CN103003274A - 激酶的吡咯并吡啶抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式（I）化合物或其可药用盐，式（I）中的R^1a、R^1b、R^1c、X和Y在说明书中定义。本发明还涉及可用于抑制激酶例如Cdc7的含这些化合物的组合物，和治疗诸如癌症等疾病的方法。

Description

激酶的吡咯并吡啶抑制剂

相关申请的交叉参考

本申请要求2010年4月19日提交的美国临时申请No.61/325591的优先权，该申请全文并入本文作为参考。

发明背景

真核细胞通过称作细胞周期的定向的逐步过程进行分裂。细胞必须先在S期中复制其DNA，然后在有丝分裂（核分裂）中分离出其姐妹染色单体，并分裂成两个子代细胞（胞质分裂）。在哺乳动物细胞中，DNA复制必须在整个基因组的多个位点（复制起点）启动，以便保证在有丝分裂之前所有的基因材料均被复制。为保持基因组完整性，每一个细胞周期必须只复制DNA一次，因此这一过程是由关卡严格调节和控制的。在起始复制之前，复制起点必须在G1期的早期通过预复制复合体（pre-RCs）的形成得到许可。预复制复合体的形成涉及起点识别复合体（ORC）与起点的逐步结合和随后的负载因子Cdc6及Cdt1的结合。这些蛋白随后募集推定的DNA复制解旋酶复合体MCM2-7。一旦这种预复制复合体形成，则复制的启动需要促S期丝氨酸/苏氨酸激酶（细胞周期蛋白/Cdks和Cdc7/Dbf4）的活化。这些激酶包括酶促亚基（CDKs和Cdc7）和调控亚基（细胞周期蛋白对于CDKs；Dbf4或Drf1对于Cdc7）。它们以顺序方式使预复制复合体中的多个MCM磷酸化，从而激活解旋酶并募集其它的DNA复制因子（Cdc45，GINS复合体等）用于DNA合成（关于评述，见Kim等，2003；Kim等，2004；Lau等，2006；Lau等，2007；Stillman，2005）。MCM2丝氨酸-40和丝氨酸-53是已充分确定的用于Cdc7/Dbf4的磷酸化位点（Cho等，2006；Montagnoli等，2006；Tsuji等，2006）。

抑制复制启动的调节剂，例如Cdc6、Cdc7/Dbf4或Cdc7/Drf1，在癌细胞中具有致死的后果，而正常细胞能够停止并且在启动活性恢复后立即重新开始正常的细胞分裂（Feng等，2003；Montagnoli等，2004；关于评述，见Lau和Jiang，2006）。蛋白激酶Cdc7的小分子抑制剂因此是癌症、炎症和其它细胞增生疾病中用于治疗介入的有吸引力的候选对象。

发明概要

本发明有多项实施方案。本发明的一项实施方案因此涉及式（I）化合物

其中R^1a、R^1b、R^1c、X和Y如以下及其子集中的定义。

还提供了可药用的组合物，其含有与药学上合适的载体结合的治疗有效量的式（I）化合物或其可药用的盐。

一项实施方案涉及治疗哺乳动物的癌症的方法，包括向其施用治疗上可接受数量的式（I）化合物或其可药用盐。在另一实施方案中涉及减小哺乳动物中肿瘤体积的方法，包括向其施用治疗上可接受数量的式（I）化合物或其可药用盐。

发明详述

此详细说明只是为了使本领域的其它技术人员熟悉申请人的发明、它的原理及实际应用，以便使本领域的其它技术人员可以以多种形式采纳和应用本发明，因为这样可以最适合实际应用的需要。此说明及其具体的实施例的目的只在于示例说明。因此，本发明不限于此专利申请中叙述的实施方案，它可以有各式各样的变化。

缩写和定义

除非文中另外定义，联系本发明使用的科技术语应具有本领域普通技术人员一般都了解的含义。这些术语的意义和范围应当是清楚的，然而，万一有任何潜在的含糊不清，本文提供的定义应优于任何词典或外来的定义。在本申请中，除非另外说明，“或者”的使用意味着“和/或”。再者，术语“包括”（including）及其它形式（例如“includes”和“included”）的使用没有限制性。关于词“含有”（“comprise”或者“comprises”或“comprising”）在本申请（包括权利要求）中的使用，申请人指出，除非上下文另有要求，这些词都在清楚了解的基础上使用，即，它们应该被包容广泛地、而不是排他地理解，并且申请人在解释本专利申请（包括下面的权利要求）时对这些词的每一个都打算这样解释。对于本文中任何取代基或本发明化合物或任何其它化学式中出现一次以上的任何变量，其每次出现时的定义均与其它每次出现时的定义无关。取代基的组合的先决条件是这种组合能够形成稳定的化合物。稳定的化合物是能够以有用的纯度从反应混合物中被分离的化合物。

不言而喻，本文中所有的组合均保持合适的价位，具有一个以上原子的单价部分通过其左端连接，二价部分从左至右画出。

当在说明书和所附的权利要求中使用时，除非作不同的指定，以下术语具有所指出的含义：

术语“烷基”（单独的或与其它术语组合）是指直链或支链的饱和烃基取代基，其通常含1到约10个碳原子；或者在另一实施方案中，含1到约8个碳原子；在又一实施方案中，含1到约6个碳原子；在另一实施方案中，含1到约4个碳原子。这种取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基等。

术语“烯基”（单独的或与其它术语组合）是指有一个或多个双键的直链或支链烃基取代基，其通常含2到约10个碳原子；或者在另一实施方案中，含2到约8个碳原子；在又一实施方案中，含2到约6个碳原子；在另一实施方案中，含2到约4个碳原子。这些取代基的实例包括乙烯基（ethyl或vinyl）、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基等。

术语“炔基”（单独的或与其它术语组合）是指有一个或多个三键的直链或支链烃基取代基，其通常含2到约10个碳原子；或者在另一实施方案中，含2到约8个碳原子；在又一实施方案中，含2到约6个碳原子；在另一实施方案中，含2到约4个碳原子。这些取代基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基等。

术语“碳环基”（单独的或与其它术语组合）是指含3-14个碳环原子（“环原子”是键合在一起形成环的取代基的一个或多个环的原子）的饱和环（即，“环烷基”）、部分饱和环（即，“环烯基”）或完全不饱和的（即，“芳基”）烃基取代基。碳环基可以是单个环（单环）或多环的环结构。

碳环基可以是单环结构，通常含3-8个环原子，更典型的是3-6个环原子，尤其是5-6个环原子。这种单环碳环基的实例包括环丙基（环丙烷基）、环丁基（环丁烷基）、环戊基（环戊烷基）、环戊烯基、环戊二烯基、环己基（环己烷基）、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基也可以是多环的（即，可以含一个以上的环）。多环的碳环基的实例包括桥接、稠合和螺环的碳环基。在螺环碳环基中，两个不同的环共用一个原子。螺环碳环基的一个实例是螺戊基。在桥接的碳环基中，环共用至少两个共同的不相邻原子。桥接的碳环基的实例包括双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚-2-烯基和金刚烷基。在稠环碳环基体系中，两个或更多的环可以稠合在一起，从而使两个环共用一个共同的键。二或三稠环碳环基的实例包括萘基、四氢萘基（tetrahydronaphthalenyl或tetralinyl）、茚基、茚满基（二氢化茚基）、蒽基、菲基和十氢萘基。

术语“环烷基”（单独的或与其它术语组合）是指含3-14个碳环原子的饱和的环的烃基取代基。环烷基可以是单个的碳环，通常含3-8个碳环原子，更典型的是3-6个环原子。单环的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基也可以是多环的或者含一个以上的环。多环的环烷基的实例包括桥接、稠合和螺环碳环基。

术语“芳基”（单独的或与其它术语组合）是指含6-14个碳环原子的芳族碳环基。芳基的实例包括苯基、萘基和茚基。

在某些情形，烃基取代基（例如烷基、烯基、炔基或环烷基）中的碳原子数目用前缀“C_x-C_y-”表示，其中x是该取代基中碳原子的最小数，y是最大数。例如，“C₁-C₆-烷基”指的是含1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C₃-C₈-环烷基指的是含3到8个碳环原子的饱和烃基环。

术语“氢”（单独的或与其它术语组合）是指氢基，可以表示成-H。

术语“羟基”（单独的或与其它术语组合）是指-OH。

术语“羧基”（单独的或与其它术语组合）是指-C(O)-OH。

术语“氨基”（单独的或与其它术语组合）是指-NH₂。

术语“卤素”或“卤”（单独的或与其它术语组合）是指氟基（可以表示成-F）、氯基（可以表示成-Cl）、溴基（可以表示成-Br）或碘基（可以表示成-I）。

如果某个取代基被描述成是“取代的”，则非氢基团代替了该取代基的碳或氮上的氢基。例如，一个取代的烷基取代基是其中至少有一个非氢基团取代了该烷基取代基上的氢基的烷基取代基。作为示例说明，单氟烷基是被一个氟基取代的烷基，而二氟烷基是被2个氟基取代的烷基。应当知道，如果取代基上发生一个以上的取代，则各个非氢基团可以相同或不同（除非另外说明）。

如果取代基被描述成“任选取代的”，则该取代基可以是（1）未被取代的或（2）被取代的。如果取代基被说成是被最高达某个特定数目的非氢基团任选取代,则该取代基可以是：（1）未被取代；或（2）被最高达到该特定数目的非氢基团取代，或者被最高达到该取代基上可取代位的最高数目的非氢取代基取代，要看何值更小。例如，如果取代基被描述成任选被最多3个非氢基团取代的杂芳基，则可取代位置小于3的任何杂芳基可任选地被最多只能像该杂芳基具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。举例来说，四唑基（它只有一个可取代位）可任选地被最多一个非氢基团取代。再例如，如果某个氨基氮被描述成可任选地被最多2个非氢基团取代，则伯氨基氮可任选地被最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮可任选地被最多只1个非氢基团取代。

本专利申请中的“取代基”和“基团”两个术语可互换使用。

前缀“卤”表示该前缀所连接的取代基是被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代烷基是指烷基取代基中至少一个氢基被卤素基团取代。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应当清楚，如果取代基被一个以上的卤素基团取代，这些卤素基团可以相同或不同（除非另外说明）。

前缀“全卤”表示该前缀连接的取代基上的每个氢基均被独立选择的卤素基团取代。即，该取代基上的每个氢基都被卤素基团取代。如果所有的卤素基团都相同，该前缀通常与该卤素基团一致。例如，“全氟”一词意味着该前缀所连接的取代基上每个氢原子均被氟原子取代。举例来说，“全氟烷基”表示烷基取代基中的每个氢基均被氟基替代。

术语“羰基”（单独的或与其它术语组合）表示-C(O)-。

术语“氨基羰基”（单独的或与其它术语组合）代表-C(O)-NH₂。

术语“氧代”（单独的或与其它术语组合）表示（=O）。

术语“氧基”（单独的或与其它术语组合）表示醚取代基，可以用-O-表示。

术语“烷基羟基”（单独的或与其它术语组合）代表-烷基-OH。

术语“烷基氨基”（单独的或与其它术语组合）代表-烷基-NH₂。

术语“烷氧基”（单独的或与其它术语组合）代表烷基醚取代基，即，-O-烷基。这样一种取代基的实例包括甲氧基（-O-CH₃）、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。

术语“烷基羰基”（单独的或与其它术语组合）代表-C(O)-烷基。

术语“氨基烷基羰基”（单独的或与其它术语组合）代表-C(O)-烷基-NH₂。

术语“烷氧基羰基”（单独的或与其它术语组合）代表-C(O)-O-烷基。

术语“碳环基羰基”（单独的或与其它术语组合）指的是-C(O)-碳环基。

类似地，术语“杂环基羰基”（单独的或与其它术语组合）代表-C(O)-杂环基。

术语“碳环基烷基羰基”（单独的或与其它术语组合）指的是-C(O)-烷基碳环基。

类似地，术语“杂环基烷基羰基”（单独的或与其它术语组合）指的是-C(O)-烷基杂环基。

术语“碳环基氧基羰基”（单独的或与其它术语组合）指的是-C(O)-O-碳环基。

术语“碳环基烷氧基羰基”（单独的或与其它术语组合）指的是-C(O)-O-烷基-碳环基。

术语“硫代（thio或thia）”（单独的或与其它术语组合）指的是硫醚取代基，即，一种醚取代基，其中二价的硫原子代替了醚氧原子。这样一种取代基可以用-S-表示。例如，“烷基硫代烷基”指的是烷基-S-烷基（烷基-硫烷基-烷基）。

术语“硫醇基”或“巯基”（单独的或与其它术语组合）指的是巯基取代基，可以用-SH表示。

术语“硫代羰基”（单独的或与其它术语组合）指的是一种羰基，其中的氧原子已被硫代替。这样一种取代基可用-C(S)-表示。

术语“磺酰基”（单独的或与其它术语组合）指的是-S(O)₂-。

术语“氨基磺酰基”（单独的或与其它术语组合）指的是-S(O)₂-NH₂。

术语“亚磺酰基”或“亚砜基”（单独的或与其它术语组合）指的是-S(O)-。

术语“杂环基”（单独的或与其它术语组合）是指含总计3至14个环原子的饱和（即，“杂环烷基”）、部分饱和（即，“杂环烯基”）、或完全不饱和（即，“杂芳基”）的环结构。环原子中至少一个是杂原子（即，氧、氮或硫），其余的环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂环基可以是单个的环（单环）或是多环结构。

杂环基可以是单环，通常含3-7个环原子，更典型的是3-6个环原子，尤其是5-6个环原子。单环杂环基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基（硫代呋喃基）、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基（包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基（呋咱基）、或1,3,4-噁二唑基）、噁三唑基（包括1,2,3,4-噁三唑基或1,2,3,5-噁三唑基）、二噁唑基（包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基或1,3,4-二噁唑基）、噁噻唑基（oxathiazolyl）、氧硫杂环戊烯基（oxathioyl）、氧硫杂环戊烷基（oxathiolanyl）、吡喃基、二氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、吡啶基（吖嗪基）、哌啶基、二嗪基（包括哒嗪基（1,2-二嗪基）、嘧啶基（1,3-二嗪基）或吡嗪基（1,4-二嗪基））、哌嗪基、三嗪基（包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基和1,2,3-三嗪基）、噁嗪基（包括1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基）、噁噻嗪基（oxathiazinyl）（包括1,2,3-噁噻嗪基、1,2,4-噁噻嗪基、1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基）、噁二嗪基（包括1,2,3-噁二嗪基、1,2,4-噁二嗪基、1,4,2-噁二嗪基或1,3,5-噁二嗪基）、吗啉基、氮杂

基、氧杂基、硫杂

基和二氮杂

基。

杂环基也可以是多环的（即，可以含一个以上的环）。多环杂环基的实例包括桥接、稠合及螺环杂环基。在螺环杂环基中，一个原子为两个不同的环共有。在桥接的杂环基中，环共享至少两个共有的不相邻原子。在稠合环杂环基中，两个或多个环可以稠合在一起，使得两个环共享一个共同键。含2或3个环的稠合环杂环基的实例包括吲嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基（包括吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基或吡啶并[4,3-b]吡啶基）以及蝶啶基。稠合环杂环基的其它实例包括苯并稠合的杂环基，例如吲哚基、异吲哚基（异吲哚基(isobenzazolyl)、假异吲哚基(pseudoisoindolyl)）、假吲哚基（indoleninyl或pseudoindolyl）、异吲唑基（苯并吡唑基）、氮萘基（包括喹啉基（1-氮萘基）或异喹啉基（2-氮萘基））、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基（包括噌啉基（1,2-苯并二嗪基）或喹唑啉基（1,3-苯并二嗪基））、苯并吡喃基（包括苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基）、苯并噁嗪基（包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基或3,1,4-苯并噁嗪基），以及苯并异噁嗪基（包括1,2-苯并异噁嗪基或1,4-苯并异噁嗪基）。

术语“杂芳基”（单独的或与其它术语组合）是指含5-14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单环或是2或3个稠合的环。杂芳基取代基的实例包括6元环取代基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基；5元环取代基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基和异噻唑基；6/5元稠合环取代基，例如苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和邻苯甲内酰胺基(anthranilyl)；以及6/6元稠合环，例如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基。

