JP3455230B2 - インターロイキン―およびｔｎｆアンタゴニストとして有用なピリジルピロール化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規なピリジルピロール化合物、その製
法、サイトカイン類が仲介する疾患および／または細胞
接着分子が仲介する疾患の治療におけるその使用法、並
びにこのような治療に用いる医薬組成物に関する。

背景技術 サイトカイン類は、多数の調節および炎症作用を有す
る。インターロイキン−１（IL−１）および腫瘍壊死因
子（TNF）は、単球またはマクロファージのような種々
の細胞により産生される生物学的物質である。IL−１
は、免疫調節および、炎症のような他の生理学的症状に
おいて重要であると考えられる種々の生物学的活性を仲
介することが示されてきた。

過度または未調節のIL−１産生が、疾患の一層の悪化
および／または発症と関係している多数の疾患状態があ
る。これらとしては、慢性関節リウマチ（RA）、変形性
関節症（OA）、内毒素血症および／またはトキシックシ
ョック症候群、内毒素または炎症性腸疾患（IBD）によ
り誘導される炎症反応のような他の急性および慢性炎症
疾患状態、結核、アテローム動脈硬化症、筋肉変性、悪
液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関
節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。ま
た、最近の確証は、IL−１活性と糖尿病を結び付ける。

過度または未調節のTNF産生は、RA、リウマチ様脊椎
炎、OA、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、
敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰
性敗血症、トキシックショック症候群、成人型呼吸窮迫
症候群（ARDS）、脳性マラリア、慢性肺性炎症疾患、珪
肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、移
植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザ
のような感染による発熱および筋肉痛、感染または悪性
腫瘍に次ぐ悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）に次
ぐ悪液質、ARC（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、
瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または発熱を
含む多数の疾患の仲介または一層の悪化と関係してき
た。抗−TNF治療の概念は、可溶性TNF受容体およびTNF
に対する中和モノクローナル抗体（MAbs）が、種々の前
臨床および臨床研究において治療効力を示したという実
証により根拠あるものとされてきた（例えば、エリオッ
トM.J.（Elliott M.J.）等,The Lancet,1994,344,112
5、ダルメンH.M.V.（Dullemen H.M.V.）等,Gastroenter
ology,1995,109,129）。

インターロイキン−８（IL−８）は、1987年に初めて
同定され特徴付けられた走化性因子である。IL−８は、
好中球、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞お
よび角化細胞を含むいくつかの細胞型により産生され
る。RA、痛風性関節炎、乾癬性鱗屑およびARDSの関節炎
における高IL−８水準が、報告されてきた。内皮細胞か
らのその産生は、IL−１、TNFまたはリポ多糖類（LPS）
により誘導される。IL−８は、好中球、Ｔ−リンパ球お
よび好塩基球に対する化学誘引物質特性を有することが
示されてきた。更に、それは、血管新生ならびにリソソ
ーム酵素放出およびレスピラトリーバーストを含む好中
球活性化を促進する。また、IL−８は、好中球上のMac
−１（CD11b/CD18）の表面発現を増加させることが示さ
れてきており、これは、好中球の血管内皮細胞への増大
した接着に寄与することができる。多くの疾患が、大量
の好中球浸潤により特徴付けられる。増大したIL−８産
生と関係した症状は、IL−８産生を抑制する化合物によ
り恩恵を受けるであろう。

IL−１およびTNFは、種々の細胞および組織に影響
し、これらのサイトカイン類ならびに他の白血球誘導サ
イトカイン類は、種々の疾患状態および症状の重要且つ
決定的炎症メディエーターである。これらのサイトカイ
ン類の阻害は、これら多数の疾患状態を、制御、軽減お
よび緩和するのに役立つ。

細胞の移動および接着は、外的刺激に対する基礎的生
物学的応答である。炎症応答中、白血球は、血漿区画を
出て抗原傷害地点まで移動する必要がある。この移動事
象のメカニズムは、可溶性メディエーターと膜結合細胞
接着分子間の複雑な相互作用である。損傷を受けた組織
で種々の定住細胞により産生される可溶性の細胞走化性
因子は、血漿区画に至るまでの化学的濃度勾配を作り出
す。これらの因子と白血球上のそれらの受容体との相互
作用は、増大する濃度の走化性因子の方への白血球の方
向性移動をもたらす。同時に、種々の接着分子は、内皮
組織上での最初のローリング、活性化内皮組織上の特異
的リガンドへの結合、および最後に内皮細胞から組織へ
の移動を仲介する白血球上でアップレギュレートされ
る。この一連の事象の各段階は、“細胞接着分子（CAM
s）”と呼ばれる細胞表面特異的蛋白質の相互作用によ
り仲介される。Ｅ−セレクチン（ELAM−１、即ち内皮白
血球接着分子−１）、ICAM−１（細胞内接着分子−
１）、およびVCAM−１（血管細胞接着分子−１）は、内
皮細胞上でのその発現が、炎症刺激での処理によりアッ
プレギュレートされる３つの主要な接着分子である。IC
AM−１は、休止内皮上で低水準で発現し、IL−１、TNF
およびインターフェロン−γ（IFN−γ）のようなサイ
トカイン類に応答して著しく誘導される。VCAM−１は、
休止内皮では発現されないが、IL−１、TNFおよびIL−
４によって誘導される。ICAM−１およびVCAM−１の両方
の誘導は、サイトカイン類処理の４から６時間後に起こ
り、細胞表面の発現は、サイトカインでの処理後72時間
までの間上昇したままである。他方、IL−１およびTNF
のようなサイトカイン類によるＥ−セレクチン遺伝子の
転写の誘導は、攻撃後約４−６時間をピークとする内皮
細胞表面上での発現の増加に帰し、24時間までに基礎的
水準の発現に戻る。

