一实施方案中，Z是C2-6亚烯基。在式(IV)的再一实施方案中，Z是-CH=CH-、-CH2CH2=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH2CH2-或-CH2CH2-CH=CH-。在式(IV)的另一实施方案中，Z是­-CH(=CH2)-、-CH2CH(=CH2)-、-CH(=CH2)CH2-或-CH(=CHCH3)-。在式(IV)的再一实施方案中，Z是-CH=CH-或­-CH(=CH2)-。
在式(IV)的一个实施方案中，Z是键。
在式(IV)的另一实施方案中，Z是NR5，其中R5是H或C1-6烷基。
在式(IV)的一个实施方案中，A是苯基、萘基、茚基或C3-8环烷基。在式(IV)的再一实施方案中，A是苯基。
在式(IV)的另一实施方案中，A是5-7元杂环烷基或杂环烯基。在式(IV)的另一实施方案中，A是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式(IV)的再一实施方案中，A是二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、二氢吡喃基、噁噻嗪基、噁二嗪基或噁嗪基。
在式(IV)的一个实施方案中，A是5-7元杂芳基。在式(IV)的另一实施方案中，A是吡啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。
在式(IV)的一个实施方案中，A任选被-(R1)n取代，其中n是0、1、2或3。在式(IV)的一个实施方案中，R1在每一处独立地选自卤代、CN、NO2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR6、SR6、C(O)R6、C(O)NR7R8、C(O)OR6、OC(O)R6、OC(O)NR7R8、NR7R8、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)NR7R8、S(O)2R6、NR7S(O)2R6和S(O)2NR7R8；其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRbRc、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRbC(O)Ra、S(O)Ra、S(O)NRbRc、S(O)2Ra、NRbS(O)2Ra和S(O)2NRbRc的取代基取代。
在式(IV)的另一实施方案中，A是苯基，n是2，且R1在每一处为卤代。
在式(IV)的一个实施方案中，B是苯基。在式(IV)的另一实施方案中，B是苯基并且未被R2取代。在另一实施方案中，该苯基被一个或两个R2取代，且R2是卤代、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或OR6。
在式(IV)的一个实施方案中，B是苯基，其中该苯基被R3取代，且R3是杂环烷基，其中该杂环烷基任选被一个、两个或三个R12取代；其中R12是卤代、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基。在再一实施方案中，苯基被杂环烷基取代，且杂环烷基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)基。
在式(IV)的一个实施方案中，B是
；
其中R2和R3如上定义且m是0、1或2。在式(IV)的另一实施方案中，m是0。在式(IV)的另一实施方案中，m是1，且R2在每一处独立地选自卤代、CN、OH、C1-4烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4-硫代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。在式(IV)的再一实施方案中，m是1，且R2选自卤代和C1-4烷氧基。在式(IV)的另一实施方案中，R3选自芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、OR9、C(O)R9、C(O)NR10R11、C(O)OR9、OC(O)R9、OC(O)NR10R11、NR10R11、NR10C(O)R9、S(O)R9、S(O)NR10R11、S(O)2R9、NR10S(O)2R9和S(O)2NR10R11，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，独自或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个R12取代，其中R12如上定义。在式(IV)的再一实施方案中，B是苯基且R3是杂环烷基。在式(IV)的再一实施方案中，R3是杂环烷基。在式(IV)的再一实施方案中，R3是任选被一个R12取代的杂环烷基，且R12选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基-C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRhRi、NRhRi、NRhC(O)Ri、S(O)Rg、S(O)NRhRi、S(O)2Rg、NRhS(O)2Rg和S(O)2NRhRi，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，独自或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个独立地选自卤代和C1-4烷基的取代基取代；且其中Rg、Rh和Ri如上定义。
在式(IV)的另一实施方案中，B是
Figure 972738DEST_PATH_IMAGE034
Figure DEST_PATH_IMAGE035
Figure 346081DEST_PATH_IMAGE036
或
其中R2是卤代、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或OR6；p是0或1；R12是C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、NRhRi、NRhC(O)Rg、S(O)2Rg或S(O)2NRhRi；且q是0或1。
在式(IV)的一个实施方案中，
B是
Figure 55411DEST_PATH_IMAGE038
；R2是卤代、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或OR6；且p是0、1或2。
在式(IV)的一个实施方案中，B是4-8元单环杂环基。在另一实施方案中，B是4-8元杂环烷基或杂环烯基。在另一实施方案中，B是5-7元杂芳基。在式(IV)的再一实施方案中，B是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式(IV)的再一实施方案中，B是吡啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。在一个实施方案中，B未被取代。在另一实施方案中，B被一个、两个或三个R4取代，且R4是卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORd、C(O)Rd、C(O)ORd、NReRf或S(O)2Rd。
在式(IV)的一个实施方案中，B是7-11元双环杂环基。在另一实施方案中，B是7-11元双环杂环烷基或双环杂环烯基。在另一实施方案中，B是7-11元双环杂芳基。在再一实施方案中，B是2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基、3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噁嗪基、3-氧代-3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪基、二氢吲哚基、吲唑基、异色烷基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基或噻吩并噻吩基。在式(I)的一个实施方案中，B未被取代。在式(IV)的另一实施方案中，B被一个、两个或三个R4取代，且R4是卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORd、C(O)Rd、C(O)ORd、NReRf或S(O)2Rd。
在式(IV)的一个实施方案中，B是10-15元三环杂环基。在另一实施方案中，B是10-15元三环杂环烷基或三环杂环烯基。在另一实施方案中，B是10-15元三环杂芳基。在式(IV)的一个实施方案中，B未被取代。在式(IV)的另一实施方案中，B被一个、两个或三个R4取代，且R4是卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORd、C(O)Rd、C(O)ORd、NReRf或S(O)2Rd。
被视为本发明的一部分的具体实施方案包括，但不限于，式(I)的化合物，例如：
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,3-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
8-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂
Figure 442268DEST_PATH_IMAGE002
-5-酮；
8-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂
Figure 324773DEST_PATH_IMAGE002
-5-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
8-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂
Figure DEST_PATH_IMAGE039
-5-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[4-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]氨基}-7-(2,6-二氯苄基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
[4-(4-{[7-(2,6-二氯苄基)-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基]氨基}-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基](苯基)甲酮；
7-[(2,6-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
1-[4-(4-{[7-(2,6-二氯苄基)-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基]氨基}-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)乙酮；
5-{[3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2,6-二氯苄基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[4-(3-甲基丁基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2,6-二甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-{[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-{[(4R)-4-(丙烷-2-基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-[(2-氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(5-氯-2-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(2-氯-5-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(2,5-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(3,5-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(2,6-二氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(3,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(2,4-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-[(2,6-二氯-4-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-[(2,3-二氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(苄基氨基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-苯基吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2,6-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(吡啶-2-基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(吡啶-3-基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(环己基氨基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-{[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-[(2-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(2,6-二甲基苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(3-氯吡啶-2-基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(2,3-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(2,4,6-三氟苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(2,3,4-三氟苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(1,3-噻唑-2-基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2,6-二氯苄基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[3-氟-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-[(3-氯吡啶-4-基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-溴-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2,6-二氯苄基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-[(2,3-二氯-6-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(2,3-二氯-4-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2,3-二甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
2-(2,6-二氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
7-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-甲氧基-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-氟-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
6-(2,6-二氯苄基)-8-[(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]酞嗪-1(2H)-酮；
7-(2,6-二氟苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2-氟苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(2,3,4-三氯苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,3-二氟苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-(2,3-二氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯-4-氟苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(3-氯吡啶-4-基)氧基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,3-二甲基苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-[(3-氟吡啶-4-基)氧基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2,3,4-三氯苯氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-(2,4-二氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-(环戊基氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-(2,6-二氯苄基)-5-[(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
2-(2-氯苯氧基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
5-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}-7-(4-氟哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
2-(2-氯苄基)-4-[(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-醇；
2-(2-氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
5-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}-7-[(环丙基甲基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
2-(2-氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-醇；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}-7-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-[(环丙基甲基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
2-(2-氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(2,6-二氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
2-(2-环丙基乙基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
(4-{[7-(2-氯苯氧基)-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基]氨基}-3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-乙氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
2-(2-氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(2,3-二氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(2,6-二氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(2,5-二氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(2,3-二氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
5-[(2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-乙氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
2-[(5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)氧基]苄腈；
2-(2-氯苄基)-4-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-(二氟甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；和
2-{[7-(2-氯苯氧基)-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基]氨基}-5-(哌嗪-1-基)苄腈。
本发明的化合物可含有R或S构型的不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”如Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10中所定义。具有不对称取代的碳原子（具有等量的R和S构型）的化合物在这些原子处是外消旋的。一种构型超过另一构型的原子被指定为过量的构型，优选过量大约85%-90%，更优选过量大约95%-99%，再更优选过量大于大约99%。相应地，本发明意在包括其化合物的外消旋混合物和相对和绝对非对映体。
本发明的化合物还可以含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中如Cahn-Ingold-Prelog优先规则所确定的，术语“E”代表较高阶取代基在碳-碳或碳-氮双键的对侧，术语“Z”代表较高阶取代基在碳-碳或碳-氮双键的同侧。本发明的化合物还可以以“E”和“Z”异构体的混合物形式存在。
本发明化合物中可以存在其它几何异构体。例如，本发明考虑由环烷基或杂环基周围的取代基的分布所产生的各种几何异构体及其混合物。环烷基或杂环周围的取代基被指定为顺式或反式构型。
本发明的化合物还可以以互变异构体或其平衡混合物的形式存在(其中化合物的质子从一个原子移至另一个原子)。互变异构体的例子包括但不局限于：酮-烯醇，酚-酮，肟-亚硝基，硝基-酸式硝基（nitro-aci），亚胺-烯胺等。虽然可能只描述一种互变异构形式，但多个互变异构形式包括在本发明的范围内。
本发明还部分涉及式(I)的化合物的所有盐。由于盐的一种或多种性质，例如在不同温度和湿度下的提高的药物稳定性或在水或其它溶剂中的合意溶解度，化合物的盐可能有利。如果盐要给药于患者（不同于例如在体外环境中使用），该盐优选是可药用的和/或生理相容的。术语“可药用”在本专利申请中作形容词使用以表示修饰的名词适合用作药品或用作药品的一部分。可药用盐包括常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。一般而言，这些盐通常可通过常规方式通过使例如适当的酸或碱与本发明的化合物反应来制备。
式(I)的化合物的可药用酸加成盐可由无机或有机酸制备。通常合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸通常包括，例如，脂肪族酸、脂环族酸、芳族酸、芳代脂肪族酸、杂环酸、羧酸和磺酸类的有机酸。通常合适的有机酸的具体实例包括：乙酸，三氟乙酸，甲酸，丙酸，琥珀酸，羟基乙酸，葡糖酸，二葡糖酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，葡糖醛酸，马来酸，富马酸，丙酮酸，天冬氨酸，谷氨酸，苯甲酸，邻氨基苯甲酸，甲磺酸，硬脂酸，水杨酸，对羟基苯甲酸，苯乙酸，苦杏仁酸，扑酸（帕莫酸），乙磺酸，苯磺酸，泛酸，2-羟基乙磺酸，磺胺酸，环己基氨基磺酸，algenic acid，β-羟丁酸，半乳糖二酸，半乳糖醛酸，已二酸，海藻酸，重硫酸（bisulfate），丁酸，樟脑酸，樟脑磺酸，环戊烷丙酸，十二烷基硫酸，glycoheptanoate，甘油磷酸，庚酸，己酸，烟酸，草酸，palmoate，果胶酯酸，2-萘磺酸，3-苯基丙酸，苦味酸，新戊酸，硫氰酸，对甲苯磺酸和十一烷酸。
式(I)的化合物的可药用碱加成盐包括例如金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属（第Ia族）盐、碱土金属（第IIa族）盐和其它生理上可接受的金属盐。这样的盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成。优选的有机盐可以由胺，如氨基丁三醇、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基葡糖胺）和普鲁卡因制成。含碱性氮的基团可以用如低碳烷基(C1-C6)卤化物（例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物）、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、长链卤化物（例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物）、芳基烷基卤化物（例如苄基和苯乙基溴化物）之类的试剂季铵化。
具有任何纯度级（包括纯和基本纯）的式(I)的化合物（及其盐）在申请人的发明范围内。关于化合物/盐/异构体的术语“基本纯”是指含有该化合物/盐/异构体的制剂/组合物含有多于大约85重量%的该化合物/盐/异构体，优选多于大约90重量%的该化合物/盐/异构体，优选多于大约95重量%的该化合物/盐/异构体，优选多于大约97重量%的该化合物/盐/异构体，及优选多于大约99重量%的该化合物/盐/异构体。
化合物的制备
本发明的化合物可通过合成化学法制备，其实例显示在本文中。要理解的是，这些方法中的步骤的次序可变，那些具体提到的试剂、溶剂和反应条件可以被替换，易受影响的部分可以按需要保护和脱保护。
C(O)OH部分的保护基包括但不限于乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲酰基甲基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲基硫代甲基、萘基、对硝基苄基、苯基、正丙基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯基甲基等。
C(O)和C(O)H部分的保护基包括但不限于1,3-dioxylketal、二乙基缩酮、二甲基缩酮、1,3-二噻烷基缩酮、O-甲基肟、O-苯基肟等。
NH部分的保护基包括但不限于乙酰基、丙氨酰基、苯甲酰基、苄基（苯基甲基）、亚苄基、苄氧基羰基（Cbz）、叔丁氧基羰基（Boc）、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、二苯基甲基、二苯基磷酰基、甲酰基、甲磺酰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯基乙酰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基、三苯基甲基、三苯基甲硅烷基、对甲苯磺酰基等。
OH和SH部分的保护基包括但不限于乙酰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基（Cbz）、苯甲酰基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、1,1-二甲基-2-丙烯基、二苯基甲基、甲酰基、甲磺酰基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基苄氧基羰基、对甲氧基苄基、甲氧基羰基、甲基、对甲苯磺酰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基等。
方案
Figure 552623DEST_PATH_IMAGE040
。
如方案1中所示，式(1)的化合物（其中A、Z、R1和n如本文中所述）可以在室温下与N,N-羰基二咪唑在溶剂，例如但不限于无水四氢呋喃中反应，接着在升高的温度下添加氯化镁和丙二酸单乙酯钾，以提供式(2)的化合物。可以由式(2)的化合物通过使其与乙酸铵、硫酸镁和氰基硼氢化钠反应来制备式(3)的化合物。该反应通常在溶剂，例如但不限于甲醇中在升高的温度下进行。可以通过使式(3)的化合物与乙酸、乙酰乙酸乙酯和硫酸镁反应来制备式(4)的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂，例如但不限于甲苯中进行。式(4)的化合物可以与碱，例如但不限于叔丁醇钾在环境温度下在溶剂，例如但不限于四氢呋喃中反应，以提供式(5)的化合物。可以通过使式(5)的化合物与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌反应来制备式(6)的化合物。通常使用溶剂，例如但不限于四氢呋喃。可以使式(6)的化合物与三氯氧磷反应以提供式(7)的化合物。该反应通常在升高的温度下进行。可以由式(7)的化合物通过使其与式(7A)的化合物（其中B、R2、R3和m如本文中所述）在对甲苯磺酸存在下反应来制备式(8)的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂，例如但不限于正丁醇中进行。可以通过在升高的温度下使式(8)的化合物与氢化钠，接着1,3,5-三嗪反应来制备代表本发明的化合物的式(9)的化合物。该反应通常在溶剂，例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺中进行。
如方案2中所示，可以将氢氧化钾添加到2-氰基乙酰胺和3-氧代丁酸乙酯在溶剂，例如但不限于甲醇中的溶液中以提供2,6-二羟基-4-甲基烟腈。该反应通常在升高的温度下进行。2,6-二羟基-4-甲基烟腈和三氯氧磷可以在没有附加溶剂的密封管中加热以提供2,6-二氯-4-甲基烟腈。可以将N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇添加到2,6-二氯-4-甲基烟腈在溶剂，例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中以提供(E)-2,6-二氯-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)烟腈。该反应通常在升高的温度下进行。浓盐酸和(E)-2,6-二氯-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)烟腈可以在密封管中加热以提供6,8-二氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(10)。可以由式(10)的化合物通过使其与式(7A)的化合物（其中B、R2、R3和m如本文中所述）在溶剂，例如但不限于N-甲基吡咯烷酮中反应来制备式(11)的化合物。该反应通常在升高的温度下进行并可以在微波炉中进行。可以通过使式(11)的化合物与式(11A)的有机锌化合物（其中Z、A、R1和n如本文中所述且X2是卤基）反应来制备代表本发明的化合物的式(12)的化合物。该反应通常涉及在溶剂，例如但不限于N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物中使用热和镍或钯催化剂，例如但不限于双(三苯基膦)二氯化钯(II)。
Figure 432855DEST_PATH_IMAGE042
如方案3中所示，2,6-二羟基吡啶-4-甲酸和三氯氧磷可以在密封管中加热以提供2,6-二氯吡啶-4-甲酸。可以将在叔丁醇（200毫升）中的叠氮磷酸二苯酯和碱，例如但不限于N,N-二异丙基乙基胺添加到2,6-二氯吡啶-4-甲酸中以提供2,6-二氯吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。该反应通常要求使用热。可以通过将干燥二氧化碳气体鼓泡通过用正丁基锂处理的2,6-二氯吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯和N,N,N',N'-四甲基乙二胺的溶液来进行2,6-二氯吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的羧化以提供4-(叔丁氧基羰基氨基)-2,6-二氯烟酸。通常在低温下将正丁基锂添加到2,6-二氯吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯和N,N,N',N'-四甲基乙二胺在溶剂，例如但不限于四氢呋喃中的混合物中，接着加入二氧化碳并升温至室温。4-(叔丁氧基羰基氨基)-2,6-二氯烟酸和1,1'-羰基二咪唑在溶剂，例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺中的溶液可以在升高的温度下搅拌，接着在降低的温度下加入氨气以提供4-氨基-2,6-二氯吡啶-3-甲酰胺。原甲酸三乙酯可以与4-氨基-2,6-二氯吡啶-3-甲酰胺反应以提供5,7-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。该反应通常涉及使用热和溶剂，例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺。5,7-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮可以与式(7A)的化合物（其中B、R2、R3和m如本文中所述）在碱，例如但不限于三乙胺存在下反应，以提供式(13)的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂，例如但不限于1,4-二氧杂环己烷中进行。可以通过使式(13)的化合物与式(11A)的有机锌化合物（其中Z、A、R1和n如本文中所述且X2是卤基）反应来制备代表本发明的化合物的式(14)的化合物。该反应通常涉及在溶剂，例如但不限于N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物中使用热和镍或钯催化剂，例如但不限于双(三苯基膦)二氯化钯(II)。可以通过使式(14)的化合物与还原剂，例如但不限于硼氢化钠或氰基硼氢化钠反应来制备也代表本发明的化合物的式(15)的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂，例如但不限于四氢呋喃、甲醇等或其混合物中进行。
可以通过将干燥二氧化碳气体鼓泡通过用正丁基锂处理的2,6-二溴吡啶和二异丙基胺的溶液来进行2,6-二溴吡啶的羧化以提供2,6-二溴烟酸和2,6-二溴异烟酸。通常在低温下将正丁基锂添加到2,6-二溴吡啶和二异丙基胺在溶剂，例如但不限于四氢呋喃中的混合物中，接着加入二氧化碳气体并升温至室温。可以在低温下将2,6-二溴烟酸和2,6-二溴异烟酸的混合物添加到碱，例如但不限于2,2,6,6-四甲基哌啶在溶剂，例如但不限于四氢呋喃和正丁基锂的溶液中以提供4,6-二溴-1-羟基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮和4,6-二溴-3-羟基呋喃并[3,4-c]吡啶-1(3H)-酮。在添加N,N-二甲基甲酰胺之前该反应通常在低温下搅拌数小时。4,6-二溴-1-羟基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮和4,6-二溴-3-羟基呋喃并[3,4-c]吡啶-1(3H)-酮的混合物可以在碱，例如但不限于三乙胺存在下与盐酸肼反应以在提纯后提供5,7-二溴吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇。该反应通常要求升高的温度并可以在溶剂，例如但不限于异丙醇中进行。可以使5,7-二溴吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇与式(7A)的化合物（其中B、R2、R3和m如本文中所述）在碱，例如但不限于二异丙基乙基胺或三乙胺存在下反应，以提供式(16)的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂，例如但不限于1,4-二氧杂环己烷中进行。可以通过使式(16)的化合物与式(11A)的有机锌化合物（其中Z、A、R1和n如本文中所述且X2是卤基）反应来制备代表本发明的化合物的式(17)的化合物。该反应通常涉及在溶剂，例如但不限于N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物中使用热、碘化铜(I)和镍或钯催化剂，例如但不限于1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)。
Figure 307008DEST_PATH_IMAGE044
如方案5中所示，可以通过使2,6-二氯吡啶、30%过氧化氢和酸，例如但不限于三氟乙酸的溶液在升高的温度下反应来制备2,6-二氯吡啶1-氧化物。可以使2,6-二氯吡啶1-氧化物与三氯氧磷在升高的温度下反应以提供2,4,6-三氯吡啶。可以通过将固体二氧化碳（干冰）添加到用正丁基锂处理的2,4,6-三氯吡啶和二异丙基胺的溶液中来进行2,4,6-三氯吡啶的羧化以提供2,4,6-三氯烟酸。通常在低温下将正丁基锂添加到2,4,6-三氯吡啶和二异丙基胺在溶剂，例如但不限于四氢呋喃中的混合物中，接着加入二氧化碳气体并升温至室温。可以由2,4,6-三氯烟酸通过首先使其与草酰氯在低温下在溶剂，例如但不限于二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物中反应来制备2-(2,4,6-三氯烟酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。所得粗制酰基氯可以与2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯在碱，例如但不限于三乙胺存在下在低温下在溶剂，例如但不限于二氯甲烷中反应以提供2-(2,4,6-三氯烟酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。可以在溶剂，例如但不限于二氯甲烷中用酸，例如但不限于三氟乙酸处理2-(2,4,6-三氯烟酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯，以提供N-(2-氨基乙基)-2,4,6-三氯烟酰胺。可以通过使N-(2-氨基乙基)-2,4,6-三氯烟酰胺与氟化铯在碱，例如但不限于三乙胺存在下反应来制备6,8-二氯-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂-5-酮。该反应通常要求使用热并在溶剂，例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺中进行。6,8-二氯-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂
Figure 75561DEST_PATH_IMAGE002
-5-酮可以与式(7A)的化合物（其中B、R2、R3和m如本文中所述）在碱，例如但不限于二异丙基乙基胺或三乙胺存在下反应，以提供式(18)的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂，例如但不限于1,4-二氧杂环己烷中进行。可以通过使式(18)的化合物与式(11A)的有机锌化合物（其中Z、A、R1和n如本文中所述且X2是卤基）反应来制备代表本发明的化合物的式(19)的化合物。该反应通常涉及在溶剂，例如但不限于N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物中使用热和镍或钯催化剂，例如但不限于四(三苯基膦)钯。另外，该反应可以在微波炉中进行。
Figure DEST_PATH_IMAGE045
如方案5中所述制备的2,4,6-三氯烟酸可以在溶剂，例如但不限于二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物中在环境温度下用草酰氯处理。可以将氨气鼓泡通过该粗制酰基氯在溶剂，例如但不限于四氢呋喃中的溶液以提供2,4,6-三氯烟酰胺。可以通过使2,4,6-三氯烟酰胺与氨反应来制备2-氨基-4,6-二氯烟酰胺。该反应通常在升高的温度下在溶剂，例如但不限于1,4-二氧杂环己烷中进行。2-氨基-4,6-二氯烟酰胺可以在升高的温度下与原甲酸三乙酯反应以提供5,7-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。5,7-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮可以与式(7A)的化合物（其中B、R2、R3和m如本文中所述）在碱，例如但不限于二异丙基乙基胺或三乙胺存在下反应，以提供式(20)的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂，例如但不限于1,4-二氧杂环己烷中进行。可以通过使式(20)的化合物与式(11A)的有机锌化合物（其中Z、A、R1和n如本文中所述且X2是卤基）反应来制备代表本发明的化合物的式(21)的化合物。该反应通常涉及在溶剂，例如但不限于N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物中使用热和镍或钯催化剂，例如但不限于四(三苯基膦)钯。
Figure 126693DEST_PATH_IMAGE046
可以通过将固体二氧化碳（干冰）添加到用正丁基锂处理的2,4,6-三氯吡啶和二异丙基胺的溶液中来进行2,4,6-三氯嘧啶的羧化以提供2,4,6-三氯嘧啶-5-甲酸。通常在低温下将正丁基锂添加到2,4,6-三氯吡啶和二异丙基胺在溶剂，例如但不限于四氢呋喃中的混合物中，接着加入二氧化碳气体并升温至室温。可以由2,4,6-三氯嘧啶-5-甲酸通过首先使其与草酰氯在低温下在溶剂，例如但不限于二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物中反应来制备4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酰胺。所得粗制酰基氯可以与氢氧化铵在低温下在溶剂，例如但不限于四氢呋喃中反应以提供4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酰胺。4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酰胺可以与式(7A)的化合物（其中B、R2、R3和m如本文中所述）在碱，例如但不限于二异丙基乙基胺或三乙胺存在下反应，以提供式(22)的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂，例如但不限于1,4-二氧杂环己烷中进行。可以使原甲酸三乙酯与式(22)的化合物反应以提供式(23)的化合物。该反应通常涉及使用热并可以使用溶剂，例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺。可以通过使式(23)的化合物与式(11A)的有机锌化合物（其中Z、A、R1和n如本文中所述且X2是卤基）反应来制备代表本发明的化合物的式(24)的化合物。该反应通常涉及在溶剂，例如但不限于N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物中使用热和镍或钯催化剂，例如但不限于双(三苯基膦)二氯化钯(II)。
组合物
另一方面，本发明提供用于调节人和动物体内的激酶活性的药物组合物，其通常含有式(I)的化合物和可药用载体。
具有式(I)的化合物可以例如口颊、经眼、经口、渗透、肠胃外（肌内、腹膜内、胸骨内、静脉、皮下）、直肠、局部、经皮、阴道和动脉内以及通过关节腔内注射、输液和置于体内，例如脉管内来给药。
具有式(I)的化合物可以与或不与赋形剂一起给药。赋形剂包括但不限于包囊剂和添加剂，如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填料、调味剂、保湿剂、润滑剂、香精、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂、其混合物等。
用于制备要口服的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于琼脂、褐藻酸、氢氧化铝、苄醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生（groundnut）油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、花生（peanut）油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨糖醇钠、大豆油、硬脂酸、富马酸十八烷基酯、蔗糖、表面活性剂、滑石、黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水、它们的混合物等。用于制备要经眼或经口给药的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、山梨糖醇酐的脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、它们的混合物等。用于制备要渗透给药的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于氯氟烃、乙醇、水、它们的混合物等。用于制备要肠胃外给药的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、花生（groundnut）油、脂质体、油酸、橄榄油、花生（peanut）油、林格氏溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水、它们的混合物等。用于制备要直肠或阴道给药的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于可可脂、聚乙二醇、蜡、它们的混合物等。
本发明的药物组合物和方法可进一步包含通常用于治疗上述病理状态的如本文所述的其它治疗活性化合物。
使用方法
另一方面，本发明提供使用本发明的化合物或组合物治疗或预防哺乳动物的涉及激酶的介导、过度表达或失调的疾病或病症的方法。特别地，本发明的化合物预计可用于治疗其中表达蛋白激酶，如任何或所有CDC-7家族成员的疾病或病症。
在一组实施方案中，可用激酶抑制剂治疗的人或其它动物的疾病和病症包括但不限于：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞的和前髓细胞的)、急性t细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性髓细胞源性白血病(chronic myleogeneous leukemia)、结肠癌、结直肠癌、颅咽管癌、囊腺癌、弥散性大B细胞淋巴瘤、异常增生(dysproliferative)变化(发育异常和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、胚细胞睾丸癌、胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝脏肿瘤、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lympagiendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(Hodgkin型和非Hodgkin型)，膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍，T细胞或B细胞来源的淋巴系统恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓源性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体肿瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。
本发明的方法通常涉及给予需要治疗性治疗的对象有效量的式(I)的化合物。具有式(I)的化合物的治疗有效量取决于治疗接受者、所治疗的疾病及其严重程度、包含其的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、效力、清除率和是否有另一药物共同给药。用于制备每日以单剂量或分剂量给予患者的组合物的具有式(I)的化合物的量是大约0.03至大约200 mg/kg体重。单剂量组合物含有这些量或其约数的组合。
联合疗法
本发明进一步提供与一种或多种附加活性剂一起使用本发明的化合物或组合物的方法。
式(I)化合物预期可以与以下药剂一起使用及与这些药剂中的一种或多种联合使用：烷基化剂，血管生成抑制剂，抗体，抗代谢剂，抗有丝分裂剂，抗增殖剂，抗病毒剂，极光激酶抑制剂，细胞凋亡促进剂(例如，Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂，死亡受体途径的活化剂，Bcr-Abl激酶抑制剂，BiTE(双特异性T细胞衔接器)抗体，抗体药物结合物，生物响应调节剂，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，细胞周期抑制剂，环氧合酶-2抑制剂，DVD，白血病病毒致癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂，生长因子抑制剂，热休克蛋白(HSP)-90抑制剂，组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，激素治疗剂，免疫药剂，凋亡蛋白抑制剂(IAPs)的抑制剂，插层抗生素，激酶抑制剂，驱动蛋白抑制剂，Jak2抑制剂，哺乳动物雷帕霉素靶抑制剂，微RNA，丝裂原活化胞外信号调节激酶抑制剂，多价结合蛋白，非甾类抗炎药(NSAIDs)，聚ADP(二磷酸腺苷)核糖聚合酶(PARP)抑制剂，铂类化疗药物，Polo样激酶(Plk)抑制剂，磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，蛋白酶体抑制剂，嘌呤类似物，嘧啶类似物，受体酪氨酸激酶抑制剂，etinoids/deltoids、植物生物碱，抑制性小核糖核酸(small inbibitory ribonucleic acid)(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等。
BiTE抗体是双特异性抗体，其通过同时结合两种细胞，引导T-细胞攻击癌细胞。然后T细胞攻击目标癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗(Micromet MT201)、blinatumomab(Micromet MT103)等。不受理论的限制，T细胞引起目标癌细胞凋亡的机制之一是通过溶细胞颗粒组分(包括穿孔蛋白和粒酶B)的胞吐作用。在这方面，Bcl-2已显示出减缓由穿孔蛋白和粒酶B诱发的细胞凋亡。这些数据表明，Bcl-2的抑制可增强T细胞在靶向癌细胞时引起的细胞毒性作用(V. R. Sutton, D. L. Vaux和J. A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783)。
SiRNAs是具有内源性RNA碱基或化学改性的核苷酸的分子。所述的改性不消除细胞活性，而是赋予提高的稳定性和/或增大的细胞效能。化学改性的实例包括硫代磷酸基团、2'-脱氧核苷酸、含2'-OCH3的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸，它们的组合等。siRNA可以有不同的长度(例如，10-200 bps)和结构(例如，发夹、单/双链、凸起、切口/裂隙、错配)，并在细胞中被加工以提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)在每条链(平端)或不对称端(突出端)上可以有相同数目的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可存在于有义链和/或反义链上，以及存在于指定链的5'-和/或3'-端。
