CN104011049A - 激酶的吡啶并嘧啶酮抑制剂 - Google Patents

激酶的吡啶并嘧啶酮抑制剂 Download PDF

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    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或可药用盐，其中R1、R2、R3、R4和B如说明书中所定义。本发明还涉及可用于抑制激酶如wee-1的含有所述化合物的组合物和治疗疾病如癌症的方法。

Description

激酶的吡啶并嘧啶酮抑制剂
发明领域
本发明涉及抑制Wee-1激酶的活性的化合物、制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物和使用该化合物的治疗方法。
发明背景
为了发生适当的细胞分裂，真核细胞必须忠实复制它们的基因组，然后将它们的染色体正确分离成两个子代细胞。这一细胞分裂过程，也称作细胞周期，是一个逐步过程，其受检查点支配以确保基因组完整性。在DNA复制（S期）完成后，细胞进入生长期（G2期），接着进入用于分离染色体的有丝分裂（M期）。有丝分裂的关键调节子是激酶Cdk1（被称作Cdc2）（Nurse, P. (1990) Universal control mechanism regulating onset of M-phase. Nature 344, 503-508）。Cdk1的活化导致有丝分裂开始，其随后的失活引致离开有丝分裂。通过细胞周期蛋白A或细胞周期蛋白B的结合激活Cdk1。细胞周期蛋白A-Cdk1和细胞周期蛋白B-Cdk1复合物都用于引发有丝分裂（Lindqvist, A.等人. (2009) The decision to enter mitosis: feedback and redundancy in the mitotic entry network. The Journal of cell biology 185, 193-202）。细胞周期蛋白B的降解引发Cdk1的失活，以致在开始新一轮细胞周期之前离开有丝分裂和进入生长（G1）期（Glotzer, M.等人(1991) Cyclin is degraded by the ubiquitin pathway. Nature 349, 132-138）。
除细胞周期蛋白外，Cdk1也受Wee1（将酪氨酸15（Y15）上的Cdk1磷酸化并使Cdk1失活的非典型酪氨酸激酶）调节（McGowan, C.H.等人(1993) Human Wee1 kinase inhibits cell division by phosphorylating p34cdc2 exclusively on Tyr15. The EMBO journal 12, 75-85；Parker, L.L.等人(1992) Inactivation of the p34cdc2-cyclin B complex by the human WEE1 tyrosine kinase. Science 257, 1955-1957）。Wee1是Cdk1的关键性负调控因子并在G2-M期检查点发挥作用以确保DNA复制已完成且基因组在进入有丝分裂之前不受损（O'Connell等人, (1997) Chk1 is a wee1 kinase in the G2 DNA damage checkpoint inhibiting cdc2 by Y15 phosphorylation. The EMBO journal 16, 545-554）。Wee1的损失会导致过早进入有丝分裂，以造成有丝分裂灾难和细胞死亡（Stumpff, J.等人(2004) Drosophila Wee1 kinase regulates Cdk1 and mitotic entry during embryogenesis. Curr Biol 14, 2143-2148）。此外，许多癌症在其G1期检查点有缺陷并依赖于G2-M期检查点（Sancar, A.等人 (2004) Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints. Annual review of biochemistry 73, 39-85）。Wee1表达的损失的确已表明导致G2-M期检查点的废除并使肿瘤细胞对DNA损伤敏感，尤其是由于缺乏p53蛋白而已损失其G1期检查点的肿瘤（Wang, Y.等人 (2004) Knockdown of Chk1, Wee1 and Myt1 by RNA interference abrogates G2 checkpoint and induces apoptosis. Cancer biology & therapy 3, 305-313）。
Wee1的抑制剂具有选择性杀伤在其它细胞周期检查点中有缺陷的癌细胞、同时不伤害可激活其它细胞周期检查点的正常组织的潜力。因此，Wee1的小分子抑制剂有益于癌症和其它细胞增殖性疾病中的治疗干预。
发明概述
本发明具有许多实施方案。本发明的一个实施方案因此涉及具有式(I)的化合物
其中B、R1、R2、R3和R4如下文和其中的子集中所定义。
还提供了包含治疗有效量的式(I)的化合物和可药用盐以及可药用载体的可药用组合物。
一个实施方案涉及治疗哺乳动物的癌症的方法，包括给予其治疗可接受的量的式(I)的化合物或可药用盐。另一实施方案涉及减小哺乳动物的肿瘤体积的方法，包括给予其治疗可接受的量的式(I)的化合物或可药用盐。
发明详述
此详述仅旨在使本领域其他技术人员了解申请人的发明、其原理及其实际应用，以使本领域其他技术人员可以以许多形式修改和应用本发明，因为它们可能最适合特定用途的要求。本说明书及其具体实例仅用于举例说明。因此，本发明不限于此专利申请中描述的实施方案并可以各式各样地修改。
缩写和定义
除非本文中另行规定，联系本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。这些术语的含义和范围应当是清晰的，但如果有任何潜在歧义，本文中提供的定义优先于任何词典或外来定义。在本申请中，除非另行指明，“或”的使用是指“和/或”。此外，术语“包括（including）”以及其它形式（如includes和included）的使用不是限制性的。关于本专利申请（包括权利要求）中的词语“包含”的使用，申请人指出，除非文中另行要求，这些词语基于它们应可兼性而非排他性解释的清楚理解使用，申请人希望在解释此专利申请，包括下列权利要求时如此解释各个这样的词语。关于在本文中在任何取代基中或在本发明的化合物或任何其它式中出现一次以上的变量，其在每一处的定义独立于其在其它每一处的定义。取代基的组合只有在这样的组合产生稳定化合物时才可容许。稳定化合物是可以以有用的纯度从反应混合物中分离的化合物。
要理解的是，本文中的所有组合保持适当的化合价，具有多于一个原子的一价部分通过它们的左端连接，二价部分从左向右绘制。
如说明书和所附权利要求中所用，除非作出相反的规定，下列术语具有所示含义：
术语“烷基”（单独或与另一或多个术语组合）是指通常含有1至大约10个碳原子；或在另一实施方案中1至大约8个碳原子；在另一实施方案中1至大约6个碳原子；和在另一实施方案中1至大约4个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基。这样的取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基等。
术语“烯基”（单独或与另一或多个术语组合）是指含有一个或多个双键和通常2至大约10个碳原子；或在另一实施方案中2至大约8个碳原子；在另一实施方案中2至大约6个碳原子；和在另一实施方案中2至大约4个碳原子的直链或支链烃基取代基。这样的取代基的实例包括乙烯基（ethenyl）（乙烯基（vinyl））、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基等。
术语“炔基”（单独或与另一或多个术语组合）是指含有一个或多个三键和通常2至大约10个碳原子；或在另一实施方案中2至大约8个碳原子；在另一实施方案中2至大约6个碳原子；和在另一实施方案中2至大约4个碳原子的直链或支链烃基取代基。这样的取代基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基等。
术语“碳环基”（单独或与另一或多个术语组合）是指含有3至14个碳环原子（“环原子”是键合在一起形成环状取代基的一个或多个环的原子）的饱和环状（即“环烷基”）、部分饱和环状（即“环烯基”）或完全不饱和的（即“芳基”）烃基取代基。碳环基可以是单环（单环的）或多环的环结构。
碳环基可以是通常含有3至8个环原子，更通常3至6个环原子，再更通常5至6个环原子的单环结构。这样的单环碳环基的实例包括环丙基（环丙烷基）、环丁基（环丁烷基）、环戊基（环戊烷基）、环戊烯基、环戊二烯基、环己基（环己烷基）、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基也可以是多环的（即可含有多于一个环）。多环碳环基的实例包括桥连、稠合和螺环碳环基。在螺环碳环基中，一个原子是两个不同环共有的。螺环碳环基的一个实例是螺戊烷基。在桥连碳环基中，环共享至少两个共有非相邻原子。桥连碳环基的实例包括双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚-2-烯基和金刚烷基。在稠环碳环基体系中，两个或更多个环可稠合在一起，以致两个环共享一个共用键。二-或三-稠环碳环基的实例包括萘基、四氢化萘基（tetralinyl）、茚基、茚满基（二氢化茚基）、蒽基、菲基和十氢化萘基。
术语“环烷基”（单独或与另一或多个术语组合）是指含有3至14个碳环原子的饱和环烃基取代基。环烷基可以是通常含有3至8个碳环原子，更通常3至6个环原子的单碳环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基也可以是多环的或含有多于一个环。多环环烷基的实例包括桥连、稠合和螺环碳环基。
术语“芳基”（单独或与另一或多个术语组合）是指含有6至14个碳环原子的芳族碳环基。芳基可以是单环或多环的（即可含有多于一个环）。在多环芳环的情况下，只要求该多环体系的一个环不饱和，而其余环可以饱和、部分饱和或不饱和。芳基的实例包括苯基、萘基、茚基、茚满基或四氢化萘基。
在一些情况下，烃基取代基（例如烷基、烯基、炔基或环烷基）中的碳原子数由前缀“Cx-Cy-”指示，其中x为该取代基中碳原子的最小数量，y为最大数量。因此，例如，“C1-C6-烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C3-C8-环烷基是指含有3至8个碳环原子的饱和烃基环。
术语“氢”（单独或与另一或多个术语组合）是指氢基并可以被描述为-H。
术语“羟基”（单独或与另一或多个术语组合）是指-OH。
术语“羧基”（单独或与另一或多个术语组合）是指-C(O)-OH。
术语“氨基”（单独或与另一或多个术语组合）是指-NH2。
术语“卤素”或“卤代”（单独或与另一或多个术语组合）是指氟基（其可被描述为-F）、氯基（其可被描述为-Cl）、溴基（其可被描述为-Br）或碘基（其可被描述为-I）。
如果取代基被描述为“取代的”，非氢基团代替该取代基的碳或氮上的氢基。因此，例如，取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替该烷基取代基上的氢基的烷基取代基。例如，单氟烷基是被氟基取代的烷基，二氟烷基是被两个氟基取代的烷基。应该认识到，如果在取代基上存在多于一个取代，各非氢基团可以相同或不同（除非另行指明）。
如果取代基被描述为“任选取代的”，该取代基可以(1) 未被取代，或(2) 被取代。如果取代基被描述为任选被最多特定数量的非氢基团取代，该取代基可以(1) 未被取代；或(2) 被最多该特定数量的非氢基团或被最多该取代基上的可取代位置的最大数量取代，看哪个更小。因此，例如，如果取代基被描述为任选被最多3个非氢基团取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基任选被最多仅与该杂芳基所具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。例如，四唑基（其只有一个可取代位置）任选被最多一个非氢基团取代。为进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被最多2个非氢基团取代，则伯氨基氮任选被最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮任选被最多仅1个非氢基团取代。
此专利申请可互换使用术语“取代基”和“基团”。
前缀“卤代”是指该前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代烷基是指其中至少一个氢基被卤素基团替代的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到，如果取代基被多于一个卤素基团取代，这些卤素基团可以相同或不同（除非另行指明）。
前缀“全卤代”是指该前缀所连接的取代基上的每个氢基被独立选择的卤素基团替代，即该取代基上的各氢基被卤素基团替代。如果所有卤素基团相同，前缀通常指定卤素基团。因此，例如，术语“全氟”是指该前缀所连接的取代基上的每个氢基被氟基取代。例如，术语“全氟烷基”是指其中氟基代替各氢基的烷基取代基。
术语“羰基”（单独或与另一或多个术语组合）是指-C(O)-。
术语“氨基羰基”（单独或与另一或多个术语组合）是指-C(O)-NH2。
术语“氧代”（单独或与另一或多个术语组合）是指(=O)。
术语“氧基”（单独或与另一或多个术语组合）是指醚取代基并可以被描述为-O-。
术语“烷基羟基”（单独或与另一或多个术语组合）是指–烷基-OH。
术语“烷基氨基”（单独或与另一或多个术语组合）是指–烷基-NH2。
术语“烷氧基”（单独或与另一或多个术语组合）是指烷基醚取代基，即-O-烷基。这种取代基的实例包括甲氧基（-O-CH3）、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷基羰基”（单独或与另一或多个术语组合）是指-C(O)-烷基。
术语“氨基烷基羰基”（单独或与另一或多个术语组合）是指-C(O)-烷基-NH2。
术语“烷氧基羰基”（单独或与另一或多个术语组合）是指-C(O)-O-烷基。
术语“碳环基羰基”（单独或与另一或多个术语组合）是指-C(O)-碳环基。
类似地，术语“杂环基羰基”（单独或与另一或多个术语组合）是指-C(O)-杂环基。
术语“碳环基烷基羰基”（单独或与另一或多个术语组合）是指-C(O)-烷基-碳环基。
类似地，术语“杂环基烷基羰基”（单独或与另一或多个术语组合）是指-C(O)-烷基-杂环基。
术语“碳环氧基羰基”（单独或与另一或多个术语组合）是指-C(O)-O-碳环基。
术语“碳环基烷氧基羰基”（单独或与另一或多个术语组合）是指-C(O)-O-烷基-碳环基。
术语“硫代”或“硫杂”（单独或与另一或多个术语组合）是指硫醚取代基，即其中二价硫原子代替醚氧原子的醚取代基。这种取代基可以被描述为-S-。例如“烷基-硫代-烷基”是指烷基-S-烷基（烷基-硫烷基(sulfanyl)-烷基）。
术语“硫醇”或“巯基”（单独或与另一或多个术语组合）是指巯基取代基并可以被描述为-SH。
术语“(硫代羰基)”（单独或与另一或多个术语组合）是指其中氧原子被硫替代的羰基。这种取代基可以被描述为-C(S)-。
术语“磺酰基”（单独或与另一或多个术语组合）是指-S(O)2-。
术语“氨基磺酰基”（单独或与另一或多个术语组合）是指-S(O)2-NH2。
术语“亚硫酰基”或“亚砜基”（单独或与另一或多个术语组合）是指-S(O)-。
术语“杂环基”（单独或与另一或多个术语组合）是指含有总共3至14个环原子的饱和的（即“杂环烷基”）、部分饱和的（即“杂环烯基”）或完全不饱和的（即“杂芳基”）环结构。至少一个环原子是杂原子（即氧、氮或硫），其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂环基可以是单环（单环的）或多环的环结构。
杂环基可以是通常含有3至7个环原子，更通常3至6个环原子，再更通常5至6个环原子的单环。单环杂环基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基（硫代呋喃基）、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基（包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基（呋咱基）或1,3,4-噁二唑基）、噁三唑基（包括1,2,3,4-噁三唑基或1,2,3,5-噁三唑基）、二噁唑基（包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基或1,3,4-二噁唑基）、噁噻唑基、氧硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烷基、吡喃基、二氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、吡啶基（azinyl）、哌啶基、二嗪基（包括哒嗪基（1,2-二嗪基）、嘧啶基（1,3-二嗪基）或吡嗪基（1,4-二嗪基））、哌嗪基、三嗪基（包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基和1,2,3-三嗪基））、噁嗪基（包括1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基））、噁噻嗪基（包括1,2,3-噁噻嗪基、1,2,4-噁噻嗪基、1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基））、噁二嗪基（包括1,2,3-噁二嗪基、1,2,4-噁二嗪基、1,4,2-噁二嗪基或1,3,5-噁二嗪基））、吗啉基、氮杂䓬基、氧杂䓬基、硫杂䓬基和二氮杂䓬基。
杂环基也可以是多环的（即可含有多于一个环）。多环杂环基的实例包括桥连、稠合和螺环杂环基。在螺环杂环基中，一个原子是两个不同环共有的。在桥连杂环基中，环共享至少两个共有非相邻原子。在稠环杂环基中，两个或更多个环可稠合在一起，以致两个环共享一个共用键。含有两个或三个环的稠环杂环基的实例包括吲嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基（包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基或吡啶并[4,3-b]-吡啶基）和蝶啶基。稠环杂环基的其它实例包括苯并稠合杂环基，如吲哚基、异吲哚基（异苯并吡咯基（isobenzazolyl）、假异吲哚基）、indoleninyl（假吲哚基）、异吲唑基（苯并吡唑基）、benzazinyl（包括喹啉基（1-benzazinyl）或异喹啉基（2-benzazinyl））、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基（包括噌啉基（1,2-苯并二嗪基）或喹唑啉基（1,3-苯并二嗪基））、苯并吡喃基（包括苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基）、苯并噁嗪基（包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基或3,1,4-苯并噁嗪基）和苯并异噁嗪基（包括1,2-苯并异噁嗪基或1,4-苯并异噁嗪基）。
术语“杂环烷基”（单独或与另一或多个术语组合）是指饱和杂环基。
术语“杂芳基”（单独或与另一或多个术语组合）是指含有5至14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单环或2或3稠合环。杂芳基取代基的实例包括6元环取代基，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基；5-元环取代基，如咪唑基（imidazyl）、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基和异噻唑基；6/5-元稠环取代基，如苯并硫代呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和苯邻甲内酰胺基（anthranilyl）；和6/6-元稠环，如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基。
与多组分取代基连接的前缀仅适用于第一组分。例如，术语“烷基环烷基”含有两个组分：烷基和环烷基。因此，C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀是指烷基环烷基的烷基组分含有1至6个碳原子；C1-C6-前缀不描述环烷基组分。为进一步举例说明，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”是指烷氧基烷基取代基的仅烷氧基组分被一个或多个卤素基团取代。如果取而代之地或另外地在烷基组分上发生卤素取代，该取代基将被描述为“卤素取代的烷氧基烷基”而非“卤代烷氧基烷基”。最后，如果仅在烷基组分上发生卤素取代，该取代基将被描述为“烷氧基卤代烷基”。
术语“治疗”是指减轻或消除疾病和/或其附随症状的方法。
术语“预防”是指防止疾病和/或其附随症状发作或防止对象得病的方法。本文所用的“预防”还包括延迟疾病和/或其附随症状发作和降低对象的得病风险。
术语“治疗有效量”是指足以防止所治疗的病症或失调症的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所治疗的病症或失调症的一种或多种症状的化合物给药量。
术语“调制”是指化合物提高或降低激酶的功能或活性的能力。本文中以其各种形式使用的“调制”意在包括与激酶相关的活性的拮抗、激动、部分拮抗和/或部分激动。激酶抑制剂是例如结合以部分或完全阻碍刺激、降低、预防、延迟激活、钝化、减敏或下调信号转导的化合物。激酶活化剂是例如结合以刺激、提高、开启、活化、促进、增活、敏化或上调信号转导的化合物。
本文所用的术语“组合物”意在包括包含规定量的规定成分的产品以及由规定量的规定成分的组合直接或间接产生的任何产品。“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并对其接受者无害。
“对象”在本文中定义为包括动物，如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物（例如人）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施方案中，该对象是人。
化合物
式(I)的实施方案
在一个实施方案中，本发明部分涉及具有式(I)的结构的一类化合物或其可药用盐或溶剂合物：
其中
B是
(a) C3-8环烷基、苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基，其中所述C3-8环烷基、苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个或多个R5取代；或
(b) 5-16元单环、双环或三环杂环基，其中所述杂环基任选被一个或多个R6取代；
R1是氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-或杂芳基-C1-6-烷基-；其中(a) 所述C1-8-烷基、C2-8-烯基或C2-8-炔基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个选自CN、NO2、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、-NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra和-SO2NRbNRc的取代基取代；且(b) 所述C3-8-环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe和-SO2NHNRe的取代基取代；
R2是氢、C1-6-烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-或杂环烷基-C1-6-烷基-，其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
R3是氢、C1-6-烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-或杂环烷基-C1-6-烷基-，其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
或R2和R3可以连接在一起形成5-8元杂环环，其中所述环任选被一个或多个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
