CN102933571A - 激酶的酞嗪-(2h)-酮抑制剂 - Google Patents

激酶的酞嗪-(2h)-酮抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐，式(I)中R1a、R1b、R1c、X、Y、Z、n和m如说明书中的定义。本发明还涉及含所述化合物的可用于抑制激酶(例如Cdc7)的组合物，以及治疗诸如癌症等疾病的方法。

Description

激酶的酞嗪-(2H)-酮抑制剂
相关申请的交叉参考
本申请要求2010年4月16日提交的美国临时申请No.61/324,899的优先权，该申请全文并入本文作为参考。
发明背景
真核细胞通过称作细胞周期的定向的逐步过程进行分裂。细胞必须先在S期中复制其DNA，然后在有丝分裂（核分裂）中分离出其姐妹染色单体，并分裂成两个子代细胞（胞质分裂）。在哺乳动物细胞中，DNA复制必须在整个基因组的多个位点（复制起点）启动，以便保证在有丝分裂之前所有的基因材料均被复制。为保持基因组完整性，每一个细胞周期必须只复制DNA一次，因此这一过程是由关卡严格调节和控制的。在起始复制之前，复制起点必须在G1期的早期通过预复制复合体（pre-RCs）的形成得到许可。预复制复合体的形成涉及起点识别复合体（ORC）与起点的逐步结合和随后的负载因子Cdc6及Cdt1的结合。这些蛋白随后募集推定的DNA复制解旋酶复合体MCM2-7。一旦这种预复制复合体形成，则复制的启动需要促S期丝氨酸/苏氨酸激酶（细胞周期蛋白/Cdks和Cdc7/Dbf4）的活化。这些激酶包括酶促亚基（CDKs和Cdc7）和调控亚基（细胞周期蛋白对于CDKs；Dbf4或Drf1对于Cdc7）。它们以顺序方式使预复制复合体中的多个MCM磷酸化，从而激活解旋酶并募集其它的DNA复制因子（Cdc45，GINS复合体等）用于DNA合成（关于评述，见Kim等，2003；Kim等，2004；Lau等，2006；Lau等，2007；Stillman，2005）。MCM2丝氨酸-40和丝氨酸-53是已充分确定的用于Cdc7/Dbf4的磷酸化位点（Cho等，2006；Montagnoli等，2006；Tsuji等，2006）。
抑制复制启动的调节剂，例如Cdc6、Cdc7/Dbf4或Cdc7/Drf1，在癌细胞中具有致死的后果，而正常细胞能够停止并且在启动活性恢复后立即重新开始正常的细胞分裂（Feng等，2003；Montagnoli等，2004；关于评述，见Lau和Jiang，2006）。蛋白激酶Cdc7的小分子抑制剂因此是癌症、炎症和其它细胞增生疾病中用于治疗介入的有吸引力的候选对象。
发明概要
本发明有多项实施方案。本发明的一项实施方案因此涉及式（I）化合物
Figure 892681DEST_PATH_IMAGE001
其中R1a、R1b、R1c、X、Y、Z、n和m如以下及其子集中的定义。
还提供了可药用的组合物，其含有与药学上合适的载体结合的治疗有效量的式（I）化合物和其可药用的盐。
一项实施方案涉及治疗哺乳动物的癌症的方法，包括向其施用治疗上可接受数量的式（I）化合物或其可药用盐。在另一实施方案中涉及减小哺乳动物中肿瘤体积的方法，包括向其施用治疗上可接受数量的式（I）化合物或其可药用盐。
发明详述
此详细说明只是为了使本领域的其它技术人员熟悉申请人的发明、它的原理及实际应用，以便使本领域的其它技术人员可以以多种形式采纳和应用本发明，因为这样可以最适合实际应用的需要。此说明及其具体的实施例的目的只在于示例说明。因此，本发明不限于此专利申请中叙述的实施方案，它可以有各式各样的变化。
缩写和定义
除非文中另外定义，联系本发明使用的科技术语应具有本领域普通技术人员一般都了解的含义。这些术语的意义和范围应当是清楚的，然而，万一有任何潜在的含糊不清，本文提供的定义应优于任何词典或外来的定义。在本申请中，除非另外说明，“或者”的使用意味着“和/或”。再者，术语“包括”（including）及其它形式（例如“includes”和“included”）的使用没有限制性。关于词“含有”（“comprise”或者“comprises”或“comprising”）在本申请（包括权利要求）中的使用，申请人指出，除非上下文另有要求，这些词都在清楚了解的基础上使用，即，它们应该被包容广泛地、而不是排他地理解，并且申请人在解释本专利申请（包括下面的权利要求）时对这些词中的每一个都打算这样解释。对于本文中任何取代基或本发明化合物或任何其它化学式中出现一次以上的任何变量，其每次出现时的定义均与其它每次出现时的定义无关。取代基的组合的先决条件是这种组合能够形成稳定的化合物。稳定的化合物是能够以有用的纯度从反应混合物中被分离的化合物。
不言而喻，本文中所有的组合均保持合适的价位，具有一个以上原子的单价部分通过其左端连接，二价部分从左至右画出。
当在说明书和所附的权利要求中使用时，除非作不同的指定，以下术语具有所指出的含义：
术语“烷基”（单独的或与其它术语组合）是指直链或支链的饱和烃基取代基，其通常含1到约10个碳原子；或者在另一实施方案中，含1到约8个碳原子；在又一实施方案中，含1到约6个碳原子；在另一实施方案中，含1到约4个碳原子。这种取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基等。
术语“烯基”（单独的或与其它术语组合）是指有一个或多个双键的直链或支链烃基取代基，其通常含2到约10个碳原子；或者在另一实施方案中，含2到约8个碳原子；在又一实施方案中，含2到约6个碳原子；在另一实施方案中，含2到约4个碳原子。这些取代基的实例包括乙烯基(ethyl或vinyl)、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基等。
术语“炔基”（单独的或与其它术语组合）是指有一个或多个三键的直链或支链烃基取代基，其通常含2到约10个碳原子；或者在另一实施方案中，含2到约8个碳原子；在又一实施方案中，含2到约6个碳原子；在另一实施方案中，含2到约4个碳原子。这些取代基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基等。
术语“碳环基”（单独的或与其它术语组合）是指含3-14个碳环原子（“环原子”是键合在一起形成环形的取代基的一个或多个环的原子）的饱和环（即，“环烷基”）、部分饱和环（即，“环烯基”）或完全不饱和的（即，“芳基”）烃基取代基。碳环基可以是单个环（单环）或多环的环结构。
碳环基可以是单环结构，通常含3-8个环原子，更典型的是3-6个环原子，尤其是5-6个环原子。这种单环碳环基的实例包括环丙基（环丙烷基）、环丁基（环丁烷基）、环戊基（环戊烷基）、环戊烯基、环戊二烯基、环己基（环己烷基）、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基也可以是多环的（即，可以含一个以上的环）。多环的碳环基的实例包括桥接、稠合和螺环的碳环基。在螺环碳环基中，两个不同的环共用一个原子。螺环碳环基的一个实例是螺戊基。在桥接的碳环基中，环共用至少两个共同的不相邻原子。桥接的碳环基的实例包括双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚-2-烯基和金刚烷基。在稠环碳环基体系中，两个或更多的环可以稠合在一起，从而使两个环共用一个共同的键。二或三稠环碳环基的实例包括萘基、四氢萘基(tetrahydronaphthalenyl或tetralinyl)、茚基、茚满基（二氢化茚基）、蒽基、菲基和十氢萘基。
术语“环烷基”（单独的或与其它术语组合）是指含3-14个碳环原子的饱和的环形烃基取代基。环烷基可以是单个的碳环，通常含3-8个碳环原子，更典型的是3-6个环原子。单环的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基也可以是多环的或者含一个以上的环。多环的环烷基的实例包括桥接、稠合和螺环碳环基。
术语“芳基”（单独的或与其它术语组合）是指含6-14个碳环原子的芳族碳环基。芳基的实例包括苯基、萘基和茚基。
在某些情形，烃基取代基（例如烷基、烯基、炔基或环烷基）中的碳原子数目用前缀“Cx-Cy-”表示，其中x是该取代基中碳原子的最小数，y是最大数。例如，“C1-C6-烷基”指的是含1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C3-C8-环烷基指的是含3到8个碳环原子的饱和烃基环。
术语“氢”（单独的或与其它术语组合）是指氢基，可以表示成-H。
术语“羟基”（单独的或与其它术语组合）是指-OH。
术语“羧基”（单独的或与其它术语组合）是指-C(O)-OH。
术语“氨基”（单独的或与其它术语组合）是指-NH2。
术语“卤素”或“卤”（单独的或与其它术语组合）是指氟基（可以表示成-F）、氯基（可以表示成-Cl）、溴基（可以表示成-Br）或碘基（可以表示成-I）。
如果某个取代基被描述成是“取代的”，则非氢基团代替了该取代基的碳或氮上的氢基。例如，一个取代的烷基取代基是其中至少有一个非氢基团取代了该烷基取代基上的氢基的烷基取代基。作为示例说明，单氟烷基是被一个氟基取代的烷基，而二氟烷基是被2个氟基取代的烷基。应当知道，如果取代基上发生一个以上的取代，则各个非氢基团可以相同或不同（除非另外说明）。
如果取代基被描述成“任选取代的”，则该取代基可以是（1）未被取代的或（2）被取代的。如果取代基被说成是被最高达某个特定数目的非氢基团任选取代,则该取代基可以是：（1）未被取代；或（2）被最高达到该特定数目的非氢基团取代，或者被最高达到该取代基上可取代位的最高数目的非氢取代基取代，要看何值更小。例如，如果取代基被描述成任选被最多3个非氢基团取代的杂芳基，则可取代位置小于3的任何杂芳基可任选地被最多只能像该杂芳基具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。举例来说，四唑基（它只有一个可取代位）可任选地被最多一个非氢基团取代。再例如，如果某个氨基氮被描述成可任选地被最多2个非氢基团取代，则伯氨基氮可任选地被最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮可任选地被最多只1个非氢基团取代。
本专利申请中的“取代基”和“基团”两个术语可互换使用。
前缀“卤”表示该前缀所连接的取代基是被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代烷基是指烷基取代基中至少一个氢基被卤素基团取代。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应当清楚，如果取代基被一个以上的卤素基团取代，这些卤素基团可以相同或不同（除非另外说明）。
前缀“全卤”表示该前缀连接的取代基上的每个氢基均被独立选择的卤素基团取代。即，该取代基上的每个氢基都被卤素基团取代。如果所有的卤素基团都相同，该前缀通常与该卤素基团一致。例如，“全氟”一词意味着该前缀所连接的取代基上每个氢原子均被氟原子取代。举例来说，“全氟烷基”表示烷基取代基中的每个氢基均被氟基替代。
术语“羰基”（单独的或与其它术语组合）表示-C(O)-。
术语“氨基羰基”（单独的或与其它术语组合）代表-C(O)-NH2。
术语“氧代”（单独的或与其它术语组合）表示（=O）。
术语“氧基”（单独的或与其它术语组合）表示醚取代基，可以用-O-表示。
术语“烷基羟基”（单独的或与其它术语组合）代表-烷基-OH。
术语“烷基氨基”（单独的或与其它术语组合）代表-烷基-NH2。
术语“烷氧基”（单独的或与其它术语组合）代表烷基醚取代基，即，-O-烷基。这样一种取代基的实例包括甲氧基（-O-CH3）、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷基羰基”（单独的或与其它术语组合）代表-C(O)-烷基。
术语“氨基烷基羰基”（单独的或与其它术语组合）代表-C(O)-烷基-NH2。
术语“烷氧基羰基”（单独的或与其它术语组合）代表-C(O)-O-烷基。
术语“碳环基羰基”（单独的或与其它术语组合）指的是-C(O)-碳环基。
类似地，术语“杂环基羰基”（单独的或与其它术语组合）代表-C(O)-杂环基。
术语“碳环基烷基羰基”（单独的或与其它术语组合）指的是-C(O)-烷基碳环基。
类似地，术语“杂环基烷基羰基”（单独的或与其它术语组合）指的是-C(O)-烷基杂环基。
术语“碳环基氧基羰基”（单独的或与其它术语组合）指的是-C(O)-O-碳环基。
术语“碳环基烷氧基羰基”（单独的或与其它术语组合）指的是-C(O)-O-烷基-碳环基。
术语“硫代(thio或thia)”（单独的或与其它术语组合）指的是硫醚取代基，即，一种醚取代基，其中二价的硫原子代替了醚氧原子。这样一种取代基可以用-S-表示。例如，“烷基硫代烷基”指的是烷基-S-烷基（烷基-硫烷基-烷基）。
术语“硫醇基”或“巯基”（单独的或与其它术语组合）指的是巯基取代基，可以用-SH表示。
术语“硫代羰基”（单独的或与其它术语组合）指的是一种羰基，其中的氧原子已被硫代替。这样一种取代基可用-C(S)-表示。
术语“磺酰基”（单独的或与其它术语组合）指的是-S(O)2-。
术语“氨基磺酰基”（单独的或与其它术语组合）指的是-S(O)2-NH2。
术语“亚磺酰基”或“亚砜基”（单独的或与其它术语组合）指的是-S(O)-。
术语“杂环基”（单独的或与其它术语组合）是指含总计3至14个环原子的饱和（即，“杂环烷基”）、部分饱和（即，“杂环烯基”）、或完全不饱和（即，“杂芳基”）的环结构。环原子中至少一个是杂原子（即，氧、氮或硫），其余的环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂环基可以是单个的环（单环）或是多环结构。
杂环基可以是单环，通常含3-7个环原子，更典型的是3-6个环原子，尤其是5-6个环原子。单环杂环基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基（硫代呋喃基）、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基（包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基（呋咱基）、或1,3,4-噁二唑基）、噁三唑基（包括1,2,3,4-噁三唑基或1,2,3,5-噁三唑基）、二噁唑基（包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基或1,3,4-二噁唑基）、噁噻唑基(oxathiazolyl)、氧硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、吡喃基、二氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、吡啶基（吖嗪基）、哌啶基、二嗪基（包括哒嗪基（1,2-二嗪基）、嘧啶基（1,3-二嗪基）或吡嗪基（1,4-二嗪基））、哌嗪基、三嗪基（包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基和1,2,3-三嗪基）、噁嗪基（包括1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基）、噁噻嗪基(oxathiazinyl)（包括1,2,3-噁噻嗪基、1,2,4-噁噻嗪基、1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基）、噁二嗪基（包括1,2,3-噁二嗪基、1,2,4-噁二嗪基、1,4,2-噁二嗪基或1,3,5-噁二嗪基）、吗啉基、氮杂
Figure 872139DEST_PATH_IMAGE002
基、氧杂
Figure 651876DEST_PATH_IMAGE002
基、硫杂
Figure 47085DEST_PATH_IMAGE002
基和二氮杂
Figure 674507DEST_PATH_IMAGE002
基。
杂环基也可以是多环的（即，可以含一个以上的环）。多环杂环基的实例包括桥接、稠合及螺环杂环基。在螺环杂环基中，一个原子为两个不同的环共有。在桥接的杂环基中，环共享至少两个共有的不相邻原子。在稠合环杂环基中，两个或多个环可以稠合在一起，使得两个环共享一个共同键。含2或3个环的稠合环杂环基的实例包括吲嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基（包括吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基或吡啶并[4,3-b]吡啶基）以及蝶啶基。稠合环杂环基的其它实例包括苯并稠合的杂环基，例如吲哚基、异吲哚基（异吲哚基(isobenzazdyl)、假异吲哚基(pseudoisoindolyl)）、假吲哚基（indoleninyl或pseudoindolyl）、异吲唑基（苯并吡唑基）、氮萘基（包括喹啉基（1-氮萘基）或异喹啉基（2-氮萘基））、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基（包括噌啉基（1,2-苯并二嗪基）或喹唑啉基（1,3-苯并二嗪基））、苯并吡喃基（包括苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基）、苯并噁嗪基（包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基或3,1,4-苯并噁嗪基），以及苯并异噁嗪基（包括1,2-苯并异噁嗪基或1,4-苯并异噁嗪基）。