连接在多组分取代基上的前缀只适用于第一个组分。例如，术语“烷基环烷基”包含两个组分：烷基和环烷基。因此，C₁-C₆-烷基环烷基上的C₁-C₆-前缀意味着该烷基环烷基的烷基组分含有1-6个碳原子；该C₁-C₆-前缀不描述环烷基组分。为进一步说明，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤”表示，该烷氧基烷基取代基中只有烷氧基组分是被一个或多个卤基基团取代。如果卤素取代可以替代地或附加地发生在烷基组分上，则取代基应该被称作“卤素取代的烷氧基烷基”，而不是“卤代烷氧基烷基”。最后，如果卤素取代只是发生在烷基组分上，该取代基应被称作“烷氧基卤代烷基”。

术语“治疗（that, treating, treatment）”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。

术语“防止（prevent, preventing, prevention）”是指防止疾病和/或其伴随症状发作或阻止个体得病的方法。在本文中使用时，“防止”、“预防”和“阻止”还包括延缓疾病和/或其伴随症状的发作和降低个体得病的危险。

术语“治疗有效量”指的是所施用的化合物数量足以阻止所治疗的状况或病症的一种或多种症状的发展或减轻至某种程度。

术语“调节”是指化合物提高或降低激酶的功能或活性的能力。“调节”一词当在本文中以其各种不同的形式使用时，意在包括拮抗、激动、部分拮抗和/或部分激动与激酶有关的活性。激酶抑制剂是这样的化合物，其结合会部分或完全阻断刺激，减小、阻止、延迟激活，灭活，钝化或下调信号转导作用。激酶活化剂则是这样的化合物，它的结合会刺激、提高、开启、激活、促进、增强活化、敏化或上调信号转导作用。

本文中使用的术语“组合物”旨在包括含有特定数量的特定成分的产物，以及直接或间接地由特定数量的特定成分组合形成的任何产物。“药学上可接受的”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分相容，并且对其接受者无害。

“个体”在本文中定义为包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于：灵长类（例如人类）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，个体是人。

化合物

在一个方面，本发明提供式（I）化合物或其可药用的盐：

其中

R^1a、R^1b和R^1c独立地是氢、羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4-烷基、-OR^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^c、-NHC(O)NHR^b或-NHSO₂R^a；

X是N或CR²；

R²是氢或C_1-4-烷基；

Y是NR³R⁴、NR⁶C(O)R⁷、NR⁶SO₂R⁷、芳基或杂环基，其中芳基和杂环基可任选地被一个或多个R⁵取代；

R³是氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基、芳基-(C_1-8-烷基)-、杂芳基-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中（a）R³中的C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基取代基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、硝基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR^bR^c、-NR^bC(O)R^a、-NHC(O)NHR^b、-C(O)NR^bR^c、-NHSO₂R^a和-SO₂NR^bNR^c；和（b）R³中的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被一个或多个R⁵取代；

R⁴是氢或C_1-8-烷基，其中C_1-8-烷基可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR^bR^c、-NR^bC(O)R^a、-NHC(O)NHR^b、-C(O)NR^bR^c、-NHSO₂R^a和-SO₂NR^bNR^c；

R⁵选自C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、-OR^d、-C(O)R^d、-C(O)OR^d、-OC(O)R^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHC(O)NHR^e、-NHSO₂R^e、-C(O)NR^eR^f、-SR^d、-S(O)R^d、-SO₂R^d、-SO₂NR^eNR^f、-B(OH)₂、-CF₃、-CF₂CF₃、-OCF₃和-OCF₂CF₃，其中（a）R⁵中的C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基取代基可任选被选自以下基团的一个或多个取代基取代：芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、硝基、-OR^d、-C(O)R^d、-C(O)OR^d、-OC(O)R^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHC(O)NHR^e、-C(O)NR^eR^f；和其中（b）R⁵中的芳基或杂环基取代基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、-OR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-OC(O)R^g、-NR^hRⁱ、-NR^hC(O)R^g、-NHC(O)NHR^h、-NHSO₂R^g、-C(O)NR^hRⁱ、-SR^g、-S(O)R^g、-SO₂R^g、-SO₂NR^hNRⁱ、-CF₃、-CF₂CF₃、-OCF₃和、-OCF₂CF₃；

R⁶是氢或C_1-8-烷基；

R⁷是C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基、芳基-(C_1-8-烷基)-、杂芳基-、或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中（a）R⁷中的C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基取代基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、硝基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR^bR^c、-NR^bC(O)R^a、-NHC(O)NHR^b、-C(O)NR^bR^c、-NHSO₂R^a、-SO₂NR^bNR^c和芳基；和（b）R⁷中的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被一个或多个R⁵取代；

R^a在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)、-O(C_1-8-烷基)NH₂和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^b和R^c在每次出现时均独立地选自以下基团：氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，并且任选地，R^b和R^c可结合在一起，形成4-7元的杂环烷基环，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可以任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^d在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、芳基-(C_1-8-烷基)-、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；其中芳基、芳基-(C_1-8-烷基)-、杂环基和C_3-8-环烷基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^e和R^f在每次出现时均独立地选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，并且任选地，R^e和R^f可结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^g在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^h和Rⁱ在每次出现时均独立选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，并且任选地，R^h和Rⁱ可结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂。

在式（I）的一项实施方案中，R^1a、R^1b和R^1c是氢。在式（I）的另一实施方案中，R^1b和R^1c是氢，R^1a是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4-烷基、-OR^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^c、-NHC(O)NHR^b或-NHSO₂R^a。在式（I）的另一项实施方案中，R^1a和R^1c是氢，R^1b是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4-烷基、-OR^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^c、-NHC(O)NHR^b或-NHSO₂R^a。在式（I）的另一实施方案中，R^1c是氢，R^1a和R^1b各自独立地是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4-烷基、-OR^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^c、-NHC(O)NHR^b或-NHSO₂R^a。

在式（I）的一项实施方案中，X是N。

在式（I）的另一实施方案中，X是CR²，其中R²是C_1-4-烷基。在式（I）的又一实施方案中，X是CR²，其中R²是氢。

在式（I）的一项实施方案中，Y是芳基，它可任选地被一个或多个R⁵取代。在式（I）的另一实施方案中，该芳基是未取代的。在式（I）的又一实施方案中，Y是苯基或萘基，并且该苯基或萘基被独立选自以下基团的1、2或3个取代基取代：C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃。在式（I）的另一实施方案中，Y是苯基，且该苯基被独立选自C_1-8-烷基、卤素、-OR^d、-SO₂R^d、-OCF₃和-CF₃的1、2或3个取代基取代。

在式（I）的一项实施方案中，Y是杂环基，它可任选地被一个或多个R⁵取代。在式（I）的另一实施方案中，该杂环基是未取代的。在式（I）的一项实施方案中，Y是哌啶、硫代吗啉、吗啉、苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、吡啶基或吡唑基，其中哌啶、硫代吗啉、吗啉、苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、吡啶基或吡唑基是未取代的。在式（I）的另一实施方案中，Y是哌啶、硫代吗啉、吗啉、苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、吡啶基或吡唑基，并且该哌啶、硫代吗啉、吗啉、苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、吡啶基或吡唑基被独立选自以下基团的1、2或3个取代基取代：C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃。在式（I）的另一实施方案中，Y是哌啶、硫代吗啉、吗啉、苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、吡啶基或吡唑基，并且该哌啶、硫代吗啉、吗啉、苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、吡啶基或吡唑基是被独立选自C_1-8-烷基、卤素、-OR^d和-C(O)OR^d的1、2或3个取代基取代。

在式（I）的一项实施方案中，Y是杂环烷基，它可任选地被一个或多个R⁵取代。在式（I）的另一实施方案中，该杂环烷基是未取代的。在式（I）的又一实施方案中，Y是哌啶、硫代吗啉或吗啉，并且该哌啶、硫代吗啉或吗啉是未取代的。在式（I）的又一实施方案中，哌啶、硫代吗啉或吗啉被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1、2或3个取代基取代。在式（I）的另一实施方案中，Y是哌啶、硫代吗啉或吗啉，该哌啶、硫代吗啉或硫代吗啉被独立选自C_1-8-烷基、-OR^d和-C(O)OR^d的1、2或3个取代基取代。

在式（I）的一项实施方案中，Y是可任选被一个或多个R⁵取代的杂芳基。在式（I）的另一实施方案中，杂芳基是未取代的。在又一实施方案中，Y是噻吩基、吡啶基或吡唑基，其中该噻吩基、吡啶基或吡唑基是未取代的。在式（I）的又一实施方案中，噻吩基、吡啶基或吡唑基被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1、2或3个取代基取代。在另一实施方案中，Y是噻吩基、吡啶基或吡唑基，并且该噻吩基、吡啶基或吡唑基被独立选自卤素和OR^d的1、2或3个取代基取代。

在式（I）的一项实施方案中，Y是NR³R⁴。

在式（I）的一项实施方案中，R³是C_1-8-烷基。在式（I）的另一实施方案中，R³是未取代的C_1-8-烷基。在式（I）的又一实施方案中，R³是被选自以下基团的一个或多个取代基取代的C_1-8-烷基：卤素、氰基、硝基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR^bR^c、-NR^bC(O)R^a、-NHC(O)NHR^b、-C(O)NR^bR^c、-NHSO₂R^a和-SO₂NR^bNR^c。在式（I）的另一实施方案中，R³是被选自-OR^a和-NR^bR^c的一或二个取代基取代的C_1-8-烷基。在式（I）的又一实施方案中，R³是被选自-OR^a和-NR^bR^c的一或二个取代基取代的C_1-8-烷基，其中R^a、R^b和R^c独立地选自氢和C_1-8-烷基。在式（I）的另一实施方案中，R³是被选自-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₂OCH₂CH₂NH₂和-NHCH₃的1或2个取代基取代的C_1-8-烷基。

在式（I）的另一实施方案中，R³是任选被一个或多个R⁵取代的芳基或杂芳基。在式（I）的又一实施方案中，该芳基或杂芳基是未取代的。

在式（I）的一项实施方案中，R³是被1、2或3个R⁵取代的苯基，R⁵则选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃，其中（a）R⁵中的C_1-8-烷基取代基任选地被-OR^d取代。在式（I）的一项实施方案中，R³是被1、2或3个R⁵取代的苯基，并且R⁵是-OR^d，其中R^d是C_1-8-烷基。

在式（I）的另一实施方案中，R³是任选被一个或多个R⁵取代的5-7元杂芳基。在式（I）的另一实施方案中，R³是未取代的5-7元杂芳基。在式（I）的又一实施方案中，R³是未取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。在式（I）的一项实施方案中，R³是被1、2或3个R⁵取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，R⁵选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃。

在式（I）的另一实施方案中，R³是任选被一个或多个R⁵取代的杂环烷基。在式（I）的另一实施方案中，R³是未取代的杂环烷基。在式（I）的一项实施方案中，R³是未被取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式（I）的一项实施方案中，R⁷是被1、2或3个R⁵取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基，而R⁵则选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃，其中（a）R⁵中的C_1-8-烷基取代基可任选地被-OR^d取代。在式（I）的一项实施方案中，R³是吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基。

在式（I）的另一实施方案中，R³是任选被一个或多个R⁵取代的环烷基。在式（I）的另一实施方案中，R³是未取代的环烷基。在式（I）的一项实施方案中，R³是未取代的环戊基、环己基和环庚基。在式（I）的一项实施方案中，R³是被1、2或3个R⁵取代的环戊基、环己基和环庚基，R⁵则选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃，其中（a）R⁵中的C_1-8-烷基取代基可任选地被-OR^d取代。在式（I）的一项实施方案中，R³是被1、2、3个R⁵取代的环戊基、环己基和环庚基，R⁵是-OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d或-NHSO₂R^e，其中R^d在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中该杂环基任选地被独立选自芳基-(C_1-8-烷基)-的一个或多个取代基取代，其中该芳基-(C_1-8-烷基)-，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被独立选自卤素的一个或多个取代基取代，而R^e和R^f在每次出现时，都独立地选自氢和C_3-8-环烷基。

在式（I）的一项实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，该R³的-(C_1-8-烷基)-是未被取代的。在式（I）的另一实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，该R³的-(C_1-8-烷基)-可任选地被选自-OR^a和-NR^bR^c的1或2个取代基取代。

在式（I）的一项实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中的-(C_1-8-烷基)-是-(C₁-烷基)-、-(C₂-烷基)-或-(C₃-烷基)-。在式（I）的一项实施方案中，R³是-(C₁-烷基)-。

在式（I）的另一实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中该R³的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是任选取代的。在式（I）的另一实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中该R³的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的。在式（I）的另一实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中R³的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃或-OCF₃取代，其中（a）该R⁵的C_1-8-烷基取代基任选地被一个或多个-OR^d取代。在式（I）的又一实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中该R³的C_3-8环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被1、2或3个R⁵取代，而R⁵则选自卤素、-OH和-CF₃。

在式（I）的一项实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-，其中该C_3-8-环烷基可任选地被环丁基、环戊基或环己基取代。

在式（I）的一项实施方案中，R³是杂环烷基-(C_1-8-烷基)-，该杂环烷基是任选取代的5-7元杂环烷基。在式（I）的另一实施方案中，R³中的杂环烷基是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式（I）的另一实施方案中，R³是杂环烷基-(C_1-8-烷基)-，该杂环烷基是任选取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基。

在一项实施方案中，R³是芳基-(C_1-8-烷基)-，该芳基是任选取代的苯基。

在一项实施方案中，R³是杂芳基-(C_1-8-烷基)-，该杂芳基是任选取代的5-7元杂芳基。在又一实施方案中，R³是杂芳基-(C_1-8-烷基)-，R³中的杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。在又一实施方案中，R³是杂芳基-(C_1-8-烷基)-，R³中的杂芳基是咪唑基。

在式（I）的一项实施方案中，R⁴是氢。在式（I）的另一实施方案中，R⁴是未取代的支链或直链C_1-8烷基。在式（I）的又一实施方案中，R⁴是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在式（I）的另一实施方案中，R⁴是甲基。在式（I）的另一实施方案中，R⁴是取代的支链或直链C_1-8烷基，其中该C_1-8-烷基被-OR^a取代，R^a则选自H和C_1-8-烷基。在式（I）的另一实施方案中，R⁴是取代的支链或直链C_1-8-烷基，其中该C_1-8-烷基被-OCH₃取代。

在式（I）的另一实施方案中，NR³R⁴是选自以下基团：

和

。

在式（I）的另一实施方案中，Y是NR⁶C(O)R⁷或NR⁶SO₂R⁷。

在式（I）的一项实施方案中，R⁶是氢。在式（I）的另一实施方案中，R⁶是未取代的支链或直链C_1-4-烷基。

在式（I）的一项实施方案中，R⁷是任选取代的C_1-8-烷基。在式（I）的一项实施方案中，R⁷的C_1-8-烷基是未取代的。在式（I）的另一实施方案中，R⁷的C_1-8-烷基被独立选自卤素、-OR^a、-NR^bR^c、-NR^bC(O)R^a、-NHSO₂R^a、-SO₂NR^bNR^c和芳基的一个或多个取代基取代，其中R^a、R^b和R^c独立地选自H和C_1-8-烷基。在式（I）的另一实施方案中，R⁷的C_1-8烷基任选地被选自羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、-NHCH₃、-NHCOCH₃、-NHSO₂CH₃和-SO₂NHCH₃的1或2个取代基取代。

在式（I）的另一实施方案中，R⁷是芳基或杂芳基，它可任选地被一个或多个R⁵取代。在式（I）的另一实施方案中，该芳基和杂芳基是未取代的。

在式（I）的一项实施方案中，R⁷是被1、2或3个R⁵取代的苯基，R⁵选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃，其中（a）R⁵的C_1-8-烷基取代基可任选地被-OR^d取代。在式（I）的一项实施方案中，R³是被1、2或3个R⁵取代的苯基，R⁵是-OR^d，其中R^d是C_1-8-烷基。

在式（I）的另一实施方案中，R⁷是任选被一个或多个R⁵取代的5-7元杂芳基。在式（I）的另一实施方案中，R⁷是未取代的5-7元杂芳基。在式（I）的又一实施方案中，R⁷是未被取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。在式（I）的一项实施方案中，R⁷是被1、2或3个R⁵取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中R⁵是选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃。在式（I）的一项实施方案中，R⁷杂芳基是吡啶基。

在式（I）的另一实施方案中，R⁷是任选被一个或多个R⁵取代的杂环烷基。在式（I）的另一实施方案中，R⁷是未取代的杂环烷基。在式（I）的一项实施方案中，R⁷是未取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式（I）的一项实施方案中，R⁷是被1、2或3个R⁵取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基，其中R⁵是选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃，其中（a）该R⁵ C_1-8-烷基取代基可任选地被-OR^d取代。在式（I）的一项实施方案中，R⁷是吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基。