R4是氢或C1-6-烷基；
R5在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、NRhRi、NRhC(O)Rg、S(O)2Rg、NRhS(O)2Rg、S(O)2NRhRi、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-或杂环烷基-C1-6-烷基-；其中所述芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个R7取代；
R6在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、环烷基、杂环烷基或C1-4-烷基-杂环烷基-；Rj、SRj、C(O)Rj、C(O)NRkRl、C(O)ORj、NRkRl、NRkC(O)Rj、S(O)2Rj、NRkS(O)2Rj或S(O)2NRkRl；
R7在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、ORm、SRm、C(O)Rm、C(O)NRnRo、C(O)ORm、NRnRo、NRnC(O)Rm、S(O)2Rm、NRnS(O)2Rm或S(O)2NRmRo；
Ra在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Rb和Rc在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Rd在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Re和Rf在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Rg在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Rh和Ri在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Rj在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Rk和Rl在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Rm在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；且
Rn和Ro在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基。
在式(I)的一个实施方案中，R1是C1-8-烷基或C2-8-烯基，其中所述C1-8-烷基或C2-8-烯基任选被一个或多个独立地选自卤素、CN、NO2、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、-NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra和-SO2NRbNRc的取代基取代。在式(I)的另一实施方案中，R1是C1-8-烷基或C2-8-烯基，其中所述C1-8-烷基或C2-8-烯基未被取代。在式(I)的再一实施方案中，R1是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH=CH2、CH2CH=CHCH2或-CH2CH2CH=CH2。
在式(I)的一个实施方案中，R1是C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，其中所述C3-8-环烷基、芳基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe和-SO2NHNRe的取代基取代。
在式(I)的另一实施方案中，R1是4-8元单环杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe和-SO2NHNRe的取代基取代。在另一实施方案中，所述杂芳基未被取代。在式(I)的再一实施方案中，R1是吡啶基（pyridyl）、吡嗪基（pyrazyl）、吡啶基（pyridinyl）、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。
在式(I)的另一实施方案中，R1是芳基，其中所述芳基是苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基。在再一实施方案中，所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基未被取代。在再一实施方案中，所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe和-SO2NHNRe的取代基取代。
在式(I)的另一实施方案中，R1是苯基，其中所述苯基任选被一个、两个或三个独立地选自CN、NO2、卤素、-ORa、-C(O)ORa、-NRbRc、-NRbC(O)Ra和-C(O)NRbRc的取代基取代。在再一实施方案中，所述苯基未被取代。在再一实施方案中，所述苯基被一个、两个或三个卤素取代。
在式(I)的一个实施方案中，R2是氢。
在式(I)的一个实施方案中，R2是芳基，其中所述芳基是苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基。在再一实施方案中，所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基未被取代。在再一实施方案中，所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代。在式(I)的再一实施方案中，R2是苯基。
在式(I)的一个实施方案中，R2是C1-6-烷基或C3-8环烷基，其中所述C1-6-烷基或C3-8环烷基未被取代。在另一实施方案中，所述C1-6-烷基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代。在再一实施方案中，C3-8-环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代。
在式(I)的一个实施方案中，R3是氢。
在式(I)的一个实施方案中，R3是芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代。在另一实施方案中，所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基未被取代。
在式(I)的一个实施方案中，R3是芳基，其中所述芳基是苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基。在再一实施方案中，所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基未被取代。在再一实施方案中，所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代。在式(I)的再一实施方案中，R3是苯基。
在式(I)的另一实施方案中，R3是4-8元单环杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代。在另一实施方案中，所述杂芳基未被取代。在式(I)的再一实施方案中，R3是吡啶基（pyridyl）、吡嗪基（pyrazyl）、吡啶基（pyridinyl）、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。在式(I)的再一实施方案中，R3是吡啶基。
在式(I)的一个实施方案中，R3是C3-8环烷基，其中所述环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代。在式(I)的另一实施方案中，所述C3-8环烷基未被取代。在式(I)的另一实施方案中，所述C3-8环烷基是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷。
在式(I)的一个实施方案中，R3是3-8元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代。在另一实施方案中，所述杂环烷基未被取代。在式(I)的再一实施方案中，所述3-8元杂环烷基是环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。
在式(I)的一个实施方案中，R3是C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代。在再一实施方案中，所述C1-6-烷基未被取代。在式(I)的再一实施方案中，R1是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2CH(CH3)2，其任选被取代。
在式(I)的一个实施方案中，R3是芳基-C1-6-烷基-、环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-或杂环烷基-C1-6-烷基-，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代。
在式(I)的一个实施方案中，R2和R3可以连接在一起形成5-8元杂环环，其中该环是杂环烷基环，且该环任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代。在另一实施方案中，该杂环烷基环未被取代。
在式(I)的一个实施方案中，R4是氢。
在式(I)的一个实施方案中，B是C3-8环烷基，其中所述C3-8环烷基未被取代。在式(I)的另一实施方案中，B是C3-8环烷基，其中C3-8环烷基被一个、两个或三个R5取代，其中R5在每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、NRhRi、NRhC(O)Rg、S(O)2Rg、NRhS(O)2Rg或S(O)2NRhRi。
在式(I)的另一实施方案中，B是萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基，其中所述萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基未被取代。在式(I)的再一实施方案中，B是萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基，其中所述萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基被一个、两个或三个R5取代，其中R5在每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、NRhRi、NRhC(O)Rg、S(O)2Rg、NRhS(O)2Rg或S(O)2NRhRi。
在式(I)的一个实施方案中，B是苯基或嘧啶基。在式(I)的另一实施方案中，B是苯基，其中所述苯基未被取代。在式(I)的另一实施方案中，B是苯基或嘧啶基，其中所述苯基或嘧啶基被一个、两个或三个R5取代，且R5在每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基、ORg、NRhRi、环烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-6-烷基-或杂芳基，其中所述环烷基、杂芳基或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个、两个或三个R7取代；其中R7在每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORm、C(O)Rm、C(O)NRnRo、C(O)ORm、NRnRo、NRnC(O)Rm、S(O)2Rm或S(O)2NRnRo。在式(I)的再一实施方案中，R7是C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或C(O)Rm；且Rm选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-8环烷基。
在式(I)的一个实施方案中，B是苯基，其中所述苯基被杂环烷基和任选一个或两个R5取代，其中R5在每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或ORg，其中所述杂环烷基任选被一个、两个或三个R7取代；其中R7在每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORm、C(O)Rm、C(O)NRnRo、C(O)ORm、NRnRo、NRnC(O)Rm、S(O)2Rm或S(O)2NRnRo。在再一实施方案中，苯基被杂环烷基取代，且所述杂环烷基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基或六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)基。在式(I)的另一实施方案中，B是苯基，其中所述苯基被NRhRi或ORg取代，其中Rg和Rh独立地为杂环烷基且Ri是氢。在再一实施方案中，Rg和Rh杂环烷基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中所述杂环烷基任选被C1-6-烷基或-N(C1-6-烷基)2取代。
在式(I)的另一实施方案中，B是
或
其中R5是卤素、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或ORg；p是0或1；R7是C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORm、C(O)Rm、C(O)NRnRo、C(O)ORm、NRnRo、NRnC(O)Rm、S(O)2Rm或S(O)2NRnRo；且q是0或1。
在式(I)的一个实施方案中，
B是R5是卤素、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或ORg；R7是C1-6-烷基；且p是0或1。
在式(I)的一个实施方案中，B是4-8元单环杂环基。在另一实施方案中，B是4-8元杂环烷基或杂环烯基。在另一实施方案中，B是5-7元杂芳基。在式(I)的再一实施方案中，B是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式(I)的再一实施方案中，B是吡啶基（pyridyl）、吡嗪基（pyrazyl）、吡啶基（pyridinyl）、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。在一个实施方案中，B未被取代。在另一实施方案中，B被一个、两个或三个R6取代，且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、杂环烷基、C1-4-烷基-杂环烷基-、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、NRkRl或S(O)2Rj。
在式(I)的一个实施方案中，B是7-11元双环杂环基。在另一实施方案中，B是7-11元双环杂环烷基或双环杂环烯基。在另一实施方案中，B是7-11元双环杂芳基。在再一实施方案中，B是2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基、3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噁嗪基、3-氧代-3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪基、二氢吲哚基、吲唑基、异色烷基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基或噻吩并噻吩基。在式(I)的一个实施方案中，B未被取代。在式(I)的另一实施方案中，B被一个、两个或三个R6取代，且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、NRkRl或S(O)2Rj。
在式(I)的一个实施方案中，B是10-15元三环杂环基。在另一实施方案中，B是10-15元三环杂环烷基或三环杂环烯基。在另一实施方案中，B是10-15元三环杂芳基。在式(I)的一个实施方案中，B是5-氧代-5,6-二氢咪唑并[1,2-嘧啶并[5,4-e]嘧啶-2-基或2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基。在式(I)的一个实施方案中，B未被取代。在式(I)的另一实施方案中，B被一个、两个或三个R6取代，且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、NRkRl或S(O)2Rj。
在式(I)的一个实施方案中，B是
或。
在式(I)的另一实施方案中，B是
或。
被视为本发明的一部分的具体实施方案包括，但不限于，式(I)的化合物，例如：
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8,9-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-5(7H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-(4-氟苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(吡啶-4-基甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
8-环丁基-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-[(2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(丙烷-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
8-叔丁基-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-(4-甲氧基苄基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(4-甲氧基苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(4-甲氧基苄基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-环丙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-环丙基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
5-{[6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(1,1,2-三甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-({2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(哌啶-4-基氨基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-[(1,1,2-三甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
5-{[6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，
6-(2,6-二氯苯基)-2-({2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-{[4-(哌啶-4-基氨基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[顺式-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，和
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮。
式 (II) 的实施方案
在一个实施方案中，本发明部分涉及具有式(II)的结构的一类化合物
其中R3和B如式(I)中所述，R8是C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe或-SO2NHNRe，且r是0、1、2或3。
在式(II)的一个实施方案中，R8是C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、杂环烷基、卤素、CN或NO2，且r是1或2。在式(II)的另一实施方案中，R8是卤素，且r是1或2。
在一个实施方案中，本发明部分涉及具有式(IIA)或(IIB)的结构的一类化合物：
。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，R3是氢。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，R3是芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代。在另一实施方案中，所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基未被取代。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，R3是芳基，其中所述芳基是苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基。在再一实施方案中，所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基未被取代。在再一实施方案中，所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代。在式(I)的再一实施方案中，R3是苯基。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的另一实施方案中，R3是4-8元单环杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代。在另一实施方案中，所述杂芳基未被取代。在式(II)、(IIA)或(IIB)的再一实施方案中，R3是吡啶基（pyridyl）、吡嗪基（pyrazyl）、吡啶基（pyridinyl）、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。在式(II)、(IIA)或(IIB)的再一实施方案中，R3是吡啶基。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，R3是C3-8环烷基，其中所述环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代。在式(II)、(IIA)或(IIB)的另一实施方案中，所述C3-8环烷基未被取代。在式(II)、(IIA)或(IIB)的另一实施方案中，所述C3-8环烷基是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，R3是3-8元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代。在另一实施方案中，所述杂环烷基未被取代。在式(II)、(IIA)或(IIB)的再一实施方案中，所述3-8元杂环烷基是环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，R3是C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代。在再一实施方案中，所述C1-6-烷基未被取代。在式(I)的再一实施方案中，R1是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2CH(CH3)2，其任选被取代。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，R3是芳基-C1-6-烷基-、环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-或杂环烷基-C1-6-烷基-，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，R2和R3可以连接在一起形成5-8元杂环环，其中该环是杂环烷基环，且该环任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代。