多价结合蛋白是含有两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被基因改造成具有三个或更多个抗原结合位点且通常是非天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能结合两种或更多种相关或不相关的靶的结合蛋白。双可变域(DVD)结合蛋白是含有两个或更多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这种DVD可以是单特异性的(即，能结合一种抗原)或多特异性的(即，能结合两种或更多种抗原)。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig。DVD Ig的每一半都包含一个重链DVD多肽、一个轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。每个结合位点包含一个重链可变域和一个轻链可变域，每个抗原结合位点有总计6个CDR参与抗原结合。多特异性DVD包括结合DLL4和VEGF，或C-met和EFGR，或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。
烷基化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE®(拉罗莫司汀(laromustine)，VNP 40101M)、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥氮氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替哌(thiotepa)、TREANDA®(苯达莫司汀)、苏消安、rofosfamide等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
抗代谢剂包括ALIMTA®(培美曲塞二钠、LY231514，MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA®(卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT®(克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、乙炔基胞苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶本身或与亚叶酸组合、GEMZAR®(吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN®(美法仑)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、甲氨蝶呤、麦考酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、十八烷基磷酸盐、吡利曲索(pelitrexol)、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、triapine、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒剂包括利托那韦、羟氯喹等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、Aurora A-特异性激酶抑制剂、Aurora B特异性激酶抑制剂和pan-Aurora激酶抑制剂等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101 ((-)棉酚), GENASENSE® (G3139或奥利默森(oblimersen)(Bcl-2靶向反义寡核苷酸)), IPI 194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺) (ABT-737)、N (4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070 (obatoclax)等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、黄酮吡醇(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(seliciclib)(CYC-202、R-roscovitine)、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA® (依托考昔)、BEXTRA® (伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX® (塞来昔布)、COX-189 (罗美昔布)、CT-3、DERAMAXX® (地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰苯基-1H-吡咯)、MK-663 (依托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX® (罗非考昔)等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF疫苗、EMD-7200、ERBITUX® (西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA® (吉非替尼)、TARCEVA® (厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB® (拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033 (卡奈替尼)、HERCEPTIN® (曲妥珠单抗)、TYKERB® (拉帕替尼)、OMNITARG® (2C4，帕妥珠单抗)、TAK-165、GW-572016 (ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2 (HER2疫苗)、APC-8024 (HER-2疫苗)、抗 HER/2neu双特异性抗体、B7.heR2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB® (HSP-90的人重组抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物结合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等。
死亡受体途径的活化剂包括TRAIL，靶向TRAIL或死亡受体(例如DR4和DR5)的抗体或其它药剂，例如Apomab、可那木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，例如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂例如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701(来他替尼(lesaurtinib))、XL019和INCB018424等。
MEK抑制剂包括ARRY 142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1等。
非甾类抗炎药包括AMIGESIC® (双水杨酸酯)、DOLOBID® (二氟尼柳)、MOTRIN® (布洛芬)、ORUDIS® (酮洛芬)、RELAFEN® (萘丁美酮)、FELDENE® (吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE® (萘普生)和NAPROSYN® (萘普生)、VOLTAREN® (双氯芬酸)、INDOCIN® (吲哚美辛)、CLINORIL® (舒林酸)、TOLECTIN® (托美丁)、LODINE® (依托度酸)、TORADOL® (酮咯酸)、DAYPRO® (奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂类化疗药物包括顺铂、ELOXATIN® (奥沙利铂)、依他铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN® (卡铂)、沙铂、吡铂等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括AVASTIN® (贝伐珠单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM (抑制血管生成的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.)和Chiron (Emeryville，CA))、阿昔替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN (哌加他尼)、NEXAVAR® (索拉非尼，BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT® (舒尼替尼，SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMATM (凡德他尼，ZD-6474)、GA101、奥法木单抗(ofatumumab)、ABT-806 (mAb-806)、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。
抗生素包括插层抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素(annamycin)、阿霉素、BLENOXANE® (博来霉素)、柔红霉素、CAELYX®或MYOCET® (多柔比星脂质体)、依沙芦星、表柔比星(epirbucin)、glarbuicin、ZAVEDOS® (伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、stimalamer、链脲霉素、VALSTAR® (戊柔比星)、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR® (盐酸伊立替康)、喜树碱、CARDIOXANE® (右旋丙亚胺)、二氟替康、edotecarin、ELLENCE®或PHARMORUBICIN® (表柔比星)、依托泊苷、依喜替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星(pirarbucin)、匹杉琼(pixantrone)、鲁比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、托扑替康等。
抗体包括AVASTIN® (贝伐珠单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗(denosumab)、ERBITUX® (西妥昔单抗)、HUMAX-CD4® (zanolimumab)、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX® (依决洛单抗)、RENCAREX® (WX G250)、RITUXAN® (利妥昔单抗)、替昔木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗、CD20抗体I型和II型等。
激素治疗剂包括ARIMIDEX® (阿那曲唑)、AROMASIN® (依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX® (比卡鲁胺)、CETROTIDE® (西曲瑞克)、地加瑞克、德舍瑞林、DESOPAN® (曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL® (氟他胺)、EVISTA® (雷洛昔芬)、AFEMATM (法倔唑)、FARESTON® (托瑞米芬)、FASLODEX® (氟维司群)、FEMARA® (来曲唑)、福美司坦、糖皮质激素、HECTOROL® (度骨化醇)、RENAGEL® (碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE® (甲地孕酮)、MIFEPREX® (米非司酮)、NILANDRONTM (尼鲁米特)、NOLVADEX® (柠檬酸他莫昔芬)、PLENAXISTM (阿巴瑞克)、泼尼松、PROPECIA® (非那雄胺)、rilostane、SUPREFACT® (布舍瑞林)、TRELSTAR® (促黄体激素释放激素(LHRH))、VANTAS® (组氨瑞林植入剂)、VETORYL® (曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX® (fosrelin、戈舍瑞林)等。
Deltoids和retinoids包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、lexacalcitrol(KH1060)、芬维A胺、PANRETIN® (9-顺式维甲酸(aliretinoin))、ATRAGEN® (维A酸脂质体)、TARGRETIN® (贝沙罗汀)、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888 (veliparib)、奥拉帕尼、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括VELCADE® (硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫药物的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE® (干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1，其组合等。其它的药剂包括ALFAFERONE® (IFN-α)、BAM-002 (氧化谷胱甘肽)、BEROMUN® (他索纳明)、BEXXAR® (托西莫单抗)、CAMPATH® (阿仑单抗)、CTLA4 (细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺(decarbazine)、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE® (来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫德、MDX-010 (抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM (吉妥珠单抗奥佐米星)、NEUPOGEN® (非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX® (奥戈伏单抗(oregovomab))、pemtumomab (Y-muHMFG1)、PROVENGE® (西普鲁塞 (sipuleucel)-T)、sargaramostim、西佐喃、替西白介素、THERACYS® (卡介苗)、乌苯美司、VIRULIZIN® (免疫治疗药，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100 (Maruyama的特异性物质(SSM))、WF-10 (四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN® (阿地白介素)、ZADAXIN® (胸腺法新)、ZENAPAX® (达克珠单抗)、ZEVALIN® (90Y-替伊莫单抗)等。
生物响应调节剂是调节活的生物体的防卫机制或生物响应(例如组织细胞的存活、生长或分化)以引导它们具有抗肿瘤活性的药剂，包括云芝多糖、香菇多糖、西佐糖、溶血性链球菌制剂PF-3512676 (CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA® (氟达拉滨)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR® (吉西他滨)、TOMUDEX® (雷替曲塞)、TROXATYLTM (三乙酰尿苷曲沙他滨)等。
嘌呤类似物包括LANVIS® (硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL® (巯基嘌呤)。
抗有丝分裂剂包括巴他布林(batabulin)、埃坡霉素D (KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、TAXOTERE® (多西他赛)、PNU100940 (109881)、埃坡霉素B、XRP-9881 (拉罗他赛(larotaxel))、长春氟宁、ZK-EPO (合成埃坡霉素)等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，例如nutlins、NEDD8抑制剂如MLN4924等。
本发明化合物还可作为增强放疗效力的放射敏化剂使用。放疗的实例包括外粒子束放疗、远程放疗、短程放疗和封闭源放疗及非封闭源放疗等。
另外，式(I)的化合物可以与其它的化疗药剂组合，例如：ABRAXANETM (ABI-007)、ABT-100 (法呢基转移酶抑制剂)、ADVEXIN® (Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR® (洛伐他汀)、AMPLIGEN® (poly I:poly C12U，合成RNA)、APTOSYN® (依昔舒林)、AREDIA® (帕米膦酸)、阿格拉滨(arglabin)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄-1,4-二烯)、AVAGE® (他扎罗汀)、AVE-8062 (风车子抑素(combreastatin)衍生物)、BEC2 (米妥莫单抗)、恶病质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、康维辛(疫苗)、CEAVAC® (癌症疫苗)、CELEUK® (西莫白介素)、CEPLENE® (组胺二盐酸盐)、CERVARIX® (人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP®(C:CYTOXAN®(环磷酰胺)；H:ADRIAMYCIN®(羟基多柔比星)；O:长春新碱(ONCOVIN®)；P:泼尼松)、CYPATTM(醋酸环丙孕酮)、combrestatin A4P、DAB(389)EGF (通过His-Ala接头与人表皮生长因子融合的白喉毒素的催化域和易位域)或TransMID-107RTM (白喉毒素)、达卡巴嗪、放线菌素D、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZONTM (角鲨胺乳酸盐)、DIMERICINE® (T4N5脂质体乳液)、圆皮海绵内酯、DX-8951f (甲磺酸依喜替康)、enzastaurin、EPO906 (埃坡霉素(epithilone)B)、GARDASIL® (四价人乳头状瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK (神经节苷酯结合物疫苗)、GVAX® (前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组氨瑞林(histerelin)、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR (贝辛白介素(cintredekin besudotox))、IL-13-假单胞菌属外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM (米伐木肽)、洛那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福星(十六烷基磷酸胆碱)、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN® (葡糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT® (喷司他丁)、ONCONASE® (核糖核酸酶)、ONCOPHAGE® (黑素瘤疫苗治疗)、ONCOVAX® (IL-2疫苗)、ORATHECINTM (鲁比替康)、OSIDEM® (抗体基细胞药物)、OVAREX® MAb (鼠单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEXTM (由包含20(S)原人参二醇(aPPD)和20(S)原人参三醇(aPPT)的人参得到的苷元皂苷)、帕尼单抗、PANVAC®-VF (研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、聚乙二醇化干扰素A、苯妥帝尔、丙卡巴肼、瑞马司他、REMOVAB® (卡妥索单抗)、REVLIMID® (来那度胺)、RSR13 (乙丙昔罗)、SOMATULINE® LA (兰瑞肽)、SORIATANE® (阿维A)、星孢菌素(Streptomyces staurospores)、他波司他(talabostat)(PT100)、TARGRETIN® (贝沙罗汀)、TAXOPREXIN® (DHA-紫杉醇)、TELCYTA® (坎磷酰胺(canfosfamide)，TLK286)、temilifene、TEMODAR® (替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE® (STn-KLH)、thymitaq (2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADETM (腺病毒载体：含有肿瘤坏死因子-α基因的DNA载体)、TRACLEER®或ZAVESCA® (波生坦)、维A酸(全反维A酸)、粉防己碱、TRISENOX® (三氧化二砷)、VIRULIZIN®、ukrain (由较大的白屈菜植物中得到的生物碱衍生物)、vitaxin(抗-αvβ3抗体)、XCYTRIN® (莫特沙芬钆)、XINLAYTM (阿曲生坦)、XYOTAXTM (聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS® (曲贝替定)、ZD-6126、ZINECARRD® (右雷佐生)、ZOMETA® (唑来膦酸)、佐柔比星等。
实施例
实施例1
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,3-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(1H)-酮
实施例1A
2,6-二氯吡啶-4-甲酸
将2,6-二羟基吡啶-4-甲酸（15.1克，100毫摩尔）和三氯氧磷（45毫升）的混合物在200毫升密封管中在160-165℃下加热6小时。在冷却至环境温度后，将该混合物倒入碎冰（300克）中并搅拌1小时。该混合物用乙酸乙酯（5 x 60毫升）萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以提供粗产物，其从40毫升2/1乙酸乙酯/石油醚中重结晶以提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 7.89 (s, 2H)。MS: 192 (M+1)。
实施例1B
2,6-二氯吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
向实施例1A的产物（18.0克，93.7毫摩尔）在无水叔丁醇（200毫升）中的溶液中加入叠氮磷酸二苯酯（27.1克，98毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（24.2克，187.5毫摩尔）并将该混合物在氮气下回流6小时。该混合物在真空中浓缩并将残留物溶解在乙酸乙酯中，用氯化铵溶液洗涤并经硫酸钠干燥。过滤、滤液浓缩和通过在硅胶上使用10/1石油醚/乙酸乙酯的快速色谱法提纯提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 10.33 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)。
实施例1C
4-(叔丁氧基羰基氨基)-2,6-二氯烟酸
将 N,N,N',N'-四甲基乙二胺（1.7克，14.7毫摩尔）添加到实施例1B（1.84克，7.0毫摩尔）在无水四氢呋喃（35毫升）中的溶液中。将该混合物脱气，再充氮4次并冷却至-60℃。逐滴加入正丁基锂（6.4毫升，16.1毫摩尔）并将该混合物在-60℃下搅拌2小时。将干燥二氧化碳气体鼓入这种溶液并将该混合物搅拌整夜。该混合物用水淬灭并在真空中除去溶剂。残留物用水稀释并用2/1石油醚/乙酸乙酯（2 x 20毫升）洗涤。用浓盐酸将水相酸化至pH = 2，该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 9.83 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)。
实施例1D
4-氨基-2,6-二氯吡啶-3-甲酰胺
向实施例1C的产物（11.86克，38.6毫摩尔）的N,N-二甲基甲酰胺（120毫升）溶液中加入1,1'-羰基二咪唑（6.89克，42.5毫摩尔）并将该混合物在60℃下搅拌2小时，然后冷却至0-5℃。将氨气鼓入该溶液并将该混合物搅拌整夜。将该混合物倒入800毫升水中并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上使用50/1二氯甲烷/甲醇的快速色谱法提纯以提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 7.97 (brs., 1H), 7.71 (brs., 1H), 6.61 (s, 1H), 6.59 (brs., 2H)。
实施例1E
5,7-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
将实施例1D的产物（2.65克，13毫摩尔）在15毫升原甲酸三乙酯中的溶液在氮气下回流6小时。在冷却至环境温度后，过滤固体并用1/1石油醚/乙酸乙酯（5毫升）洗涤以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 12.84 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (s, 1H)。
实施例1F
4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯（15克，87毫摩尔）、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（19.59克，105.2毫摩尔）和碳酸钾（24克，174毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（150毫升）中的悬浮液在80℃下加热8小时。在冷却至环境温度后，将该混合物倒在水（500毫升）中。过滤沉淀物并用乙醇洗涤以产生标题化合物。MS: 338 (M+H+)。
实施例1G
4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例13A（6.3克，18.7毫摩尔）和雷尼镍（2.0克）在300毫升甲醇中的悬浮液在氢气下在环境温度下搅拌5小时。该混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液。残留物通过在硅胶（200-300目）上用2/1至1/1石油/乙酸乙酯梯度洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例1H
5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7-氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
将实施例1E的产物（300毫克，1.4毫摩尔）、实施例1G（473毫克，1.54毫摩尔）和三乙胺（421毫克，4.17毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（30毫升）中的溶液在105℃下在氮气下搅拌12小时。在真空下除去溶剂，残留物用碳酸氢钠溶液和乙醇洗涤。该粗产物从1,4-二氧杂环己烷中重结晶以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 11.36 (brs, 1H), 8.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.51-3.44 (m, 4H), 3.14-3.08 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
实施例1I
4-(4-(7-(2,6-二氯苄基)-3,4-二氢-4-氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将2,6-二氯苄基溴化锌在四氢呋喃中的溶液（1 N，2.3毫升，2.3毫摩尔）添加到双(三苯基膦)氯化钯(II)（26.7毫克）和实施例1H（142毫克，0.29毫摩尔）在无水四氢呋喃（5毫升）中的溶液中并将该混合物在氮气下在65℃下搅拌20小时。在冷却至环境温度后，该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上使用50/1二氯甲烷/甲醇的快速色谱法提纯以提供粗产物，其通过从甲醇中重结晶进一步提纯以产生标题化合物。MS: 611 (M+H+)。
实施例1J
4-(4-(7-(2,6-二氯苄基)-1,2,3,4-四氢-4-氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将氰基硼氢化钠（130毫克，2.1毫摩尔）、乙酸（0.5毫升）和实施例1I（130毫克，0.21毫摩尔）在1/1四氢呋喃/甲醇（30毫升）中的溶液在氮气下在60℃下搅拌4小时。在冷却至环境温度后，在真空下除去溶剂。将残留物溶解在水（5毫升）中并加入1N盐酸水溶液。在搅拌30分钟后，加入碳酸钠溶液直至该混合物达到pH = 9.0。该混合物用乙酸乙酯萃取并在真空下除去溶剂。残留物通过在硅胶（200-300目）上使用50/1二氯甲烷/甲醇上的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 613 (M+H+)。
实施例1K
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,3-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(1H)-酮
将盐酸（4毫升）添加到在1,4-二氧杂环己烷（15毫升）和甲醇（5毫升）中的实施例1J（120毫克，0.2毫摩尔）中并将该混合物在环境温度下搅拌4小时。在真空中除去溶剂并将残留物溶解在水中，并用氢氧化钠使其达到pH = 11。该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以提供粗产物，其从甲醇中重结晶以提供标题化合物。1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.09-3.02 (m, 4H), 3.02-2.95 (m, 4H)。MS: 513 (M+1)。
实施例2
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例2A
2,6-二溴烟酸和2,6-二溴异烟酸
在-78℃下向二异丙基胺（7.5克，74.3毫摩尔）在四氢呋喃（50毫升）中的溶液中加入正丁基锂（27.8毫升，2.5 M己烷溶液，69.6毫摩尔）。该混合物在-78℃下搅拌30分钟并经40分钟加入2,6-二溴吡啶（16.0克，67.6毫摩尔）在四氢呋喃（50毫升）中的溶液。该混合物在-78℃下搅拌3小时。将干燥二氧化碳鼓入反应混合物并将该混合物在环境温度下搅拌整夜。减压除去溶剂并将残留物溶解在乙酸乙酯（50毫升）和10%氢氧化钠水溶液（100毫升）的混合物中。用浓盐酸使水相呈酸性并用乙酸乙酯（3 x 150毫升）萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。MS: 282 (M+1)。
实施例2B
4,6-二溴-1-羟基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮和4,6-二溴-3-羟基呋喃并[3,4-c]吡啶-1(3H)-酮
在0℃下经15分钟向2,2,6,6-四甲基哌啶（9.1克，64.2毫摩尔）在无水四氢呋喃（114毫升）中的溶液中加入正丁基锂（25.7毫升，2.5 M己烷溶液，64.2毫摩尔）。将该混合物冷却至-78℃并加入实施例2A（6.0克，21.4毫摩尔）在四氢呋喃（28毫升）中的溶液。在-78 ℃下搅拌1.5小时后，加入N,N-二甲基甲酰胺（11.4毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌15小时。将该混合物倒入水中，用1M盐酸水溶液酸化，水相用乙酸乙酯（3 x 100毫升）萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供标题混合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
实施例2C
5,7-二溴吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
向实施例2B（6.6克，21.4毫摩尔）和盐酸肼（2.2克，21.4毫摩尔）在异丙醇（50毫升）中的溶液中加入三乙胺（6.5克，64.1毫摩尔）并将该混合物在90℃下加热1.5小时。将该溶液浓缩并吸收在硅胶上。在硅胶（200-300目）上用75/25至55/45石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 13.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H)。MS: 306 (M+1)。
实施例2D
4-(4-(7-溴-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例2C的产物（180毫克，0.6毫摩尔）、4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（181毫克，0.6毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（76毫克，0.6毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（3毫升）中的溶液在密封管中加热至130℃ 30小时。该混合物在真空中浓缩产生粗产物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
实施例2E
4-(4-(7-(2,6-二氯苄基)-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例2D（粗制，0.3毫摩尔）、碘化铜(I)（13毫克，0.07毫摩尔）和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)（24毫克，0.03毫摩尔）在四氢呋喃（2毫升）中在氮气下搅拌2分钟。加入2,6-二氯苄基溴化锌（4.8毫升，在N,N-二甲基甲酰胺中的0.5 M溶液，2.4毫摩尔）并将该混合物在70℃下搅拌整夜。该混合物用盐水（100毫升）稀释并用乙酸乙酯（3 x 100毫升）萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用1:1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 611 (M+1)。
实施例2F
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
将实施例2E（103毫克，0.17毫摩尔）溶解在甲醇（7毫升）和浓盐酸（3毫升）的混合物中。将该混合物减压浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。水相用乙酸乙酯（3 x 100毫升）萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备HPLC（乙腈/含有0.1%三氟乙酸的水）提纯以提供单三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 12.87 (s, 1H, 可用D2O交换), 11.47 (s, 1H, 可用D2O交换), 8.75 (brs, 2H, 可用D2O交换), 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.30 (brs, 8H)。MS: 511 (M+1)。
实施例3
8-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂
Figure 488142DEST_PATH_IMAGE002
-5-酮
实施例3A
2,6-二氯吡啶1-氧化物
将2,6-二氯吡啶（4.0克，27.0毫摩尔）、30%过氧化氢（5.2克，46.0毫摩尔）和三氟乙酸（40.0克）的溶液在100℃下搅拌6小时。该混合物用水（50毫升）稀释并用乙酸乙酯（3 x 50毫升）萃取。分离有机层，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并在真空下浓缩以提供标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
实施例3B
2,4,6-三氯吡啶
将实施例3A的粗产物（3.8克）在三氯氧磷中的溶液在100℃下搅拌6小时。浓缩该混合物，用碎冰骤冷并用碳酸钠调节至pH 8-9。该残留物用乙酸乙酯（3 x 50毫升）萃取，合并有机层并在真空下浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上用80/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.31(s, 2 H)。
实施例3C
2,4,6-三氯烟酸
将二异丙基胺（2.54克，22.1毫摩尔）、正丁基锂（在己烷中1.6 M，15.7毫升，25.1毫摩尔）和四氢呋喃（100毫升）的混合物在-78℃下搅拌30分钟。经30分钟逐滴加入实施例3B（2.0克，11.0毫摩尔）在四氢呋喃（8毫升）中的溶液，接着搅拌1小时。将该混合物倒入干冰中并在室温下搅拌1小时。该混合物用10%盐酸水溶液（20毫升）酸化，用饱和氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。在真空下除去溶剂以产生粗制标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
实施例3D
2-(2,4,6-三氯烟酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下用2滴N,N-二甲基甲酰胺处理实施例3C的产物（6.0克，26.5毫摩尔）在二氯甲烷（150毫升）中的溶液。经30分钟逐滴加入草酰氯（6.73克，53毫摩尔）并继续搅拌2小时。将该溶液浓缩并在真空下干燥以产生粗制酰基氯。在0℃下将酰基氯（4.5克，18.4毫摩尔）在60毫升无水二氯甲烷中的溶液经1小时逐滴添加到2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯（5.9克，36.8毫摩尔）和三乙胺（3.7克，36.8毫摩尔）在40毫升无水二氯甲烷中的溶液中并继续搅拌2小时。该混合物在真空下浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 390 (M+Na+)。
实施例3E
N-(2-氨基乙基)-2,4,6-三氯烟酰胺
向实施例3D（1.13克，3.07毫摩尔）在100毫升二氯甲烷中的溶液中加入20毫升三氟乙酸并将该混合物在室温下搅拌整夜。在真空下除去溶剂以产生粗产物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。MS: 268 (M+H+)。
实施例3F
6,8-二氯-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂
Figure 712450DEST_PATH_IMAGE002
-5-酮
将实施例3E（823毫克，3.07毫摩尔）、氟化铯（2.3克，15.35毫摩尔）和三乙胺（1.0毫升）在300毫升N,N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在氮气下在75℃下加热12小时。该混合物在真空下浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用30/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm 8.40 (t, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 6.85 (s, 1H), 3.39-3.37 (m, 2 H), 2.90 (s, 1 H), 2.74 (s, 1 H)。MS: 232 (M+H+)。
实施例3G
4-(4-(8-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂
Figure 711630DEST_PATH_IMAGE002
-6-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将N,N-二异丙基乙基胺（0.5毫升）、实施例3F（200毫克，0.86毫摩尔）、4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（318毫克，1.03毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）中的溶液在15毫升密封管中在120℃下加热2天。该混合物在真空下浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用30/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 503 (M+H+)。
实施例3H
8-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂
Figure 995981DEST_PATH_IMAGE002
-5-酮
将实施例3G（100毫克，0.2毫摩尔）、4毫升（2,6-二氯苄基)溴化锌(II)（0.5 M在四氢呋喃中，2.0毫摩尔）和四(三苯基膦)钯（23毫克，0.02毫摩尔）在无水四氢呋喃（6毫升）中的悬浮液在微波中在120℃下加热1小时。将该溶液在真空下浓缩，残留物通过制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H-NMR (CD3OD) δ ppm 7.42 (m, 1 H), 7.39 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1 H), 6.92 (d, J =8.7 Hz, 1 H), 6.59 (d, J =2.4 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.67-3.69 (m, 2 H), 3.54-3.56 (m, 2 H), 3.41(m, 8 H)。 MS: 264 (M/2+H+)。
实施例4
8-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂
Figure 346191DEST_PATH_IMAGE002
-5-酮
实施例4A
2,6-二氯吡啶1-氧化物
将2,6-二氯吡啶（4.0克，27.0毫摩尔）、30%过氧化氢（5.2克，46.0毫摩尔）和三氟乙酸（40.0克）的溶液在100℃下搅拌6小时。该混合物用水（50毫升）稀释并用乙酸乙酯（3 x 50毫升）萃取。合并的有机层用碳酸氢钠水溶液和水洗涤并在真空下浓缩以提供标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
实施例4B
2,4,6-三氯吡啶
将实施例4A（3.8克，粗制）在三氯氧磷中的溶液在100℃下搅拌6小时。浓缩该混合物，用碎冰骤冷并用碳酸钠调节至pH 8~9。残留物用乙酸乙酯（3 x 50毫升）萃取，合并的有机层在真空下浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上用80/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。1H NMR (CDCl3,) δ ppm 7.31(s, 2H)。
实施例4C
2,4,6-三氯烟酸
将二异丙基胺（2.54克，22.1毫摩尔）和正丁基锂（在己烷中1.6M，15.7毫升，25.1毫摩尔）在四氢呋喃（100毫升）中的溶液在-78℃下搅拌30分钟。经30分钟逐滴加入实施例4B的产物（2.0克，11.0毫摩尔）在四氢呋喃（8毫升）中的溶液，接着搅拌1小时。将该混合物倒入干冰中并在室温下搅拌1小时。该混合物用10%盐酸水溶液（20毫升）酸化，用饱和氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。在真空下除去溶剂以产生粗制标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
实施例4D
2-(2,4,6-三氯烟酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下用2滴N,N-二甲基甲酰胺处理实施例4C（6.0克，26.5毫摩尔）在二氯甲烷（150毫升）中的溶液。经30分钟逐滴加入草酰氯（6.73克，53毫摩尔）并继续搅拌2小时。将该溶液浓缩并在真空下干燥以产生粗制酰基氯。在0℃下经1小时将酰基氯（4.5克，18.4毫摩尔）在60毫升无水二氯甲烷中的溶液逐滴添加到2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯（5.9克，36.8毫摩尔）和三乙胺（3.7克，36.8毫摩尔）在40毫升无水二氯甲烷中的溶液中并继续搅拌2小时。该混合物在真空下浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 390 (M+Na+)。
实施例4E
N-(2-氨基乙基)-2,4,6-三氯烟酰胺
用20毫升三氟乙酸处理实施例4D的产物（1.13克，3.07毫摩尔）在100毫升二氯甲烷中的溶液，该混合物在室温下搅拌整夜。在真空下除去溶剂以产生粗产物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。MS: 268 (M+H+)。
实施例4F
6,8-二氯-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂
Figure 311873DEST_PATH_IMAGE002
-5-酮
将实施例4（823毫克，3.07毫摩尔）、氟化铯（2.3克，15.35毫摩尔）和1毫升三乙胺在300毫升N,N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在氮气下加热至75℃整夜。该混合物在真空下浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用30/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。1H-NMR (DMSO-d6 ): δ ppm 8.40 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.39-3.37 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H)。MS: 232 (M+H+)。
实施例4G
4-(4-(8-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂
Figure 493455DEST_PATH_IMAGE002
-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例4F（200毫克，0.86毫摩尔）、4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（285毫克，1.03毫摩尔）和二异丙基乙基胺（0.5毫升）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）中的溶液在密封管中在120℃下加热2天。该混合物在真空下浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用30/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 473 (M+H+)。
实施例4H
8-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂
Figure 142784DEST_PATH_IMAGE002
-5-酮
将实施例4G的产物（110毫克，0.23毫摩尔）、(2,6-二氯苄基)溴化锌(II)（4.6毫升，2.3毫摩尔，0.5 M在四氢呋喃中）和四(三苯基膦)钯（27毫克，0.023毫摩尔）在5毫升无水四氢呋喃中的悬浮液通过微波加热至120℃ 1小时。粗产物通过制备HPLC（乙腈/含有0.1%三氟乙酸的水）提纯以产生标题化合物。1H-NMR (DMSO-d6 ): δ ppm 11.60 (br, 1H), 8.76 (br, 2H), 8.65 (br, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.92 (s, 4H), 5.44 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.41-3.60 (m, 4H), 3.31-3.23 (m, 8H)。MS: 249 (M/2+H+)。
实施例5
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例5A
4-(4-(7-溴-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例2D的步骤用4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物。通过在硅胶（200-300目）上用50/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯产生标题化合物。MS: 501 (M+H+)。
实施例5B
4-(4-(7-(2,6-二氯苄基)-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例2E的步骤用实施例5A代替实施例2D获得标题化合物。残留物通过在硅胶（200-300目）上用3/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 581 (M+H+)。
实施例5C
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例2F的步骤用实施例5B代替实施例2E获得标题化合物。通过制备HPLC（乙腈/含有0.1%三氟乙酸的水）提纯产生单三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 ): δ ppm 12.99 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 6.90-6.77 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 3.27 (s, 8H)。MS: 481 (M+H+)。
实施例6
8-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂-5-酮
实施例6A
2-(2,4,6-三氯烟酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下用2滴N,N-二甲基甲酰胺处理2,4,6-三氯烟酸（6.0克，26.5毫摩尔）在二氯甲烷（150毫升）中的溶液。在30分钟内逐滴加入草酰氯（6.73克，53毫摩尔）并继续搅拌2小时。将该溶液浓缩并在真空下干燥以产生粗制2,4,6-三氯烟酰氯。在0℃下经1小时将粗制酰基氯（4.5克，18.4毫摩尔）在二氯甲烷（60毫升）中的溶液逐滴添加到2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯（5.9克，36.8毫摩尔）和三乙胺（3.7克，36.8毫摩尔）在二氯甲烷（40毫升）中的溶液中并继续搅拌2小时。将该混合物浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 390 (M + Na+)。
实施例6B
N-(2-氨基乙基)-2,4,6-三氯烟酰胺
用三氟乙酸（20毫升）处理实施例6A（1.13克，3.07毫摩尔）在二氯甲烷（100毫升）中的溶液并将该混合物在室温下搅拌整夜。浓缩提供粗制标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。MS: 268 (M + H+)。
实施例6C
6,8-二氯-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂
Figure 546401DEST_PATH_IMAGE002
-5-酮