抗−CAMs治療の概念は、ICAM−１に対するMAbsおよび
ICAM−１に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドが、
種々の前臨床および臨床研究において治療効力を示した
という実証により根拠あるものとされてきた（A.F.カバ
ノフ（A.F.Kavanaugh）等,Arthritis Rheum,1994,37,99
2;C.E.ホーグ（C.E.Haug）等,Transplantation,1993,5
5,766;およびJ.E.Jr.スライ（J.E.Jr.Sligh）等,Proc.N
atl.Acad.Sci.,1993,90,8529）。更なる支持は、sLeXお
よび関連炭水化物、即ちＥ−セレクチンが仲介する接着
のアンタゴニストのインビボの活性の報告に由来する
（M.S.ミューリガン（M.S.Mulligan）等。Nature,1993,
364,149−151）。従って、CAMs阻害物質の潜在的治療標
的は、多くの進行中の進展活性から明白であるように、
RA、IBDおよび乾癬から虚血／再灌流障害、自己免役糖
尿病、臓器移植、ARDS、腫瘍転位およびAIDSに及ぶが、
それらに制限される訳ではない。CAMsの機能の調節は、
これら多くの疾患状態の制御、軽減および緩和に有益で
ある。この分野において、サイトカイン類産生および／
またはCAMs発現を阻害することのできる化合物での治療
の必要性が依然として存在する。本発明のピリジルピロ
ール類は、サイトカイン類産生および／またはCAMs発現
を阻害することをインビトロ測定で示した。

国際特許出願WO 95/18122は、農薬活性を有する２−
ヘテロアリール−２−シアノピロール化合物を開示して
いる。

英国特許第GB1311336は、抗細菌および真菌特性を有
するピロリルピリジン化合物（例えば、4,4′−（3,4−
ジメチルピロール−2,5−ジイル）ビス（１−ｎ−ヘプ
チルピリジニウムブロミド）の四級塩を開示している。

発明の簡単な開示 本発明は、下記一般式の化合物及びその薬学的に許容
することのできる塩を提供する： ［ここで、R¹は、以下のものから選ばれ： （ａ）水素、R⁶−,R⁶−NH−、ヒドロキシ−R⁶−またはR
⁶−Ｏ−R⁶−； （ｂ）R⁶−CO−、R⁶−Ｏ−CO−R⁶、カルボキシ−R⁶−、
NH₂−CO−またはR⁶−NH−CO−；および （ｃ）Ar−、Ar−R⁶−、Ar−NH−またはAr−CO−； ｛ここで、Arは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノ
リル、チエニル、フリル、ピロリル、インドリル、ベン
ゾチエニルおよびベンゾフリルから選ばれ（ここで、そ
のアリールまたはヘテロアリール基は、C_1-4アルキル、
C_1-4アルコキシ、ハロ−置換したC_1-4アルキル、ハロ−
置換したC_1-4アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、R⁶−NH−、（R⁶）₂N−、ハロ、ホルミル、ハロ−置
換したフェノキシ、ハロ−置換したフェニル、C_1-4アル
キル−置換したフェノキシ、ハロ−置換したフェニルチ
オ、C_1-4アルコキシカルボニル、C_1-4アルキルチオおよ
びC_1-4アルキル−SO−から選ばれる１個または２個の置
換基で任意に置換される）；そして R⁶は、４個までのハロゲン原子により任意に置換された
C_1-6アルキルである｝； R²およびR⁴は、以下のものから独立に選ばれ： （ｄ）水素、ハロ、R⁶−、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキ
ニル、ヒドロキシ−R⁶−、R⁶−Ｏ−R⁶−、メルカプト−
R⁶−、R⁶−Ｓ−R⁶−、−NH₂、R⁶−NH−、（R⁶）_２−Ｎ
−、R⁶−Ｏ−、R⁶−Ｓ−、R⁶−SO−およびR⁶−SO₂−； （ｅ）1,4−ジオキサ−８−アザスピロ［4,5］−デカニ
ル、 ｛ここで、Ｙは、−NH、−Ｎ−R⁶、−Ｎ−Ar、Ｏおよび
Ｓから選ばれ;1は、０、１、２、３、４もしくは５であ
り;nは、独立に、０、１もしくは２であり；そしてAr
は、上記で定義した通りである｝； （ｆ）Ar−、Ar−R⁶−、Ar−C_2-6アルケニル、Ar−C_2-6
アルキニル、Ar−Ｏ−、Ar−Ｏ−R⁶−、Ar−R⁶−Ｏ−、
Ar−Ｓ−、Ar−R⁶−Ｓ−、Ar−NH−、（Ar）_２−R⁶−、
Ar−R⁶−NH−もしくは（Ar）_２−Ｎ−； （ｇ）R⁶−CO−、−NO₂、NH₂−CO−、R⁶−NH−CO−、
（R⁶）_２−Ｎ−CO−、Ar−CO−、（Ar−R⁶）_２−Ｎ−CO
−、Ar−R⁶−CO−、Ar−NH−CO−もしくはAr−R⁶−NH−
CO−；および （ｈ）R⁶−CO−NH−、Ar−CO−NH−、Ar−R⁶−CO−NH−
もしくはH₂N−CO−NH−； ｛ここで、ArおよびR⁶は、上記で定義した通りである
が、但し、R²は、Arではない｝； R³は、以下のものから選ばれ： （ｉ）C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、ハロ、ヒドロ
キシ−R⁶−、R⁶−Ｏ−R⁶、R⁶−Ｓ−R⁶、Ar−、NH₂−R⁶
−もしくはR⁶−NH−R⁶; （ｊ）ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−R⁶−、テト
ラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、R⁶−CO−、C_2-6アルケニル−CO−、C
_2-6アルキニル−CO−、R⁶−CO−R⁶−、C_2-6アルケニル
−CO−R⁶−、C_2-6アルキニル−CO−R⁶−、R⁶−Ｏ−CO
−、R⁶−Ｏ−CO−R⁶−、R⁶−Ｓ−CO−、C_2-6アルケニル
−Ｏ−CO−、C_2-6アルキニル−Ｏ−CO−もしくはR⁶−Ｏ
−R⁶−CO−； （ｋ）R⁶−CO−NH−、Ar−CO−NH−、Ar−R⁶−CO−NH
−、−NH₂、R⁶−NH−、（R⁶）_２−Ｎ−、H₂N−CO−NH
−、R⁶−NH−CO−NH−、（R⁶）_２−Ｎ−CO−NH−、Ar−
NH−CO−NH−、（Ar）_２−Ｎ−CO−NH−、HO−Ｎ＝CH−
R⁶−、R⁶O−Ｎ＝CH−もしくはR⁶O−Ｎ＝CH−R⁶−； （ｌ）R⁶−SO−、R⁶−NH−SO₂−R⁶−SO₂−、−SO₂NH₂、
−SONH₂、R⁶−NH−SO−、Ar−SO−、Ar−R⁶−SO−、Ar
−SO₂−、C_2-6アルケニル−SO₂−、C_2-6アルキニル−SO
₂−、Ar−R⁶−SO₂−、Ar−NH−SO₂−、Ar−R⁶−NH−SO₂
−、Ar−NH−SO−もしくはAr−R⁶−NH−SO−；および （ｍ）Ar−CO−、Ar−R⁶−CO−、Ar−C_2-6アルケニル−
CO−、Ar−C_2-6アルキニル−CO−、Ar−Ｏ−CO−、Ar−
Ｏ−R⁶−CO−、Ar−Ｓ−R⁶−CO−、Ar−R⁶−Ｏ−CO−、
Ar−R⁶−Ｓ−CO−、（Ar）_２−C_2-6アルケニル−CO−、
（Ar）_２−C_2-6アルキニル−CO−、（Ar）_２−R⁶−Ｏ−
CO−もしくは（Ar）_２−R⁶−Ｓ−CO−； ｛ここで、ArおよびR⁶は、上記で定義した通りであ
る｝；または R²、R³およびR⁴の内２つは、A¹およびA³が結合している
炭素原子と共に５個から８個の環原子を有する環を規定
する一般式−A¹−B¹−A²−B²−A³−の基を共に形成し、
この環は、ヒドロキシ、R⁶、C_1-4アルコキシおよびArか
ら選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換され、
ここで、A¹、A²およびA³は、独立に、直接結合またはC
_1-4アルキレンであり、B¹およびB²は、独立に、直接結
合、Ｏ、Ｓ、SO、CO、NHもしくはNR⁶であり； R⁵は、以下のものから独立に選ばれ： （ｎ）水素、ハロ、R⁶−、ヒドロキシ−R⁶−もしくはR⁶
−Ｏ−R⁶−； （ｏ）Ar−、Ar−R⁶−、Ar−Ｏ−、Ar−Ｓ−、Ar−NH−
もしくはAr−CO−；および （ｐ）R⁶−CO−、R⁶−Ｏ−CO−もしくはR⁶−NH−CO−；
または ピリジン環上の隣接する炭素原子に結合しているR⁵の内
２つは、縮合ベンゼン環を完成し、このベンゼン環は、
C_1-4アルキル、ハロ−置換したC_1-4アルキル、ハロ−置
換したC_1-4アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノお
よびハロから選ばれる１個または２個の置換基で任意に
置換され； ｛ここで、R⁶およびArは、上記で定義した通りであ
る｝； ｍは、０、１、２、３または４であり；そして ピロール環の５の位置に結合しているピリジル環の窒素
原子は、Ｎオキシド基により任意に置換される］。