在另一实施方案中，该杂环烷基环未被取代。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，B是C3-8环烷基，其中所述C3-8环烷基未被取代。在式(II)、(IIA)或(IIB)的另一实施方案中，B是C3-8环烷基，其中C3-8环烷基被一个、两个或三个R5取代，其中R5在每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、NRhRi、NRhC(O)Rg、S(O)2Rg、NRhS(O)2Rg或S(O)2NRhRi。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的另一实施方案中，B是萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基，其中所述萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基未被取代。在式(II)、(IIA)或(IIB)的再一实施方案中，B是萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基，其中所述萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基被一个、两个或三个R5取代，其中R5在每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、NRhRi、NRhC(O)Rg、S(O)2Rg、NRhS(O)2Rg或S(O)2NRhRi。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，B是苯基或嘧啶基。在式(II)、(IIA)或(IIB)的另一实施方案中，B是苯基，其中所述苯基未被取代。在式(II)、(IIA)或(IIB)的另一实施方案中，B是苯基或嘧啶基，其中所述苯基或嘧啶基被一个、两个或三个R5取代，且R5在每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基、ORg、NRhRi、环烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-6-烷基-或杂芳基，其中所述环烷基、杂芳基或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个、两个或三个R7取代；其中R7在每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORm、C(O)Rm、C(O)NRnRo、C(O)ORm、NRnRo、NRnC(O)Rm、S(O)2Rm或S(O)2NRnRo。在式(II)、(IIA)或(IIB)的再一实施方案中，R7是C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或C(O)Rm；且Rm选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-8环烷基。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，B是苯基，其中所述苯基被杂环烷基和任选一个或两个R5取代，其中R5在每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或ORg，其中所述杂环烷基任选被一个、两个或三个R7取代；其中R7在每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORm、C(O)Rm、C(O)NRnRo、C(O)ORm、NRnRo、NRnC(O)Rm、S(O)2Rm或S(O)2NRnRo。在再一实施方案中，苯基被杂环烷基取代，且所述杂环烷基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基或六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)基。在式(II)、(IIA)或(IIB)的另一实施方案中，B是苯基，其中所述苯基被NRhRi或ORg取代，其中Rg和Rh独立地为杂环烷基且Ri是氢。在再一实施方案中，Rg和Rh杂环烷基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中所述杂环烷基任选被C1-6-烷基或-N(C1-6-烷基)2取代。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的另一实施方案中，B是
或
其中R5是卤素、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或ORg；p是0或1；R7是C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORm、C(O)Rm、C(O)NRnRo、C(O)ORm、NRnRo、NRnC(O)Rm、S(O)2Rm或S(O)2NRnRo；且q是0或1。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，
B是R5是卤素、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或ORg；R7是C1-6-烷基；且p是0或1。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，B是4-8元单环杂环基。在另一实施方案中，B是4-8元杂环烷基或杂环烯基。在另一实施方案中，B是5-7元杂芳基。在式(II)、(IIA)或(IIB)的再一实施方案中，B是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式(II)、(IIA)或(IIB)的再一实施方案中，B是吡啶基（pyridyl）、吡嗪基（pyrazyl）、吡啶基（pyridinyl）、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。在一个实施方案中，B未被取代。在另一实施方案中，B被一个、两个或三个R6取代，且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、杂环烷基、C1-4-烷基-杂环烷基-、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、NRkRl或S(O)2Rj。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，B是7-11元双环杂环基。在另一实施方案中，B是7-11元双环杂环烷基或双环杂环烯基。在另一实施方案中，B是7-11元双环杂芳基。在再一实施方案中，B是2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基、3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噁嗪基、3-氧代-3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪基、二氢吲哚基、吲唑基、异色烷基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基或噻吩并噻吩基。在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，B未被取代。在式(II)、(IIA)或(IIB)的另一实施方案中，B被一个、两个或三个R6取代，且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、NRkRl或S(O)2Rj。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，B是10-15元三环杂环基。在另一实施方案中，B是10-15元三环杂环烷基或三环杂环烯基。在另一实施方案中，B是10-15元三环杂芳基。在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，B是5-氧代-5,6-二氢咪唑并[1,2-嘧啶并[5,4-e]嘧啶-2-基或2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基。在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，B未被取代。在式(II)、(IIA)或(IIB)的另一实施方案中，B被一个、两个或三个R6取代，且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、NRkRl或S(O)2Rj。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的一个实施方案中，B是
或。
在式(II)、(IIA)或(IIB)的另一实施方案中，B是
或。
本发明的化合物可含有R或S构型的不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”如Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10中所定义。具有以等量R和S构型不对称取代的碳原子的化合物在这些碳原子处是外消旋的。一种构型相对于另一构型过量的原子被指定为过量的构型，优选过量大约85%-90%，更优选过量大约95%-99%，再更优选过量大于大约99%。相应地，本发明意在包括外消旋混合物及其化合物的相对和绝对非对映异构体。
本发明的化合物还可含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中如通过Cahn-Ingold-Prelog优先规则测得，术语“E”代表在碳-碳或碳-氮双键的相对侧上的较高阶取代基，术语“Z”代表在碳-碳或碳-氮双键的相同侧上的较高阶取代基。本发明的化合物还可作为“E”和“Z”异构体的混合物存在。
本化合物中还可存在另外的几何异构体。例如，本发明考虑由在环烷基或杂环基周围安置取代基产生的各种几何异构体及其混合物。环烷基或杂环周围的取代基被指定为具有顺式或反式构型。
本发明的化合物还可作为互变异构体或其平衡混合物存在，其中化合物的质子从一个原子移向另一个。互变异构体的实例包括但不限于酮-烯醇、酚-酮、肟-亚硝基、硝基-酸硝基（nitro-aci）、亚胺-烯胺等。本发明的范围意在涵盖互变异构体形式，尽管可能仅描述一种互变异构体形式。
本发明还部分涉及式(I)的化合物的所有盐。由于盐的一种或多种性质，例如在不同温度和湿度下的提高的药物稳定性或在水或其它溶剂中的合意溶解度，化合物的盐可能有利。如果盐要给药于患者（不同于例如在体外环境中使用），该盐优选是可药用的和/或生理相容的。术语“可药用”在本专利申请中作形容词使用以表示修饰的名词适合用作药品或用作药品的一部分。可药用盐包括常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。一般而言，这些盐通常可通过常规方式通过使例如适当的酸或碱与本发明的化合物反应来制备。
式(I)的化合物的可药用酸加成盐可由无机或有机酸制备。通常合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸通常包括例如脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类型的有机酸。通常合适的有机酸的具体实例包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、二葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、双羟萘酸（扑酸）、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、藻酸（algenic acid）、β-羟基丁酸、粘酸、半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、酸式硫酸（bisulfate）、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、糖庚酸（glycoheptanoate）、甘油磷酸、庚酸、己酸、烟酸、草酸、palmoate、果胶酯酸（pectinate）、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一烷酸。
式(I)的化合物的可药用碱加成盐包括例如金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属（第Ia族）盐、碱土金属（第IIa族）盐和其它生理上可接受的金属盐。这样的盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成。优选的有机盐可以由胺，如缓血酸胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲葡糖胺）和普鲁卡因制成。含碱性氮的基团可以用如低级烷基(C1-C6)卤化物（例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物）、硫酸二烷基酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯）、长链卤化物（例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物）、芳基烷基卤（例如苄基溴和苯乙基溴）之类的试剂季化。
具有任何纯度级（包括纯和基本纯）的式(I)的化合物（及其盐）在申请人的发明范围内。关于化合物/盐/异构体的术语“基本纯”是指含有该化合物/盐/异构体的制剂/组合物含有多于大约85重量%的该化合物/盐/异构体，优选多于大约90重量%的该化合物/盐/异构体，优选多于大约95重量%的该化合物/盐/异构体，优选多于大约97重量%的该化合物/盐/异构体，优选多于大约99重量%的该化合物/盐/异构体。
化合物的制备
本发明的化合物可通过合成化学法制备，其实例显示在本文中。要理解的是，这些方法中的步骤的次序可变，具体提到的试剂、溶剂和反应条件可以被替换，易受影响的部分可以按需要保护和脱保护。
C(O)OH部分的保护基包括但不限于乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲酰基甲基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲基硫代甲基、萘基、对硝基苄基、苯基、正丙基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯基甲基等。
C(O)和C(O)H部分的保护基包括但不限于1,3-dioxylketal、二乙基缩酮、二甲基缩酮、1,3-二噻烷基缩酮（1,3-dithianylketal）、O-甲基肟、O-苯基肟等。
NH部分的保护基包括但不限于乙酰基、丙氨酰基、苯甲酰基、苄基（苯基甲基）、亚苄基、苄氧基羰基（Cbz）、叔丁氧基羰基（Boc）、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、二苯基甲基、二苯基磷酰基、甲酰基、甲磺酰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯基乙酰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基、三苯基甲基、三苯基甲硅烷基、对甲苯磺酰基等。
OH和SH部分的保护基包括但不限于乙酰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基（Cbz）、苯甲酰基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、1,1-二甲基-2-丙烯基、二苯基甲基、甲酰基、甲磺酰基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基苄氧基羰基、对甲氧基苄基、甲氧基羰基、甲基、对甲苯磺酰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基等。
方案
如方案1中所示，4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰氯可以与式(1)的化合物（其中Rx如本文中对R1上的取代基所述；n是0-5；且MX2是MgCl或ZnCl）反应；以提供式(2)的化合物。当MX2是MgCl时，该反应通常在低温下在溶剂，例如但不限于四氢呋喃中进行。当MX2是ZnCl时，CuCN:2LiCl和式(1)的化合物的混合物可以与4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰氯反应以提供式(2)的化合物。该加成通常在低温下在溶剂，例如但不限于四氢呋喃中进行。
式(2)的化合物在催化剂，例如但不限于三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、配体，例如但不限于Xantphos、和碱，例如但不限于碳酸铯存在下与式(3)的酰胺（其中R2和R3如本文所述）反应以提供式(4)的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂，例如但不限于二氧杂环己烷中进行。
可以如方案2中所述制备的式(5)的化合物（其中R3是氢且R2、Rx和n如方案1和2中所述）可以与式(6)的硼酸（其中R3是如本文所述的取代基）、乙酸铜(II)和碱，例如但不限于三乙胺反应，以提供式(7)的化合物。该反应通常在环境温度下在溶剂，例如但不限于二氯甲烷中进行。
可以如方案1中所述制备的式(2)的化合物可以与式(8)的胺（其中R3如本文所述）反应以提供式(9)的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂，例如但不限于异丙醇中进行。可通过使N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与式(9)的化合物反应制备式(7)的化合物（其中R2是H）。该反应通常在升高的温度下进行并可以在微波反应器中加热。
如方案5中所示，式(7)的化合物可以与式(10)的胺（其中R4和B如本文所述）反应以提供式(I)的化合物。该反应通常在升高的温度下进行。或者，式(7)的化合物可以在环境温度下用m-CPBA处理，接着在溶剂，例如但不限于乙腈，和酸，例如但不限于三氟乙酸中在升高的温度下与式(10)的化合物反应以提供式(I)的化合物。
组合物
另一方面，本发明提供用于调节人和动物的激酶活性的药物组合物，其通常含有式(I)的化合物和可药用载体。
具有式(I)的化合物可以例如口颊、经眼、经口、渗透、肠胃外（肌内、腹膜内、胸骨内、静脉、皮下）、直肠、局部、经皮、阴道和动脉内以及通过关节腔内注射、输液和置于体内，例如脉管内来给药。
具有式(I)的化合物可以与或不与赋形剂一起给药。赋形剂包括但不限于包囊剂和添加剂，如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填料、调味剂、保湿剂、润滑剂、香精、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂、它们的混合物等。
用于制备要口服给药的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于琼脂、藻酸、氢氧化铝、苄醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生（groundnut）油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、花生（peanut）油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨糖醇钠、大豆油、硬脂酸、十八烷基富马酸盐、蔗糖、表面活性剂、滑石、黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水、它们的混合物等。用于制备要经眼或经口给药的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、山梨糖醇酐的脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、它们的混合物等。用于制备要渗透给药的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于氯氟烃、乙醇、水、它们的混合物等。用于制备要肠胃外给药的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、花生（groundnut）油、脂质体、油酸、橄榄油、花生（peanut）油、林格氏溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水、它们的混合物等。用于制备要直肠或阴道给药的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于可可脂、聚乙二醇、蜡、它们的混合物等。
本发明的药物组合物和方法可进一步包含通常用于治疗上述病理状态的如本文所述的其它治疗活性化合物。
使用方法
另一方面，本发明提供使用本发明的化合物或组合物治疗或预防哺乳动物的涉及激酶的介导、过度表达或失调的疾病或病症的方法。特别地，本发明的化合物预计可用于治疗疾病期间表达蛋白激酶，如任何或所有wee-1家族成员的疾病或病症。
在一组实施方案中，可用激酶抑制剂治疗的人或其它动物的疾病和病症包括但不限于听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病（单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性）、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性（粒细胞性）白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、不良增生性变化（dysproliferative changes）（发育不良和化生）、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤（lymphagioendotheliosarcoma）、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤（霍奇金和非霍奇金）、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤（癌和肉瘤）、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。
在一组实施方案中，可用激酶抑制剂治疗的人或其它动物的疾病和病症包括但不限于缺乏p53蛋白的肿瘤。p53蛋白是人体中被TP53基因编码的肿瘤抑制蛋白。p53蛋白调节细胞周期并因此充当参与预防癌症的肿瘤抑制剂。Wee1激酶的抑制使肿瘤细胞对DNA损伤和/或细胞周期干扰变敏感，尤其是由于缺乏p53蛋白而已损失其G1期检查点的肿瘤。
关于Wee1表达的损失及其如何与p53蛋白的缺失相关联的论述可见于Annual Review of Biochemistry, 2004, 73:39-85。
p53基因中的突变的关联性和人肿瘤类型可见于Nature, 1989, 342:705-708。
关于Wee1激酶和p53缺失性肿瘤细胞的论述可见于Molecular Cancer Therapy, 2009, 8:11。
关于p53和Wee1激酶和抗癌疗法的论述可见于BMC Cancer 2006, 6:292。
关于Wee1激酶和p53缺失性肿瘤细胞的论述可见于Current Clinical Pharmacology, 2010, 5:186-191。
本发明的方法通常涉及给予需要治疗性治疗的对象有效量的式(I)的化合物。具有式(I)的化合物的治疗有效量取决于治疗接受者、所治疗的疾病及其严重程度、包含其的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、效力、清除率和是否有另一药物共同给药。用于制备每日以单剂量或分剂量给药于患者的组合物的具有式(I)的化合物的量是大约0.03至大约200 mg/kg体重。单剂量组合物含有这些量或其约数的组合。
联合疗法
本发明进一步提供与一种或多种附加活性剂一起使用本发明的化合物或组合物的方法。