在式（I）的另一实施方案中，R⁷是任选被一个或多个R⁵取代的环烷基。在式（I）的又一实施方案中，R⁷是未取代的环烷基。在式（I）的一项实施方案中，R⁷是未取代的环戊基、环己基和环庚基。在式（I）的一项实施方案中，R⁷是被1、2或3个R⁵取代的环戊基、环己基和环庚基，R⁵则选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃，其中（a）该R⁵的C_1-8-烷基取代基任选地被-OR^d取代。在式（I）的一项实施方案中，R⁷是被1、2或3个R⁵取代的环戊基、环己基和环庚基，其中R⁵是-OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d或-NHSO₂R^e。

在式（I）的一项实施方案中，R⁷是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，并且R⁷中的-(C_1-8-烷基)-是未取代的。在式（I）的另一实施方案中，R⁷是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，R⁷中的-(C_1-8-烷基)-可任选地被选自-OR^a和-NR^bR^c的1或2个取代基取代。

在式（I）的一项实施方案中，R⁷是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中-(C_1-8-烷基)-是-(C₁-烷基)-、-(C₂-烷基)-或-(C₃-烷基)-。在式（I）的一项实施方案中，R⁷是-(C₁-烷基)-。

在式（I）的另一实施方案中，R⁷是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中R⁷中的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被取代。在式（I）的另一实施方案中，R⁷是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中R⁷中的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的。在式（I）的又一实施方案中，R⁷是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中R⁷中的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃或-OCF₃取代，其中（a）该R⁵的C_1-8-烷基取代基任选地被一个或多个-OR^d取代。在式（I）的另一实施方案中，R⁷是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中该R³的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被1、2或3个R⁵取代，R⁵则选自卤素、-OH和-CF₃。

在式（I）的一项实施方案中，其中R⁷是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-，该C_3-8-环烷基是任选取代的环丁基、环戊基或环己基。

在式（I）的一项实施方案中，R⁷是杂环烷基-(C_1-8-烷基)-，该杂环烷基是任选取代的5-7元的杂环烷基。在式（I）的另一实施方案中，该R⁷的杂环烷基是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式（I）的另一实施方案中，R⁷是杂环烷基-(C_1-8-烷基)-，该杂环烷基是任选取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基。

在一项实施方案中，R⁷是芳基-(C_1-8-烷基)-，该芳基是任选取代的苯基。

在一项实施方案中，R⁷是杂芳基-(C_1-8-烷基)-，该杂芳基是任选取代的5-7元杂芳基。在又一实施方案中，R⁷是杂芳基-(C_1-8-烷基)-，该R⁷杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。在又一实施方案中，R⁷是杂芳基-(C_1-8-烷基)-，该R³杂芳基是咪唑基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是NR³R⁴，其中R³是C_3-8-环烷基，该C_3-8-环烷基可任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，其中该C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，且其中的R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是CR²，R²是氢，Y是NR³R⁴，其中R³是C_3-8-环烷基，该C_3-8-环烷基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，其中C_1-8烷基可任选地被一或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是NR³R⁴，其中R³是芳基，该芳基可任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，其中C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是CR²，R²是氢，Y是NR³R⁴，其中R³是芳基，该芳基可任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，其中C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是NR³R⁴，其中R³是芳基-(C_1-8-烷基)-，该芳基可任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，其中C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢、X是CR²，R²是氢，Y是NR³R⁴，其中R³是芳基-(C_1-8-烷基)-，该芳基可任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，其中C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是NR³R⁴，其中R³是杂环烷基，该杂环烷基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，其中C_1-8-烷基可任选地被一或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，而且R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

在又一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是CR²，R²是氢，Y是NR³R⁴，其中R³是杂环烷基，该杂环烷基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，其中（a）该C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d及-NHSO₂R^e取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，R^d、R^e和R^f则独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是NR³R⁴，其中R³是杂环烷基-(C_1-8-烷基)-，该杂环烷基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，其中C_1-8-烷基可任选地被一或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，而且R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是CR²，R²是氢，Y是杂环基，该杂环基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的一个或多个取代基取代，其中C_1-8-烷基可任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是杂环基，该杂环基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的一个或多个取代基取代，其中C_1-8-烷基可任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是CR²，R²是氢，Y是NR³R⁴，其中R³是C_1-8-烷基，该R³的C_1-8-烷基可任选地被一个或多个选自卤素、-OR^a和-NR^bR^c的取代基取代；其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且R^c、R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是NR³R⁴，该R³是C_1-8-烷基，其中该R³的C_1-8烷基可任选地被选自卤素、-OR^a和-NR^bR^c的一个或多个取代基取代；其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且R^c、R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是CR²，R²是氢，Y是NR³R⁴，其中R³是C_1-8-烷基，该R³的C_1-8-烷基可任选地被选自卤素、-OR^a和-NR^bR^c的一个或多个取代基取代；其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，其中该C_1-8-烷基可任选地被选自卤素和-OR^a的一个或多个取代基取代，且R^c、R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是NR³R⁴，其中R³是C_1-8-烷基，该R³的C_1-8烷基可任选地被选自卤素、-OR^a和-NR^bR^c的一个或多个取代基取代；其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，其中该C_1-8-烷基可任选地被选自卤素和-OR^a的一个或多个取代基取代，且R^c、R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是NR³R⁴，其中R³是杂芳基-(C_1-8-烷基)，其中该芳基可任选地被独立选自C_1-8烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，且其中的C_1-8-烷基可任选地被一个或多个-OR^d取代；其中R⁴是氢或C_1-8烷基，并且R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8烷基和C_3-8环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是CR²，R²是氢，Y是NR³R⁴，其中R³是杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中该芳基可任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，且其中的C_1-8-烷基可任选地被一个或多个-OR^d取代；其中R⁴是氢或C_1-8烷基，并且R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8烷基和C_3-8环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是CR²，R²是氢，Y是NR³R⁴，其中R³是C_1-8-烷基，该R³的C_1-8-烷基可任选地被选自卤素、-OR^a和-NR^bR^c的一个或多个取代基取代；其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，其中的C_1-8-烷基可任选地被选自卤素和-OR^a的一个或多个取代基取代，R^c、R^d、R^e和R^f则独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基，其中该C_1-8-烷基任选地被-NH₂或-O(C_1-8-烷基)NH₂取代。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是NR³R⁴，其中R³是C_1-8-烷基，该R³的C_1-8-烷基任选地被选自卤素、-OR^a和-NR^bR^c的一个或多个取代基取代；其中R⁴是氧或C_1-8-烷基，其中C_1-8-烷基任选地被选自卤素和-OR^a的一个或多个取代基取代，其中R^c、R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基，其中该C_1-8-烷基任选地被-NH₂或-O(C_1-8-烷基)NH₂取代。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是CR²，R²是氢，Y是芳基，其中该芳基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的一个或多个取代基取代，其中该C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代；其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是芳基，其中该芳基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的一个或多个取代基取代，其中该C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代；其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是CR²，R²是氢，Y是杂芳基，其中该杂芳基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的一个或多个取代基取代，其中该C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代；其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是杂芳基，其中该杂芳基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的一个或多个取代基取代，其中该C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代；其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是NR³R⁴，其中R³是C_3-8-环烷基，该C_3-8-环烷基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的一个或二个取代基取代，其中该C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基和杂环基，其中该杂环基任选地被一个或多个芳基-(C_1-8-烷基)取代，该芳基-(C_1-8-烷基)-任选地被一个或多个卤素取代。

在另一实施方案中，本发明提供式（I）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是CR²，R²是氢，Y是NR³R⁴，其中R³是C_3-8-环烷基，该C_3-8-环烷基可任选地被独立选自C_1-8烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，且其中的C_1-8-烷基可任选地被一个或多个-OR^d取代；其中R⁴是氢或C_1-8烷基，并且R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8烷基和C_3-8环烷基及杂环基，其中该杂环基任选地被一个或多个芳基-(C_1-8-烷基)取代，该芳基-(C_1-8-烷基)-可任选地被一个或多个卤素取代。

本发明的另一方面提供式（II）化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c、R³和R⁴与以上一般地和在子集中定义的相同

在一个方面，本发明提供式（II）化合物或其可药用盐，其中

R^1a、R^1b和R^1c独立地是氢、羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4-烷基、-OR^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^c、-NHC(O)NHR^b或-NHSO₂R^a；

R³是氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基、芳基-(C_1-8-烷基)-、杂芳基或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中（a）R³的C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基取代基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、硝基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR^bR^c、-NR^bC(O)R^a、-NHC(O)NHR^b、-C(O)NR^bR^c、-NHSO₂R^a、-SO₂NR^bNR^c和芳基；和（b）R³的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被一个或多个R⁵取代；

R⁴是氢或C_1-8-烷基，其中该C_1-8-烷基可任选地被一个或多个选自以下基团的取代基取代：卤素、氰基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR^bR^c、-NR^bC(O)R^a、-NHC(O)NHR^b、-C(O)NR^bR^c、-NHSO₂R^a和-SO₂NR^bNR^c；

R⁵是选自C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、-OR^d、-C(O)R^d、-C(O)OR^d、-OC(O)R^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHC(O)NHR^e、-NHSO₂R^e、-C(O)NR^eR^f、-SR^d、-S(O)R^d、-SO₂R^d、-SO₂NR^eNR^f、-B(OH)₂、-CF₃、-CF₂CF₃、-OCF₃和-OCF₂CF₃，其中（a）R⁵的C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基取代基可任选地被一个或多个选自以下基团的取代基取代：芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、硝基、-OR^d、-C(O)R^d、-C(O)OR^d、-OC(O)R^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHC(O)NHR^e、-C(O)NR^eR^f；和其中（b）R⁵的芳基或杂环基取代基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、-OR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-OC(O)R^g、-NR^hRⁱ、-NR^hC(O)R^g、-NHC(O)NHR^h、-NHSO₂R^g、-C(O)NR^hRⁱ、-SR^g、-S(O)R^g、-SO₂R^g、-SO₂NR^hNRⁱ、-CF₃、-CF₂CF₃、-OCF₃和-OCF₂CF₃;

R^a在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)、-O(C_1-8-烷基)NH₂和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^b和R^c在每次出现时均独立选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，并且任选地，R^b和R^c可以结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^d在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、芳基-(C_1-8-烷基)-、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；其中的芳基、芳基-(C_1-8-烷基)-、杂环基和C_3-8-环烷基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^e和R^f在每次出现时均独立地选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，并且任选地，R^e和R^f可以结合在一起形成4-7元杂环烷基环，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^g在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^h和Rⁱ在每次出现时均独立地选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，并且任选地，R^h和Rⁱ可以结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂。

在式（II）的一项实施方案中，R^1a、R^1b和R^1c是氢。在式（II）的另一实施方案中，R^1b和R^1c是氢，R^1a是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4-烷基、-OR^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^c、-NHC(O)NHR^b或-NHSO₂R^a。在式（II）的另一实施方案中，R^1a和R^1c是氢，R^1b是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4-烷基、-OR^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^c、-NHC(O)NHR^b或-NHSO₂R^a。在式（II）的另一实施方案中，R^1c是氢，R^1a和R^1b各自独立地是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4-烷基、-OR^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^c、-NHC(O)NHR^b或-NHSO₂R^a。

在式（II）的一项实施方案中，R³是C_1-8-烷基。在式（II）的另一实施方案中，R³是未取代的C_1-8-烷基。在式（II）的又一实施方案中，R³是被选自卤素、氰基、硝基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR^bR^c、-NR^bC(O)R^a、-NHC(O)NHR^b、-C(O)NR^bR^c、-NHSO₂R^a和-SO₂NR^bNR^c的一个或多个取代基取代的C_1-8-烷基。在式（II）的另一实施方案中，R³是被选自-OR^a和-NR^bR^c的1或2个取代基取代的C_1-8-烷基。在式（II）的另一实施方案中，R³是被选自-OR^a和-NR^bR^c的1或2个取代基取代的C_1-8-烷基，其中R^a、R^b和R^c独立地选自氢和C_1-8-烷基。在式（II）的另一实施方案中，R³是被选自-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₂OCH₂CH₂NH₂和-NHCH₃的1或2个取代基取代的C_1-8-烷基。

在式（II）的另一实施方案中，R³是芳基或杂芳基，它可任选地被一个或多个R⁵取代。在式（II）的又一实施方案中，该芳基或杂芳基是未取代的。

在式（II）的一项实施方案中，R³是被1、2或3个R⁵取代的苯基，R⁵则选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃，其中（a）该R⁵的C_1-8-烷基取代基可任选地被-OR^d取代。在式（II）的一项实施方案中，R³是被1、2或3个R⁵取代的苯基，并且R⁵是-OR^d、其中R^d是C_1-8-烷基。

在式（II）的另一实施方案中，R³是任选被一个或多个R⁵取代的5-7元杂芳基。在式（I）的又一实施方案中，R³是未取代的5-7元杂芳基。在式（I）的另一实施方案中，R³是未取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。在式（I）的一项实施方案中，R³是被1、2或3个R⁵取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，而R⁵选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃。

在式（II）的另一实施方案中，R³是任选被一个或多个R⁵取代的杂环烷基。在式（II）的又一实施方案中，R³是未取代的杂环烷基。在式（II）的一项实施方案中，R³是未取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式（II）的一项实施方案中，R⁷是被1、2或3个R⁵取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基，而R⁵则选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃，其中（a）该R⁵的C_1-8烷基取代基可任选地被-OR^d取代。在式（II）的一项实施方案中，R³是吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基。

在式（II）的另一实施方案中，R³是任选被一个或多个R⁵取代的环烷基。在式（II）的另一实施方案中，R³是未取代的环烷基。在式（II）的一项实施方案中，R³是未取代的环戊基、环己基和环庚基。在式（II）的一项实施方案中，R³是被1、2或3个R⁵取代的环戊基、环己基和环庚基，R⁵则选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃，其中（a）该R⁵的C_1-8烷基取代基可任选地被-OR^d取代。在式（II）的一项实施方案中，R³是被1、2或3个R⁵取代的环戊基、环己基和环庚基，而R⁵是-OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d或-NHSO₂R^e，其中R^d在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中该杂环基可任选地被独立选自芳基-(C_1-8-烷基)的一个或多个取代基取代，其中该芳基-(C_1-8-烷基)-，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被一个或多个独立选自卤素的取代基取代，且R^e和R^f在每次出现时均独立地选自氢和C_3-8-环烷基。

在式（II）的一项实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，并且R³中的-(C_1-8-烷基)-是未取代的。在式（II）的另一实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，R³中的-(C_1-8-烷基)可任选地被选自-OR^a和-NR^bR^c的一个或两个取代基取代。

在式（II）的一项实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中-(C_1-8-烷基)-是-(C₁-烷基)-、-(C₂-烷基)-或-(C₃-烷基)-。在式（I）的一项实施方案中，R³是-(C₁-烷基)-。

在式（II）的另一实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中R³中的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被取代。在式（I）的另一实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中R³中的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的。在式（I）的另一实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中R³中的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃取代，其中（a）R⁵的C_1-8-烷基取代基可任选地被一个或多个-OR^d取代。在式（II）的又一实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中R³中的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被1、2或3个R⁵取代，且R⁵选自卤素、-OH和-CF₃。

在式（II）的一项实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-，该C_3-8-环烷基是任选取代的环丁基、环戊基或环己基。

在式（II）的一项实施方案中，R³是杂环烷基-(C_1-8-烷基)-，该杂环烷基是任选取代的5-7元杂环烷基。在式（II）的另一实施方案中，该R³杂环烷基是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式（II）的另一实施方案中，R³是杂环烷基-(C_1-8-烷基)-，该杂环烷基是任选取代的吗啉基或四氢吡喃基。

在一项实施方案中，R³是芳基-(C_1-8-烷基)-，该芳基是任选取代的苯基。

在一项实施方案中，R³是杂芳基-(C_1-8-烷基)-，该杂芳基是任选取代的5-7元杂芳基。在又一实施方案中，R³是杂芳基-(C_1-8-烷基)-，该R³的杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。在另一实施方案中，R³是杂芳基-(C_1-8-烷基)-，该R³的杂芳基是咪唑基。