また、本発明は、治療上効果的な量のこの一般式
（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容することのできる
担体を含む、サイトカインが仲介する疾患またはCAMsが
仲介する疾患の治療または緩和用医薬組成物を提供す
る。

本発明は、更に、哺乳類対象者に治療上効果的な量の
一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、この対象
者における、サイトカインメディエーターまたはCAMsメ
ディエーターにより引き起こされる疾患状態の治療法を
提供する。

また、本発明は、サイトカインが仲介する疾患またはCA
Msが仲介する疾患の治療または緩和用医薬組成物であっ
て、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物：および
その薬学的に許容することのできる塩を含む、前記医薬
組成物を提供する［ここで、 R¹は、以下のものから選ばれ： （ａ）水素、R⁶−,R⁶−NH−、ヒドロキシ−R⁶−またはR
⁶−Ｏ−R⁶−； （ｂ）R⁶−CO−、R⁶−Ｏ−CO−R⁶、カルボキシ−R⁶−、
NH₂−CO−またはR⁶−NH−CO−；および （ｃ）Ar−、Ar−R⁶−、Ar−NH−またはAr−CO−； ｛ここで、Arは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノ
リル、チエニル、フリル、ピロリル、インドリル、ベン
ゾチエニルおよびベンゾフリルから選ばれ（ここで、そ
のアリールまたはヘテロアリール基は、C_1-4アルキル、
C_1-4アルコキシ、ハロ−置換したC_1-4アルキル、ハロ−
置換したC_1-4アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、R⁶−NH、（R⁶）₂N−、ハロ、ホルミル、ハロ−置換
したフェノキシ、ハロ−置換したフェニル、C_1-4アルキ
ル−置換したフェノキシ、ハロ−置換したフェニルチ
オ、C_1-4アルコキシカルボニル、C_1-4アルキルチオおよ
びC_1-4アルキル−SO−から選ばれる１個または２個の置
換基で任意に置換される）；そして R⁶は、４個までのハロゲン原子により任意に置換された
C_1-6アルキルである｝； R²およびR⁴は、以下のものから独立に選ばれ： （ｄ）水素、ハロ、R⁶−、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキ
ニル、ヒドロキシ−R⁶−、R⁶−Ｏ−R⁶−、メルカプト−
R⁶−、R⁶−Ｓ−R⁶−、−NH₂、R⁶−NH−、（R⁶）_２−Ｎ
−、R⁶−Ｏ−、R⁶−Ｓ−、R⁶−SO−およびR⁶−SO₂−； （ｅ）1,4−ジオキサ−８−アザスピロ［4,5］−デカニ
ル、 ｛ここで、Ｙは、−NH、−Ｎ−R⁶、−Ｎ−Ar、Ｏおよび
Ｓから選ばれ;1は、０、１、２、３、４もしくは５であ
り;nは、独立に、０、１もしくは２であり；そしてAr
は、上記で定義した通りである｝； （ｆ）Ar−、Ar−R⁶−、Ar−C_2-6アルケニル、Ar−C_2-6
アルキニル、Ar−Ｏ−、Ar−Ｏ−R⁶−、Ar−R⁶−Ｏ−、
Ar−Ｓ−、Ar−R⁶−Ｓ−、Ar−NH−、（Ar）_２−R⁶−、
Ar−R⁶−NH−もしくは（Ar）_２−Ｎ−； （ｇ）R⁶−CO−、−NO₂、NH₂−CO−、R⁶−NH−CO−、
（R⁶）_２−Ｎ−CO−、Ar−CO−、（Ar−R⁶）_２−Ｎ−CO
−、Ar−R⁶−CO−、Ar−NH−CO−もしくはAr−R⁶−NH−
CO−；および （ｈ）R⁶−CO−NH−、Ar−CO−NH−、Ar−R⁶−CO−NH−
もしくはH₂N−CO−NH−； ｛ここで、ArおよびR⁶は、上記で定義した通りである
が、但し、R²は、Arではない｝、 R³は、以下のものから選ばれ： （ｉ）C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、ハロ、ヒドロ
キシ−R⁶−、R⁶−Ｏ−R⁶、R⁶−Ｓ−R⁶−、Ar−、NH₂−R
⁶−もしくはR⁶−NH−R⁶−； （ｊ）シアノ、H₂N−CO−、ホルミル、カルボキシ、カ
ルボキシ−R⁶−、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダ
ゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、R⁶−CO−、C_2-6ア
ルケニル−CO−、C_2-6アルキニル−CO−、R⁶−CO−R
⁶−、C_2-6アルケニル−CO−R⁶−、C_2-6アルキニル−CO
−R⁶−、R⁶−Ｏ−CO−、R⁶−Ｏ−CO−R⁶−、R⁶−Ｓ−CO
−、C_2-6アルケニル−Ｏ−CO−、C_2-6アルキニル−Ｏ−
