CN104334526A - 异吲哚酮衍生物 - Google Patents

异吲哚酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN104334526A
CN104334526A CN201280073829.3A CN201280073829A CN104334526A CN 104334526 A CN104334526 A CN 104334526A CN 201280073829 A CN201280073829 A CN 201280073829A CN 104334526 A CN104334526 A CN 104334526A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
isoindole
tetrahydrochysene
methyl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280073829.3A
Other languages
English (en)
Inventor
L.A.哈斯沃尔德
刘大春
C.H.朴
J.K.普拉特
G.S.谢泼德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AbbVie Inc
Original Assignee
AbbVie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AbbVie Inc filed Critical AbbVie Inc
Publication of CN104334526A publication Critical patent/CN104334526A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

本发明提供了式(I)的化合物，其中A，Y，J，R1，R2，和R3具有如说明书中对其所定义的任意数值，及其药学上可接受的盐，其用作药剂用于治疗疾病和病症，包括炎性疾病、糖尿病、肥胖症、癌症和AIDS。本发明还提供了包含一种或多种式（I）的化合物的药物组合物。

Description

异吲哚酮衍生物
背景技术
溴结构域(bromodomains)是指与在某些蛋白中发现的N-乙酰化的赖氨酸残基连接的保守的蛋白质结构折叠。含溴结构域的蛋白质的BET家族由四个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)组成。BET家族的每个成员都使用两个溴结构域来识别主要但并非排外地在组蛋白蛋白质的氨基-末端尾巴(amino-terminal tails)发现的N-乙酰化的赖氨酸残基。这些相互作用通过将转录因子募集至染色质内的特定基因组位置来调节基因表达。例如，组蛋白-连接的BRD4将转录因子P-TEFb募集至启动子，导致表达涉及细胞周期进程的基因子集(Yang et al.，Mol. Cell. Biol. 28：967-976(2008))。BRD2和BRD3还起生长促进基因的转录调节剂的作用(LeRoy et al.，Mol. Cell 30：51-60(2008))。BET家族成员目前被确定为对保持若干癌症类型起重要作用(Zuber et al.，Nature 478：524-528(2011)；Mertz et al；Proc. Nat’l. Acad. Sci. 108：16669-16674(2011)；Delmore et al.，Cell 146：1-14,(2011)；Dawson et al.，Nature 478：529-533(2011))。BET家族成员还已经涉及通过典型的NF-KB通路介导急性炎症响应(Huang et al.，Mol. Cell. Biol. 29：1375-1387(2009))，其导致上调与产生细胞因子有关的基因(Nicodeme et al.，Nature 468：1119-1123,(2010))。人体免疫缺陷病毒使用BRD4来启动病毒RNA从稳定完整的病毒DNA开始转录(Jang et al.，Mol. Cell，19：523-534(2005))。因此，抑制BET家族溴结构域与它们的同源乙酰化赖氨酸蛋白连接的化合物正被用来治疗癌症、炎性疾病和一些病毒感染。因此，存在正在进行的医学需求以开发新药以治疗这些适应症。
发明内容
发明概述
在一方面，本发明涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
(I)
其中A是C(R8R9)；Y是C(R6R7)；J是C(R4R5)；R1是氢或C1-C3烷基；R2是氢或C1-C3烷基；R3是杂芳基，9-12元双环芳基，萘-1-基，未取代的苯基，或X，其中X是
其中所述杂芳基，9-12元双环芳基，或萘-1-基可以被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：NR16R18，卤素，羟基，C1-C3烷基，-O-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，-NH-C(O)-C1-C3烷基，-NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
其中X如(i)或(ii)中所述被取代：
R10、R11、R12、R13和R14中的四个是氢，以及R10、R11、R12、R13或R14中的之一选自下列基团：
R10是NR16R18，卤代，羟基，C1-C3烷基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C5环烷基，C1-C3亚烷基-C7-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
R11是NR16R18，氟，碘，溴，羟基，C1-C3烷基，-O-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
R12是NR16R18，卤代，羟基，C1-C3烷基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C2-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
R13和R14是NR16R18，卤代，羟基，C1-C3烷基，-O-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
其中R10、R11、R12、R13和R14中的5-n个是氢，以及R10、R11、R12、R13和R14中的n个选自下列基团：
NR16R18，卤代，羟基，C1-C3烷基，-O-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
其中n是2，3，4或5；
其中-O-芳基，-S-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基中的所述芳基中的任何一个；所述杂环烷基；-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)和-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基中的所述杂环烷基；所述杂芳基和-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-杂芳基和-O-C1-C3亚烷基-杂芳基中的所述杂芳基；以及-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C5环烷基和-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基中的所述环烷基可以被1-3个选自下面的取代基所取代：卤代，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，CN和NR16R18；R4和R5每个独立地选自氢和C1-C4烷基；R6和R7每个独立地选自氢和C1-C4烷基；R8和R9每个独立地选自氢和C1-C4烷基；以及R16和R18每个独立地选自氢和C1-C3烷基。在某些实施方案中，R4和R5是氢；以及R8和R9每个是氢。在某些实施方案中，R6和R7是氢；R4和R5是氢；以及R8和R9每个是氢。在某些实施方案中，R6和R7是氢。在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R1是C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1是甲基。在某些实施方案中，R13是NR16R18，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基或 NH-C(O)-杂芳基。在某些实施方案中，R13是NR16R18，-NR16-SO2-C1-C3烷基或-NH-SO2-C1-C3卤代烷基。在某些实施方案中，R3是杂芳基，9-12元双环芳基或萘-1-基。在某些实施方案中，R3是吲哚基，1,3-苯并间二氧杂环戊烯基或苯并咪唑基。在某些实施方案中，R3是X。在某些实施方案中，R10、R11、R12、R13和R14中的四个是氢，以及R10、R11、R12、R13或R14中的之一选自下列基团：R10是NR16R18，卤代，羟基，C1-C3烷基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C5环烷基，-O-C3-C5环烷基，-O-C3-C5环烷基，-O-C3-C5环烷基，-O-C3-C5环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C5环烷基，C1-C3亚烷基-C7-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； R11是NR16R18，氟，碘，溴，羟基，C1-C3烷基，-O-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；R12是NR16R18，卤代，羟基，C1-C3烷基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C2-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；R13和R14是NR16R18，卤代，羟基，C1-C3烷基，-O-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； 以及其中-O-芳基，-S-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基中的所述芳基中的任何一个；所述杂环烷基；-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)和-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基中的所述杂环烷基；所述杂芳基以及-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-杂芳基和-O-C1-C3亚烷基-杂芳基中的所述杂芳基；-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C5环烷基和-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基中的所述环烷基可以被选自下面的1-3个取代基所取代：卤代，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，CN和NR16R18。在某些实施方案中，R10、R11、R12、R13和R14中的5-n个是氢，以及R10、R11、R12、R13和R14中的n个选自下列基团：NR16R18，卤代，羟基，C1-C3烷基，-O-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；其中n是2，3，4或5；其中-O-芳基，-S-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基中的所述芳基中的任何一个；所述杂环烷基；-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)和-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基中的所述杂环烷基；所述杂芳基以及-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-杂芳基和-O-C1-C3亚烷基-杂芳基中的所述杂芳基；和-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C5环烷基和-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基中的所述环烷基可以被选自下面的1-3个取代基所取代：卤代，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，CN和NR16R18。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，R13是NR16R18，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基或 NH-C(O)-杂芳基。在某些实施方案中，R16是 H以及R18是C1-C3烷基。在某些实施方案中，R18是H以及R16是C1-C3烷基。在某些实施方案中，R16是H以及R18是H。在某些实施方案中，R16是C1-C3烷基以及R18是C1-C3烷基。在某些实施方案中，R13是NR16R18，以及R16是氢以及R18是氢。在某些实施方案中，R13是-NR16-SO2-C1-C3烷基以及R16是氢。在某些实施方案中，R13是-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，以及R16是氢。在某些实施方案中，R13是NR16R18，-NR16-SO2-C1-C3烷基或-NH-SO2-C1-C3卤代烷基。在某些实施方案中，R10是O-芳基。在某些实施方案中，R10是O-苯基或是被1-3个独立地选自卤素的基团取代的O-苯基。在某些实施方案中，R10是-O-2,4-二氟-苯基。在某些实施方案中，R10是-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，其可以被1-3个独立地选自卤代和C1-C3烷基的基团取代。在某些实施方案中，R10是-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，其被1-3个独立地选自卤代和C1-C3烷基的基团取代。在某些实施方案中，R10是-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，其被1-3个独立地选自卤素的基团取代。在某些实施方案中，n是2以及R11、R12和R14是氢。在某些实施方案中，式I的化合物选自：
3-甲基-1-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(2-氨基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-(4-甲基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
4-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯磺酰胺；
1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯甲酰胺；
1-(1H-吲哚-4-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(4-氯苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[3-(苄氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(2-氯苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(3,5-二甲基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-(2-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(苯氧基甲基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-{2-[(2-甲基苯氧基)甲基]苯基}-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(呋喃-2-基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(2-羟基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(环戊基甲氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(喹啉-8-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(1-苯并噻吩-7-基甲氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(1H-吲唑-5-基甲氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-[3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺；
1-[5-氨基-2-(苯基硫烷基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-[3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-(苯基硫烷基)苯基]甲磺酰胺；
1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙磺酰胺；
N’-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]-N,N-二甲基磺二酰胺(sulfuric diamide)；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]乙酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基}乙磺酰胺；
3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯；
3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯甲酸；
N-乙基-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺；
3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基-N-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；
3,6,6-三甲基-1-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(2,5-二甲基苯基)-3,6,6-三甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3,6,6-三甲基-1-[2-(吗啉-4-基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(苄氧基)苯基]-3,6,6-三甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3,6,6-三甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-[3-(3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]甲磺酰胺；
3,6-二甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3,6-二甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-[3-(3,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
3-甲基-6-(2-甲基丙基)-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-{3-[3-甲基-6-(2-甲基丙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-(丙-2-基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-{3-[3-甲基-4-氧代-6-(丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺；
N-[3-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；和
1-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
在某些实施方案中，式I的化合物选自：
1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(苄氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-(萘-1-基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(1H-苯并咪唑-4-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(1H-吲哚-7-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
2-[2-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苄基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；和
1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3,6,6-三甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及用于治疗在受试者中的癌症的方法，其包括给予有此需要的受试者治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、不良增生性变化(dysproliferative changes)(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素-受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝细胞瘤、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。在某些实施方案中，所述方法进一步包含给予治疗有效量的至少一种附加的治疗剂。
在另一方面中，本发明涉及治疗在受试者中的疾病或病症的方法，该方法包括给予有此需要的受试者治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、局限性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加的治疗剂。
在另一方面中，本发明涉及治疗在受试者中的AIDS的方法，其包括给予有此需要的受试者治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加的治疗剂。
在另一方面中，本发明涉及治疗在受试者中的肥胖症的方法，其包括给予有此需要的受试者治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加的治疗剂。
在另一方面中，本发明涉及治疗在受试者中的II型糖尿病的方法，其包括给予有此需要的受试者治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加的治疗剂。
发明详述
定义
应该注意的是，除非上下文中另有明确指出，正如在本说明书和指定的(intended)权利要求书中所使用的那样，单一形式“一”（“a"，“an"和“the"）包括复数的所指示物。因此，例如，对于"一种化合物"的援引包括单个化合物以及一种或多种相同的或不同的化合物，对于"任选地一种药学上可接受的载体"的援引是指单一的任选的药学上可接受的载体以及一种或多种药学上可接受的载体等。
除非相反地指出，正如在本说明书及所附的权利要求书中所使用的那样，下列术语具有所指出的含义：
在此所使用的术语"烷基"是指饱和的、直链或支链的烃链基团。在有些情况下，烷基部分中碳原子的数目用前缀"Cx-Cy"表示，其中x是取代基中碳原子数的最小数，而y是取代基中碳原子数的最大数。因此，例如，"C1-C6烷基"是指含有1-6个碳原子的烷基取代基，而"C1-C3烷基"是指含有1-3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性例子包括，但不局限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，2,2-二甲基丙基，1-甲基丙基，1-乙基丙基，1,2,2-三甲基丙基，3-甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。
术语"亚烷基"（alkylene）或“亚烷基”（alkylenyl）是指衍生于直链或支链、饱和烃链的二价基团，例如，1-10个碳原子的亚烷基、或1-6个碳原子的亚烷基(C1-C6亚烷基)或1-4个碳原子的亚烷基或1-3个碳原子的亚烷基(C1-C3亚烷基)。亚烷基和亚烷基（alkylenyl）的实例包括，但不局限于，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
术语"C3-C14环烷基"(单独或与其他术语（诸术语）结合)是指含有3-14个碳环原子的饱和的环状的烃基取代基。术语环烷基包括单环环烷基，双环环烷基，桥连环烷基和螺接环烷基。单环环烷基的例子包括，但不局限于，环丙基（环丙烷基）、环丁基（环丁烷基）、环戊基（环戊烷基）、环戊烯基、环戊二烯基、环己基（环己烷基）、环己烯基、环庚基、环辛基等。除非另有说明，术语"C3-C8单环环烷基"是指含有3-8个碳的单环环烷基。
在螺环环烷基中，一个原子被两个不同的环所共有。螺环环烷基的例子包括螺[2.2]戊烷基，螺[2.4]庚烷基和螺[2.5]辛烷基。除非另有说明，术语"C5-C8螺环环烷基"是指含有5-8个碳的螺环环烷基。
在桥连环烷基中，所述环共享至少两个共同的非相邻原子。桥连环烷基的例子包括二环[2.2.1]庚烷基和金刚烷基。除非另有说明，术语"C7-C10桥连环烷基"是指含有5-10个碳的桥连环烷基。
双环的环环烷基是与单环C5-C7环烷基环稠合的C5-C7单环环烷基。双环环烷基的非限制性例子包括十氢萘基，八氢-1H-茚基，八氢并环戊二烯基和十氢薁基。所述双环环烷基可以含有一个或两个亚烷基桥，每个桥在长度上由一个、两个、三个或四个碳原子组成，并且每个桥连接所述环体系的两个非相邻碳原子。双环桥连基团的非限制性例子包括二环[3.1.1]庚烷基，二环[2.2.1]庚烷基，二环[2.2.2]辛烷基，二环[3.2.2]壬烷基，二环[3.3.1]壬烷基和二环[4.2.1]壬烷基，三环[3.3.1.03,7]壬烷基(八氢-2,5-methanopentalenyl或noradamantanyl)，以及三环[3.3.1.13,7]癸烷基(金刚烷基)。
术语"环烯基"(单独或与其他术语（诸术语）结合)是指含有3-14个碳环原子的部分饱和的环烷基取代基。环烯基可以是单环碳环，其典型地含有3-8个碳环原子(即，C3-C8环烯基)，更典型地，含有4-6个碳环原子(即，C4-C6环烯基)。单-环环烯基的例子包括环戊烯基和环己烯基。或者，环烯基可以是双环的。双环环烯基的例子包括桥连环烷基和螺环环烷基。
在此所使用的术语"杂环烷基"是指3-15元的非芳香族的单环的或双环的环基团，其含有诸碳原子和一至三个独立地选自O、N或S的杂原子。在所述杂环烷基环中的所述氮和硫杂原子可以任选被氧化(例如1,1-二氧桥四氢噻吩基，1,2-二氧桥-1,2-噻唑烷基，1,1-二氧桥硫代吗啉基))并且所述氮原子可以任选被季铵化。除非另有说明，上文杂环烷基可以是C-连接的或N-连接的，只要这是可能的并且其能够导致形成一个稳定的结构。例如，哌啶基可以是哌啶-1-基(N-连接)或哌啶-4-基(C-连接)。杂环烷基的例子包括3-至8-元单环杂环烷基，8-12元双环杂环烷基，以及7-15元桥连双环杂环烷基。
短语"3-至8-元单环杂环烷基"是指具有诸碳原子和1-3个独立地选自S、N或O的杂原子的非芳香族环状基团，其中当两个O原子或一个O原子和一个S原子存在时，所述两个O原子或一个O原子和一个S原子分别不是互相连接。3-至8-元单环杂环烷基的说明性的例子包括氮杂环丙烷-1-基，1-氧杂-环丁烷-2-基，四氢呋喃-3-基，吗啉-4-基，2-硫杂环己-1-基，2-氧代-2-硫杂环己-1-基，2,2-二氧代-2-硫杂环己-1-基，和4-甲基-哌嗪-2-基。
"3-元单环杂环烷基"是指3-元的、具有2个碳原子和1个选自1 O; 1 S和1 N的杂原子的单环环烷基环。3-元单环杂环烷基的说明性的例子包括氧杂环丙烷基、氮丙啶基和硫杂环丙烷基。