将实施例6B（823毫克，3.07毫摩尔）、氟化铯（2.3克，15.35毫摩尔）和三乙胺（1毫升）在N,N-二甲基甲酰胺（300毫升）中的悬浮液在氮气下在75℃下加热整夜。将该混合物浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用30/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 8.33 (t, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 3.29 - 3.38 (m, 4 H)。MS: 232 (M + H+)。
实施例6D
4-(4-(8-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂
Figure 785752DEST_PATH_IMAGE002
-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例6C（170毫克，0.73毫摩尔）、4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（244毫克，0.88毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（0.5毫升）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）中的溶液在密封管中在125℃下加热3天。将该混合物浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用20/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 473 (M + H+)。
实施例6E
8-(2,6-二氯苄基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂
Figure 146326DEST_PATH_IMAGE002
-5-酮
将实施例6D（260毫克，0.34毫摩尔）、在四氢呋喃中的0.5M (2,6-二氯苄基)溴化锌(II)（6.8毫升，3.4毫摩尔）和四(三苯基膦)钯（79毫克，0.07毫摩尔）在四氢呋喃（10毫升）中的悬浮液在Biotage微波合成器中在120℃下加热1小时。粗制标题化合物通过用12至90%乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度洗脱的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ ppm 7.50 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 2 H), 7.16 - 7.19 (m, 2 H), 5.66 (s, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.39 - 3.54 (m, 12 H)。MS: 249 (M/2 + H+)。
实施例7
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例7A
4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-溴-2-甲基-4-硝基苯（5.16克，24毫摩尔）、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（4.46克，24毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯（1.15克，2.4毫摩尔）、碳酸铯（15.65克，48毫摩尔）和三(二亚苄基丙酮)二钯（2.21克，2.4毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（120毫升）中的混合物在100℃下加热16小时。过滤该混合物并浓缩滤液以产生粗产物，其通过在硅胶（200-300目）上用20/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 322 (M+H+)。
实施例7B
4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例7A（3.10克，9.7毫摩尔）和10%碳载钯（310毫克）在甲醇（200毫升）中的悬浮液在氢气下在环境温度下搅拌5小时。滤出催化剂并浓缩滤液。通过在硅胶（200-300目）上用8/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯产生标题化合物。MS: 292 (M+H+)。
实施例7C
2,6-二氯异烟酸
将2,6-二羟基异烟酸（10克，64.5毫摩尔）和三氯氧磷（30毫升）的混合物在密封管中在140℃下加热6小时。在冷却至室温后，将该混合物浓缩，将残留物倒入冰水中并剧烈搅拌15分钟。过滤该悬浮液，固体用冷水洗涤并在真空中干燥以提供标题化合物。MS: 192 (M + H+)。
实施例7D
2,6-二氯异烟酸乙酯
在冰水浴中向实施例7C（5克，26.2毫摩尔）在乙醇（50毫升）中的溶液中逐滴加入亚硫酰氯（5.6毫升，78.6毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌5小时。在浓缩后，残留物通过用1/20至1/10乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 220 (M + H+)。
实施例7E
(2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇
在0℃下向实施例7D（3.1克，14.2毫摩尔）在乙醇（100毫升）中的溶液中逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠（2.7克，71.1毫摩尔）并将该混合物在80℃下加热3小时。将该混合物浓缩，残留物用水（20毫升）稀释。添加1N盐酸以淬灭过量三乙酰氧基硼氢化钠，然后用饱和碳酸钠水溶液中和该混合物。该混合物用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物从甲醇中重结晶以产生标题化合物。MS: 178 (M + H+)。
实施例7F
2,6-二氯异烟醛
向实施例7E（3.2克，18.1毫摩尔）在二氯甲烷（100毫升）中的溶液中逐份加入戴斯马丁氧化剂（9.2克，21.7毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤该混合物并浓缩滤液。残留物通过用1/20乙酸乙酯/石油醚洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 176 (M + H+)。
实施例7G
2,6-二氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶
向实施例7F（2克，11.4毫摩尔）在甲醇（10毫升）和甲苯（10毫升）中的溶液中加入原甲酸甲酯（2.4克，22.9毫摩尔）和对甲苯磺酸（98毫克，0.57毫摩尔）并将该混合物在回流下加热2小时。在浓缩后，残留物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生标题化合物。
实施例7H
2,6-二氯-4-(二甲氧基甲基)烟酸甲酯
在-78℃下向二异丙基胺（9.5毫升，67.9毫摩尔）在四氢呋喃（50毫升）中的溶液中加入在己烷中的2.5M正丁基锂（27毫升，67.9毫摩尔）并将该混合物在-78℃下搅拌30分钟。逐滴加入实施例7G（5克，22.6毫摩尔）在四氢呋喃（20毫升）中的溶液并将该混合物在-78℃下搅拌3小时。加入氯甲酸甲酯（6毫升，67.9毫摩尔）在四氢呋喃（20毫升）中的溶液并将该混合物经2小时升温至室温。通过添加水，小心淬灭该混合物，该混合物用二氯甲烷（3x100毫升）萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过用1/20乙酸乙酯/石油醚洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 280 (M + H+)。
实施例7I
2,6-二氯-4-甲酰基烟酸甲酯
向实施例7H（0.5克，1.8毫摩尔）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液中加入三氟乙酸（2毫升）并将该混合物在室温下搅拌整夜。将该混合物浓缩以提供标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。MS: 234 (M + H+)。
实施例7J
(E)-4-((2-(叔丁氧基羰基)亚联氨基)甲基)-2,6-二氯烟酸甲酯
向实施例7I（2.3克，9.9毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（30毫升）中的溶液中加入肼基甲酸叔丁酯（1.33克，10.1毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌整夜。将该混合物浓缩以提供标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。MS: 348 (M + H+)。
实施例7K
5,7-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例7J（2.9克，8.4毫摩尔）在二氯甲烷（50毫升）中的溶液中加入三氟乙酸（10毫升）并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物浓缩，残留物用1/10乙酸乙酯/石油醚洗涤以提供标题化合物。MS: 216 (M + H+)。
实施例7L
4-(4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例7K（100毫克，0.465毫摩尔）、实施例7B（135毫克，0.465毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（2毫升）在二氧杂环己烷（30毫升）中的溶液在120℃下搅拌16小时。将该混合物冷却至环境温度并浓缩。残留物用水（50毫升）稀释并用乙酸乙酯（3 x 100毫升）萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并通过在硅胶（200-300目）上用50/1至10/1二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 471 (M + H+)。
实施例7M
4-(4-(7-(2,6-二氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例7L（150毫克，0.32毫摩尔）、在四氢呋喃中的1M (2,6-二氯苄基)溴化锌(II)（15.0毫升，15.0毫摩尔）、在四氢呋喃（10毫升）中的四(三苯基膦)钯（173毫克，0.15毫摩尔）的混合物在Biotage微波合成器中在120℃下加热1小时。在冷却至环境温度后，过滤该混合物并通过在硅胶（200-300目）上用50/1至10/1二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 595 (M + H+)。
实施例7N
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例20F中所述的步骤使用实施例7M代替实施例20E获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 13.02 (s, 1 H), 11.34 (s, 1 H), 8.65 (brs, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 7.57 - 7.36 (m, 5 H), 6.88 - 6.84 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 3.25 (brs, 4 H), 2.98 (brs, 4 H), 2.22 (s, 3 H)。MS: 495 (M + H+)。
实施例8
5-{[4-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]氨基}-7-(2,6-二氯苄基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例2F（70毫克，0.137毫摩尔）在甲醇（10毫升）中的溶液中加入乙酸（0.1毫升）和环己酮（16毫克，0.164毫摩尔）。在60℃下搅拌2小时后，将该混合物冷却至环境温度并加入氰基硼氢化钠（173毫克，2.74毫摩尔）。将该混合物搅拌16小时，倒入水（50毫升）中并用乙酸乙酯（2 × 50毫升）萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过用10/90至30/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度洗脱的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.34 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.95 - 3.63 (m, 4 H), 3.08 - 3.03 (m, 3 H), 2.25 - 2.21 (m, 2 H), 2.04 - 1.44 (m, 10 H)。MS: 593.2 (M + H+)。
实施例9
[4-(4-{[7-(2,6-二氯苄基)-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基]氨基}-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基](苯基)甲酮
向实施例2F（51.1毫克，0.100毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（5毫升）中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺（38.7毫克，0.300毫摩尔）并将该溶液在环境温度下搅拌5分钟。将该混合物冷却至0℃并逐滴加入苯甲酰氯（20.9毫克，0.150毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（1毫升）中的溶液，将该混合物在环境温度下搅拌15小时。该混合物用乙酸乙酯（50毫升）稀释并用盐水（50毫升）洗涤。该有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，过滤并通过在硅胶（200-300目）上用2/3石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.84 (s, 1 H), 11.45 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.96 - 7.93 (m, 1 H), 7.58 - 7.43 (m, 8 H), 6.85 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.22 - 6.19 (m,1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.61 (m, 4 H), 3.14 (m, 4 H)。MS: 615 (M + H+)。
实施例10
7-[(2,6-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例10A
4-(4-(7-(2,6-二氯苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例24A（0.1克，0.21毫摩尔）、2,6-二氯苯胺（33毫克，0.21毫摩尔）和叔丁醇钾（47毫克，0.42毫摩尔）的混合物用氮气脱气三次。加入三[二亚苄基丙酮]二钯（4毫克）和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯（8毫克）并将该混合物在120℃下搅拌整夜。将该混合物浓缩，残留物通过在硅胶上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例10B
7-[(2,6-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
将实施例10A（80毫克，0.13毫摩尔）溶解在甲醇（7毫升）和浓盐酸（3毫升）的混合物中。将该混合物减压浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。水相用乙酸乙酯（3 x 100毫升）萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备HPLC（乙腈/含有0.1%三氟乙酸的水）提纯以提供单三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.24 (s, 1 H), 11.41 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.68 (s, 2 H), 8.01(s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 3 H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.12 (dd, J =1.8 Hz, 8.7 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.23 (s, 8 H)。MS: 514 (M+H+)。
实施例11
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
在0℃下向实施例2F（51.1毫克，0.100毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（5毫升）中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺（38.7毫克，0.300毫摩尔）。在5分钟后，逐滴加入丙烷-2-磺酰氯（21.4毫克，0.150毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（1毫升）中的溶液并将该混合物在0℃下搅拌15小时。该混合物用乙酸乙酯（50毫升）稀释并用盐水（50毫升）洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，过滤并通过在硅胶（200-300目）上用2/3石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.86 (s, 1 H), 11.47 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.24 (d, J = 8.7 Hz,1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.47 - 3.38 (m, 5 H), 3.16 (m, 4 H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6 H)。MS: 617 (M + H+)。
实施例12
1-[4-(4-{[7-(2,6-二氯苄基)-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基]氨基}-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)乙酮
向2-(二甲基氨基)乙酸（12毫克，0.11毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（2毫升）中的溶液中加入乙基二异丙基胺（0.05毫升，0.2毫摩尔）和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（46毫克，0.12毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌15分钟。加入实施例2F的产物（50毫克，0.1毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌整夜。该混合物用水稀释并用乙酸乙酯（3 x 5毫升）萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物用1/10乙酸乙酯/石油醚洗涤以提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.85 (s, 1 H), 11.47 (s, 1H), 8.53 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.46-7.41 (m, 1 H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1 H), 6.24 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.68-3.71 (m, 2 H), 3.53-3.56 (m, 2 H), 3.17 (d, J = 13.5 Hz, 4 H), 2.75 (s, 6 H)。MS: 598 (M+H+)。
实施例13
5-{[3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2,6-二氯苄基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例13A
4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-溴-2-氯-4-硝基苯（1克，4.2毫摩尔）、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（0.86克，4.6毫摩尔）、碳酸钾（878毫克，6.4毫摩尔）和四丁基溴化铵（137毫克，0.42毫摩尔）在二甲亚砜（20毫升）中的混合物在125℃下加热3小时。在冷却至环境温度后，该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用5/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 342 (M + H+)。
实施例13B
4-(4-氨基-2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在环境温度下向实施例13A（1.5克，4.4毫摩尔）在1:1四氢呋喃/甲醇（80毫升）中的溶液中缓慢加入锌粉（1.43克，22毫摩尔）和乙酸（5毫升）。将该混合物搅拌1小时，接着加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物搅拌1小时并过滤，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用5/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 312 (M + H+)。
实施例13C
4-(2-氯-4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例20D中所述的步骤使用实施例13B代替实施例20C获得标题化合物。MS: 491 (M + H+)。
实施例13D
4-(4-(7-(2,6-二氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例20E中所述的步骤使用实施例13C代替实施例20D获得标题化合物。MS: 615 (M + H+)。
实施例13E
5-{[3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2,6-二氯苄基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例20F中所述的步骤使用实施例13D代替实施例20E获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 13.11 (s, 1 H), 11.49 (s, 1 H), 8.78 (brs, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.59 - 7.38 (m, 4 H), 7.08 - 6.99 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 3.28 (brs, 4 H), 3.14 (brs, 4 H)。MS: 515 (M + H+)。
实施例14
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例14A
4-(6-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例20D中所述的步骤使用实施例103C代替实施例20C获得标题化合物。MS: 458 (M + H+)。
实施例14B
4-(6-(7-(2,6-二氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例20E中所述的步骤使用实施例14A代替实施例20D获得标题化合物。MS: 582 (M + H+)。
实施例14C
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例20F中所述的步骤使用实施例14B代替实施例20E获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.29 (s, 1 H), 8.00 - 7.82 (m, 3 H), 7.59 - 7.39 (m, 3 H), 7.18 (s, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.53 - 3.45 (m, 8 H)。MS: 515 (M + H+)。
实施例15
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例2F（60毫克，0.12毫摩尔）在甲醇（10毫升）中的溶液中加入乙酸（0.05毫升）和1-甲基哌啶-4-酮（135毫克，1.2毫摩尔）并将该混合物在60℃下搅拌3小时。在冷却至环境温度后，加入氰基硼氢化钠（151毫克，2.4毫摩尔）并将该混合物搅拌整夜。将该混合物倒入水（50毫升）中并用乙酸乙酯（3 ×50毫升）萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过用10/90至30/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度洗脱的制备HPLC提纯以提供固体三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.38 (brs, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.80 - 3.76 (m, 2 H), 3.58 (brs, 8 H), 3.35 - 3.20 (m, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 2.54 - 2.20 (m, 2 H), 2.15 - 2.13 (m, 2 H)。MS: 608.3 (M + H+)。
实施例16
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[4-(3-甲基丁基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例2F（0.1克，0.2毫摩尔）在甲醇（3毫升）中的溶液中加入3-甲基丁醛（20毫克，1.2毫摩尔）、氰基硼氢化钠（250毫克，4毫摩尔）和一滴乙酸并将该混合物在室温下搅拌整夜。该混合物小心地用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯（3 x 10毫升）萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过使用10/90至80/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR(DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.90 (s, 1 H), 11.50 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.46-7.41 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 3.62 (d, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.19-3.12 (m, 4 H), 2.98-2.91 (m, 2 H), 1.68-1.59 (m, 3 H), 0.96 (d, J = 6 Hz, 6 H)。MS: 583 (M+H+)。
实施例17
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例17A
2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯
在0℃下向氢化钠（3.51克，88毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（40毫升）中的悬浮液中加入丙二酸二乙酯（10.3克，64.3毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯（10克，58.5毫摩尔）并将该混合物在90℃下搅拌整夜。该混合物用水稀释并用乙酸乙酯（3 x 20毫升）萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用1/20至1/10乙酸乙酯/石油醚洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。
实施例17B
2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸
向实施例17A（0.3克，0.96毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液（2毫升）并将该混合物在室温下搅拌12小时。将该混合物浓缩，残留物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将水相用浓盐酸酸化至pH 2-3并用乙酸乙酯（3 x 5毫升）萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，该粗物质不经进一步提纯即用于下一步骤。
实施例17C
2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮
将实施例17B（1克，4.74毫摩尔）在亚硫酰氯（20毫升）中的溶液在回流下搅拌3小时并浓缩。残留物用二氯甲烷（20毫升）稀释并添加到吡咯烷（0.63毫升，7.1毫摩尔）和二异丙基乙基胺（1.7毫升，9.5毫摩尔）的溶液中。该混合物在室温下搅拌整夜并用1N盐酸水溶液（20毫升）和盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物通过在硅胶上用1/100甲醇/二氯甲烷洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例17D
2-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮
向雷尼镍（0.5克）在甲醇（10毫升）中的悬浮液中加入实施例17C（0.9克，3.4毫摩尔）。该混合物用氢气脱气三次并在室温下在氢气下搅拌整夜。经硅藻土垫过滤该混合物并用甲醇洗涤。将滤液浓缩产生标题化合物。
实施例17E
2-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺
向实施例17D（0.1, 0.43毫摩尔）在四氢呋喃（10毫升）中的溶液中加入四氢化锂铝（49毫克，1.28毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌2小时。通过添加水和15%氢氧化钠水溶液小心淬灭该混合物。过滤该悬浮液并用乙酸乙酯洗涤。滤液经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生标题化合物。
实施例17F
7-氯-5-(2-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例20D中所述的步骤使用实施例17E代替实施例20C获得标题化合物。
实施例17G
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例2E中所述的步骤使用实施例17F代替实施例2D获得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.95 (s, 1 H), 11.66 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.1Hz, 2 H), 7.47-7.44 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.01-3.30 (m, 5 H), 2.80-2.91 (m, 3 H), 1.81-1.93(m, 4 H)。MS: 526 (M+H+)。
实施例18
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例18A
2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯
在0℃下经30分钟向丙二酸二乙酯（10.3克，64.3毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（40毫升）中的溶液中逐份加入在矿物油中的60%氢化钠（3.51克，88毫摩尔）。逐滴加入4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯（10克，58.5毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（10毫升）中的溶液并将该混合物在90℃下搅拌整夜。该混合物用水稀释并用乙酸乙酯（3 x 20毫升）萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用1/20乙酸乙酯/石油醚洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。
实施例18B
2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸
向实施例18A（0.3克，0.96毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中加入2N氢氧化钠（2毫升）并将该混合物在室温下搅拌12小时。浓缩该混合物，用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。水相用浓盐酸酸化至pH 2-3并用乙酸乙酯（3 x 5毫升）萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物不经进一步提纯即用于下一步骤。
实施例18C
2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮
将实施例18B（1克，4.74毫摩尔）在亚硫酰氯（20毫升）中的溶液在回流下搅拌3小时并将该混合物浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷（20毫升）和N,N-二异丙基乙基胺（1.7毫升，9.5毫摩尔）中并加入吡咯烷（0.63毫升，7.1毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌整夜。该混合物用1N盐酸水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用1/100甲醇/二氯甲烷洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。
实施例18D
2-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮
向实施例18C（0.9克，3.4毫摩尔）在甲醇（10毫升）中的溶液中加入雷尼镍（0.5克）。该混合物用氢气脱气并在室温下在氢气下搅拌整夜。经硅藻土垫过滤该混合物并浓缩滤液以提供标题化合物。
实施例18E
7-氯-5-(2-甲氧基-4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例20D中所述的步骤使用实施例18D代替实施例20C获得标题化合物。
实施例18F
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例2E中所述的步骤使用实施例18E代替实施例2D获得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.93 (s, 1 H), 11.63 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.1Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.1H z, 2 H), 7.44-7.39 (m, 1 H), 6.97 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.54-6.51 (m, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.57 (s, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 3.32 (t, 2 H), 1.92-1.77 (m, 4 H)。MS: 539 (M+H+)。
实施例19
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
在0℃下向实施例2F（51毫克，0.1毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（3毫升）中的溶液中加入3-甲基丁酰氯（13.5毫克，0.11毫摩尔）并将该溶液在0℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠溶液（10毫升）淬灭该反应并用乙酸乙酯（2 x 50毫升）萃取。将合并的有机相干燥，浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用100:1二氯甲烷/乙醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 8.24 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.62 - 7.59 (m, 2 H), 7.48 - 7.42 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.64 (m, 4 H), 3.07 (m, 4 H), 2.29 - 2.26 (m, 2 H), 2.06 - 2.04 (m, 1 H), 0.96 - 0.94 (m, 6 H)。MS: 595 (M + H+)。
实施例20
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例20A
N,N-二苄基-4-溴-2,5-二氟苯胺
向4-溴-2,5-二氟苯胺（8克，39毫摩尔）和碳酸钾（16克，116毫摩尔）在乙腈（200毫升）中的混合物中加入(溴甲基)苯（14.5克，85毫摩尔）。在回流20小时后，过滤该混合物并浓缩滤液。残留物通过在硅胶（200-300目）上用5/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 388 (M+H+)。
实施例20B
4-(4-(二苄基氨基)-2,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例20A（5.12克，13.2毫摩尔）、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（2.95克，15.8毫摩尔）、乙酸钯（149毫克，0.66毫摩尔）、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘（616毫克，0.99毫摩尔）和碳酸铯（8.61克，26.4毫摩尔）在甲苯（100毫升）中的混合物在氮气下在100℃下加热16小时。在冷却至室温后，将该混合物浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用5/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例20C
4-(4-氨基-2,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例20B（4克，8毫摩尔）在甲醇（100毫升）中的溶液中加入10%碳载钯（400毫克）。该混合物在室温下在氢气下搅拌16小时。滤出催化剂并浓缩滤液以产生标题化合物。MS: 314 (M+H+)。
实施例20D
4-(4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-2,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例7K（70毫克，0.33毫摩尔）、实施例20C（100毫克，0.38毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（0.1毫升，0.57毫摩尔）在二氧杂环己烷（5毫升）中的溶液在120℃下搅拌15小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用30/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 493 (M + H+)。
实施例20E
4-(4-(7-(2,6-二氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-2,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例20D（70毫克，0.14毫摩尔）、在四氢呋喃中的0.5M (2,6-二氯苄基)溴化锌(II)（2.8毫升，1.4毫摩尔）溶液、三(二亚苄基丙酮)二钯（4毫克，0.005毫摩尔）、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯（8毫克，0.02毫摩尔）和2-甲基丙-2-醇钾（50毫克，0.5毫摩尔）在2-甲基丙-2-醇（2毫升）中的溶液用氮气脱气两次并在密封管中在120℃下搅拌15小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩并通过在硅胶上用100:1二氯甲烷/乙醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 617 (M + H+)。
实施例20F
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例20E（100毫克，0.16毫摩尔）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液中逐滴加入2,2,2-三氟乙酸（2毫升）。在环境温度下搅拌12小时后，将该混合物浓缩并通过使用10/90至80/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 ,300 MHz): δ13.13 (s, 1 H), 11.66 (s, 1 H), 8.72 (brs, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.16 - 8.09 (m, 1 H), 7.56 - 7.54 (m, 2 H), 7.42 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 - 7.13 (m , 2 H), 4.54 (s, 2 H), 3.28 - 3.18 (m, 8 H)。 MS: 517 (M + H+)。
实施例21
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2,6-二甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例21A
4-(3,5-二甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将5-氟-1,3-二甲基-2-硝基苯（3.5克，20.49毫摩尔）、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（4.62克，24.82毫摩尔）和碳酸钾（4.29克，31.04毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（50毫升）中的悬浮液在110℃下加热15小时。在冷却至环境温度后，加入水（50毫升），该混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物从乙醇中重结晶以产生标题化合物。
实施例21B
4-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例21A和雷尼镍在甲醇（10毫升）中的混合物在氢气下在环境温度下搅拌15小时。该溶液经硅藻土过滤并浓缩滤液。残留物通过在硅胶（200-300目）上用3/1至2/1石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例21C
4-(4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3,5-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例20D中所述的步骤使用实施例21B代替实施例20C获得标题化合物。MS: 485 (M + H+)。
实施例21D
4-(4-(7-(2,6-二氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3,5-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例20E中所述的步骤使用实施例21C代替实施例20D获得标题化合物。MS: 609 (M + H+)。
实施例21E
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2,6-二甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例20F中所述的步骤使用实施例21D代替实施例20E获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.03 (s, 1 H), 7.32 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 3.41 (m, 8 H), 2.05 (s, 6 H)。MS: 509 (M + H+)。
实施例22
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-{[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例22A
4-(4-(7-(2-(异丙基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例24A（153毫克，0.25毫摩尔）在叔丁醇（5毫升）中的溶液中加入2-(异丙基磺酰基)苯胺（50毫克，0.25毫摩尔）、叔丁醇钾（84毫克，0.75毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯（12毫克，0.025毫摩尔）和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（23毫克，0.025毫摩尔）并将该混合物在Biotage微波合成器中在120℃下加热1小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩，残留物通过在硅胶上用50/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 650 (M + H+)。
实施例22B
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-{[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例22A（90毫克，0.14毫摩尔）在二氯甲烷（20毫升）中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸（4毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌3小时。在浓缩后，残留物通过用10/90至30/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度洗脱的制备HPLC提纯以提供固体三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.46 (s, 1 H), 11.46 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.70 (br, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.02-7.76 (m, 3 H), 7.45 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.24 (d, J =8.7 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.43 - 3.30 (m, 9 H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6 H)。MS: 550.1 (M + H+)。
实施例23
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-{[(4R)-4-(丙烷-2-基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例23A
(R)-4-(4-(7-(4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例10A中所述的步骤使用(R)-4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-胺代替2,6-二氯苯胺获得标题化合物。
实施例23B
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-{[(4R)-4-(丙烷-2-基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例2F中所述的步骤使用实施例23A代替实施例2E获得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6 , 300 MHz): δ 11.11 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.7Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.63-6.58 (m, 2 H), 4.90-4.84 (m, 1 H), 4.71-4.66 (m, 1 H), 4.17-4.10 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.39-3.36 (m, 4 H), 3.27-3.24 (m, 4 H), 1.77-1.72 (m, 1 H), 0.72 (dd, J = 6.6 Hz, 16.8 Hz, 6 H)。MS: 479 (M+H+)。
实施例24
7-[(2-氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例24A
4-(4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例7K（70毫克，0.33毫摩尔）、实施例1G（100毫克，0.34毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（0.1毫升，0.57毫摩尔） 在二氧杂环己烷（5毫升）中的溶液在120℃下搅拌15小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用20/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 487 (M + H+)。
实施例24B