CO−もしくはR⁶−Ｏ−R⁶−CO−； （ｋ）R⁶−CO−NH−、Ar−CO−NH−、Ar−R⁶−CO−NH
−、−NH₂、R⁶−NH−、（R⁶）_２−Ｎ−、H₂N−CO−NH
−、R⁶−NH−CO−NH−、（R⁶）_２−Ｎ−CO−NH−、Ar−
NH−CO−NH−、（Ar）_２−Ｎ−CO−NH−、HO−Ｎ＝CH−
R⁶−、R⁶O−Ｎ＝CH−もしくはR⁶O−Ｎ＝CH−R⁶−； （ｌ）R⁶−SO−、R⁶−NH−SO₂−R⁶−SO₂−、−SO₂NH₂、
−SONH₂、R⁶−NH−SO−、Ar−SO−、Ar−R⁶−SO−、Ar
−SO₂−、C_2-6アルケニル−SO₂−、C_2-6アルキニル−SO
₂−、Ar−R⁶−SO₂−、Ar−NH−SO₂−、Ar−R⁶−NH−SO₂
−、Ar−NH−SO−もしくはAr−R⁶−NH−SO−；および （ｍ）Ar−CO−、Ar−R⁶−CO−、Ar−C_2-6アルケニル−
CO−、Ar−C_2-6アルキニル−CO−、Ar−Ｏ−CO−、Ar−
Ｏ−R⁶−CO−、Ar−Ｓ−R⁶−CO−、Ar−R⁶−Ｏ−CO−、
Ar−R⁶−Ｓ−CO−、（Ar）_２−C_2-6アルケニル−CO−、
（Ar）_２−C_2-6アルキニル−CO−、（Ar）_２−R⁶−Ｏ−
CO−もしくは（Ar）_２−R⁶−Ｓ−CO−； ｛ここで、ArおよびR⁶は、上記で定義した通りであ
る｝；または R²、R³およびR⁴の内２つは、A¹およびA³が結合している
炭素原子と共に５個から８個の環原子を有する環を規定
する一般式−A¹−B¹−A²−B²−A³−の基を共に形成し、
この環は、ヒドロキシ、R⁶、C_1-4アルコキシまたはArの
ような置換基１個または２個で任意に置換され、ここ
で、A¹、A²およびA³は、独立に、直接結合またはC_1-4ア
ルキレンであり、B¹およびB²は、独立に、直接結合、
Ｏ、Ｓ、SO、CO、NHもしくはNR⁶であり； R⁵は、以下のものから独立に選ばれ： （ｎ）水素、ハロ、R⁶−、ヒドロキシ−R⁶−もしくはR⁶
−Ｏ−R⁶−； （ｏ）Ar−、Ar−R⁶−、Ar−Ｏ−、Ar−Ｓ−、Ar−NH−
もしくはAr−CO−；および （ｐ）R⁶−CO−、R⁶−Ｏ−CO−もしくはR⁶−NH−CO−；
または ピリジン環上の隣接する炭素原子に結合しているR⁵の内
２つは、縮合ベンゼン環を完成し、このベンゼン環は、
C_1-4アルキル、ハロ−置換したC_1-4アルキル、ハロ−置
換したC_1-4アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノお
よびハロから選ばれる１個または２個の置換基で任意に
置換され； ｛ここで、R⁶およびArは、上記で定義した通りであ
る｝； ｍは、０、１、２、３または４であり；そして ピロール環の５の位置に結合しているピリジル環の窒
素原子は、Ｎオキシド基により任意に置換される］。

発明の詳細な説明 本明細書で用いる限り、“C_1-6アルキル”とは、１個
から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の飽和した基を
意味し、それとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、二級−ブ
チル、三級−ブチル等が挙げられるが、これらに制限さ
れる訳ではない。

本明細書で用いる限り、“C_2-6アルケニル”とは、２
個から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の未飽和の基
を意味し、それとしては、エテニル、１−プロペニル、
２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチ
ル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等が
挙げられるが、これらに制限される訳ではない。

本明細書で用いる限り、“ハロ”とは、フルオロ、ク
ロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

本明細書で用いる限り、“Ｎオキシド基”とは、以下
の一般式： により表されるものを意味する。

本明細書で用いる限り、“R^2a−Ｃ（Ｏ）−CH₂−R⁷の
同等物”とは、R^2a−Ｃ（Ｏ）−CH₂−R⁷と同様の反応性
を有する化合物、またはR^2a−Ｃ（NH₂）＝CH−R⁷エナミ
ン同等物、もしくはR^2a−Ｃ（OR^3a）＝CH−R⁷エノール
エーテル同等物のようなその場でR^2a−Ｃ（Ｏ）−CH₂−
R⁷に変換することのできる化合物を意味する。

一般式（Ｉ）において、置換されたR⁶の置換基（例え
ば、ヒドロキシ−R⁶−、カルボキシ−R⁶−、R⁶−Ｏ−R⁶
−等）は、R⁶のいずれの炭素原子にも結合することがで
きる。