术语“杂环烷基”（单独的或与其它术语组合）是指饱和的杂环基。
术语“杂芳基”（单独的或与其它术语组合）是指含5-14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单环或是2或3个稠合的环。杂芳基取代基的实例包括6元环取代基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基；5元环取代基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基和异噻唑基；6/5元稠合环取代基，例如苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和邻苯甲内酰胺基(anthranilyl)；以及6/6元稠合环，例如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基。
连接在多组分取代基上的前缀只适用于第一个组分。例如，术语“烷基环烷基”包含两个组分：烷基和环烷基。因此，C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀意味着该烷基环烷基的烷基组分含有1-6个碳原子；该C1-C6-前缀不描述环烷基组分。为进一步说明，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤”表示，该烷氧基烷基取代基中只有烷氧基组分是被一个或多个卤基基团取代。如果卤素取代可以替代地或附加地发生在烷基组分上，则取代基应该被称作“卤素取代的烷氧基烷基”，而不是“卤代烷氧基烷基”。最后，如果卤素取代只是发生在烷基组分上，该取代基应被称作“烷氧基卤代烷基”。
术语“治疗”(treat, treating, treatment)是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
术语“防止”（prevent, preventing, prevention）是指防止疾病和/或其伴随症状发作或阻止个体得病的方法。在本文中使用时，“防止”、“预防”和“阻止”还包括延缓疾病和/或其伴随症状的发作和降低个体得病的危险。
术语“治疗有效量”指的是所施用的化合物数量足以阻止所治疗的状况或病症的一种或多种症状的发展或减轻至某种程度。
术语“调节”是指化合物提高或降低激酶的功能或活性的能力。“调节”一词当在本文中以其各种不同的形式使用时，意在包括拮抗、激动、部分拮抗和/或部分激动与激酶有关的活性。激酶抑制剂是这样的化合物，其结合会部分或完全阻断刺激，减小、阻止、延迟激活，灭活，钝化或下调信号转导作用。激酶活化剂则是这样的化合物，它的结合会刺激、提高、开启、激活、促进、增强活化、敏化或上调信号转导作用。
本文中使用的术语“组合物”旨在包括含有特定数量的特定成分的产物，以及直接或间接地由特定数量的特定成分组合形成的任何产物。“药学上可接受的”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分相容，并且对其接受者无害。
“个体”在本文中定义为包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于：灵长类（例如人类）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，个体是人。
化合物
在一个方面，本发明提供式（I）化合物或其可药用的盐：
Figure 496969DEST_PATH_IMAGE003
其中
R1a、R1b和R1c独立地是氢、羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc；
X是任选被一个或多个R5取代的杂芳基；
n是0、1、2或3；条件是，当n是1、2或3时，m是0；
m是0、1、2或3；条件是，当m是1、2或3时，n是0；
Y是键、-O-、-C(O)-、-(O)C-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRe-、-NReC(O)-、-C(O)NRe-、-NReC(O)NRf-、-SO2NRe-或-NReSO2-；
Z是C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；
R5选自C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氧代、氰基、硝基、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-NReRf、-NReC(O)Rd、-NHC(O)NHRe、-NHSO2Rd、-C(O)NReRf、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-SO2NReNRf、-B(OH)2、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3，其中(a) R5中的C1-8-烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔基取代基可任选被选自以下基团的一个或多个取代基取代：芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、硝基氧代、-ORg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRhRi、-NRhC(O)Rg、-NHSO2Rg、-NHC(O)NHRh、-C(O)NRhRi；和其中(b) R5中的芳基和杂环基取代基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、氧代、-ORj、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-OC(O)Rj、-NRkRl、-NRkC(O)Rj、-NHC(O)NHRk、-NHSO2Rj、-C(O)NRkRl、-SRj、-S(O)Rj、-SO2Rj、-SO2NRkNRl、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3；
R6选自以下基团：C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氧代、氰基、硝基、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-NReRf、-NReC(O)Rd、-NHC(O)NHRe、-NHSO2Rd、-C(O)NReRf、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-SO2NReNRf、-B(OH)2、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3，其中(a)该R6中的C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8-炔基取代基任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、硝基、氧代、-ORg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRhRi、-NRhC(O)Rg、-NHSO2Rg、-NHC(O)NHRh、-C(O)NRhRi；和其中(b)该R6中的芳基和杂环基取代基任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、氧代、-ORj、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-OC(O)Rj、-NRkRl、-NRkC(O)Rj、-NHC(O)NHRk、-NHSO2Rj、-C(O)NRkRl、-SRj、-S(O)Rj、-SO2Rj、-SO2NRkNRl、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3；
Ra在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)、-O(C1-8-烷基)NH2和-N(C1-8-烷基)2；
Rb和Rc在每次出现时均独立地选自以下基团：氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rb和Rc可结合在一起，形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可以任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rd在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、芳基-(C1-8-烷基)-、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；其中芳基、芳基-(C1-8-烷基)-、杂环基和C3-8-环烷基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Re和Rf在每次出现时均独立地选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Re和Rf可结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rg在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rh和Ri在每次出现时均独立选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rh和Ri可结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rj在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rk和Rl在每次出现时均独立地选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rk和Rl能结合在一起，形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2。
在式(I)的一项实施方案中，R1a、R1b和R1c是氢。在式(I)的另一实施方案中，R1b和R1c是氢，R1a是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc。在式(I)的另一实施方案中，R1a和R1c是氢，R1b是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc。在式(I)的另一实施方案中，R1a和R1b是氢，R1c是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc。
在式(I)的一项实施方案中，X是未取代的杂芳基。在式(I)的另一实施方案中，X是被一个或多个R5取代的杂芳基。在式(I)的另一实施方案中，X是选自以下基团的5或6元杂芳基：吡啶基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、咪唑基和吡唑基。在式(I)的又一实施方案中，X是选自以下基团的稠合环杂芳基：吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基和喹唑啉基。
在式(I)的另一实施方案中，X是
Figure 764002DEST_PATH_IMAGE004
其中p是0、1或2。在优选的实施方案中，p是0。
在式(I)的一项实施方案中，n是0，m是0。在式(I)的另一实施方案中，n是1，m是0。在式(I)的另一实施方案中，n是2，m是0。在式(I)的另一实施方案中，n是3，m是0。
在式(I)的一项实施方案中，n是0，m是1。在式(I)的另一实施方案中，n是0，m是2。在式(I)的另一实施方案中，n是0，m是3。
在式(I)的一项实施方案中，Y是键、-O-、-C(O)-、-(O)C-、-C(O)O-、-O(C)O-、-NRe-、-NReC(O)-、-C(O)NRe-、-NReC(O)NRf-、-SO2NRe-或-NReSO2。在式(I)的另一实施方案中，Y是键。在式(I)的另一实施方案中，n是1，m是0，Y是键。
在式(I)的另一实施方案中，Z是任选被一个或多个R6取代的杂环烷基。在式(I)的另一实施方案中，Z是被一个或多个R6取代的杂环烷基。在式(I)的另一实施方案中，Z是未取代的杂环烷基。在式(I)的另一实施方案中，Z是四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基或哌嗪基。
在式(I)的另一实施方案中，Z是任选被一个或多个R6取代的芳基。在式(I)的另一实施方案中，Z是被一个或多个R6取代的芳基。在式(I)的另一实施方案中，Z是未被取代的芳基。在式(I)的另一实施方案中，Z是苯基、萘基或茚基。
在式(I)的另一实施方案中，Z是任选被一个或多个R6取代的杂芳基。在式(I)的另一实施方案中，Z是被一个或多个R6取代的杂芳基。在式(I)的另一实施方案中，Z是未被取代的杂芳基。在式(I)的另一实施方案中，z是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在式(I)的另一实施方案中，Z选自以下基团
Figure 25219DEST_PATH_IMAGE005
其中R6选自C1-8-烷基、卤素、-NReRf和-NReC(O)Rd，Rd是C1-8-烷基，Re和Rf在每次出现时，均独立地选自氢和C1-8-烷基，其中r是0、1、2或3，R7是氢、C1-8-烷基或-C(O)C1-8-烷基。
考虑作为本发明的一部分的具体的实施方案包括(但不限于)式(I)化合物，例如：
4-苄基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-苄基-6-(吡啶-4-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-苄基-6-(1H-吡唑-4-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-苄基-6-(吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(吡啶-4-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(2,5-二氯苄基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(哌啶-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(吡啶-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(哌啶-4-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(哌啶-2-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-[4-(二甲基氨基)苄基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
N-(4-{[4-氧代-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢酞嗪-1-基]甲基}苯基)乙酰胺；和
4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中R1a、R1b、R1c和Z与以上一般定义的和子集中定义的相同。
在一个方面，本发明提供式(II)化合物或其可药用盐，其中
R1a、R1b和R1c独立地是氢、羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc；
Z是C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；