4-(4-(7-(2-氯苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例24A（100毫克，0.21毫摩尔）、2-氯苯胺（40毫克，0.31毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯（4毫克，0.005毫摩尔）、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯（8毫克，0.02毫摩尔）和2-甲基丙-2-醇钾（50毫克，0.5毫摩尔）在2-甲基丙-2-醇（2毫升）中的混合物用氮气脱气两次并在密封管中在120℃下搅拌15小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩并通过在硅胶上用100:1二氯甲烷/乙醇洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 578 (M + H+)。
实施例24C
7-[(2-氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例24B（160毫克，0.27毫摩尔）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液中逐滴加入2,2,2-三氟乙酸（2毫升）。该溶液在环境温度下搅拌12小时，浓缩并通过使用10/90至80/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.31 (s, 1 H), 11.50 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.70 (brs, 2 H),8.15 - 8.05 (m, 2 H), 7.71 - 7.45 (m, 2 H), 7.42 - 7.27(m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.24 - 6.20 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 2.76 (brs, 8 H)。MS: 478 (M + H+)。
实施例25
7-[(5-氯-2-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例25A
4-(4-(7-(5-氯-2-氟苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例24B中所述的步骤使用5-氯-2-氟苯胺代替2-氯苯胺获得标题化合物。MS: 596 (M + H+)。
实施例25B
7-[(5-氯-2-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例24C中所述的步骤使用实施例25A代替实施例24B获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.41 (s, 1 H), 11.49 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.71 (brs, 2 H), 8.14 - 8.08 (m, 2 H), 8.01 - 7.87 (m, 1 H), 7.39 - 7.35 (m, 1 H), 7.22 -7.18 (m, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.42 - 6.38 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 8.32 (brs, 8 H)。MS: 496 (M + H+)。
实施例26
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例26A
4-(3-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-溴-2-氟-1-硝基苯（5克，23毫摩尔）、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（4.24克，23毫摩尔）、乙酸钯（0.51克，2.3毫摩尔）、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘（2.13克，3.4毫摩尔）和碳酸铯（14.8克，45毫摩尔）在甲苯（120毫升）中的混合物在氮气下在60℃下加热20小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩，残留物用二氯甲烷（300毫升）稀释并用水洗涤。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上用3/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 348 (M + Na+)。
实施例26B
4-(4-氨基-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例26A（1.6克，4.9毫摩尔）、锌粉（3.2克，49毫摩尔）和乙酸（5.4毫升）在1/1四氢呋喃/甲醇（100毫升）中的混合物在环境温度下搅拌1小时。过滤该混合物，滤液用水稀释并调节至pH 9。该混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上用99/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 296 (M+H+)。
实施例26C
4-(4-(7-氯-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例7K（70毫克，0.33毫摩尔）、实施例26B（100毫克，0.34毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（0.1毫升，0.57毫摩尔） 在二氧杂环己烷（15毫升）中的溶液在120℃下搅拌15小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩并通过在硅胶上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯。MS: 475 (M + H+)。
实施例26D
4-(4-(7-(2,6-二氯苄基)-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例26C（159毫克，0.33毫摩尔）在四氢呋喃（2毫升）中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)（5毫克）和在四氢呋喃中的0.6M (2,6-二氯苄基)溴化锌(II)（8毫升，4.8毫摩尔），将该混合物用氮气脱气两次并在65℃下搅拌15小时。在冷却至环境温度后，用饱和氯化铵溶液（10毫升）淬灭反应，该混合物用乙酸乙酯（3 x 25毫升）萃取。合并的有机相用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 599 (M + H+)。
实施例26E
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例26D（160毫克，0.27毫摩尔）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液中逐滴加入2,2,2-三氟乙酸（2毫升）。该溶液在环境温度下搅拌12小时并浓缩和通过在硅胶（200-300目）上用100/1二氯甲烷/乙醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 13.00 (s, 1 H), 11.41 (s, 1 H), 8.74 (brs, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 8.06 - 8.00 (m, 1 H), 7.63 - 7.60 (m, 2 H), 7.48 - 7.43 (m, 1 H), 7.03 - 6.97 (m , 2 H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.36 - 3.28 (m, 8 H)。
实施例27
7-[(2-氯-5-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例27A
4-(4-(7-(2-氯-5-氟苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例24B中所述的步骤使用2-氯-5-氟苯胺代替2-氯苯胺获得标题化合物。MS: 596 (M + H+)。
实施例27B
7-[(2-氯-5-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例24C中所述的步骤使用实施例27A代替实施例24B获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.41 (s, 1 H), 11.45 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.74 (brs, 2 H), 8.11 - 8.08 (m, 2 H), 7.78 - 7.75 (m, 1 H), 7.48 - 7.43 (m, 2 H), 7.63 - 7.58 (m, 1 H), 7.12 - 7.05 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.31 - 6.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.31 (brs, 8 H)。MS: 496 (M + H+)。
实施例28
7-[(2,5-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例28A
4-(4-(7-(2,5-二氯苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例24A（100毫克，0.21毫摩尔）、2,5-二氯苯胺（33毫克，0.21毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯（19毫克，0.02毫摩尔）, 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽（12毫克，0.02毫摩尔）、叔丁醇钾（71毫克，0.63毫摩尔）和叔丁醇（2毫升）的混合物在氮气下在120℃下加热48小时。将该混合物浓缩并将残留物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上用98/2二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 611 (M + H+)。
实施例28B
7-[(2,5-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例28A（50毫克，0.08毫摩尔）在二氯甲烷（4毫升）中的溶液中逐滴加入三氟乙酸（1毫升）。在环境温度下搅拌4小时后，将该混合物浓缩，残留物通过使用10/90至90/10乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.39 (s, 1 H), 11.53 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.75 - 8.07 (m, 2 H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 6.31 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.29 (s, 8 H)。MS: 512 (M + H+)。
实施例29
7-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例29A
4-(4-(7-(2-氯-6-氟苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例24A（370毫克，0.76毫摩尔）、2-氯-6-氟苯胺（121毫克，0.84毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯（70毫克，0.08毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯（44毫克，0.1毫摩尔）、叔丁醇钾（257毫克，2.28毫摩尔）和叔丁醇（5毫升）的混合物在氮气下在120℃下加热48小时。将该混合物浓缩并将残留物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上用98/2二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 596 (M + H+)。
实施例29B
7-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例28B中所述的步骤使用实施例29A代替实施例28A获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.02 - 7.95 (m, 2 H), 7.45 - 7.37 (m, 2 H), 7.29 - 7.24 (m, 1 H), 6.70 (brs, 2 H), 6.15 (brs, 2 H), 3.96 (brs, 3 H), 3.40 - 3.38 (m, 8 H)。MS: 496 (M + H+)。
实施例30
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例30A
2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
根据实施例1F-G中所述的步骤使用1-甲基哌嗪代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物。
实施例30B
7-氯-5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例7K（120毫克，0.56毫摩尔）在二氧杂环己烷（10毫升）中的溶液中加入实施例30A（136毫克，0.61毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（724毫克，5.6毫摩尔）并将该混合物在密封管中在120℃下搅拌16小时。将该混合物冷却至环境温度，倒入水（50毫升）中并用乙酸乙酯（3 ×50毫升）萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用50/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 401 (M + H+)。
实施例30C
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例30B（200毫克，0.5毫摩尔）在四氢呋喃（10毫升）中的溶液中加入在四氢呋喃中的0.6M (2,6-二氯苄基)溴化锌(II)（8毫升，5毫摩尔）和四(三苯基膦)钯（21毫克，0.05毫摩尔）并将该混合物在氮气下在70oC下搅拌16小时。将该混合物冷却至环境温度，倒入水（50毫升）中并用乙酸乙酯（3 × 50毫升）萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过用10/90至30/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度洗脱的制备HPLC提纯以提供固体三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.88 (s, 1 H), 11.47 (s, 1 H), 9.70 (br, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.24 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.83-3.79 (m, 2 H), 3.56 - 3.52 (m, 2 H), 3.19 -3.16 (m, 2 H), 2.95 - 2.88 (m, 5 H)。MS: 525.1 (M + H+)。
实施例31
7-[(3,5-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例31A
4-(4-(7-(3,5-二氯苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例24A（120毫克，0.25毫摩尔）、3,5-二氯苯胺（80毫克，0.5毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（23毫克，0.025毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯（12毫克，0.025毫摩尔）、叔丁醇钾（47克，0.42毫摩尔）和叔丁醇（6.0毫升）的混合物用氮气脱气5分钟并在氮气下在120℃下加热16小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用100/1至80/1二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 612 (M + H+)。
实施例31B
7-[(3,5-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例20F中所述的步骤使用实施例31A代替实施例20E获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.45 (s, 1 H), 11.37 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 8.72 (brs, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1H), 3.90 (s, 3 H), 3.35 (brs, 4 H), 3.30 (brs, 4 H)。MS: 515 (M + H+)。
实施例32
7-[(2,6-二氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例32A
4-(4-(7-(2,6-二氟苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例31A中所述的步骤使用2,6-二氟苯胺代替3,5-二氯苯胺获得标题化合物。MS: 580 (M + H+)。
实施例32B
7-[(2,6-二氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例20F中所述的步骤使用实施例32A代替实施例20E获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.32 (s, 1 H), 11.51 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.71 (brs, 2 H), 8.07 - 7.90 (m, 2 H), 7.31 - 7.26 (m, 3 H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.20 - 6.15 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.28 (brs, 8 H)。MS: 480 (M + H+)。
实施例33
7-[(3,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例33A
4-(4-(7-(3,5-二氯吡啶-4-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例31A中所述的步骤使用3,5-二氯吡啶-4-胺代替3,5-二氯苯胺获得标题化合物。MS: 613 (M + H+)。
实施例33B
7-[(3,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例20F中所述的步骤使用实施例33A代替实施例20E获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.44 (s, 1 H), 11.50 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 8.77 (brs, 4 H), 8.13 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.68 (brs, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.04 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.27 (brs, 8 H)。MS: 513 (M + H+)。
实施例34
7-[(2,4-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例34A
4-(4-(7-(2,4-二氯苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例24A（100毫克，0.21毫摩尔）、2,4-二氯苯胺（33毫克，0.21毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯（19毫克，0.021毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯（10毫克，0.021毫摩尔）和2-甲基丙-2-醇钾（71毫克，0.63毫摩尔）在2-甲基丙-2-醇（3毫升）中的悬浮液用氮气脱气6次并在密封管中在120℃下加热2天。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩，残留物用二氯甲烷（25毫升）和水（25毫升）稀释。分离水相并用二氯甲烷（2 x 25毫升）萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上用75/1至70/1二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 612 (M + H+)。
实施例34B
7-[(2,4-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
向实施例34A（55毫克，0.107毫摩尔）在二氯甲烷（6毫升）中的溶液中加入三氟乙酸（3毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌3小时。将该混合物浓缩，残留物通过使用10/90至80/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.28 (s, 1 H), 11.35 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.68 (brs, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.42 (J = 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 6.67 (d, J= 2.7 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 6.15 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz,1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.26 (m, 8 H)。MS: 512 (M + H+)。
实施例35
7-[(2,6-二氯-4-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例35A
4-(4-(7-(2,6-二氯-4-氟苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并 [4,3-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例34A中所述的步骤使用2,6-二氯-4-氟苯胺代替2,4-二氯苯胺获得标题化合物。MS: 630 (M + H+)。
实施例35B
7-[(2,6-二氯-4-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例34B中所述的步骤使用实施例35A代替实施例34A获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.4 Hz, 2.7 Hz, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.315 (m, 8 H)。MS: 529.4 (M + H+)。
实施例36
7-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例36A
4-(3-甲氧基-4-(7-(2-甲氧基乙基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例34A中所述的步骤使用2-甲氧基乙胺代替2,4-二氯苯胺获得标题化合物。MS: 526.6 (M + H+)。
实施例36B
7-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例34B中所述的步骤使用实施例36A代替实施例34A获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.04 (s, 1 H), 11.50 (s, 1 H), 8.57 (brs, 2 H), 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.47 (brs, 1 H), 0.72 (d, J = 2.7, 1 H), 6.49 (dd, J= 6 Hz, 2.4Hz, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.51 (s, 3 H), 3.30 (m, 5 H), 3.24 (m, 7 H)。MS: 426.6 (M + H+)。
实施例37
7-[(2,3-二氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例37A
4-(4-(7-(2,3-二氟苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d] 哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例24A（600毫克，1.2毫摩尔）、2,3-二氟苯胺（191毫克，1.5毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯（110毫克，0.12毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯（114毫克，0.24毫摩尔）和叔丁醇钾（276毫克，2.5毫摩尔）在叔丁醇（50毫升）中的悬浮液在密封管中在氮气下在120℃下加热16小时。在浓缩后，残留物通过在硅胶（200-300目）上用50/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 580 (M + H+)。
实施例37B
7-[(2,3-二氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例37A（380毫克，0.66毫摩尔）在二氯甲烷（30毫升）中的溶液中加入三氟乙酸（6毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌2小时。将该混合物浓缩，残留物用1/10二氯甲烷/己烷洗涤以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.35 (s, 1 H), 11.42 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.70 (brs, 2 H), 8.07 (m, 2 H), 7.50 (m, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 6.70 (d, 1 H), 6.25 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.28 (m, 8 H)。MS: 480 (M + H+)。
实施例38
7-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例38A
4-(4-(7-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例24A（52.6毫克，0.109毫摩尔）和呋喃-3-基甲胺（21.1毫克，0.218毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）中的混合物在密封管中在120℃下加热15小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩，残留物通过在硅胶（20-300目）上用50/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 548 (M + H+)。
实施例38B
7-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例34B中所述的步骤使用实施例38A代替实施例34A获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.07 (s, 1 H), 11.47 (s, 1 H), 8.74 (brs, 2 H), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.89 (m, 2 H), 7.60 (m, 1 H), 6.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H), (dd, J = 5.7 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 6.27 (m, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.54 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.32 (m, 4 H), 3.25 (m, 4 H)。MS: 448 (M + H+)。
实施例39
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例39A
4-(3-甲氧基-4-(4-氧代-7-(哌啶-1-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例24A（100毫克，0.21毫摩尔）和哌啶（0.1毫升，1毫摩尔）在二氧杂环己烷（10毫升）中的溶液在120℃下搅拌13小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩以提供标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。MS: 536 (M + H+)。
实施例39B
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例26E中所述的步骤使用实施例39A代替实施例26D获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.17 (s, 1 H), 11.36 (s, 1 H), 8.73 (brs, 2 H), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.14 - 8.08 (m, 2 H), 8.01 - 7.87 (m, 1 H), 7.39 - 7.35 (m, 1 H), 7.22 - 7.18 (m, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.42 - 6.38 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.68 (brs, 4 H), 3.32 (brs, 8 H), 1.68 - 1.59 (m, 6 H)。MS: 436 (M + H+)。
实施例40
7-(苄基氨基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例40A
4-(4-(7-(苄基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例24B中所述的步骤使用苄胺代替2-氯苯胺获得标题化合物。MS: 558 (M + H+)。
实施例40B
7-(苄基氨基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例26E中所述的步骤使用实施例40A代替实施例26D获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.07 (s, 1 H), 11.46 (s, 1 H), 8.69 (brs, 2 H), 8.35 (brs, 1 H), 7.98 - 7.91 (m, 2 H), 7.38 - 7.26 (m, 5 H), 6.71 (s, 1 H), 6.43 -6.40 (m, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 4.59 (brs, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.31 - 3.27 (m, 8 H)。MS: 458 (M + H+)。
实施例41
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-苯基吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例41A
4-(3-甲氧基-4-(4-氧代-7-苯基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例24A（120毫克，0.25毫摩尔）在二氧杂环己烷（8毫升）和水（2毫升）中的溶液中加入苯基硼酸（36毫克，0.30毫摩尔）、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)（18毫克，0.025毫摩尔）和碳酸钾（102毫克，0.71毫摩尔）并将该混合物在100℃下搅拌3小时。在冷却至环境温度后，该混合物用乙酸乙酯（3 × 50毫升）萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用50/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 529 (M + H+)。
实施例41B
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-苯基吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例41A（120毫克，0.23毫摩尔）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸（4毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌3小时。在浓缩后，残留物通过用10/90至30/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度洗脱的制备HPLC提纯以提供固体三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.9 (s, 1 H), 11.5 (s, 1 H), 8.72 - 8.69 (m, 3 H), 8.30 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.60 -7.55 (m, 4 H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J = 9.0 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.37 (brs, 4 H), 3.27 (brs, 4 H)。MS: 429.2 (M + H+)。
实施例42
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2,6-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例42A
4-溴-2,6-二氟苯胺
将2,6-二氟苯胺（6.0克，45毫摩尔）溶解在乙酸（20毫升）中并加入溴（2.4毫升，50毫摩尔）并将该混合物在环境温度下搅拌15分钟。在浓缩后，残留物用碳酸钠水溶液处理并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上用25/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 208 (M+H+)。
实施例42B
N,N-二苄基-4-溴-2,6-二氟苯胺
将实施例42A（1.1克，5.3毫摩尔）、苄基溴（949毫克，0.66毫升）和碳酸氢钾（1.46毫克，10.6毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（3毫升）中的混合物在环境温度下搅拌直至TLC表明没有留下原材料。加入乙酸乙酯，将该混合物用水和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在过滤和浓缩滤液后，残留物通过在硅胶（200-300目）上用10/1石油醚/二氯甲烷洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例42C
4-(4-(二苄基氨基)-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例42B（490毫克，1.3毫摩尔）、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（258毫克，1.4毫摩尔）、乙酸钯（14毫克，0.06毫摩尔）、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘（59毫克，0.09毫摩尔）和碳酸铯（848毫克，2.6毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（20毫升）中的混合物在回流下加热16小时。该混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液。残留物通过在硅胶（200-300目）上用8/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例42D
4-(4-氨基-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例42C（560毫克，1.1毫摩尔）和10%碳载钯在甲醇（15毫升）中的混合物在氢气下在环境温度下搅拌直至TLC表明没有留下原材料。该混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液。残留物通过在硅胶（200-300目）上用4/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 314 (M+H+)。
实施例42E
4-(4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例26C中所述的步骤使用实施例42D代替实施例26B获得标题化合物。MS: 493 (M + H+)。
实施例42F
4-(4-(7-(2,6-二氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例26D中所述的步骤使用实施例42E代替实施例26C获得标题化合物。MS: 617 (M + H+)。
实施例42G
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2,6-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例26E中所述的步骤使用实施例42F代替实施例26D获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.97 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 8.78 (brs, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 7.43 - 7.34 (m, 3 H), 6.74 - 6.68 (m, 3 H), 4.25 (s, 2 H), 3.44 - 3.27 (m, 8 H)。MS: 517 (M + H+)。
实施例43
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(吡啶-2-基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例43A
4-(3-甲氧基-4-(4-氧代-7-(吡啶-2-基氨基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例31A中所述的步骤使用2-氨基吡啶代替3,5-二氯苯胺获得标题化合物。MS: 545 (M + H+)。
实施例43B
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(吡啶-2-基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例20F中所述的步骤使用实施例43A代替实施例20E获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz,): δ 12.46 (s, 1 H), 11.37 (s, 1 H), 10.07 (brs, 1 H), 8.70 (brs, 2 H), 8.45 - 8.28 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 7.72 - 7.58 (m, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.03 - 6.98 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.57 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.35 (brs, 4 H), 3.28 (brs, 4 H)。MS: 445 (M + H+)。
实施例44
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(吡啶-3-基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例44A
4-(3-甲氧基-4-(4-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例31A中所述的步骤使用3-氨基吡啶代替3,5-二氯苯胺获得标题化合物。MS: 545 (M + H+)。
实施例44B
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(吡啶-3-基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例20F中所述的步骤使用实施例44A代替实施例20E获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz,): δ 12.39 (s, 1 H), 11.31 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 8.76 - 8.72 (m, 3 H), 8.30 - 8.04 (m, 4 H), 7.45 (brs, 1 H), 6.74 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.49 - 6.46 (m, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.35 (brs,4 H), 3.28 (brs, 4 H)。MS: 445 (M + H+)。
实施例45
7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例45A
4-(4-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例24A（120毫克，0.25毫摩尔）、N 1,N 1-二甲基乙-1,2-二胺（66毫克，0.75毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（0.5毫升）在1,4-二氧杂环己烷（10毫升）中的溶液在密封管中在130℃下加热48小时。在浓缩后，残留物通过在硅胶（200-300目）上用5/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 539 (M + H+)。
实施例45B
7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例37B中所述的步骤使用实施例45A代替实施例37A获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.19 (s, 1 H), 11.49 (s, 1 H), 9.61 (brs, 1 H), 8.81 (brs, 2 H), 8.42 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.51 (brs, 1 H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J = 9 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.70 (m, 2 H), 3.31 (m, 10 H), 2.84 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H)。MS: 439 (M + H+)。
实施例46
7-(环己基氨基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例46A
4-(4-(7-(环己基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例24A（120毫克，0.25毫摩尔）、环己胺（74毫克，0.75毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（0.5毫升）在1,4-二氧杂环己烷（10毫升）中的溶液在密封管中在130℃下加热48小时。将该混合物浓缩以提供粗制标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一反应。MS: 550 (M + H+)。
实施例46B
7-(环己基氨基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据如实施例37B中所述的步骤使用实施例46A代替实施例37A获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz,): δ 12.00 (s, 1 H), 11.50 (s, 1 H), 8.70 (brs, 2 H), 8.62 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.34 (brs, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.52 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.78 (m, 1 H), 3.31 (m, 8 H), 1.21 - 2.04 (m, 10 H)。 MS: 449 (M + H+)。
实施例47
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-{[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例47A
4-(3-甲氧基-4-(4-氧代-7-(2-(吡啶-2-基)乙基氨基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例39A中所述的步骤使用2-(吡啶-2-基)乙胺代替哌啶获得标题化合物。MS: 573 (M + H+)。
实施例47B
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-{[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例26E中所述的步骤使用实施例47A代替实施例26D获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.08 (s, 1 H), 11.41 (s, 1 H), 8.78 - 8.54 (m, 4 H), 8.06 (br, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.57 (br, 2 H), 6.76-6.75 (m, 1 H), 6.48 - 6.44 (m, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.78 (br, 2 H), 3.32 (b, 8 H), 3.21 - 3.17 (m, 2 H)。MS: 473 (M + H+)。
实施例48
7-[(2-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例48A
4-(4-(7-(2-氟苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例10A中所述的步骤使用2-氟苯胺代替2,6-二氯苯胺获得标题化合物。
实施例48B
7-[(2-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例2F中所述的步骤使用实施例48A代替实施例2E获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.30 (s, 1 H), 11.45 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.78 (s, 2 H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.72-7.69 (m, 1 H), 7.38-7.30 (m, 1 H), 7.23-7.20 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 6.30-6.24 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.34-3.25 (m, 8 H)。MS: 462 (M+H+)。
实施例49
7-[(2,6-二甲基苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例49A
4-(4-(7-(2,6-二甲基苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例31A中所述的步骤使用2,6-二甲基苯胺代替3,5-二氯苯胺获得标题化合物。MS: 572 (M+H+)。
实施例49B
7-[(2,6-二甲基苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例20F中所述的步骤使用实施例49A代替实施例20E获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.15 (s, 1 H), 11.48 (s, 1 H), 8.85 - 8.68 (m, 4 H), 7.98 (s, 1 H), 7.21 (brs, 4 H), 6.67 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.38 (brs, 8 H), 2.19 (s, 6 H)。MS: 472 (M+H+)。
实施例50
7-[(3-氯吡啶-2-基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例50A
4-(4-(7-(3-氯吡啶-2-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例37A中所述的步骤使用3-氯吡啶-2-胺代替2,3-二氟苯胺获得标题化合物。MS: 579 (M + H+)。
实施例50B