"4-元单环杂环烷基"是指4-元的、具有3个碳原子和1个选自1 O; 1 S和1 N的杂原子的单环环烷基环。4-元单环杂环烷基的说明性的例子包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。
"5-元单环杂环烷基"是指5-元的、具有1-4个碳原子和1-3个杂原子的单环环烷基环，所述杂原子选自：1 O；1 S；1N；2 N；3 N；1 S和1 N；1 S和2 N；1 O和1N；以及1 O和2 N。5-元单环杂环烷基的说明性的例子包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基和3-吡咯啉基。
"6-元单环杂环烷基"是指6-元的、具有3-5个碳原子和1-3个杂原子的单环环烷基环，所述杂原子选自：1 O; 2 O; 3 O; 1 S; 2 S; 3 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S，1 O，和 1 N; 1 S 和 1 N; 1 S 和 2 N; 1 S 和 1 O; 1 S 和 2 O; 1 O 和 1 N; 以及 1 O 和 2 N。6-元单环杂环烷基的说明性的例子包括 四氢吡喃基，二氢吡喃基，二噁烷基，1,3-二氧戊环基，1,4-二噻烷基，六氢嘧啶基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，吡唑烷基，吡唑啉基，1,2,3,6-四氢吡啶基，四氢噻喃基，硫代吗啉基，噻噁烷基和三噻烷基。
"7-元单环杂环烷基"是指7-元的、具有5或6个碳原子和1-3个杂原子的单环环烷基环，所述杂原子选自：1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 1 S，1 O，和 1 N; 1 S 和 1 N; 1 S 和 2 N; 1 S 和 10; 1 S 和 2 O; 1 O 和 1 N; 以及 1 O 和 2 N。7-元单环杂环烷基的说明性的例子包括氮杂环庚烷基，2,3,4,5-四氢-1H-吖庚因基，氧杂庚环基，2,3,4,5-四氢-1H-噁庚基，thiepanyl和2,3,4,5-四氢-1H-噻庚英基。
"8-元单环杂环烷基"是指8-元的、具有5-7个碳原子和1-3个杂原子的单环环烷基环，所述杂原子选自：1 O; 2 O; 3 O; 1 S; 2 S; 3 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S，1 O，和 1 N; 1 S 和 1 N; 1 S 和 2 N; 1 S 和 1O; 1 S 和 2 O; 1 O 和 1 N; 以及 1 O 和 2 N。8-元单环杂环烷基的说明性的例子包括氮杂环辛烷基，硫杂环辛烷基，氧杂环辛烷基，3,4,5,6-四氢-2H-氧杂环辛烯基，等等。
双环8-12元杂环烷基是指与苯基稠合的单环5-7元杂环烷基，或与单环C5-C7环烷基稠合的单环5-7元杂环烷基，或与单环5-7元杂环烷基稠合的单环5-7元杂环烷基。双环杂环烷基的代表性例子包括，但不局限于，苯并吡喃基，苯并噻喃基，2,3-二氢苯并呋喃基，2,3-二氢苯并噻吩基，2,3-二氢-1H-吲哚基，3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基，2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基，六氢吡喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基。
所述单环杂环烷基和所述双环杂环烷基可以含有一个或两个亚烷基桥或亚烯基桥，或其混合物，其各自组成为不多于四个碳原子并且每个连接所述环体系中的两个非相邻的原子。这些桥连杂环烷基的例子包括，但不局限于，氮杂双环[2.2.1]庚基(包括 2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)，8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基，八氢-2,5-环氧并环戊二烯，六氢-2H-2,5-亚甲基环戊二烯并[b]呋喃，六氢-1H-1,4-亚甲基环戊二烯并[c]呋喃，氮杂-金刚烷(1-氮杂三环并[3.3.1.13,7]癸烷)，和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环并[3.3.1.13,7]癸烷)。术语"6-至9-元桥连双环杂环烷基"是指饱和或不饱和的环基团，并且其是5-、6-或7-元单环杂环烷基与3-、4-或5-元单环杂环烷基稠合的结果；或其是5-、6-、或7-元单环杂环烷基与C5-C7-环烷基稠合的结果，其中所述稠合连接具有1至3个介于其间的环原子。术语"6-至9-元桥连双环杂环烷基"包括饱和的和不饱和的"6-至9-元桥连双环杂环烷基"。"6-至9-元桥连双环杂环烷基"可以如上对于烷基所述被取代。"6-至9-元桥连双环杂环烷基"的例子包括3-氮杂双环[4.2.1]壬烷基和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基。
螺杂环烷基是7-15元杂环烷基，其中单环5-7元杂环烷基环的相同碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成第二个环体系，所述第二个环体系选自单环环烷基、双环环烷基、单环杂环烷基或双环杂环烷基。螺杂环烷基的例子包括，但不限于，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，1’H，4H-螺[1,3-苯并二噁英-2,4’-哌啶]-1’-基，1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-1’-基和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。所述单环、双环和螺杂环烷基可以是未取代的或取代的。所述单环、双环和螺杂环烷基通过所述环体系中所包含的任何碳原子或任何氮原子与所述母体分子部分连接。在所述杂环烷基环中的所述氮和硫杂原子可以任选被氧化(例如1,1-二氧桥四氢噻吩基，1,2-二氧桥-1,2-噻唑烷基，1,1-二氧桥硫代吗啉基))并且所述氮原子可以任选被季铵化。
芳基是芳香族烃基。典型的芳基包括苯基和萘基。此外，所述术语"芳基"包括9-12元双环芳基。术语"9-12-元双环芳基"是指通过将苯环稠合到下列基团而形成的双环基团的基团：(1)C5-C8单环环烷基(例如，茚满基；1,2,3,4-四氢-萘基；6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基，等)；或(2)5-至7-元杂环烷基，其可以被一个或两个氧代基团取代(例如，二氢吲哚基，1,3-苯并间二氧杂环戊烯基，1,3-二氧代异二氢吲哚基，异二氢吲哚基，等)；其中所述稠合连接是在所述苯环的相邻碳上。
在此所使用的术语"杂芳基"包含单环5或6元杂芳基和双环8至12元杂芳基。
"5-元杂芳基"是5-元的、具有1-4个碳原子和1-4个杂原子的单环芳族环基团，所述杂原子选自：1 O；1 S；1 N；2 N；3 N；4 N；1 S和1 N；1 S和2 N；1 O和1 N；以及1 O和2 N。5-元杂芳基的说明性的例子包括，但不局限于，呋喃基，2-呋喃基，3-呋喃基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡唑基，吡咯基，2-或3-吡咯基，噻吩基，2-噻吩基，3-噻吩基，四唑基，噻唑基，噻二唑基，和三唑基。
"6-元杂芳基"是指6-元的、具有3-5个碳原子和1-3个杂原子的单环芳族环基团，所述杂原子选自：1 N; 2 N；和3 N。6-元杂芳基的说明性的例子包括，但不局限于，吡啶基，2-、3-或4-吡啶基，嘧啶基，2-、4-或5-嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，3-或4-哒嗪基，2-吡嗪基和三嗪基。
"8-至12-元双环杂芳基"是通过将5-或6-元杂芳基稠合到下列基团上所形成的环结构：(1)独立地选择的5-元杂芳基；(2)独立地选择的6-元杂芳基(例如，萘啶基，蝶啶基，酞嗪基，嘌呤基，等)；(3)C5-C8单环环烷基；(4)5-至7-元杂环烷基；或(5)苯环(例如，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，噌啉基，吲哚基，或2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，喹唑啉基，喹喔啉基，异吲哚基，和异喹啉基)，其中所述稠合连接是在相邻的环原子上。所述稠合连接可以在5-或6-元杂芳基的氮原子(例如，中氮茚)或碳原子上。
术语"氢"(单独或与其它术语(诸术语)结合)是指氢基团，并且可以表述为-H。
术语"羟基"(单独或与其它术语(诸术语)结合)是指-OH。
术语"羧基"(单独或与其它术语(诸术语)结合)是指-C(O)-OH。
术语"氨基"(单独或与其它术语(诸术语)结合)是指-NH2。
术语"卤素"或“卤代”(halo)(单独或与其它术语(诸术语)结合)是指氟基团(其可以被描述为-F)，氯基团(其可以被描述为-Cl)，溴基团(其可以被描述为-Br)或碘基团(其可以被描述为-I)。前缀"卤代"表示前缀所连接的取代基被一个或多个独立地选择的卤素基团所取代。例如，卤代烷基是指其中至少一个氢基团被卤素基团所代替的烷基取代基。卤代烷基的例子包括氯甲基，1-溴乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到的是，如果一个取代基被一个以上卤素基团所取代，那么所述卤素基团可以是相同的或不同的(除非另有说明)。卤代烷基的例子包括C1-C3卤代烷基，其是含有1-3个碳的卤化的烷基。
如果一个部分被描述为“取代的”，则非氢基团代替该部分的任意可取代原子的氢基团。因此，例如，取代的杂芳基部分为其中至少一个非氢基团代替杂环上的氢基团的杂芳基部分。应当认识到的是，如果在一个部分上存在多于一个取代，则每个非氢基团可以为相同或不同的(除非另外指出)。
如果一个部分被描述为是“任选取代的”，则该部分可以为(1)未被取代的或(2)取代的。如果一个部分被描述为被最高达特定数目的非氢基团任选取代，则该部分可以为(1)未被取代的；或(2)被最高达特定数目的非氢基团或被最高达该部分上可取代位置的最大数目取代，以较少者为准。因此，例如，如果该部分被描述为被最高达3个非氢基团任选取代的杂芳基，则具有少于3个可取代位置的任意杂芳基将会被最高达仅与该杂芳基具有的可取代位置一样多的非氢基团任选取代。为了例示说明，四唑基(其仅具有一个可取代位置)将会被最高达一个非氢基团任选取代。为了进一步例示说明，如果氨基氮被描述为被最高达2个非氢基团任选取代，则伯氨基氮将被最高达2个非氢基团任选取代，而仲氨基氮将被最高达仅1个非氢基团任选取代。
术语 “治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或去掉疾病和/或其附属症状的方法。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病和/或其附属症状的发生(onset)的方法，或者防止受试者患有疾病的方法。如本文所用的，“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”还包括延缓疾病和/或其附属症状的发生和降低受试者患有疾病的风险。
短语“治疗有效量”是指当单独给予或与其他药剂组合或在特定受试者或受试者群中治疗时，足以防止被治疗的病症或疾病的一种或多种症状的发展或减轻至某种程度的化合物或其药学上可接受的盐的量。例如，在人或其他哺乳动物中，对于被治疗的特定疾病和受试者，治疗有效量可以实验地在实验室或临床装置中确定，或者可以为被美国食品和药品管理局或同等的国外机构的指南所要求的量。
在本文所定义的术语“受试者”是指动物，例如哺乳动物，其包括但不限于灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，所述受试者为人。
化合物
几何异构体可以存在于本发明的化合物中。本发明的化合物可以含有以E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中，正如依据Cahn-Ingold-Prelog优先规则所确定的，所述术语"E "表示高级顺序的取代基在碳-碳或碳-氮双键的相反侧上，而所述术语"Z "表示高级顺序的取代基在碳-碳或碳-氮双键的相同侧上。本发明的化合物还可以作为"E"和"Z"异构体的混合物存在。在环烷基或杂环烷基周围的取代基还可以被称为是顺式或反式构型。
本发明的化合物可以含有以R或S构型的不对称取代的碳原子，其中术语"R"和"S"如IUPAC 1974对于 E部分，基础立体化学所推荐的，Pure Appl. Chem.(1976) 45，13-10中所定义。具有不对称取代的碳原子以及具有相同数量的R和S构型的化合物在那些碳原子处是外消旋的。一种构型相对于另一种构型过量的原子被称为以较高量存在的构型，优选以约85%-90%过量，更优选约95%-99%过量，以及还更优选大于约99%的过量的较高量存在的构型。因此，本发明包括外消旋混合物，相对的和绝对的立体异构体，以及相对的和绝对的立体异构体的混合物。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称取代的原子。式I化合物还可以作为各个立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)及其混合物存在。式I化合物的各个立体异构体可以从可商购的包含不对称或手性中心的起始材料在合成上制备，或者通过制备外消旋混合物然后使用本领域普通技术人员已知的方法拆分各个立体异构体来制备。拆分的实例为例如(i)将对映异构体混合物与手性辅助物连接，通过重结晶或色谱法分离所得的非对映异构体混合物，然后释放光学纯产物；或者(ii)在手性色谱柱上分离对映异构体或非对映异构体的混合物。
式I化合物还可以包括各种几何异构体及其混合物，其由将取代基放置在碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环烷基周围所导致。在碳-碳双键或碳-氮双键周围的取代基称为Z或E构型，并且在环烷基或杂环烷基周围的取代基称为顺式或反式构型。
在本发明内，应当理解本文所公开的化合物可以表现出互变异构现象，并且所有的互变异构体都包括在本发明的范围内。
因此，在本说明书内的通式图可仅表示可能的互变异构、几何或立体异构形式之一。应当理解的是，本发明包括任何互变异构、几何或立体异构形式及其混合物，并且不应仅被限制于通式图内所使用的任何一种互变异构、几何或立体异构形式。
同位素富集的或标记的化合物
本发明的化合物可以以同位素-标记或-富集的形式存在，其含有一个或多个所具有的原子质量或质量数不同于自然界中最丰富发现的原子质量或质量数的原子。同位素可以是放射性或非放射性同位素。原子如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括，但不限于，2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含有这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明的范围内。
在另一实施方案中，所述同位素标记的化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记的化合物可通过本领域普通技术人员公知的一般方法制备。可以便利地通过用易得的同位素标记的试剂取代未标记试剂来进行本文公开的实施例和方案(Schemes)中所公开的步骤，以制备这样的同位素标记的化合物。在一些情况下，可以用同位素标记的试剂处理化合物以将正常原子与其同位素交换，例如通过氘酸，如D2SO4/D2O的作用，可以将氢交换成氘。除上文这些外，例如在Lizondo，J等人，Drugs Fut，21(11)，1116(1996)；Brickner，S J等人，J Med Chem，39(3)，673(1996)；Mallesham，B等人，Org Lett，5(7)，963 (2003)；PCT出版物WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美国专利Nos. 7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；和美国专利申请出版物Nos. 20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；和20090082471中公开了相关步骤和中间体，这些方法并入本文作为参考。
本发明的同位素标记的化合物可用作为在结合检测中测定BET 溴结构域抑制剂的效力的标准物。含同位素的化合物已经在药学研究中用于通过评估非同位素标记的母体化合物的作用机制和代谢途径来研究该化合物的体内代谢归宿(Blake等人，J. Pharm. Sci. 64，3，367-391(1975))。这样的代谢研究在安全有效的治疗药物的设计中是重要的，因为给药于患者的体内活性化合物或因为由母体化合物产生的代谢物经证实是有毒或致癌的(Foster等人，Advances in Drug Research Vol. 14，第2-36页，Academic press，London，1985；Kato等人，J. Labelled Comp. Radiopharmaceut.，36(10):927-932(1995)；Kushner等人，Can. J. Physiol. Pharmacol.，77，79-88(1999))。
此外，含有非放射性同位素的药物，如被称作“重药”的氘化药物可用于治疗与BET 溴结构域活性相关的疾病和病症。将化合物中存在的同位素的量提高到在其天然丰度以上被称作富集。富集量的实例包括从大约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至大约100摩尔%。在哺乳动物，包括啮齿动物和犬类中已实现用重同位素替代最多达大约15%的正常原子并保持数天至数周的期间，观察到了最低的副作用(Czajka D M和Finkel A J，Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84：770；Thomson J F，Ann. New York Acad. Sci 1960 84：736；Czakja D M等人，Am. J. Physiol. 1961 201：357)。在人体体液中高达15%-23%的氘急性替换没有发现造成毒性(Blagojevic N等人，在 "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy"中，Zamenhof R，Solares G和Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing，Madison Wis.第125-134页；Diabetes Metab. 23：251(1997))。
药物的稳定同位素标记可改变其物理化学性质，如pKa和脂溶性。如果同位素置换作用于配体-受体相互作用中牵涉的区域，则这些作用和变动可影响药物分子的药效学响应。尽管稳定同位素标记的分子的一些物理性质不同于未标记的那些，但化学和生物学性质是相同的，一个重要的例外是：由于重同位素的提高的质量，涉及重同位素和另一原子的任何键将比轻同位素与该原子之间的相同键更强。因此，在代谢或酶法转化的位点并入同位素将会减慢所述反应，与非同位素化合物相比潜在地改变药代动力学谱或效力。
方案 (Schemes)
本发明的化合物(例如，式I的化合物)可以通过应用本领域已知的合成方法和在下面所述方案中所述的合成方法来制备。例如，通过方案1-5中所述的反应方案，可以制备在此所述的化合物，包括通式(I)的化合物和具体实施例。除非另外指出，在下列方案中所使用的变量A、Y、J、R1、R2、R3、R10、R11、R12、R13和R14具有在概述部分和详细描述部分中所述的含义。
在方案和具体实施例的描述中使用的缩写具有下列含义：DME表示1,2-二甲氧基乙烷，DMF表示二甲基甲酰胺，DMSO表示二甲亚砜，EDAC表示1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐；EtOH表示乙醇；EtOAc表示乙酸乙酯；HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，PdCl2(PPh3)2表示二(三苯基膦)二氯化钯(II)； Pd2(dba)3表示三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；THF表示四氢呋喃，TFA表示三氟乙酸，以及HPLC表示高效液相色谱。
通式(I)的化合物可以使用如方案1中所概括的一般方法进行制备。式(2)的卤化物（其中X是Cl、Br或I），可以由式(1)的化合物使用对于那些反应的一般方法进行卤化反应来制备，例如，通过将(1)用N-溴代丁二酰亚胺在溶剂中在约-78℃至25℃的温度下处理，所述溶剂例如，但不局限于四氢呋喃、乙腈或丙酮，得到式(2)的化合物，其中X是Br。通过(2)与式R3B(OH)2的硼酸或其衍生物(例如频哪醇酯)在Suzuki偶合条件下反应，可以将(2)转化为通式(I)的化合物(N. Miyama and A. Suzuki，Chem. Rev. 1995，95:2457-2483，J. Organomet. Chem. 1999，576:147-148)。一般地，所述偶合反应可以在钯催化剂和碱存在下进行，并且任选在配体存在下以及在合适的溶剂中在高温(约80℃至约150℃)下进行。所述反应可以通过微波辐射来促进。所述钯催化剂的例子包括，但不局限于，四(三苯基膦)钯(0)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，二(三苯基膦)二氯化钯(II)，或乙酸钯(II)。可以使用的适宜的碱的例子包括，但不限于，钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐，以及氟化铯。适宜的配体的例子包括，但不局限于，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(phosphaadamante)，2-二环已基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(X-phos)，或1,1’-二(联苯基膦烷基)二茂铁。合适的溶剂的非限制性例子包括甲醇，乙醇，二甲氧基乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二噁烷，四氢吡喃，和水，或其混合物。
可供选择地，由异吲哚啉酮(1)与式R3X的卤化物（其中X是Br或I）在钯(II)催化剂例如烯丙基氯化钯(II)二聚体存在下以及在溶剂例如但不局限于二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺中在约80℃到约150℃的温度下反应，可以合成式(I)化合物。
方案 1
式(1)的化合物，其中R2是氢以及R1是C1-C3烷基，可以使用如下合成路线进行制备，例如，但不局限于，在方案2中所示的那些。
式(3)的化合物（其中R1是C1-C3烷基）与2-氨基丙二酸酯衍生物(4)（其中R2是氢）在醋酸钠存在下和在溶剂中的反应，所述溶剂例如，但不局限于，乙酸，得到式(3)的中间体。所述反应可以在高温下进行，例如，但不局限于，约80℃至约120℃的温度。式(5)进行酯水解，接着所得羧酸进行脱羧反应，得到式(1)的化合物。例如，酯水解可以在碱存在下实现，所述碱例如，但不局限于，氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。所述反应通常在溶剂例如，但不局限于四氢呋喃或水中，以及在温度从约室温到约80℃下进行。所得羧酸在醇溶剂(例如，乙醇)中以及在酸例如，但不局限于盐酸或硫酸存在下在约50℃到约100℃的温度下进行加热，得到式(1)的化合物，其中R1是C1-C3烷基以及R2是氢。
方案 2
式(I)的化合物，其中R3是具有邻位取代基的苯基，OR101，其中R101是C1-C3烷基，芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-杂环烷基，C1-C3亚烷基-环烷基或C1-C3亚烷基-杂芳基，可以如方案3中所示进行制备。
式(7)的化合物，其可以由(2a)与式(6)的硼酸或其衍生物(例如，频哪醇酯)使用如方案1中所述的Suzuki偶合条件进行反应而制备。所得的式(7)的苯酚类化合物用合适的式R101X的卤化物在碱例如碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠的存在下在溶剂例如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中和在约室温到约100℃的温度下处理，得到式(10)的化合物。可供选择地，苯酚(7)与式R101OH的醇在三苯基膦存在下以及在偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二乙酯存在下在溶剂例如四氢呋喃或二噁烷中，以及在从约室温到约100℃的温度下，进行反应，得到式(10)的化合物。
可供选择地，通过(a)：(2a)与(8)使用描述在方案1中的反应条件偶合，和(b)：用式R101OH的醇置换式(9)的氟原子，可以获得式(10)的化合物。所述氟原子的置换可以在溶剂中以及在碱存在下和在约40℃到约120℃的温度下完成，所述溶剂例如，但不局限于，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，二噁烷，或四氢呋喃；所述碱例如，但不局限于铯、钾和钠的碳酸盐，或氢化钠。
方案 3
式(I)的化合物，其中R10是OR101，其中R101如上所定义，以及R13是NO2，可以如方案4中所举例说明的那样进一步衍生化。
式(11)的硝基化合物还原成式(12)的苯胺类化合物可以如下实现：使用铁粉在氯化铵存在下在溶剂例如，但不局限于四氢呋喃，乙醇或水或其混合物中以及在约80℃到约120℃的温度下进行。可供选择地，此还原反应可以用氯化锡在盐酸中在约80℃到约120℃的温度下进行。将(11)转化为(12)还可以在催化剂例如氧化铂或钯/碳存在下在溶剂例如乙醇或甲醇中以及在氢压下进行。苯胺(12)用式R102SO2Cl的磺酰氯（其中R102是烷基或卤代烷基）在碱存在下在溶剂中以及在约0℃到约40℃的温度下处理，所述碱例如为三乙胺或二异丙基乙胺，所述溶剂例如为二氯甲烷或四氢呋喃，得到磺酰胺类化合物(13)。
苯胺(12)用式R103COOH的羧酸（其中R103是C1-C3烷基）在偶合剂例如HATU或EDAC存在下以及在碱例如二异丙基乙基胺或三乙胺存在下以及在溶剂例如四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺中在约0℃到约40℃的温度下处理，得到式(14)的酰胺类化合物。
方案4
式(I)的化合物，其中R10是OR101以及R13是C(O)N(R104)(R105)，其中R101如上所定义，R104是氢以及R105是氢、C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-杂环烷基或杂芳基，可以如方案5所示制备。
(15)的酯部分的水解，得到式(16)的酸。所述水解步骤可以在碱例如锂、钠或钾的氢氧化物存在下在溶剂例如，但不局限于四氢呋喃、水、甲醇、或二噁烷、或其组合中在约25℃到60℃的温度下进行。利用在方案4中论述的酰胺偶合反应条件，式(16)的酸可以用式NHR104R105的胺处理，得到式(17)的酰胺类化合物。
方案 5
可以理解的是，在合成实施例部分中举例说明的合成方案和具体实施例是说明性的，不能被解读为限制本发明的范围，正如在所附的权利要求中所定义的那样。所述合成方法和具体实施例的所有可供选择的方案、改变和等同物均包括在所述权利要求书的范围内。
对于每一单独步骤的最佳反应条件和反应时间可以随具体所使用的反应物及所使用的反应物中存在的取代基而改变。具体步骤在合成实施例部分给出。反应可以以常规方式进行处理，例如通过从残余物中除去溶剂，并使用用于提纯化合物的方法从反应混合物中进一步提纯，例如，但不局限于，沉淀、结晶、蒸馏、萃取、研制和色谱法。
常规实验，包括反应条件的合适操作，试剂及合成路线的顺序，在所述方法的反应顺序中的适宜点不能与反应条件匹配的任何化学官能团的保护和脱保护都包括在本发明的范围内。可以使用适宜的保护基以及使用这些适宜的保护基进行保护和脱保护不同的取代基的方法；其例子可以在T. Greene and P. Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis(3rd ed.)，John Wiley & Sons，NY(1999)中找到，其整个引入本文作为参考。本发明化合物的合成可以通过与在上文所述的合成方案中以及在具体实施例中所述的那些类似的方法来实现。
起始材料，如果不可商购的话，可以由选自下列的步骤制备：标准有机化学技术、类似于合成已知的结构上类似的化合物的技术、或类似于上述方案或合成实施例部分中所描述的步骤的技术。
当需要所述化合物的光学活性形式时，典型地其可以由进行本文所述步骤之一使用光学活性起始材料(例如通过适当反应步骤的不对称诱导制备)获得，或者通过使用标准步骤(例如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分化合物或中间体的立体异构体混合物获得。
类似地，当需要所述化合物的纯几何异构体时，其可以由使用纯几何异构体作为起始材料进行上述操作之一来制备，或者通过使用标准操作例如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体混合物来制备。
能以药学上可接受的盐的形式使用式I化合物。短语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相当的那些盐。