基“（Ar）_２−R⁶−”において、２つのArは、同じで
あっても良いし、または相互に異なってもよく、R⁶の同
じ炭素原子または異なる炭素原子に結合することができ
る。

本発明の化合物の好ましい群としては、R¹が、群
（ａ）から選ばれ;R²が、群（ｄ）、（ｅ）または
（ｆ）から選ばれるが、但しR²は、Arではなく;R³は、
群（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）および（ｍ）から選ばれる
が、但し、R³は、Ar、テトラゾリル、トリアゾリル、イ
ミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルではなく;R
⁴が、群（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）から選ばれ;R⁵が、
群（ｎ）から選ばれ；そしてｍが、０、１または２であ
る、一般式（Ｉ）の化合物が挙げられる。

本発明の化合物の更に好ましい群としては、R¹が、水
素、C_1-4アルキル、C_1-4アルキルアミノ、ハロ−置換し
たC_1-4アルキル、ヒドロキシ−C_1-4アルキル、C_1-4アル
コキシアルキルまたはハロC_1-4アルコキシ−C_1-4アルキ
ルであり;R²が、水素、ハロ、R⁶−、ヒドロキシ−R⁶−
またはR⁶−Ｏ−R⁶−であり;R³が、C_2-6アルケニル、C
_2-6アルキニル、ハロ、ヒドロキシ−R⁶−、R⁶−Ｏ−
R⁶、R⁶−Ｓ−R⁶−、R⁶−NH−R⁶−、ホルミル、カルボキ
シ、カルボキシ−R⁶−、R⁶−CO−、C_2-6アルケニル−CO
−、C_2-6アルキニル−CO−、R⁶−CO−R⁶−、C_2-6アルケ
ニル−CO−R⁶−、C_2-6アルキニル−CO−R⁶−、R⁶−Ｏ−
CO−、R⁶−Ｏ−CO−R⁶−、R⁶−Ｓ−CO−、C_2-6アルケニ
ル−Ｏ−CO−またはR⁶−Ｏ−R⁶−CO−であり;R⁴が、水
素、R⁶−、１個、２個もしくは３個のC_1-4アルキルもし
くはフェニルにより任意に置換されたモルホリノ、１
個、２個もしくは３個のC_1-4アルキルもしくはフェニル
により任意に置換された１−ピペリジニル、C_1-4アルキ
ルもしくはフェニル、ピリジル、キノリル、フリル、チ
エニルまたはピロリルによりその１の位置で任意に置換
された４−ピペラジニル、フェニル、ナフチル、ピリジ
ル、キノリル、チエニル、フリル、ピロリル、インドリ
ル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルであり（ここ
で、これらのフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリ
ル、チエニル、フリル、ピロリル、インドリル、ベンゾ
チエニルまたはベンゾフリルは、C_1-4アルキル、C_1-4ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ホルミル、C_1-4ハロ−置
換したアルキル、ハロ−置換したフェノキシ、ハロ−置
換したフェニルチオ、C_1-4アルコキシカルボニル、C_1-4
アルキルチオおよびC_1-4アルキル−SO−から独立に選ば
れる１個または２個の置換基で任意に置換することがで
きる）;R⁵が、水素、ハロ、C_1-4アルキルまたはハロ置
換したC_1-4アルキルであり；そしてｍが、０または１で
ある、一般式（Ｉ）の化合物が挙げられる。

本発明の化合物の更に好ましい群としては、R¹が、水
素、C_1-4アルキル、またはC_1-4アルコキシ−C_1-4アルキ
ルであり;R²が、水素、ハロ、ハロにより任意に置換さ
れたC_1-4アルキル、ヒドロキシ−C_1-4アルキルまたはC
_1-4アルコキシ−C_1-4アルキルであり;R³が、C_2-4アルケ
ニル、C_2-4アルキニル、ハロ、ヒドロキシ−C_1-4アルキ
ル、C_1-4アルコキシ−C_1-4アルキル、ホルミル、カルボ
キシ、C_1-4アルキルカルボニル、C_1-4アルキルカルボニ
ル−C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ−カルボニル、C_1-4
アルコキシカルボニル−C_1-4アルキル、C_2-4アルケニル
オキシカルボニルまたはC_1-4アルキルオキシ−C_1-4アル
キルカルボニルであり;R²およびR³が、それぞれピロー
ル環の４および３の位置にあり;R⁴が、C_1-4アルキル、
モルホリノ、ジメチルモルホリノ、１−ピペリジニル、
C_1-4アルキル、フェニルもしくはピリジルによりその１
の位置で任意に置換された４−ピペラジニル、フェニ
ル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル
またはピロリルであり（ここで、これらのフェニル、ナ
フチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリルまたは
ピロリルは、C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキ
シ、ハロ、ホルミル、フルオロフェノキシ、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、メチルチオ、エチルチ
オおよびメチル−SO−から独立に選ばれる１個または２
個の置換基で任意に置換することができる）；そしてR⁵
が、水素またはハロである、一般式（Ｉ）の化合物が挙
げられる。

本発明の化合物の更に好ましい群としては、R¹が、水
素、C_1-4アルキル、またはC_1-4アルコキシ−C_1-4アルキ
ルであり;R²が、ハロにより任意に置換されたC_1-4アル
キル、ヒドロキシ−C_1-4アルキルまたはC_1-4アルコキシ
−C_1-4アルキルであり;R³が、C_2-4アルケニル、ヒドロ
キシ−C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ−C_1-4アルキル、
ホルミル、C_1-4アルキルカルボニル、C_1-4アルキルカル
ボニル−C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ−カルボニル、
C_1-4アルコキシカルボニル−C_1-4アルキルであり;R
⁴が、モルホリノ、１−ピペリジニル、４−フェニル−
ピペラジン−１−イル、１−（２−ピリジル）−ピペラ
ジン−４−イル、ピリジル、フェニル、ナフチル、ピロ
リル、フリルまたはチエニルである（ここで、これらの
ピリジル、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリルまた
はチエニルは、C_1-4アルコキシ、ハロ、ホルミル、４−
フルオロフェノキシ、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルまたはメチルチオで任意に置換することができ
る）；そしてR⁵が、水素である、一般式（Ｉ）の化合物
が挙げられる。