7-[(3-氯吡啶-2-基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例37B中所述的步骤使用实施例50A代替实施例37A获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.55 (s, 1 H), 11.55 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.70 (br, 2 H), 8.48 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.42 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.34 (m, 8 H)。MS: 479 (M + H+)。
实施例51
7-[(2,3-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例51A
4-(4-(7-(2,3-二氯苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例37A中所述的步骤使用2,3-二氯苯胺代替2,3-二氟苯胺获得标题化合物。MS: 612 (M + H+)。
实施例51B
7-[(2,3-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例37B中所述的步骤使用实施例51A代替实施例37A获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.35 (s, 1 H), 11.48 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.70 (br, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 6.23 (dd, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.29 (m, 8 H)。MS: 512 (M + H+)。
实施例52
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(2,4,6-三氟苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例52A
4-(3-甲氧基-4-(4-氧代-7-(2,4,6-三氟苯基氨基)-3,4-二氢吡啶并-[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例24B中所述的步骤使用2,4,6-三氟苯胺代替2-氯苯胺获得标题化合物。MS: 598 (M + H+)。
实施例52B
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(2,4,6-三氟苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例28B中所述的步骤使用实施例52A代替实施例28A获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 8.00 - 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.05 - 6.99 (m, 2 H), 6.67 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.36 - 3.34 (m, 8 H)。MS: 498 (M + H+)。
实施例53
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(2,3,4-三氟苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例53A
4-(3-甲氧基-4-(4-氧代-7-(2,3,4-三氟苯基氨基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例10A中所述的步骤使用2,3,4-三氟苯胺代替2,6-二氯苯胺获得标题化合物。
实施例53B
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(2,3,4-三氟苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例2F中所述的步骤使用实施例53A代替实施例2E获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.36 (s, 1 H), 11.42 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 8.66 (s, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.46-7.30 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.25 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.39 (s, 8 H)。MS: 498 (M+H+)。
实施例54
7-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例54A
4-(4-(7-(3-氯-2-氟苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例24B中所述的步骤使用2-氟-3-氯苯胺代替2-氯苯胺获得标题化合物。MS: 596 (M + H+)。
实施例54B
7-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例26E中所述的步骤使用实施例54A代替实施例26D获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.24 (s,1 H), 11.41 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.65 (brs, 2 H), 8.05 - 8.03 (m, 2 H), 7.69 - 7.64 (m, 1 H), 7.38 (br, 1 H), 7.24 - 7.18 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.30 (brs, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.33 (brs, 8 H)。MS: 496 (M + H+)。
实施例55
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例55A
4-(3-甲氧基-4-(4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例34A中所述的步骤使用四氢-2H-吡喃-4-胺代替2,4-二氯苯胺获得标题化合物。MS: 552 (M + H+)。
实施例55B
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例34B中所述的步骤使用实施例55A代替实施例34A获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.63 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 3.68 (m, 6 H), 3.61 (t, 2 H), 3.43 (m, 8 H), 2.10 (m, 2 H), 2.06 (m, 2 H)。MS: 452 (M + H+)。
实施例56
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(1,3-噻唑-2-基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例56A
4-(3-甲氧基-4-(4-氧代-7-(噻唑-2-基氨基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例24A（150毫克，0.31毫摩尔）、2-氨基噻唑（37毫克，0.37毫摩尔）、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽（36毫克，0.62毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯（28毫克，0.03毫摩尔）和叔丁醇钾（69毫克，0.68毫摩尔）在叔丁醇化物（20毫升）中的混合物在氮气下在120℃下加热14小时。在冷却至环境温度后，过滤该混合物并通过在硅胶（200-300目）上用5/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 551 (M + H+)。
实施例56B
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(1,3-噻唑-2-基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例56A（80毫克，0.15毫摩尔）在二氯甲烷（20毫升）中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸（6毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌6小时。将该混合物浓缩，残留物通过使用10/90至80/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.52 (s, 1 H), 11.48 (s, 1 H), 11.06 (s, 1 H), 8.72 ( br, 1 H), 8.13 ( s, 1 H), 7.93 - 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.41 - 7.40 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.96 - 6.95 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.77 ( s, 1 H), 6.63 - 6.60 ( m, 2 H), 3.84 ( s, 3 H ), 3.40 - 3.31 ( m, 8 H )。MS: 451 (M+H+)。
实施例57
5-{[2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2,6-二氯苄基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例57A
N,N-双(叔丁氧基羰基)-4-溴-2-氯苯胺
将4-溴-2-氯苯胺（10克，48.4毫摩尔）、焦碳酸二叔丁酯（12.68克，58.12毫摩尔）和碳酸钾（20.07克，145毫摩尔）在二甲基乙酰胺（300毫升）中的混合物在环境温度下搅拌24小时。将该混合物倒入水中并用乙酸乙酯（3 x 100毫升）萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用10/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 428 (M + Na+)。
实施例57B
4-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例57A（280克，0.9毫摩尔）、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（205毫克，1.09毫摩尔）、乙酸钯（21毫克，0.092毫摩尔）、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘（86毫克，0.14毫摩尔）和碳酸铯（900毫克，2.76毫摩尔）在甲苯（10毫升）中的混合物在氮气下在100℃下加热16小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩。残留物用二氯甲烷（300毫升）稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上用5/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例57C
2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯胺
向实施例57B（320毫克，0.63毫摩尔）在二氯甲烷（4毫升）中的溶液中逐滴加入三氟乙酸（1毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌4小时。将该混合物浓缩，粗制标题化合物不经进一步提纯即用于下一步骤。MS: 212 (M + H+)。
实施例57D
4-(4-氨基-3-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例57C（133毫克，0.63毫摩尔）、焦碳酸二叔丁酯（173毫克，0.79毫摩尔）和碳酸钾（546毫克，3.95毫摩尔）在二甲基乙酰胺（5毫升）中的混合物在环境温度下搅拌1小时。将该混合物倒入水中并用乙酸乙酯（3 x 50毫升）萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用3/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 312 (M + H+)。
实施例57E
4-(3-氯-4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例57D（95毫克，0.3毫摩尔）、实施例7K（66毫克，0.3毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（79毫克，0.6毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（2毫升）中的混合物在密封管中在120℃下加热18小时。将该混合物浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用3/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 491 (M + H+)。
实施例57F
4-(3-氯-4-(7-(2,6-二氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮气下向实施例57E（147毫克，0.3毫摩尔）和四(三苯基膦)钯（40毫克，0.03毫摩尔）的混合物中加入在四氢呋喃中的0.5M 2,6-二氯苄基溴化锌（4毫升，2毫摩尔）并将该混合物在60℃下加热16小时。在冷却至环境温度后，该混合物用二氯甲烷（50毫升）稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机相，水相用二氯甲烷（2 x 20毫升）萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上用98/2二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 615 (M + H+)。
实施例57G
5-{[2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2,6-二氯苄基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例28B中所述的步骤使用实施例57F代替实施例28A获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 13.02 (s, 1 H), 11.58 (s, 1 H), 8.80 (br, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.47 - 7.41 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.70 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 4.50 (s, 3 H), 3.36 - 3.28 (m, 8 H)。MS: 515 (M + H+)。
实施例58
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例58A
4-(3-甲氧基-4-(7-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例37A中所述的步骤使用1-甲基哌啶-4-胺代替2,3-二氟苯胺获得标题化合物。MS: 565 (M + H+)。
实施例58B
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例37B中所述的步骤使用实施例58A代替实施例37A获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.12 (s, 1 H), 11.55 (s, 1 H), 9.47 (br, 1 H), 8.79 (br, 2 H), 8.53 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.52 (br, 1 H)。 6.77 (d, 1 H), 6.65 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.57 (d, 2 H), 3.32 (m, 8 H), 3.12 (q, 2 H), 2.85 (m, 3 H), 2.28 (d, 2 H), 2.06 (m, 1 H), 1.70 (q, 2 H)。MS: 465 (M + H+)。
实施例59
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[3-氟-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例59A
3-氟-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯胺
根据实施例1F和1G中所述的步骤使用1,2-二氟-3-甲氧基-4-硝基苯代替4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯获得标题化合物。
实施例59B
4-(4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-2-氟-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例24A中所述的步骤使用实施例59A代替实施例1G获得标题化合物。MS: 505 (M + H+)。
实施例59C
4-(4-(7-(2,6-二氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-2-氟-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例26D中所述的步骤使用实施例59B代替实施例26C获得标题化合物。MS: 630 (M + H+)。
实施例59D
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[3-氟-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例34B中所述的步骤使用实施例59C代替实施例34A获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 13.03 (s, 1 H), 11.79 (s, 1 H), 7.89 (br, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.52 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.30 (m, 4 H), 3.19 (m, 4 H)。MS: 529.1 (M + H+)。
实施例60
7-[(3-氯吡啶-4-基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例60A
4-(4-(7-(3-氯吡啶-4-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例24A（160毫克，0.33毫摩尔）、3-氯吡啶-4-胺（65毫克，0.45毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯（30毫克，0.03毫摩尔）、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽（20毫克，0.03毫摩尔）、叔丁醇钾（112毫克，1毫摩尔）和叔丁醇（2毫升）的混合物用氮气鼓泡并在100℃下加热18小时。将该混合物浓缩并将残留物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上用98/2二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 579 (M + H+)。
实施例60B
7-[(3-氯吡啶-4-基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例60A（100毫克，0.16毫摩尔）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液中逐滴加入2,2,2-三氟乙酸（2毫升）。该溶液在环境温度下搅拌12小时，浓缩并通过使用10/90至80/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 ,300 MHz): δ 12.62 (s, 1 H), 11.34 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.73 (br, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 8.33 - 8.31 (m, 1 H), 8.16 - 8.13 (m, 2 H), 8.04 - 8.01 (m, 2 H), 6.76 - 6.74 (m, 2 H), 6.48 - 6.45 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.36 - 3.29 (m, 8 H)。MS: 479 (M + H+)。
实施例61
5-{[2-溴-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2,6-二氯苄基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例61A
3-氟-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯胺
根据实施例1F和1G中所述的步骤使用2-溴-4-氟-1-硝基苯代替4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯获得标题化合物。
实施例61B
4-(3-溴-4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例24A中所述的步骤使用实施例61A代替实施例1G获得标题化合物。
实施例61C
4-(3-溴-4-(7-(2,6-二氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例2E中所述的步骤使用实施例61B代替实施例2D获得标题化合物。
实施例61D
5-{[2-溴-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2,6-二氯苄基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例2F中所述的步骤使用实施例61C代替实施例2E获得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.96 (s, 1 H), 11.40 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.40 (m, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.70 (dd, J =2.7 Hz, 9 Hz, 1 H), 4.5(s, 2 H), 3.31-3.20 (m, 8 H)。MS: 561 (M+H+)。
实施例62
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例62A
4-(4-(7-(2-氯苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例24A（0.1克，0.21毫摩尔）、2-氯苯酚（53毫克，0.42毫摩尔）、碘化亚铜（4毫克，0.02毫摩尔）、2-(二甲基氨基)乙酸（6毫克，0.06毫摩尔）和碳酸铯（0.14克，0.42毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（2毫升）中的混合物在密封管中在120℃下加热整夜。在浓缩后，残留物通过在硅胶上用1/100甲醇/二氯甲烷洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例62B
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例2F中所述的步骤使用实施例62A代替实施例2E获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.74 (s, 1 H), 11.54 (s, 1 H), 8.56 (s, 2 H), 8.21(s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.50-7.41 (m, 4 H), 6.64-6.60 (m, 2 H), 5.95 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.24 (s, 8 H)。MS: 480(M+H+)。
实施例63
7-(2,6-二氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例63A
4-(4-(7-(2,6-二氯苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d] 哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例76A中所述的步骤使用2,6-二氯苯酚代替2-氟苯酚获得标题化合物。
实施例63B
7-(2,6-二氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例2F中所述的步骤使用实施例63A代替实施例2E获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.78 (s, 1 H), 11.55 (s, 1 H), 8.63 (s, 2 H), 8.23(s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.95 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.25 (s, 8 H)。MS: 514 (M+H+)。
实施例64
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例64A
N,N-二苄基-4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺
向4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺（5克，19.53毫摩尔）和碳酸钾（8.09克，58.89毫摩尔）在乙腈（200毫升）中的混合物中加入(溴甲基)苯（6.96毫升，58.59毫摩尔）并将该混合物回流20小时。过滤该混合物并浓缩滤液。残留物通过在硅胶（200-300目）上用5/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 436 (M + H+)。
实施例64B
4-(4-(二苄基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例64A（7.92克，18.21毫摩尔）、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（3.73克，20毫摩尔）、乙酸钯（205毫克，0.91毫摩尔）、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘（850毫克，1.36毫摩尔）和碳酸铯（11.88克，36毫摩尔）在甲苯（200毫升）中的混合物在氮气下在100℃下加热20小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩，残留物用二氯甲烷（300毫升）稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上用10/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 542 (M + H+)。
实施例64C
4-(4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例64B（8.98克，16.63毫摩尔）在甲醇（100毫升）中的溶液中加入10%碳载钯（900毫克）并将该混合物在环境温度下在氢气下搅拌5小时。滤出催化剂并浓缩滤液以产生标题化合物。MS: 362 (M + H+)。
实施例64D
4-(4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例57E中所述的步骤使用实施例64C代替实施例57D获得标题化合物。MS: 541 (M + H+)。
实施例64E
4-(4-(7-(2,6-二氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例57F中所述的步骤使用实施例64D代替实施例57E获得标题化合物。MS: 665 (M + H+)。
实施例64F
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例28B中所述的步骤使用实施例64E代替实施例28A获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 13.09 (s, 1 H), 11.74 (s, 1 H), 8.77 (br, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.48 - 7.42 (m, 1 H), 7.03 - 7.00 (m, 2 H), 6.73 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.33 - 3.19 (m, 8 H)。MS: 565 (M + H+)。
实施例65
7-[(2,3-二氯-6-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例65A
4-(4-((7-((2,3-二氯-6-氟苯基)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例24A（1.05克，2.16毫摩尔）、2,3-二氯-6-氟苯胺（0.76克，4.4毫摩尔）和叔丁醇（10毫升）的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（0.2克，10毫摩尔%）、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯（0.1克，10毫摩尔%）和叔丁醇钾（0.6克，5.3毫摩尔）。将该混合物脱气两次并在密封管中在氮气下在120℃下加热20小时。在浓缩后，残留物通过用3/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速柱提纯以产生标题化合物。MS: 630 (M+H+)。
实施例65B
7-[(2,3-二氯-6-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例65A（80毫克，0.127毫摩尔）在二氯甲烷（15毫升）中的溶液中加入三氟乙酸（3毫升）并将该混合物在室温下搅拌整夜。浓缩提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.03 (s, 1 H), 11.42(s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.70 (s, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 7.72-7.68 (m, 2 H), 7.51-7.45 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 6.08 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.25 (s, 8 H)。MS: 531 (M+H+)。
实施例66
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例66A
2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯（342毫克，2毫摩尔）、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪 (252毫克，2毫摩尔）和碳酸钾（552毫克，4毫摩尔）在二甲基乙酰胺（10毫升）中的混合物在100℃下加热16小时。在冷却至环境温度后，将该混合物倒入水中并用乙酸乙酯（3 x 50毫升）萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上用98/2二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 278 (M+H+)。
实施例66B
4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-甲氧基苯胺
向实施例66A（1.58克，5.68毫摩尔）在甲醇（100毫升）中的悬浮液中加入雷尼镍（158毫克）并将该混合物在环境温度下在氢气下搅拌4小时。滤出催化剂并浓缩滤液以提供标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。MS: 248 (M+H+)。
实施例66C
7-氯-5-((4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例7K（150毫克，0.7毫摩尔）和实施例66B（173毫克，0.7毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（7毫升）中的混合物中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺（270毫克，2.1毫摩尔）并将该混合物在密封管中在100℃下加热15小时。在浓缩后，残留物通过在硅胶上用3/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 427 (M+H+)。
实施例66D
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
将锌粉（2.06克，31.5毫摩尔）在四氢呋喃（2毫升）中在氮气下加热至65℃，接着加入1,2-二溴乙烷（131毫克，1.2毫摩尔）和氯三甲基硅烷（226毫克，1.2毫摩尔）。在搅拌0.5小时后，经20分钟加入2-(溴甲基)-1,3-二氯苯 (7.2克，30毫摩尔）在四氢呋喃（28毫升）中的溶液并将该混合物搅拌2小时，然后使其冷却至室温以提供30毫升1N (2,6-二氯苄基)溴化锌(II)溶液。在氮气下向实施例66C（230毫克，0.54毫摩尔）在四氢呋喃（20毫升）中的溶液中加入四(三苯膦)钯（30毫克，0.027毫摩尔）。将该混合物用氮气脱气两次，加入1N (2,6-二氯苄基)溴化锌(II)（5.4毫升，5.4毫摩尔）并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在浓缩后，残留物通过在硅胶上用3/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.59 (s, 1 H), 11.34 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43-7.38 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.27 (dd, J = 9.90 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.73-3.55 (m, 2 H), 3.14-3.10 (m, 2 H), 4.49 (t, 1 H), 3.51-3.24 (m, 4 H), 1.91-1.80 (m, 3 H), 1.53-1.50 (m, 1 H)。MS: 553 (M+H+)。
实施例67
7-[(2,3-二氯-4-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例67A
4-(4-(7-(2,3-二氯-4-氟苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例24A（162毫克，0.33毫摩尔）、2,3-二氯-4-氟苯胺（90毫克，0.50毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯（31毫克，0.03毫摩尔）、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽（20毫克，0.03毫摩尔）和2-甲基丙-2-醇钾（112毫克，1毫摩尔）在2-甲基丙-2-醇（2毫升）中的混合物用氮气脱气两次并在密封管中在130℃下搅拌15小时。在冷却至环境温度后，将该溶液浓缩，残留物通过在硅胶上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 630 (M + H+)。
实施例67B
7-[(2,3-二氯-4-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例26E中所述的步骤使用实施例67A代替实施例26D获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.34 (s,1 H), 11.44 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 8.71 (br, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 - 7.90 (m, 1 H), 7.68 - 7.51 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 6.23 - 6.16 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.35 (br, 8 H)。MS: 530 (M + H+)。
实施例68
2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例68A
4,6-二羟基-2-甲基烟酸乙酯
将2,4,6-三氯苯酚（175克，886毫摩尔）、丙二酸（57.6克，554毫摩尔）和三氯氧磷（160毫升，1.77摩尔）的混合物在100℃下加热3小时。在冷却至环境温度并浓缩后，将残留物倒入冰水中并过滤。该固体用水洗涤并在真空下干燥。将固体悬浮在溴苯（400毫升）和3-氨基巴豆酸乙酯（62.9克，487毫摩尔）中并将该混合物在155℃下加热1.5小时。将该混合物浓缩并用2/1石油醚/乙酸乙酯洗涤以产生标题化合物。MS: 198 (M + H+)。
实施例68B
4,6-二氯-2-甲基烟酸乙酯
将实施例68A（87.3克，443毫摩尔）和三氯氧磷（300毫升）的混合物在140℃下回流2.5小时。在冷却至环境温度并浓缩后，将残留物倒入冰水中并用乙酸乙酯（2 x 300毫升）萃取。有机相经硫酸钠干燥，浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用100/1至20/1石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 234 (M + H+)。
实施例68C
2-(溴甲基)-4,6-二氯烟酸乙酯
向实施例68B（30.0克，128毫摩尔）在四氯甲烷（500毫升）中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺（68.4克，384毫摩尔）和过氧化苯甲酰（9.29克，38.4毫摩尔）并将该混合物在85℃下加热1天。将该混合物冷却至环境温度，过滤并浓缩滤液。将残留物溶解在乙酸乙酯（400毫升）中，用盐水（400毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩和通过在硅胶（200-300目）上用80/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 314 (M + H+)。
实施例68D
4,6-二氯-2-甲酰基烟酸乙酯
向4Å分子筛（30克）在乙腈（300毫升）中的悬浮液中加入1-甲基哌啶1-氧化物（20.6克，176毫摩尔）并将该混合物在环境温度下搅拌10分钟。加入实施例68C（25.0克，79.9毫摩尔）在乙腈（100毫升）中的溶液并将该混合物在环境温度下搅拌1小时。过滤该混合物并浓缩滤液，通过在硅胶（200-300目）上用100/1至80/1石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 248 (M + H+)。
实施例68E
2-((2-(叔丁氧基羰基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯烟酸乙酯
向实施例68D（11.7克，47.2毫摩尔）在二氧杂环己烷（200毫升）中的溶液中加入肼基甲酸叔丁酯（7.47克，56.6毫摩尔）并将该混合物在环境温度下搅拌15小时。在浓缩后，残留物通过在硅胶（200-300目）上用30/1至4/1石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 362 (M + H+)。
实施例68F
2,4-二氯吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
向实施例68E（10.6克，29.3毫摩尔）在二氯甲烷（120毫升）中的溶液中加入三氟乙酸（20毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌5小时。在浓缩后，残留物用1/1石油醚/乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用10/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 216 (M + H+)。
实施例68G
4-(4-((2-氯-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-4-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例68F（0.350克，1.62毫摩尔）、实施例1G（0.596克，1.94毫摩尔）、N,N-二异丙基乙基胺（0.418克，3.24毫摩尔）和1,4-二氧杂环己烷（8毫升）的混合物在密封管中在120℃下加热3小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩。残留物用20/1石油醚/乙酸乙酯洗涤并通过在硅胶（200-300目）上用50/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 487 (M + H+)。
实施例68H
4-(4-((2-((2,6-二氯苯基)氨基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-4-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例68G（60.0毫克，0.123毫摩尔）、2,6-二氯苯胺（24.0毫克，0.148毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯（11.3毫克，0.0123毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯（11.7毫克，0.0246毫摩尔）、叔丁醇钾（27.6毫克，0.246毫摩尔）和正丁醇（3毫升）的混合物用氮气脱气并在密封管中在110℃下加热15小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩并将残留物溶解在二氯甲烷中，过滤并通过使用2/3石油醚/乙酸乙酯的制备TLC提纯以产生标题化合物。MS: 612 (M + H+)。
实施例68I
2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
向实施例68H（29.4毫克，0.048毫摩尔）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液中加入三氟乙酸（4毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌2小时。在浓缩后，残留物用20/1石油醚/二氯甲烷洗涤以提供固体三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz,): δ 12.57 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.77 (s, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.37 - 7.26 (m, 2 H), 6.78 (s,1 H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.42 - 3.38 (m, 4 H), 3.28 (br, 4 H)。MS: 512 (M + H+)。
实施例69
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2,3-二甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例69A
N,N-二苄基-4-溴-2,3-二甲基苯胺
根据实施例64A中所述的步骤使用4-溴-2,3-二甲基苯胺代替4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺获得标题化合物。MS: 380 (M + H+)。
实施例69B
4-(4-(二苄基氨基)-2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例64B中所述的步骤使用实施例69A代替实施例64A获得标题化合物。MS: 486 (M + H+)。
实施例69C
4-(4-氨基-2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例64C中所述的步骤使用实施例69B代替实施例64B获得标题化合物。MS: 306 (M + H+)。
实施例69D
4-(4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例57E中所述的步骤使用实施例69C代替实施例57D获得标题化合物。MS: 485 (M + H+)。
实施例69E
4-(4-(7-(2,6-二氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例57F中所述的步骤使用实施例69D代替实施例57E获得标题化合物。MS: 609 (M + H+)。
实施例69F
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2,3-二甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例28B中所述的步骤使用实施例69E代替实施例28A获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.99 (s, 1 H), 11.11 (s, 1 H), 8.77 (brs, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.39 (dd, J = 8.7 Hz , 7.2 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.30 (br, 4 H), 3.01 (brs, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H)。MS: 509 (M+H+)。
实施例70
2-(2,6-二氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例70A
4-(4-((2-(2,6-二氯苄基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-4-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例68G（50.0毫克，0.103毫摩尔）、在四氢呋喃中的0.5M (2,6-二氯苄基)溴化锌(II)（2.1毫升，1.05毫摩尔）、四(三苯基膦)钯(11.9毫克，0.0103毫摩尔）和四氢呋喃（3毫升）的混合物用氮气脱气并在密封管中在80℃下加热15小时。在冷却至环境温度后，用饱和氯化铵水溶液（10毫升）淬灭反应。该混合物用四氢呋喃（3 x 20毫升）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过使用3/4石油醚/乙酸乙酯的制备TLC提纯以产生标题化合物。MS: 611 (M + H+)。
实施例70B
2-(2,6-二氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
向实施例70A（30.9毫克，0.0505毫摩尔）在二氯甲烷（6毫升）中的溶液中加入三氟乙酸（3毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌2小时。在浓缩后，残留物用10/1石油醚/二氯甲烷洗涤以提供固体三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.86 (s, 1 H), 10.59 (s, 1 H), 8.74 (s, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.38 - 7.33 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1 H),6.70 (s,1 H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.42 - 3.38 (m, 4 H), 3.28 (m, 4 H)。MS: 511 (M + H+)。
实施例71
7-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例71A
4-(4-(7-(2-氯-4,6-二氟苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例67A中所述的步骤使用2-氯-4,6-二氟苯胺代替2,3-二氯-4-氟苯胺获得标题化合物。MS: 614(M+H+)。
实施例71B
7-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例26E中所述的步骤使用实施例71A代替实施例26D获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.32 (s, 1 H), 11.45 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.75 (brs, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 7.80 (brs, 1 H), 7.60-7.53 (m, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.18-6.10 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.35 (brs, 8 H)。MS: 514(M+H+)。
实施例72
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-甲氧基-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例72A
4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯胺
在环境温度下向2-甲氧基-5-甲基苯胺（5克，36.5毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（150毫升）中的溶液中逐滴加入 N-溴丁二酰亚胺（6.5克，36.5毫摩尔）。在搅拌16小时后，该混合物用水（150毫升）稀释并用乙酸乙酯（3 x 100毫升）萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用10/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 216 (M+H+)。
实施例72B
N,N-二苄基-4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯胺
将实施例72A（3克，14毫摩尔）、(溴甲基)苯（6克，35毫摩尔）和碳酸钾（4.8克，35毫摩尔）在乙腈（150毫升）中的悬浮液在回流下加热20小时。在浓缩后，残留物用乙酸乙酯（100毫升）稀释并用水（30毫升）洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用50/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 396 (M+H+)。
实施例72C
4-(4-(二苄基氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例72B（2克，5.1毫摩尔）、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（1.1克，6.1毫摩尔）、乙酸钯(II)（115毫克，0.5毫摩尔）、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘（635毫克，1毫摩尔）和碳酸铯（3.3克，10.1毫摩尔）在甲苯（100毫升）中的悬浮液在氮气下加热至回流16小时。在浓缩后，残留物通过在硅胶（200-300目）上用10/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 502 (M+H+)。
实施例72D
4-(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例72C（1.6克，3.2毫摩尔）和10%碳载钯（160毫克）在甲醇（100毫升）中的悬浮液在氢气下搅拌18小时。滤出催化剂并浓缩滤液以提供标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。MS: 322 (M+H+)。
实施例72E
4-(4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例7K（200毫克，0.93毫摩尔）、实施例72D（360毫克，1.12毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（240毫克，1.86毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（20毫升）中的溶液在密封管中在120℃下加热18小时并冷却至环境温度。将沉淀的固体过滤并用己烷（20毫升）洗涤以产生标题化合物。MS: 501 (M+H+)。
实施例72F
4-(4-(7-(2,6-二氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例72E（200毫克，0.4毫摩尔）、在四氢呋喃中的0.5M (2,6-二氯苄基)溴化锌(II)（8毫升，4毫摩尔）和四(三苯基膦)钯(0)（46毫克，0.04毫摩尔）在四氢呋喃（30毫升）中的悬浮液在氮气下在70℃下加热16小时。在冷却后，该混合物用饱和氯化铵（50毫升）稀释并用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用3/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 625 (M+H+)。
实施例72G
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-甲氧基-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
将实施例72F（200毫克，0.32毫摩尔）和三氟乙酸（6毫升）在二氯甲烷（30毫升）中的溶液在环境温度下搅拌3小时。在浓缩后，残留物用甲醇（3 x 5毫升）洗涤以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ. 12.92 (s, 1 H), 11.65 (s, 1 H), 8.70 (s, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.55(d, 2 H), 7.38(t, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.27 (m, 4 H), 3.03 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H)。MS: 525 (M+H+)。
实施例73
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-氟-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例73A
N,N-二苄基-4-溴-2-氟-5-甲基苯胺
将4-溴-2-氟-5-甲基苯胺（1克，4.9毫摩尔）、苄基溴（2.5克，14.7毫摩尔）和碳酸钾（2克，14.7毫摩尔）在乙腈（80毫升）中的悬浮液在密封管中在100℃下加热16小时。在浓缩后，残留物用乙酸乙酯（80毫升）稀释并用水（20毫升）洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用50/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 384 (M+H+)。
实施例73B
4-(4-(二苄基氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例73A（3.2克，8.4毫摩尔）、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（1.9克，10.1毫摩尔）、乙酸钯(II)（189毫克，0.84毫摩尔）、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘（1.05克，1.7毫摩尔）和碳酸铯（5.5克，16.8毫摩尔）在甲苯（200毫升）中的悬浮液在氮气下在回流下加热16小时。在浓缩后，残留物通过在硅胶（200-300目）上用10/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 490 (M+H+)。
实施例73C
4-(4-氨基-5-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例73B（2克，4.1毫摩尔）和10%碳载钯（200毫克）在甲醇（100毫升）中的悬浮液在氢气下搅拌18小时。滤出催化剂并浓缩滤液并通过在硅胶（200-300目）上用1/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 310 (M+H+)。
实施例73D
4-(4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例7K（200毫克，0.93毫摩尔）、实施例73C（346毫克，1.12毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（240毫克，1.86毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（20毫升）中的溶液在密封管中在120℃下加热18小时并冷却至环境温度。在浓缩后，残留物通过在硅胶（200-300目）上用5/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 489 (M+H+)。
实施例73E
4-(4-(7-(2,6-二氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例73D（180毫克，0.4毫摩尔）、在四氢呋喃中的0.5M (2,6-二氯苄基)溴化锌(II)（6毫升，3毫摩尔）和四(三苯基膦)钯(0)（43毫克，0.04毫摩尔）在四氢呋喃（30毫升）中的悬浮液在氮气下在70℃下加热16小时。在冷却后，该混合物用饱和氯化铵（50毫升）稀释并用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用5/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 613 (M+H+)。
实施例73F
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-氟-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
将实施例73（170毫克，0.28毫摩尔）和三氟乙酸（5毫升）在二氯甲烷（25毫升）中的溶液在环境温度下搅拌2小时。在浓缩后，残留物用甲醇（3 x 5毫升）洗涤以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 13.01 (s, 1 H), 11.57 (s, 1 H), 8.69 (s, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.55(d, 2 H), 7.37(t, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.26 (m, 4 H), 3.01 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H)。MS: 513 (M+H+)。
实施例74
6-(2,6-二氯苄基)-8-[(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]酞嗪-1(2H)-酮
实施例74A
3-甲氧基苯乙基氨基甲酸甲酯
在0℃下向氯甲酸甲酯（25克，265毫摩尔）在二氯甲烷（100毫升）中的溶液中缓慢加入3-甲氧基苯乙基氨基甲酸甲酯（40克，265毫摩尔）并将该混合物在0℃下搅拌0.5小时和在环境温度下搅拌16小时。将该混合物倒入冰盐水（200毫升）中并用二氯甲烷（3 × 100毫升）萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物用己烷（50毫升）洗涤并浓缩滤液以产生粗制标题化合物。MS: 210 (M+H+)。
实施例74B
6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
在120℃下向多磷酸（70毫升）中缓慢加入实施例74A（10克，47.8毫摩尔）并将该混合物在120℃下搅拌1小时。在冷却后，将该混合物倒入冰水（300毫升）中并用二氯甲烷（2 ×200毫升）萃取。合并的有机层用盐水（100毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生标题化合物。MS: 178 (M+H+)。
实施例74C
6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
在0℃下在氮气下经0.5小时向氢化锂铝（10克，46毫摩尔）在四氢呋喃（100毫升）中的悬浮液中缓慢加入实施例74B（4.1克，23毫摩尔）在四氢呋喃（50毫升）中的溶液并将该混合物在70℃下加热2小时。在冷却至0℃后，缓慢加入15%氢氧化钠（4.9毫升），过滤该混合物并用乙酸乙酯（50毫升）洗涤。将滤液浓缩以产生粗制标题化合物。MS: 164 (M+H+)。
实施例74D
6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向实施例74C（1.88克，11.5毫摩尔）在二氯甲烷（40毫升）中的溶液中加入三乙胺（2.3克，23毫摩尔）和焦碳酸二叔丁酯（3克，13.8毫摩尔）。在搅拌16小时后，将该混合物倒入水（50毫升）中并用二氯甲烷（2 × 100毫升）萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶上用10:1己烷:乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 264 (M+H+)。
实施例74E
6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在-10℃下向实施例74D（2.46克，9.35毫摩尔）在硝基甲烷（30毫升）中的溶液中加入乙酸酐（5.7克，56.1毫摩尔）和浓硝酸（0.88克，14毫摩尔）。在搅拌3小时后，用碳酸氢钠水溶液将该混合物调节至pH 7并用二氯甲烷（2 × 100毫升）萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶上用5:1己烷:乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 309 (M+H+)。
实施例74F
7-氨基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向实施例74E（550毫克，1.78毫摩尔）在甲醇（10毫升）中的溶液中加入雷尼镍（55毫克）并将该混合物在环境温度下在氢气下搅拌16小时。过滤该混合物，浓缩并在真空下干燥以产生粗制标题化合物。MS: 279 (M+H+)。
实施例74G
7-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向实施例7K（200毫克，0.93毫摩尔）在二氧杂环己烷（10毫升）中的溶液中加入实施例74F（284毫克，1.02毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（600毫克，4.65毫摩尔）并将该混合物在密封管中在120℃下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将该混合物倒入水（50毫升）中并用二氯甲烷（100毫升）萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶上用100:1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 458 (M+H+)。
实施例74H
7-(7-(2,6-二氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向实施例74G（200毫克，0.44毫摩尔）在四氢呋喃（10毫升）中的溶液中加入在四氢呋喃中的0.5M (2,6-二氯苄基)溴化锌(II)（8.8毫升，4.4毫摩尔）和四(三苯基膦)钯（46毫克，0.04毫摩尔）。在氮气下在70℃下搅拌整夜后，将该混合物冷却至环境温度，倒入水（50毫升）中并用乙酸乙酯（3 × 50毫升）萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶上用100:1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 582.1 (M+H+)。
实施例74I
6-(2,6-二氯苄基)-8-[(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]酞嗪-1(2H)-酮
向在二氯甲烷（10毫升）中的实施例74H（220毫克，0.38毫摩尔）中加入2,2,2-三氟乙酸（4毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌3小时。在浓缩后，残留物通过用10/90至30/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度洗脱的制备HPLC提纯以提供三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.99 (s, 1 H), 11.86 (s, 1 H), 9.03 (s, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.06 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.41 (br, 2 H), 2.96 (d, J = 6.0 Hz, 2 H)。MS: 482.1 (M+H+)。
实施例75
7-(2,6-二氟苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例75A
4-(4-(7-(2,6-二氟苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例24A（200毫克，0.4毫摩尔）、2,6-二氟苯酚 (107毫克，0.82毫摩尔）、碘化亚铜（8毫克，0.04毫摩尔）、N,N-二甲基甘氨酸（13毫克，0.12毫摩尔）和碳酸铯（267毫克，0.8毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）中的混合物在120℃下加热20小时。在浓缩后，残留物通过在硅胶（200-300目）上用98/2二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 581 (M+H+)。
实施例75B
7-(2,6-二氟苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例28B中所述的步骤使用实施例75A代替实施例28A获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300MHz): δ 12.84 (s, 1 H), 11.63 (s, 1 H), 8.78-8.73 (br, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 7.51-7.37 (m, 4 H), 6.74 (s, 1 H), 6.69 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.00 (dd, J = 2.1 Hz, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.28 (s, 8 H)。MS: 481 (M+H+)。
实施例76
7-(2-氟苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例76A
4-(4-(7-(2-氟苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例24A（200毫克，0.4毫摩尔）和2-氟苯酚 (100毫克，0.8毫摩尔）在二氧杂环己烷（5毫升）中的溶液中加入(S)-2-(二甲基氨基)戊二酸（13毫克，0.13毫摩尔）和碘化铜(I)（10毫克，0.05毫摩尔）。将该混合物用氮气脱气两次并在120℃下搅拌15小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩并通过在硅胶上用80:1二氯甲烷:甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 563 (M+H+)。
实施例76B
7-(2-氟苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例26E中所述的步骤使用实施例76A代替实施例26D获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.78 (s, 1 H), 11.61 (s, 1 H), 8.70 (br, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 7.52-7.37 (m, 5 H), 6.68-6.64 (m, 2 H), 6.02-5.99 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.35 (s, 8 H)。MS: 463 (M+H+)。
实施例77
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(2,3,4-三氯苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例77A
4-(3-甲氧基-4-(4-氧代-7-(2,3,4-三氯苯基氨基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例24A（200毫克，0.412毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（20毫升）中的溶液中加入在叔丁醇（20毫升）中的2,3,4-三氯苯胺（121毫克，0.617毫摩尔）、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽（24毫克，0.041毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯（38毫克，0.041毫摩尔）和叔丁醇钾（138毫克，1.24毫摩尔）。在氮气下在120℃下加热14小时后，将该混合物冷却至环境温度，过滤，浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用3/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 646 (M + H+)。
实施例77B
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(2,3,4-三氯苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例77A（120毫克，0.19毫摩尔）在二氯甲烷（20毫升）中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸（6毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌6小时。将该混合物浓缩，残留物通过使用10/90至90/10乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.37 (s, 1 H), 11.39 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 8.73 - 8.68 ( brs, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 7.86 - 7.83 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.68 - 7.67 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.71 - 6.70 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.30 - 6.15 (m, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 3.30 (m, 8 H)。MS: 451 (M + H+)。
实施例78
7-(2,3-二氟苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例78A
4-(4-(7-(2,3-二氟苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例76A中所述的步骤使用2,3-二氟苯酚代替2-氟苯酚获得标题化合物。MS: 581 (M+H+)。
实施例78B
7-(2,3-二氟苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例77B中所述的步骤使用实施例78A代替实施例77A获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz,): δ 11.52 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.40-7.28 (m, 5 H), 6.37-6.61 (m, 2 H), 5.95 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.05 (dd, J = 20.7, 5.7 Hz, 4 H), 2.84-2.81 (dd, J = 20.4, 5.7 Hz, 4 H)。MS: 481 (M+H+)。
实施例79
7-(2,3-二氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例79A
4-(4-(7-(2,3-二氯苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例24A（200毫克，0.41毫摩尔）、2,3-二氯苯酚（134毫克，0.82毫摩尔）、碘化亚铜（8毫克，0.04毫摩尔）、N,N-二甲基甘氨酸（13毫克，0.02毫摩尔）和碳酸铯（267毫克，0.82毫摩尔） 在二氧杂环己烷（20毫升）中的混合物用氮气脱气5分钟并在120℃下加热16小时。在浓缩后，残留物通过在硅胶（200-300目）上用80/1至20/1二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 613 (M+H+)。
实施例79B
7-(2,3-二氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例79A（230毫克，0.38毫摩尔）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液中加入三氟乙酸（2毫升）。在环境温度下搅拌3小时后，将该混合物浓缩，残留物通过使用10/90至90/10乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 12.80 (s, 1 H), 11.56 (s, 1 H), 8.74 (s, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 7.73 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.69 - 6.68 (m, 2 H), 6.03 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.29 (brs, 8 H)。MS: 513 (M+H+)。
实施例80
7-(2,6-二氯-4-氟苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例80A
4-(4-(7-(2,6-二氯-4-氟苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例75A中所述的步骤 使用2,6-二氯-4-氟苯酚代替2,6-二氟苯酚获得标题化合物。MS: 631 (M+H+)。
实施例80B
7-(2,6-二氯-4-氟苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例28B中所述的步骤使用实施例80A代替实施例28A获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.83 (s, 1 H), 11.55 (s, 1 H), 8.72 (brs, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.05 (dd, J = 3.2 Hz, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.29 (s, 8 H)。MS: 531 (M+H+)。
实施例81
7-[(3-氯吡啶-4-基)氧基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例81A
4-(4-(7-(3-氯吡啶-4-基氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例75A中所述的步骤使用3-氯吡啶-4-醇代替2,6-二氟苯酚获得标题化合物。MS: 580 (M+H+)。
实施例81B
7-[(3-氯吡啶-4-基)氧基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例28B中所述的步骤使用实施例81A代替实施例28A获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 13.15 (s, 1 H), 11.55 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.75-8.74 (brs, 2 H), 8.56 (dd, J = 2.1 Hz, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.26-8.21 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.40 (brs, 4 H), 3.29 (brs, 4 H)。MS: 480 (M+H+)。
实施例82
7-(2,3-二甲基苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例82A
4-(4-(7-(2,3-二甲基苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例76A中所述的步骤使用2,3-二甲基苯酚代替2-氟苯酚获得标题化合物。MS: 573 (M+H+)。
实施例82B
7-(2,3-二甲基苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例26E中所述的步骤使用实施例82A代替实施例26D获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.71 (s, 1 H), 11.56 (s, 1 H), 8.69 (brs, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 6.69-6.66 (m,2 H), 6.50 (s, 1 H), 6.05-6.02 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.39 (brs, 8 H), 2.30 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。MS: 473 (M+H+)。
实施例83
7-[(3-氟吡啶-4-基)氧基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例83A
4-(4-((7-((3-氟吡啶-4-基)氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例24A（200毫克，0.41毫摩尔）、3-氟吡啶-4-醇（93毫克，0.82毫摩尔）、碘化铜(I)（8毫克，0.043毫摩尔）、N,N-二甲基甘氨酸（13毫克，0.123毫摩尔）和碳酸铯（267毫克，0.82毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（10毫升）中的混合物用氮气脱气两次并在密封管中在120℃下加热28小时。在浓缩后，残留物通过在硅胶上用30/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 564 (M+H+)。
实施例83B
7-[(3-氟吡啶-4-基)氧基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
在室温下向实施例83A（170毫克，0.3毫摩尔）在二氯甲烷（20毫升）中的溶液中加入三氟乙酸（3毫升）并将该混合物搅拌2小时。将该混合物浓缩并加入甲醇（10毫升）。过滤产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 13.09 (s, 1 H), 11.53 (s, 1 H), 8.77-8.73 (m, 3 H), 8.50 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.63-6.52 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.37-3.15 (m, 8 H)。MS: 464 (M+H+)。
实施例84
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2,3,4-三氯苯氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例84A
4-(3-甲氧基-4-(4-氧代-7-(2,3,4-三氯苯氧基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例76A中所述的步骤使用2,3,4-三氯苯酚代替2-氟苯酚获得标题化合物。MS: 647(M+H+)。
实施例84B
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2,3,4-三氯苯氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例26E中所述的步骤使用实施例84A代替实施例26D获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.83 (s, 1 H), 11.49 (s, 1 H), 8.67 (brs, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 7.88-7.86 (m, 1 H), 7.57-7.54 (m, 1 H), 7.30-7.27 (m, 1 H), 6.72 (s, 2 H), 5.99-5.96 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.35 (brs, 8 H)。MS: 547 (M+H+)。
实施例85
7-(2,4-二氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例85A
4-(4-(7-(2,4-二氯苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例62A中所述的步骤使用2,4-二氯苯酚代替2-氯苯酚获得标题化合物。
实施例85B
7-(2,4-二氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例2F中所述的步骤使用实施例85A代替实施例2E获得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.78 (s, 1 H), 11.51 (s, 1 H), 8.60 (s, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.70 (m, 2 H), 6.05 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.30 (s, 8 H)。MS: 514 (M+H+)。
实施例86
7-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例86A
(反式)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己胺
向(1r,4r)-4-氨基环己醇（500毫克，4.3毫摩尔）和叔丁基氯二甲基硅烷（981毫克，6.5毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（8毫升）中的溶液中加入咪唑（469毫克，7.8毫摩尔）。该混合物在环境温度下搅拌12小时，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤并浓缩产生标题化合物。
实施例86B
4-(4-(7-((反式)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例24B中所述的步骤使用实施例86A代替2-氯苯胺获得标题化合物。MS: 680 (M+H+)。
实施例86C
7-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例26E中所述的步骤使用实施例86B代替实施例26D获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.01 (s, 1 H), 11.51 (s, 1 H), 8.75-8.60 (m, 3 H), 7.88 (s, 1 H), 7.31 (brs, 1 H), 6.76 (s, 2 H), 6.51 (d, J = 9Hz, 1 H), 5.87(s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.85 (brs, 1 H), 3.33 (brs, 8 H), 2.03-1.91 (m, 4 H), 1.32 (brs, 4 H)。MS: 466 (M+H+)。
实施例87
7-(环戊基氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
向环戊醇（71毫克，0.84毫摩尔）在四氢呋喃（10毫升）中的溶液中加入60%氢化钠（42毫克，1.05毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入实施例24A的产物（0.1克，0.21毫摩尔）并将该混合物在150℃下搅拌24小时。该混合物用水淬灭并用四氢呋喃萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过使用10/90至90/10乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.55 (s, 1 H), 11.60 (s, 1 H), 8.70 (s, 2 H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 6.86(s, 1 H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.38 (s, 4 H), 3.27 (s, 4 H), 2.01-1.67 (m, 8 H)。MS: 438 (M+H+)。
实施例88
7-(2,6-二氯苄基)-5-[(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例88A
4-甲氧基苯乙基氨基甲酸甲酯
向2-(4-甲氧基苯基)乙胺（20克，132毫摩尔）在二氯甲烷（200毫升）中的溶液中加入碳酸钠（28克，264毫摩尔）和氯甲酸甲酯（13.1克，139毫摩尔）。在环境温度下搅拌4小时后，将该混合物倒入水（200毫升）中并用二氯甲烷（2 × 200毫升）萃取。合并的有机相用盐水（100毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生标题化合物。MS: 210 (M+H+)。
实施例88B
7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
在120℃下向多磷酸（150毫升）中缓慢加入实施例88A（29克，139毫摩尔）。在搅拌0.5小时后，将该混合物冷却至50℃并倒入冰水（300毫升）中。该混合物用二氯甲烷（2 × 200毫升）萃取，合并的有机层用盐水（100毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生标题化合物。MS: 178 (M+H+)。
实施例88C
7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
在氮气下在0℃下向氢化锂铝（10克，46毫摩尔）在四氢呋喃（100毫升）中的悬浮液中经0.5小时缓慢加入实施例88B（4.1克，23毫摩尔）在四氢呋喃（50毫升）中的溶液并将该混合物加热至70℃ 2小时。在冷却至0℃后，缓慢加入15%氢氧化钠（4.9毫升），过滤该混合物并用乙酸乙酯（50毫升）洗涤。将滤液浓缩以产生粗制标题化合物。MS: 164 (M+H+)。
实施例88D
7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向实施例88C（1.88克，11.5毫摩尔）在二氯甲烷（40毫升）中的溶液中加入三乙胺（2.3克，23毫摩尔）和焦碳酸二叔丁酯（3克，13.8毫摩尔）。在环境温度下搅拌16小时后，将该混合物倒入水（50毫升）中并用二氯甲烷（2 × 100毫升）萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶上用10:1己烷:乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 264 (M+H+)。
实施例88E
7-甲氧基-6-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在-10℃下向实施例88D（2.46克，9.35毫摩尔）在硝基甲烷（30毫升）中的溶液中加入乙酸酐（5.7克，56.1毫摩尔）和浓硝酸（0.88克，14毫摩尔）。在搅拌3小时后，用碳酸氢钠水溶液将该混合物调节至pH 7并用二氯甲烷（2 × 100毫升）萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶上用5:1己烷:乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 309 (M+H+)。
实施例88F
6-氨基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向实施例88E（550毫克，1.78毫摩尔）在甲醇（10毫升）中的溶液中加入雷尼镍（55毫克）并将该混合物在环境温度下在氢气下搅拌16小时。过滤该混合物并浓缩滤液以产生粗制标题化合物。MS: 279 (M+H+)。
实施例88G
6-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向实施例7K（200毫克，0.93毫摩尔）在二氧杂环己烷（10毫升）中的溶液中加入实施例88F（284毫克，1.02毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（600毫克，4.65毫摩尔）并将该混合物在密封管中在120℃下加热16小时。在冷却至环境温度后，将该混合物倒入水（50毫升）中并用二氯甲烷（100毫升）萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶上用100:1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 458 (M+H+)。
实施例88H
6-(7-(2,6-二氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向实施例88G（200毫克，0.44毫摩尔）在四氢呋喃（10毫升）中的溶液中加入在四氢呋喃中的0.5M (2,6-二氯苄基)溴化锌(II)（8.8毫升，4.4毫摩尔）和四(三苯基膦)钯（46毫克，0.04毫摩尔）。在氮气下在70℃下加热16小时后，将该混合物冷却至环境温度，倒入水（50毫升）中并用乙酸乙酯（3 × 50毫升）萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶上用100:1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 582.1 (M+H+)。
实施例88I
7-(2,6-二氯苄基)-5-[(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向在二氯甲烷（10毫升）中的实施例88H（220毫克，0.38毫摩尔）中加入2,2,2-三氟乙酸（4毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌3小时。在浓缩后，残留物通过用10/90至30/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度洗脱的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.99 (s, 1 H), 11.86 (s, 1 H), 9.02 (s, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.42 (br, 2 H), 2.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H)。MS: 482.1 (M+H+)。
实施例89
2-(2-氯苯氧基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例89A
4-(4-((2-(2-氯苯氧基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-4-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例68G（0.350克，0.719毫摩尔）、2-氯苯酚（0.139克，1.08毫摩尔）、碘化铜(I)（13.7毫克，0.0719毫摩尔）、N,N-二甲基甘氨酸（22.2毫克，0.216毫摩尔）和碳酸铯（0.468克，1.44毫摩尔）在二氧杂环己烷（15毫升）中的混合物用氮气脱气并在密封管中在120℃下加热1天。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用120/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 579 (M + H+)。
实施例89B
2-(2-氯苯氧基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
向实施例89A（99.9毫克，0.173毫摩尔）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液中加入三氟乙酸（2毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌1小时。在浓缩后，残留物通过使用10/90至90/10乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.95 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.60 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 7.46 - 7.25 (m, 4 H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.18 - 3.14 (m, 4 H), 2.93 - 2.89 (m, 4 H)。MS: 479 (M + H+)。
实施例90
5-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}-7-(4-氟哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例90A
7-氯-5-(2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例7K（0.1克，0.47毫摩尔）和实施例93B（0.1克，0.47毫摩尔）在丁醇（3毫升）中的溶液中加入对甲苯磺酸（16毫克，0.093毫摩尔）并将该混合物在130℃下搅拌整夜。将该混合物浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用30/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例90B
5-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}-7-(4-氟哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例90A（50毫克，0.13毫摩尔）、4-氟哌啶（54毫克，0.39毫摩尔）和乙基二异丙基胺（0.1毫升，0.54毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（5毫升）中的混合物在密封管中在130℃下搅拌整夜。将该混合物浓缩，残留物通过使用10/90至90/10乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.44 (s, 1 H), 11.86 (s, 1 H), 10.46 (s, 2 H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 5.06-4.91 (m, 1 H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.85-3.63 (m, 4 H), 3.34-3.36 (m, 2 H), 3.19-3.16 (m, 2 H), 2.05-1.81 (m, 8 H)。MS: 458 (M+H+)。
实施例91
2-(2-氯苄基)-4-[(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-醇
实施例91A
7-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
根据实施例24A中所述的步骤使用实施例74F代替实施例1G获得标题化合物。MS: 458 (M+H+)。
实施例91B
7-(7-(2-氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
根据实施例92F中所述的步骤使用实施例91A代替实施例92E获得标题化合物。MS: 548 (M+H+)。
实施例91C
2-(2-氯苄基)-4-[(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-醇
根据实施例34B中所述的步骤使用实施例91B代替实施例34A获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 13.28 (s, 1 H), 11.33 (s, 1 H), 8.50 (s, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 7.55-7.52 (m, 1 H), 7.43-7.35 (m, 3 H), 7.23 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 4.15 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.40-3.38 (m, 2 H), 3.06-3.02 (m, 2 H)。
实施例92
2-(2-氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例92A
3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯
在0℃下向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸（5.7克，30毫摩尔）在二氯甲烷（100毫升）和N, N-二甲基甲酰胺（5毫升）中的溶液中缓慢加入草酰氯（5.08毫升，60毫摩尔）。在搅拌2小时后，将该混合物浓缩，残留物不经进一步提纯使用。
实施例92B
4-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向实施例92A（13毫摩尔）在二氯甲烷（100毫升）中的溶液中缓慢加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯（1.06克，13毫摩尔）和三乙胺（3.6毫升）。在搅拌2小时后，缓慢加入水，该混合物用二氯甲烷（3 x 200毫升）萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 388 (M+H+)。
实施例92C
4-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例92B（3克，11毫摩尔）在甲醇（100毫升）中的溶液中加入雷尼镍（300毫克）并将该混合物在氢气下搅拌14小时。滤出催化剂，浓缩滤液并通过在硅胶（200-300目）上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 336 (M+H+)。
实施例92D
4-(4-氨基-3-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例93B中所述的步骤使用实施例92C代替实施例93A获得标题化合物。
实施例92E
4-(4-((2-氯-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-4-基)氨基)-3-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例68F（0.311克，1.44毫摩尔）、实施例92D（0.419克，1.31毫摩尔）、N,N-二异丙基乙基胺（0.338克，2.62毫摩尔）和二氧杂环己烷（10毫升）的混合物在密封管中在120 ℃下加热1天。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用50/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 501 (M + H+)。