R6选自以下基团：C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氧代、氰基、硝基、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-NReRf、-NReC(O)Rd、-NHC(O)NHRe、-NHSO2Rd、-C(O)NReRf、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-SO2NReNRf、-B(OH)2、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3，其中(a)该R6的C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8-炔基取代基任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、硝基、氧代、-ORg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRhRi、-NRhC(O)Rg、-NHSO2Rg、-NHC(O)NHRh、-C(O)NRhRi；和其中(b)该R6的芳基和杂环基取代基任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、氧代、-ORj、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-OC(O)Rj、-NRkRl、-NRkC(O)Rj、-NHC(O)NHRk、-NHSO2Rj、-C(O)NRkRl、-SRj、-S(O)Rj、-SO2Rj、-SO2NRkNRl、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3；
Ra在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)、-O(C1-8-烷基)NH2和-N(C1-8-烷基)2；
Rb和Rc在每次出现时均独立地选自以下基团：氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rb和Rc可结合在一起，形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可以任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rd在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、芳基-(C1-8-烷基)-、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；其中芳基、芳基-(C1-8-烷基)-、杂环基和C3-8-环烷基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Re和Rf在每次出现时均独立地选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Re和Rf可结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rg在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；和
Rh和Ri在每次出现时均独立选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rh和Ri可结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rj在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rk和Rl在每次出现时均独立地选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rk和Rl能结合在一起，形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2。
在式(II)的一项实施方案中，R1a、R1b和R1c是氢。在式(II)的另一实施方案中，R1b和R1c是氢，R1a是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc。在式(II)的另一实施方案中，R1a和R1c是氢，R1b是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc。在式(II)的另一实施方案中，R1a和R1b是氢，R1c是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc。
在式(II)的另一实施方案中，Z是任选被一个或多个R6取代的杂环烷基。在式(II)的另一实施方案中，Z是被一个或多个R6取代的杂环烷基。在式(II)的另一实施方案中，Z是未取代的杂环烷基。在式(II)的另一实施方案中，Z是四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基或哌嗪基。
在式(II)的另一实施方案中，Z是任选被一个或多个R6取代的芳基。在式(II)的另一实施方案中，Z是被一个或多个R6取代的芳基。在式(II)的另一实施方案中，Z是未被取代的芳基。在式(II)的另一实施方案中，Z是苯基、萘基或茚基。
在式(II)的另一实施方案中，Z是任选被一个或多个R6取代的杂芳基。在式(II)的另一实施方案中，Z是被一个或多个R6取代的杂芳基。在式(II)的另一实施方案中，Z是未被取代的杂芳基。在式(II)的另一实施方案中，Z是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在式(II)的另一实施方案中，Z选自以下基团
Figure 687462DEST_PATH_IMAGE007
其中R6选自C1-8-烷基、卤素、-NReRf和-NReC(O)Rd，Rd是C1-8-烷基，Re和Rf在每次出现时，均独立地选自氢和C1-8-烷基，其中r是0、1、2或3，R7是氢、C1-8-烷基或-C(O)C1-8-烷基。
考虑作为本发明的一部分的具体的实施方案包括(但不限于)式(II)化合物，例如：
4-苄基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(吡啶-4-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(2,5-二氯苄基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(哌啶-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(吡啶-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(哌啶-4-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(哌啶-2-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-[4-(二甲基氨基)苄基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
N-(4-{[4-氧代-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢酞嗪-1-基]甲基}苯基)乙酰胺；和
4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮。
本发明的另一方面提供式(III)化合物，其中R1a、R1b、R1c和Z与以上一般定义的及子集中定义的相同。
在一个方面，本发明涉及式(III)化合物或其可药用盐，其中
R1a、R1b和R1c独立地是氢、羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc；
Z是C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；
R6选自以下基团：C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氧代、氰基、硝基、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-NReRf、-NReC(O)Rd、-NHC(O)NHRe、-NHSO2Rd、-C(O)NReRf、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-SO2NReNRf、-B(OH)2、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3，其中(a)该R6的C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8-炔基取代基任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、硝基、氧代、-ORg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRhRi、-NRhC(O)Rg、-NHSO2Rg、-NHC(O)NHRh、-C(O)NRhRi；和其中(b)该R6的芳基和杂环基取代基任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、氧代、-ORj、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-OC(O)Rj、-NRkRl、-NRkC(O)Rj、-NHC(O)NHRk、-NHSO2Rj、-C(O)NRkRl、-SRj、-S(O)Rj、-SO2Rj、-SO2NRkNRl、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3；
Ra在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)、-O(C1-8-烷基)NH2和-N(C1-8-烷基)2；
Rb和Rc在每次出现时均独立地选自以下基团：氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rb和Rc可结合在一起，形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可以任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rd在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、芳基-(C1-8-烷基)-、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；其中芳基、芳基-(C1-8-烷基)-、杂环基和C3-8-环烷基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Re和Rf在每次出现时均独立地选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Re和Rf可结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rg在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；和
Rh和Ri在每次出现时均独立选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rh和Ri可结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rj在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rk和Rl在每次出现时均独立地选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rk和Rl能结合在一起，形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2。
在式(III)的一项实施方案中，R1a、R1b和R1c是氢。在式(III)的另一实施方案中，R1b和R1c是氢，R1a是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc。在式(III)的另一实施方案中，R1a和R1c是氢，R1b是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc。在式(III)的另一实施方案中，R1a和R1b是氢，R1c是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc。
在式(III)的另一实施方案中，Z是任选被一个或多个R6取代的杂环烷基。在式(III)的另一实施方案中，Z是被一个或多个R6取代的杂环烷基。在式(III)的另一实施方案中，Z是未取代的杂环烷基。在式(III)的另一实施方案中，Z是四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基或哌嗪基。
在式(III)的另一实施方案中，Z是任选被一个或多个R6取代的芳基。在式(III)的另一实施方案中，Z是被一个或多个R6取代的芳基。在式(III)的另一实施方案中，Z是未被取代的芳基。在式(III)的另一实施方案中，Z是苯基、萘基或茚基。
在式(III)的另一实施方案中，Z是任选被一个或多个R6取代的杂芳基。在式(III)的另一实施方案中，Z是被一个或多个R6取代的杂芳基。在式(III)的另一实施方案中，Z是未被取代的杂芳基。在式(III)的另一实施方案中，Z是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在式(III)的另一实施方案中，Z选自以下基团
Figure 490388DEST_PATH_IMAGE009
其中R6选自C1-8-烷基、卤素、-NReRf和-NReC(O)Rd，Rd是C1-8-烷基，Re和Rf在每次出现时，均独立地选自氢和C1-8-烷基，其中r是0、1、2或3，R7是氢、C1-8-烷基或-C(O)C1-8-烷基。
考虑作为本发明的一部分的具体的实施方案包括(但不限于)式(III)化合物，例如：
4-苄基-6-(吡啶-4-基)酞嗪-1(2H)-酮。
本发明的另一方面提供式(IV)化合物，其中R1a、R1b、R1c和Z与以上一般定义的和子集中定义的相同。
Figure 76090DEST_PATH_IMAGE010
在一个方面，本发明提供式(IV)化合物或其可药用盐，其中
R1a、R1b和R1c独立地是氢、羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc；
Z是C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；
R6选自以下基团：C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氧代、氰基、硝基、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-NReRf、-NReC(O)Rd、-NHC(O)NHRe、-NHSO2Rd、-C(O)NReRf、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-SO2NReNRf、-B(OH)2、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3，其中(a)该R6的C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8-炔基取代基任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、硝基、氧代、-ORg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRhRi、-NRhC(O)Rg、-NHSO2Rg、-NHC(O)NHRh、-C(O)NRhRi；和其中(b)该R6的芳基和杂环基取代基任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、氧代、-ORj、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-OC(O)Rj、-NRkRl、-NRkC(O)Rj、-NHC(O)NHRk、-NHSO2Rj、-C(O)NRkRl、-SRj、-S(O)Rj、-SO2Rj、-SO2NRkNRl、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3；