药学上可接受的盐已经描述在S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences，1977，66：1-19中。
式(I)化合物可以含有碱性或酸性官能团，或二者，并且需要时，能通过使用适当的酸或碱转化为药学上可接受的盐。在本发明化合物的最终分离和纯化期间可以就地制备盐。
酸加成盐的实例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、软脂酸盐(palmitoate)、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。而且，能够用这样的试剂季铵化碱性含氮基团，所述试剂例如为低级烷基卤化物，其例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐、二丁基硫酸盐和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基(stearyl)氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水或油-溶性或可分散的产物。能够用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
能够在最终分离和纯化本发明化合物期间通过使含羧酸的部分与适当碱或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应就地制备碱加成盐，所述碱例如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒的季氨和胺阳离子，其包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的有机胺的其他实例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
如本文所用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”表示在合理医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相当的，并且对其预期用途有效的本发明化合物的那些前药。
本发明包括由合成方法形成的或通过前药的体内生物转化形成的式(I)化合物。
本文所述的化合物可以非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般地，具有药学上可接受的溶剂如水和乙醇等除了别的以外的溶剂化形式与用于本发明目的的非溶剂化形式相当。
药物组合物
本发明还提供包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐以及与其一起使用的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。短语 “药物组合物 “是指适合于在医学或兽医学应用中给药的组合物。
所述药物组合物包含单独的式(I)的化合物，或式(I)的化合物与第二种活性药物试剂联合，其可以通过口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如通过粉剂、膏剂或滴剂)、颊服或作为口服或鼻喷雾的方法对受试者给药。在此所使用的术语 “胃肠外 “是指一种给药模式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液。
在此所使用的术语 “药学上可接受的载体 “是指一种无毒的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、形成胶囊的材料或任何类型的制剂助剂。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如但不限于，可可脂和栓剂蜡；油，例如但不限于，花生油、棉花籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如但不限于，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于，氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒兼容润滑剂，例如但不限于，十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，并且根据配制者的判断，着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也能够存在于组合物中。
用于肠胃外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌水或非水溶液、分散剂、悬浮液或乳液，以及仅在就在使用之前重构为无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉末。适当水和非水载体、稀释剂、溶剂或介质(vehicles)的实例包括水、乙醇、多元醇(例如，丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如，橄榄油)、可注射有机酯(例如，油酸乙酯)及其适当混合物。例如，能够通过使用涂层材料如卵磷脂来保持适当流动性，在分散体的情况下通过保持所需粒径来保持适当流动性，和通过使用表面活性剂来保持适当流动性。
这些组合物还可以包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。能够通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂来确保防止微生物的作用，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚山梨酸等。还可以期望包括等渗剂例如糖、氯化钠等。能够通过加入延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶带来可注射的药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物作用，期望减缓来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这能够通过使用具有弱水溶性的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率反之又可取决于晶体大小和晶形。可供选择地，通过将药物溶解或悬浮在油介质中可以实现肠胃外给予的药物形式的延迟吸收。
通过在可生物降解聚合物例如聚丙交酯乙交酯中形成微胶囊晶格来制备可注射储库形式。根据药物与聚合物的比例以及所用特定聚合物的本质，能够控制药物释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相匹配的脂质体或微乳剂中来制备储库型可注射制剂。
例如，能够通过细菌-截留过滤器过滤，或者通过加入就在使用前可以溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的杀菌剂来对可注射制剂灭菌。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在某些实施方案中，固体剂型可以包含1%-95%(w/w)的式I化合物。在某些实施方案中，式I化合物可以5%-70%(w/w)的范围存在于固体剂型中。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和金合欢；c)润湿剂，例如丙三醇；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。
药物组合物可以为单位剂型。在这样的形式中，该制剂被再分为含适当数量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以为包装的制剂，该包装含离散量的制剂，例如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊剂和粉末剂。而且，单位剂型可以为其自身的胶囊剂、片剂、扁囊剂、或锭剂，或者其可以为适当数目的以包装形式的这些中的任何一种。根据活性组分的特定应用和效力，单位剂量制剂中活性组分的数量可以改变或从0.1 mg调节至1000 mg、从1 mg调节至100 mg，或者从1%调节至95%(w/w)的单位剂量。如果希望的话，所述组合物还可包含其他相匹配的治疗剂。
要给予受试者的剂量可以由所用特定化合物的效力和受试者的状态以及要治疗的受试者的体重或表面积确定。剂量大小还将由伴随特定受试者中特定化合物的给药的任意不利副作用的存在、本质和程度确定。在确定治疗或预防要治疗的病症中给予的化合物的有效量时，医生可以评价诸因素，例如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病进展等。一般地，对于典型受试者，化合物的剂量当量为约1 μg/kg至100 mg/kg。
对于给药，式I化合物可以由以下因素确定的速率给予，所述因素包括但不限于化合物的LD50，化合物的药代动力学特性，禁忌药物和不同浓度化合物的副作用，与受试者的质量和总体健康相适应。可以通过单一或分剂量实现给药。
本发明的药物方法中所用的化合物可以以起始剂量为约0.001 mg/kg至约100 mg/kg每日给予。在某些实施方案中，每日剂量范围为约0.1 mg/kg至约10 mg/kg。然而，剂量可以根据受试者的需求，治疗的疾病状态的严重程度，和所用化合物改变。确定用于特定状态的合适剂量是在从业者的技术范围内。治疗可以用小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。然后，剂量以小增量增加直到达到该情形下的最佳效果。为了方便起见，若需要的话，总每日剂量可以分开并在该日期间以若干部分给予。
还可以使用类似类型的固体组合物作为在软和硬-填充明胶胶囊(hard-filled gelatin capsules)中的填充剂，其使用载体例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇类等。
能够用包衣和壳例如肠衣和药物制剂领域中公知的其他包衣制备片剂、糖衣剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可以任选包含不透明剂并且还可以为组合物，使得它们任选以延迟方式仅或优选在肠道的某些部分中释放活性成分（诸活性成分）。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
活性化合物还能够以微胶囊化的形式，若合适的话，具有一种或多种上述载体。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以含有常规用于本领域的惰性稀释剂，诸如，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别地，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
除了活性化合物之外，悬浮液可以含有悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂-琼脂、黄芪胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其能够通过将本发明的化合物与适当无刺激载体或诸载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其在室温下为固体但在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化并且释放活性化合物。
还能够以脂质体形式给予式I化合物。脂质体一般可以衍生自磷脂类或其他脂质物质。通过分散在水介质中的单-或多-层状水合的液体晶体形成脂质体。能使用能够形成脂质体的任意无毒的生理学上可接受的和可代谢的脂质。除了式(I)化合物之外，以脂质体形式的本发明组合物能够包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括但不限于单独或一起使用的天然和合成磷脂类和磷脂酰胆碱类(卵磷脂类)。
形成脂质体的方法已经描述了，参见，例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(l976)，p. 33 et seq。
用于局部给予本文所述化合物的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体和任何所需要的防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进剂混合。眼用制剂、眼部软膏剂、粉末剂和溶液剂还被考虑在本发明的范围内。
使用的方法
式I化合物或其药学上可接受的盐和包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以给予到患有溴结构域-介导的疾病或病症的受试者。术语“给予”是指使化合物与受试者接触的方法。因此，式I化合物可以通过注射给予，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、肠胃外、或腹膜内给药。而且，本文所述化合物可以通过吸入例如鼻内给予。另外，式I化合物可以经皮，局部，通过灌注，经皮，局部和通过灌注给予。在某些实施方案中，式I化合物可以口服递送。化合物也可以直肠、颊、阴道内、眼部、andially或通过吹入递送。溴结构域-介导的疾病和病症可以根据疾病或病症的本质使用式I化合物预防性、急性和慢性治疗。典型地，每一个这些方法中的宿主或受试者为人，虽然其他哺乳动物也可以从给予式I化合物受益。
“溴结构域-介导的疾病或病症”的特征为在开始时参与一种或多种溴结构域(例如，BRD4)，表现出疾病或病症的一种或多种症状或疾病标志物，严重性或进展。因此，式I化合物可以用于治疗癌症，其包括但不限于：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、不良增生性变化(dysproliferative changes)(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素-受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝细胞瘤、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。
进一步地，式I化合物可以用于治疗炎性疾病、炎性病症和自身免疫疾病，其包括但不限于：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、局限性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿。
式I化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗AIDS。此外，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以用来治疗肥胖症。式I的化合物或其药学上可接受的盐可以用来治疗II型糖尿病。
式I的化合物可以共同给予于受试者。术语“共同给予”是指给予两种或更多种不同的药剂或治疗(例如，辐射治疗)，其通过在相同药物组合物或单独的药物组合物中组合给予受试者。因此，共同给予涉及同时给予包含两种或多种药剂的单一药物组合物，或者在相同或不同的时间给予相同的受试者两种或更多种不同的组合物。
本发明化合物可以与治疗有效量的一种或多种试剂共同给予来治疗癌症，其中所述试剂的实例包括例如放射、烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、抗病毒药、极光激酶抑制剂、凋亡启动子(例如Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体途径的活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(Bi-Specific T cell Engager)抗体、抗体药物缀合物、生物反应改进剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环加氧酶-2抑制剂、DVDs(双重可变结构域抗体)、白血病病毒癌基因同源物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、激素治疗药、免疫药、凋亡蛋白(IAPs)的抑制剂、插层抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶、微小核糖核酸、丝裂原激活的细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗药物、polo-样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(溴结构域)抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类维生素A/deltoids植物生物碱、小抑制核糖核酸(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等，和与一种或多种这些试剂的组合。
BiTE抗体是通过同时结合两个细胞而引导T-细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。T-细胞随后攻击靶癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗(Micromet MT201)、blinatumomab(Micromet MT103)等。不受制于理论，但T-细胞引发靶癌细胞凋亡的机制之一是通过细胞毒性颗粒组分(其包括穿孔素和粒酶B)的胞吐作用。在这方面，Bcl-2已表明通过穿孔素和粒酶B两者减弱凋亡的诱发。这些数据表明在靶向癌细胞时，Bcl-2的抑制可增强T-细胞引发的细胞毒性效应(V.R. Sutton，D.L. Vaux和J.A. Trapani，J. of Immunology 1997，158(12)，5783)。
SiRNAs是具有内源性RNA碱基或化学改性核苷酸的分子。该改性不消除细胞活性，而是赋予提高的稳定性和/或提高的细胞效力。化学改性的实例包括硫代磷酸酯类基团、2'-脱氧核苷酸、含2'-OCH3的核糖核苷酸类、2'-F-核糖核苷酸类、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸类、它们的组合等。siRNA可具有不同长度(例如10-200 bps)和结构(例如发夹结构、单/双链、鼓胀、缺口/间隙、失配)并在细胞中加工以提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)可以在各链(钝端)或不对称端(突出端)上具有相同数目的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可存在于有义和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-和/或3'-端上。
多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被设计成具有三个或更多个抗原结合位点并通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能结合两个或更多个相关或不相关靶的结合蛋白。双可变区(DVD)结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这样的DVDs可以是单特异性的(即能结合一个抗原)或多特异性的(即能结合两个或更多个抗原)。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig's。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽、轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。各结合位点包含重链可变区和轻链可变区，每个抗原结合位点在抗原结合中涉及总共6个CDRs。多特异性DVDs包括DVD结合蛋白，其结合DLL4和VEGF，或C-met和EFGR，或ErbB3和EGFR。
烷基化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、apaziquone、苯达莫斯汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE®(laromustine, VNP 40101M)、环磷酰胺、decarbazine、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、环己亚硝脲(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、TREANDA®(bendamustine)，曲奥舒凡、曲磷胺等。
血管生成抑制剂包括内皮-特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、上皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
抗代谢药包括ALIMTA®(培美曲塞二钠，LY231514，MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA®(卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT®(克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-羧酰胺)、依诺他滨、ethnylcytidine、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸结合的5-氟尿嘧啶、GEMZAR®(吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN®(美法仑)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖苷、甲氨蝶呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfate、pelitrexol、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、triapine、曲美沙特、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒药包括利托那韦、羟基氯喹等。
Aurora激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、AuroraA-特异性激酶抑制剂、Aurora B-特异性激酶抑制剂和pan-Aurora激酶抑制剂等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101((-)棉酚)、GENASENSE®(G3139或oblimersen(Bcl-2-靶向反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(obatoclax)等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括达沙替尼®(BMS-354825)、GLEEVEC®(伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202，R-roscovitine)、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA®(依托考昔)、BEXTRA®(伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX®(塞来昔布)、COX-189(罗美昔布)、CT-3、DERAMAXX®(地拉考昔(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(依托考昔)、NS-398、帕瑞昔布、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®(罗非昔布)等。
EGFR抑制剂包括EGFR抗体、ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX®(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA®(吉非替尼)、TARCEVA®(埃罗替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼)、HERCEPTIN®(曲妥珠单抗)、TYKERB®(拉帕替尼)、OMNITARG®(2C4，帕妥珠单抗)、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括酯肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®(对HSP-90的人重组抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
凋亡蛋白的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物缀合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等。
死亡受体途径的活化剂包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受体(例如DR4和DR5)的抗体或其它试剂，如Apomab、可那木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701(lesaurtinib)、XL019和INCB018424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司(temsirolimus)、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1等。
非甾体类抗炎药包括AMIGESIC®(双水杨酸酯)、DOLOBID®(二氟尼柳)、MOTRIN®(布洛芬)、ORUDIS®(酮洛芬)、RELAFEN®(萘丁美酮)、FELDENE®(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE®(萘普生)和NAPROSYN®(萘普生)、VOLTAREN®(双氯芬酸)、INDOCIN®(消炎痛)、CLINORIL®(舒林酸)、TOLECTIN®(托美丁)、LODINE®(依托度酸)、TORADOL®(酮咯酸)、DAYPRO®(奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂化疗药物包括顺铂、ELOXATIN®(奥沙利铂)、依铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN®(卡铂)、沙铂、吡铂等。
Polo-样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括AVASTIN®(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME®(抑制血管生成的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder，CO.)和Chiron, (Emeryville，CA))、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(pegaptamib)、NEXAVAR®(索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼，SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMA®(凡德他尼，ZD-6474)、GA101、奥法木单抗(ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。
抗生素包括插层抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素(annamycin)、阿霉素、BLENOXANE®(博来霉素)、柔红霉素、CAELYX®或MYOCET®(脂质体阿霉素)、依沙芦星、表柔比星、glarbuicin、ZAVEDOS®(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、stimalamer、链脲菌素、VALSTAR®(戊柔比星)、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR®(伊立替康盐酸盐)、喜树碱、CARDIOXANE®(右旋丙亚胺)、二氟替康、edotecarin、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®(表柔比星)、依托泊苷、依喜替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、鲁比替康(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹杉琼、鲁比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、拓扑替康等。