实施例92F
4-(4-((2-(2-氯苄基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-4-基)氨基)-3-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例92E（0.150克，0.300毫摩尔）、在四氢呋喃中的0.5M (2-氯苄基)溴化锌(II)（3.0毫升，1.50毫摩尔）、四(三苯基膦)钯(17.3毫克，0.015毫摩尔）和四氢呋喃（5毫升）的混合物用氮气脱气6次并在72℃下加热15小时。在冷却至环境温度后，该混合物用饱和氯化铵水溶液（10毫升）稀释并用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 591 (M + H+)。
实施例92G
2-(2-氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
向实施例92F（0.140克，0.237毫摩尔）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液中加入三氟乙酸（3毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌2小时。在浓缩后，残留物通过使用10/90至80/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.87 (s, 1 H), 10.84 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.49 - 7.46 (m, 1 H), 7.39 - 7.28 (m, 5 H), 7.06 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.53 (s, 2 H), 3.36 (m, 4 H), 3.00 (m, 4 H)。MS: 491 (M + H+)。
实施例93
5-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}-7-[(环丙基甲基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例93A
(4-氨基-3-氯苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
将4-氨基-3-氯苯甲酸（1克，5.8毫摩尔）、吡咯烷（705毫克，8.7毫摩尔）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（4.5克，23.2毫摩尔）、1-羟基苯并三唑（3.1克，23.2毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（6克，46.4毫摩尔）在二氯甲烷（100毫升）中的悬浮液在环境温度下搅拌4小时。该混合物用水（50毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用1/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 225 (M + H+)。
实施例93B
2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺
在0℃下向实施例93A（1.2克，5.3毫摩尔）在四氢呋喃（50毫升）中的溶液中逐滴加入1M硼烷-四氢呋喃络合物（26.5毫升，26.5毫摩尔）并将该混合物在0℃下搅拌20分钟和在70℃下加热4小时。该反应混合物用甲醇淬灭并浓缩。将残留物溶解在四氢呋喃（50毫升）和N,N,N',N'-四甲基乙二胺（2毫升）中并将该混合物在环境温度下搅拌4小时。在浓缩后，残留物通过在硅胶（200-300目）上用1/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 211 (M + H+)。
实施例93C
7-氯-5-(2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例7K（5克，23.1毫摩尔）和实施例93B（0.4克，2.3毫摩尔）在丁醇（100毫升）中的溶液中加入对甲苯磺酸（0.4克，2.3毫摩尔）并将该混合物在130℃下加热20小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩并通过用80:1二氯甲烷:甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 390 (M+H+)。
实施例93D
5-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}-7-[(环丙基甲基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
向实施例93C（50毫克，0.13毫摩尔）和环丙基甲胺（50毫克，0.7毫摩尔）在二氧杂环己烷（5毫升）中的溶液中加入N,N-二甲基乙胺（100毫克，1.1毫摩尔）并将该混合物在100 C下搅拌15小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩并通过在硅胶上用80:1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.25 (s, 1 H), 12.00 (s, 1 H), 10.40 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.60 (s, 2 H), 7.58-7.55 (m, 1 H), 6.13 (m, 1 H), 4.35-4.33 (m, 2 H), 3.39-3.10 (m, 6 H), 2.05-1.89 (m, 4 H), 1.15 (brs, 1 H),0.53-0.51 (m, 2 H), 0.29-0.28 (m, 2 H)。MS: 425 (M+H+)。
实施例94
2-(2-氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-醇
实施例94A
(4-氨基-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮
根据实施例93A中所述的步骤使用4-氨基-3-甲氧基苯甲酸代替4-氨基-3-氯苯甲酸和吗啉代替吡咯烷获得标题化合物。
实施例94B
2-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯胺
根据实施例93B中所述的步骤使用实施例94A代替实施例93A获得标题化合物。
实施例94C
2-氯-4-((2-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
向实施例68F（246毫克，1.15毫摩尔）、实施例94B（280毫克，1.26毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（10毫升）中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺（296毫克，2.3毫摩尔）并将该混合物在密封管中在120℃下加热整夜。在浓缩后，残留物通过在硅胶上用1/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 402 (M+H+)。
实施例94D
2-(2-氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-醇
在氮气下向实施例94C（160毫克，0.4毫摩尔）在四氢呋喃（20毫升）中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)（23毫克，0.02毫摩尔），接着加入在四氢呋喃中的0.5N (2-氯苄基)溴化锌(II)（4毫升，2毫摩尔）并将该混合物在70℃下搅拌整夜。在浓缩后，残留物通过在硅胶上用1/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.14 (s, 1 H), 7.42-7.23 (m, 5 H), 7.13 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.83 (brs, 9 H), 2.83 (brs, 4 H)。MS: 492 (M+H+)。
实施例95
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例95A
(3-羟基-4-硝基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
将3-羟基-4-硝基苯甲酸（5.4克，30毫摩尔）、吡咯烷（2.6克，3.6毫摩尔）、三乙胺（9克，90毫摩尔）和N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（17克，45毫摩尔）在二氯甲烷（150毫升）中的悬浮液在环境温度下搅拌17小时。该混合物用水（3 x 50毫升）洗涤，浓缩并通过在硅胶上用1/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 237 (M+H+)。
实施例95B
(3-乙氧基-4-硝基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
在0℃下向实施例95A（119毫克，0.5毫摩尔）和碳酸钾（138毫克，1毫摩尔）在乙腈（10毫升）中的混合物中逐滴加入溴乙烷（1毫升）并将该混合物在0℃下搅拌0.5小时和在环境温度下搅拌16小时。该混合物用水稀释（20毫升）并用乙酸乙酯（100毫升）萃取。将有机层浓缩并通过在硅胶上用1/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 265 (M+H+)。
实施例95C
(4-氨基-3-乙氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
将实施例95B（1.1克，粗制）和雷尼镍（0.4克）的悬浮液在氢气下在环境温度下搅拌15小时。过滤该混合物并浓缩滤液以产生粗制标题化合物。MS: 235 (M+H+)。
实施例95D
2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺
在0℃下向实施例95C（1.05克，4.5毫摩尔）在四氢呋喃（50毫升）中的溶液中加入1M硼烷-四氢呋喃络合物（22毫升，22毫摩尔）并将该混合物在0℃下搅拌3小时和在环境温度下搅拌3小时。该混合物用甲醇淬灭，浓缩并通过在硅胶上用3/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯成标题化合物。MS: 221 (M+H+)。
实施例95E
7-氯-5-(2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
将实施例95D（200毫克，0.9毫摩尔）、实施例7K（200毫克，0.93毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（2毫升）在1,4-二氧杂环己烷（30毫升）中的溶液在密封管中在120℃下加热1.5小时。将该混合物浓缩并通过在硅胶上用20/1二氯甲烷/甲烷洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 400 (M+H+)。
实施例95F
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
将实施例95E（150毫克，0.38毫摩尔）、2-氯苯酚（65毫克，0.5毫摩尔）、二甲基甘氨酸（10毫克，0.1毫摩尔）、碘化铜(I)（7.6毫克，0.04毫摩尔）和碳酸铯（248毫克，0.76毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（20毫升）中的混合物在密封管中在120℃下加热15小时。将该混合物浓缩并通过在硅胶上用20/1二氯甲烷/甲烷洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.92 (s, 1 H), 11.95 (s, 1 H), 10.74 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.73-7.70 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.56-7.48 (m, 4 H), 7.35 (s, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.63-6.60 (d, J = 9 Hz, 1 H ), 4.23-4.15 (m, 4 H), 3.33-3.30 (m, 2 H), 3.04-3.00 (m, 2 H), 2.02-1.90 (m, 4 H), 1.47 (t, 3 H)。MS: 492 (M+H+)。
实施例96
5-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}-7-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例93C（39毫克，0.1毫摩尔）、哌啶-4-醇（16毫克，0.15毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺（25毫克，0.2毫摩尔）并将该混合物在密封管中在120℃下加热整夜。在浓缩后，残留物通过使用10/90至80/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) δ 12.38 (s, 1H), 11.83 (s, 1 H), 10.86 (s, 1 H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.84 (d, J = 4.2 Hz, 2 H), 4.09-4.04 (brs, 2 H), 3.82 (brs, 1 H), 3.36 (brs, 4 H), 3.09 (brs, 2 H), 2.01-1.79 (m, 6 H), 1.46-1.43 (m, 2 H)。MS: 455 (M+H+)。
实施例97
5-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例93C（50毫克，0.13毫摩尔）和氮杂环丁烷-3-醇（14毫克，0.19毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺（34毫克，0.26毫摩尔）并将该混合物在密封管中在130℃下加热30小时。在浓缩后，残留物通过使用10/90至90/10乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 11.84 (s, 1 H), 9.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.76 (brs, 1 H), 4.41-4.29 (brs, 4 H), 3.96-3.92 (m, 2 H), 3.33 (brs, 4 H), 2.10 (brs, 6 H)。MS: 427 (M+H+)。
实施例98
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例98A
4-(4-(7-(2-氯苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例62A中所述的步骤使用实施例99C代替实施例24A获得标题化合物。
实施例98B
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例2F中所述的步骤使用实施例98A代替实施例2E获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.88 (s, 1 H), 11.88 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.60-7.49 (m, 4 H), 7.14 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.59 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.47-3.37 (m, 4 H), 1.91-1.80 (m, 4 H)。MS: 479(M+H+)。
实施例99
7-[(环丙基甲基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例99A
4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
4-溴-2-甲氧基苯胺（1.21克，6.0毫摩尔）、4-(3,3,4,4-四甲基环戊硼烷-1-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（1.95克，6.3毫摩尔）、碳酸钠（1.91克，18毫摩尔）和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)（0.22克，0.3毫摩尔）在二氧杂环己烷（25毫升）和水（5毫升）中的混合物用氮气脱气并在90℃下加热15小时。在冷却至环境温度后，过滤该混合物，浓缩并通过用200:1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 305 (M+H+)。
实施例99B
4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向10%碳载钯（0.1克）在甲醇（30毫升）中的混合物中加入实施例99A（0.8克，2.6毫摩尔）并将该混合物在环境温度下在氢气下搅拌8小时。过滤该混合物并浓缩以产生标题化合物。MS: 307 (M+H+)。
实施例99C
4-(4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例26C中所述的步骤使用实施例99B代替实施例26B获得标题化合物。MS: 486 (M+H+)。
实施例99D
4-(4-(7-(环丙基甲基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向实施例99C（100毫克，0.2毫摩尔）和环丙基甲胺（50毫克，0.7毫摩尔）在二氧杂环己烷（6毫升）中的溶液中加入N,N-二甲基乙胺（100毫克，1.1毫摩尔）并将该混合物在100℃下搅拌15小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩并通过在硅胶上用80/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 521 (M+H+)。
实施例99E
7-[(环丙基甲基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例26E中所述的步骤使用实施例99D代替实施例26D获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.02 (s, 1 H), 7.18-7.16 (s, 1 H), 7.08-7.05 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.58-3.54 (m, 2 H), 3.23-3.15 (m, 5 H), 2.18-2.01 (m, 4 H), 1.47-1.45 (m, 1 H), 0.63-0.61 (m, 2 H), 0.36-0.32 (m, 2 H)。MS: 421 (M+H+)。
实施例100
2-(2-氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例100A
4-(4-(2-(2-氯苄基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]哒嗪-4-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例101B中所述的步骤使用(2-氯苄基)溴化锌(II)代替(2,6-二氯苄基)溴化锌(II)获得标题化合物。MS: 576 (M+H+)。
实施例100B
2-(2-氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
根据实施例26E中所述的步骤使用实施例100A代替实施例26D获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.34 (s, 1 H), 7.48 - 7.25 (m, 5 H), 7.01 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.57 - 3.53 (m, 2 H), 3.22 - 3.14 (m, 2 H), 3.02 - 2.95 (m, 1 H), 2.08-1.90 (m, 4 H)。MS: 476 (M+H+)。
实施例101
2-(2,6-二氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例101A
4-(4-((2-氯-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-4-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例68F（0.505克，2.34毫摩尔）、实施例99B（0.651克，2.13毫摩尔）、N,N-二异丙基乙基胺（0.550克，4.26毫摩尔）和二氧杂环己烷（20毫升）的混合物在密封管中在130℃下加热18小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用80/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 486 (M + H+)。
实施例101B
4-(4-((2-(2,6-二氯苄基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-4-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将实施例101A（0.100克，0.206毫摩尔）、在四氢呋喃中的0.5M (2,6-二氯苄基)溴化锌(II)（4.2毫升，2.1毫摩尔）、四(三苯基膦)钯（23.8毫克，0.0206毫摩尔）在四氢呋喃（3毫升）中的混合物用氮气脱气并在密封管中在80℃下加热15小时。在冷却至环境温度后，该混合物用饱和氯化铵水溶液（10毫升）淬灭并用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩和通过在硅胶（200-300目）上用50/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 610 (M + H+)。
实施例101C
2-(2,6-二氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
向实施例101B（0.126克，0.206毫摩尔）在5毫升二氯甲烷中的溶液中加入三氟乙酸（3毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌1小时。在浓缩后，残留物通过使用10/90至90/10乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以提供固体三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.85 (s, 1 H), 10.70 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.36 - 7.30 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.10 - 3.05 (m, 2 H), 2.67 - 2.59 (m, 3 H), 1.74 - 1.48 (m, 4 H)。MS: 510 (M + H+)。
实施例102
4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例102A
4-(3-甲氧基-4-(5-氧代-2-乙烯基-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]哒嗪-4-基氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向实施例101A（200毫克，0.41毫摩尔）在二氧杂环己烷（10毫升）中的溶液中加入三丁基(乙烯基)锡烷（196毫克，0.62毫摩尔）和四(三苯基膦)钯（47毫克，0.041毫摩尔）。在100℃下加热5小时后，将该混合物冷却至环境温度，浓缩并通过在硅胶上用100:1二氯甲烷:甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 478 (M+H+)。
实施例102B
4-(3-甲氧基-4-(2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]哒嗪-4-基氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向实施例102A（120毫克，0.25毫摩尔）在甲醇（10毫升）中的溶液中加入乙酸（300毫克，5毫摩尔）和吗啉（109毫克，1.26毫摩尔）。在65℃下加热16小时后，将该混合物冷却至环境温度并浓缩以产生粗制标题化合物。MS: 565 (M+H+)。
实施例102C
4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
向实施例102B（0.25毫摩尔）在二氯甲烷（12毫升）中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸（3毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌5小时。在浓缩后，残留物通过用10/90至30/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度洗脱的制备HPLC提纯以提供标题化合物，其用1N盐酸水溶液转化成盐酸盐。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 13.2 (s, 1 H), 11.3 (s, 1 H), 9.04 (br, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.09-6.94 (m, 3 H), 3.92 (br, 7 H), 3.53-3.34 (m, 10 H), 3.03-2.93 (br, 3 H), 2.00 (br, 4 H)。MS: 465.2 (M+H+)。
实施例103
7-(2-氯苯氧基)-5-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例103A
5-氟-2-硝基吡啶
在0℃下向浓硫酸（6毫升）中逐滴加入30%过氧化氢水溶液（2.5毫升）。向该混合物中加入5-氟吡啶-2-胺（1克，8.9毫摩尔）在浓硫酸（6毫升）中的预冷却溶液。该混合物在环境温度下搅拌16小时，倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上用98/2二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 143 (M+H+)。
实施例103B
4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例103A（3.84克，27毫摩尔）、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（6.04克，2.4毫摩尔）和三乙胺（8.20, 81毫摩尔）在甲苯（150毫升）中的混合物在100℃下加热16小时。将该混合物浓缩，残留物用石油醚洗涤并在真空下干燥以产生标题化合物。MS: 309 (M+H+)。
实施例103C
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例103B（4.5克，14.6毫摩尔）在甲醇（100毫升）中的悬浮液中加入雷尼镍（450毫克）并将该混合物在环境温度下在氢气下搅拌4小时。滤出催化剂并浓缩滤液以提供标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
实施例103D
4-(6-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例57E中所述的步骤使用实施例103C代替实施例57D获得标题化合物。MS: 458 (M+H+)。
实施例103E
4-(6-(7-(2-氯苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例75A中所述的步骤使用实施例103D代替实施例24A和2-氯苯酚代替2,6-二氟苯酚获得标题化合物。MS: 550 (M+H+)。
实施例103F
7-(2-氯苯氧基)-5-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例28B中所述的步骤使用实施例103E代替实施例28A获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 8.29 (s, 1 H), 7.90 (dd, J = 2.7 Hz, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.76-7.69 (m, 2 H), 7.62-7.46 (m, 4 H), 6.94 (s, 1 H), 3.54-3.52 (m, 4 H), 3.46-3.44 (m, 4 H)。MS: 450 (M+H+)。
实施例104
2-(2-环丙基乙基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例104A
(E)-4-(4-(2-(2-环丙基乙烯基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]哒嗪-4-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向实施例101A（200毫克，0.41毫摩尔）在二氧杂环己烷（20毫升）和水（5毫升）中的混合物中加入(E)-2-(2-环丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷（160毫克，0.82毫摩尔）、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)（30毫克，0.041毫摩尔）和碳酸钾（170毫克，1.23毫摩尔）。在氮气下在100℃下加热4小时后，将该混合物冷却至环境温度，倒入水（50毫升）中并用二氯甲烷（2 × 50毫升）萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶上用100:1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 518 (M+H+)。
实施例104B
4-(4-(2-(2-环丙基乙基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]哒嗪-4-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向实施例104A（200毫克，0.39毫摩尔）在甲醇（20毫升）中的溶液中加入雷尼镍（50毫克）并将该混合物在环境温度下在氢气下搅拌1小时。过滤该混合物并浓缩滤液以产生粗制标题化合物。MS: 520 (M+H+)。
实施例104C
2-(2-环丙基乙基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
向实施例104B（202毫克，0.39毫摩尔）在二氯甲烷（12毫升）中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸（3毫升）。在环境温度下搅拌5小时后，将该混合物浓缩，残留物通过用10/90至30/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度洗脱的制备HPLC提纯以提供标题化合物，其用1N盐酸水溶液转化成盐酸盐。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 13.70 (s, 1 H), 11.73 (s, 1 H), 9.24 (br, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.00-6.98 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.41-3.37 (m, 2 H), 2.99-2.94 (m, 5 H), 2.02-2.00 (m, 4 H), 1.66-1.59 (m, 2 H), 0.74 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 0.43-0.38 (m, 2 H), 0.13-0.07 (m, 2 H)。MS: 420.1 (M+H+)。
实施例105
(4-{[7-(2-氯苯氧基)-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基]氨基}-3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
实施例105A
(4-氨基-3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
在0℃下向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸（167毫克，1毫摩尔）在二氯甲烷（20毫升）中的溶液中加入吡咯烷（71毫克，1毫摩尔）、一水合羟基苯并三唑（270毫克，2毫摩尔）、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺（384毫克，2毫摩尔）和三乙胺（0.5毫升，3毫摩尔）。在搅拌2小时后，该混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机相浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用5/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 220 (M + H+)。
实施例105B
7-氯-5-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
将实施例7K（100毫克，0.47毫摩尔）、实施例105A（110毫克，0.51毫摩尔）和乙基二异丙基胺（0.3毫升，1.41毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（10毫升）中的混合物在密封管中在140℃下加热16小时。将该混合物浓缩，残留物用1/10甲醇/二氯甲烷洗涤以产生标题化合物。
实施例105C
(4-{[7-(2-氯苯氧基)-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基]氨基}-3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
将实施例105B（120毫克，0.3毫摩尔）、2-氯苯酚（160毫克，1.2毫摩尔）、碘化亚铜（6毫克，0.03毫摩尔）、2-(二甲基氨基)乙酸（17毫克，0.09毫摩尔）和碳酸铯（0.2克，0.6毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（5毫升）中的混合物在密封管中在120℃下加热整夜。在浓缩后，残留物通过使用10/90至90/10乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.88 (s, 1 H), 11.88 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78-7.72 (m, 1 H), 7.60-7.49 (m, 4 H), 7.14 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.46-3.40 (m, 4 H), 3.91-3.85 (m, 4 H)。 MS: 493 (M+H+)。
实施例106
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-乙氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例106A
4-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向4-溴-2-乙氧基苯胺（215毫克，4.65毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（40毫升）和水（10毫升）中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（1.58克，5.12毫摩尔）、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)（339毫克，0.46毫摩尔）和碳酸钾（1.9克，3.95毫摩尔）并将该混合物在100℃下加热14小时。在冷却至环境温度后，过滤该混合物并通过在硅胶上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 319 (M + H+)。
实施例106B
4-(4-氨基-3-乙氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向实施例106A（360毫克，1.13毫摩尔）在甲醇（100毫升）中的溶液中加入10%碳载钯（500毫克）并将该混合物在氢气下搅拌14小时。滤出固体，残留物通过在硅胶（200-300目）上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 265 (M - 56 + H+)。
实施例106C
4-(4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-乙氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向实施例106B（270毫克，0.84毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（20毫升）中的溶液中加入实施例7K（150毫克，0.7毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（0.25毫升，1.4毫摩尔）并将该混合物在密封管中在120℃下加热14小时。在冷却至环境温度后，过滤该混合物并通过在硅胶上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 500 (M + H+)。
实施例106D
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-乙氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
向实施例106C（240毫克，0.48毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（20毫升）中的溶液中加入2-氯苯酚（0.06毫升，0.58毫摩尔）、碘化亚铜（9毫克，0.048毫摩尔）、2-(二甲基氨基)乙酸（15毫克，0.14毫摩尔）和碳酸铯（312毫克，0.96毫摩尔）并将该混合物在密封管中在100℃下加热14小时。在冷却至环境温度后，过滤该混合物和通过在硅胶上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 592 (M + H+)。
实施例107
2-(2-氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例107A
4-(4-((2-(2-氟苄基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-4-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例101A（80.0毫克，0.165毫摩尔）、在四氢呋喃中的0.5M (2-氟苄基)溴化锌(II)（3.3毫升，1.65毫摩尔）、四(三苯基膦)钯（19.1毫克，0.0165毫摩尔）在四氢呋喃（2毫升）中的混合物用氮气脱气并在密封管中在80℃下加热15小时。在冷却至环境温度后，该混合物用饱和氯化铵水溶液（10毫升）淬灭并用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用50/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 560 (M + H+)。
实施例107B
2-(2-氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
向实施例107A（50.0毫克，0.0893毫摩尔）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液中加入三氟乙酸（3毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌1小时。在浓缩后，残留物通过使用10/90至90/10乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 + D2O, 300 MHz): δ 8.22 (s, 1 H), 7.35 - 7.29 (m, 3 H), 7.20 - 7.14 (m, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 6.90 - 6.87 (m, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.42 - 3.38 (m, 2 H), 3.06 - 2.85 (m, 3 H), 2.01 - 1.73 (m, 4 H)。MS: 460 (M + H+)。
实施例108
2-(2,3-二氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例108A
4-(4-(2-(2,3-二氯苄基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]哒嗪-4-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例107A中所述的步骤使用(2,3-二氯苄基)溴化锌(II)代替(2-氟苄基)溴化锌(II)获得标题化合物。MS: 610 (M+H+)。
实施例108B
2-(2,3-二氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
根据实施例107B中所述的步骤使用实施例108A代替实施例107A获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.29 (s, 1 H), 7.57 - 7.54 (m, 1 H), 7.33 - 7.25 (s, 3 H), 7.00 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.57 - 3.53 (m, 2 H), 3.21 - 2.94 (m, 3 H), 2.14 - 1.91(m, 4 H)。MS: 510 (M+H+)。
实施例109
2-(2,6-二氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例109A
4-(4-(2-(2,6-二氟苄基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]哒嗪-4-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例107A中所述的步骤使用(2,6-氟苄基)溴化锌(II)代替(2-氟苄基)溴化锌(II)获得标题化合物。MS: 578 (M+H+)。
实施例109B
2-(2,6-二氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
根据实施例107B中所述的步骤使用实施例109A代替实施例107A获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.35 (s, 1 H), 7.51 - 7.41 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.11 - 7.05 (m, 4 H), 6.97 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1 H ), 6.38 (s, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.59 - 3.54 (m, 2 H), 3.24 - 3.15 (m, 1 H), 3.05 - 2.97 (m, 1 H), 2.14 - 1.96 (m, 4 H)。MS: 478 (M+H+)。
实施例110
2-(2,5-二氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例110A
4-(4-((2-(2,5-二氟苄基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-4-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例101A（80.0毫克，0.165毫摩尔）、在四氢呋喃中的0.25M (2,5-二氟苄基)溴化锌(II)（6.6毫升，1.65毫摩尔）和四(三苯基膦)钯（19.1毫克，0.0165毫摩尔）的混合物用氮气脱气并在密封管中在80℃下加热15小时。在冷却至环境温度后，该混合物用饱和氯化铵水溶液（10毫升）稀释并用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用50/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 578 (M + H+)。
实施例110B
2-(2,5-二氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
向实施例110A（90.5毫克，0.157毫摩尔）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液中加入三氟乙酸（3毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌1小时。在浓缩后，残留物通过使用10/90至90/10乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以提供固体三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 13.15 (s, 1 H), 11.15 (s, 1 H), 8.90 - 8.85 (m, 1 H), 8.74 - 8.69 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.29 - 7.13 (m, 3 H), 7.00 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.41 - 3.36 (m, 2 H), 3.06 - 2.85 (m, 3 H), 2.01 - 1.81 (m, 4 H)。MS: 478 (M + H+)。
实施例111
2-(2,3-二氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例111A
4-(4-(2-(2,3-二氟苄基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]哒嗪-4-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例107A中所述的步骤使用(2,3-氟苄基)溴化锌(II)代替(2-氟苄基)溴化锌(II)获得标题化合物。MS: 578 (M+H+)。
实施例111B
2-(2,3-二氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
根据实施例107B中所述的步骤使用实施例111A代替实施例107A获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.34 (s, 1 H), 7.35 - 7.17 (m, 4 H), 7.09 (s, 1 H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.58 - 3.54 (m, 2 H), 3.23 - 3.02 (m, 3 H), 2.15 - 1.97 (m, 4 H)。MS: 478 (M+H+)。
实施例112
2-(2-氯-6-氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例112A
4-(4-(2-(2-氯-6-氟苄基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]哒嗪-4-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例107A中所述的步骤使用(2-氯-6-氟苄基)溴化锌(II)代替(2-氟苄基)溴化锌(II)获得标题化合物。MS: 594 (M+H+)。
实施例112B
2-(2-氯-6-氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
根据实施例107B中所述的步骤使用实施例112A代替实施例107A获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.35 (s, 1 H), 7.56 - 7.42 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.11 - 7.05 (m, 3 H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.58 - 3.54 (m, 2 H), 3.21 - 3.05 (m, 3 H), 2.12 - 2.00 (m, 4 H)。MS: 494 (M+H+)。
实施例113
5-[(2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例113A
7-氯-5-(2-甲氧基苯基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例106C中所述的步骤使用2-甲氧基苯胺代替实施例106B获得标题化合物。
实施例113B
4-(4-(5-(2-甲氧基苯基氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d] 哒嗪-7-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例10A中所述的步骤使用实施例113A代替实施例24A和4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替2,6-二氯苯胺获得标题化合物。
实施例113C
5-[(2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例2F中所述的步骤使用实施例113B代替实施例2E获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.27 (s, 1 H), 11.69 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 9.12 (s, 2 H), 8.61(s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 3 H), 7.24 (s, 1 H), 7.07-6.99 (m, 6 H), 6.88-6.83 (m, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H ), 3.38-3.28 (m, 8 H)。MS: 445 (M+H+)。
实施例114
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-乙氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例114A
4-溴-2-乙氧基苯胺