Ra在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)、-O(C1-8-烷基)NH2和-N(C1-8-烷基)2；
Rb和Rc在每次出现时均独立地选自以下基团：氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rb和Rc可结合在一起，形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可以任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rd在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、芳基-(C1-8-烷基)-、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；其中芳基、芳基-(C1-8-烷基)-、杂环基和C3-8-环烷基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Re和Rf在每次出现时均独立地选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Re和Rf可结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rg在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；和
Rh和Ri在每次出现时均独立选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rh和Ri可结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rj在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rk和Rl在每次出现时均独立地选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rk和Rl能结合在一起，形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2。
在式(IV)的一项实施方案中，R1a、R1b和R1c是氢。在式(IV)的另一实施方案中，R1b和R1c是氢，R1a是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc。在式(IV)的另一实施方案中，R1a和R1c是氢，R1b是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc。在式(IV)的另一实施方案中，R1a和R1b是氢，R1c是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc。
在式(IV)的另一实施方案中，Z是任选被一个或多个R6取代的杂环烷基。在式(IV)的另一实施方案中，Z是被一个或多个R6取代的杂环烷基。在式(IV)的另一实施方案中，Z是未取代的杂环烷基。在式(IV)的另一实施方案中，Z是四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基或哌嗪基。
在式(IV)的另一实施方案中，Z是任选被一个或多个R6取代的芳基。在式(IV)的另一实施方案中，Z是被一个或多个R6取代的芳基。在式(IV)的另一实施方案中，Z是未被取代的芳基。在式(IV)的另一实施方案中，Z是苯基、萘基或茚基。
在式(IV)的另一实施方案中，Z是任选被一个或多个R6取代的杂芳基。在式(IV)的另一实施方案中，Z是被一个或多个R6取代的杂芳基。在式(IV)的另一实施方案中，Z是未被取代的杂芳基。在式(IV)的另一实施方案中，Z是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在式(IV)的另一实施方案中，Z选自以下基团
Figure 505934DEST_PATH_IMAGE011
其中R6选自C1-8-烷基、卤素、-NReRf和-NReC(O)Rd，Rd是C1-8-烷基，Re和Rf在每次出现时，均独立地选自氢和C1-8-烷基，其中r是0、1、2或3，R7是氢、C1-8-烷基或-C(O)C1-8-烷基。
考虑作为本发明的一部分的具体的实施方案包括(但不限于)式(IV)化合物，例如：
4-苄基-6-(1H-吡唑-4-基)酞嗪-1(2H)-酮。
本发明的另一方面提供式(V)化合物，其中R1a、R1b、R1c和Z与以上一般定义的和子集中定义的相同。
Figure 747560DEST_PATH_IMAGE012
在一个方面，本发明提供式(V)化合物或其可药用盐，其中
R1a、R1b和R1c独立地是氢、羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc；
Z是C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；
R6选自以下基团：C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氧代、氰基、硝基、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-NReRf、-NReC(O)Rd、-NHC(O)NHRe、-NHSO2Rd、-C(O)NReRf、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-SO2NReNRf、-B(OH)2、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3，其中(a)该R6的C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8-炔基取代基任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、硝基、氧代、-ORg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRhRi、-NRhC(O)Rg、-NHSO2Rg、-NHC(O)NHRh、-C(O)NRhRi；和其中(b)该R6的芳基和杂环基取代基任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、氧代、-ORj、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-OC(O)Rj、-NRkRl、-NRkC(O)Rj、-NHC(O)NHRk、-NHSO2Rj、-C(O)NRkRl、-SRj、-S(O)Rj、-SO2Rj、-SO2NRkNRl、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3；
Ra在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)、-O(C1-8-烷基)NH2和-N(C1-8-烷基)2；
Rb和Rc在每次出现时均独立地选自以下基团：氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rb和Rc可结合在一起，形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可以任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rd在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、芳基-(C1-8-烷基)-、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；其中芳基、芳基-(C1-8-烷基)-、杂环基和C3-8-环烷基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Re和Rf在每次出现时均独立地选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Re和Rf可结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rg在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；和
Rh和Ri在每次出现时均独立选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rh和Ri可结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rj在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rk和Rl在每次出现时均独立地选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rk和Rl能结合在一起，形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rk和Rl在每次出现时均独立地选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rk和Rl能结合在一起，形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2。
在式(V)的一项实施方案中，R1a、R1b和R1c是氢。在式(V)的另一实施方案中，R1b和R1c是氢，R1a是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc。在式(V)的另一实施方案中，R1a和R1c是氢，R1b是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc。在式(V)的另一实施方案中，R1a和R1b是氢，R1c是羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc。
在式(V)的另一实施方案中，Z是任选被一个或多个R6取代的杂环烷基。在式(V)的另一实施方案中，Z是被一个或多个R6取代的杂环烷基。在式(V)的另一实施方案中，Z是未取代的杂环烷基。在式(V)的另一实施方案中，Z是四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基或哌嗪基。
在式(V)的另一实施方案中，Z是任选被一个或多个R6取代的芳基。在式(V)的另一实施方案中，Z是被一个或多个R6取代的芳基。在式(V)的另一实施方案中，Z是未被取代的芳基。在式(V)的另一实施方案中，Z是苯基、萘基或茚基。
在式(V)的另一实施方案中，Z是任选被一个或多个R6取代的杂芳基。在式(V)的另一实施方案中，Z是被一个或多个R6取代的杂芳基。在式(V)的另一实施方案中，Z是未被取代的杂芳基。在式(V)的另一实施方案中，Z是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在式(V)的另一实施方案中，Z选自以下基团
其中R6选自C1-8-烷基、卤素、-NReRf和-NReC(O)Rd，Rd是C1-8-烷基，Re和Rf在每次出现时，均独立地选自氢和C1-8-烷基，其中r是0、1、2或3，R7是氢、C1-8-烷基或-C(O)C1-8-烷基。
考虑作为本发明的一部分的具体的实施方案包括(但不限于)式(V)化合物，例如：
4-苄基-6-(吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮。
本发明化合物可以含有R或S构型不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”与Pure Appl. Chem (1976) 45，13-10中定义的相同。具有相同数量的R和S构型的不对称取代的碳原子的化合物在那些原子处是外消旋的。一种构型超过另一构型的原子被指定为过量构型，优选过量约85-90%，更优选过量约95-99%，特别优选过量超过99%。因此，本发明打算包括外消旋混合物和其化合物的相对和绝对的非对映异构体。
本发明化合物还可以含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中“E”一词表示，如同按照Cahn-Ingold-Prelog优先规则所确定的，高位次的取代基位于碳-碳或碳-氮双键的异侧，而“Z”一词则表示高位次的取代基位于碳-碳或碳-氮双键的同侧。本发明化合物也可以以“E”和“Z”异构体的混合物形式存在。
本发明化合物还可存在另外的几何异构体。例如，本发明涵盖由于取代基围绕环烷基或杂环基的排列产生的各种几何异构体及其混合物。围绕环烷基或杂环的取代基被指定为顺式或反式构型。
本发明化合物还可以以互变异构体或其平衡混合物的形式存在，其中化合物的一个质子从一个原子转移到另一个原子。互变异构体的实例包括（但不限于）酮-烯醇、酚-酮、肟-亚硝基、硝基-酸硝基、亚胺-烯胺等。各种互变异构形式均被包括在本发明范围之内，即使可能只描绘出一种互变异构形式。
本发明还部分地涉及式（I）化合物的所有的盐。化合物的盐由于其一种或多种性质，例如在不同温度和湿度下的药物稳定性提高，或在水或其它溶剂中具有理想的溶解度，而可能是有利的。在打算向患者（与在体外环境下使用不同）施用某种盐时，该盐优选是可药用的和/或生理上相容的。术语“可药用的”在本专利申请中用作形容词，意指被修饰的名词适合作为药物产品或药物产品的一部分使用。可药用盐包括通常用来形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的那些盐。一般，这些盐通常可以通过例如合适的酸或碱与本发明化合物反应的常规的方式制备。
式（I）化合物的可药用的酸加成盐可以由无机或有机酸制备。通常合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸通常包括，例如，脂族酸、脂环酸、芳族酸、芳代脂族酸（araliphatil）、杂环酸、羧酸和磺酸类有机酸。通常合适的有机酸盐的具体实例包括乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、二葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、甲磺酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、双羟萘酸盐（embonate或pamoate）、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、2-羟基乙磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、藻酸盐、β-羟基丁酸盐、半乳糖二酸盐（galactarate）、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡庚糖酸盐（glycoheptanoate）、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐（palmoate）、果胶酸盐、2-萘磺酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
式（I）化合物的可药用的碱加成盐包括，例如，金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属（Ia族）盐、碱土金属（IIa族）盐和其它生理上可接受的金属盐。这些盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。优选的有机盐可以从胺，例如氨丁三醇、二乙胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基葡糖胺）和普鲁卡因制备。碱性的含氮基团可以用试剂季铵化，例如使用低级烷基(C1-C6)卤化物（例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物）、硫酸二烷基酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯）、长链卤化物（例如，癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基卤化物（例如苄基和苯乙基溴化物）等。