抗体包括AVASTIN®(贝伐单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、ERBITUX®(西妥昔单抗)、HUMAX-CD4®(扎木单抗(zanolimumab))、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX®(依决洛单抗)、RENCAREX®(WX G250)、RITUXAN®(利妥昔单抗)、替兹木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗、I型和II型CD20抗体等。
激素治疗药包括ARIMIDEX®(阿那曲唑)、AROMASIN®(依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX®(比卡鲁胺)、CETROTIDE®(西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞林、DESOPAN®(曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL®(氟他米特)、EVISTA®(雷洛昔芬)、AFEMA®(法倔唑)、FARESTON®(托瑞米芬)、FASLODEX®(氟维司群)、FEMARA®(来曲唑)、福美斯坦、糖皮质激素、HECTOROL®(度骨化醇)、RENAGEL®(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE®(甲地孕酮)、MIFEPREX®(米非司酮)、NILANDRON®(尼鲁米特)、NOLVADEX®(柠檬酸三苯氧胺)、PLENAXISTM(阿巴瑞克)、强的松、PROPECIA®(非那雄胺)、rilostane、SUPREFACT®(布舍瑞林)、TRELSTAR®(促黄体素释放激素(LHRH))、VANTAS®(组氨瑞林植入物)、VETORYL®(曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX®(fosrelin、戈舍瑞林)等。
Deltoids和类维生素A包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、来沙骨化醇(KH1060)、fenretinide、PANRETIN®(阿利维A酸)、ATRAGEN®(脂质体维甲酸)、TARGRETIN®(贝沙罗汀)、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888(veliparib)、奥拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括，但不限于，长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括VELCADE®(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫药的实例包括干扰素类和其它免疫增强剂。干扰素类包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE®(干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1、它们的组合等。其它试剂包括ALFAFERONE®(IFN-α)、BAM-002(氧化谷胱甘肽)、BEROMUN®(他索纳明)、BEXXAR®(托西莫单抗)、CAMPATH®(阿仑单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、达卡巴嗪、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE®(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010(抗-CTLA-4)、黑色素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARG®(吉妥单抗奥佐米星)、NEUPOGEN®(非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX®(奥戈伏单抗)、pemtumomab(Y-muHMFG1)、PROVENGE®(sipuleucel-T)、sargaramostim、西佐糖、替西白介素、THERACYS®(卡介苗)、乌苯美司、VIRULIZIN®(免疫治疗剂，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(Specific Substance of Maruyama(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(Tetrachlorodecaoxide)(TCDO))、PROLEUKIN®(阿地白介素)、ZADAXIN®(胸腺法新)、ZENAPAX®(达利珠单抗)、ZEVALIN®(90Y-替伊莫单抗)等。
生物反应调节剂是调节活有机体的防卫机制或生物反应例如组织细胞的存活、生长或分化，以引导它们具有抗肿瘤活性的试剂，并包括云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、沙培林PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR®(吉西他滨)、TOMUDEX®(雷替曲塞)、TROXATYLTM(三乙酰基尿苷曲沙他滨)等。
嘌呤类似物包括LANVIS®(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL®(巯基嘌呤)。
抗有丝分裂剂包括巴他布林(batabulin)、埃博霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、TAXOTERE®(多西紫杉醇)、PNU100940(109881)、帕土匹龙、XRP-9881(larotaxel)、长春氟宁、ZK-EPO(合成埃博霉素)等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，如nutlins、NEDD8抑制剂，如MLN4924等。
本发明化合物还可以用作为提高放射疗法的功效的放射增敏剂。放射疗法的实例包括外射束放射疗法、远距放射疗法、近距放射疗法和密封、非密封源放射疗法等。
附加地，具有式（I）的化合物可以与其他化疗药剂例如下列药物组合：ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、ADVEXIN®(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR®(洛伐他汀)、AMPLIGEN®(聚I:聚C12U，一种合成RNA)、APTOSYN®(依昔舒林)、AREDIA®(帕米膦酸)、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、AVAGE®(他扎罗汀)、AVE-8062(combreastatin衍生物)、BEC2(米妥莫单抗)、恶病质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)、CEAVAC®(癌症疫苗)、CELEUK®(西莫白介素)、CEPLENE®(组胺二盐酸盐)、CERVARIX®(人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP®(C：CYTOXAN®(环磷酰胺)；H：ADRIAMYCIN®(羟基阿霉素)；O：长春新碱(ONCOVIN®)；P：强的松)、CYPAT®(醋酸环丙孕酮)、combrestatin A4P、DAB(389)EGF(经由His-Ala连接子融合到人表皮生长因子上的白喉毒素的催化和易位结构域)或TransMID-107RTM(白喉毒素类)、达卡巴嗪、放线菌素D、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZONTM(乳酸角鲨胺)、DIMERICINE®(T4N5脂质体乳液)、圆皮海绵内酯(discodermolide)、DX-8951f(依沙替康甲磺酸盐)、enzastaurin、EPO906(埃博霉素B(epithilone B))、GARDASIL®(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK(神经节苷脂结合疫苗)、GVAX®(前列腺癌疫苗)、常山酮、组氨瑞林(histerelin)、羟基尿素(hydroxycarbamide)、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽)、洛那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基磷酸胆碱)、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN®(葡糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT®(喷司他丁)、ONCONASE®(一种核糖核酸酶)、ONCOPHAGE®(黑色素瘤疫苗治疗)、ONCOVAX®(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(鲁比替康)、OSIDEM®(抗体基细胞药物)、OVAREX® MAb(鼠单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEXTM(包含20(S)-原人参二醇(aPPD)和20(S)-原人参三醇(aPPT)的来自人参的糖苷配基皂素)、帕尼单抗、PANVAC®-VF(研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔(phenoxodiol)、丙卡巴肼、瑞马司他(rebimastat)、REMOVAB®(卡妥索单抗)、REVLIMID®(来那度胺)、RSR13(乙丙昔罗)、SOMATULINE® LA(兰瑞肽)、SORIATANE®(阿曲汀)、十字孢碱(链霉菌星状孢子)、talabostat(PT100)、TARGRETIN®(贝沙罗汀)、TAXOPREXIN®(DHA-紫杉醇)、TELCYTA®(坎磷酰胺(canfosfamide)，TLK286)、temilifene、TEMODAR®(替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE®(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADE®(腺病毒载体：含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体)、TRACLEER®或ZAVESCA®(波生坦)、维甲酸(Retin-A)、粉防己碱、TRISENOX®(三氧化二砷)、VIRULIZIN®、ukrain(来自白屈菜植物的生物碱衍生物)、vitaxin(抗-αvβ3抗体)、XCYTRIN®(莫特沙芬钆)、XINLAY®(阿曲生坦)、XYOTAXTM(聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS®(曲贝替定)、ZD-6126、ZINECARD®(右丙亚胺)、ZOMETA®(唑来膦酸(zolendronic acid))、佐柔比星等。
本发明化合物也可以与治疗有效量的一种或多种试剂共同给予来治疗炎性疾病或病症，或自身免疫疾病，其中所述试剂的实例包括例如氨甲喋呤、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉秦氯喹/羟氯喹、青霉胺、硫化苹果酸金(肌内和口服)、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)、β-2肾上腺素受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗)、黄嘌呤类(茶碱、氨茶碱)、色甘酸盐、萘多罗米、酮替芬、异丙托铵和乙东碱、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟洛米、NSAIDs例如布洛芬、皮质类固醇类例如强的松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗凝剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰经由促炎细胞因子例如TNFα或IL-1的信号传导的试剂(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转换酶抑制剂、T-细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、6-巯基嘌呤类、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如，可溶性p55或p75 TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(依那西普)和p55TNFRIgG(Lenercept)、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、抗炎细胞因子(例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)、塞来昔布、叶酸、硫酸羟氯喹、洛芬昔布、依那西普、英夫单抗、萘普生、伐地考昔、柳氮磺吡啶、甲基强的松龙、美洛昔康、乙酸甲基强的松龙、硫代苹果酸金钠、阿司匹林、曲安缩松、萘磺酸右丙氧芬/扑热息痛、叶酸盐、萘普酮、扶他林、吡罗昔康、依托度酸、双氯酚酸钠、奥沙普嗪、盐酸羟可酮、重酒石酸二氢可待因酮/扑热息痛、双氯酚酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素(anakinra)、盐酸曲马多、双水杨酸酯、舒林酸、氰钴胺素/fa/吡哆醇、扑热息痛、阿仑膦酸钠、强的松龙、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、吲哚美辛、硫酸葡糖胺(glucosamine sulf)/软骨素、盐酸阿米替林、磺胺嘧啶、盐酸羟可酮/扑热息痛、盐酸奥洛帕定、米索前列醇、甲氧萘丙酸钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥希玛、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗IL-12、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特(Roflumilast)、IC-485、CDC-801、S1P1激动剂(例如FTY720)、PKC 家族抑制剂(例如Ruboxistaurin或AEB-071)和美苏帕玛(Mesopram)。在某些实施方案中，组合包括氨甲喋呤或来氟米特，并且在中度或严重类风湿性关节炎的情况下，组合包括上述环孢霉素和抗-TNF抗体。
可以与本发明式(I)化合物共同给予的用于炎性肠病的治疗剂的非限制实例包括下列：布地奈德(budenoside)；表皮生长因子；皮质类固醇类；环孢霉素、柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐类；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪加氧酶抑制剂；美沙拉秦；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；针对其他人体细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，所述细胞因子或生长因子为例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF、和PDGF；细胞表面分子例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体；氨甲喋呤；环孢霉素；FK506；雷帕霉素；霉酚酸酯；来氟洛米；NSAIDs例如布洛芬；皮质类固醇类例如强的松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗凝剂；补体抑制剂；肾上腺素能药；干扰经由促炎细胞因子例如TNFα或IL-1的信号传导的试剂(例如NIK、IKK或MAP激酶抑制剂)；IL-1β转换酶抑制剂；TNFα转换酶抑制剂；T-细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤类；血管紧张素转换酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如，可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。可与式(I)化合物组合的用于克罗恩病的治疗剂的优选实例包括下列：TNF拮抗剂，例如，抗-TNF 抗体、D2E7(阿达木单抗)、CA2(英夫单抗)、CDP 571，TNFR-Ig构造(p75TNFRIgG(依那西普)和p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)化合物可与皮质类固醇类组合，例如布地奈德和地塞米松；柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸；奥沙拉嗪；以及干扰促炎细胞因子例如IL-1的合成或作用的试剂，例如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra；T 细胞信号传导抑制剂例如酪氨酸激酶抑制剂；6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉明；强的松；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；英夫单抗；甲基强的松龙琥珀酸钠；苯乙哌啶/硫酸阿托品；盐酸洛哌丁胺；氨甲喋呤；奥美拉唑；叶酸；环丙沙星/葡萄糖-水；重酒石酸二氢可待因酮/扑热息痛；盐酸四环素； 醋酸氟轻松 ；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；消胆胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸天仙子胺；盐酸杜冷丁；盐酸咪达唑仑；盐酸羟可酮/扑热息痛；盐酸异丙嗪；磷酸钠；磺胺甲噁唑/甲氧苄啶；塞来昔布；聚卡波非；萘磺酸丙氧芬；氢化可的松；复合维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/扑热息痛；盐酸考来维仑；氰钴维生素；叶酸；左氧氟沙星；甲基强的松龙；那他珠单抗和干扰素-γ。
可以与式(I)化合物共同给予的用于多发性硬化的治疗剂的非限制性实例包括下列：皮质类固醇类；强的松龙；甲基强的松龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢霉素；氨甲喋呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(AVONEX®；Biogen)；干扰素-β1b(BETASERON ®；Chiron/Berlex)；干扰素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)、干扰素-α(Alfa Wassermann/J&J)、干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇化干扰素α2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1(Cop-1；COPAXONE®；Teva Pharmaceutical Industries，Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨；针对其他人体细胞因子或生长因子及其受体的抗体或拮抗剂，例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF、和PDGF。式(I)化合物可以与针对细胞表面分子，例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90的抗体或其配体组合。式(I)化合物还可以与下列试剂组合，例如氨甲喋呤、环孢霉素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟洛米、S1P1激动剂、NSAIDs例如布洛芬、皮质类固醇类例如强的松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗凝剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰经由促炎细胞因子例如TNFα或IL-1的信号传导的试剂(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转换酶抑制剂、TACE抑制剂、T-细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤类；血管紧张素转换酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如，可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(例如，IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)。
式(I)化合物还可以与试剂共同给予，所述试剂例如阿仑单抗、屈大麻酚、达利珠单抗、米托蒽醌、盐酸扎利罗登、氨吡啶、醋酸格拉默、那他珠单抗、sinnabidol、α-immunokine NNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、calagualine、CPI-1189、LEM(脂质体包封的米托蒽醌)、THC.CBD(大麻类激动剂)、MBP-8298、mesopram(PDE4抑制剂)、MNA-715、抗-IL-6受体抗体、neurovax、吡非尼酮allotrap 1258(RDP-1258)、sTNF-R1、他仑帕奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、TGF-β2、替利莫肽、VLA-4拮抗剂(例如，TR-14035，VLA4 Ultrahaler，Antegran-ELAN/Biogen)、干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
以与式(I)化合物共同给予的用于强直性脊柱炎的治疗剂的非限制性实例包括下列：布洛芬、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、消炎痛、双氯芬酸、塞来昔布、罗非昔布、柳氮磺吡啶、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、米诺环素、强的松龙和抗-TNF抗体、D2E7(HUMIRA®)、CA2(英夫单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构建、(p75TNFRIgG(ENBREL®)和p55TNFRIgG(LENERCEPT®)。
可以与式(I)化合物共同给予的用于哮喘的治疗剂的非限制性实例包括下列：沙丁胺醇、沙美特罗/氟替卡松、孟鲁司特钠、丙酸氟替卡松、布地奈德、强的松龙、昔萘酸沙美特罗、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、氢化泼尼松磷酸钠、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、异丙托溴铵、阿奇霉素、醋酸吡丁醇、强的松龙、无水茶碱、甲基强的松龙琥珀酸钠、克拉霉素、扎鲁司特、富马酸福莫特罗、流感病毒疫苗、阿莫西林三水物、氟尼缩松、过敏注射、色甘酸钠、盐酸非索非那定、氟尼缩松/薄荷醇、阿莫西林/克拉维酸、左氧氟沙星、吸入辅助设备、愈创甘油醚、地塞米松磷酸钠、盐酸莫西沙星、海克酸多西环素、愈创甘油醚/d-右甲吗喃、p-麻黄素/cod/chlorphenir、加替沙星、盐酸西替利嗪、糠酸莫米他松、昔萘酸沙美特罗、苯佐那酯、头孢氨苄、pe/氢可酮/chlorphenir、HCl 西替利嗪/pseudoephed、苯肾上腺素/cod/异丙嗪、可待因/异丙嗪、头孢丙烯、地塞米松、愈创甘油醚/伪麻黄碱、扑尔敏/氢可酮、奈多罗米钠、硫酸特布他林、肾上腺素、甲基强的松龙、抗-IL-13抗体和硫酸奥西那林。
可以与式(I)化合物共同给予的用于COPD的治疗剂的非限制性实例包括下列：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、异丙托溴铵、沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、昔萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松、强的松龙、无水茶碱、甲基强的松龙琥珀酸钠、孟鲁斯特钠、布地奈德、富马酸福莫特罗、丙酮曲安奈德、左氧氟沙星、愈创甘油醚、阿奇霉素、二丙酸倍氯米松、盐酸左旋沙丁胺醇、氟尼缩松、头孢曲松钠、阿莫西林三水物、加替沙星、扎鲁司特、阿莫西林/克拉维酸、氟尼缩松/薄荷醇、扑尔敏/氢可酮、硫酸奥西那林、甲基强的松龙、糠酸莫米他松、p-麻黄素/cod/chlorphenir、醋酸吡丁醇、p-麻黄素/氯雷他定、硫酸特布他林、噻托溴铵、(R,R)-福莫特罗、TgAAT、西洛司特和罗氟司特。
可以与式(I)化合物共同给予的用于银屑病的治疗剂的非限制性实例包括下列：卡泊三醇、丙酸氯倍他索、丙酮曲安奈德、丙酸卤倍他索、他扎罗汀、氨甲喋呤、醋酸氟轻松、扩增的二丙酸倍氯米松、醋酸氟轻松、阿曲汀、tar shampoo、戊酸倍他米松、糠酸莫米他松、酮康唑、普莫卡因/氟轻松、戊酸氢化可的松、氟氢缩松、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、滋润配方(moisturizing formula)、叶酸、地索奈德、吡美莫司、煤焦油、醋酸双氟拉松、叶酸依那西普、乳酸、甲氧沙林、hc/次没食子酸铋/znox/resor、醋酸甲基强的松龙、强的松、遮光剂、哈西奈德、水杨酸、地蒽酚、氯可托龙戊酸酯、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、地西泮、润肤剂、醋酸肤轻松/润肤剂、矿物油/蓖麻油/na lact、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、英夫单抗、环孢霉素、阿法赛特(alefacept)、依法珠单抗、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺胺吡啶、ABT-874和优特克单抗。
可以与式(I)化合物共同给予的用于银屑病性关节炎的治疗剂的非限制性实例包括下列：氨甲喋呤、依那西普、罗非昔布、塞来昔布、叶酸、柳氮磺胺吡啶、萘普生、来氟米特、醋酸甲基强的松龙、吲哚美辛、硫酸羟氯喹、强的松、舒林酸、扩增的二丙酸倍氯米松、英夫单抗、氨甲喋呤、叶酸盐、丙酮曲安奈德、双氯芬酸、二甲基亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酮洛芬、美洛昔康、甲基强的松龙、萘丁美酮、托美丁钠、卡泊三烯、环孢霉素、双氯芬酸钠/米索前列醇、醋酸肤轻松、硫酸氨基葡萄糖、硫代苹果酸金钠、重酒石酸二氢可待因酮/扑热息痛、布洛芬、利塞磷酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地昔布、阿法赛特、D2E7(阿达木单抗)和依法珠单抗。
可以与式(I)化合物共同给予的用于SLE(Lupus)的治疗剂的优选实例包括下列：NSAIDS，例如，双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛；COX2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布；抗疟疾药，例如羟氯喹；甾体类，例如强的松、强的松龙、布地奈德、地塞米松；细胞毒素，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、氨甲喋呤；PDE4的抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如Cellcept®。式(I)化合物还可以与试剂组合，所述试剂例如柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉秦、Imuran®和干扰促炎细胞因子例如IL-1的合成、产生或作用的试剂，例如半胱天冬酶抑制剂如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra。式(I)化合物还可以与T细胞信号转导抑制剂一起使用，例如酪氨酸激酶抑制剂；或者靶向T细胞激活分子的分子，例如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体，抗-PD-1家族抗体。式(I)化合物可以与IL-11或抗-细胞因子抗体组合，例如芳妥珠单抗(抗-IFNg抗体)，或者抗-受体受体抗体，例如抗-IL-6受体抗体和针对B-细胞表面分子的抗体。式(I)化合物还可以与LJP 394(阿贝莫司)，使B-细胞衰竭或失活的试剂例如利妥昔单抗(抗-CD20抗体)、lymphostat-B(抗-BlyS抗体)、TNF拮抗剂例如抗-TNF抗体、D2E7(阿达木单抗)、CA2(英夫单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构造、(p75TNFRIgG(依那西普)和p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)一起使用。