在式（II）的一项实施方案中，R⁴是氢。在式（II）的另一实施方案中，R⁴是未取代的支链或直链C_1-8烷基。在式（II）的又一实施方案中，R⁴是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在式（II）的另一实施方案中，R⁴是甲基。在式（II）的另一实施方案中，R⁴是取代的支链或直链C_1-8烷基，其中该C_1-8烷基被-OR^a取代，R^a选自H和C_1-8-烷基。在式（II）的另一实施方案中，R⁴是取代的支链或直链C_1-8-烷基，其中该C_1-8-烷基是被-OCH₃取代。

在式（II）的另一实施方案中，NR³R⁴选自以下基团：

和

。

本发明的另一方面提供式（III）化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c、R³和R⁴与以上一般定义的和在子集中定义的相同。

在一个方面，本发明提供式（III）化合物或其可药用盐，其中

R^1a、R^1b和R^1c独立地是氢、羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4-烷基、-OR^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^c、-NHC(O)NHR^b或-NHSO₂R^a；

R³是氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基、芳基-(C_1-8-烷基)-、杂芳基或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中（a）R³的C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基取代基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、硝基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR^bR^c、-NR^bC(O)R^a、-NHC(O)NHR^b、-C(O)NR^bR^c、-NHSO₂R^a、-SO₂NR^bNR^c和芳基；和（b）R³的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被一个或多个R⁵取代；

R⁴是氢或C_1-8-烷基，其中该C_1-8-烷基可任选地被一个或多个选自以下基团的取代基取代：卤素、氰基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR^bR^c、-NR^bC(O)R^a、-NHC(O)NHR^b、-C(O)NR^bR^c、-NHSO₂R^a和-SO₂NR^bNR^c；

R⁵选自C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、-OR^d、-C(O)R^d、-C(O)OR^d、-OC(O)R^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHC(O)NHR^e、-NHSO₂R^e、-C(O)NR^eR^f、-SR^d、-S(O)R^d、-SO₂R^d、-SO₂NR^eNR^f、-B(OH)₂、-CF₃、-CF₂CF₃、-OCF₃和-OCF₂CF₃，其中（a）R⁵的C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基取代基可任选地被一个或多个选自以下基团的取代基取代：芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、硝基、-OR^d、-C(O)R^d、-C(O)OR^d、-OC(O)R^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHC(O)NHR^e、-C(O)NR^eR^f；和其中（b）R⁵的芳基或杂环基取代基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、-OR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-OC(O)R^g、-NR^hRⁱ、-NR^hC(O)R^g、-NHC(O)NHR^h、-NHSO₂R^g、-C(O)NR^hRⁱ、-SR^g、-S(O)R^g、-SO₂R^g、-SO₂NR^hNRⁱ、-CF₃、-CF₂CF₃、-OCF₃和-OCF₂CF₃;

R^a在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)、-O(C_1-8-烷基)NH₂和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^b和R^c在每次出现时均独立选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，并且任选地，R^b和R^c可以结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^d在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、芳基-(C_1-8-烷基)-、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；其中的芳基、芳基-(C_1-8-烷基)-、杂环基和C_3-8-环烷基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^e和R^f在每次出现时均独立地选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，并且任选地，R^e和R^f可以结合在一起形成4-7元杂环烷基环，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^g在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^h和Rⁱ在每次出现时均独立地选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，并且任选地，R^h和Rⁱ可以结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂。

在式（III）的一项实施方案中，R^1a、R^1b和R^1c是氢。在式（III）的另一实施方案中，R^1b和R^1c是氢，R^1a是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4-烷基、-OR^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^c、-NHC(O)NHR^b或-NHSO₂R^a。在式（III）的另一实施方案中，R^1a和R^1c是氢，R^1b是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4-烷基、-OR^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^c、-NHC(O)NHR^b或-NHSO₂R^a。在式（III）的另一实施方案中，R^1c是氢，R^1a和R^1b各自独立地是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4-烷基、-OR^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^c、-NHC(O)NHR^b或-NHSO₂R^a。

在式（III）的一项实施方案中，R³是C_1-8-烷基。在式（III）的另一实施方案中，R³是未取代的C_1-8-烷基。在式（III）的另一实施方案中，R³是被选自以下基团的一个或多个取代基取代的C_1-8-烷基：卤素、氰基、硝基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR^bR^c、-NR^bC(O)R^a、-NHC(O)NHR^b、-C(O)NR^bR^c、-NHSO₂R^a和-SO₂NR^bNR^c。在式（I）的另一实施方案中，R³是被选自-OR^a和-NR^bR^c的1或2个取代基取代的C_1-8-烷基。在式（III）的另一实施方案中，R³是被选自-OR^a和-NR^bR^c的1或2个取代基取代的C_1-8-烷基，其中R^a、R^b和R^c独立地选自氢和C_1-8-烷基。在式（III）的另一实施方案中，R³是被选自-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₂OCH₂CH₂NH₂和-NHCH₃的1或2个取代基取代的C_1-8烷基。

在式（III）的另一实施方案中，R³是芳基或杂芳基，其可任选地被一个或多个R⁵取代。在式（III）的另一实施方案中，该芳基和杂芳基是未取代的。

在式（III）的一项实施方案中，R³是被1、2或3个R⁵取代的苯基，R⁵选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃，其中（a）该R⁵的C_1-8烷基取代基可任选地被-OR^d取代。在式（III）的一项实施方案中，R³是被1、2或3个R⁵取代的苯基，且R⁵是-OR^d，其中R^d是C_1-8-烷基。

在式（III）的另一实施方案中，R³是任选被1或多个R⁵取代的5-7元杂芳基。在式（III）的另一实施方案中，R³是未取代的5-7元杂芳基。在式（III）的又一实施方案中，R³是未取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。在式（III）的一项实施方案中，R³是被1、2或3个R⁵取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，R⁵则选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃。

在式（III）的另一实施方案中，R³是任选被一个或多个R⁵取代的杂环烷基。在式（III）的又一实施方案中，R³是未取代的杂环烷基。在式（III）的一项实施方案中，R³是未取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式（III）的一项实施方案中，R⁷是被1、2或3个R⁵取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基，R⁵选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃，其中（a）该R⁵的C_1-8-烷基取代基可任选地被-OR^d取代。在式（III）的一项实施方案中，R³是吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基。

在式（III）的另一实施方案中，R³是任选被一个或多个R⁵取代的环烷基。在式（III）的另一实施方案中，R³是未取代的环烷基。在式（III）的一项实施方案中，R³是未取代的环戊基、环己基和环庚基。在式（III）的一项实施方案中，R³是被1、2或3个R⁵取代的环戊基、环己基和环庚基，R⁵则选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃，其中（a）该R⁵的C_1-8-烷基取代基可任选地被-OR^d取代。在式（III）的一项实施方案中，R³是被1、2或3个R⁵取代的环戊基、环己基和环庚基，R⁵是-OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d或-NHSO₂R^e，其中R^d在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中该杂环基可任选地被独立选自芳基-(C_1-8-烷基)-的一个或多个取代基取代，其中该芳基-(C_1-8-烷基)-，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被独立选自卤素的一个或多个取代基取代，而R^e和R^f，在每次出现时，均独立选自氢和C_3-8-环烷基。

在式（III）的一项实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，并且该R³中的-(C_1-8-烷基)-是未取代的。在式（III）的另一实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，该R³中的-(C_1-8-烷基)-可任选地被选自-OR^a和-NR^bR^c的一个或两个取代基取代。

在式（III）的一项实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中-(C_1-8-烷基)-是-(C₁-烷基)-、-(C₂-烷基)-或-(C₃-烷基)-。在式（III）的一项实施方案中，R³是-(C₁-烷基)-。

在式（III）的另一实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中R³中的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被取代。在式（III）的另一实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中R³中的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的。在式（III）的另一实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中R³中的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是被一个或多个C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃取代，其中（a）该R⁵的C_1-8-烷基取代基可任选地被一个或多个-OR^d取代。在式（III）的另一实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中R³中的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被1、2或3个R⁵取代，R⁵则选自卤素、-OH和-CF₃。

在式（III）的一项实施方案中，R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-，该C_3-8-环烷基可任选地被环丁基、环戊基或环己基取代。

在式（III）的一项实施方案中，R³是杂环烷基-(C_1-8-烷基)-，该杂环烷基是任选取代的5-7元杂环烷基。在式（III）的另一实施方案中，R³的杂环烷基是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式（I）的另一实施方案中，R³是杂环烷基-(C_1-8-烷基)-，该杂环烷基是任选取代的吗啉基或四氢吡喃基。

在一项实施方案中，R³是芳基-(C_1-8-烷基)-，该芳基是任选取代的苯基。

在一项实施方案中，R³是杂芳基-(C_1-8-烷基)-，该杂芳基是任选取代的5-7元杂芳基。在又一实施方案中，R³是杂芳基-(C_1-8-烷基)-，该R³中的杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。在又一实施方案中，R³是杂芳基-(C_1-8-烷基)-，该R³中的杂芳基是咪唑基。

在式（III）的一项实施方案中，R⁴是氢。在式（III）的另一实施方案中，R⁴是未取代的支链或直链C_1-8-烷基。在式（III）的又一实施方案中，R⁴是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在式（III）的另一实施方案中，R⁴是甲基。在式（II）的另一实施方案中，R⁴是取代的支链或直链C_1-8-烷基，其中该C_1-8-烷基被-OR^a取代，R^a则选自H和C_1-8-烷基。在式（III）的另一实施方案中，R⁴是取代的支链或直链C_1-8-烷基，其中该C_1-8-烷基被-OCH₃取代。

在式（III）的另一实施方案中，NR³R⁴选自：

和

。

本发明的另一方面提供式（IV）化合物，其中X、R^1a、R^1b、R^1c和R⁵与以上一般定义的和在子集中定义的相同，并且n是0、1、2、3、4或5。

在一个方面，本发明提供式（IV）化合物或其可药用的盐，其中

X是N或CR²；

R²是氢或C_1-4-烷基；

R^1a、R^1b和R^1c独立地是氢、羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4-烷基、-OR^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^c、-NHC(O)NHR^b或-NHSO₂R^a；

n是0、1、2、3、4或5；

R⁵选自C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、-OR^d、-C(O)R^d、-C(O)OR^d、-OC(O)R^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHC(O)NHR^e、-NHSO₂R^e、-C(O)NR^eR^f、-SR^d、-S(O)R^d、-SO₂R^d、-SO₂NR^eNR^f、-B(OH)₂、-CF₃、-CF₂CF₃、-OCF₃和-OCF₂CF₃，其中（a）R⁵的C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基取代基任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、硝基、-OR^d、-C(O)R^d、-C(O)OR^d、-OC(O)R^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHC(O)NHR^e、-C(O)NR^eR^f；和其中（b）R⁵的芳基或杂环基取代基任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、-OR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-OC(O)R^g、-NR^hRⁱ、-NR^hC(O)R^g、-NHC(O)NHR^h、-NHSO₂R^g、-C(O)NR^hRⁱ、-SR^g、-S(O)R^g、-SO₂R^g、-SO₂NR^hNRⁱ、-CF₃、-CF₂CF₃、-OCF₃和-OCF₂CF₃；

R^a在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)、-O(C_1-8-烷基)NH₂和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^b和R^c在每次出现时均独立选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，并且任选地，R^b和R^c可以结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^d在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、芳基-(C_1-8-烷基)-、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；其中该芳基、芳基-(C_1-8-烷基)-、杂环基和C_3-8-环烷基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^e和R^f在每次出现时均独立选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，并且任选地，R^e和R^f可以结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^g在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^h和Rⁱ在每次出现时均独立选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，并且任选地，R^h和Rⁱ可以结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂。

在式（IV）的一项实施方案中，R^1a、R^1b和R^1c是氢。在式（IV）的另一实施方案中，R^1b和R^1c是氢，R^1a是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4-烷基、-OR^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^c、-NHC(O)NHR^b或-NHSO₂R^a。在式（IV）的另一实施方案中，R^1a和R^1c是氢，R^1b是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4-烷基、-OR^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^c、-NHC(O)NHR^b或-NHSO₂R^a。在式（IV）的又一实施方案中，R^1c是氢，R^1a和R^1b各自独立地是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4-烷基、-OR^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^c、-NHC(O)NHR^b或-NHSO₂R^a。

在式（IV）的一项实施方案中，X是N。

在式（IV）的另一实施方案中，X是CR²，其中R²是C_1-4-烷基。在式（IV）的又一实施方案中，X是CR²，其中R²是氢。

在式（IV）的另一实施方案中，n是0。在式（IV）的又一实施方案中，n是1。在式（IV）的另一实施方案中，n是2。在式（IV）的另一实施方案中，n是3。

在式（IV）的另一实施方案中，R⁵选自C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氧代、氰基、硝基、-OR^d、-C(O)R^d、-C(O)OR^d、-OC(O)R^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHC(O)NHR^e、-NHSO₂R^e、-C(O)NR^eR^f、-SR^d、-S(O)R^d、-SO₂R^d、-SO₂NR^eNR^f、-B(OH)₂、-CF₃、-CF₂CF₃、-OCF₃和-OCF₂CF₃，其中（a）该R⁵的C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基取代基可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、硝基、氧代、-OR^d、-C(O)R^d、-C(O)OR^d、-OC(O)R^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHC(O)NHR^e、-C(O)NR^eR^f；和其中（b）R⁵的芳基或杂环基取代基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、氧代、-OR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-OC(O)R^g、-NR^hRⁱ、-NR^hC(O)R^g、-NHC(O)NHR^h、-NHSO₂R^g、-C(O)NR^hRⁱ、-SR^g、-S(O)R^g、-SO₂R^g、-SO₂NR^hNRⁱ、-CF₃、-CF₂CF₃、-OCF₃和-OCF₂CF₃。在式（IV）的另一实施方案中，R⁵选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃，其中该R⁵的C_1-8-烷基可任选地被一个或多个-OR^d取代。在式（IV）的另一实施方案中，R⁵选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃，其中R⁵的C_1-8-烷基可任选地被一个或多个-OR^d取代，R^d在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中该杂环基可任选地被独立选自芳基-(C_1-8-烷基)的一个或多个取代基取代，其中该芳基-(C_1-8-烷基)-可任选地被一个或多个卤素取代，并且R^e和R^f在每次出现时均独立地选自氢和C_3-8-环烷基。

被考虑作为本发明的一部分的具体实施方案包括（但不限于）式（I）化合物，例如：

2-(环己基氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(苄氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-苯胺基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[(3,5-二氟苄基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(哌啶-4-基氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4(3H)-酮；

6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]嘧啶-4(3H)-酮；

2-[环己基(甲基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[(2-氨基环己基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(环庚基氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(硫代吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[(2-羟基乙基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-{[2-(三氟甲基)苄基]氨基}嘧啶-4(3H)-酮；

2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[(3-羟基苄基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(吗啉-4-基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

1-[6-氧代-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,6-二氢嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸；

2-(环戊基氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[(2-羟基环己基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-({2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-苯基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(2-甲基苯基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

6-苯基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；

4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；

6-(2,3-二甲基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-(2-甲基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-(1,3-苯并二氮杂环戊烯-5-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-(3-噻吩基)吡啶-2(1H)-酮；

6-(2-萘基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-(3-氯苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-(4-氯-2-氟苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

2’-甲氧基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3’-联吡啶-6(1H)-酮；

6-(3-氟-2-甲基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

3’-氯-2’-甲氧基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,4’-联吡啶-6(1H)-酮；

6-[3-(吗啉-4-基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-[3-(甲磺酰基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-(1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

2’-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3’-联吡啶-6(1H)-酮；

6-[(3-甲氧基苯基)氨基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-苯胺基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-[(反-4-氨基环己基)氨基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

N-(反-4-{[6-氧代-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,6-二氢吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙烷磺酰胺；

N-(反-4-{[6-氧代-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,6-二氢吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙烷甲酰胺；

1-(4-氟苄基)-N-(反-4-{[6-氧代-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,6-二氢吡啶-2-基]氨基}环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；

2-(4-甲基苯基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(3-甲基苯基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(2,3-二甲基苯基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；和

2-{[3-(3-氨基丙氧基)苄基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮。

本发明化合物可以含有R或S构型不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”与Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10中定义的相同。具有相同数量的R和S构型的不对称取代的碳原子的化合物在那些原子处是外消旋的。一种构型超过另一构型的原子被指定为过量构型，优选过量约85-90%，更优选过量约95-99%，特别优选过量超过99%。因此，本发明打算包括外消旋混合物和其化合物的相对和绝对的非对映异构体。

本发明化合物还可以含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中“E”一词表示，如同按照Cahn-Ingold-Prelog优先规则所确定的，高位次的取代基位于碳-碳或碳-氮双键的异侧，而“Z”一词则表示高位次的取代基位于碳-碳或碳-氮双键的同侧。本发明化合物也可以以“E”和“Z”异构体的混合物形式存在。