本発明の化合物の好ましい群としては、３の位置のR³
および２の位置のR⁴が、A¹およびA³が結合している炭素
原子と共に５個から８個の環原子を有する環を規定する
一般式−A¹−B¹−A²−B²−A³−の基を共に形成し、この
環が、ヒドロキシ、R⁶、C_1-4アルコキシおよびArから選
ばれる１個以上の置換基で任意に置換される（ここで、
A¹、A²およびA³は、独立に、直接結合またはC_1-4アルキ
レンであり、B¹およびB²は、独立に、直接結合、Ｏ、
Ｓ、SO、CO、NHもしくはNR⁶である）、一般式（Ｉ）の
化合物が挙げられる。

これらの中で更に好ましい本発明の化合物群として
は、−A¹−B¹−A²−B²−A³−が、−CO−（CH₂）_３−、
−CO−（CH₂）_２−、−CO−CH₂−Ｃ（CH₃）_２−CH₂−、
−CO−（CH₂）_２−Ｃ（CH₃）_２−、−CO−（CH₂）
_４−、−CO−CH₂−CH（CH₃）−CH₂−、−CO−Ｏ−CH（C
H₃）−CH₂−および−CO−CH₂−Ｓ−CH₂−から選ばれ
る、一般式（Ｉ）の化合物が挙げられる。

やはり、本発明の化合物の特に好ましい群としては、
R¹が、水素、メチルまたはメトキシエチルであり;R
²が、メチル、エチル、モノフルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、メトキシ
メチル、ニトロフェニル、ヒドロキシメチルまたはピリ
ジルであり;R³が、アセチル、プロパノイル、ペンタノ
イル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ホル
ミル、メタンスルホニル、ヒドロキシエチル、ヒドロキ
シメチル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル、カルボキシル、メチルエトキシカルボニル、
1,1−ジメチルエトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニルまたはメトキシエトキシカル
ボニルであり;R²およびR³が、それぞれピロール環の４
および３の位置にあり;R⁴が、メチル、フェニル、２−
フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオ
ロフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニ
ル、フェニル、水素、モルホリノ、１−ピペリジニル、
（１−フェニル）−４−ピペラジニルまたは（２−ピリ
ジル）−４−ピペラジニルであり；そしてR⁵が、水素で
ある、一般式（Ｉ）の化合物が挙げられる。

一般式（Ｉ）の化合物の中で、最も好ましい化合物
は、以下のものの一つである： ３−アセチル−４−メチル−2,5−ジ（４−ピリジル）
−1H−ピロール； ３−アセチル−４−エチル−2,5−ジ（４−ピリジル）
−1H−ピロール； ３−アセチル−2,5−ジ（４−ピリジル）−４−トリフ
ルオロメチル−1H−ピロール； ３−メトキシカルボニル−４−メチル−2,5−ジ（４−
ピリジル）−1H−ピロール； ３−アセチル−2,4−ジメチル−５−（４−ピリジル）
−1H−ピロール； ３−アセチル−４−メチル−２−フェニル−５−（４−
ピリジル）−1H−ピロール； ３−メチル−４−オキソ−２−（４−ピリジル）−4,5,
6,7−テトラヒドロ−1H−インドール； ３−アセチル−２−（４−フルオロフェニル）−４−メ
チル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール； ３−アセチル−２−（２−フルオロフェニル）−４−メ
チル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール； ４−オキソ−２−（４−ピリジル）3,6,6−トリメチル
−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール； 3,6−ジメチル−４−オキソ−２−（４−ピリジル）−
4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール； ４−オキソ−２−（４−ピリジル）3,7,7−トリメチル
−4,5,6,7−テトラヒドロ1H−インドール； ３−アセチル−２−｛（４−メトキシカルボニル）フェ
ニル｝−４−メチル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロ
ール； ３−アセチル−４−メチル−２−（１−ピペリジニル）
−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール； ３−アセチル−４−メチル−２−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）−５−（４−ピリジル）−1H−ピロー
ル； ３−アセチル−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）−４−メチル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロー
ル； ３−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−メチ
ル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール； ３−アセチル−２−（４−メトキシフェニル）−４−メ
チル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール；および ３−アセチル−４−メチル−２−（４−モルホリノ）−
５−（４−ピリジル）−1H−ピロール。

また、本発明は、下記一般式の化合物： ｛ここで、R¹、R⁵およびｍは、請求項１で定義され;R^2a
は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C
_2-6アルキニル、ArまたはAr−C_1-4アルキルであり；そ
してR⁷は、−Ｃ（Ｏ）R^3a、−Ｃ（Ｏ）OR^3a、−CNまた
は−SO₂R^3aである（ここで、R^3aは、水素、C_1-6アルキ
ル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、ArまたはAr−C
_1-4アルキルである）｝の調製法であって、下記一般式
の化合物： 又はこの化合物の同等物と下記一般式の化合物： およびアミンR¹NH₂とを、反応に不活性な溶媒中で反応
させることを含む、前記調製法を提供する。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、喘息、関節炎、炎
症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、鼻炎、器官の
炎症、AIDS、種々の炎症性疾患、心血管疾患、乾癬、血
栓症、クローン病、悪液質、ウィルス感染、痛風、移植
片対宿主疾患、移植片拒絶反応等の治療または緩和用有
効成分として用いることができる。

本発明の好ましい医薬組成物は、R¹が、群（ａ）から
選ばれ;R²が、群（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）から選ば
れるが、但しR²は、Arではなく;R³は、群（ｉ）、
（ｊ）、（ｋ）および（ｍ）から選ばれるが；但し、R³
は、Ar、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、
オキサゾリルまたはチアゾリルではなく;R⁴が、群
（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）から選ばれ;R⁵が、群
（ｎ）から選ばれ；そしてｍが、０、１または２であ
る、一般式（Ｉ）のそれである。