式(I)化合物还可以与胰岛素共同给予用于治疗I型糖尿病。
本发明化合物还可以与治疗有效量的一种或多种用于预防或治疗AIDS的试剂共同给予，其中该试剂的实例包括HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和其他逆转录病毒药物。逆转录酶抑制剂的实例包括但不限于阿巴卡韦、阿德福韦、地丹诺辛、地拉夫定酯(dipivoxil delavirdine)、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定和齐多夫定。蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于安普那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦。
本发明的化合物还可以与治疗有效量的一种或多种用于治疗肥胖症的试剂共同给予，其中所述试剂的例子包括奥利司他。
本发明的化合物还可以与治疗有效量的一种或多种用于治疗II型糖尿病的试剂共同给予，其中所述试剂的例子包括，α麦芽糖酶抑制剂，胰岛素，二甲双胍，磺酰脲类(e.g,.氨磺丁脲，醋磺环已脲，氯磺丙脲，格列本脲，格列波脲，格列齐特，格列美脲，格列吡嗪，格列喹酮，格列派特，格列吡脲，甲苯磺丁脲和妥拉磺脲)，非磺酰脲类(例如，那格列奈，和瑞格列奈)，以及噻唑烷二酮类(例如，匹格列酮)。
为了举例说明性的目的，可以使用下列实施例，而所述实施例不应被视为缩小了本发明的范围。
具体实施方式
实施例
实施例1. 3-甲基-1-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
实施例 1a . 1-溴-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。在氮气中，在装有搅拌棒的50 mL圆底烧瓶中加入在四氢呋喃(8 mL)中的3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮(0.502 g，3.36 mmol)(Clezy，P.S.; Fookes，C.J.R.; Mirza，A.H. Aust. J. Chem. 1977，30，1337-47.)并冷却至-78℃。加入重结晶的N-溴代琥珀酰亚胺(0.608 g，3.42 mmol)，将混合物搅拌30分钟。将所述反应混合物倒入到含亚硫酸钠水溶液的分液漏斗中，萃取到100 mL乙醚中。所述有机物用碳酸氢钠水溶液洗涤并在无水硫酸钠中干燥。所述粗物质吸附在硅胶上，在40g二氧化硅柱上色谱分离，用10-100 %乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例1b. 3-甲基-1-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。在装有搅拌棒的5 mL微波反应器中加入实施例1a(0.0556 g，0.244 mmol)，苯基硼酸(0.030 g，0.244 mmol)，碳酸钠(1.5 mL，3.00 mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.171 g，0.244 mmol)在乙醇(1.2 mL)/ DME(1.2 mL)中的2 M水溶液，并密封。将所述混合物在Biotage Initiator 2单模微波反应器中加热至120℃达30分钟，然后冷却至环境温度。所述混合物在分液漏斗中用50 mL乙酸乙酯和50 mL水摇晃。所述有机物在无水硫酸钠中干燥。过滤后，并除去溶剂，残余物用反相HPLC提纯(C18，0-100 % CH3CN /水(0.1% TFA))，得到标题化合物。
实施例 2. 3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。　
实施例2根据类似于实施例1b的制备所用的步骤来制备，用2-苯氧基苯基硼酸代替苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 3. 1-(2-氨基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例3根据类似于实施例1b的制备所用的步骤来制备，用2-氨基苯基硼酸代替苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例4. 3-甲基-1-(4-甲基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。在装有搅拌棒的4mL瓶中加入实施例1a(20 mg，0.088 mmol)在乙醇(1 mL)中的溶液，对甲苯硼酸(16 mg，1.2 eq，0.105 mmol)在乙醇(1 mL)中的溶液，Cs2CO3(180μL，2.0 eq，0.18mmol)的1M水溶液和SiliaCat DPP-Pd树脂(Silicycle，Inc.)(32 mg，0.10当量，0.27mmol /g 负载)。对所述瓶加盖，并放入Anton Paar Synthos 3000 平行微波合成仪中在120℃达30分钟。完成时，将所述粗物质过滤，干燥，并用反相HPLC提纯(C18，0-100 % CH3CN /水(0.1% TFA))，得到标题化合物。
实施例 5. 4-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯磺酰胺。实施例5根据类似于实施例4的制备所用的步骤来制备，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯磺酰胺代替对甲苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 6. 1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例6根据类似于实施例4的制备所用的步骤来制备，用2-甲氧基苯基硼酸代替对甲苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 7. 3-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例7根据类似于实施例4的制备所用的步骤来制备，用3,4,5-三甲氧基苯基硼酸代替对甲苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 8. 3-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例8根据类似于实施例4的制备所用的步骤来制备，用4-(甲基磺酰基)苯基硼酸代替对甲苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 9. 3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯甲酰胺。实施例9根据类似于实施例4的制备所用的步骤来制备，用3-氨基甲酰基苯基硼酸代替对甲苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 10. 1-(1H-吲哚-4-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例10根据类似于实施例4的制备所用的步骤来制备，用1H-吲哚-4-基硼酸代替对甲苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 11. 1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例11根据类似于实施例4的制备所用的步骤来制备，用4-甲氧基苯基硼酸代替对甲苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 12. 1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例12根据类似于实施例4的制备所用的步骤来制备，用3,4-二甲基苯基硼酸代替对甲苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 13. 1-(4-氯苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例13根据类似于实施例4的制备所用的步骤来制备，用4-氯苯基硼酸代替对甲苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 14. 1-[3-(苄氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例14根据类似于实施例4的制备所用的步骤来制备，用2-(3-(苄氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷代替对甲苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 15. 1-(2-氯苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例15根据类似于实施例4的制备所用的步骤来制备，用2-氯苯基硼酸代替对甲苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 16. 1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例16根据类似于实施例4的制备所用的步骤来制备，用苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硼酸代替对甲苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 17. 1-(3,5-二甲基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例17根据类似于实施例4的制备所用的步骤来制备，用3,5-二甲基苯基硼酸代替对甲苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 18. 1-[2-(苄氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例18根据类似于实施例4的制备所用的步骤来制备，用2-苄基氧基苯基硼酸代替对甲苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 19. 3-甲基-1-(萘-1-基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例19根据类似于实施例4的制备所用的步骤来制备，用1-萘基硼酸代替对甲苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 20. 1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例20根据类似于实施例4的制备所用的步骤来制备，用3-甲氧基苯基硼酸代替对甲苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 21. 1-(1H-苯并咪唑-4-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例21根据类似于实施例1b的制备所用的步骤来制备，用1H-苯并[d]咪唑-4-基硼酸代替苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 22. 1-(1H-吲哚-7-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例22根据类似于实施例1b的制备所用的步骤来制备，用1H-吲哚-7-基硼酸代替苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 23. 3-甲基-1-(2-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。向装备有搅拌棒的10 mL微波反应器中加入实施例1a(80 mg，0.351 mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-({[(3-三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)-1,3,2-二氧杂硼烷(141 mg，0.456 mmol)，在DME(1.5 mL)/ EtOH(1.5 mL)中的Na2CO3(2M，1.754 mL，3.51 mmol)和Pd(Ph3P)2Cl2(14.77 mg，0.021 mmol)，接着密封。所述混合物在Biotage微波中在120℃加热30分钟。所述反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(3 x 25 mL)，在Na2SO4中干燥，通过烧结玻璃漏斗过滤并浓缩，得到一种黄色固体。将所述样品以溶液形式转移到18 x 150 mm板上。所述板用50%乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物。
实施例 24. 3-甲基-1-[2-(苯氧基甲基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例24根据类似于实施例23的制备所用的步骤来制备，用4,4,5,5-四甲基-2-(2-(苯氧基甲基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼烷代替4,4,5,5-四甲基-2-({[(3-三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)-1,3,2-二氧杂硼烷，得到标题化合物。
实施例 25. 3-甲基-1-{2-[(2-甲基苯氧基)甲基]苯基}-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例25根据类似于实施例23的制备所用的步骤来制备，用4,4,5,5-四甲基-2-({[(2-甲基)苯氧基]甲基}苯基)-1,3,2-二氧杂硼烷代替4,4,5,5-四甲基-2-({[(3-三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)-1,3,2-二氧杂硼烷，得到标题化合物。
实施例 26. 2-[2-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苄基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮。实施例26根据类似于实施例23的制备所用的步骤来制备，用2-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮代替4,4,5,5-四甲基-2-({[(3-三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)-1,3,2-二氧杂硼烷，得到标题化合物。
实施例 27. 1-[2-(呋喃-2-基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例27根据类似于实施例23的制备所用的步骤来制备，用2-(2-(呋喃-2-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷代替4,4,5,5-四甲基-2-({[(3-三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)-1,3,2-二氧杂硼烷，得到标题化合物。
实施例 28. 1-(2-羟基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例28根据类似于实施例1b的制备所用的步骤来制备，用2-羟基苯基硼酸代替苯基硼酸。通过快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的2-4%甲醇)，得到标题化合物(39 mg，32%)。
实施例 29. 3-甲基-1-[2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。将实施例28的产物(48.3 mg，0.20 mmol)，(四氢呋喃-3-基)甲醇(0.020 mL，0.210 mmol)和三苯基膦(55.1 mg，0.210 mmol)在四氢呋喃(0.1 mL)中合并，超声波处理直到所述固体溶解为止。加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.041 mL，0.210 mmol)，继续超声波处理2小时。所述反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的1-2 %甲醇)，得到标题化合物(13 mg，20%)。
实施例 30. 1-[2-(环戊基甲氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。将实施例28的产物(48.3 mg，0.20 mmol)，(溴甲基)环戊烷(39.1 mg，0.240 mmol)和碳酸钾(33.2 mg，0.240 mmol)在二甲基甲酰胺(1 mL)中合并，并在50℃加热16小时。所述反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层浓缩，残余物用反相HPLC提纯(C18，在10 mM乙酸铵/水中的50-95%乙腈)，得到标题化合物(31 mg，48%)。
实施例 31. 3-甲基-1-[2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例31根据类似于实施例30的制备所用的步骤来制备，用2-(溴甲基)四氢呋喃代替(溴甲基)环戊烷，得到标题化合物(24 mg，37%)。
实施例 32. 3-甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例32根据类似于实施例30的制备所用的步骤来制备，用4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃代替(溴甲基)环戊烷，得到标题化合物(41 mg，60%)。
实施例 33. 3-甲基-1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例33根据类似于实施例30的制备所用的步骤来制备，用4-(2-溴乙基)吗啉代替(溴甲基)环戊烷，得到标题化合物(46 mg，65%)。
实施例 34. 3-甲基-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例34根据类似于实施例30的制备所用的步骤来制备，用2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐代替(溴甲基)环戊烷，并将所述反应在室温下而不是在50℃下进行，得到标题化合物(52 mg，78%)。
实施例 35. 3-甲基-1-[2-(喹啉-8-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例35根据类似于实施例30的制备所用的步骤来制备，用8-(溴甲基)喹啉代替(溴甲基)环戊烷，并将所述反应在室温下而不是在50℃下进行，得到标题化合物(48 mg，63%)。
实施例 36. 1-[2-(1-苯并噻吩-7-基甲氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例36根据类似于实施例30的制备所用的步骤来制备，用7-(溴甲基)苯并[b]噻吩代替(溴甲基)环戊烷，并将所述反应在室温下而不是在50℃下进行，得到标题化合物(39 mg，50%)。
实施例 37. 3-甲基-1-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例37根据类似于实施例30的制备所用的步骤来制备，用3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐代替(溴甲基)环戊烷，并将所述反应在室温下而不是在50℃下进行，得到标题化合物(8 mg，12%)。
实施例 38. 1-[2-(1H-吲唑-5-基甲氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例38根据类似于实施例30的制备所用的步骤来制备，用5-(溴甲基)-1H-吲唑氢溴酸盐代替(溴甲基)环戊烷，并将所述反应在室温下而不是在50℃下进行，得到标题化合物(8 mg，11%)。
实施例 39. 1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
实施例 39a. 1-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。向含有实施例1a(2.97 g，13 mmol)，2-氟-5-硝基苯基硼酸(3.61 g，19.50 mmol)，Pd2(dba)3(0.298 g，0.325 mmol)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-phosphaadamante(0.190 g，0.650 mmol)和磷酸钾(8.28 g，39.0 mmol)的250 mL三颈圆底烧瓶中用氮气吹扫30分钟。然后，将氮气吹扫过的1,4-二噁烷(50 mL)转移到该三颈圆底烧瓶中，并将该混合物在60℃加热6小时。然后，将所述反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，接着过滤。所述滤液用3-巯基丙基-官能化的硅胶处理，过滤并浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的0-20%乙酸乙酯)，得到2.66 g(71%)的标题化合物。
实施例 39b. 3-甲基-1-(5-硝基-2-苯氧基苯基)-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。将实施例39a(2.65 g，9.19 mmol)，苯酚(0.952 g，10.11 mmol)和Cs2CO3(5.99 g，18.39 mmol)与二甲基甲酰胺(30 mL)合并，并在50℃搅拌1小时。所述反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用用盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的0-20%乙酸乙酯)，得到3.33 g(100%)标题化合物。
实施例 39c. 1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。向实施例39b(3.33 g，9.19 mmol)，铁粉(2.57 g，45.9 mmol)和氯化铵(1.475 g，27.6 mmol)的混合物中加入四氢呋喃(24 mL)/乙醇(24 mL)/水(8 mL)的溶液。将所得混合物加热回流9小时，然后冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的20-40%乙酸乙酯)，得到2.78 g(91%)标题化合物。
实施例 40. N-[3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺。实施例39c(2.78 g，8.36 mmol)，甲磺酰氯(1.564 mL，20.07 mmol)和三乙胺(3.48 mL，25.09 mmol)在二氯甲烷(40 mL)中合并。将所述反应混合物在室温下搅拌 1小时，并浓缩。所述残余物用二噁烷(40 mL)和氢氧化钠(84 mL的1.0 M水溶液，84 mmol)稀释，并在50℃加热1小时。所述反应混合物用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的1-2%甲醇)，接着研制(二氯甲烷)，得到标题化合物(3.05 g，89%)。
实施例 41. N-[3-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺。
实施例 41a. 2,3-二甲基-1-(5-硝基-2-苯氧基苯基)-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。将在四氢呋喃(2 mL)中的实施例39b(127 mg，0.350 mmol)用60%氢化钠(15.42 mg，0.386 mmol)处理，在室温下搅拌1小时，用碘甲烷(0.024 mL，0.386 mmol)处理，并接着在室温下搅拌2小时。所述反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的0-2 %甲醇)，得到标题化合物(105 mg，80%)。
实施例 41b. 1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-2,3-二甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。实施例41b根据类似于实施例39c的制备所用的步骤来制备，用实施例41a代替实施例39b，得到标题化合物(90 mg，95%)。
实施例 41c. N-[3-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺。实施例41c根据类似于实施例40的制备所用的步骤来制备，用实施例41b代替实施例39c。通过快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的2%甲醇)，得到标题化合物(43 mg，84%)。
实施例 42. N-[3-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺。将在乙酸酐(0.5 mL，5.30 mmol)中的实施例41b(41.6 mg，0.12 mmol)在微波中在100℃加热30分钟。将所述反应混合物浓缩，并将残余物用快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的1-2 %甲醇)，得到标题化合物(38 mg，82%)。
实施例 43. 1-[5-氨基-2-(苯基硫烷基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
实施例 43a. 3-甲基-1-(5-硝基-2-(苯硫基)苯基)-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。将实施例39a(58 mg，0.201 mmol)和噻吩氧化钠(sodium thiophenoxide)(29.2 mg，0.221 mmol)在二甲基甲酰胺(2 mL)中合并，接着在50℃加热2小时。所述反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的0-1%甲醇)，得到标题化合物(46 mg，60%)。
实施例 43b. 1-[5-氨基-2-(苯基硫烷基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例43b根据类似于实施例39c的制备所用的步骤来制备，用实施例43a代替实施例39b。通过快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的2%甲醇)，得到标题化合物(35 mg，84%)。
实施例 44. N-[3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-(苯基硫烷基)苯基]甲磺酰胺。实施例44根据类似于实施例40的制备所用的步骤来制备，用实施例43b代替实施例39c。通过快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的2%甲醇)，得到标题化合物(33 mg，84%)。
实施例 45. 1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
实施例 45a . 1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。实施例45a根据类似于实施例39b的制备所用的步骤来制备，用2,4-二氟苯酚代替苯酚，得到标题化合物(1.01 g，73%)。
实施例 45b. 1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例45b根据类似于实施例39c的制备所用的步骤来制备，用实施例45a代替实施例39b，得到标题化合物(805 mg，87%)。
实施例 46. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]甲磺酰胺。实施例46根据类似于实施例40的制备所用的步骤来制备，用实施例45b代替实施例39c。通过快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的1-2%甲醇)，得到标题化合物(49 mg，81%)。
实施例 47. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]乙磺酰胺。实施例47根据类似于实施例40的制备所用的步骤来制备，分别用实施例45b代替实施例39c，以及用乙磺酰氯代替甲磺酰氯。通过快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的1-2%甲醇)，得到标题化合物(53 mg，85%)。