具有式(I)的化合物预计可以与以下试剂一起使用或与这些试剂中的一种或多种联用：烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、抗病毒药、极光激酶抑制剂、凋亡启动子（例如Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1）抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE（Bi-Specific T cell Engager）抗体、抗体药物缀合物、生物反应改进剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环加氧酶-2抑制剂、DVDs、白血病病毒癌基因同源物（ErbB2）受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、激素治疗药、免疫药、凋亡蛋白（IAPs）抑制剂、插层抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶、微小核糖核酸、丝裂原激活的细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非类固醇抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗药物、polo-样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类维生素A/deltoids植物生物碱、小抑制核糖核酸（siRNAs）、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等。
BiTE抗体是通过同时结合两个细胞而引导T-细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。T-细胞随后攻击靶癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗（adecatumumab，Micromet MT201）、blinatumomab（Micromet MT103）等。不受制于理论，但T-细胞引发靶癌细胞凋亡的机制之一是通过细胞毒性颗粒组分（包括穿孔素和粒酶B）的胞吐作用。在这方面，Bcl-2已表明通过穿孔素和粒酶B减弱凋亡的诱发。这些数据表明在靶向癌细胞时，Bcl-2的抑制可增强T-细胞引发的细胞毒性效应（V.R. Sutton, D.L. Vaux和J.A. Trapani, J. of Immunology　1997, 158 (12), 5783）。
SiRNAs是具有内源性RNA碱基或化学改性核苷酸的分子。该改性不消除细胞活性，而是产生提高的稳定性和/或提高的细胞效力。化学改性的实例包括硫代磷酸酯基团、2'-脱氧核苷酸、含2'-OCH3的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、它们的组合等。siRNA可具有不同长度（例如10-200 bps）和结构（例如发夹结构、单/双链、鼓胀、缺口/间隙、失配）并在细胞中加工以提供活性基因沉默。双链siRNA（dsRNA）可以在各链（钝端）或不对称端（突出端）上具有相同数量的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可存在于有义和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-和/或3'-端上。
多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被工程设计成具有三个或更多个抗原结合位点并通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能结合两个或更多个相关或不相关靶的结合蛋白。双可变区（DVD）结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这样的DVDs可以是单特异性的（即能结合一个抗原）或多特异性的（即能结合两个或更多个抗原）。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig's。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽、轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。各结合位点包含重链可变区和轻链可变区，每个抗原结合位点在抗原结合中涉及总共6个CDRs。多特异性DVDs包括结合DLL4和VEGF或C-met和EFGR或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。
烷基化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌（apaziquone）、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE®（laromustine，VNP 40101M）、环磷酰胺、达卡巴嗪（decarbazine）、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀（CCNU）、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替哌、TREANDA®（苯达莫司汀）、苏消安、rofosfamide等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶（Tie-2）抑制剂、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、胰岛素生长因子-2受体（IGFR-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）抑制剂、血小板源生长因子受体（PDGFR）抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶（VEGFR）抑制剂等。
抗代谢物包括ALIMTA®（培美曲塞二钠, LY231514, MTA）、5-阿扎胞苷、XELODA®（卡培他滨）、卡莫氟、LEUSTAT®（克拉屈滨）、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR（5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺）、依诺他滨、ethnylcytidine、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、GEMZAR®（吉西他滨）、羟基脲、ALKERAN®（美法仑）、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖苷、甲氨蝶呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfate、吡利曲索（pelitrexol）、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、3-氨基吡啶-2-甲醛-硫代半卡巴腙（triapine）、曲美沙特、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒药包括利托那韦、羟基氯喹等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A-特异性激酶抑制剂、极光B-特异性激酶抑制剂和pan-极光激酶抑制剂等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101（(-)棉酚）、GENASENSE®（G3139或oblimersen（Bcl-2-靶向反义寡核苷酸））、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)（ABT-737）、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺（ABT-263）、GX-070（obatoclax）等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB®（BMS-354825）、GLEEVEC®（伊马替尼）等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度（flavopyridol）、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib（CYC-202、R-roscovitine）、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA®（依托考昔）、BEXTRA®（伐地考昔）、BMS347070、CELEBREX®（塞来昔布）、COX-189（罗美昔布）、CT-3、DERAMAXX®（地拉考昔（deracoxib））、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663（依托考昔）、NS-398、帕瑞昔布、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®（罗非昔布）等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX®（西妥昔单抗）、HR3、IgA抗体、IRESSA®（吉非替尼）、TARCEVA®（埃罗替尼或OSI-774）、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®（拉帕替尼）等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033（卡奈替尼）、HERCEPTIN®（曲妥珠单抗）、TYKERB®（拉帕替尼）、OMNITARG®（2C4，帕妥珠单抗）、TAK-165、GW-572016（ionafarnib）、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2（HER2疫苗）、APC-8024（HER-2疫苗）、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、伏立诺他（SAHA）、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®（对HSP-90的人重组抗体）、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
凋亡蛋白抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物缀合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等。
死亡受体途径活化剂包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受体（例如DR4和DR5）的抗体或其它试剂，如Apomab、可那木单抗（conatumumab）、ETR2-ST01、GDC0145（来沙木单抗）、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701（lesaurtinib）、XL019和INCB018424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司（temsirolimus）、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1等。
非类固醇抗炎药包括AMIGESIC®（双水杨酸酯）、DOLOBID®（二氟尼柳）、MOTRIN®（布洛芬）、ORUDIS®（酮洛芬）、RELAFEN®（萘丁美酮）、FELDENE®（吡罗昔康）、布洛芬乳膏、ALEVE®（萘普生）和NAPROSYN®（萘普生）、VOLTAREN®（双氯芬酸）、INDOCIN®（消炎痛）、CLINORIL®（舒林酸）、TOLECTIN®（托美丁）、LODINE®（依托度酸）、TORADOL®（酮咯酸）、DAYPRO®（奥沙普秦）等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂化疗药物包括顺铂、ELOXATIN®（奥沙利铂）、依铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN®（卡铂）、沙铂、吡铂等。
Polo-样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括AVASTIN®（贝伐单抗）、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME™（抑制血管生成的核酶（Ribozyme Pharmaceuticals（Boulder, CO.）和Chiron（Emeryville, CA））、阿西替尼（AG-13736）、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN（pegaptamib）、NEXAVAR®（索拉非尼、BAY43-9006）、帕唑帕尼（GW-786034）、瓦他拉尼（PTK-787、ZK-222584）、SUTENT®（舒尼替尼，SU-11248）、VEGF trap、ZACTIMA™（凡德他尼，ZD-6474）、GA101、奥法木单抗（ofatumumab）、ABT-806（mAb-806）、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。
抗生素包括插层抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素（annamycin）、阿霉素、BLENOXANE®（博来霉素）、柔红霉素、CAELYX®或MYOCET®（脂质体阿霉素）、依沙芦星、表柔比星、glarbuicin、ZAVEDOS®（伊达比星）、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、stimalamer、链脲菌素、VALSTAR®（戊柔比星）、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR®（伊立替康盐酸盐）、喜树碱、CARDIOXANE®（右旋丙亚胺）、二氟替康、edotecarin、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®（表柔比星）、依托泊苷、依喜替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、鲁比替康（orathecin）、吡柔比星（pirarbucin）、匹杉琼、鲁比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、拓扑替康等。
抗体包括AVASTIN®（贝伐单抗）、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、ERBITUX®（西妥昔单抗）、HUMAX-CD4®（扎木单抗（zanolimumab））、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX®（依决洛单抗）、RENCAREX®（WX G250）、RITUXAN®（利妥昔单抗）、替兹木单抗（ticilimumab）、曲妥珠单抗、I型和II型CD20抗体等。
激素治疗药包括ARIMIDEX®（阿那曲唑）、AROMASIN®（依西美坦）、阿佐昔芬、CASODEX®（比卡鲁胺）、CETROTIDE®（西曲瑞克）、地加瑞克、地洛瑞林、DESOPAN®（曲洛司坦）、地塞米松、DROGENIL®（氟他米特）、EVISTA®（雷洛昔芬）、AFEMA™（法倔唑）、FARESTON®（托瑞米芬）、FASLODEX®（氟维司群）、FEMARA®（来曲唑）、福美斯坦、糖皮质激素、HECTOROL®（度骨化醇）、RENAGEL®（碳酸司维拉姆）、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE®（甲地孕酮）、MIFEPREX®（米非司酮）、NILANDRON™（尼鲁米特）、NOLVADEX®（柠檬酸三苯氧胺）、PLENAXIS™（阿巴瑞克）、强的松、PROPECIA®（非那雄胺）、rilostane、SUPREFACT®（布舍瑞林）、TRELSTAR®（促黄体素释放激素（LHRH））、VANTAS®（组氨瑞林植入物）、VETORYL®（曲洛司坦或modrastane）、ZOLADEX®（fosrelin、戈舍瑞林）等。
Deltoids和类维生素A包括西奥骨化醇（EB1089、CB1093）、来沙骨化醇（KH1060）、fenretinide、PANRETIN®（阿利维A酸）、ATRAGEN®（脂质体维甲酸）、TARGRETIN®（贝沙罗汀）、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888（veliparib）、奥拉帕尼（olaparib）、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括，但不限于，长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括VELCADE®（硼替佐米）、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫药的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE®（干扰素γ-1b）或干扰素γ-n1、它们的组合等。其它试剂包括ALFAFERONE®（IFN-α）、BAM-002（氧化谷胱甘肽）、BEROMUN®（他索纳明）、BEXXAR®（托西莫单抗）、CAMPATH®（阿仑单抗）、CTLA4（细胞毒性淋巴细胞抗原4）、达卡巴嗪、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE®（来格司亭）、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010（抗-CTLA-4）、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARG™（吉妥单抗奥佐米星）、NEUPOGEN®（非格司亭）、OncoVAC-CL、OVAREX®（奥戈伏单抗）、pemtumomab（Y-muHMFG1）、PROVENGE®（sipuleucel-T）、sargaramostim、西佐糖、替西白介素、THERACYS®（卡介苗）、乌苯美司、VIRULIZIN®（免疫治疗剂，Lorus Pharmaceuticals）、Z-100（Specific Substance of Maruyama（SSM））、WF-10（四氯十氧化物（Tetrachlorodecaoxide）（TCDO））、PROLEUKIN®（阿地白介素）、ZADAXIN®（胸腺法新）、ZENAPAX®（达利珠单抗）、ZEVALIN®（90Y-替伊莫单抗）等。
生物反应改进剂是改变活生物体的防卫机制或生物反应，如组织细胞的存活、生长或分化以使它们具有抗肿瘤活性的试剂，并包括云芝多糖、香菇多糖、西佐糖、溶链菌PF-3512676（CpG-8954）、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷（ara C或阿拉伯糖苷C）、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®（氟达拉滨）、5-FU（5-氟尿嘧啶）、氟尿苷、GEMZAR®（吉西他滨）、TOMUDEX®（雷替曲塞）、TROXATYL™（三乙酰基尿苷曲沙他滨）等。
嘌呤类似物包括LANVIS®（硫鸟嘌呤）和PURI-NETHOL®（巯基嘌呤）。
抗有丝分裂剂包括巴他布林（Batabulin）、埃博霉素D（KOS-862）、N-(2-((4-羟苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆（BMS 247550）、紫杉醇、TAXOTERE®（多西紫杉醇）、PNU100940（109881）、帕土匹龙、XRP-9881（larotaxel）、长春氟宁、ZK-EPO（合成埃博霉素）等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，如nutlins、NEDD8抑制剂，如MLN4924等。
本发明的化合物还可用作增强放射疗法的效力的放射致敏剂。放射疗法的实例包括外部光束放射治疗、远距放射疗法、近距放射疗法和密封、非密封源放射疗法等。
另外，具有式(I)的化合物可以与例如以下的其它化疗剂组合：ABRAXANE™（ABI-007）、ABT-100（法尼基转移酶抑制剂）、ADVEXIN®（Ad5CMV-p53疫苗）、ALTOCOR®或MEVACOR®（洛伐他汀）、AMPLIGEN®（聚I:聚C12U，合成RNA）、APTOSYN®（依昔舒林）、AREDIA®（帕米膦酸）、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦（1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯）、AVAGE®（他扎罗汀）、AVE-8062（combreastatin衍生物）、BEC2（米妥莫单抗）、恶病质素或cachexin（肿瘤坏死因子）、canvaxin（疫苗）、CEAVAC®（癌症疫苗）、CELEUK®（西莫白介素）、CEPLENE®（组胺二盐酸盐）、CERVARIX®（人乳头瘤病毒疫苗）、CHOP®（C: CYTOXAN®（环磷酰胺）；H: ADRIAMYCIN®（羟基阿霉素）；O: 长春新碱（ONCOVIN®）；P: 强的松）、CYPAT™（醋酸环丙孕酮）、combrestatin A4P、DAB(389)EGF （经由His-Ala连接子融合到人表皮生长因子上的白喉毒素的催化和易位结构域）或TransMID-107R™（白喉毒素）、达卡巴嗪、放线菌素D、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸（DMXAA）、恩尿嘧啶、EVIZON™（乳酸角鲨胺）、DIMERICINE®（T4N5脂质体乳液）、圆皮海绵内酯（discodermolide）、DX-8951f（依沙替康甲磺酸盐）、enzastaurin、EPO906（埃博霉素B（epithilone B）)、GARDASIL®（四价人乳头瘤病毒（6、11、16、18型）重组疫苗）、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK（神经节苷脂结合疫苗）、GVAX®（前列腺癌疫苗）、常山酮、组氨瑞林（histerelin）、羟基尿素、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR（cintredekin besudotox）、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN™或MEPACT™（米伐木肽）、洛那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新（十六烷基磷酸胆碱）、NEOVASTAT®（AE-941）、NEUTREXIN®（葡糖醛酸三甲曲沙）、NIPENT®（喷司他丁）、ONCONASE ® （核糖核酸酶）、ONCOPHAGE®（黑素瘤疫苗治疗）、ONCOVAX®（IL-2疫苗）、ORATHECIN™（鲁比替康）、OSIDEM®（抗体基细胞药物）、OVAREX® MAb（鼠单克隆抗体）、紫杉醇、PANDIMEX™（包含20(S)-原人参二醇（aPPD）和20(S)-原人参三醇（aPPT）的来自人参的糖苷配基皂素）、帕尼单抗、PANVAC®-VF（研究中的癌症疫苗）、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔（phenoxodiol）、丙卡巴肼、瑞马司他（rebimastat)、REMOVAB®（卡妥索单抗）、REVLIMID®（来那度胺）、RSR13（乙丙昔罗）、SOMATULINE® LA（兰瑞肽）、SORIATANE®（阿曲汀）、十字孢碱（链霉菌星状孢子）、talabostat（PT100）、TARGRETIN®（贝沙罗汀）、TAXOPREXIN®（DHA-紫杉醇）、TELCYTA®（坎磷酰胺（canfosfamide），TLK286）、temilifene、TEMODAR®（替莫唑胺）、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE®（STn-KLH）、thymitaq（2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐）、TNFERADE™（腺病毒载体: 含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体）、TRACLEER®或ZAVESCA®（波生坦）、维甲酸（Retin-A）、粉防己碱、TRISENOX®（三氧化二砷）、VIRULIZIN®、ukrain（来自白屈菜植物的生物碱衍生物）、vitaxin（抗-αvβ3抗体）、XCYTRIN ® （莫特沙芬钆）、XINLAY™（阿曲生坦）、XYOTAX™（聚谷氨酸紫杉醇）、YONDELIS®（曲贝替定）、ZD-6126、ZINECARD®（右丙亚胺）、ZOMETA ® （唑来膦酸（zolendronic acid））、佐柔比星等。