本発明の化合物の更に好ましい医薬組成物は、R¹が、
水素、C_1-4アルキル、C_1-4アルキルアミノ、ハロ−置換
したC_1-4アルキル、ヒドロキシ−C_1-4アルキル、C_1-4ア
ルコキシアルキルまたはハロC_1-4アルコキシ−C_1-4アル
キルであり;R²が、水素、ハロ、R⁶−、ヒドロキシ−R⁶
−またはR⁶−Ｏ−R⁶−であり;R³が、C_2-6アルケニル、C
_2-6アルキニル、ハロ、ヒドロキシ−R⁶−、R⁶−Ｏ−
R⁶、R⁶−Ｓ−R⁶−、R⁶−NH−R⁶−、ホルミル、カルボキ
シ、カルボキシ−R⁶−、R⁶−CO−、C_2-6アルケニル−CO
−、C_2-6アルキニル−CO−、R⁶−CO−R⁶−、C_2-6アルケ
ニル−CO−R⁶−、C_2-6アルキニル−CO−R⁶−、R⁶−Ｏ−
CO−、R⁶−Ｏ−CO−R⁶−、R⁶−Ｓ−CO−、C_2-6アルケニ
ル−Ｏ−CO−またはR⁶−Ｏ−R⁶−CO−であり;R⁴が、水
素、R⁶−、１個、２個もしくは３個のC_1-4アルキルもし
くはフェニルにより任意に置換されたモルホリノ、１
個、２個もしくは３個のC_1-4アルキルもしくはフェニル
により任意に置換された１−ピペリジニル、フェニルも
しくはC_1-4アルキル、ピリジル、キノリル、フリル、チ
エニルまたはピロリルによりその１の位置で任意に置換
された４−ピペラジニル、フェニル、ナフチル、ピリジ
ル、キノリル、チエニル、フリル、ピロリル、インドリ
ル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルであり（ここ
で、これらのフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリ
ル、チエニル、フリル、ピロリル、インドリル、ベンゾ
チエニルまたはベンゾフリルは、C_1-4アルキル、C_1-4ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ホルミル、C_1-4ハロ−置
換したアルキル、ハロ−置換したフェノキシ、ハロ−置
換したフェニルチオ、C_1-4アルコキシカルボニル、C_1-4
アルキルチオおよびC_1-4アルキル−SO−から独立に選ば
れる１個または２個の置換基で任意に置換することがで
きる）;R⁵が、水素、ハロ、C_1-4アルキルまたはハロ置
換したC_1-4アルキルであり；そしてｍが、０または１で
ある、一般式（Ｉ）のそれである。

本発明の更に好ましい医薬組成物は、R¹が、水素、C
_1-4アルキル、またはC_1-4アルコキシ−C_1-4アルキルで
あり;R²が、水素、ハロ、ハロにより任意に置換されたC
_1-4アルキル、ヒドロキシ−C_1-4アルキルまたはC_1-4ア
ルコキシ−C_1-4アルキルであり;R³が、C_2-4アルケニ
ル、C_2-4アルキニル、ハロ、ヒドロキシ−C_1-4アルキ
ル、C_1-4アルコキシ−C_1-4アルキル、ホルミル、カルボ
キシ、C_1-4アルキルカルボニル、C_1-4アルキルカルボニ
ル−C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ−カルボニル、C_1-4
アルコキシカルボニル−C_1-4アルキル、C_2-4アルケニル
オキシカルボニルまたはC_1-4アルキルオキシ−C_1-4アル
キルカルボニルであり;R²およびR³が、それぞれピロー
ル環の４および３の位置にあり;R⁴が、C_1-4アルキル、
モルホリノ、ジメチルモルホリノ、１−ピペリジニル、
C_1-4アルキル、フェニルもしくはピリジルによりその１
の位置で任意に置換された４−ピペラジニル、フェニ
ル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエリル、フリル
またはピロリルであり（ここで、これらのフェニル、ナ
フチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリルまたは
ピロリルは、C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキ
シ、ハロ、ホルミル、フルオロフェノキシ、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、メチルチオ、エチルチ
オおよびメチル−SO−から独立に選ばれる１個または２
個の置換基で任意に置換することができる）；そしてR⁵
が、水素またはハロである、一般式（Ｉ）のそれであ
る。

本発明の更により好ましい医薬組成物は、R¹が、水
素、C_1-4アルキル、またはC_1-4アルコキシ−C_1-4アルキ
ルであり;R²が、ハロにより任意に置換されたC_1-4アル
キル、ヒドロキシ−C_1-4アルキルまたはC_1-4アルコキシ
−C_1-4アルキルであり;R³が、C_2-4アルケニル、ヒドロ
キシ−C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ−C_1-4アルキル、
ホルミル、C_1-4アルキルカルボニル、C_1-4アルキルカル
ボニル−C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ−カルボニル、
C_1-4アルコキシカルボニル−C_1-4アルキルであり;R
⁴が、モルホリノ、１−ピペリジニル、４−フェニル−
ピペラジン−１−イル、１−（２−ピリジル）−ピペラ
ジン−４−イル、ピリジル、フェニル、ナフチル、ピロ
リル、フリルまたはチエニルである（ここで、これらの
ピリジル、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリルまた
はチエニルは、C_1-4アルコキシ、ハロ、ホルミル、４−
フルオロフェノキシ、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルまたはメチルチオで任意に置換することができ
る）；そしてR⁵が、水素である、一般式（Ｉ）のそれで
ある。

本発明の別の好ましい医薬組成物は、３の位置のR³お
よび２の位置のR⁴が、A¹およびA³が結合している炭素原
子と共に５個から８個の環原子を有する環を規定する一
般式−A¹−B¹−A²−B²−A³−の基を共に形成し、この環
が、ヒドロキシ、R⁶、C_1-4アルコキシおよびArから選ば
れる１個以上の置換基で任意に置換される（ここで、
A¹、A²およびA³は、独立に、直接結合またはC_1-4アルキ
レンであり、B¹およびB²は、独立に、直接結合、Ｏ、
Ｓ、SO、CO、NHもしくはNR⁶である）、一般式（Ｉ）の
それである。

これらの中で更に好ましい本発明の医薬組成物は、−
A¹−B¹−A²−B²−A³−が、−CO−（CH₂）_３−、−CO−
（CH₂）_２−、−CO−CH₂−Ｃ（CH₃）_２−CH₂−、−CO−
（CH₂）_２−Ｃ（CH₃）_２−、−CO−（CH₂）_４−、−CO
−CH₂−CH（CH₃）−CH₂−、−CO−Ｏ−CH（CH₃）−CH₂
−および−CO−CH₂−Ｓ−CH₂−から選ばれる、一般式
（Ｉ）のそれである。