实施例 48. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙磺酰胺。将实施例45b(50 mg，0.136 mmol)，2,2,2-三氟乙磺酰氯(29.7 mg，0.163 mmol)和三乙胺(0.057 mL，0.407 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中合并。将所述反应混合物在室温下搅拌2小时，浓缩，接着将所述残余物用乙酸乙酯和水进行分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的1-2%甲醇)，得到标题化合物(18 mg，26%)。
实施例 49. N’-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]-N,N-二甲基磺二酰胺。将实施例45b(50 mg，0.136 mmol)，二甲基氨磺酰氯(0.017 mL，0.163 mmol)和碳酸铯(66.3 mg，0.204 mmol)在二甲基甲酰胺(1 mL)中合并，并将所述反应混合物通过微波在80℃加热1小时。再次加入二甲基氨磺酰氯(0.017 mL，0.163 mmol)，并将所述反应混合物通过微波在80℃再加热另外1小时。所述反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所述残余物用快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的1-2%甲醇)，得到标题化合物(14 mg，22%)。
实施例 50. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]乙酰胺。实施例50根据类似于实施例42的制备所用的步骤来制备，用实施例45b代替实施例41b，得到标题化合物(35 mg，63%)。
实施例 51. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺。将在四氢呋喃(2 mL)中的1H-吡咯-2-甲酸(18.10 mg，0.163 mmol)用草酰氯(0.024 mL，0.271 mmol)和1滴二甲基甲酰胺处理。将所述反应混合物在室温下搅拌 30分钟并浓缩。所述残余物用甲苯共沸物，接着溶于四氢呋喃(2mL)中。加入实施例45b(50 mg，0.136 mmol)和三乙胺(0.076 mL，0.543 mmol)，并将所述反应混合物在室温下搅拌30分钟。所述反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的1-2%甲醇)，得到标题化合物(40 mg，64%)。
实施例 52. N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基}乙磺酰胺。
实施例 52a. 1-(2-(4,4-二氟环己基氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。在氮气中，向在四氢呋喃(2 mL)中的4,4-二氟环己醇(102 mg，0.75 mmol)中加入60%氢化钠(36 mg，0.90 mmol)，接着将所述反应混合物在室温下搅拌1小时。加入实施例39a(43.2 mg，0.15 mmol)，所述反应混合物在50℃在氮气中加热2小时。所述反应混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的5-20%乙酸乙酯)，接着研制(10%二氯甲烷在己烷中)，得到标题化合物(32 mg，53%)。
实施例 52b. 1-(5-氨基-2-(4,4-二氟环己基氧基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。将实施例52a(58 mg，0.143 mmol)和10%钯/碳(30.5 mg，0.029 mmol)在乙酸乙酯(20 mL)中合并。将所述反应混合物在氢气球气氛中氢化3小时，过滤并浓缩滤液，得到标题化合物(49 mg，91%)。
实施例 52c. N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基}乙磺酰胺。实施例52c根据类似于实施例40的制备所用的步骤来制备，分别用实施例52b代替实施例39c，以及用乙磺酰氯代替甲磺酰氯。用快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的1-2%甲醇)，和研制(20%二氯甲烷在己烷中)，得到标题化合物(44 mg，77%)。
实施例 53. 3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯。
实施例 53a. 4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯甲酸甲酯。实施例53a根据类似于实施例39a的制备所用的步骤来制备，用(2-氟-5-甲氧基羰基苯基)硼酸代替2-氟-5-硝基苯基硼酸。通过快速色谱法提纯(硅胶，0-60%乙酸乙酯在己烷中)，得到标题化合物(3.8 g，72%)。
实施例 53b. 3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯。实施例53b根据类似于实施例39b的制备所用的步骤来制备，用实施例53a代替实施例39a，以及将所述反应在120℃下而不是在50℃下进行，得到标题化合物(451 mg，60%)。
实施例 54. 3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯甲酸。将实施例53b(410 mg，1.092 mmol)和氢氧化钠(3.28 mL的1.0 M水溶液，3.28 mmol)在四氢呋喃(10 mL)和水(5 mL)中的混合物在回流下加热2小时。所述反应混合物用乙酸乙酯和水分配。所述水层用1M HCl酸化至pH 1，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(385 mg，98%)。
实施例 55. N-乙基-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯甲酰胺。将实施例54(36.1 mg，0.10 mmol)，HATU(76 mg，0.200 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.035 mL，0.200 mmol)在四氢呋喃(2 mL)中合并，在室温下搅拌5分钟，用乙胺(0.1 mL在四氢呋喃中的2.0 M溶液，0.20 mmol)处理，接着在室温下搅拌1小时。所述反应混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的1-2%甲醇)，接着研制(甲醇)，得到标题化合物(19 mg，49%)。
实施例 56. 3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺。实施例56根据类似于实施例55的制备所用的步骤来制备，用(四氢呋喃-2-基)甲胺代替乙胺，将所述反应混合物搅拌24小时而不是1小时。用快速色谱法提纯(硅胶，在二氯甲烷中的1-2%甲醇)，接着研制(50%二氯甲烷在己烷中)，得到标题化合物(29 mg，65%)。
实施例 57. 3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基-N-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺。实施例57根据类似于实施例55的制备所用的步骤来制备，用噻唑-2-胺代替乙胺，以及将反应混合物搅拌24小时而不是1小时，得到标题化合物(11 mg，25%)。
实施例 58. 1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3,6,6-三甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
实施例 58a. 3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸乙酯。在装有搅拌棒的25 mL圆底烧瓶中加入在乙酸(30 mL)中的2-乙酰基-5,5-二甲基环己烷-1,3-二酮(5 g，27.4 mmol)和乙酸钠(2.57 g，31.3 mmol)。将所述充分搅拌的混合物放在100℃油浴中，使其变得均匀。滴加2-氨基丙二酸二乙酯(4.184 g，23.88 mmol)在10 mL乙酸中的溶液，接着将所述混合物在100℃搅拌。3小时后，加入另外部分的醋酸钠(2.75 g，33.5 mmol)。20小时后，将所述混合物倾倒到冰上，然后在分液漏斗中与水和乙醚(250 mL)一起进行摇晃。所述有机物用碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后在无水硫酸钠中干燥。过滤并除去溶剂，得到一种棕色固体。将所述粗物质吸附在硅胶上，并在220g硅胶柱上进行色谱分离，用10-100%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例 58b. 3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸。在带搅拌棒的200 mL回流(recovery)烧瓶中加入在四氢呋喃(40.0 mL)和水(20 mL)中的实施例58a(1.184 g，4.75 mmol)和氢氧化锂一水合物(0.57 g，13.58 mmol)。将所述混合物在60℃油浴中搅拌56小时。将所述混合物冷却，然后用80 mL水稀释，用乙醚萃取两次。水相用浓HCl酸化，接着依次用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。合并这些有机萃取物，接着在无水硫酸钠中干燥。过滤并除去溶剂，得到标题化合物。
实施例 58c. 3,6,6-三甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。在带搅拌棒的250 mL回流烧瓶中加入在乙醇(25.00 mL)/水(1 mL)中的实施例58b(0.61 g，2.76 mmol)。将所述烧瓶放在100℃油浴中，接着用浓HCl(2.8 mL，28.0 mmol)处理。将所述混合物加热30分钟，然后将其冷却。通过旋转蒸发，将所述溶液减少至约1 / 3体积，然后在分液漏斗中用各自为100 mL水和100 mL二氯甲烷进行摇晃。所述有机物用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并在无水硫酸钠中干燥。过滤并除去溶剂，得到标题化合物。
实施例 58d. 1-溴-3,6,6-三甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。在氮气中，向带搅拌棒的50 mL圆底烧瓶中加入在四氢呋喃(6 mL)中的实施例58c(0.395 g，2.229 mmol)，接着冷却至-78℃。加入重结晶的N-溴代琥珀酰亚胺(0.402 g，2.259 mmol)，将所述混合物搅拌30分钟。将所述反应混合物倒入到含亚硫酸钠水溶液的分液漏斗中，并萃取到60 mL乙醚中。所述有机物用碳酸氢钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂后，将所述粗物质吸附在硅胶上，并在40g二氧化硅柱上进行色谱分离，用10-100 %乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例 58e. 1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3,6,6-三甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。在装有搅拌棒的4mL管瓶中，加入实施例58d(14.09 mg，0.055mmol)在乙醇(500μL)中的溶液，苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硼酸(10.95mg，1.2 eq，0.066 mmol)在乙醇(220.04μL)中的溶液，Cs2CO3(110.02μL，2.0当量，0.11 mmol)的1M水溶液，以及SiliaCat DPP-Pd树脂(Silicycle公司)(20.37mg，0.10当量，0.27 mmol / g 负载)，盖上盖子，接着将其放入Anton Paar Synthos 3000平行微波优化器中在120℃进行30分钟。完成时，将所述粗物质过滤，干燥，并用反相HPLC提纯所述残余物(C18，0-100 % CH3CN /水(0.1% TFA))，得到标题化合物。
实施例 59. 3,6,6-三甲基-1-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例59根据类似于实施例58e的制备所用的步骤来制备，用苯基硼酸代替苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硼酸，得到标题化合物。
实施例 60. 1-(2,5-二甲基苯基)-3,6,6-三甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例60根据类似于实施例58e的制备所用的步骤来制备，用2,5-二甲基苯基硼酸代替苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硼酸，得到标题化合物。
实施例 61. 3,6,6-三甲基-1-[2-(吗啉-4-基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例61根据类似于实施例58e的制备所用的步骤来制备，用2-吗啉代苯基硼酸代替苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硼酸，得到标题化合物。
实施例 62. 1-[2-(苄基氧基)苯基]-3,6,6-三甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例62根据类似于实施例58e的制备所用的步骤来制备，用2-苄基氧基苯基硼酸代替苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硼酸，得到标题化合物。
实施例 63. 3,6,6-三甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例63根据类似于实施例58e的制备所用的步骤来制备，用2-苯氧基苯基硼酸代替苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硼酸，得到标题化合物。
实施例 64. N-[3-(3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]甲磺酰胺。实施例64根据类似于实施例58e的制备所用的步骤来制备，用3-(甲基磺酰氨基)苯基硼酸代替苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硼酸，得到标题化合物。
实施例 65. 3,6-二甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
实施例 65a. 3,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸乙酯。在装有搅拌棒的50 mL圆底烧瓶中加入在乙酸(15 mL)中的2-乙酰基-5-甲基环己烷-1,3-二酮(2.019 g，12.00 mmol)和醋酸钠(3.87 g，47.2 mmol)。将充分搅拌的混合物放在100℃油浴中，使其变得均匀。滴加盐酸2-氨基丙二酸二乙酯(2.79 g，13.18 mmol)在乙酸(10.00 mL)中的溶液，接着将所述混合物在100℃进行搅拌。18小时后，将所述混合物倾倒到冰上，然后在分液漏斗中用水和乙醚(250 mL)进行摇晃。将所述有机物用氢氧化钠水溶液洗涤两次(第二次洗涤物的pH是碱性的)，然后在无水硫酸钠中干燥。过滤并除去溶剂后，将所述粗物质吸附在硅胶上，并在150g硅胶柱上进行色谱分离，用10-100 %乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例 65b. 3,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸。在带搅拌棒的100 mL回流烧瓶中加入在四氢呋喃(30.0 mL)和水(15 mL)中的实施例65a(0.879 g，3.74 mmol)和氢氧化锂一水合物(0.345 g，8.22 mmol)。将所述混合物在60℃油浴中搅拌3天。LCMS跟踪表明，全部转化为一个具有预期质量的峰。所述混合物用40 mL水稀释，用浓HCl酸化，接着在剧烈搅拌下冷却。在冰浴中冷却(chilling)后，将所述悬浮液过滤。将沉淀物在真空中干燥，得到标题化合物。
实施例 65c. 3,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸。在带搅拌棒和回流冷凝器的100 mL圆底烧瓶中加入在乙醇(30.0 mL)/水(1.2 mL)中的实施例65b(0.648 g，3.13 mmol)。将所述烧瓶放置于100℃油浴中，接着用浓HCl(2.5 mL，30.4 mmol)处理。将所述混合物加热30分钟，然后将其冷却。将所述溶液在分液漏斗中各自用100 mL盐水和二氯甲烷进行摇晃。所述有机物用碳酸氢钠水溶液洗涤并在无水硫酸钠中干燥。过滤并除去溶剂，得到标题化合物。
实施例 65d. 1-溴-3,6-二甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。在氮气中，在带搅拌棒的50 mL圆底烧瓶中加入在四氢呋喃(10 mL)中的实施例65c(.434 g，2.66 mmol)，接着冷却至-78℃。加入重结晶的N-溴代琥珀酰亚胺(.529 g，2.97 mmol)，将所述混合物搅拌30分钟。将所述反应混合物倾入到含亚硫酸钠水溶液的分液漏斗中，并萃取到75 mL乙醚中。所述有机物用碳酸氢钠水溶液洗涤并在硫酸镁中干燥。过滤并除去溶剂，得到0.632g淡紫色固体，其在40g二氧化硅柱上色谱分离，用10-100 %乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例 65e. 3,6-二甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。在装有搅拌棒的5 mL微波反应器中加入实施例65d(0.078 g，0.322 mmol)，2-苯氧基苯基硼酸(0.106 g，0.495 mmol)，碳酸钠(1.6 mL，3.20 mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.015 g，0.021 mmol)在乙醇(1.4 mL)/ DME(1.4 mL)中的2 M水溶液，并密封。将所述混合物在120℃下在Biotage Initiator 2单模微波反应器中加热30分钟，然后冷却至环境温度。所述混合物在分液漏斗中用50 mL乙酸乙酯和50 mL盐水摇晃。所述有机物用无水硫酸钠干燥。过滤后并除去溶剂，将残余物用反相HPLC提纯(C18，0-100 % CH3CN /水(0.1% TFA))，得到标题化合物。
实施例 66. 1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3,6-二甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例66根据类似于实施例65e的制备所用的步骤来制备，用4-苯氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺代替2-苯氧基苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 67. N-[3-(3,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺。在四氢呋喃(4 mL)中的实施例66(0.074 g，0.213 mmol)依次用甲磺酰氯(0.041 mL，0.533 mmol)和三乙胺(0.089 mL，0.639 mmol)处理，并在环境温度下进行搅拌。搅拌90分钟后，加入氢氧化钠水溶液(1M)(2 mL，2.000 mmol)，接着将混合物在45℃加热1小时。所述反应混合物用1N HCl溶液(2.5 mL)酸化，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物用反相HPLC提纯(C18，0-100 % CH3CN /水(0.1% TFA))，得到标题化合物。
实施例 68. 3-甲基-6-(2-甲基丙基)-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例68根据类似于实施例65的制备所用的步骤来制备，用2-乙酰基-5-(2-甲基丙基)环己烷-1,3-二酮代替2-乙酰基-5-甲基环己烷-1,3-二酮，得到标题化合物。
实施例 69. N-{3-[3-甲基-6-(2-甲基丙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺。
实施例 69a. 1-溴-6-异丁基-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。实施例69a根据类似于实施例65d的制备所用的步骤来制备，用2-乙酰基-5-(2-甲基丙基)环己烷-1,3-二酮代替2-乙酰基-5-甲基环己烷-1,3-二酮，得到标题化合物。
实施例 69b. 1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-6-异丁基-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。实施例69b根据类似于实施例65e的制备所用的步骤来制备，用实施例69a代替实施例65d，以及用4-苯氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺代替2-苯氧基苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 69c. N-{3-[3-甲基-6-(2-甲基丙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺。实施例69c根据类似于实施例67的制备所用的步骤来制备，用实施例69b代替实施例66，得到标题化合物。
实施例 70. 3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-(丙-2-基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。实施例70根据类似于实施例65的制备所用的步骤来制备，用2-乙酰基-5-(2-甲基乙基)环己烷-1,3-二酮代替2-乙酰基-5-甲基环己烷-1,3-二酮，得到标题化合物。
实施例 71. N-{3-[3-甲基-4-氧代-6-(丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺。
实施例 71a. 1-溴-6-异丙基-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。实施例71a根据类似于实施例65d的制备所用的步骤来制备，用2-乙酰基-5-(2-甲基乙基)环己烷-1,3-二酮代替2-乙酰基-5-甲基环己烷-1,3-二酮，得到标题化合物。
实施例 71b. 1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-6-异丙基-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。实施例71b根据类似于实施例65e的制备所用的步骤来制备，用实施例71a代替实施例65d，以及用4-苯氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺代替2-苯氧基苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 71c. N-{3-[3-甲基-4-氧代-6-(丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺。实施例71c根据类似于实施例67的制备所用的步骤来制备，用实施例71b代替实施例66，得到标题化合物。
实施例 72. N-[3-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺。
实施例 72a. 1-溴-6-苯基-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。实施例72a根据类似于实施例65d的制备所用的步骤来制备，用2-乙酰基-5-苯基环己烷-1,3-二酮代替2-乙酰基-5-甲基环己烷-1,3-二酮，得到标题化合物。
实施例 72b. 1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-6-苯基-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。实施例72b根据类似于实施例65e的制备所用的步骤来制备，用实施例72a代替实施例65d，以及用4-苯氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺代替2-苯氧基苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例 72c. N-[3-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺。实施例72c根据类似于实施例67的制备所用的步骤来制备，用实施例72b代替实施例66，得到标题化合物。
实施例 73. 1-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
实施例 73a. 1-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。在装备有搅拌棒的5 mL微波管中加入3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮(0.217 g，1.455 mmol)，2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯(0.253 g，1.000 mmol)，烯丙基氯化钯(II)(0.0176 g，0.048 mmol)和乙酸钾(0.329 g，3.35 mmol)，密封，接着用氮气吹扫。加入脱气的N,N-二甲基乙酰胺(5 ml)，将所述容器放在油浴中并在130℃搅拌18小时。将所述反应混合物冷却，并在分液漏斗中各自用60 mL的EtOAc和盐水摇晃。所述有机物用盐水洗涤两次并用硫酸钠干燥。过滤后，将所述混合物浓缩，并在40g二氧化硅柱上进行色谱分离，用0-100% EtOAc /庚烷洗脱，得到标题化合物。
实施例 73b. 1-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。在装备有搅拌棒的5 mL微波反应器中加入悬浮在THF(0.5 mL)中的氢化钠(干燥的，95% 16.8 mg，0.665 mmol)，然后加入环丙基甲醇(35μL，0.432 mmol)，接着密封。搅拌10分钟后，加入在THF(2.0 mL)中的实施例73a(70 mg，0.218 mmol)。将所述混合物在60℃在油浴中加热20小时。将所述混合物冷却，并在各自60 mL EtOAc和盐水之间进行分配。所述有机物用硫酸镁干燥。过滤后并除去溶剂，残余物用反相HPLC提纯(C18，0-100 % CH3CN /水(0.1% TFA))，得到标题化合物。
生物学实施例
溴结构域域结合试验
将时间-分辨的荧光共振能量转移(time-resolved fluorescence resonance energy transfer)(TR-FRET)试验用于确定表1所列的实施例的化合物对BRD4的每个溴结构域的亲合力(affinities)。BRD4的His-标记的第一(BD1：氨基酸K57-E168)和第二(BD2：氨基酸 E352-E168)溴结构域被表达并纯化。Alexa647-标记的BET-抑制剂用作该试验中的荧光探针。
Alexa647-标记的溴结构域抑制剂化合物的合成
2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸。
将2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸甲酯(参见例如WO 2006129623)(100.95 mg，0.243 mmol)悬浮在加入了新鲜制备的氢氧化锂一水合物(0.973 mL，0.5 M，0.487 mmol)溶液的1 mL甲醇中，并在环境温度下摇动3小时。蒸发甲醇并用盐酸水溶液(1 M，0.5 mL，0.5 mmol)调节pH并用乙酸乙酯萃取四次。用硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯层并蒸发以得到2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸(85.3 mg，87.0%); ESI-MS m/z = 401.1[(M+H)+]，其直接用于下一个反应中。