实施例1
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例1A
1-(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-2-(2-氯苯基)乙酮
在配有搅拌棒和膈片的烘干烧瓶中装入4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰氯（Aaron Chemistry, 1338毫克，6毫摩尔）。该烧瓶用隔片加盖，抽空并用氮气回填（三次）。将固体溶解在四氢呋喃（24.0毫升）中，冷却至-78℃并保持在氮气下。然后缓慢加入(2-氯苄基)氯化镁（14.40毫升，7.20毫摩尔）。在添加完成后，移除干冰/丙酮浴并将该混合物在环境温度下搅拌3小时。该混合物用1 M HCl水溶液（50毫升）猝灭，用乙酸乙酯（3 x 80毫升）萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁（MgSO4）干燥，过滤并浓缩。所得粗产物通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0-30%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以提供标题化合物。
实施例1B
6-(2-氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
在配有搅拌棒和隔片的2打兰管瓶中装入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（27.8毫克，0.030毫摩尔）、Xantphos（4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨，44.0毫克，0.076毫摩尔）、实施例1A（238毫克，0.760毫摩尔）和碳酸铯（743毫克，2.28毫摩尔）。将该混合物抽空并用氮气回填（三次）。加入二氧杂环己烷（1.9毫升，0.4 M）和甲酰胺（60.6微升，1.520毫摩尔）并将该混合物抽空和用氩气回填（三次），然后在100℃下搅拌3小时。在冷却至环境温度后，加入1M HCl水溶液（40毫升），将该混合物倒入分液漏斗中，并用乙酸乙酯（3 x 40毫升）萃取该混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0-85%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）提供标题化合物。
实施例1C
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
在5毫升微波容器中装入实施例1B（24毫克，0.079毫摩尔）和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺（76毫克，0.395毫摩尔）。将该容器加盖，然后将固体混合物在150℃下加热16小时（LC/MS分析显示大约40%转化率）。在冷却至环境温度后，将粗物质溶解在1:1甲醇:二甲亚砜中（加入几滴TFA）并通过Gilson®反相制备HPLC提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以提供双三氟乙酸（TFA）盐形式的标题化合物。
实施例2
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例2A
6-(2-氯苯基)-2-(甲硫基)-8-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
在25毫升反应容器中装入实施例1B（143毫克，0.471毫摩尔）、苯基硼酸（86毫克，0.706毫摩尔）和乙酸铜(II)（103毫克，0.565毫摩尔）。加入二氯甲烷（4.7毫升，0.1 M），接着加入三乙胺（131微升，0.942毫摩尔）。将烧瓶加盖并在环境温度下搅拌整夜。加入硅胶（用于干填充），接着加入CH2Cl2（10毫升）并浓缩该混合物。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱12 G Redi-Sep柱，0%至60%乙酸乙酯/己烷）提供标题化合物。MS (ESI) m/z 380 (M+H)+。
实施例2B
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
在5毫升微波容器中装入实施例2A（51毫克，0.134毫摩尔）和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺（257毫克，1.343毫摩尔，10当量）。将该容器加盖，并将固体混合物在180℃下加热16小时。在冷却至环境温度后，粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱12 G柱，0-50% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯）。收集馏分，浓缩并再通过Gilson®反相制备HPLC提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以提供双TFA盐形式的标题化合物。
实施例3
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例3A
6-(2-氯苯基)-2-(甲硫基)-7-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
在配有搅拌棒和隔片的2打兰管瓶中装入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（27.8毫克，0.030毫摩尔）、苯甲酰胺（184毫克，1.520毫摩尔）、Xantphos（4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨，44.0毫克，0.076毫摩尔）、实施例1A（238毫克，0.760毫摩尔）和碳酸铯（743毫克，2.280毫摩尔）。将该混合物抽空并用氮气回填（三次）。加入二氧杂环己烷（1.9毫升，0.4 M）并将该混合物抽空和用氮气回填（三次）。该混合物在100℃下搅拌3小时。接着，加入叔丁醇钠（146毫克，1.520毫摩尔）并将该混合物在100℃下再搅拌1小时。在冷却至环境温度后，加入1M HCl水溶液（50毫升，1M），将该混合物倒入分液漏斗中并用乙酸乙酯（3 x 50毫升）萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep® 40 G柱，0-85%梯度）提供标题化合物。MS (ESI) m/z 380 (M+H)+。
实施例3B
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
在5毫升微波容器中装入实施例3A（24毫克，0.063毫摩尔）和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺（121毫克，0.63毫摩尔）。将该容器加盖，并将固体混合物在180℃下加热3.5小时。在冷却至环境温度后，将粗物质溶解在1:1甲醇:二甲亚砜（含几滴TFA）中并通过Gilson®反相制备HPLC提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以提供双TFA盐形式的标题化合物。
实施例4
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例4A
1-(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙酮
步骤1: CuCN·2LiCl溶液的制备
向250毫升圆底烧瓶中加入氰化铜(I)（8.95克，100毫摩尔）和氯化锂（8.48克，200毫摩尔）。该烧瓶用隔片加盖并在高真空下在140℃下加热3小时。在冷却至环境温度后，加入干燥四氢呋喃（90毫升）并搅拌该混合物直至盐溶解（24小时）产生~1 M溶液。
步骤2: 有机锌加成
在-25℃下向1.0 M CuCN:2LiCl溶液（64.6毫升，64.6毫摩尔）中缓慢加入0.5 M (2,6-二氯苄基)氯化锌(II)溶液（129毫升，64.6毫摩尔）。将所得反应混合物在此温度下搅拌15分钟。经由套管将这一溶液经10分钟添加到4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰氯（12克，53.8毫摩尔）在110毫升干燥四氢呋喃中的搅拌溶液中。在添加完成后，移除浴并将该混合物在环境温度下在氮气下搅拌1.5小时。该混合物用200毫升饱和碳酸氢钠水溶液猝灭并在剧烈搅拌15分钟后，用乙酸乙酯（3 x 100毫升）萃取该混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0-30%乙酸乙酯/己烷）以提供另外量的标题化合物。
实施例4B
6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例1B中所述用实施例4A代替实施例1A制备标题化合物。残留物通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0-60%乙酸乙酯/己烷，梯度）以获得标题化合物。
实施例4C
6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲硫基)-8-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例2A中所述用实施例4B代替实施例1B制备标题化合物，并以325毫克（0.961毫摩尔）规模进行该反应。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0%至60%乙酸乙酯/己烷）提供标题化合物。MS (ESI) m/z 414 (M+H)+。
实施例4D
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
在5毫升微波容器中装入实施例4C（206毫克，0.497毫摩尔）和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺（951毫克，4.97毫摩尔）。将该容器加盖，然后将固体混合物在18℃下加热16小时。在冷却至环境温度后，粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0-60% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯，线性梯度）以获得标题化合物。
实施例5
6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例5A
2-(2-氯苯基)-1-(4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮
如实施例8A中所述用1A代替4A制备标题化合物。残留物通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0-30%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 308 (M+H)+。
实施例5B
6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8B中所述用实施例5A代替实施例8A制备标题化合物。浓缩该混合物，所得残留物通过硅胶色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0%至100%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以提供标题化合物。MS (ESI) m/z 318 (M+H)+。
实施例5C
6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
在5毫升微波容器中装入实施例5B（21.7毫克，0.068毫摩尔）和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺（131毫克，0.683毫摩尔）。将该容器加盖，然后将固体混合物在180℃下加热16小时。在冷却至环境温度后，粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0-50% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯，线性梯度）。该物质通过Gilson®反相制备HPLC进一步提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以获得双TFA盐形式的标题化合物。
实施例6
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8,9-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-5(7H)-酮
实施例6A
6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲硫基)-8,9-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-5(7H)-酮
如实施例3A中所述用实施例4A（0.150克，0.431毫摩尔）代替实施例1A和用吡咯烷-2-酮（0.033毫升，0.431毫摩尔）代替苯甲酰胺制备标题化合物。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0-60%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）提供标题化合物。
实施例6B
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8,9-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-5(7H)-酮
如实施例5中所述用实施例6A（45毫克，0.119毫摩尔）代替实施例5B制备标题化合物。粗残留物通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0-50% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯，线性梯度）。所得物质通过Gilson®反相制备HPLC进一步提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以提供双TFA盐形式的标题化合物。
实施例7
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例7A
6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲硫基)-8-(吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例2A中所述用实施例4B（199毫克，0.588毫摩尔）代替实施例1B和用吡啶-4-基硼酸（217毫克，1.765毫摩尔）代替苯基硼酸制备标题化合物。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0%至100%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）提供标题化合物。MS (ESI) m/z 415 (M+H)+。
实施例7B
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
在4打兰管瓶中装入实施例7A（50毫克，0.120毫摩尔）、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺（230毫克，1.204毫摩尔）并将该混合物在180℃下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，该混合物通过快速色谱法直接提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯至50%，线性梯度）。所得物质通过Gilson®反相制备HPLC进一步提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以提供三TFA盐形式的标题化合物。
实施例8
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例8A
2-(2,6-二氯苯基)-1-(4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮
在配有隔片的2打兰管瓶中装入实施例4A（500毫克，1.438毫摩尔）、甲胺（1438微升，2.88毫摩尔）和异丙醇 （IPA）（4毫升）。将该烧瓶加盖并将混合物在50℃下搅拌2.5小时。在冷却至环境温度后，在真空中浓缩该混合物并通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep® 0-30%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以获得标题化合物。
实施例8B
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
在5毫升微波容器中装入实施例8A（366毫克，1.069毫摩尔），加入DMF-二甲缩醛（2000微升，14.94毫摩尔），该混合物在Biotage Initiator®微波反应器中在150℃下加热直至通过LC/MS分析表明反应完成（~2小时）。所得混合物在真空中浓缩并通过快速色谱法直接提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0%至100%乙酸乙酯/己烷）以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 352 (M+H)+。
实施例8C
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
将实施例8B（84毫克，0.238毫摩尔）溶解在CH2Cl2（2385微升）中并加入m-CPBA（64.1毫克，0.286毫摩尔）。该混合物在环境温度下搅拌20分钟并加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺（54.7毫克，0.286毫摩尔）和TFA（36.7微升，0.477毫摩尔）。浓缩该混合物以除去大部分CH2Cl2并再溶解在1毫升乙腈中。该混合物在90℃下加热16小时。在冷却至环境温度后，将该混合物倒入分液漏斗中，用30毫升乙酸乙酯稀释，有机物用20毫升饱和碳酸氢钠水溶液、20毫升饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。所得残留物通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0-50% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯，线性梯度）以提供标题化合物。
实施例9
6-(2,6-二氯苯基)-8-(4-氟苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例9A
2-(2,6-二氯苯基)-1-(4-(4-氟苯基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮
如实施例8A中所述用4-氟苯胺（49.7微升，0.518毫摩尔）取代甲胺和用90毫克（0.259毫摩尔）实施例4A制备标题化合物。残留物通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0-30%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以获得标题化合物。
实施例9B
6-(2,6-二氯苯基)-8-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8B中所述用实施例9A代替实施例8A制备标题化合物，只是该混合物在Biotage Initiator®微波反应器中在140℃下加热45分钟。浓缩该混合物并通过快速色谱法直接提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0至50%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以提供标题化合物。
实施例9C
6-(2,6-二氯苯基)-8-(4-氟苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5C中所述用实施例9B代替实施例5B制备标题化合物。粗残留物通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯至50% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯，线性梯度）以获得标题化合物。
实施例10
8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例10A
1-(4-(环丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙酮
如实施例8A中所述用环丙胺代替甲胺制备标题化合物，并以180毫克规模（实施例4A）进行该反应。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱0-40%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 367 (M+H)+。
实施例10B
8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8B中所述用实施例10A代替实施例8A制备标题化合物，只是该混合物在Biotage Initiator®微波反应器中在140℃下加热90分钟，并且该反应以0.388毫摩尔规模（实施例10A）进行。然后浓缩该混合物并通过快速色谱法直接提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0至50%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以提供标题化合物。
实施例10C
8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5C中所述用实施例10B代替实施例5B制备标题化合物，并且该反应以0.161毫摩尔规模（实施例10B）进行。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯至50% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯，线性梯度）以获得标题化合物。
实施例11
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例11A
2-(2,6-二氯苯基)-1-(2-(甲硫基)-4-(2,2,2-三氟乙基氨基)嘧啶-5-基)乙酮