本发明化合物还可存在另外的几何异构体。例如，本发明涵盖由于取代基围绕环烷基或杂环基的排列产生的各种几何异构体及其混合物。围绕环烷基或杂环的取代基被指定为顺式或反式构型。

本发明化合物还可以以互变异构体或其平衡混合物的形式存在，其中化合物的一个质子从一个原子转移到另一个原子。互变异构体的实例包括（但不限于）酮-烯醇、酚-酮、肟-亚硝基、硝基-酸硝基、亚胺-烯胺等。各种互变异构形式均被包括在本发明范围之内，即使可能只描绘出一种互变异构形式。例如，式（I）化合物可以互变异构成以下结构的化合物：

。

本发明还部分地涉及式（I）化合物的所有的盐。化合物的盐由于其一种或多种性质，例如在不同温度和湿度下的药物稳定性提高，或在水或其它溶剂中具有理想的溶解度，而可能是有利的。在打算向患者（与例如在体外环境下使用不同）施用某种盐时，该盐优选是可药用的和/或生理上相容的。术语“可药用的”在本专利申请中用作形容词，意指被修饰的名词适合作为药物产品或药物产品的一部分使用。可药用盐包括通常用来形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的那些盐。一般，这些盐通常可以通过例如合适的酸或碱与本发明化合物反应的常规的方式制备。

式（I）化合物的可药用的酸加成盐可以由无机或有机酸制备。通常合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸通常包括，例如，脂族酸、脂环酸、芳族酸、芳代脂族酸（avali phatic）、杂环酸、羧酸和磺酸类有机酸。通常合适的有机酸盐的具体实例包括乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、二葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、甲磺酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、双羟萘酸盐（embonate或pamoate）、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、2-羟基乙磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、藻酸盐、β-羟基丁酸盐、半乳糖二酸盐（galactarate）、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡庚糖酸盐（glycoheptanoate）、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐（palmoate）、果胶酸盐、2-萘磺酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。

式（I）化合物的可药用的碱加成盐包括，例如，金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属（Ia族）盐、碱土金属（IIa族）盐和其它生理上可接受的金属盐。这些盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。优选的有机盐可以从胺，例如氨丁三醇、二乙胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基葡糖胺）和普鲁卡因制备。碱性的含氮基团可以用试剂季铵化，例如使用低级烷基(C₁-C₆)卤化物（例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物）、硫酸二烷基酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯）、长链卤化物（例如，癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基卤化物（例如苄基和苯乙基溴化物）等。

具有任何纯度水平（包括纯的和基本上纯的）式（I）化合物（及其盐）都在申请人的发明的范围之内。术语“基本上纯的”就化合物/盐/异构体而言，是指含有该化合物/盐/异构体的制剂/组合物含超过约85%重量的化合物/盐/异构体，优选超过约90%重量的化合物/盐/异构体，更优选超过约95%重量的化合物/盐/异构体，尤其是超过约97%重量的化合物/盐/异构体，特别是超过约99%重量的化合物/盐/异构体。

化合物的制备

本发明化合物可以利用合成化学方法制备，本文给出了实例。应当理解，根据需要，方法中的步骤次序可以变化，具体提到的试剂、溶剂和反应条件可以更换，易受损的部分可以被保护和去保护。

用于C(O)OH部分的保护基团包括（但不限于）：乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲酰基甲基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲硫基甲基、萘基、对硝基苄基、苯基、正丙基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯基甲基等。用于C(O)和C(O)H部分的保护基团包括（但不限于）：1,3-二氧基缩酮（1,3-dioxyketal）、二乙缩酮、二甲缩酮、1,3-二噻烷基缩酮、O-甲基肟、O-苯基肟等。

用于NH部分的保护基团包括（但不限于）：乙酰基、丙氨酰基、苯甲酰基、苄基（苯甲基）、亚苄基、苄氧羰基（Cbz）、叔丁氧羰基（Boc）、3,4-二甲氧基苄氧羰基、二苯基甲基、二苯基磷酰、甲酰基、甲磺酰基、对甲氧基苄氧羰基、苯基乙酰基、邻苯二甲酰基、丁二酰基、三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基、三苯基甲基、三苯基甲硅烷基、对甲苯磺酰基等。

用于OH和SH部分的保护基团包括（但不限于）：乙酰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苄氧羰基（Cbz）、苯甲酰基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、1,1-二甲基-2-丙烯基、二苯基甲基、甲酰基、甲磺酰基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基苄氧羰基、对甲氧基苄基、甲氧基羰基、甲基、对甲苯磺酰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基等。

本发明化合物可以用此类化合物制备中众所周知的多种方法制备。例如，式（I）化合物，其中基团X、Y、R^1a、R^1b和R^1c除非另外指出均具有在发明概述中所述的含义，可以按照在方案1-5中描述的通用方法，使用合适的起始物，用本领域普通技术人员通常可用的方法合成。

在下面的方案和实施例的描述中使用的缩写符号是：DMF代表N,N-二甲基甲酰胺，DMSO代表二甲基亚砜，DMSO-d₆代表氘化的二甲基亚砜，DME代表二甲氧基乙烷，dppf代表1,1’-双(二苯基膦)二茂铁，Et₂O代表乙醚，EtOAc代表乙酸乙酯，Et₃N代表三乙胺，Ts表示甲苯磺酰基，THF代表四氢呋喃。

方案

方案1

式（2）化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c如本文对式（I）所述，PG是合适的保护基团，例如苯磺酰基团，可以用其中X是N或CR²的式（1）化合物处理，得到式（3）化合物，如方案1中所示。此反应通常在钯催化剂和碱存在下于高温（例如在约70-150℃或任选地在微波照射下）在合适的溶剂（例如DMF、二噁烷、乙醇、水、DME或其混合物）中进行。合适的钯催化剂的非限制性实例包括二氯双(三苯基膦)合钯（II），PdCl₂(dppf)₂，和四(三苯基膦)合钯。合适的碱包括（但不限于）氟化铯、碳酸钠、乙酸钾、碳酸铯。式（3）化合物中的甲硫基官能基被氧化剂（例如但不限于OXONE^®）在合适的溶剂（例如甲醇/水或乙酸乙酯/水）中氧化，得到式（4）化合物。

式（4）化合物的甲磺酰基团被式N(H)R³R⁴的胺（其中的R³和R⁴如本文对式（1）所述）置换，会得到式（5）化合物。此反应可以在合适的溶剂（例如二噁烷）或在过量的所用胺中，在约60-约150℃的温度下进行，可任选地在碱（例如三乙胺或二异丙基乙胺）存在和任选地在微波照射下进行。式（6）化合物是本发明化合物的代表，它可通过式（5）化合物与碱（例如但不限于氢氧化钠或氢氧化钾）水溶液在溶剂（例如但不限于二噁烷或乙醇）中反应除去保护基团，随后进行加工和用酸（例如但不限于盐酸水溶液）作后继处理来制得。

方案2

如方案2中所示，式（4）化合物可以与式（7）的格氏试剂反应，式（7）中Y是芳基或杂环基，X¹是卤素，例如I、Br或Cl，或是拟卤化物，例如三氟甲磺酸盐。该格氏试剂通常在低温下加入，随后在环境温度下加入碱（例如但不限于氢氧化钠）水溶液。在升高的温度下加入酸（例如但不限于盐酸）会得到式（9）化合物，它是本发明化合物的代表。

方案3

如方案3中所示，式（11）化合物可以由式（10）化合物通过用叔丁醇钾在回流下进行处理来制备。式（12）化合物（其中R^1a、R^1b和R^1c如本文中对式（I）所述）能与式（11）化合物反应生成式（13）化合物。此反应通常在钯催化剂和碱存在下于高温（例如在约70-约150℃或任选地在微波照射下）在合适的溶剂（例如DMF、二噁烷、乙醇、水、DME或其混合物）中进行。合适的钯催化剂的非限制性实例包括二氯双(三苯基膦)合钯(II)，PdCl₂(dppf)₂，和四(三苯基膦)合钯。合适的碱包括（但不限于）碳酸钠、乙酸钾、碳酸铯。用碱水溶液例如（但不限于）氢氧化钠或氢氧化钾除掉式（13）化合物中的苯磺酰基团会得到式（14）化合物。此反应通常在升高的温度下进行，并可包含另外的溶剂，例如（但不限于）二噁烷或乙醇。式（14）化合物能与硼酸（Y-B(OH)₂）或硼酯反应，其中Y是芳基或杂芳基，得到式（15）化合物。此反应通常在钯催化剂和碱存在下在升高的温度（例如在约70-约150℃或任选地在微波照射下）下于合适的溶剂（例如DMF、二噁烷、乙醇、水、DME或其混合物）中进行。合适的钯催化剂的非限制性实例包括二氯双（三苯基膦）合钯(II)，PdCl₂(dppf)₂，和四（三苯基膦）合钯。合适的碱包括（但不限于）氟化铯、碳酸钠、乙酸钾、碳酸铯。在环境温度下或升高的温度下加入酸（例如但不限于三氟乙酸）会得到式（16）化合物，它是本发明化合物的代表。

方案4

如方案4中所示，式（13）化合物中的氯用式N(H)R³R⁴的胺直接置换，会生成式（17）化合物。此反应可在合适的溶剂（例如二噁烷）或过量的所用胺中，在约60-约150℃的温度下进行，可任选地在碱（例如三乙胺、二异丙基乙胺）存在和任选地微波照射下进行。加入酸（例如但不限于对甲苯磺酸）会得到式（18）化合物，它是本发明化合物的代表。

方案5

如方案5中所示，2,6-二氟-4-碘吡啶能与式（12）化合物反应，生成式（17）化合物。该反应通常在钯催化剂和碱存在下于高温（例如约70-约150℃或者任选地在微波照射下）下在合适的溶剂（例如DMF、二噁烷、乙醇、水、DME或其混合物）中进行。合适的钯催化剂的非限制性实例包括二氯双（三苯基膦）合钯(II)，PdCl₂(dppf)₂，和四（三苯基膦）合钯。合适的碱包括（但不限于）碳酸钠、乙酸钾、碳酸铯。用碱（例如但不限于氢氧化钠或氢氧化钾）水溶液除去式（17）化合物中的苯磺酰基团，得到式（18）化合物。此反应通常在升高的温度下进行，并可包含另外的溶剂，例如但不限于二噁烷或乙醇。式（18）化合物中的氟用反-环己烷-1,4-二胺置换，得到式（19）化合物。该反应通常在溶剂（例如但不限于乙醇）中于微波照射下进行。式（19）化合物可以与含水酸（例如但不限于盐酸）一起在溶剂（例如但不限于叔丁醇）中用微波照射加热，得到式（20）化合物。式（21）化合物是本发明化合物的代表，其可以通过式（20）化合物与式R^fSO₂Cl、R^fC(O)H、R^fC(O)OH、R^fC(O)Cl或R^fC(O)OH在本文所述的合适的偶联或还原胺化反应条件下反应制备，这些条件是本领域技术人员已知的，并且容易在文献中查到。

除非另外说明，本文所述的微波照射是在200W的Biotage Initiator 8或CEM Explorer中进行。所有的反向HPLC纯化均使用Zorbax C-18、250×2.54柱进行，用0-100%梯度的流动相A（0.1%三氟乙酸（TFA）/水）和流动相B（0.1% TFA/CH₃CN）洗脱。

组合物

在另一方面，本发明提供用于调节人和动物中激酶活性的药物组合物，它通常含有式（I）化合物和可药用的载体。

式（I）化合物可以例如颊含、眼部、口服、渗透、非肠道（肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下）、直肠、局部、透皮、阴道和动脉内给药，以及关节内注射、输注和置于体内（例如脉管系统）给药。

式（I）化合物可以加或不加赋形剂施用。赋形剂包括（但不限于）包封剂和添加剂，例如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填料、调味剂、湿润剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂、它们的混合物等。

用于制备口服给药的含式（I）化合物的组合物的赋形剂包括（但不限于）：琼脂、藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油（groundnut oil）、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、花生油（peanut oil）、磷酸钾盐、土豆淀粉、聚维酮、丙二醇、Ringer溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、富马酸十八烷基酯、蔗糖、表面活性剂、滑石、黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水、它们的混合物等。用于制备眼部或口服给药的含式（I）化合物的组合物的赋形剂包括（但不限于）：1,3-丁二醇，蓖麻油，玉米油，棉籽油，乙醇，脱水山梨醇的脂肪酸酯，胚芽油，花生油，甘油，异丙醇，橄榄油，聚乙二醇，丙二醇，芝麻油，水，它们的混合物等。用于制备渗透给药的含式（I）化合物的组合物的赋形剂包括（但不限于）氯氟烃、乙醇、水及它们的混合物等。用于制备非肠道给药的含式（I）化合物的组合物的赋形剂包括（但不限于）1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、葡萄糖、胚芽油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、Ringer溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗的氯化钠溶液，水，它们的混合物等。用于制备直肠或阴道给药的含式（I）化合物的组合物的赋形剂包括（但不限于）可可脂、聚乙二醇、蜡、其混合物等。

本发明的药物组合物和方法还可包括本文中指出的经常用于治疗上述病理状况的其它治疗活性化合物。

使用方法

在另一方面，本发明提供使用本发明化合物或组合物治疗或预防哺乳动物中与激酶的介导、过量表达或失调有关的疾病或状况的方法。特别是，本发明化合物预期能用于其中蛋白激酶（例如任何或全部CDC-7家族成员）会被表达的疾病或状况。

在一组实施方案中，能用激酶抑制剂治疗的人或其它动物的疾病和状况包括（但不限于）：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病（单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓细胞单核细胞的和前髓细胞的）、急性t细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管源性癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞（粒细胞）白血病、慢性髓细胞源性白血病（chronic myleogeneous leukemia）、结肠癌、结直肠癌、颅咽管癌、囊腺癌、弥散性大B细胞淋巴癌、异常增生（dysproliferative）变化（发育异常和化生）、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多、尤因肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、胚细胞睾丸癌、胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝脏肿瘤、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤（lympagiendotheliosarcoma）、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞白血病、淋巴瘤（Hodgkin型和非Hodgkin型），膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生病变，T细胞或B细胞源的淋巴癌、白血病、淋巴癌、髓样癌、成髓细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓源性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、少突胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体肿瘤（癌和肉瘤）、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。

本发明的方法通常涉及向需要治疗性治疗的个体施用有效量的式（I）化合物。式（I）化合物的治疗有效量取决于治疗的接受者，所治疗的疾病及其严重程度，含式（I）化合物的组合物，服药时间，用药途径，治疗持续时间，效力、清除速度和是否同时服用其它药物。用来制备每天以单剂量或分剂量向患者施用的组合物的式（I）化合物的数量是每kg体重约0.03-约200 mg。单剂量组合物中含有这些数量或其约数的组合。

联合治疗

本发明还提供使用本发明的化合物或组合物与一种或多种其它活性药物相联合的方法。

式（I）化合物预期与以下药剂一起使用，和与这些药物中的一种或多种相联合时是有用的：烷基化试剂，血管生成抑制剂，抗体，抗代谢药，抗有丝分裂药，抗增生药，抗病毒药，Aurora激酶抑制剂，细胞凋亡促进剂（例如，Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1）抑制剂，死亡受体通道的活化剂，Bcr-Abl激酶抑制剂，BiTE（双特异性T细胞桥联体）抗体，抗体药物共轭物，生物响应调节剂，周期蛋白依赖性激酶抑制剂，细胞周期抑制剂，环氧合酶-2抑制剂，DVD，白血病病毒致癌基因同系物（ErbB2）受体抑制剂，生长因子抑制剂，热休克蛋白（HSP）-90抑制剂，组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，激素疗法，免疫药物，凋亡蛋白抑制剂（IAPs）的抑制剂，嵌入抗体，激酶抑制剂，驱动蛋白抑制剂，Jak2抑制剂，哺乳动物雷帕霉素靶抑制剂，微RNA，丝裂原活化胞外信号调节激酶抑制剂，多价结合蛋白，非甾类抗炎药（NSAIDs），聚ADP（腺苷二磷酸）核糖聚合酶（PARP）抑制剂，铂类化疗药物，Polo样激酶（Plk）抑制剂，肌醇磷脂-3-激酶（PI3K）抑制剂，蛋白酶体抑制剂，嘌呤类似物，嘧啶类似物，受体酪氨酸激酶抑制剂，etinoids/deltoids植物生物碱，抑制性小RNA（small inbibitory ribonucleic acid）（siRNAs）、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等。