N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸酯)。将2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸)(85.3 mg，0.213 mmol)与2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙胺(Sigma-Aldrich，0.315 mg，2.13 mmol)在5 mL无水二甲基甲酰胺中合并。加入(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸盐(V)(PyBOB，CSBio，Menlo Park CA；332 mg，0.638 mmol)并在环境温度下摇动反应16小时。用二甲基亚砜:水(9:1，v:v)将反应稀释至6 mL，并以两次注射随时间收集纯化，Waters Deltapak C18 200 x 25 mm柱，用梯度为0.1% 三氟乙酸(v/v)/水和乙腈洗脱。将含两个纯化产物的级分冻干以得到N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸酯)(134.4 mg，82.3%); ESI-MS m/z = 531.1[(M+H)+]; 529.1[(M-H)-] 和(S,Z)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺)双(2,2,2-三氟乙酸酯)(3.0 mg，1.5%); ESI-MS m/z = 913.2[(M+H)+]; 911.0[(M-H)-]。
N-(2-(2-(2-酰氨基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸酯)。将N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸酯)(5.4 mg，0.0071 mmol)与Alexa Fluor® 647 甲酸琥珀酰亚胺基酯(Life Technologies，Grand Island，NY；3 mg，0.0024 mmol)在含二异丙基乙胺(1% v/v)的1 mL无水二甲基亚砜中合并，并在环境温度下摇动16小时。用二甲基亚砜:水(9:1，v:v)将反应稀释至3 mL，并以一次注射随时间收集纯化，Waters Deltapak C18 200 x 25 mm柱，用梯度为0.1% 三氟乙酸(v/v)/水和乙腈洗脱。将含纯化产物的级分冻干以得到作为深蓝色粉末的N-(2-(2-(2-酰氨基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸酯)(1.8 mg); MALDI-MS m/z = 1371.1，1373.1[(M+H)+]。
试验
通过从2.5 mM至42 nM的3倍连续稀释在DMSO中制备化合物稀释系列。然后，在试验缓冲液(20 mM磷酸钠，pH 6.0，50 mM NaCl，1 mM EDTA，0.01% Triton X-100，1 mM DTT)中以6:100稀释所述化合物以得到3X工作溶液。然后，将六微升(μL)的工作溶液转移至白色、低容量试验板(Costar #3673)。还制备了含His-标记的溴结构域、铕-共轭的抗-His抗体(Invitrogen PV5596)和Alexa-647-共轭的探针分子的1.5X试验混合物。将12μL的该溶液加入到试验板以达到18μL的最终体积。最终浓度的1X试验缓冲液包含2% DMSO，50 μM-0.85 nM化合物，8 nM的溴结构域，1 nM抗体和100 nM或30 nM探针(分别针对BDI或BDII)。在室温下孵育一小时后，使用Envision多标记读板仪(Ex 340，Em 495/520)确定TR-FRET比例。
将TR-FRET数据规一化至24个无化合物对照(“高”)和含1 μM未标记探针的8个对照(“低”)的平均值。将抑制百分数绘制为化合物浓度的函数，并且用4参数逻辑斯谛方程拟合数据以获得IC50。从IC50、探针Kd和探针浓度计算抑制常数(Ki)。典型的Z’值为0.65至0.75。确定最小显著比来评价试验再现性(Eastwood et al.,(2006)J Biomol Screen，11：253-261)。对于BDI，MSR测定为2.03，对于BDII，MSR测定为1.93，并且对于BDI 和BDII二者，移动MSR(最后六组MSR 超时)典型地〈 3。在表1中报道了Ki值。
MX-1细胞系增殖试验
在3-日增殖试验中使用乳腺癌细胞系MX-1(ATCC)测定实施例化合物对癌细胞增殖的影响。在37℃和5% CO2气氛下，MX-1细胞保持在补充有10% FBS(胎牛血清)的RPMI 中。对于化合物检测，将MX-1细胞以5000个细胞/孔的密度在90 μl培养介质中放置在96孔黑底板中，并在37℃孵育过夜以使细胞粘附和扩散。通过从3 mM至0.1 μM的3倍连续稀释在DMSO中制备化合物稀释系列。然后，在磷酸盐缓冲盐水中以1:100稀释DMSO稀释系列，并将10 μL的所得溶液加入到MX-1细胞板的适当孔中。诸孔中最终化合物浓度为3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003和0.0001 μM。在加入化合物之后，孵育细胞72小时以上，并使用Cell Titer Glo试验试剂盒(Promega)根据制造商建议的方案确定存活细胞的量。
将来自Cell Titer Glo试验的荧光读数规一化至DMSO处理的细胞，并使用GraphPad Prism软件用S型曲线拟合分析以获得EC50。确定最小显著比(MSR)来评价试验再现性(Eastwood et al.,(2006) J Biomol Screen，11：253-261)。确定总MSR为2.1并且移动MSR(最后六组MSR超时)为〈2。EC50值报告于表1中。
表1
增殖板试验
对实施例40的化合物检测其对表2所列的癌细胞系类型(具有检测的特定细胞系)的板的增殖的影响。将细胞以1500个细胞/孔放在96-孔板中在适当培养介质中。制备化合物的稀释系列，并将其添加到诸孔中，正如在MX-1增殖试验中的那样。加入化合物后，将细胞孵育另外5天，并使用Cell Titer Glo试验试剂盒(Promega)根据制造商建议的方案确定存活细胞的量。如上面在MX-1增殖试验中描述的那样分析细胞增殖数据以获得表2中所报道的化合物的EC50。
表2
异种移植肿瘤生长抑制试验
评价实施例40的化合物对抑制Ramos、OPM-2、MX-1、MV4-11和HT1080异种移植肿瘤的生长的作用。简言之，在第0研究日，将0.5 x106个人癌细胞(HT1080)，1 x 106个人癌细胞(Ramos)，5 x106个人癌细胞(OPM-2，MV4-11)或1:10肿瘤brie(MX-1)(在S-MEM中(MEM，悬浮液，无钙，无谷氨酰胺))(Life Technologies Corporation)分别皮下接种在雌性 SCID或SCID-beige(MV4-11，HT1080)小鼠(Charles Rivers Labs)的右后胁。将所述化合物于2% EtOH，5% Tween-80，20% PEG-400，73% HPMC(Ramos，OPM-2 and MX-1)中或于5% DMSO，5% EtOH，30% PEG400，60% Phosal 53(MV4-11，HT1080)中进行配制。在尺寸匹配的时间在第8日(HT1080)、第17日(MX-1)或第18日(Ramos，MV4-11，OPM-2)开始给予化合物。在尺寸匹配的时间开始每周两次通过一对卡尺检测肿瘤，并根据公式V = L×W2/2(V：体积，mm3；L：长度，mm；W：宽度，mm)计算肿瘤体积。在试验期间检测肿瘤体积，直到每组中的平均肿瘤体积达到>1000 mm3的端点。结果显示在表3-7中。
表3-Ramos人B细胞淋巴瘤癌症异种移植模型
a肿瘤生长抑制，%TGI = 100 – 处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积x 100。p值(如星号所示)源自处理组对于对照组的Student's T检验比较。基于第31天。*p〈0.05，** p〈0.01，*** p〈0.001。　
b肿瘤生长延缓，%TGD =(T – C)/ C x 100，其中T =到处理组的端点的中值时间，且C =到对照组的端点的中值时间。p值(如星号所示)源自处理组对处理对照组的Kaplan Meier log-rank比较。基于1000 mm3的端点。*p〈0.05，** p〈0.01，*** p〈0.001。
表 4-OPM-2人多发性骨髓瘤癌症异种移植模型
a. 肿瘤生长抑制，%TGI = 100 – 处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积x 100。p值(如星号所示)源自处理组对于对照组的Student's T检验比较。基于第31天。*p〈0.05，** p〈0.01，*** p〈0.001。　
b肿瘤生长延缓，%TGD =(T – C)/ C x 100，其中T =到处理组的端点的中值时间，且C =到对照组的端点的中值时间。p值(如星号所示)源自处理组对处理对照组的Kaplan Meier log-rank比较。基于1000 mm3的端点。*p〈0.05，** p〈0.01，*** p〈0.001。
表 5-MX-1人乳腺癌异种移植模型中BET抑制剂的效力
a. 肿瘤生长抑制，%TGI = 100 – 处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积x 100。p值(如星号所示)源自处理组对于对照组的Student's T检验比较。基于第38天。*p〈0.05，** p〈0.01，*** p〈0.001。　
b肿瘤生长延缓，%TGD =(T – C)/ C x 100，其中T =到处理组的端点的中值时间，且C =到对照组的端点的中值时间。p值(如星号所示)源自处理组对处理对照组的Kaplan Meier log-rank比较。基于1000 mm3的端点。*p〈0.05，** p〈0.01，*** p〈0.001。
表 6. HT1080人纤维肉瘤异种移植模型中BET抑制剂的效力。　
a肿瘤生长抑制，%TGI = 100 – 处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积x 100。p值(如星号所示)源自处理组对于对照组的Student's T检验比较。基于第18天。** p〈0.01。
表 7-MV4-11人AML异种移植模型中BET抑制剂的效力
a肿瘤生长抑制，%TGI = 100 – 处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积x 100。p值(如星号所示)源自处理组对于对照组的Student's T检验比较。基于第31天。** p〈0.01。　
b. 10% 死亡率
c. 30%死亡率
d. 40%死亡率。
LPS( 脂多糖 ) 诱导的 IL-6 产生小鼠试验
对表8中所列的实施例的化合物检测其抑制小鼠中LPS(脂多糖)诱导的IL-6产生的能力。口服(PO)或腹膜内(IP)给予化合物(以 2%乙醇、5% Tween-80、20% PEG-400和73%(0.2%羟丙基甲基纤维素在水中)的溶液形式)后一小时，严重混合的免疫缺陷的雌性小鼠(8只每组)接受脂多糖的腹膜内挑战(2.5 mg/kg，L2630 大肠杆菌(E.coli)0111:B4)。在脂多糖注射后2小时，使小鼠安乐死，通过心脏穿刺除去血液，然后在-80℃冷冻从血液样本收集的血清。在检验日，使血清样本升至室温，然后在含2%牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲盐水中以1:20稀释。使用来自Meso Scale Discovery(Gaithersburg，Maryland)的细胞因子检验，针对小鼠血清分析，根据制造商的方案进行白细胞介素-6检测，并在SECTOR Imager 6000(Meso Scale Discovery，Gaithersburg，Maryland)仪器上读取。使用合并入Dunnett的单因素ANOVA的Prism软件(版本5.0)进行统计学分析。将介质处理的动物组的IL-6平均和标准偏差与用药物处理的组的IL-6平均和标准偏差相比。p值〈 0.05是指对于两组中的平均值相等的情况下存在小于5%的可能性。表8中的抑制百分数值全部显示出p值〈 0.05。
表8
LPS诱导的IL-6产生的抑制
应当理解的是，前面的详细描述和附属实施例仅是示例性的并且不应被视为对本发明的范围的限制，本发明的范围完全由所附的权利要求书及其等价物定义。对所公开的实施方案的各种改变和修饰对本领域技术人员而言是明显的。可以进行这样的改变和修饰而不偏离本发明的精神和范围，所述改变和修饰包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些。本文中所引用的所有出版物、专利和专利申请对于所有目的以其整体并入本文作为参考。

Claims (38)

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中
A是C(R8R9)；
Y是C(R6R7)；
J是C(R4R5)；
R1是氢或C1-C3烷基；
R2是氢或C1-C3烷基；
R3是杂芳基，9-12元双环芳基，萘-1-基，未取代的苯基，或X，其中X是
其中所述杂芳基、9-12元双环芳基、或萘-1-基可以被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：NR16R18，卤素，羟基，C1-C3烷基，-O-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基、-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，-NH-C(O)-C1-C3烷基，-NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
其中X如(i)或(ii)中所述被取代：
(i) R10、R11、R12、R13和R14中的四个是氢，以及R10、R11、R12、R13或R14中的之一选自下列基团：
R10是NR16R18，卤代，羟基，C1-C3烷基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C5环烷基，C1-C3亚烷基-C7-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
R11是NR16R18，氟，碘，溴，羟基，C1-C3烷基，-O-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
R12是NR16R18，卤代，羟基，C1-C3烷基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C2-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
R13和R14是NR16R18，卤代，羟基，C1-C3烷基，-O-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
(ii) 其中R10、R11、R12、R13和R14中的5-n个是氢，以及R10、R11、R12、R13和R14中的n个选自下列基团：
NR16R18，卤代，羟基，C1-C3烷基，-O-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR16-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
其中n是2，3，4或5：
其中-O-芳基，-S-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基中的所述芳基中的任何一个；所述杂环烷基；-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)和-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基中的所述杂环烷基；所述杂芳基；-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-杂芳基和-O-C1-C3亚烷基-杂芳基中的所述杂芳基；以及-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C5环烷基和-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基中的所述环烷基可以被1-3个选自下面的取代基所取代：卤代，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，CN和NR16R18；
R4和R5每个独立地选自氢、芳基和C1-C4烷基；
R6和R7每个独立地选自氢和C1-C4烷基；
R8和R9每个独立地选自氢和C1-C4烷基；以及
R16和R18每个独立地选自氢和C1-C3烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5是氢；以及R8和R9每个是氢。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C3烷基。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R13是NR16R18，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基或 NH-C(O)-杂芳基。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R13是NR16R18，-NR16-SO2-C1-C3烷基或-NH-SO2-C1-C3卤代烷基。
8.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R3是杂芳基，9-12元双环芳基或萘-1-基。
9.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R3是吲哚基，1,3-苯并二氧杂环戊烯基或苯并咪唑基。
10.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R3是X。
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10、R11、R12、R13和R14中的四个是氢，以及R10、R11、R12、R13或R14中的之一选自下列基团：
R10是NR16R18，卤代，羟基，C1-C3烷基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C5环烷基，C1-C3亚烷基-C7-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
R11是NR16R18，氟，碘，溴，羟基，C1-C3烷基，-O-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
R12是NR16R18，卤代，羟基，C1-C3烷基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C2-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
R13和R14是NR16R18，卤代，羟基，C1-C3烷基，-O-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； 以及
其中-O-芳基，-S-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基中的所述芳基中的任何一个；所述杂环烷基；-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)和-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基中的所述杂环烷基；所述杂芳基以及-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-杂芳基和-O-C1-C3亚烷基-杂芳基中的所述杂芳基；和-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C5环烷基和-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基中的所述环烷基可以被选自下面的1-3个取代基所取代：卤代，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，CN和NR16R18。
12.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10、R11、R12、R13和R14中的5-n个是氢，以及R10、R11、R12、R13和R14中的n个选自下列基团：
NR16R18，卤代，羟基，C1-C3烷基，-O-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-O-C1-C3烷基，-C(O)-O-C1-C3烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基，NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
其中n是2，3，4或5；
其中-O-芳基，-S-芳基，C1-C3亚烷基-O-芳基中的所述芳基中的任何一个；-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)和-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基中的所述杂环烷基；所述杂芳基以及-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-杂芳基和-O-C1-C3亚烷基-杂芳基中的所述杂芳基；和-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C5环烷基和-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基中的所述环烷基可以被选自下面的1-3个取代基所取代：卤代，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，CN和NR16R18。
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是3。
14.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是2。
15.权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13是NR16R18，-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3烷基，-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，SO2-NR16R18，SO2-C1-C3烷基，-C(O)-NR16R18，-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)，-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)，-C(O)-NH(杂芳基)，NH-C(O)-C1-C3烷基或 NH-C(O)-杂芳基。
16.权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13是NR16R18，-NR16-SO2-C1-C3烷基或-NH-SO2-C1-C3卤代烷基。
17.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10是O-芳基。
18.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R10是O-苯基或是被1-3个独立地选自卤素的基团取代的O-苯基。
19.权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R10是-O-2,4-二氟-苯基。
20.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10是-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，其可以被1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的基团取代。
21.权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R10是-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，其可以被1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的基团取代。
22.权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R10是-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，其可以被1-3个独立地选自卤素的基团取代。
23.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是3。
24.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 n是2以及R11、R12和R14是氢。
25.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
3-甲基-1-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(2-氨基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-(4-甲基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
4-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯磺酰胺；
1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯甲酰胺；
1-(1H-吲哚-4-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(4-氯苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[3-(苄氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(2-氯苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(3,5-二甲基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-(2-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(苯氧基甲基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-{2-[(2-甲基苯氧基)甲基]苯基}-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(呋喃-2-基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(2-羟基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(环戊基甲氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(喹啉-8-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(1-苯并噻吩-7-基甲氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(1H-吲唑-5-基甲氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-[3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺；
1-[5-氨基-2-(苯基硫烷基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-[3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-(苯基硫烷基)苯基]甲磺酰胺；
1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙磺酰胺；
N’-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]-N,N-二甲基磺二酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]乙酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基}乙磺酰胺；
3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯；
3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯甲酸；
N-乙基-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺；
3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基-N-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；