如实施例8A中所述用2,2,2-三氟乙胺代替甲胺制备标题化合物，并且该反应以180毫克规模（0.518毫摩尔实施例4A）进行。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱0-30%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 410 (M+H)+。
实施例11B
6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲硫基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8B中所述用实施例11A代替实施例8A制备标题化合物，只是该混合物在Biotage Initiator®微波反应器中在140℃下加热45分钟并且为0.285毫摩尔规模（实施例11A）。然后浓缩该混合物并通过快速色谱法直接提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0至50%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以提供标题化合物。
实施例11C
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5中所述用实施例11B代替实施例5B制备标题化合物，并且该反应以0.121毫摩尔规模（实施例11B）进行。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱0% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯至50% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯，线性梯度）以获得标题化合物。
实施例12
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(吡啶-4-基甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例12A
2-(2,6-二氯苯基)-1-(2-(甲硫基)-4-(吡啶-4-基甲基氨基)嘧啶-5-基)乙酮
如实施例8A中所述用吡啶-4-基甲胺代替甲胺制备标题化合物，并且该反应以180毫克规模（0.518毫摩尔实施例4A）进行并在60℃下搅拌4小时。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱0-100%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 419 (M+H)+。
实施例12B
6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲硫基)-8-(吡啶-4-基甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8B中所述用实施例12A代替实施例8A制备标题化合物，只是该混合物在Biotage Initiator®微波反应器中在140℃下加热45分钟并且该反应以0.424毫摩尔规模（实施例12A）进行。在真空中浓缩该混合物，然后通过快速色谱法直接提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，20%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯，然后15%甲醇/乙酸乙酯）以提供标题化合物。MS (ESI) m/z 429 (M+H)+。
实施例12C
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(吡啶-4-基甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5C中所述用实施例12B代替实施例5B制备标题化合物并且该反应以0.163毫摩尔规模（实施例12B）进行。粗物质通过Gilson®反相制备HPLC提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以获得三TFA盐形式的标题化合物。
实施例13
6-(2,6-二氯苯基)-8-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例13A
2-(2,6-二氯苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮
如实施例8A中所述用2-(二甲基氨基)乙胺代替甲胺制备标题化合物，并且该反应以180毫克规模（0.518毫摩尔实施例4A）进行和在60℃下搅拌4小时。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱20%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯，然后15%甲醇/乙酸乙酯）以获得标题化合物。MS (ESI): m/z 399 (M+H)+。
实施例13B
6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8B中所述用实施例13A代替实施例8A制备标题化合物，只是该混合物在Biotage Initiator®微波反应器中在140℃下加热45分钟并且该反应以0.446毫摩尔规模（实施例13A）进行。浓缩该混合物并通过快速色谱法直接提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，20%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯，然后15%甲醇/乙酸乙酯）以提供标题化合物。MS (ESI) m/z 410 (M+H)+。
实施例13C
6-(2,6-二氯苯基)-8-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5C中所述用实施例13B代替实施例5B制备标题化合物，并且该反应以0.156毫摩尔规模（实施例13B）进行。粗物质通过Gilson®反相制备HPLC提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以获得三TFA盐形式的标题化合物。
实施例14
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物并且该反应以0.238毫摩尔规模（实施例8B）进行。残留物通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0-40% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯，线性梯度）提供标题化合物。
实施例15
8-环丁基-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例15A
1-(4-(环丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙酮
如实施例8A中所述用环丁胺代替甲胺制备标题化合物并且该反应以180毫克规模（0.518毫摩尔实施例4A）进行。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱0-30%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 382 (M+H)+。
实施例15B
8-环丁基-6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8B中所述用实施例15A代替实施例8A制备标题化合物，只是该混合物在Biotage Initiator®微波反应器中在140℃下加热45分钟并且该反应以0.282毫摩尔规模（实施例15A）进行。然后浓缩该混合物并通过快速色谱法直接提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0至50%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以提供标题化合物。
实施例15C
8-环丁基-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5C中所述用实施例15B代替实施例5B制备标题化合物并且该反应以0.212毫摩尔规模（实施例15B）进行。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯至40% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯，线性梯度）以获得标题化合物。
实施例16
6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例16A
2-(2,6-二氯苯基)-1-(4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮
如实施例8A中所述用1-氨基-2-甲基丙-2-醇代替甲胺制备标题化合物并且该反应以180毫克规模（0.518毫摩尔实施例4A）进行和在50℃下搅拌4小时。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱0-50%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 400 (M+H)+。
实施例16B
6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8B中所述用实施例16A代替实施例8A制备标题化合物，只是该混合物在Biotage Initiator®微波反应器中在150℃下加热90分钟并且为0.44毫摩尔规模的实施例12A。然后浓缩该混合物并通过快速色谱法直接提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，20%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯，线性梯度）以提供标题化合物。
实施例16C
6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用实施例16B代替实施例8B并以0.171毫摩尔规模（实施例16B）制备标题化合物。粗物质通过Gilson®反相制备HPLC提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以获得双TFA盐形式的标题化合物。
实施例17
8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺和用实施例10B代替实施例8B以0.139毫摩尔规模（实施例10B）制备标题化合物。残留物通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0-40% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯，线性梯度）提供标题化合物。
实施例18
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5C中所述用实施例4B代替实施例5B 并以0.103毫摩尔规模（实施例4B）制备标题化合物。粗物质通过Gilson®反相制备HPLC提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以获得双TFA盐形式的标题化合物。
实施例19
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用2-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物并且该反应以0.156毫摩尔规模（实施例8B）进行。粗物质通过Gilson®反相制备HPLC提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以获得双TFA盐形式的标题化合物。
实施例20
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物并且该反应以0.156毫摩尔规模（实施例8B）进行。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯至30% 2:1甲醇:水/乙酸乙酯，线性梯度）以获得标题化合物。
实施例21
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用7'-氨基-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-甲酸叔丁酯代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物并且该反应以0.156毫摩尔规模（实施例8B）进行。粗物质通过Gilson®反相制备HPLC提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以获得TFA盐形式的标题化合物。
实施例22
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用N,N-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-2,5-二胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物并且该反应以0.156毫摩尔规模（实施例8B）进行。粗物质通过Gilson®反相制备HPLC提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以获得TFA盐形式的标题化合物。
实施例23
8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-[(2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺和用实施例10B代替实施例8B制备标题化合物，并且该反应以0.145毫摩尔规模（实施例10B）进行。粗物质通过Gilson®反相制备HPLC提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以获得标题化合物。
实施例24
8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
将8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮 (55毫克，0.145毫摩尔)溶解在CH2Cl2（1.4毫升）中并加入间氯过氧苯甲酸（43.0毫克，0.174毫摩尔）。该混合物在环境温度下搅拌20分钟，然后加入7'-氨基-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-甲酸叔丁酯（47.9毫克，0.174毫摩尔）。该混合物在环境温度下搅拌24小时，然后在真空中浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（2-60%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以提供N-boc保护的中间体。该中间体在室温下用TFA-CH2Cl2（0.6毫升，1:1）处理1小时。在浓缩后，获得标题化合物。
实施例25
8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用N,N-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-2,5-二胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺和用实施例10B代替实施例8B以0.145毫摩尔规模（实施例10B）制备标题化合物。粗物质通过Gilson®反相制备HPLC提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以获得标题化合物。
实施例26
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(丙烷-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例26A
2-(2,6-二氯苯基)-1-(4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮
如实施例8A中所述用异丙胺代替甲胺制备标题化合物并且该反应以200毫克规模（实施例4A）进行。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱2-25%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 370 (M+H)+。
实施例26B
6-(2,6-二氯苯基)-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8B中所述用实施例26A代替实施例8A制备标题化合物，只是该混合物在Biotage Initiator®微波反应器中在160℃下加热60分钟并且该反应以0.451毫摩尔规模（实施例26A）进行。然后浓缩该混合物并通过快速色谱法直接提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2至45%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以提供标题化合物。MS (ESI) m/z 380 (M+H)+。
实施例26C
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(丙烷-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5C中所述用实施例26B代替实施例5B制备标题化合物并且该反应以0.118毫摩尔规模（实施例26B）进行。粗物质通过Gilson®反相制备HPLC提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以获得标题化合物。
实施例27
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例27A
2-(2,6-二氯苯基)-1-(2-(甲硫基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-5-基)乙酮
如实施例8A中所述用氧杂环丁烷-3-胺代替甲胺制备标题化合物并且该反应以200毫克规模（实施例4A）进行。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱2-45%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 384 (M+H)+。
实施例27B
6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲硫基)-8-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8B中所述用实施例27A代替实施例8A制备标题化合物，只是该混合物在Biotage Initiator®微波反应器中在150℃下加热60分钟并且该反应以0.452毫摩尔规模（实施例27A）进行。浓缩该混合物并通过快速色谱法直接提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2至45%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以提供标题化合物。MS (ESI) m/z 394 (M+H)+。
实施例27C
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5C中所述用实施例27B代替实施例5B制备标题化合物并且该反应以0.076毫摩尔规模（实施例27B）进行。粗物质通过Gilson®反相制备HPLC提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以获得标题化合物。
实施例28
8-叔丁基-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例28A
1-(4-(叔丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙酮
如实施例8A中所述用2-甲基丙烷-2-胺代替甲胺制备标题化合物并且该反应以200毫克规模（实施例4A）进行。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱2-45%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 384 (M+H)+。
实施例28B
8-叔丁基-6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8B中所述用实施例28A代替实施例8A制备标题化合，只是该混合物在Biotage Initiator®微波反应器中在170℃下加热90分钟并且为0.453毫摩尔规模（实施例28A）。浓缩该混合物并通过快速色谱法直接提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2至45%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以提供标题化合物。MS (ESI) m/z 394 (M+H)+。
实施例28C
8-叔丁基-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5C中所述用实施例28B代替实施例5B制备标题化合物并且该反应以0.081毫摩尔规模（实施例28B）进行。粗物质通过Gilson®反相制备HPLC提纯（5至70%乙腈/含0.1% TFA的水，线性梯度）以获得标题化合物。
实施例29
6-(2,6-二氯苯基)-8-(4-甲氧基苄基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例29A
2-(2,6-二氯苯基)-1-(4-(4-甲氧基苄基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮
如实施例8A中所述用(4-甲氧基苯基)甲胺代替甲胺制备标题化合物。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱2-45%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 448.1 (M+H)+。
实施例29B
6-(2,6-二氯苯基)-8-(4-甲氧基苄基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8B中所述用实施例29A代替实施例8A制备标题化合物，只是该混合物在Biotage Initiator®微波反应器中在150℃下加热60分钟。浓缩该混合物并通过快速色谱法直接提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2至45%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以提供标题化合物。MS (ESI) m/z 457.6 (M+H)+。
实施例29C
6-(2,6-二氯苯基)-8-(4-甲氧基苄基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5C中所述用实施例29B代替实施例5B和用2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-40% CH3OH:H2O (2:1)/乙酸乙酯，线性梯度）提供标题化合物。
实施例30
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
将实施例29C（46毫克，0.077毫摩尔）溶解在1毫升三氟乙酸中。加入2滴浓硫酸并将该混合物在60℃下搅拌24小时和在真空中浓缩。该物质通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）以提供标题化合物。
实施例31
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例31A
2-(2,6-二氯苯基)-1-(4-(乙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮.