BiTE抗体是双特异性抗体，它通过同时结合T-细胞与癌细胞，导引前者攻击后者。于是T细胞攻击目标癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗（Micromet MT201）、blinatumomab（Micromet MT103）等。不受理论的限制，T细胞引起目标癌细胞的凋亡的机制之一是溶细胞颗粒组分（包括穿孔蛋白和粒酶B）的胞吐作用。在这方面，Bcl-2已显示出减缓由穿孔蛋白和粒酶B诱发的细胞凋亡。这些数据表明，Bcl-2的抑制能增强T细胞在指向癌细胞时引起的细胞毒性作用（V. R. Sutton, D. L. Vaux和J. A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783）。

SiRNAs是具有内源性RNA碱基或化学改性的核苷酸的分子。所述的改性不消除细胞活性，而是赋予提高的稳定性和/或增大的细胞效能。化学改性的实例包括硫代磷酸基团、2’-脱氧核苷酸、含2’-OCH₃的核糖核苷酸、2’-F-核糖核苷酸、2’-甲氧基乙基核糖核苷酸，它们的组合等。siRNA可以有不同的长度（例如，10-200 bps）和结构（例如，发夹、单/双链、凸起、切口/裂隙、错配），并且在细胞中被加工以提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)在每条链（平端）或不对称端（突出端）上可以有相同数目的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可存在于有义链和/或反义链上，以及存在于指定链的5’-和/或3’-端。例如，指向Mcl-1的siRNA已显示出能增强ABT-263（即，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺）或ABT-737（即，N-(4-(4-((4’-氯(1,1’-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺）在多种肿瘤细胞系中的活性（Tes等，Cancer Research 2008, 68 (9), 3421及其中的参考文献）。

多价结合蛋白是含有两个或更多抗原结合位的结合蛋白。多价结合蛋白被人工改造成具有三个或更多的抗原结合位并且通常是非天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”意味着结合蛋白能结合两种或更多的相关或不相关的靶物。双可变域（DVD）结合蛋白是含有两个或多个抗原结合位的四价或多价结合蛋白。这种DVD可以是单特异的（即，能结合一种抗原）或多特异的（即，能结合两种或多种抗原）。含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig。DVD Ig的每一半都含一个重链DVD多肽、一个轻链DVD多肽和两个抗原结合位。每个结合位含有一个重链可变域和一个轻链可变域，每个抗原结合位有总计6个CDR参与抗原结合。多特异性DVD包括结合DLL4和VEGF，或C-met和EFGR，或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。

烷基化试剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌（apaziquone）、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀（BCUN）、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE^®（拉罗莫司汀(laromus tine)，VNP 40101M）、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀（CCNU）、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥氮氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替哌、TREANDA^®（苯达莫司汀）、曲奥舒凡、rofosfamide等。

血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶（Tie-2）抑制剂、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、胰岛素生长因子-2受体（IGFR-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）抑制剂、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）抑制剂、凝血酶致敏蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶（VEGFR）抑制剂等。

抗代谢药包括ALIMTA^®（培美曲塞二钠、LY 231514，MTA）、5-阿扎胞苷、XELODA^®（卡培他滨）、卡莫氟、LEUSTAT^®（克拉屈滨）、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、阿糖胞嘧啶、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR（5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺）、依诺他滨、乙炔基胞苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶本身或与叶酸组合、GEMZAR^®（吉西他滨）、羟基脲、ALKERAN^®（美法仑）、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、甲氨蝶呤、麦考酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、十八烷基磷酸盐、吡利曲索（pelitrexol）、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、triapin、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。

抗病毒药包括利托那韦、羟氯喹等。

Aurora激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、Aurora A-特异性激酶抑制剂、Aurora B特异性激酶抑制剂和pan-Aurora激酶抑制剂等。

Bcl-2蛋白酶抑制剂包括AT-101 ((-)棉酚), GENASENSE^® (G3139或奥利美生（oblimersen）(Bcl-2靶向反义寡核苷酸)), IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺) (ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)碘酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070 (obatoclax)等。

Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB^® (BMS-354825), GLEEVEC^® (伊马替尼)等。

CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、黄酮吡多（flavopyridol）、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利（seliciclib）(CYC-202、R-roscovitine)、ZK-304709等。

COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA^® (艾托考昔)、BEXTRA^® (伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX^® (塞来考昔)、COX-189 (芦米考昔)、CT-3、DERAMAXX^® (地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰苯基-1H-吡咯)、MK-663 (艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX^® (罗非考昔)等。

EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF疫苗、EMD-7200、ERBITUX^® (西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA^® (吉非替尼)、TARCEVA^® (厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB^® (拉帕替尼)等。

ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033 (卡纳替尼)、HERCEPTIN^® (曲妥珠单抗)、TYKERB^® (拉帕替尼)、OMNITARG^® (2C4，帕妥珠单抗)、TAK-165、GW-572016 (ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2 (HER2疫苗)、APC-8024 (HER-2疫苗)、抗-HER 2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。

组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括缩肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。

HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB^® (HSP-90的人重组抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。

细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。

抗体药物共轭物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等。

死亡受体通道的活化剂包括TRAIL，以TRAIL或死亡受体（例如DR4和DR5）为目标的抗体或其它试剂，例如Apomab、可那木单抗（conatumumab）、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。

驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，例如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，例如GSK923295A等。

JAK-2抑制剂包括CEP-701(来他替尼)、XL019和INCB018424等。

MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。

mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂（包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1）等。

非甾类抗炎药包括AMIGESIC^® (双水杨酯)、DOLOBID^® (二氟尼柳)、MOTRIN^® (布洛芬)、ORUDIS^® (酮洛芬)、RELAFEN^® (萘丁美酮)、FELDENE^® (吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE^® (萘普生)和NAPROSYN^® (萘普生)、VOLTAREN^® (双氯芬酸)、INDOCIN^® (吲哚美辛)、CLINORIL^® (舒林酸)、TOLECTIN^® (托美丁)、LODINE^® (依托度酸)、TORADOL^® (酮咯酸)、DAYPRO^® (奥沙普秦)等。

PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。

铂类化疗药物包括顺铂、ELOXATIN^® (奥沙利铂)、依他铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN^® (卡铂)、沙铂、吡铂等。

Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。

磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。

凝血酶致敏蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。

VEGFR抑制剂包括AVASTIN^® (贝伐珠单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME^TM (抑制血管生成的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder、CO.)和Chiron (Emeryville，CA))、阿昔替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547632、IM-862、MACUGEN (培加他尼)、NEXAVAR^® (索拉非尼，BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、伐他拉尼(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT^® (舒尼替尼、SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMA^TM (凡德他尼，ZD-6474)、GA101、奥法木单抗(ofatumumab)、ABT-806 (mAb-806)、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。

抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素(annamycin)、阿霉素、BLENOXANE^® (博来霉素)、柔红霉素、CAELYX^®或MYOCET^® (多柔比星脂质体)、依沙芦星、表柔比星、glarbuicin、ZAVEDOS^® (伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素（rebeccamycin）、stimalamer、链佐星、VALSTAR^® (戊柔比星)、净司他丁等。

拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝特卡令(becatecarin)、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR^® (盐酸伊立替康)、喜树碱、CARDIOXANE^® (右旋丙亚胺)、二氟替康、艾特咔林(edotecarin)、ELLENCE^®或PHARMORUBICIN^® (表柔比星)、伊托泊苷、伊沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、Orathecin、吡柔比星、吡蒽醌(pixantrone)、卢比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷、托泊替康等。

抗体包括AVASTIN^® (贝伐珠单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地舒单抗、ERBITUX^® (西妥昔单抗)、HUMAX-CD4^® (扎木单抗(zanolimumab))、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX^® (依决洛单抗)、RENCAREX^® (WX G250)、RITUXAN^® (利妥昔单抗)、替昔木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗、CD20抗体I型和II型等。

激素治疗包括ARIMIDEX^® (阿那曲唑)、AROMASIN^® (依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX^® (比卡鲁胺)、CETROTIDE^® (西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞林、DESOPAN^® (曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL^® (氟他胺)、EVISTA^® (雷洛昔芬)、AFEMA^TM (法倔唑)、FARESTON^® (托瑞米芬)、FASLODEX^® (氟维司群)、FEMARA^® (来曲唑)、福美坦、糖皮质类固醇、HECTOROL^® (度骨化醇)、RENAGEL^® (碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、乙酸亮丙立德、MEGACE^® (甲地孕酮)、MIFEPREX^® (米非司酮)、NILANDRON^TM (尼鲁米特)、NOLVADEX^® (柠檬酸他莫昔芬)、PLENAXIS^TM (阿巴瑞克)、泼尼松、PROPECIA^® (非那雄胺)、rilostane、SUPREFACT^® (布舍瑞林)、TRELSTAR^® (促黄体激素释放激素(LHRH))、VANTAS^® (组氨瑞林植入剂)、VETORYL^® (曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX^® (fosrelin、戈舍瑞林)等。

Deltoids和retinoids包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、lexacalcitrol(KH1060)、芬维A胺、PANRETIN^® (9-顺式维甲酸(aliretinoin))、ATRAGEN^® (维A酸脂质体)、TARGRETIN^® (贝沙罗汀)、LGD-1550等。

PARP抑制剂包括ABT-888 (veliparib)、奥拉帕利、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。

植物生物碱包括（但不限于）长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。

蛋白酶体抑制剂包括VELCADE^® (硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。

免疫药物的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE^® (干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1，其组合物等。其它的试剂包括ALFAFERONE^® (IFN-α)、BAM-002 (氧化的谷胱甘肽)、BEROMUN^® (他索纳明)、BEXXAR^® (托西莫单抗)、CAMPATH^® (阿仑珠单抗)、CTLA4 (细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺(decarbazine)、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE^® (来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫德、MDX-010 (抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARG^TM (吉妥珠单抗奥佐米星)、NEUPOGEN^® (非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX^® (奥戈伏单抗(oregovomab))、pemtumomab (Y-muHMFG1)、PROVENGE^® (西普鲁塞 (sipuleucel) T)、沙格司亭、西佐喃、替西白介素、THERACYS^® (卡介苗)、乌苯美司、VIRULIZIN^® (免疫治疗药，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100 (Maruyama的特异物质(SSM))、WF-10 (四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN^® (阿地白介素)、ZADAXIN^® (胸腺法新)、ZENAPAX^® (达克珠单抗)、ZEVALIN^® (90Y-替伊莫单抗)等。

生物响应调节剂是调节活的有机体的防卫机制或生物响应（例如组织细胞的存活、生长或分化）以引导它们具有抗肿瘤活性的试剂，包括云芝素、香菇多糖、西佐糖、溶血性链球菌制剂PF-3512676 (CpG-8954)、乌苯美司等。

嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA^® (氟达拉滨)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR^® (吉西他滨)、TOMUDEX^® (雷替曲塞)、TROXATYL^TM (三乙酰尿苷油沙他滨)等。

嘌呤类似物包括LANVIS^® (硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL^® (巯基嘌呤)。

抗有丝分裂药包括巴他布林(batabulin)、埃坡霉素D (KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、TAXOTERE^® (多西他赛)、PNU100940 (109881)、帕妥匹隆、XRP-9881 (拉罗他赛(larotaxel))、长春氟宁、ZK-EPO (合成的埃坡霉素)等。

泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，例如nutlins、NEDD8抑制剂如MLN4924等。

本发明化合物还可作为增强放疗效力的辐射敏化剂使用。放疗的实例包括外束放射治疗、远程放射治疗、近程放射治疗和封闭源放疗及非封闭源放疗等。

另外，式（I）化合物可以与其它的化疗药物相组合，例如：ABRAXANE^TM (ABI-007)、ABT-100 (法呢基转移酶抑制剂)、ADVEXIN^® (Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR^®或MEVACOR^® (洛伐他汀)、AMPLIGEN^® (poly I:poly C12U、合成的RNA)、APTOSYN^® (依昔舒林)、AREDIA^® (帕米膦酸)、阿格拉滨(arglabin)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄-1,4-二烯)、AVAGE^® (他扎罗汀)、AVE-8062 (风车子抑碱(combreastatin)衍生物)、BEC2 (米托莫单抗)、恶液质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、康维辛(疫苗)、CEAVAC^® (癌疫苗)、CELEUK^® (西莫白介素)、CEPLENE^® (组胺二盐酸盐)、CERVARIX^® (人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP^® (C: CYTOXAN^® (环磷酰胺)；H: ADRIAMYCIN^® (羟基多柔比星)；O: 长春新碱(ONCOVIN^®)；P: 泼尼松)、CYPAT^TM (醋酸环丙孕酮)、风车子抑碱A4P、DAB(389)EGF (通过His-Ala接头与人表皮生长因子融合的白喉毒素的催化域和转运域)或TransMID-107R^TM (白喉毒素)、达卡巴嗪、放线菌素D、5,6-二甲基吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZON^TM (角鲨胺乳酸盐)、DIMERICINE^® (T4N5脂质体洗剂)、圆皮海绵内酯、DX-8951f (甲磺酸伊沙替康)、enzastaurin、EPO906 (埃坡霉素(epithilone)B)、GARDASIL^® (四价的人乳头状瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE^®、GENASENSE^®、GMK (神经节苷酯结合物疫苗)、GVAX^® (前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组氨瑞林、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR (贝辛白介素(cintredekin besudotox))、IL-13-假单胞菌属外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN^TM或MEPACT^TM (米伐木肽)、氯那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸酯、米替福斯(十六烷基胆碱磷酸)、NEOVASTAT^®(AE-941)、NEUTREXIN^® (葡糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT^® (喷司他丁)、ONCONASE^® (核糖核酸酶)、ONCOPHAGE^® (黑素瘤疫苗治疗)、ONCOVAX^® (IL-2疫苗)、ORATHECIN^TM (卢比替康)、OSIDEM^® (抗体细胞药物)、OVAREX^® MAb (鼠单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEX^TM (由含20(S)原人参二醇(aPPD)和20(S)原人参三醇(aPPT)的人参得到的苷元皂苷)、帕尼单抗、PANVAC^®-VF (研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、聚乙二醇化干扰素A、苯妥帝尔、丙卡巴肼、瑞马司他、REMOVAB^® (卡妥索单抗)、REVLIMID^® (来那度胺)、RSR13 (乙法昔罗)、SOMATULINE^® LA (兰瑞肽)、SORIATANE^® (阿维A)、星孢素(星孢链霉素)、他波司他(PT100)、TARGRETIN^® (贝沙罗汀)、TAXOPREXIN^® (DHA-紫杉醇)、TELCYTA^® (坎磷酰胺(canfosfamide)，TLK286)、temilifene、TEMODAR^® (替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE^® (STn-KLH)、Thymitaq (2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADE^TM (adenvector：含有肿瘤坏死因子-α基因的DNA载体)、TRACLEER^®或ZAVESCA^® (波生坦)、维A酸(全反维A酸)、粉防己碱、TRISENOX^® (三氧化二砷)、VIRULIZIN^®、ukrain (由较大的白屈菜植物中得到的生物碱衍生物)、vitaxin(抗-αvβ3抗体)、XCYTRIN^® (莫特沙芬钆)、XINLAY^TM (阿曲生坦)、XYOTAX^TM (聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS^® (曲贝替定)、ZD-6126、ZINECARD^® (右雷佐生)、ZOMETA^® (唑来膦酸)、佐柔比星等。

展示以下实施例以便对于本发明的步骤和概念提供据信是最有用和容易理解的说明。示例的化合物利用ACD/ChemSketch，Release 12.00版12.01(2009年5月13日，Advanced Chemistry Development Inc., Toronto、Ontario)或ChemDraw^® 版本9.0.5 (CambridgeSoft，Cambridge，MA)命名。中间体用ChemDraw^® 版本9.0.5 (CambridgeSoft，Cambridge，MA)命名。

实施例

实施例1

2-(环己基氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

实施例1A

3-(6-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

将4-氯-6-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶(10.2 g, 53.7 mmol)、1-(苯基磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(18.8 g, 48.8 mmol)、碳酸钾(48.8 g, 98 mmol)和四(三苯基膦)合钯(2.26 g, 1.95 mmol)在9:1的二甲氧基乙烷/N,N-二甲基甲酰胺(200 mL)中的混合物抽真空，重新注入氮气并在85℃加热20分钟。将冷却后的混合物过滤，得到标题化合物。