具有任何纯度水平（包括纯的和基本上纯的）式（I）化合物（及其盐）都在申请人的发明的范围之内。术语“基本上纯的”就化合物/盐/异构体而言，是指含有该化合物/盐/异构体的制剂/组合物含超过约85%重量的化合物/盐/异构体，优选超过约90%重量的化合物/盐/异构体，更优选超过约95%重量的化合物/盐/异构体，尤其是超过约97%重量的化合物/盐/异构体，特别是超过约99%重量的化合物/盐/异构体。
化合物的制备
本发明化合物可以利用合成化学方法制备，本文给出了实例。应当理解，根据需要，方法中的步骤次序可以变化，具体提到的试剂、溶剂和反应条件可以更换，易受损的部分可以被保护和去保护。
用于C(O)OH部分的保护基团包括（但不限于）：乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲酰基甲基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲硫基甲基、萘基、对硝基苄基、苯基、正丙基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯基甲基等。用于C(O)和C(O)H部分的保护基团包括（但不限于）：1,3-二氧基缩酮（1,3-dioxyketal）、二乙缩酮、二甲缩酮、1,3-二噻烷基缩酮、O-甲基肟、O-苯基肟等。
用于NH部分的保护基团包括（但不限于）：乙酰基、丙氨酰基、苯甲酰基、苄基（苯甲基）、亚苄基、苄氧羰基（Cbz）、叔丁氧羰基（Boc）、3,4-二甲氧基苄氧羰基、二苯基甲基、二苯基磷酰、甲酰基、甲磺酰基、对甲氧基苄氧羰基、苯基乙酰基、邻苯二甲酰基、丁二酰基、三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基、三苯基甲基、三苯基甲硅烷基、对甲苯磺酰基等。
用于OH和SH部分的保护基团包括（但不限于）：乙酰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苄氧羰基（Cbz）、苯甲酰基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、1,1-二甲基-2-丙烯基、二苯基甲基、甲酰基、甲磺酰基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基苄氧羰基、对甲氧基苄基、甲氧基羰基、甲基、对甲苯磺酰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基等。
本发明化合物可以用此类化合物制备中众所周知的多种方法制备。例如，式（I）化合物，其中基团X、Y、R1a、R1b和R1c除非另外指出均具有在发明概述中所述的含义，可以按照在方案1-5中描述的通用方法，使用合适的起始物用本领域普通技术人员通常可用的方法合成。
在下面的方案和实施例的描述中使用的缩写符号是：DMF代表N,N-二甲基甲酰胺，DMSO代表二甲基亚砜，DMSO-d6代表氘化的二甲基亚砜，DME代表二甲氧基乙烷，dppf代表1,1’-双(二苯基膦)二茂铁，Et2O代表乙醚，EtOAc代表乙酸乙酯，Et3N代表三乙胺，Ts表示甲苯磺酰基，THF代表四氢呋喃。
方案
方案1
Figure 479203DEST_PATH_IMAGE014
如方案1中所示，式(1)化合物(其中R1a、R1b和R1c如本文中所述，Rx是卤素或三氟甲磺酸根)可以与N-溴代丁二酰亚胺在催化剂(例如但不限于过氧化苯甲酰)存在下反应，形成式(2)化合物。此反应通常在高温下于无水溶剂(例如但不限于四氯化碳)中进行。式(3)化合物能由式(2)化合物通过与碱水溶液(例如但不限于氢氧化钾水溶液)反应制备。此反应可能需要升高的温度。式(3)化合物能在碱(例如但不限于甲醇钠)存在下与亚磷酸二甲酯反应，得到式(4)化合物。此添加通常在溶剂(例如但不限于甲醇)中于低温下进行，然后使反应混合物温热至室温。式(4)化合物能与式Z-(CH2)pC(O)H化合物(其中Z是取代或未取代的C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，p是0、1或2)及碱(例如但不限于三乙胺)反应，得到式(5)化合物。此反应通常在溶剂(例如但不限于四氢呋喃)中于环境温度下进行。式(5)化合物能与硼酸(X-B(OH)2)或硼酯(其中X是杂芳基)反应，生成式(7)化合物。此反应通常在钯催化剂和碱存在下于高温(例如在约70-约150℃，或任选地在微波辐射下)在合适的溶剂(例如DMF、二噁烷、乙醇、水、DME或它们的混合物)中进行。合适的钯催化剂的非限制性实例包括二氯双(三苯基膦)合钯(II)，PdCl2(dppf)2，和四(三苯基膦)合钯。合适的碱包括(但不限于)氟化铯、碳酸钠、乙酸钾、碳酸铯。式(7)化合物可以与肼在合适的溶剂(例如但不限于乙醇)中反应，得到作为本发明化合物的代表的式(8)化合物。
或者是，式(5)化合物可以与肼在合适的溶剂(例如但不限于乙醇)中反应，得到式(6)化合物，随后式(6)化合物在上述的Suzuki偶联条件下进行反应，得到式(8)化合物，它是本发明的代表性化合物。
除非另外指出，本文中描述的微波反应均在Biotage Initiator 8或CEM Explorer (200W)中进行。所有的反相HPLC纯化均使用Zorbax C-18、250×2.54柱进行，用0-100%梯度的流动相A(0.1%三氟乙酸(TFA)水溶液)和流动相B(0.1% TFA/CH3CN)洗脱。
组合物
在另一方面，本发明提供用于调节人和动物中的激酶活性的药物组合物，它们通常含有式(I)化合物和可药用的载体。
式（I）化合物可以例如颊含、眼部、口服、渗透、非肠道（肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下）、直肠、局部、透皮、阴道和动脉内给药，以及关节内注射、输注和置于体内（例如脉管系统）给药。
式（I）化合物可以加或不加赋形剂施用。赋形剂包括（但不限于）包封剂和添加剂，例如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填料、调味剂、湿润剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂、它们的混合物等。
用于制备口服给药的含式（I）化合物的组合物的赋形剂包括（但不限于）：琼脂、藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油（groundnut oil）、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、花生油(peanut oil)、磷酸钾盐、土豆淀粉、聚维酮、丙二醇、Ringer溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、富马酸十八烷基酯、蔗糖、表面活性剂、滑石、黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水、它们的混合物等。用于制备眼部或口服给药的含式（I）化合物的组合物的赋形剂包括（但不限于）：1,3-丁二醇，蓖麻油，玉米油，棉籽油，乙醇，脱水山梨醇的脂肪酸酯，胚芽油，花生油，甘油，异丙醇，橄榄油，聚乙二醇，丙二醇，芝麻油，水，它们的混合物等。用于制备渗透给药的含式（I）化合物的组合物的赋形剂包括（但不限于）氯氟烃、乙醇、水及它们的混合物等。用于制备非肠道给药的含式（I）化合物的组合物的赋形剂包括（但不限于）1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、葡萄糖、胚芽油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、Ringer溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗的氯化钠溶液，水，它们的混合物等。用于制备直肠或阴道给药的含式（I）化合物的组合物的赋形剂包括（但不限于）可可脂、聚乙二醇、蜡、其混合物等。
本发明的药物组合物和方法还可包括本文中指出的经常用于治疗上述病理状况的其它治疗活性化合物。
使用方法
在另一方面，本发明提供使用本发明化合物或组合物治疗或预防哺乳动物中与激酶的介导、过量表达或失调有关的疾病或状况的方法。特别是，本发明化合物预期能用于其中蛋白激酶（例如任何或全部CDC-7家族成员）会被表达的疾病或状况。
在一组实施方案中，能用激酶抑制剂治疗的人或其它动物的疾病和状况包括（但不限于）：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病（单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓细胞单核细胞的和前髓细胞的）、急性t细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管源性癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞（粒细胞）白血病、慢性髓细胞源性白血病（chronic myleogeneaus leukemia）、结肠癌、结直肠癌、颅咽管癌、囊腺癌、弥散性大B细胞淋巴癌、异常增生(dyspoliferative)变化（发育异常和化生）、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多、尤因肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、胚细胞睾丸癌、胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝脏肿瘤、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤（lympayioendothelio sarcoma）、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞白血病、淋巴瘤（Hodgkin型和非Hodgkin型），膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生病变，T细胞或B细胞源的淋巴癌、白血病、淋巴癌、髓样癌、成髓细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓源性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、少突胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体肿瘤（癌和肉瘤）、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。
本发明的方法通常涉及向需要治疗性治疗的个体施用有效量的式（I）化合物。式（I）化合物的治疗有效量取决于治疗的接受者，所治疗的疾病及其严重程度，含式（I）化合物的组合物，服药时间，用药途径，治疗持续时间，效力、清除速度和是否同时服用其它药物。用来制备每天以单剂量或分剂量向患者施用的组合物的式（I）化合物的数量是每kg体重约0.03-约200 mg。单剂量组合物中含有这些数量或其约数的组合。
联合治疗
本发明还提供使用本发明的化合物或组合物与一种或多种其它活性药物相联合的方法。
式（I）化合物预期与以下药剂一起使用，和与这些药物中的一种或多种相联合时是有用的：烷基化试剂，血管生成抑制剂，抗体，抗代谢药，抗有丝分裂药，抗增生药，抗病毒药，Aurora激酶抑制剂，细胞凋亡促进剂（例如，Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1）抑制剂，死亡受体通道的活化剂，Bcr-Abl激酶抑制剂，BiTE（双特异性T细胞桥联体）抗体，抗体药物共轭物，生物响应调节剂，周期蛋白依赖性激酶抑制剂，细胞周期抑制剂，环氧合酶-2抑制剂，DVD，白血病病毒致癌基因同系物（ErbB2）受体抑制剂，生长因子抑制剂，热休克蛋白（HSP）-90抑制剂，组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，激素疗法，免疫药物，凋亡蛋白抑制剂（IAPs）的抑制剂，嵌入抗体，激酶抑制剂，驱动蛋白抑制剂，Jak2抑制剂，哺乳动物雷帕霉素靶抑制剂，微RNA，丝裂原活化胞外信号调节激酶抑制剂，多价结合蛋白，非甾类抗炎药（NSAIDs），聚ADP（腺苷二磷酸）核糖聚合酶（PARP）抑制剂，铂类化疗药物，Polo样激酶（Plk）抑制剂，肌醇磷脂-3-激酶（PI3K）抑制剂，蛋白酶体抑制剂，嘌呤类似物，嘧啶类似物，受体酪氨酸激酶抑制剂，etinidsdeltoids，植物生物碱，抑制性小RNA（small inhibitory ribonucleic acid）（siRNA），拓扑异构酶抑制剂，泛素连接酶抑制剂等。
BiTE抗体是双特异性抗体，它通过同时结合T-细胞与癌细胞，导引前者攻击后者。于是T细胞攻击目标癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗（Micromet MT201）、blinatumomab（Micromet MT103）等。不受理论的限制，T细胞引起目标癌细胞的凋亡的机制之一是溶细胞颗粒组分（包括穿孔蛋白和粒酶B）的胞吐作用。在这方面，Bcl-2已显示出减缓由穿孔蛋白和粒酶B诱发的细胞凋亡。这些数据表明，Bcl-2的抑制能增强T细胞在指向癌细胞时引起的细胞毒性作用（V. R. Sutton, D. L. Vaux和J. A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783）。
SiRNAs是具有内源性RNA碱基或化学改性的核苷酸的分子。所述的改性不消除细胞活性，而是赋予提高的稳定性和/或增大的细胞效能。化学改性的实例包括硫代磷酸基团、2’-脱氧核苷酸、含2’-OCH3的核糖核苷酸、2’-F-核糖核苷酸、2’-甲氧基乙基核糖核苷酸，它们的组合等。siRNA可以有不同的长度（例如，10-200 bps）和结构（例如，发夹、单/双链、凸起、切口/裂隙、错配），并且在细胞中被加工以提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)在每条链（平端）或不对称端（突出端）上可以有相同数目的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可存在于有义链和/或反义链上，以及存在于指定链的5’-和/或3’-端。
多价结合蛋白是含有两个或更多抗原结合位的结合蛋白。多价结合蛋白被人工改造成具有三个或更多的抗原结合位并且通常是非天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”意味着结合蛋白能结合两种或更多的相关或不相关的靶物。双可变域（DVD）结合蛋白是含有两个或多个抗原结合位的四价或多价结合蛋白。这种DVD可以是单特异的（即，能结合一种抗原）或多特异的（即，能结合两种或多种抗原）。含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig。DVD Ig的每一半都含一个重链DVD多肽、一个轻链DVD多肽和两个抗原结合位。每个结合位含有一个重链可变域和一个轻链可变域，每个抗原结合位有总计6个CDR参与抗原结合。多特异性DVD包括结合DLL4和VEGF，或C-met和EFGR，或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。
烷基化试剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌（apaziquone）、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀（BCUN）、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE®（拉罗莫司汀（Larornustine），VNP 40101M）、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀（CCNU）、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥氮氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替哌、TREANDA®（苯达莫司汀）、曲奥舒凡、rofosfamide等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶（Tie-2）抑制剂、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、胰岛素生长因子-2受体（IGFR-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）抑制剂、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）抑制剂、凝血酶致敏蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶（VEGFR）抑制剂等。