如实施例8A中所述用乙胺（2M在THF中）代替甲胺制备标题化合物。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱2-45%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 356.1 (M+H)+。
实施例31B
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮.
如实施例8B中所述用实施例31A代替实施例8A制备标题化合物，只是该混合物在Biotage Initiator®微波反应器中在150℃下加热6小时。浓缩该混合物并通过快速色谱法直接提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，4至45%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以提供标题化合物。MS (ESI) m/z 366.1 (M+H)+。
实施例31C
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5C中所述用实施例29B代替实施例5B制备标题化合物。该物质通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）以提供标题化合物。
实施例32
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5C中所述用实施例31B代替实施例5B和用2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。该物质通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）以提供标题化合物。
实施例33
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例33A
1-(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙酮.
如实施例4A中所述用(2-氯-6-氟苄基)氯化锌(II)代替(2,6-二氯苄基)氯化锌(II)制备标题化合物。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2至30%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）提供标题化合物。MS (ESI) m/z 332 (M+H)+。
实施例33B
2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮.
如实施例8A中所述用实施例33A代替实施例4A制备标题化合物。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱2-30%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 326.0 (M+H)+。
实施例33C
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8B中所述用实施例33B 代替实施例8A制备标题化合物，只是该混合物在Biotage Initiator®微波反应器中在150℃下加热90分钟。浓缩该混合物并通过快速色谱法直接提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2至70%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以提供标题化合物。MS (ESI) m/z 336.1 (M+H)+。
实施例33D
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5C中所述用实施例33C代替实施例5B制备标题化合物。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0-60% CH3OH:H2O (2:1)/乙酸乙酯，线性梯度）提供标题化合物。
实施例34
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例33D中所述用2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-60% CH3OH:H2O (2:1)/乙酸乙酯，线性梯度）提供标题化合物。
实施例35
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(4-甲氧基苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例35A
2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-(4-甲氧基苄基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮
如实施例8A中所述用实施例33A代替实施例4A和用(4-甲氧基苯基)甲胺代替甲胺制备标题化合物。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱2-30%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 432.5 (M+H)+。
实施例35B
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(4-甲氧基苄基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8B中所述用实施例33B代替实施例8A制备标题化合物，只是该混合物在Biotage Initiator®微波反应器中在150℃下加热60分钟。浓缩该混合物并通过快速色谱法直接提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2至100%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以提供标题化合物。MS (ESI) m/z 442 (M+H)+。
实施例35C
66-(2-氯-6-氟苯基)-8-(4-甲氧基苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5C中所述用实施例35B代替实施例5B制备标题化合物。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-60% CH3OH:H2O (2:1)/乙酸乙酯，线性梯度）提供标题化合物。
实施例36
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(4-甲氧基苄基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5C中所述用实施例35B代替实施例5B和用2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-50% CH3OH:H2O (2:1)/乙酸乙酯，线性梯度）提供标题化合物。
实施例37
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-环丙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例37A
2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-(环丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮.
如实施例8A中所述用实施例33A代替实施例4A和用环丙胺代替甲胺制备标题化合物。粗物质通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱2-30%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 352 (M+H)+。
实施例37B
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-环丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8B中所述用实施例37A代替实施例8A制备标题化合物，只是该混合物在Biotage Initiator®微波反应器中在140℃下加热60分钟。浓缩该混合物并通过快速色谱法直接提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2至100%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以提供标题化合物。MS (ESI) m/z 362 (M+H)+。
实施例37C
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-环丙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5C中所述用实施例37B代替实施例5B制备标题化合物。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-60% CH3OH:H2O(2:1)/乙酸乙酯，线性梯度）提供标题化合物。
实施例38
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-环丙基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例5C中所述用实施例37B代替实施例5B和用2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-50% CH3OH:H2O(2:1)/乙酸乙酯，线性梯度）提供标题化合物。
实施例39
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例30中所述用实施例36代替实施例29C制备标题化合物。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-50% CH3OH:H2O (2:1)/乙酸乙酯，线性梯度）提供标题化合物。
实施例40
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例30中所述用实施例35C代替实施例29C制备标题化合物。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-50% CH3OH:H2O(2:1)/乙酸乙酯，线性梯度）提供标题化合物。
实施例41
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例41A
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-8-(4-甲氧基苄基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例29C中所述用N2,N2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-2,5-二胺代替2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺制备标题化合物。粗物质不经进一步提纯即带入下一步骤。MS (ESI) m/z 586.3 (M+H)+。
实施例41B
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例30中所述用实施例41A代替实施例29C制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1%乙酸铵/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例42
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例42A
6-(2,6-二氯苯基)-8-(4-甲氧基苄基)-2-(2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例29C中所述用2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺制备标题化合物。粗物质不经进一步提纯即带入下一步骤。MS (ESI) m/z 599.8 (M+H)+。
实施例42B
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例30中所述用实施例42A代替实施例29C制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1%乙酸铵/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例43
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例43A
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)-8-(4-甲氧基苄基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例29C中所述用2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺代替2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺制备标题化合物。粗物质不经进一步提纯即带入下一步骤。MS (ESI) m/z 584.3 (M+H)+。
实施例43B
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例30中所述用实施例43A代替实施例29C制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例44
6-(2,6-二氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例45
2-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用氨（7M在CH3OH中）代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例46
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-100%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）提供Boc保护的中间体。向该产物中加入0.5毫升CH2Cl2、0.5毫升CH3OH和2毫升乙酸乙酯。加入5毫升在乙醚中的2摩尔HCl并将该混合物在50℃下搅拌3小时。然后过滤固体并用乙醚洗涤以产生HCl盐形式的标题化合物。
实施例47
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用7-氨基-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-100%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）提供Boc保护的中间体。用0.5毫升CH2Cl2、0.5毫升CH3OH和2毫升乙酸乙酯溶解该产物。加入4毫升在乙醚中的2摩尔HCl并将该混合物在50℃下搅拌3小时。然后过滤固体并用乙醚洗涤以产生HCl盐形式的标题化合物。
实施例48
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用4-吗啉苯胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例49
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用5-氨基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-100%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）提供Boc保护的中间体。用0.5毫升CH2Cl2、0.5毫升CH3OH和2毫升乙酸乙酯溶解该产物。加入4毫升在乙醚中的2摩尔HCl并将该混合物在50℃下搅拌3小时。然后过滤固体并用乙醚洗涤以产生HCl盐形式的标题化合物。
实施例50
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例51
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-100%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）提供Boc保护的中间体。向该产物中加入0.5毫升CH2Cl2、0.5毫升CH3OH和2毫升乙酸乙酯。加入4毫升在乙醚中的2摩尔HCl并将该混合物在50℃下搅拌3小时。然后过滤固体并用乙醚洗涤以产生HCl盐形式的标题化合物。
实施例52
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
向实施例51（33毫克，0.073毫摩尔，HCl盐）在二氯乙烷（730微升）中的搅拌的悬浮液中加入甲醛（32.6微升，0.438毫摩尔）。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠（30.9毫克，0.146毫摩尔）并将该混合物在环境温度下搅拌3小时。将该混合物溶解在20毫升乙酸乙酯中，然后用20毫升饱和碳酸氢钠水溶液、20毫升饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-70% CH3OH:H2O (2:1)/乙酸乙酯，线性梯度）提供标题化合物。
实施例53
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例52中所述用实施例49代替实施例51制备标题化合物。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-90% CH3OH:H2O (2:1)/乙酸乙酯，线性梯度）提供标题化合物。
实施例54
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例52中所述用实施例46代替实施例51制备标题化合物。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-70% CH3OH:H2O (2:1)/乙酸乙酯，线性梯度）提供标题化合物。
实施例55
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[2-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例55A
1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)吡咯烷.
向1H-茚-2(3H)-酮（6克，45.4毫摩尔）在100毫升甲醇中的溶液中加入吡咯烷（7.51毫升，91毫摩尔）、氰基硼氢化钠（5.71克，91毫摩尔）和乙酸（5.20毫升，91毫摩尔）。将反应混合物搅拌整夜，然后浓缩。将粗制残留物溶解在400毫升乙酸乙酯中并用碳酸氢钠水溶液（2 x 400毫升）和饱和盐水溶液（1 x 200毫升）洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在乙酸乙酯/己烷中重结晶提供标题化合物。MS (ESI) m/z 188 (M+H)+。
实施例55B
1-(5-硝基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)吡咯烷.
在0℃下向实施例55A（8.38克，44.7毫摩尔）在TFA（320毫升，4154毫摩尔）中的溶液中逐滴加入浓硝酸（2.86毫升，44.7毫摩尔）。该混合物在0-15℃下搅拌5小时。接着将该混合物浓缩，然后溶解在200毫升乙酸乙酯中，将该有机溶液倒入分液漏斗中并用饱和碳酸氢钠水溶液（2 x 150毫升）和饱和盐水溶液（1 x 100毫升）洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶以产生标题化合物。MS (ESI) m/z 233.1 (M+H)+。
实施例55C
2-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-胺.
向实施例55B（7.25克，31.2毫摩尔）在156毫升甲醇中的溶液中加入碳载钯（10% wt）（7.25克，6.81毫摩尔）。将反应混合物抽空并用氮气回填三次，然后抽空并用氢气回填。然后使该混合物在H2（1 atm, 气囊）下在环境温度下搅拌整夜。该混合物经硅藻土垫过滤，然后浓缩，粗产物在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 203.1 (M+H)+。
实施例55D
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[2-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用实施例55C代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例56
5-{[6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
如实施例8C中所述用5-氨基异吲哚啉-1,3-二酮代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例57
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例57A
1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4-甲基哌嗪
如实施例55A中所述用1-甲基哌嗪代替吡咯烷获得标题化合物。所得粗物质不经提纯即带入下一步骤。MS (ESI) m/z 217.1 (M+H)+。
实施例57B
1-甲基-4-(5-硝基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌嗪
如实施例55B中所述用实施例57A代替实施例55A获得标题化合物。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-40% CH3OH:H2O(2:1)/乙酸乙酯，线性梯度）提供标题化合物。MS (ESI) m/z 262.2 (M+H)+。
实施例57C
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-胺.