在0℃下向2-乙氧基苯胺（2克，14.58毫摩尔）在乙腈（100毫升）中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺（2.72克，1.05毫摩尔）并将该混合物在环境温度下搅拌4小时。将该混合物浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用6/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 216 (M + H+)。
实施例114B
N,N-二苄基-4-溴-2-乙氧基苯胺
向实施例114A（500毫克，2.32毫摩尔）在乙腈（20毫升）中的溶液中加入碳酸钾（963毫克，6.98毫摩尔）和苄基溴（0.83毫升，6.98毫摩尔）并将该混合物在90℃下加热14小时。该混合物用水（100毫升）稀释并用二氯甲烷（3×100毫升）萃取。将合并的有机层浓缩以提供标题化合物。MS: 396 (M + H+)。
实施例114C
4-(4-(二苄基氨基)-3-乙氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例114B（500毫克，1.26毫摩尔）、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（260毫克，1.39毫摩尔）、乙酸钯（44毫克，0.19毫摩尔）、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘（235毫克，0.38毫摩尔）和碳酸铯（823毫克，2.53毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（10毫升）中的混合物在110℃下加热3小时。在冷却至环境温度后，过滤该混合物并通过在硅胶上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 502 (M + H+)。
实施例114D
4-(4-氨基-3-乙氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例114C（1克，1.99毫摩尔）在甲醇（100毫升）中的溶液中加入10%碳载钯（500毫克）并将该混合物在氢气下搅拌14小时。滤出固体，滤液通过在硅胶（200-300目）上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 322 (M + H+)。
实施例114E
4-(4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-乙氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例114D（322毫克，1毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（20毫升）中的溶液中加入实施例7K（215毫克，1毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（0.4毫升，2毫摩尔）并将该混合物在密封管中在120℃下加热14小时。在冷却至环境温度后，过滤该混合物并通过在硅胶上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 501 (M+H+)。
实施例114F
4-(4-(7-(2-氯苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-乙氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例114E（400毫克，1毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（20毫升）中的溶液中加入2-氯苯酚（0.1毫升，0.96毫摩尔）、碘化亚铜（15毫克，0.1毫摩尔）、2-(二甲基氨基)乙酸（25毫克，0.24毫摩尔）和碳酸铯（520毫克，1.6毫摩尔）并将该混合物在密封管中在100℃下加热14小时。在冷却至环境温度后，过滤该混合物并通过在硅胶上用100/1二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。MS: 593 (M + H+)。
实施例114G
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-乙氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
向实施例114F（410毫克，0.69毫摩尔）在二氯甲烷（20毫升）中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸（6毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌6小时。将该混合物浓缩，残留物通过使用10/90至80/20乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 12.84 (s, 1 H), 11.72 (s, 1 H), 8.81 - 8.78 (br, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 7.73 - 7.70 (m, 1 H ), 7.56 - 7.44 (m, 4 H), 6.68 - 6.64 (m, 2 H ), 5.98 - 5.96 (m, 1 H), 4.15 - 4.10 (q, 2 H ), 3.27(m, 8 H), 1.46 - 1.42 (t, 3 H)。MS: 493 (M + H+)。
实施例115
2-[(5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)氧基]苄腈
实施例115A
4-(4-(7-(2-氰基苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例62A中所述的步骤使用2-羟基苄腈代替2-氯苯酚获得标题化合物。
实施例115B
2-[(5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)氧基]苄腈
根据实施例2F中所述的步骤使用实施例115A代替实施例2E获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.82 (s, 1 H), 11.59 (s, 1 H), 9.03 (s, 2 H), 8.25(s, 1 H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.79-7.85 (m, 1 H), 7.60-7.53 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.70-6.65 (m, 2 H), 5.98-5.95 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.27-3.21 (m, 8 H)。MS: 471 (M+H+)。
实施例116
2-(2-氯苄基)-4-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例116A
(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲醇
在0℃下向硼氢化钠（3.85克，101.4毫摩尔）在四氢呋喃（20毫升）中的悬浮液中缓慢加入3-甲氧基-4-硝基苯甲酸溶液（10.0克，50.7毫摩尔）。逐滴加入(三)氟化硼醚合物（19.3毫升）并将该混合物在环境温度下搅拌4小时。该混合物用水（100毫升）稀释并用乙酸乙酯（3 x 150毫升）萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生标题化合物。
实施例116B
(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲醇
向实施例116A的溶液（6.25克，34毫摩尔）中加入在甲醇（400毫升）中的10%雷尼镍（625毫克）。在环境温度下在氢气下搅拌8小时后，过滤该混合物并浓缩以产生粗制标题化合物。MS: 154 (M+H+)。
实施例116C
2-氯-4-(4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基氨基)吡啶并[3,2-d]哒嗪-5(6H)-酮
将实施例68F（250毫克，1.17毫摩尔）、实施例116B（190毫克，1.23毫摩尔）和N,N-二异丙基乙基胺（0.5毫升）在1,4-二氧杂环己烷（20毫升）中的混合物在100℃下搅拌16小时。将该混合物浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用100/1至70/1二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 333(M+H+)。
实施例116D
2-(2-氯苄基)-4-(4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基氨基)吡啶并[3,2-d]哒嗪-5(6H)-酮
将实施例116C（318毫克，0.96毫摩尔）、在四氢呋喃中的0.5M 2-氯苄基)溴化锌(II)（19.2毫升，9.6毫摩尔）和四(三苯基膦)钯（110毫克，0.1毫摩尔）在四氢呋喃（8毫升）中的混合物在氮气下在70℃下加热16小时。该混合物用氯化铵溶液（5毫升）中和并用乙酸乙酯（3 x 15毫升）萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上用100/1至50/1二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 423 (M+H+)。
实施例116E
4-(2-(2-氯苄基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]哒嗪-4-基氨基)-3-甲氧基苯甲醛
在0℃下向实施例116D（150毫克，0.35毫摩尔）在二氯甲烷（30毫升）中的溶液中加入戴斯马丁氧化剂（180毫克，0.42毫摩尔）并将该混合物在环境温度下搅拌4小时。该混合物用饱和硫代硫酸钠（5毫升）淬灭，用水（20毫升）稀释并用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶（200-300目）上用100/1至30/1二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 421 (M+H+)。
实施例116F
2-(2-氯苄基)-4-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
向实施例116E（40毫克，0.1毫摩尔）和N-甲基哌嗪 (12微升, 0.11毫摩尔）在1,2-二氯乙烷（20毫升）中的溶液中加入乙酸（12毫克，0.2毫摩尔）和4Å分子筛。该混合物在环境温度下搅拌1小时并加入三乙酰氧基硼氢化钠（45毫克，0.2毫摩尔）。该混合物在环境温度下搅拌14小时，用饱和氯化铵水溶液（8毫升）处理并用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物通过使用10/90至90/10乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度的制备HPLC提纯以产生标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.36 (s, 1 H), 7.55 - 7.26 (m, 5 H), 6.56 (s, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.66 (brs, 8 H), 3.05 (s, 3 H)。MS: 505 (M+H+)。
实施例117
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-(二氟甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例117A
4-溴-2-(二氟甲氧基)-1-硝基苯
将5-溴-2-硝基苯酚（2.0克，9.2毫摩尔）、2-氯-2,2-二氟乙酸钠（3.5克，23毫摩尔）和碳酸铯（4.5克，13.8毫摩尔）在1/1 N,N-二甲基甲酰胺/水（40毫升）中的悬浮液在90℃下加热16小时。该混合物用水（50毫升）稀释并用乙酸乙酯（3 x 30毫升）萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶（200-300目）上用40/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 268 (M + H+)。
实施例117B
4-(3-(二氟甲氧基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例117A（300毫克，1.1毫摩尔）、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（400毫克，2.1毫摩尔）、乙酸钯(II)（75毫克，0.32毫摩尔）、(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘（399毫克，0.64毫摩尔）和碳酸铯（1.0克，3.2毫摩尔）在甲苯（60毫升）中的悬浮液在密封管中在氮气下在100℃下加热16小时。在浓缩后，残留物通过在硅胶（200-300目）上用20/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 374 (M + H+)。
实施例117C
4-(4-氨基-3-(二氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例117B（150毫克，0.39毫摩尔）和10%碳载钯（15毫克）在甲醇（20毫升）中的悬浮液在氢气下搅拌12小时。过滤催化剂并浓缩滤液以提供粗制标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。MS: 344 (M + H+)。
实施例117D
4-(4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-(二氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例24A中所述的步骤使用实施例117C代替实施例1G获得标题化合物。
实施例117E
4-(4-(7-(2-氯苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-(二氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例62A中所述的步骤使用实施例117D代替实施例24A获得标题化合物。
实施例117F
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-(二氟甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例2F中所述的步骤使用实施例117E代替实施例2E获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.83 (s, 1 H), 11.65 (s, 1 H), 8.90 (s, 2 H), 8.24(s, 1 H), 7.52-7.44 (m, 5 H), 7.21 (t, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 6.28 (dd, J = 2.7 Hz, 9.3 Hz, 1 H), 3.58-3.55 (m, 8 H)。MS: 516(M+H+)。
实施例118
7-(2-氯苯氧基)-5-{[5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
实施例118A
4-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-溴吡啶-2-胺（1克，5.78毫摩尔）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（2.14克，6.94毫摩尔）、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)（212毫克，0.29毫摩尔）和碳酸钠 (1.84克，17.34毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（30毫升）和水（7毫升）中的混合物在氮气下在80℃下加热16小时。将该混合物浓缩，残留物通过在硅胶（200-300目）上用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 276 (M+H+)。
实施例118B
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向实施例118A（1.6克，5.80毫摩尔）在甲醇（100毫升）中的悬浮液中加入10%碳载钯（200毫克）并将该混合物在环境温度下在氢气下搅拌4小时。滤出催化剂并浓缩滤液。残留物通过在硅胶（200-300目）上用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。MS: 278 (M+H+)。
实施例118C
4-(6-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例57E中所述的步骤使用实施例118B代替实施例57D获得标题化合物。MS: 457 (M+H+)。
实施例118D
4-(6-(7-(2-氯苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例62A中所述的步骤使用实施例118C代替实施例24A获得标题化合物。MS: 549 (M+H+)。
实施例118E
7-(2-氯苯氧基)-5-{[5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
根据实施例28B中所述的步骤使用实施例118D代替实施例28A获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.30 (s, 1 H), 7.98-7.96 (m, 2 H), 7.80-7.69 (m, 2 H), 7.55-7.49 (m, 3 H), 6.99 (s, 1 H), 3.58-3.54 (m, 2 H), 3.32-3.31 (m, 3 H), 2.15-1.95 (m, 4 H)。MS: 449 (M+H+)。
实施例119
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
实施例119A
2,6-二氯异烟酸
2,6-二羟基异烟酸（31.0克，200毫摩尔）在三氯氧磷（150毫升）中的溶液在高压反应器中在130℃下搅拌6小时和在150℃下搅拌1小时。在冷却至环境温度后，将该混合物倒在冰（1000克）上并搅拌2小时。过滤该混合物以产生标题化合物。
实施例119B
2,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺
向实施例119A（8.0克，43.2毫摩尔）在二氯甲烷（150毫升）中的溶液中经20分钟逐份加入1,1'-羰基二咪唑（12.5克，77.2毫摩尔）。逐份加入N,O-二甲基羟基胺（12.0克，122.4毫摩尔）并将该混合物搅拌10小时，过滤并浓缩。粗制残留物通过在硅胶上用10:1石油醚:乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例119C
1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙酮
在-70 C下向实施例119B（5.7克，24.3毫摩尔）在四氢呋喃（150毫升）中的溶液中逐滴加入甲基氯化镁（16.2毫升，48.6毫摩尔）在四氢呋喃中的溶液。将该混合物升温至环境温度并搅拌2小时。该混合物用饱和氯化钠（10毫升）处理并用乙酸乙酯（2 x 100毫升）萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩和通过在硅胶上用16:1石油醚:乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例119D
2,6-二氯-4-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶
将实施例119C（4.0克，20毫摩尔）、乙烷-1,2-二醇（6.5克，100毫摩尔）和4-甲基苯磺酸（0.3克，0.18毫摩尔）在甲苯（80毫升）中的混合物在105℃下加热15小时。在冷却至环境温度后，将该混合物浓缩，残留物通过在硅胶上用10:1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例119E
2,6-二氯-4-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯
在-70℃下向实施例119D（3.8克，15毫摩尔）在四氢呋喃（150毫升）中的溶液中加入四甲基乙二胺（7.3毫升，50毫摩尔）。在搅拌10分钟后，逐滴加入2.5M丁基锂（20毫升，50毫摩尔）并将该混合物在-70℃下搅拌2小时。逐滴加入氯甲酸甲酯（3.0毫升，40毫摩尔）并将该混合物在-70℃下搅拌1.5小时并升温至环境温度。加入水（5毫升），该混合物用乙酸乙酯（50毫升）萃取。有机相用饱和氯化钠（2 x 00毫升）洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶上用10/1石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例119F
5,7-二氯-1-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
将实施例119E（3.0克，10.3毫摩尔）、盐酸肼（3.0克，34.5毫摩尔）和浓盐酸（100毫升）在四氢呋喃（100毫升）中的混合物在65℃下加热72小时。将该混合物浓缩，残留物用水洗涤以提供标题化合物。
实施例119G
4-(4-(7-氯-1-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例2D中所述的步骤使用实施例119F代替实施例2C获得标题化合物。
实施例119H
4-(4-(7-(2-氯苯氧基)-1-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例62A中所述的步骤使用实施例119G代替实施例24A获得标题化合物。MS: 593(M+H+)。
实施例119I
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇
根据实施例62A中所述的步骤使用实施例119H代替实施例24A获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.61-7.34 (m, 5 H), 6.67-6.63 (m, 2 H), 6.10 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.33 (m, 8 H), 2.49 (s, 3 H)。MS: 493 (M+H+)。
实施例120
2-{[7-(2-氯苯氧基)-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基]氨基}-5-(哌嗪-1-基)苄腈
实施例120A
4-(3-氰基-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将5-溴-2-硝基苄腈（300毫克，1.806毫摩尔）、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（370毫克，1.97毫摩尔）和碳酸钾（500克，3.612毫摩尔）在四氢呋喃（20毫升）中的悬浮液在60℃下加热9小时。在冷却至环境温度后，该混合物用水（50毫升）稀释并用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物从乙醇中重结晶以产生标题化合物。
实施例120B
4-(4-氨基-3-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例120A（620毫克，1.806毫摩尔）和10%碳载钯（60毫克）在甲醇（10毫升）中的混合物在氢气下在环境温度下搅拌1小时。该混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液。残留物通过在硅胶（200-300目）上用3/1至2/1石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例120C
4-(4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例24A中所述的步骤使用实施例120B代替实施例1G获得标题化合物。MS: 482 (M+H+)。
实施例120D
4-(4-(7-(2-氯苯氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基氨基)-3-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例62A中所述的步骤使用实施例120C代替实施例24A获得标题化合物。MS: 738 (M+H+)。
实施例120E
2-{[7-(2-氯苯氧基)-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基]氨基}-5-(哌嗪-1-基)苄腈
根据实施例26E中所述的步骤使用实施例120D代替实施例26D获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.18 (s, 1 H), 7.6 8 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 1.8 Hz, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 6.81 (dd, J = 2.7 Hz, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 3.37 (m, 8 H)。MS: 474；476 (M+H+)。
实施例121
酶抑制数据
下列方法用于测定ALK活性。
除非另作说明，在所示的最终浓度下进行ALK激酶检测。在室温下，在384孔黑色板(Axygen)中，在反应缓冲液(50 mM Hepes，pH7.4；10 mM MgCl2；2 mM MnCl2；0.1 mM原钒酸钠；0.01% BSA和1 mM DTT(在试验之前加入新制备的DTT))中，将8μl化合物(2% DMSO)与8μl Lck-肽底物(0.5μM，生物素-Ahx-GAEEEIYAAFFA-COOH)及8μl ALK(3 nM，Millipore)和ATP(50μM)的混合物孵育1小时。然后在室温下，通过加入30μl淬灭溶液(在40 mM Hepes(pH7.4)中的链亲和素-别藻蓝蛋白和铕-穴合物PT66单克隆抗体；480 mM KF；66 mM EDTA；0.01% Tween-20和0.1% BSA)来淬灭反应。淬灭后1小时，将板在Envision Multilaber读数器上读数，使用S形拟合的浓度/抑制响应曲线计算IC50值。使用Cheng-Prusoff关系式将这些值转变为表观Ki值。
或者，在室温下，在384孔板(Corning 3676)中，在2.5×反应缓冲液(125 nM SEB(从Cisbio Bioassays获得)、12.5 mM MgCl2、5 mM MnCl2和2.5 mM DTT)中，将4 nM ALK(Millipore)和50μM ATP预先孵育30分钟。将4μl ALK-ATP混合物加入到2μl化合物(2% DMSO)和4μl TK-底物生物素(Cisbio Bioassays)中以引发反应。在室温下孵育1小时之后，在10μl终止缓冲液(Cisbio检测缓冲液，含有Streptavididn-XL665和Eu-穴合物PT66单克隆抗体)中淬灭反应。淬灭后1小时，将板在Envision Multilaber读数器上读数，使用S形拟合的浓度/抑制响应曲线计算IC50值。使用Cheng-Prusoff关系式将这些值转变为表观Ki值。结果显示在表1中。
Figure DEST_PATH_IMAGE047
Figure 471128DEST_PATH_IMAGE048
通过上述检测法评估的本发明的化合物被发现具有ALK激酶-抑制活性。
本说明书中引用的所有出版物和专利申请经此引用并入本文，如同各出版物或专利申请明确且逐一被指明经此引用并入本文。尽管为清楚理解，已通过举例说明和实施例相当详细地描述上述发明，但本领域普通技术人员根据本发明的教导显而易见的是，可以在不背离所附权利要求的精神或范围的情况下对其作出某些变动和修改。

Claims (17)

1.式(I)的化合物：
其中
G1是
Figure DEST_PATH_IMAGE004
X是CH或N；
Y是CH或N；
其中X和Y中至少一个是N；
A是苯基、萘基、茚基、C3-8环烷基、4-7元杂环烷基、5-7元杂环烯基或5-7元杂芳基；
B是
(a) 苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基，其中所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个、两个、三个或四个R2取代并被R3取代；或
(b) 5-16元单环、双环或三环杂环基，其中所述杂环基任选被一个、两个、三个、四个或五个R4取代；
Z是键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、-O-或-NR5-；
R1在每一处独立地选自卤代、CN、NO2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR6、SR6、C(O)R6、C(O)NR7R8、C(O)OR6、OC(O)R6、OC(O)NR7R8、NR7R8、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)NR7R8、S(O)2R6、NR7S(O)2R6和S(O)2NR7R8；其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRbRc、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRbC(O)Ra、S(O)Ra、S(O)NRbRc、S(O)2Ra、NRbS(O)2Ra和S(O)2NRbRc的取代基取代；
R2在每一处独立地选自卤代、CN、OH、C1-6烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6-硫代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基；
R3选自芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、OR9、C(O)R9、-C1-6-烷基-C(O)R9、C(O)NR10R11、C(O)OR9、OC(O)R9、OC(O)NR10R11、NR10R11、NR10C(O)R9、S(O)R9、S(O)NR10R11、S(O)2R9、NR10S(O)2R9和S(O)2NR10R11，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，独自或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个R12取代；
R4是CN、NO2、卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORj、SRj、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd或S(O)2NReRf；
R5是H或C1-6-烷基；
R6、R7和R8在每一处独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基部分任选被1、2或3个独立地选自卤代、CN、OH、C1-6烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C(O)OH、C(O)C1-6烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)或C(O)N(C1-6烷基)2的取代基取代；
R9、R10和R11在每一处独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、R13R14N-C1-6-烷基-、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，独自或作为另一部分的一部分，任选被1、2或3个独立地选自卤代、CN、OH、C1-6烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C(O)OH、C(O)C1-6烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)或C(O)N(C1-6烷基)2的取代基取代；
R12在每一处独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氨基-C1-6-烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基-、羟基-C1-6-烷基-、C1-6烷基-C1-6烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-6烷基)-、C3-8环烷基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂环烷基-(C1-6烷基)-、CN、NO2、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRhRi、NRhRi、NRhC(O)Rg、S(O)Rg、S(O)NRhRi、S(O)2Rg、NRhS(O)2Rg和S(O)2NRhRi，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，独自或作为另一部分的一部分，任选被一个、两个或三个独立地选自卤代和C1-6烷基的取代基取代；
R13和R14在每一处独立地选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤代、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个选自卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Ra在每一处独立地选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤代、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个选自卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Rb和Rc在每一处独立地选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤代、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个选自卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Rd在每一处独立地选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤代、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个选自卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Re和Rf在每一处独立地选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤代、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个选自卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Rg在每一处独立地选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤代、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个选自卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Rh和Ri在每一处独立地选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤代、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个选自卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
n是0、1、2或3；
或其可药用盐或溶剂合物。
2.权利要求1的式(I)的化合物，其中G1是
Figure DEST_PATH_IMAGE006
X是N；且
Y是CH。
3.权利要求1的式(I)的化合物，其中G1是
X是CH；且
Y是N。
4.权利要求1的式(I)的化合物，其中G1是
Figure DEST_PATH_IMAGE010
X是N；且
Y是CH。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)的化合物，其中Z是键。
6.权利要求1-4中任一项的式(I)的化合物，其中Z是C1-6亚烷基。
7.权利要求1-4中任一项的式(I)的化合物，其中Z是-O-。
8.权利要求1-4中任一项的式(I)的化合物，其中Z是-NR5(CH2)p-。
9.权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物，其中A是苯基，其中R1选自卤代、CN、NO2, C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OR6、SR6、C(O)R6、C(O)OR6、NR7R8和S(O)R6。
10.权利要求9的式(I)的化合物，其中所述苯基被两个R1取代，且R1是卤代。
11.权利要求1-10中任一项的式(I)的化合物，其中B是苯基。
12.权利要求13的式(I)的化合物，其中R3是杂环烷基。
13.权利要求1-10中任一项的式(I)的化合物，其中
B是
Figure DEST_PATH_IMAGE012
；R2是卤代、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或OR6；且p是0、1或2。
14.权利要求1的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物，选自
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,3-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
8-(2,6-二氯苄基)-6-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂
Figure DEST_PATH_IMAGE014
-5-酮；
8-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂
Figure DEST_PATH_IMAGE014A
-5-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
8-(2,6-二氯苄基)-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂
Figure DEST_PATH_IMAGE014AA
-5-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[4-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]氨基}-7-(2,6-二氯苄基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
[4-(4-{[7-(2,6-二氯苄基)-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基]氨基}-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基](苯基)甲酮；
7-[(2,6-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
1-[4-(4-{[7-(2,6-二氯苄基)-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基]氨基}-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)乙酮；
5-{[3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2,6-二氯苄基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[4-(3-甲基丁基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-({2-甲氧基-4-[4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2,6-二甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-{[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-{[(4R)-4-(丙烷-2-基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-[(2-氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(5-氯-2-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(2-氯-5-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(2,5-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(3,5-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(2,6-二氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(3,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(2,4-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-[(2,6-二氯-4-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-[(2,3-二氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(苄基氨基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-苯基吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2,6-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(吡啶-2-基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(吡啶-3-基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(环己基氨基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-{[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-[(2-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(2,6-二甲基苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(3-氯吡啶-2-基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(2,3-二氯苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(2,4,6-三氟苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(2,3,4-三氟苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(1,3-噻唑-2-基氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2,6-二氯苄基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[3-氟-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-[(3-氯吡啶-4-基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-溴-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2,6-二氯苄基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-[(2,3-二氯-6-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(2,3-二氯-4-氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2,3-二甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
2-(2,6-二氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
7-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-甲氧基-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苄基)-5-{[2-氟-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
6-(2,6-二氯苄基)-8-[(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]酞嗪-1(2H)-酮；
7-(2,6-二氟苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2-氟苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-[(2,3,4-三氯苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,3-二氟苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-(2,3-二氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯-4-氟苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(3-氯吡啶-4-基)氧基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2,3-二甲基苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-[(3-氟吡啶-4-基)氧基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2,3,4-三氯苯氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-(2,4-二氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-(环戊基氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-(2,6-二氯苄基)-5-[(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
2-(2-氯苯氧基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
5-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}-7-(4-氟哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
2-(2-氯苄基)-4-[(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-醇；
2-(2-氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
5-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}-7-[(环丙基甲基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
2-(2-氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-醇；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}-7-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
5-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-[(环丙基甲基)氨基]-5-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
2-(2-氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(2,6-二氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
2-(2-环丙基乙基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
(4-{[7-(2-氯苯氧基)-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基]氨基}-3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-乙氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
2-(2-氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(2,3-二氯苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(2,6-二氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(2,5-二氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(2,3-二氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苄基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
5-[(2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-乙氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；
2-[(5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)氧基]苄腈；
2-(2-氯苄基)-4-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-(二氟甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-(2-氯苯氧基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇；和
2-{[7-(2-氯苯氧基)-4-羟基吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基]氨基}-5-(哌嗪-1-基)苄腈。
15.药物组合物，包含权利要求1的化合物或可药用盐和可药用赋形剂。
16.治疗哺乳动物的癌症的方法，包括给予其治疗可接受量的权利要求1的化合物或可药用盐。
17.减小哺乳动物的肿瘤体积的方法，包括给予其治疗可接受量的权利要求1的化合物或可药用盐。
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