抗代谢药包括ALIMTA®（培美曲塞二钠、LY 231514，MTA）、5-阿扎胞苷、XELODA®（卡培他滨）、卡莫氟、LEUSTAT®（克拉屈滨）、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、阿糖胞嘧啶、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR（5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺）、依诺他滨、乙炔基胞苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶本身或与叶酸组合、GEMZAR®（吉西他滨）、羟基脲、ALKERAN®（美法仑）、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、甲氨蝶呤、麦考酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、十八烷基磷酸盐、吡利曲索（pelitrexol）、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、triapin、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒药包括利托那韦、羟氯喹等。
Aurora激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、Aurora A-特异性激酶抑制剂、Aurora B特异性激酶抑制剂和pan-Aurora激酶抑制剂等。
Bcl-2蛋白酶抑制剂包括AT-101 ((-)棉酚), GENASENSE® (G3139或奥利美生（oblimersen）(Bcl-2靶向反义寡核苷酸)), IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺) (ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)碘酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070 (obatoclax)等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、黄酮吡多（flavopyridol）、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(seliciclib)(CYC-202、R-roscovitine)、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA® (艾托考昔)、BEXTRA® (伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX® (塞来考昔)、COX-189 (芦米考昔)、CT-3、DERAMAXX® (地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰苯基-1H-吡咯)、MK-663 (艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX® (罗非考昔)等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF疫苗、EMD-7200、ERBITUX® (西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA® (吉非替尼)、TARCEVA® (厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB® (拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033 (卡纳替尼)、HERCEPTIN® (曲妥珠单抗)、TYKERB® (拉帕替尼)、OMNITARG® (2C4，帕妥珠单抗)、TAK-165、GW-572016 (ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2 (HER2疫苗)、APC-8024 (HER-2疫苗)、抗-HER 2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括缩肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB® (HSP-90的人重组抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物共轭物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等。
死亡受体通道的活化剂包括TRAIL，以TRAIL或死亡受体（例如DR4和DR5）为目标的抗体或其它试剂，例如Apomab、可那木单抗（conatumumab）、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，例如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，例如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701(来他替尼)、XL019和INCB018424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂（包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1）等。
非甾类抗炎药包括AMIGESIC® (双水杨酯)、DOLOBID® (二氟尼柳)、MOTRIN® (布洛芬)、ORUDIS® (酮洛芬)、RELAFEN® (萘丁美酮)、FELDENE® (吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE® (萘普生)和NAPROSYN® (萘普生)、VOLTAREN® (双氯芬酸)、INDOCIN® (吲哚美辛)、CLINORIL® (舒林酸)、TOLECTIN® (托美丁)、LODINE® (依托度酸)、TORADOL® (酮咯酸)、DAYPRO® (奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂类化疗药物包括顺铂、ELOXATIN® (奥沙利铂)、依他铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN® (卡铂)、沙铂、吡铂等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
凝血酶致敏蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括AVASTIN® (贝伐珠单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM (抑制血管生成的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder、CO.)和Chiron (Emeryville，CA))、阿昔替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547632、IM-862、MACUGEN (培加他尼)、NEXAVAR® (索拉非尼，BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、伐他拉尼(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT® (舒尼替尼、SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMATM (凡德他尼，ZD-6474)、GA101、奥法木单抗（ofatumumab）、ABT-806 (mAb-806)、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素（annamycin）、阿霉素、BLENOXANE® (博来霉素)、柔红霉素、CAELYX®或MYOCET® (多柔比星脂质体)、依沙芦星、表柔比星、glarbuicin、ZAVEDOS® (伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素（rebeccamycin）、stimalamer、链佐星、VALSTAR® (戊柔比星)、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝特卡令(becatecarin)、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR® (盐酸伊立替康)、喜树碱、CARDIOXANE® (右旋丙亚胺)、二氟替康、艾特咔林（edotecarin）、ELLENCE®或PHARMORUBICIN® (表柔比星)、伊托泊苷、伊沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、Orathecin®、吡柔比星、吡蒽醌(pixantrone)、卢比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷、托泊替康等。
抗体包括AVASTIN® (贝伐珠单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地舒单抗、ERBITUX® (西妥昔单抗)、HUMAX-CD4® (扎木单抗（zanolimumab）)、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX® (依决洛单抗)、RENCAREX® (WX G250)、RITUXAN® (利妥昔单抗)、替昔木单抗（ticilimumab）、曲妥珠单抗、CD20抗体I型和II型等。
激素治疗包括ARIMIDEX® (阿那曲唑)、AROMASIN® (依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX® (比卡鲁胺)、CETROTIDE® (西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞林、DESOPAN® (曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL® (氟他胺)、EVISTA® (雷洛昔芬)、AFEMATM (法倔唑)、FARESTON® (托瑞米芬)、FASLODEX® (氟维司群)、FEMARA® (来曲唑)、福美坦、糖皮质类固醇、HECTOROL® (度骨化醇)、RENAGEL® (碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、乙酸亮丙立德、MEGACE® (甲地孕酮)、MIFEPREX® (米非司酮)、NILANDRONTM (尼鲁米特)、NOLVADEX® (柠檬酸他莫昔芬)、PLENAXISTM (阿巴瑞克)、泼尼松、PROPECIA® (非那雄胺)、rilostane、SUPREFACT® (布舍瑞林)、TRELSTAR® (促黄体激素释放激素(LHRH))、VANTAS® (组氨瑞林植入剂)、VETORYL® (曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX® (fosrelin、戈舍瑞林)等。
Deltoids和retinoids包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、lexacalcitrol (KH1060)、芬维A胺、PANRETIN® (9-顺式维甲酸(aliretinoin))、ATRAGEN® (维A酸脂质体)、TARGRETIN® (贝沙罗汀)、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888 (veliparib)、奥拉帕利、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括（但不限于）长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括VELCADE® (硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫药物的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE® (干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1，其组合物等。其它的试剂包括ALFAFERONE® (IFN-α)、BAM-002 (氧化的谷胱甘肽)、BEROMUN® (他索纳明)、BEXXAR® (托西莫单抗)、CAMPATH® (阿仑珠单抗)、CTLA4 (细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺（decarbaithe）、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE® (来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫德、MDX-010 (抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM (吉妥珠单抗奥佐米星)、NEUPOGEN® (非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX® (奥戈伏单抗（loregoromab）)、pemtumomab (Y-muHMFG1)、PROVENGE® (西普鲁塞T)、沙格司亭、西佐喃、替西白介素、THERACYS® (卡介苗)、乌苯美司、VIRULIZIN® (免疫治疗药，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100 (maruyama的特异物质(SSM))、WF-10 (四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN® (阿地白介素)、ZADAXIN® (胸腺法新)、ZENAPAX® (达克珠单抗)、ZEVALIN® (90Y-替伊莫单抗)等。
生物响应调节剂是调节活的有机体的防卫机制或生物响应（例如组织细胞的存活、生长或分化）以引导它们具有抗肿瘤活性的试剂，包括云芝素、香菇多糖、西佐糖、溶血性链球菌制剂PF-3512676 (CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA® (氟达拉滨)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR® (吉西他滨)、TOMUDEX® (雷替曲塞)、TROXATYLTM (三乙酰尿苷油沙他滨)等。
嘌呤类似物包括LANVIS® (硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL® (巯基嘌呤)。
抗有丝分裂药包括巴他布林（batabulin）、埃坡霉素D (KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、TAXOTERE® (多西他赛)、PNU100940 (109881)、帕妥匹隆、XRP-9881 (拉罗他赛(larotaxel))、长春氟宁、ZK-EPO (合成的埃坡霉素)等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，例如nutlins、NEDD8抑制剂如MLN4924等。
本发明化合物还可作为增强放疗效力的辐射敏化剂使用。放疗的实例包括外束放射治疗、远程放射治疗、近程放射治疗和封闭源放疗及非封闭源放疗等。