实施例1B

3-(6-甲氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

将实施例1A (6.2 g, 15.0 mmol)和OXONE^® (92 g, 150 mmol)在乙酸乙酯(350 mL)中的混合物在77℃搅拌2天。将混合物过滤，固体用二氯甲烷洗，浓缩后得到标题化合物。

实施例1C

N-环己基-4-甲氧基-6-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺

将实施例1B (6.7 g, 15.1 mmol)和环己胺 (6.90 mL, 60.3 mmol)在二噁烷(165 mL)中的溶液于100℃加热过夜。将混合物浓缩，得到粗制的标题化合物，它直接用于下一步骤。

实施例1D

2-(环己基氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐

向实施例1C(6.99 g, 约15.1 mmol)中加入二噁烷(150 mL)和1M NaOH水溶液(75 mL, 75 mmol)。将混合物在100℃加热1.5小时后浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷中，有机层用硫酸钠干燥，经硅胶用乙酸乙酯过滤，浓缩。残留物溶在12% HCl水溶液(55 mL, 199 mmol)中，在80℃加热2天。冷却后将混合物过滤，分离出粗制的HCl盐。

实施例1E

2-(环己基氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

将实施例1D的盐酸盐溶于甲醇(500 mL)，逐滴加入7M的氨/甲醇溶液(13.9 mL, 97 mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟后浓缩。残留物用水洗，浓缩，得到游离碱形式的标题化合物。

实施例2

2-(苄氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用实施例1所述步骤，用苄胺代替环己胺，制得游离碱形式的标题化合物。

实施例3

2-苯胺基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

将实施例1B (0.089 g, 0.20 mmol)和苯胺(0.2 mL)在N-甲基吡咯烷酮(3 mL)中的混合物于微波中在235℃加热1.5小时。将混合物浓缩并用反相HPLC纯化，得到标题化合物。

实施例4

2-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用反-1,4-二氨基环己烷代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例5

2-[(3,5-二氟苄基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用(3,5-二氟苯基)甲胺代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例6

2-(哌啶-4-基氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用哌啶-4-胺代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例7

2-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用哌啶-4-醇代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例8

2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用(S)-1-苯基乙胺代替环己胺，得到HCl盐形式的标题化合物。

实施例9

6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用四氢-2H-吡喃-4-胺代替环己胺，得到HCl盐形式的标题化合物。

实施例10

6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用(四氢呋喃-2-基)甲胺代替环己胺，得到HCl盐形式的标题化合物。

实施例11

2-[环己基(甲基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用N-甲基环己胺代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例12

2-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用(R)-1-苯基乙胺代替环己胺，得到HCl盐形式的标题化合物。

实施例13

2-[(2-氨基环己基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用环己烷-1,2-二胺代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例14

2-(环庚基氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用环庚胺代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例15

6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(硫代吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用硫代吗啉代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例16

2-{[2-(甲氨基)乙基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用N¹-甲基乙烷-1,2-二胺代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例17

2-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用双(2-甲氧基乙基)胺代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例18

2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用2-甲氧基乙胺代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例19

2-[(2-羟基乙基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用2-氨基乙醇代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例20

6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-{[2-(三氟甲基)苄基]氨基}嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用(2-(三氟甲基)苯基)甲胺代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例21

2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用哌啶-4-基甲醇代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例22

2-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用3-吗啉基丙-1-胺代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例23

2-[(3-羟基苄基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用3-(氨基甲基)苯酚代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例24

2-(吗啉-4-基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用吗啉代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例25

1-[6-氧代-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,6-二氢嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸

使用对实施例1所述的步骤，用哌啶-4-甲酰胺代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例26

2-(环戊基氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用环戊胺代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例27

2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用4-甲氧基哌啶代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例28

2-[(2-羟基环己基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用2-氨基环己醇代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例29

2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用1-甲基哌啶-4-胺代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例30

2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例31

2-({2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例1所述的步骤，用2,2'-(乙烷-1,2-二基二(氧))二乙胺代替环己胺，制得HCl盐形式的标题化合物。

实施例32

2-苯基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

在0℃下向实施例1B (89 mg, 0.20 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2 mL)中的溶液逐滴加入3M的溴化苯基镁/乙醚溶液(0.133 mL, 0.40 mmol))。将该混合物慢慢温热至室温并搅拌15分钟。向溶液中逐滴加入1M氢氧化钠水溶液(2 mL, 2 mmol)。将混合物在室温下搅拌1天后浓缩。残留物溶在12% HCl水溶液(0.62 mL, 2.25 mmol)中并在90℃加热4小时。将该混合物浓缩，用反相HPLC纯化以得到标题化合物。

实施例33

2-(2-甲基苯基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例32所述的步骤，用溴化邻甲苯基镁代替溴化苯基镁，制得标题化合物。

实施例34

6-苯基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

实施例34A

2-叔丁氧基-6-氯-4-碘吡啶

向2,6-二氯-4-碘吡啶(1 g, 3.65mmol)在15 mL四氢呋喃中的溶液加入1M的叔丁醇钾(4.02 mL, 4.02 mmol)，将溶液加热回流2小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。该粗物质不作进一步纯化直接使用。MS (DCI) m/e 312.0 (M+H)⁺。

实施例34B

3-(2-叔丁氧基-6-氯吡啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

向实施例34A(2.6 g, 8.35 mmol)在5:1的二甲氧基乙烷/乙醇(90 mL)中的溶液加入1-(苯磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.53 g, 9.18 mmol), 1M碳酸钠水溶液(6.68 mL)和二氯双(三苯基膦)合钯(II) (0.29 g, 0.42 mmol)。将反应混合物在80℃加热3小时，冷却后用乙酸乙酯稀释。将该溶液用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得到标题化合物。MS (ESI) m/e 442.0 (M+H)⁺。

实施例34C

3-(2-叔丁氧基-6-氯吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

向实施例34B(2.15 g, 4.87 mmol)在60 mL乙醇/水(5:1)中的悬浮液加入粉状氢氧化钾(1.09 g, 19.46 mmol)。将悬浮液在50℃加热3小时，此时反应混合物变成均相。除去溶剂，将粗物质溶在乙酸乙酯中，用水和盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将粗物质用快速色谱法纯化(Analogix280，梯度洗脱，20-100%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。MS (ESI) m/e 301.9 (M+H)⁺。

实施例34D

3-(2-叔丁氧基-6-苯基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

向实施例34C (0.13 g, 0.43 mmol)在7:3:2的二甲氧基乙烷/乙醇/水(3 mL)中的溶液加入苯基硼酸(0.053 g, 0.43 mmol)、1M碳酸钠水溶液(0.6 mL)和二氯双(三苯基膦)合钯(II) (0.015 g, 0.022 mmol)。将该溶液在CEM微波中以100W在160℃加热20分钟。粗物质用乙酸乙酯稀释，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。用快速色谱法纯化(Analogix 280，梯度洗脱，5-75%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。MS (ESI) m/e 344.0 (M+H)⁺。

实施例34E

6-苯基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

向实施例34D在1 mL二氯甲烷中的溶液加入1 mL三氟乙酸。将溶液在室温下搅拌25分钟，除去溶剂。粗物质用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物。

实施例35

4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2(1H)-酮

实施例35A

3-(2-叔丁氧基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

标题化合物是利用对实施例34D所述的步骤，用3-(三氟甲氧基)苯基硼酸代替苯基硼酸制得。MS (ESI) m/e 428.0 (M+H)⁺。

实施例35B

4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

向实施例35A(0.065 g, 0.152 mmol)在1 mL二氯甲烷中的溶液加入三氟乙酸(1 mL)，将该溶液在室温下搅拌1小时。去除溶剂，将粗产物在高真空下干燥几小时以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例36

4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮

实施例36A

3-(2-叔丁氧基-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用对实施例34D所述的步骤，用3-(三氟甲基)苯基硼酸代替苯基硼酸，制得标题化合物。MS (ESI) m/e 428.0 (M+H)⁺。

实施例36B

4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例35B所述的步骤，用实施例36A代替实施例35A，制得标题化合物。

实施例37

6-(2,3-二甲基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

实施例37A

3-(2-叔丁氧基-6-(2,3-二甲基苯基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用对实施例34D所述的步骤，用2,3-二甲基苯基硼酸代替苯基硼酸，制得标题化合物。MS (ESI) m/e 372.0 (M+H)⁺。

实施例37B

6-(2,3-二甲基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例35B所述的步骤，用实施例37A代替实施例35A，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例38

6-(2-甲基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

实施例38A

3-(2-叔丁氧基-6-邻甲苯基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用对实施例34D所述的步骤，用2-甲基苯基硼酸代替苯基硼酸，制得标题化合物。MS (ESI) m/e 358.0 (M+H)⁺。

实施例38B

4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-邻甲苯基吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例35B所述的步骤，用实施例38A代替实施例35A，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例39

6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

实施例39A

3-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-叔丁氧吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用对实施例34D所述的步骤，用苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸代替苯基硼酸，制得标题化合物。MS (ESI) m/e 388.0 (M+H)⁺。

实施例39B

6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例35B所述的步骤，用实施例39A代替实施例35A，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例40

4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-(3-噻吩基)吡啶-2(1H)-酮

实施例40A

3-(2-叔丁氧基-6-(噻吩-3-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用对实施例34D所述的步骤，用噻吩-3-基硼酸代替苯基硼酸，制得标题化合物。MS (ESI) m/e 350.0 (M+H)⁺。

实施例40B

4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-(噻吩-3-基)吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例35B所述的步骤，用实施例40A代替实施例35A，制得标题化合物。

实施例41

6-(2-萘基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

实施例41A

3-(2-叔丁氧基-6-(萘-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用对实施例34D所述的步骤，用萘-2-基硼酸代替苯基硼酸，制得标题化合物。MS (ESI) m/e 394.0 (M+H)⁺。

实施例41B

6-(萘-2-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例35B所述的步骤，用实施例41A代替实施例35A，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例42

6-(3-氯苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

实施例42A

3-(2-叔丁氧基-6-(3-氯苯基)-1,2-二氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用对实施例34D所述的步骤，用3-氯苯基硼酸代替苯基硼酸，制得标题化合物。MS (ESI) m/e 378.0 (M+H)⁺。

实施例42B

6-(3-氯苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例35B所述的步骤，用实施例42A代替实施例35A，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例43

6-(2,3-二氧基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

实施例43A

3-(2-叔丁氧基-6-(2,3-二甲氧基苯基)-1,2-二氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用对实施例34D所述的步骤，用2,3-二甲氧基苯基硼酸代替苯基硼酸，制得标题化合物。MS (ESI) m/e 404.1 (M+H)⁺。

实施例43B

6-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

按照对实施例35B所述的步骤，用实施例43A代替实施例35A，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例44

6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

实施例44A

3-(2-叔丁氧基-6-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用对实施例34D所述的步骤，用2-氟-3-甲氧基苯基硼酸代替苯基硼酸，制得标题化合物。MS (ESI) m/e 392.0 (M+H)⁺。

实施例44B

6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例35B所述的步骤，用实施例44A代替实施例35A，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例45

6-(4-氯-2-氟苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

实施例45A

3-(2-叔丁氧基-6-(4-氯-2-氟苯基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用对实施例34D所述的步骤，用2-氟-4-氯苯基硼酸代替苯基硼酸，制得标题化合物。MS (ESI) m/e 396.0 (M+H)⁺。

实施例45B

6-(4-氯-2-氟苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例35B所述的步骤，用实施例45A代替实施例35A，制得三氟乙酸形式的标题化合物。

实施例46

6-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

实施例46A

3-(2-叔丁氧基-6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用对实施例34D所述的步骤，用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基硼酸代替苯基硼酸，制得标题化合物。MS (ESI) m/e 442.1 (M+H)⁺。

实施例46B

6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例35B所述的步骤，用实施例46A代替实施例35A，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例47

2'-甲氧基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3'-联吡啶-6(1H)-酮

实施例47A

3-(2-叔丁氧基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用对实施例34D所述的步骤，用2-甲氧基吡啶-3-基硼酸代替苯基硼酸，制得标题化合物。MS (ESI) m/e 375.0 (M+H)⁺。

实施例47B

6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例35B所述的步骤，用实施例47A代替实施例35A，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例48

6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

实施例48A

3-(2-叔丁氧基-6-(3-氯-2-甲基苯基)-1,2-二氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用对实施例34D所述的步骤，用2-甲基-3-氯苯基硼酸代替苯基硼酸，制得标题化合物。MS (ESI) m/e 392.0 (M+H)⁺。

实施例48B

6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例35B所述的步骤，用实施例48A代替实施例35A，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例49

3'-氯-2'-甲氧基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,4'-联吡啶-6(1H)-酮

实施例49A

3-(6-叔丁氧基-3'-氯-2'-甲氧基-2,4'-联吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用对实施例34D所述的步骤，用3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸代替苯基硼酸，制得标题化合物。MS (ESI) m/e 549.1 (M+H)⁺。

实施例49B

6-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例35B所述的步骤，用实施例49A代替实施例35A，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例50

6-[3-(吗啉-4-基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

实施例50A

4-(3-(6-叔丁氧基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,6-二氢吡啶-2-基)苯基)吗啉

使用对实施例34D所述的步骤，用3-吗啉基苯基硼酸代替苯基硼酸，制得标题化合物。MS (ESI) m/e 429.2 (M+H)⁺。

实施例50B

6-(3-吗啉基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例35B所述的步骤，用实施例50A代替实施例35A，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例51

6-[3-(甲磺酰)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

实施例51A

3-(2-叔丁氧基-6-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2-二氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用对实施例34D所述的步骤，用3-(甲磺酰)苯基硼酸代替苯基硼酸，制得标题化合物。MS (ESI) m/e 422.0 (M+H)⁺。

实施例51B

6-(3-(甲磺酰)苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例35B所述的步骤，用实施例51A代替实施例35A，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例52

6-(1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

实施例52A

3-(2-叔丁氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用对实施例34D所述的步骤，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替苯基硼酸，制得标题化合物。MS (ESI) m/e 334.0 (M+H)⁺。

实施例52B

6-(1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例35B所述的步骤，用实施例52A代替实施例35A，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例53

2'-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3'-联吡啶-6(1H)-酮

实施例53A

3-(2-叔丁氧基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用对实施例34D所述的步骤，用2-甲基吡啶-3-基硼酸代替苯基硼酸，并用CombiPhos-Pd6 (CombiPhos Catalysts, Inc, Catalog #AC2)代替二氯双(三苯基膦)合钯(II)，制得标题化合物。MS (DCI) m/e 359.2 (M+H)⁺。

实施例53B

6-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例35B所述的步骤，用实施例53A代替实施例35A，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例54

6-[(3-甲氧基苯基)氨基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

将实施例34B (0.2 g, 0.45 mmol)、3-甲氧基苯胺(0.8 g, 6.5 mmol)和对甲苯磺酸(0.086 g, 0.45 mmol)在CEM微波中用100W在150℃加热30分钟。粗物质用少量二氯甲烷稀释，直接加到硅胶柱上纯化(Analogix 280，梯度洗脱，2-10%甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物。

实施例55

6-苯胺基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

使用对实施例54所述的步骤，用苯胺代替3-甲氧基苯胺，制得标题化合物。

实施例56

6-[(反-4-氨基环己基)氨基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

实施例56A

3-(2,6-二氟吡啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

将1-(苯磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7.26 g, 18.9 mmol), 2,6-二氟-4-碘吡啶(4.14 g, 17.2 mmol, Eur. J. Org. Chem., 2004, 1018和Org. Lett. 2007, 5175)、二氯双(三苯基膦)合钯(II) (0.482 g, 0.687 mmol)和1M碳酸钠水溶液(13.7 mL, 13.7 mmol)在二甲氧基乙烷/乙醇/水(7:2:3) (80 mL)中的悬浮液脱气并在80℃加热1.5小时。冷却后将悬浮液过滤，用水和乙醚洗，浓缩后得到粗制的标题化合物。将滤液用水稀释并用二氯甲烷萃取2次。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，用ISCO Companion的快速系统纯化，用二氯甲烷/己烷(7:3至9:1)洗脱，得到标题化合物。合并的产物用于下一步反应，不作进一步纯化。

实施例56B

3-(2,6-二氟吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

将实施例56A (8.01 g, 21.6 mmol)和20%氢氧化钠水溶液(12 mL, 21.6 mmol)在1,4-二噁烷(75 mL)中的混合物在50℃加热90分钟。将该混合物浓缩，残留物与水一起研磨，过滤和浓缩，得到标题化合物。