3,6,6-三甲基-1-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(2,5-二甲基苯基)-3,6,6-三甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3,6,6-三甲基-1-[2-(吗啉-4-基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(苄氧基)苯基]-3,6,6-三甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3,6,6-三甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-[3-(3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]甲磺酰胺；
3,6-二甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3,6-二甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-[3-(3,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
3-甲基-6-(2-甲基丙基)-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-{3-[3-甲基-6-(2-甲基丙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-(丙-2-基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-{3-[3-甲基-4-氧代-6-(丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺；
N-[3-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；和
1-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
26.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(苄氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-(萘-1-基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(1H-苯并咪唑-4-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(1H-吲哚-7-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
2-[2-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苄基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；和
1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3,6,6-三甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
27.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及与其结合的药学上可接受的载体。
28.一种用于治疗在受试者中的癌症的方法，其包括给予有此需要的受试者治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
29.权利要求28的方法，其中所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、不良增生性变化(dysproliferative changes)(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素-受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝细胞瘤、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。
30.权利要求29的方法，进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加的治疗剂。
31.一种用于治疗在受试者中的疾病或病症的方法，其包括给予有此需要的受试者治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、局限性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿。
32.权利要求31的方法，其进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加的治疗剂。
33.一种用于治疗在受试者中的AIDS的方法，其包括给予有此需要的受试者治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
34.权利要求33的方法，其进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加的治疗剂。
35.一种用于治疗在受试者中的肥胖症的方法，其包括给予有此需要的受试者治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
36.权利要求35的方法，其进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加的治疗剂。
37.一种用于治疗在受试者中的II型糖尿病的方法，其包括给予有此需要的受试者治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
38.权利要求37的方法，其进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加的治疗剂。
CN201280073829.3A 2012-04-20 2012-04-20 异吲哚酮衍生物 Pending CN104334526A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2012/074411 WO2013155695A1 (en) 2012-04-20 2012-04-20 Isoindolone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104334526A true CN104334526A (zh) 2015-02-04

Family

ID=49380677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280073829.3A Pending CN104334526A (zh) 2012-04-20 2012-04-20 异吲哚酮衍生物

Country Status (8)

Country Link
US (2) US9776990B2 (zh)
EP (2) EP2838881B1 (zh)
JP (2) JP5989229B2 (zh)
CN (1) CN104334526A (zh)
CA (2) CA2870931A1 (zh)
HK (1) HK1206744A1 (zh)
MX (2) MX2014012635A (zh)
WO (2) WO2013155695A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107810185A (zh) * 2015-07-02 2018-03-16 奥赖恩公司 作为溴结构域抑制剂的二环杂环衍生物
WO2018086585A1 (zh) * 2016-11-10 2018-05-17 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013097052A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
JP5989229B2 (ja) * 2012-04-20 2016-09-07 アッヴィ・インコーポレイテッド イソインドロン誘導体
US9365576B2 (en) 2012-05-24 2016-06-14 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
CA2895905A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Zenith Epigenetics Corp. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
EP2958909A1 (de) 2013-02-19 2015-12-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclo- und spirocyclisch substituierte 2,3-benzodiazepine
JP2016513118A (ja) 2013-02-22 2016-05-12 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ４−置換されたピロロ−およびピラゾロジアゼピン類
CN105189514A (zh) 2013-02-22 2015-12-23 拜耳医药股份有限公司 作为bet-蛋白抑制剂用于治疗过度增殖性疾病的吡咯并-和吡唑并-三唑并二氮杂卓
EP2970312B1 (en) 2013-03-11 2017-11-15 The Regents of The University of Michigan Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
KR102355670B1 (ko) 2013-03-15 2022-02-08 인사이트 홀딩스 코포레이션 Bet 단백질 저해제로서의 삼환식 복소환
EA029312B1 (ru) 2013-05-27 2018-03-30 Новартис Аг Производные имидазопирролидинона и их применение при лечении заболеваний
ES2656471T3 (es) 2013-05-28 2018-02-27 Novartis Ag Derivados de pirazolo-pirrolidin-4-ona como inhibidores de BET y su uso en el tratamiento de enfermedades
AU2014272700B2 (en) 2013-05-28 2016-12-01 Novartis Ag Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives and their use in the treatment of disease
US9662311B2 (en) 2013-06-21 2017-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
SG10201710705UA (en) 2013-06-21 2018-02-27 Zenith Epigenetics Ltd Novel bicyclic bromodomain inhibitors
CA2917319A1 (en) 2013-07-08 2015-01-15 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
EP3027604B1 (en) 2013-07-31 2019-02-20 Zenith Epigenetics Ltd. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
US9550796B2 (en) 2013-11-21 2017-01-24 Novartis Ag Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as BET inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9580430B2 (en) 2014-02-28 2017-02-28 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido[4,5-B]indoles and related analogs as BET bromodomain inhibitors
UA119870C2 (uk) 2014-04-23 2019-08-27 Інсайт Корпорейшн 1H-ПІРОЛО[2,3-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ТА ПІРАЗОЛО[3,4-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ЯК ІНГІБІТОРИ БІЛКІВ BET
ES2855225T3 (es) 2014-09-15 2021-09-23 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos para su uso como inhibidores de proteínas BET
US10179125B2 (en) 2014-12-01 2019-01-15 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
CA2966298A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966449A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
EP3233846A4 (en) 2014-12-17 2018-07-18 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
US10307407B2 (en) 2015-02-27 2019-06-04 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido [4,5-B] indoles as BET bromodomain inhibitors
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
AU2016307233B2 (en) * 2015-08-07 2020-12-24 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituted condensed heterocyclic derivatives as pest control agents
AR106520A1 (es) 2015-10-29 2018-01-24 Incyte Corp Forma sólida amorfa de un inhibidor de proteína bet
AU2017219627B2 (en) 2016-02-15 2021-08-05 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-oxazepines and related analogs as BET bromodomain inhibitors
EP3440082A1 (en) 2016-04-06 2019-02-13 The Regents of The University of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
EP3440066B1 (en) 2016-04-06 2022-11-30 The Regents of The University of Michigan Mdm2 protein degraders
MX2018012379A (es) 2016-04-12 2019-07-04 Univ Michigan Regents Degradadores de proteinas de bromodominio y dominioextraterminal (bet).
DK3442972T3 (da) 2016-04-15 2020-04-27 Abbvie Inc Bromdomænehæmmere
DK3472157T3 (da) 2016-06-20 2023-05-01 Incyte Corp Krystallinske faste former af en bet-inhibitor
US11466028B2 (en) 2016-09-13 2022-10-11 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-oxazepines as BET protein degraders
US10975093B2 (en) 2016-09-13 2021-04-13 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-diazepines as BET protein degraders
WO2018144789A1 (en) 2017-02-03 2018-08-09 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-diazepines as bet bromodomain inhibitors
US11267822B2 (en) 2017-09-13 2022-03-08 The Regents Of The University Of Michigan BET bromodomain protein degraders with cleavable linkers
WO2020127846A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Albert Ludwig Universität Freiburg Condensed pyrroles as novel bromodomain inhibitors
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002430A1 (en) * 1996-07-11 1998-01-22 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin- and tnf antagonists
WO2008024978A2 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
ATE257829T1 (de) 1995-09-15 2004-01-15 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
JP3455230B2 (ja) * 1996-07-11 2003-10-14 ファイザー製薬株式会社 インターロイキン―およびｔｎｆアンタゴニストとして有用なピリジルピロール化合物
AU716490B2 (en) 1996-09-13 2000-02-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical use thereof
PT853083E (pt) * 1997-01-06 2001-12-28 Pfizer Composto de piridilfurano e piridiltiofeno e sua utilizacao farmaceutica
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
FR2771412B1 (fr) * 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
US6083969A (en) * 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents
CN1297916A (zh) 1999-11-26 2001-06-06 上海博容基因开发有限公司 一种新的多肽——人含溴基结构域的蛋白95和编码这种多肽的多核苷酸
CN1315397A (zh) 2000-03-28 2001-10-03 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——人溴基结构域10和编码这种多肽的多核苷酸
US7223733B2 (en) 2004-03-31 2007-05-29 National University Of Singapore Modulation of TRIP-Br function and method of treating proliferative disorders
WO2005099353A2 (en) 2004-04-19 2005-10-27 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
DE602004020812D1 (de) 2004-07-20 2009-06-04 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
GB0420970D0 (en) 2004-09-21 2004-10-20 Smithkline Beecham Corp Novel triazoloquinoline compounds
US7511013B2 (en) 2004-09-29 2009-03-31 Amr Technology, Inc. Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
US8044042B2 (en) 2005-05-30 2011-10-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Thienotriazolodiazepine compound and medicinal use thereof
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
JP2008156311A (ja) 2006-12-26 2008-07-10 Institute Of Physical & Chemical Research Ｂｒｄ２ブロモドメイン結合剤
KR101222412B1 (ko) 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
KR20100105802A (ko) 2007-04-19 2010-09-29 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 중수소화된 모르폴리닐 화합물
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
WO2009015180A2 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
WO2009045476A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
US8410124B2 (en) 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090131363A1 (en) 2007-10-26 2009-05-21 Harbeson Scott L Deuterated darunavir
US8476260B2 (en) 2007-12-28 2013-07-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Antitumor agent
ES2564318T3 (es) 2009-11-05 2016-03-21 Glaxosmithkline Llc Inhibidor de bromodominio de benzodiazepina
EP2496945B1 (en) 2009-11-05 2015-04-01 GlaxoSmithKline LLC Novel process
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
PE20121181A1 (es) 2009-11-05 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Inhibidor de bromodominio de benzodiazepina
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2012075456A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
JP5989229B2 (ja) * 2012-04-20 2016-09-07 アッヴィ・インコーポレイテッド イソインドロン誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002430A1 (en) * 1996-07-11 1998-01-22 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin- and tnf antagonists
WO2008024978A2 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTOPHER D. GABBUTT等: "A facile route to pyrroles, isoindoles and hetero fused analogues", 《J.CHEM.SOC.,PERKIN TRANS 1》 *
PAOLA BARRAJA等: "Synthesis of the new ring system 6,8-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-h]quinazoline", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107810185A (zh) * 2015-07-02 2018-03-16 奥赖恩公司 作为溴结构域抑制剂的二环杂环衍生物
WO2018086585A1 (zh) * 2016-11-10 2018-05-17 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN110088101A (zh) * 2016-11-10 2019-08-02 罗欣药业(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
US9776990B2 (en) 2017-10-03
EP2850071A1 (en) 2015-03-25
JP2015514725A (ja) 2015-05-21
JP5989229B2 (ja) 2016-09-07
EP2838881A1 (en) 2015-02-25
HK1206744A1 (zh) 2016-01-15
EP2838881B1 (en) 2018-08-08
WO2013155695A1 (en) 2013-10-24
JP2015514780A (ja) 2015-05-21
CA2870446A1 (en) 2013-10-24
EP2838881A4 (en) 2015-10-28
MX2014012695A (es) 2014-12-05
US20130281450A1 (en) 2013-10-24
CA2870931A1 (en) 2013-10-24
WO2013158952A1 (en) 2013-10-24
US20150111890A1 (en) 2015-04-23
MX2014012635A (es) 2015-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5989229B2 (ja) イソインドロン誘導体
CN105189504B (zh) 稠合四环溴结构域抑制剂
CN105164113B (zh) 吡咯酰胺抑制剂
CN104136435B (zh) 溴结构域抑制剂
TWI704147B (zh) 溴域抑制劑
CN105473586B (zh) 晶体溴结构域抑制剂
CN105026403B (zh) 四环布罗莫结构域抑制剂
CN105939996A (zh) 用作布罗莫结构域抑制剂的二氢吡啶酮和二氢哒嗪酮衍生物
CN104884451A (zh) 吡啶酮和哒嗪酮衍生物
CN105164130A (zh) 二氢-吡咯并吡啶酮布罗莫结构域抑制剂
CN105531273A (zh) 布罗莫结构域抑制剂
CN105164127A (zh) 溴结构域抑制剂
CN105980392A (zh) 溴区结构域抑制剂
CN104379573A (zh) 异吲哚酮衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1206744

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150204

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1206744

Country of ref document: HK