如实施例55C中所述用实施例57B代替实施例55B获得标题化合物，以产生粗制标题化合物，其不经提纯即带入下一步骤。MS (ESI) m/z 232.1 (M+H)+。
实施例57D
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用实施例57C代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例58
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例58A
2-氨基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
在0℃下向6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯（200毫克，0.836毫摩尔）在TFA（6.89毫升，89毫摩尔）中的溶液中逐滴加入浓硝酸（0.053毫升，0.836毫摩尔）。接着浓缩该混合物，然后溶解在20毫升乙酸乙酯中，并加入二碳酸二叔丁酯（0.194毫升，0.836毫摩尔）。该混合物在环境温度下搅拌60分钟，然后将混合物倒入分液漏斗中并用20毫升饱和碳酸氢钠水溶液和20毫升饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-50%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）提供2-硝基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯（107毫克，0.376毫摩尔）。向这种中间体中加入碳载钯（10wt）（89毫克，0.836毫摩尔）并用隔片将该烧瓶加盖。将烧瓶抽空并用氮气回填，并加入10毫升甲醇。将该混合物抽空并用氮气回填3次，然后抽空并用氢气回填。将该混合物在氢气（1 atm, 气囊）下搅拌3小时。该混合物经硅藻土垫过滤，滤饼用20毫升二氯甲烷洗涤。浓缩该混合物，粗物质在硅胶上通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，0-100%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 255.1 (M+H)+。
实施例58B
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用实施例58A代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-100%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）提供Boc保护的中间体。向该产物中加入0.5毫升CH2Cl2、0.5毫升CH3OH和2毫升乙酸乙酯。加入4毫升在乙醚中的2摩尔HCl并将该混合物在50℃下搅拌3小时。过滤固体并用乙醚洗涤以产生HCl盐，其通过反相制备HPLC进一步提纯（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）以提供标题化合物。
实施例59
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-50% CH3OH:H2O (2:1)/含有2%三乙胺的乙酸乙酯，线性梯度），接着在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶以提供标题化合物。
实施例60
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(1,1,2-三甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用1,1,2-三甲基异吲哚啉-5-胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1%乙酸铵/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例61
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用N1-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,4-二胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例62
6-(2,6-二氯苯基)-2-({2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-50% CH3OH:H2O (2:1)/含2%三乙胺的乙酸乙酯，线性梯度），接着在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶以提供标题化合物。
实施例63
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用(R)-3-(4-氨基苯基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-100%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）提供Boc保护的中间体。向该产物中加入0.5毫升CH2Cl2、0.5毫升CH3OH和2毫升乙酸乙酯。加入4毫升在乙醚中的2摩尔HCl并将该混合物在50℃下搅拌3小时。然后过滤固体并用乙醚洗涤以产生HCl盐形式的标题化合物。
实施例64
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用(S)-3-(4-氨基苯基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-100%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）提供Boc保护的中间体。向该产物中加入0.5毫升CH2Cl2、0.5毫升CH3OH和2毫升乙酸乙酯。加入4毫升在乙醚中的2摩尔HCl并将该混合物在50℃下搅拌3小时。然后过滤固体并用乙醚洗涤以产生HCl盐形式的标题化合物。
实施例65
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用5-氨基-1,1-二甲基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-100%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）提供Boc保护的中间体。向该产物中加入0.5毫升CH2Cl2、0.5毫升CH3OH和2毫升乙酸乙酯。加入4毫升在乙醚中的2摩尔HCl并将该混合物在50℃下搅拌3小时。然后过滤固体并用乙醚洗涤以产生HCl盐形式的标题化合物。
实施例66
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(哌啶-4-基氨基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用4-(4-氨基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，3-50%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）提供Boc保护的中间体。向该产物中加入0.5毫升CH2Cl2、0.5毫升CH3OH和2毫升乙酸乙酯。加入4毫升在乙醚中的2摩尔HCl并将该混合物在50℃下搅拌3小时。然后过滤固体并用乙醚洗涤以产生HCl盐形式的标题化合物。
实施例67
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用N1-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,4-二胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-50% CH3OH:H2O (2:1)/含有2%三乙胺的乙酸乙酯，线性梯度），接着在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶以提供标题化合物。
实施例68
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1%乙酸铵/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例69
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用实施例33C代替实施例8B和用 N1-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,4-二胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1%乙酸铵/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例70
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-[(1,1,2-三甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用实施例33C代替实施例8B和用1,1,2-三甲基异吲哚啉-5-胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1%乙酸铵/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例71
5-{[6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如实施例8C中所述用5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1%乙酸铵/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例72
6-(2,6-二氯苯基)-2-({2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例72A
1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
如实施例55A中所述用N,N-二甲基哌啶-4-胺代替吡咯烷获得标题化合物。所得粗物质在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶以产生标题化合物。MS (ESI) m/z 245.1 (M+H)+。
实施例72B
N,N-二甲基-1-(5-硝基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌啶-4-胺.
如实施例55B中所述用实施例72A代替实施例55A获得标题化合物。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-60% CH3OH:H2O (2:1)/含有2%三乙胺的乙酸乙酯，线性梯度）提供标题化合物。MS (ESI) m/z 290.2 (M+H)+。
实施例72C
1-(5-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺.
如实施例55C中所述用实施例72B代替实施例55B和用碳载钯（5重量%，湿）代替碳载钯（10重量%），在30 psi下6小时以获得标题化合物。粗制标题化合物不经提纯即带入下一步骤。MS (ESI) m/z 260 (M+H)+。
实施例72D
6-(2,6-二氯苯基)-2-({2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用实施例72C代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，2-50% CH3OH:H2O (2:1)/含有2%三乙胺的乙酸乙酯，线性梯度），接着反相制备HPLC（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例73
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-{[4-(哌啶-4-基氨基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用实施例33C代替实施例8B和用4-(4-氨基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，10-90%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）提供Boc保护的中间体。向该产物中加入0.5毫升CH2Cl2、0.5毫升CH3OH和2毫升乙酸乙酯。加入4毫升在乙醚中的2摩尔HCl并将该混合物在50℃下搅拌3小时。然后过滤固体并用乙醚洗涤以产生HCl盐形式的标题化合物。
实施例74
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用实施例33C代替实施例8B和用7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，10-90%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）提供Boc保护的中间体。向该产物中加入0.5毫升CH2Cl2、0.5毫升CH3OH和2毫升乙酸乙酯。加入4毫升在乙醚中的2摩尔HCl并将该混合物在50℃下搅拌3小时。然后过滤固体并用乙醚洗涤以产生HCl盐形式的标题化合物。
实施例75
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用实施例33C代替实施例8B和用6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过硅胶快速色谱法提纯（Isco®, Redi-Sep®柱，10-90%乙酸乙酯/己烷，线性梯度）提供Boc保护的中间体。向该产物中加入0.5毫升CH2Cl2、0.5毫升CH3OH和2毫升乙酸乙酯。加入4毫升在乙醚中的2摩尔HCl并将该混合物在50℃下搅拌3小时。然后过滤固体并用乙醚洗涤以产生HCl盐形式的标题化合物。
实施例76
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
实施例76A
N1,N1-二甲基-N4-(4-硝基苯基)环己烷-1,4-二胺
向1-氟-4-硝基苯（0.392毫升，3.69毫摩尔）在4毫升二甲亚砜中的溶液中加入N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺（500毫克，3.52毫摩尔）和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺（2.449毫升，14.06毫摩尔）。反应混合物在100℃下搅拌24小时。将该混合物倒入分液漏斗中并用50毫升乙酸乙酯稀释。有机混合物然后用50毫升水、接着50毫升饱和盐水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗物质不经提纯即带入下一步骤。MS (ESI) m/z 264.1 (M+H)+。
实施例76B
N1-(4-(二甲基氨基)环己基)苯-1,4-二胺.
如实施例55C中所述用实施例76A代替实施例55B获得标题化合物，以产生粗制标题化合物，其不经提纯即带入下一步骤。MS (ESI) m/z 234.2 (M+H)+。
实施例76C
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用实施例76B（顺式/反式混合物）代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）提供两种产物。COSY ROESY和HSQC实验表明快洗脱产物是标题化合物（反式异构体）。
实施例77
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[顺式-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用76B（顺式/反式混合物）代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）提供两种产物。COSY ROESY和HSQC实验表明慢洗脱产物是标题化合物（顺式异构体）。
实施例78
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用N1-(3-(二甲基氨基)丙基)苯-1,4-二胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例79
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
如实施例8C中所述用N1-(2-(二甲基氨基)乙基)苯-1,4-二胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC提纯（Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O）提供标题化合物。
实施例80
Wee1检测：
利用时间分辨荧光平衡结合检测法检测Wee1激酶，该检测法监测快速可逆Oregon Green-标记的ATP-竞争性激酶探针（N-(2-(2-(2-(4-(4-(5-氯-4-(2-(1-羟基环丁基)噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2',7'-二氟-3',6'-二羟基-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-呫吨]-5-甲酰胺）被竞争性Wee1抑制剂的置换。GST-标记的-Wee1激酶（Carnabio #05-177, 2 nM最终浓度）与荧光探针（300 nM最终浓度, Kd = 137 nM）和铽标记的抗-GST抗体（1 nM最终浓度, Invitrogen #PV3551）、然后抑制剂（0.003至10微摩尔）在最终体积为18微升的激酶缓冲液（20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 100 µM Na3VO4, 0.0075% Triton X-100, 1 mM DTT, 2% DMSO）中混合，孵育（1小时）以达到平衡，并使用Envision读板仪（Perkin Elmer；ex = 337 nM，em = 495/520 nM）测量时间分辨的荧光。
表1描述实施例化合物的酶结合抑制数据(Ki)。
本说明书中引用的所有出版物和专利申请并入本文作为参考，就像各单独的出版物或专利申请明确且逐一被指明并入作为参考。尽管为清楚理解，已通过举例说明和实施例相当详细地描述了上述发明，但本领域普通技术人员根据本发明的教导显而易见的是，可以在不背离所附权利要求的精神或范围的情况下对其作出某些变动和修改。

Claims (24)

1.式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物：
B是
(a) C3-8环烷基、苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基，其中所述C3-8环烷基、苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个或多个R5取代；或
(b) 5-16元单环、双环或三环杂环基，其中所述杂环基任选被一个或多个R6取代；
R1是氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-或杂芳基-C1-6-烷基-；其中(a) 所述C1-8-烷基、C2-8-烯基或C2-8-炔基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个选自CN、NO2、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、-NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra和-SO2NRbNRc的取代基取代；且(b) 所述C3-8-环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe和-SO2NHNRe的取代基取代；
R2是氢、C1-6-烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-或杂环烷基-C1-6-烷基-，其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
R3是氢、C1-6-烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-或杂环烷基-C1-6-烷基-，其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
或R2和R3可以连接在一起形成5-8元杂环环，其中所述环任选被一个或多个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
R4是氢或C1-6-烷基；
R5在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、NRhRi、NRhC(O)Rg、S(O)2Rg、NRhS(O)2Rg、S(O)2NRhRi、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-或杂环烷基-C1-6-烷基-；其中所述芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个R7取代；
R6在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、环烷基、杂环烷基或C1-4-烷基-杂环烷基-；Rj、SRj、C(O)Rj、C(O)NRkRl、C(O)ORj、NRkRl、NRkC(O)Rj、S(O)2Rj、NRkS(O)2Rj或S(O)2NRkRl；
R7在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、ORm、SRm、C(O)Rm、C(O)NRnRo、C(O)ORm、NRnRo、NRnC(O)Rm、S(O)2Rm、NRnS(O)2Rm或S(O)2NRmRo；
Ra在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Rb和Rc在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Rd在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Re和Rf在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Rg在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Rh和Ri在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Rj在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Rk和Rl在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代，且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代；
Rm在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；且
Rn和Ro在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基。
2.权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R1是C1-8-烷基或C2-8-烯基，其中所述C1-8-烷基或C2-8-烯基任选被一个、两个或三个独立地选自CN、NO2、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、-NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra和-SO2NRbNRc的取代基取代。
3.权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R1是C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，其中所述C3-8-环烷基、芳基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe和-SO2NHNRe的取代基取代。
4.权利要求1或3的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R1是苯基，其中所述苯基任选被一个、两个或三个独立地选自CN、NO2、卤素、-ORa、-C(O)ORa、-NRbRc、-NRbC(O)Ra和-C(O)NRbRc的取代基取代。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R2是C1-6-烷基或C3-8环烷基，其中所述C1-6-烷基或C3-8环烷基未被取代。
6.权利要求1-4中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R2是氢。
7.权利要求1-4中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R2和R3可以连接在一起形成5-8元杂环环，其中所述环是杂环烷基环，且所述环任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代。
8.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R3是氢。
9.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R3是芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-或杂环烷基-C1-6-烷基-，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代。
10.权利要求9的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R3是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代。
11.权利要求9的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R3是C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基取代。
12.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R3是C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代。
13.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中
B是苯基，其中所述苯基被一个、两个或三个R5取代，且
R5在每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基、ORg、NRhRi、环烷基、杂芳基、杂环烷基或杂环烷基-C1-6-烷基-，其中所述杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个、两个或三个R7取代；且
R7在每次出现时独立地为C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或C(O)Rm。
14.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中
B是
或
或
其中R5是卤素、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基或ORg；p是0或1；R7是C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORm、C(O)Rm、C(O)NRnRo、C(O)ORm、NRnRo、NRnC(O)Rm、S(O)2Rm或S(O)2NRnRo；且q是0或1。
15.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中B是C3-8-环烷基、四氢化萘基或茚满基，其中所述C3-8-环烷基、四氢化萘基或茚满基任选被一个、两个或三个R5取代，且R5在每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、NRhRi、NRhC(O)Rg、S(O)2Rg、NRhS(O)2Rg或S(O)2NRhRi。
16.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中B是单环杂环基，其中所述杂环基是5-7元杂芳基，其任选被一个、两个或三个R6取代，且R6在每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、NRkRl或S(O)2Rj。
17.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中B是双环杂环基，其中所述杂环基是7-11元双环杂环基，其任选被一个、两个或三个R6取代，且R6在每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、NRkRl或S(O)2Rj。
18.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中B是
或。
19.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中B是三环杂环基，其中所述杂环基是10-15元三环杂环基，其任选被一个、两个或三个R6取代，且R6在每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、NRkRl或S(O)2Rj。
20.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中B是
或。
21.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其选自
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8,9-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-5(7H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-(4-氟苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(吡啶-4-基甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
8-环丁基-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-[(2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
8-环丙基-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(丙烷-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
8-叔丁基-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-(4-甲氧基苄基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(4-甲氧基苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(4-甲氧基苄基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-环丙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-环丙基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
5-{[6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(1,1,2-三甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-({2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(哌啶-4-基氨基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-[(1,1,2-三甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
5-{[6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，
6-(2,6-二氯苯基)-2-({2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-{[4-(哌啶-4-基氨基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[顺式-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，和
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮。
22. 药物组合物，其包含权利要求1-21中任一项的化合物或可药用盐和可药用赋形剂。
23.治疗哺乳动物的癌症的方法，包括给予其治疗可接受量的权利要求1-21中任一项的化合物或可药用盐。
24.减小哺乳动物的肿瘤体积的方法，包括给予其治疗可接受量的权利要求1-21中任一项的化合物或可药用盐。
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