实施例56C

反-N¹-(6-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷-1,4-二胺

将实施例56B(0.60 g, 2.60 mmol)和反-环己烷-1,4-二胺(1.04 g, 9.08 mmol)在乙醇(10 mL)中的混合物在Biotage Initiator微波反应器中于170℃加热80分钟。浓缩后，残留物用20%的盐水处理，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层浓缩后在110 g的硅胶柱(KP-NH，来自Biotage)上纯化，用乙酸乙酯/甲醇(97:3至90:10)洗脱，得到标题化合物。

实施例56D

6-(反-4-氨基环己基氨基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

将实施例56C (0.500 g, 1.54 mmol)和浓盐酸(0.80 mL, 26.3 mmol)在叔丁醇(10 mL)中的混合物在Biotage Initiator微波反应器中于140℃加热40分钟。倒出顶层，将粘稠的底层溶于甲醇并用饱和碳酸氢钠溶液处理，直至pH为4。将溶液浓缩，残留物用反相HPLC在Zorbax RX-C18柱(250×21.2 mm, 7μm粒径)上纯化，采用10-100%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液的梯度，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例57

N-(反-4-{[6-氧代-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,6-二氢吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙烷磺酰胺

将实施例56D (70.0 mg, 0.127 mmol)、三乙胺(0.088 mL, 0.64 mmol)和环丙烷磺酰氯(0.014 mL, 0.14 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5 mL)中的混合物于室温下搅拌5小时。加水，将悬浮液过滤并用反相HPLC纯化，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例58

N-(反-4-{[6-氧代-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,6-二氢吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙烷甲酰胺

将实施例56D (70.0 mg, 0.127 mmol)、三乙胺(0.088 mL, 0.64 mmol)、N-羟基苯并三唑(38.9 mg, 0.254 mmol)、1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(48.7 mg, 0.254 mmol)和环丙烷羧酸(0.012 mL, 0.15 mmol)在四氢呋喃(2 mL)中的混合物于室温下搅拌5小时。将混合物浓缩，用反相HPLC纯化，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例59

1-(4-氟苄基)-N-(反-4-{[6-氧代-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,6-二氢吡啶-2-基]氨基}环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

将实施例56D(70.0 mg, 0.127 mmol)、三乙胺(0.088 mL, 0.64 mmol)、N-羟基苯并三唑(38.9 mg, 0.254 mmol)、1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(48.7 mg, 0.254 mmol)和1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(31.9 mg, 0.152 mmol)在四氢呋喃(2 mL)中的混合物于室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，用反相HPLC纯化，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。

实施例60

2-(4-甲基苯基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例32所述的步骤，用溴化对甲苯基镁代替溴化苯基镁，制得标题化合物。

实施例61

2-(3-甲基苯基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例32所述的步骤，用溴化间甲苯基镁代替溴化苯基镁，制得标题化合物。

实施例62

2-(2,3-二甲基苯基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

使用对实施例32所述的步骤，用溴化(2,3-二甲基苯基)镁代替溴化苯基镁，制得标题化合物。

实施例63

2-{[3-(3-氨基丙氧基)苄基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

实施例63A

3-((4-甲氧基-6-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)甲基)苯酚

将实施例1B(889 mg, 2.00 mmol)、3-(氨基甲基)苯酚(739 mg, 6.00 mmol)、三乙胺(0.836 ml, 6.00 mmol)和二噁烷(8 ml)置于压力管中。将该混合物在100℃加热过夜。冷却的反应混合物真空浓缩。经快速色谱（梯度洗脱，乙酸乙酯/己烷5-50%），得到标题化合物。

实施例63B

3-(3-((4-甲氧基-6-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)甲基)苯氧基)丙基氨甲酸叔丁酯

向实施例63A (0.510 g, 1.05 mmol)、3-羟基丙基氨甲酸叔丁酯(0.275 g, 1.57 mmol)和三苯基膦(0.412 g, 1.57 mmol)在四氢呋喃(13 ml)中的混合物逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(0.305 ml, 1.57 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。快速色谱分离（梯度洗脱，乙酸乙酯/己烷0-50%）得到标题化合物。

实施例63C

3-(3-((4-甲氧基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)甲基)苯氧基)丙基氨甲酸叔丁酯

将实施例63B(600 mg, 0.93 mmol)在甲醇(12 mL)和NaOH水溶液(1M, 4 mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物过滤，固体用水洗，真空干燥，得到标题化合物。

实施例63D

2-(3-(3-氨基丙氧基)苄氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

向实施例63C(297 mg, 0.59 mmol)中加入盐酸水溶液(12 M, 8.0 ml)，将此混合物在90℃加热5小时。冷却的反应混合物真空浓缩，得到HCl盐形式的标题化合物。

实施例68

酶抑制数据

此实施例描述可用来鉴别具有激酶活性的化合物的试验。

Cdc7(BEV共表达的huCDC7/DBF4)系内部制备。在所列最终浓度下，Cdc7试验进行如下。在384孔v形底的聚丙烯板中，6μL化合物(2% DMSO溶液)与6μL Cdc7(2ug/mL)和Jerini肽底物A-A11(生物素-C₆接头-TPSDSLIYDDGLS)(2μM)混合，随后立即使用含25mM HEPES，pH 7.5，1mM DTT，10mM MgCl₂，100μM Na₃VO₄，0.075 mg/mL Triton X-100的反应缓冲液，以6μL的λ-[³³P]-ATP (1μM, 20mCi/μmol)引发反应。一小时后通过加入90μL的终止缓冲液(50mM EDTA, 2M NaCl)猝灭反应。取85μL已停止的反应液转移到384孔的涂覆链霉亲和素的板(FlashPlate Plus, Perkin Elmer)上，室温下培养30分钟，使用ELX-405自动式洗板机(BioTek)以0.05% Tween-20/PBS洗3次，在TopCount闪烁读板仪(Packard)上计数。通过酶抑制数据的非线性回归拟合确定IC50值，并假设是ATP竞争（平衡）抑制和采用实验确定的表观ATP Km值0.7μM(使用以上的试验条件但改变ATP而测得)，得到相应的Ki值。

表1表示了示例化合物的酶抑制数据(K_i)。在表1中，“A”表示K_i小于10 nM，“B”表示K_i在10 nM和100 nM之间。

表1:

实施例	Cdc7抑制	实施例	CDC-7抑制
				1	A	33	A
2	A	34	A
				3	A	35	A
4	A	36	A
				5	A	37	A
6	A	38	A
				7	A	39	A
8	A	40	A
				9	A	41	A
10	A	42	A
				11	A	43	A
12	A	44	A
				13	A	45	A
14	A	46	A
				15	A	47	A
16	A	48	A
				17	A	49	A
18	A	50	A
				19	A	51	A
20	A	52	A
				21	A	53	A
22	A	54	A
				23	A	55	A
24	A	56	A
				25	A	57	A
26	A	58	A
				27	A	59	A
28	A	60	A
				29	A	61	A
30	A	62	A
				31	A	63	A
32	A

发现上述试验评价的本发明化合物具有Cdc7激酶抑制活性。

本说明书中引用的所有出版物和专利申请均以引用的方式并入本文中，如同每份个别的出版物或专利申请被特定地和个别地指出以引用方式并入一样。虽然已经以说明和实例的方式对以上发明作了相当详细的描述以便理解清楚，但根据本发明的教导，在不背离所附权利要求的精神或范围的情况下，可以作出某些变化和修改，这对于本领域普通技术人员是显而易见的。

Claims (31)

1.式（I）化合物或其可药用的盐

其中

R^1a、R^1b和R^1c独立地是氢、羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4-烷基、-OR^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^c、-NHC(O)NHR^b或-NHSO₂R^a；

X是N或CR²；

R²是氢或C_1-4-烷基；

Y是NR³R⁴、NR⁶C(O)R⁷、NR⁶SO₂R⁷、芳基或杂环基，其中芳基和杂环基可任选地被一个或多个R⁵取代；

R³是氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基、芳基-(C_1-8-烷基)-、杂芳基-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中（a）R³中的C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基取代基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、硝基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR^bR^c、-NR^bC(O)R^a、-NHC(O)NHR^b、-C(O)NR^bR^c、-NHSO₂R^a、-SO₂NR^bNR^c和芳基；和（b）R³中的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被一个或多个R⁵取代；

R⁴是氢或C_1-8-烷基，其中C_1-8-烷基可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR^bR^c、-NR^bC(O)R^a、-NHC(O)NHR^b、-C(O)NR^bR^c、-NHSO₂R^a和-SO₂NR^bNR^c；

R⁵选自C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、-OR^d、-C(O)R^d、-C(O)OR^d、-OC(O)R^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHC(O)NHR^e、-NHSO₂R^e、-C(O)NR^eR^f、-SR^d、-S(O)R^d、-SO₂R^d、-SO₂NR^eNR^f、-B(OH)₂、-CF₃、-CF₂CF₃、-OCF₃和-OCF₂CF₃，其中（a）R⁵中的C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基取代基可任选被选自以下基团的一个或多个取代基取代：芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、硝基、-OR^d、-C(O)R^d、-C(O)OR^d、-OC(O)R^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHC(O)NHR^e、-C(O)NR^eR^f；和其中（b）R⁵中的芳基或杂环基取代基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、-OR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-OC(O)R^g、-NR^hRⁱ、-NR^hC(O)R^g、-NHC(O)NHR^h、-NHSO₂R^g、-C(O)NR^hRⁱ、-SR^g、-S(O)R^g、-SO₂R^g、-SO₂NR^hNRⁱ、-CF₃、-CF₂CF₃、-OCF₃和-OCF₂CF₃；

R⁶是氢或C_1-8-烷基；

R⁷是C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基、芳基-(C_1-8-烷基)-、杂芳基-、或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中（a）R⁷中的C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基取代基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、硝基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR^bR^c、-NR^bC(O)R^a、-NHC(O)NHR^b、-C(O)NR^bR^c、-NHSO₂R^a、-SO₂NR^bNR^c和芳基；和（b）R⁷中的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被一个或多个R⁵取代；

R^a在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)、-O(C_1-8-烷基)NH₂和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^b和R^c在每次出现时均独立地选自以下基团：氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，并且任选地，R^b和R^c可结合在一起，形成4-7元的杂环烷基环，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可以任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^d在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、芳基-(C_1-8-烷基)-、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；其中芳基、芳基-(C_1-8-烷基)-、杂环基和C_3-8-环烷基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^e和R^f在每次出现时均独立地选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，并且任选地，R^e和R^f可结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^g在每次出现时均选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，其中该C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂；

R^h和Rⁱ在每次出现时均独立选自氢、C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基和C_3-8-环烷基，并且任选地，R^h和Rⁱ可结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中C_1-8-烷基、C_2-8-烯基、C_2-8-炔基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C_1-8-烷基、芳基、杂环基、C_3-8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C_1-8-烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-8-烷基)和-N(C_1-8-烷基)₂。

2.权利要求1的化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢。

3.权利要求1的化合物，其中X是N。

4.权利要求1的化合物，其中X是CR²，R²是氢。

5.权利要求1的化合物，其中Y是NR³R⁴。

6.权利要求5的化合物，其中R³是C_1-8-烷基，其中该C_1-8-烷基可任选地被1或2个R⁵取代。

7.权利要求5的化合物，其中R³是芳基或杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁵取代。

8.权利要求5的化合物，其中R³是C_3-8-环烷基或杂环烷基，其中该C_3-8-烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R⁵取代。

9.权利要求5的化合物，其中R³是C_3-8-环烷基-(C_1-8-烷基)-、杂环烷基-(C_1-8-烷基)-、芳基-(C_1-8-烷基)-或杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中该R³的C_3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁵取代。

10.权利要求5的化合物，其中R⁴是氢或甲基。

11.权利要求1的化合物，其中Y是杂环基，其中该杂环基任选地被一个或多个R⁵取代。

12.权利要求1的化合物，其中Y是芳基，其中该芳基任选地被一个或多个R⁵取代。

13.权利要求1的化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是NR³R⁴，其中R³是C_3-8-环烷基，其中该C_3-8-环烷基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，其中的C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，并且其中R^d、R^e和R^f则独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

14.权利要求1的化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是CR²，R²是氢，Y是NR³R⁴，其中R³是C_3-8-环烷基，其中该C_3-8-环烷基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，其中的C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

15.权利要求1的化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是NR³R⁴，其中R³是芳基，该芳基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，其中的C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

16.权利要求1的化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是CR²，R²是氢，Y是NR³R⁴，其中R³是芳基，其中该芳基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，其中的C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

17.权利要求1的化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是NR³R⁴，其中R³是芳基-(C_1-8-烷基)-，其中该芳基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，其中的C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

18.权利要求1的化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是NR³R⁴，其中R³是杂环烷基，其中该杂环烷基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，其中的C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

19.权利要求1的化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是NR³R⁴，其中R³是杂环烷基-(C_1-8-烷基)-，其中该杂环烷基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，其中的C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

20.权利要求1的化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是CR²，R²是氢，Y是杂环基，其中该杂环基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的一个或多个取代基取代，其中的C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

21.权利要求1的化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是杂环基，其中该杂环基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的一个或多个取代基取代，其中的C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

22.权利要求1的化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是CR²，R²是氢，Y是NR³R⁴，其中R³是C_1-8-烷基，其中该R³的C_1-8烷基任选地被选自卤素、-OR^a和-NR^bR^c的一个或多个取代基取代；其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^c、R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

23.权利要求1的化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是NR³R⁴，其中R³是杂芳基-(C_1-8-烷基)-，其中该芳基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的1或2个取代基取代，其中的C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

24.权利要求1的化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是CR²，R²是氢，Y是芳基，其中芳基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的一个或多个取代基取代，其中的C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

25.权利要求1的化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是芳基，其中该芳基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的一个或多个取代基取代，其中的C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

26.权利要求1的化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是CR²，R²是氢，Y是杂芳基，其中该杂芳基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的一个或多个取代基取代，其中的C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

27.权利要求1的化合物，其中R^1a、R^1b和R^1c是氢，X是N，Y是杂芳基，其中该杂芳基任选地被独立选自C_1-8-烷基、杂环基、卤素、-OR^d、-C(O)OR^d、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^d、-NHSO₂R^e、-SO₂R^d、-CF₃和-OCF₃的一个或多个取代基取代，其中的C_1-8-烷基任选地被一个或多个-OR^d取代，其中R⁴是氢或C_1-8-烷基，并且其中R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-8-烷基和C_3-8-环烷基。

28.权利要求1的化合物，它是

2-(环己基氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(苄氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-苯胺基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[(3,5-二氟苄基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(哌啶-4-基氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4(3H)-酮；

6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]嘧啶-4(3H)-酮；

2-[环己基(甲基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[(2-氨基环己基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(环庚基氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(硫代吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[(2-羟基乙基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-{[2-(三氟甲基)苄基]氨基}嘧啶-4(3H)-酮；

2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[(3-羟基苄基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(吗啉-4-基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

1-[6-氧代-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,6-二氢嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸；

2-(环戊基氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[(2-羟基环己基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-({2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-苯基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(2-甲基苯基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

6-苯基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；

4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；

6-(2,3-二甲基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-(2-甲基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-(1,3-苯并二氮杂环戊烯-5-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-(3-噻吩基)吡啶-2(1H)-酮；

6-(2-萘基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-(3-氯苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-(4-氯-2-氟苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

2’-甲氧基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3’-联吡啶-6(1H)-酮；

6-(3-氟-2-甲基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

3’-氯-2’-甲氧基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,4’-联吡啶-6(1H)-酮；

6-[3-(吗啉-4-基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-[3-(甲磺酰基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-(1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

2’-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3’-联吡啶-6(1H)-酮；

6-[(3-甲氧基苯基)氨基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-苯胺基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

6-[(反-4-氨基环己基)氨基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；

N-(反-4-{[6-氧代-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,6-二氢吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙烷磺酰胺；

N-(反-4-{[6-氧代-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,6-二氢吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙烷甲酰胺；

1-(4-氟苄基)-N-(反-4-{[6-氧代-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,6-二氢吡啶-2-基]氨基}环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；

2-(4-甲基苯基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(3-甲基苯基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；

2-(2,3-二甲基苯基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；或

2-{[3-(3-氨基丙氧基)苄基]氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮。

29.药物组合物，其含有权利要求1的化合物或其可药用盐及可药用的赋形剂。

30.治疗哺乳动物的癌症的方法，包括向其施用治疗可接受量的权利要求1的化合物或其可药用盐。

31.减小哺乳动物的肿瘤体积的方法，包括向其施用治疗可接受量的权利要求1的化合物或其可药用盐。