另外，式（I）化合物可以与其它的化疗药物相组合，例如：ABRAXANETM (ABI-007)、ABT-100 (法呢基转移酶抑制剂)、ADVEXIN® (Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR® (洛伐他汀)、AMPLIGEN® (poly I:poly C12U、合成的RNA)、APTOSYN® (依昔舒林)、AREDIA® (帕米膦酸)、阿格拉滨（arglabin）、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄-1,4-二烯)、AVAGE® (他扎罗汀)、AVE-8062 (风车子抑碱(combreastatin)衍生物)、BEC2 (米托莫单抗)、恶液质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、康维辛(疫苗)、CEAVAC® (癌疫苗)、CELEUK® (西莫白介素)、CEPLENE® (组胺二盐酸盐)、CERVARIX® (人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP® (C: CYTOXAN® (环磷酰胺)；H: ADRIAMYCIN® (羟基多柔比星)；O: 长春新碱(ONCOVIN®)；P: 泼尼松)、CYPATTM (醋酸环丙孕酮)、风车子抑碱A4P、DAB(389)EGF (通过His-Ala接头与人表皮生长因子融合的白喉毒素的催化域和转运域)或TransMID-107RTM (白喉毒素)、达卡巴嗪、放线菌素D、5,6-二甲基
Figure 876687DEST_PATH_IMAGE015
吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZONTM (角鲨胺乳酸盐)、DIMERICINE® (T4N5脂质体洗剂)、圆皮海绵内酯、DX-8951f (甲磺酸伊沙替康)、enzastaurin、EPO906 (埃坡霉素(epithilone)B)、GARDASIL® (四价的人乳头状瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK (神经节苷酯结合物疫苗)、GVAX® (前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组氨瑞林、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR (贝辛白介素(cintredekin besudotox))、IL-13-假单胞菌属外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM (米伐木肽)、氯那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸酯、米替福斯(十六烷基胆碱磷酸)、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN® (葡糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT® (喷司他丁)、ONCONASE® (核糖核酸酶)、ONCOPHAGE® (黑素瘤疫苗治疗)、ONCOVAX® (IL-2疫苗)、ORATHECINTM (卢比替康)、OSIDEM® (抗体细胞药物)、OVAREX® MAb (鼠单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEXTM (由含20(S)原人参二醇(aPPD)和20(S)原人参三醇(aPPT)的人参得到的苷元皂苷)、帕尼单抗、PANVAC®-VF (研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、聚乙二醇化干扰素A、苯妥蒂尔、丙卡巴肼、瑞马司他、REMOVAB® (卡妥索单抗)、REVLIMID® (来那度胺)、RSR13 (乙法昔罗)、SOMATULINE® LA (兰瑞肽)、SORIATANE® (阿维A)、星孢素(星孢链霉素)、他波司他(PT100)、TARGRETIN® (贝沙罗汀)、TAXOPREXIN® (DHA-紫杉醇)、TELCYTA® (坎磷酰胺（canfosfamide），TLK286)、temilifene、TEMODAR® (替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE® (STn-KLH)、Thymitaq (2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADETM (adenorector：含有肿瘤坏死因子-α基因的DNA载体)、TRACLEER®或ZAVESCA® (波生坦)、维A酸(钣维A酸)、粉防己碱、TRISENOX® (三氧化二砷)、VIRULIZIN®、ukrain (由较大的白屈菜植物中得到的生物碱衍生物)、vitaxin(抗-αvβ3抗体)、XCYTRIN® (莫特沙芬钆)、XINLAYTM (阿曲生坦)、XYOTAXTM (聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS® (曲贝替定)、ZD-6126、ZINECARD® (右雷佐生)、ZOMETA® (唑来膦酸)、佐柔比星等。
实施例1
4-苄基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮
实施例1A
3,5-二溴-3H-异苯并呋喃-1-酮
向5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(5 g，23.5 mmol)在无水四氯化碳(50 mL)中的悬浮液中加入N-溴代丁二酰亚胺(4.18 g，23.5 mmol)和催化量的过氧化苯甲酰。将反应混合物加热回流2.5小时。冷却后滤除沉淀的固体，将滤液用旋转蒸发仪浓缩。残留的固体分配在二氯甲烷和水中。有机相用盐水洗后浓缩。残留物用快速色谱法在硅胶上纯化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 290(M+H)+。
实施例1B
5-溴-3-羟基-3H-异苯并呋喃-1-酮
向实施例1A(5 g，17.1 mmol)在水(40 mL)中的悬浮液加入粉状的氢氧化钾(1.92 g，34.3 mmol)，将混合物回流1小时。冷却后加入硫酸氢钾(2 g)，该混合物用乙酸乙酯(150 mL)萃取。有机物在旋转蒸发仪上浓缩，真空干燥，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 230(M+H)+。
实施例1C
(6-溴-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-膦酸二甲酯
在0℃下向0.5 M的甲醇钠/甲醇溶液(39.6 mL，19.8 mmol)加入亚磷酸二甲酯(2.6 mL，28.6 mmol)，将该溶液在0℃搅拌10分钟。慢慢加入实施例1B(3.24 g，14.15 mmol)在无水甲醇(20 mL)中的悬浮液，将反应混合物于1小时内温热至室温。将溶液在冰浴中冷却，逐滴加入甲磺酸(2.0 mL，31.1 mmol)。加完后将混合物用旋转蒸发仪浓缩。浓缩物分配在二氯甲烷(100 mL)和水(50 mL)中。有机物用盐水(50 mL)洗后浓缩。将残留物真空干燥，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 322(M+H)+。
实施例1D
3-亚苄基-5-溴-3H-异苯并呋喃-1-酮
向实施例1C(4.6 g，14.08 mmol)在无水四氢呋喃(30 mL)中的溶液加入苯甲醛(0.71 mL，7.4 mmol)和三乙胺(1.00 mL，7.39 mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。加水，将混合物搅拌10分钟。滤出沉淀的固体，真空干燥，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 302(M+H)+。
实施例1E
4-苄基-6-溴-2H-酞嗪-1-酮
向实施例1D(778 mg，2.58 mmol)在乙醇(10 mL)中的溶液加入肼(83 mg，2.58 mmol)，将混合物回流2小时。冷却后通过过滤收集沉淀的固体，真空干燥，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 316(M+H)+。
实施例1F
3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-40℃向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.6 g，132 mmol)在400 mL四氢呋喃中的溶液加入N-溴代丁二酰亚胺在120 mL四氢呋喃中的悬浮液。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。滤除固体。用焦亚硫酸钠溶液猝灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。残留物用1:1的己烷/乙酸乙酯研磨后过滤。浓缩滤液并重复该研磨步骤3次，得到标题化合物，它在使用前不作进一步纯化。MS(DCI+)m/z 196.9(M+H)+。
实施例1G
3-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在0℃下于几分钟内向实施例1F(25 g，127 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(200 mL)中的溶液慢慢加入氢化钠(3.37 g，133 mmol)。在冷水浴中搅拌30分钟后，经注射器加入苯磺酰氯(17.18 ml，133 mmol)。将溶液温热至室温过夜，用500 mL水慢慢猝灭反应，搅拌30分后过滤。得到的固体用水洗，随后用300 mL己烷洗，高真空下干燥16小时得到标题化合物，它在使用前不作进一步纯化。MS(ESI+)m/z 338.7(M+H)+。
实施例1H
1-(苯磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将实施例1G(2.5 g，7 mmol)、二氯双(三苯膦)合钯(II)(0.24 g，0.29 mmol)、双戊酰二硼(2.07 g，8.15 mmol)和乙酸钾(2.18 g，22 mmol)在脱气的四氢呋喃(5 mL)中的混合物密封并在微波(Biotage Initiator 8或CEM Explorer (200W))中在140℃加热20分钟。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗。分离水层，用二氯甲烷萃取。合并的有机物用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。残留物在硅胶上用快速色谱法纯化(20% 乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 385.0(M+H)+。
实施例1I
4-苄基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮
将实施例1E(75 mg，0.24 mmol)、实施例1H(91 mg，0.24 mmol)、[1,1’-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的加成物(19.4 mg，0.024 mmol)、碳酸钾(66 mg，0.48 mmol)在二甲氧基乙烷:水:乙醇的7:3:2的混合物(3 mL)中的悬浮液在Biotage Initiator微波中于150℃加热20分钟。冷却后将反应混合物分配在乙酸乙酯和盐水中。有机相用水洗后浓缩。残留物在硅胶上用快速色谱法纯化，用5%的甲醇/二氯甲烷洗脱。将得到的产物溶在乙醇(5 mL)中，用氢氧化钠(19 mg，0.48 mmol)在90℃处理1小时。将反应混合物冷却，在旋转蒸发仪上浓缩。残留物溶在二甲基亚砜/甲醇混合物中，用HPLC纯化(Zorbax C-18，0-100%梯度的乙腈/水，含0.1%三氟乙酸)，得到标题化合物。
Figure 605608DEST_PATH_IMAGE016
实施例2
4-苄基-6-(吡啶-4-基)酞嗪-1(2H)-酮
将实施例1E(75 mg，0.24 mmol)、吡啶-4-基硼酸(44 mg，0.36 mmol)、[1,1’-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的加成物(19.4 mg，0.024 mmol)和碳酸钾(66 mg，0.48 mmol)在7:3:2的二甲氧基乙烷:水:乙醇混合物(3 mL)中的悬浮液于Biotage Initiator微波中在150℃加热20分钟。除去挥发物，残留物用HPLC纯化(Zorbax C-18，0-100%梯度乙腈/水，含0.1%三氟乙酸)，得到标题化合物。
实施例3
4-苄基-6-(1H-吡唑-4-基)酞嗪-1(2H)-酮
标题化合物按照实施例2中所述，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯代替吡啶-4-基硼酸制备。
实施例4
4-苄基-6-(吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮
标题化合物按照实施例2中所述，用吡啶-3-基硼酸代替吡啶-4-基硼酸制备。
Figure 265632DEST_PATH_IMAGE019
实施例5
4-(吡啶-4-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮
实施例5A
5-溴-3-吡啶-4-基亚甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮
标题化合物按照实施例1D中所述，用异烟醛（isonicotinaldehyde）代替苯甲醛制备。MS(ESI)m/z 303(M+H)+。
实施例5B
6-溴-4-吡啶-4-基甲基-2H-酞嗪-1-酮
标题化合物按照实施例1E中所述，用实施例5A代替实施例1D制备。MS(ESI)m/z(M+H)+。
实施例5C
4-(吡啶-4-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮
标题化合物按照实施例1I中所述，用实施例5B代替实施例1E制备。
Figure 278587DEST_PATH_IMAGE020
实施例6
4-(2,5-二氯苄基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮
标题化合物按照实施例5中所述，用2,4-二氯苯甲醛代替异烟醛制备。
Figure 161092DEST_PATH_IMAGE021
实施例7
4-(哌啶-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮
标题化合物按照实施例9中所述，用3-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯制备。
Figure 513576DEST_PATH_IMAGE022
实施例8
4-(吡啶-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮
标题化合物按照实施例5中所述，用烟碱醛代替异烟醛制备。
Figure 269174DEST_PATH_IMAGE023
实施例9
4-(哌啶-4-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮
实施例9A
4-(6-溴-3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-亚基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物按照实施例1D中所述，用4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替苯甲醛制备。MS(ESI)m/z 410(M+H)+。
实施例9B
4-[7-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将实施例9A(527 mg，1.3 mmol)、实施例1H(546 mg，1.42 mmol)、[1,1’-双(二苯基膦)-二茂铁]-二氯化钯(II)/二氯甲烷加成物(74 mg，0.09 mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中的混合物用氮吹洗。加入碳酸氢钠(1.08 g，13 mmol)在4 mL水中的悬浮液，混合物用氮再次吹洗，并在65℃加热1小时。冷却后将反应混合物分配在乙酸乙酯和盐水中。将有机物在旋转蒸发仪上浓缩。残留物溶于乙醇，与肼(0.04 mL，1.3 mmol)一起在80℃加热2小时。冷却后滤出沉淀的固体并真空干燥，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 600(M+H)+。
实施例9C
6-[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-4-(哌啶-4-基甲基)酞嗪-1(2H)-酮
将实施例9B(272 mg，0.45 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液在环境温度下用三氟乙酸(1 mL)处理1小时。加入乙腈(10 mL)，将该溶液在旋转蒸发仪上浓缩。残留物用HPLC(Zorbax C-18，0-100%梯度的乙腈/水，含0.1%三氟乙酸)纯化，得到标题化合物。
Figure 707108DEST_PATH_IMAGE024
实施例9D
4-(哌啶-4-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮
向装有实施例9C(50 mg，0.1 mmol)和乙醇的烧瓶中加入氢氧化钾(11 mg，0.2 mmol)，将该混合物在80℃加热1小时。冷却后将混合物在旋转蒸发仪上浓缩。残留物用HPLC纯化(Zorbax C-18，0-100%梯度的乙腈/水，含0.1%三氟乙酸)，得到标题化合物。
Figure 127725DEST_PATH_IMAGE025
实施例10
4-(哌啶-2-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮
标题化合物按照实施例9中所述，用2-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯制备。
Figure 662612DEST_PATH_IMAGE026
实施例11
4-[4-(二甲基氨基)苄基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮
标题化合物按照实施例5中所述，用4-(二甲基氨基)苯甲醛代替异烟醛制备。
Figure 776061DEST_PATH_IMAGE027
实施例12
N-(4-{[4-氧代-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢酞嗪-1-基]甲基}苯基)乙酰胺
标题化合物按照实施例5中所述，用N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺代替异烟醛制备。
实施例13
4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮
标题化合物按照实施例5中所述，用1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛代替异烟醛制备。
Figure 237185DEST_PATH_IMAGE029
实施例14
酶抑制数据
此实施例描述可用于鉴别具有激酶活性的化合物的方法。
Cdc7(BEV共表达的huCDC7/DBF4)系内部制备。在所列最终浓度下Cdc7试验进行如下。在384孔V形底聚丙烯板中，将6μL化合物(2% DMSO)与6μL Cdc7(2ug/mL)及Jerini肽底物A-A11(生物素-C6接头-TPSDSLIYDDGLS)(2μm)混合，随后立即用6μL λ-[33P]-ATP(1μM，20 mCi/μmol)引发反应，使用含25 mM HEPES，pH 7.5，1 mM DTT，10 mM MgCl2，100 μM Na3VO4，0.075 mg/mL Triton X-100的反应缓冲液。1小时后通过加入90 μL停止缓冲液(50 mM EDTA，2M NaCl)将反应猝灭。将85 μL已停止反应的溶液转移到涂覆链霉亲和素的384孔板(Flashplate Plus，Perkin Elmer)中，室温下培养30分钟，用ELX-405自动洗板机(BioTek)以0.05% Tween-20/PBS洗3次，在TopCount闪烁读板仪(Packard)上计数。通过酶抑制数据的非线性回归拟合，确定IC50值，并假定ATP竞争(平衡)抑制和使用实验确定的表观ATP Km值0.7 μM(采用以上试验条件，但改变ATP测得)，得到相应的Ki值。
表1列出了示例化合物的酶抑制数据（Ki）。在表1中，“A”代表Ki小于10 nM，“B”表示Ki在10 nM和100 nM之间，“C”表示Ki大于100 nM。
表1
实施例 Cdc7抑制
1 A
2 C
3 B
4 C
5 A
6 C
7 C
8 A
9 B
10 C
11 B
12 A
13 B
用上述试验评价的本发明化合物被发现具有Cdc7激酶抑制活性。
本说明书中引用的所有出版物和专利申请均以参考引用的方式并入本文，如同每份个别的出版物或专利申请被特定地和个别地指出以引用方式并入一样。虽然已经以说明和实例的方式对以上发明作了相当详细的描述以便理解清楚，但是对于本领域普通技术人员显而易见的是，根据本发明的教导，在不背离所附权利要求的精神或范围的条件下，可以作出某些变化和修改。

Claims (17)

1.式(I)化合物或其可药用盐
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1a、R1b和R1c独立地是氢、羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4-烷基、-ORa或-NRbRc；
X是任选被一个或多个R5取代的杂芳基；
n是0、1、2或3；条件是，当n是1、2或3时，m是0；
m是0、1、2或3；条件是，当m是1、2或3时，n是0；
Y是键、-O-、-C(O)-、-(O)C-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRe-、-NReC(O)-、-C(O)NRe-、-NReC(O)NRf-、-SO2NRe-或-NReSO2-；
Z是C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；
R5选自C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氧代、氰基、硝基、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-NReRf、-NReC(O)Rd、-NHC(O)NHRe、-NHSO2Rd、-C(O)NReRf、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-SO2NReNRf、-B(OH)2、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3，其中(a) R5中的C1-8-烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔基取代基可任选被选自以下基团的一个或多个取代基取代：芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、硝基、氧代、-ORg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRhRi、-NRhC(O)Rg、-NHSO2Rg、-NHC(O)NHRh、-C(O)NRhRi；和其中(b) R5中的芳基和杂环基取代基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、氧代、-ORj、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-OC(O)Rj、-NRkRl、-NRkC(O)Rj、-NHC(O)NHRk、-NHSO2Rj、-C(O)NRkRl、-SRj、-S(O)Rj、-SO2Rj、-SO2NRkNRl、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3；
R6选自以下基团：C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氧代、氰基、硝基、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-NReRf、-NReC(O)Rd、-NHC(O)NHRe、-NHSO2Rd、-C(O)NReRf、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-SO2NReNRf、-B(OH)2、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3，其中(a)该R6中的C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8-炔基取代基任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、硝基、氧代、-ORg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRhRi、-NRhC(O)Rg、-NHSO2Rg、-NHC(O)NHRh、-C(O)NRhRi；和其中(b)该R6中的芳基和杂环基取代基任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、氧代、-ORj、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-OC(O)Rj、-NRkRl、-NRkC(O)Rj、-NHC(O)NHRk、-NHSO2Rj、-C(O)NRkRl、-SRj、-S(O)Rj、-SO2Rj、-SO2NRkNRl、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3；
Ra在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)、-O(C1-8-烷基)NH2和-N(C1-8-烷基)2；
Rb和Rc在每次出现时均独立地选自以下基团：氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rb和Rc可结合在一起，形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可以任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rd在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、芳基-(C1-8-烷基)-、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；其中芳基、芳基-(C1-8-烷基)-、杂环基和C3-8-环烷基，单独的或作为另一基团的一部分，可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Re和Rf在每次出现时均独立地选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Re和Rf可结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rg在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rh和Ri在每次出现时均独立选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rh和Ri可结合在一起形成4-7元的杂环烷基环，其中C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rj在每次出现时均选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2；
Rk和Rl在每次出现时均独立地选自氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基和C3-8-环烷基，并且任选地，Rk和Rl能结合在一起，形成4-7元的杂环烷基环，其中该C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基和4-7元杂环烷基环可任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：C1-8-烷基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、C1-8-烷氧基、-NH2、-NH(C1-8-烷基)和-N(C1-8-烷基)2。
2.权利要求1的化合物，其中R1a、R1b和R1c是氢。
3.权利要求1的化合物，其中Y是键，n是1，m是0。
4.权利要求1的化合物，其中Z是芳基。
5.权利要求1的化合物，其中Z是杂环烷基。
6.权利要求1的化合物，其中X是
Figure 642025DEST_PATH_IMAGE002
并且p是0、1或2。
7.权利要求6的化合物，其中p是0。
8.权利要求1的化合物，其中X是
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
9.权利要求1的化合物，其中R1a、R1b和R1c是氢，Y是键，n是1，m是0。
10.权利要求1的化合物，其中R1a、R1b和R1c是氢，Y是键，n是1，m是0，Z是芳基。
11.权利要求1的化合物，其中R1a、R1b和R1c是氢，Y是键，n是1，m是0，Z是杂环烷基。
12.权利要求1的化合物，其中R1a、R1b和R1c是氢，Y是键，n是1，m是0，Z是芳基，X是
Figure 683799DEST_PATH_IMAGE004
。
13.权利要求1的化合物，其中R1a、R1b和R1c是氢，Y是键，n是1，m是0，Z是杂环烷基，X是
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
14.权利要求1的化合物，它是
4-苄基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-苄基-6-(吡啶-4-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-苄基-6-(1H-吡唑-4-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-苄基-6-(吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(吡啶-4-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(2,5-二氯苄基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(哌啶-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(吡啶-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(哌啶-4-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-(哌啶-2-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-[4-(二甲基氨基)苄基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
N-(4-{[4-氧代-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢酞嗪-1-基]甲基}苯基)乙酰胺；或
4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮。
15.药物组合物，其含有权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用的赋形剂。
16.治疗哺乳动物中的癌症的方法，包括向其施用治疗上可接受数量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
17.减小哺乳动物中肿瘤体积的方法，包括向其施用治疗上可接受数量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
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