やはり、本発明の特に好ましい医薬組成物は、R¹が、
水素、メチルまたはメトキシエチルであり;R²が、メチ
ル、エチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、フェニル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、メトキシメチル、ニ
トロフェニル、ヒドロキシメチルまたはピリジルであ
り;R³が、アセチル、プロパノイル、ペンタノイル、エ
トキシカルボニル、メトキシカルボニル、ホルミル、メ
タンスルホニル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチ
ル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル、カルボキシル、メチルエトキシカルボニル、1,1−
ジメチルエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニルまたはメトキシエトキシカルボニル
であり;R²およびR³が、それぞれピロール環の４および
３の位置にあり;R⁴が、メチル、フェニル、２−フルオ
ロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェ
ニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フェ
ニル、水素、モルホリノ、１−ピペリジニル、（１−フ
ェニル）−４−ピペラジニルまたは（２−ピリジル）−
４−ピペラジニルであり；そしてR⁵が、水素である、一
般式（Ｉ）のそれである。

本発明の本医薬組成物の好ましい個々の化合物は下記
のものである： ３−アセチル−４−メチル−2,5−ジ（４−ピリジル）
−1H−ピロール； ３−アセチル−４−エチル−2,5−ジ（４−ピリジル）
−1H−ピロール； ３−アセチル−2,5−ジ（４−ピリジル）−４−トリフ
ルオロメチル−1H−ピロール； ３−メトキシカルボニル−４−メチル−2,5−ジ（４−
ピリジル）−1H−ピロール； ３−アセチル−2,4−ジメチル−５−（４−ピリジル）
−1H−ピロール； ３−アセチル−４−メチル−２−フェニル−５−（４−
ピリジル）−1H−ピロール； ３−メチル−４−オキソ−２−（４−ピリジル）−4,5,
6,7−テトラヒドロ−1H−インドール； ３−アセチル−２−（４−フルオロフェニル）−４−メ
チル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール； ３−アセチル−２−（２−フルオロフェニル）−４−メ
チル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール； ４−オキソ−２−（４−ピリジル）3,6,6−トリメチル
−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール； 3,6−ジメチル−４−オキソ−２−（４−ピリジル）−
4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール； ４−オキソ−２−（４−ピリジル）3,7,7−トリメチル
−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール； ３−アセチル−２−｛（４−メトキシカルボニル）フェ
ニル｝−４−メチル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロ
ール； ３−アセチル−４−メチル−２−（１−ピペリジニル）
−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール； ３−アセチル−４−メチル−２−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）−５−（４−ピリジル）−1H−ピロー
ル； ３−アセチル−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）−４−メチル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロー
ル； ３−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−メチ
ル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール； ３−アセチル−２−（４−メトキシフェニル）−４−メ
チル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール；および ３−アセチル−４−メチル−２−（４−モルホリノ）−
５−（４−ピリジル）−1H−ピロール。

一般的合成 本発明の化合物は、種々の合成経路により調製するこ
とができる。代表的手法を、以下の通りに概説する。

1. パラジウムが触媒する交差カップリングによるピリ
ジルピロール類の合成 一般式（Ｉ）の化合物は、スティル（Stille）または
スズキ（Suzuki）の方法（例えば、スニエッカスV.（Sn
ieckus V.）等,J.Org.Chem.,1995,60,292、スティルJ.
K.（Stille J.K.）Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1986,25,5
08、ミッチェルM.B.（Mitchell M.B.）等,Tetrahedron
Lett.,1991,32,2273、マテソンD.S.（Matteson D.S.）,
Tetrahedron,1989,45,1859）を用いることにより調製す
ることができる。

（ここで、Ｒは、トリアルキルスタンニル、ジアルキル
ボロニル、硼酸のような有機金属基または塩化亜鉛、臭
化亜鉛もしくは沃化亜鉛のようなハロゲン化亜鉛であ
り;R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は、上記で既に定義した通
りであり；そして、Ｘは、Cl、BrまたはＩのようなハロ
である）。

模式図１に示すように、ピロール化合物（Ｉ）は、適
切な条件下で、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドのよ
うな不活性な溶媒、好ましくはジオキサン中で、触媒、
好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウムまたはビス（トリフェニルホスフェン）パラジウ
ム（II）クロリドの存在下、化合物（１−１）とハロゲ
ン化ピロリル（１−２）との反応により調製することが
できる。

トリアルキル（４−ピリジル）スタンナン（１−１）
とハロゲン化ピロリル（１−２）との反応は、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒、好
ましくはジオキサン中で、塩化リチウムおよび触媒の存
在下で行うことができる。触媒は、いわゆるスティル反
応に代表的に用いられるもの（例えば、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウムまたはビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド）から選
ぶことができる。反応は、20から160℃の範囲の温度、
好ましくは60から130℃で、10分から５日間、通常30分
から15時間行うことができる。

ジアルキル（４−ピリジル）ボラン（１−１）とハロ
ゲン化ピロリル（１−２）との反応は、代表的には、水
酸化カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシ
ド、酢酸ナトリウムまたはハロゲン化四級アンモニウム
のような塩基、好ましくは水酸化カリウムの存在下、ベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフランのような不活性
な溶媒、好ましくはトルエン中で行うことができる。触
媒は、いわゆるスズキ反応に代表的に用いられるもの
（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（II）クロリド）から選ぶことができる。反応は、20
から160℃の範囲の温度、好ましくは60から130℃で、10
分から５日間、通常30分から15時間行う。

４−ピリジンボロン酸（１−１）とハロゲン化ピロリ
ル（１−２）との反応は、代表的には、水酸化カリウ
ム、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウムのような塩
基、好ましくは重炭酸ナトリウム、または水と上記化合
物の組み合わせ、好ましくは水とジメトキシエタンの存
在下、ベンゼン、トルエン、ジメトキシエタン、ジメチ
ルホルムアミドのような溶媒、好ましくはジメトキシエ
タン中で行うことができる。触媒は、いわゆるスズキ反
応に代表的に用いられるもの（例えば、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）クロリドまたは｛ビス
（ジフェニルホスフィノ）ブタン｝パラジウム（II）ク
ロリド）から選ぶことができる。反応は、20から160℃
の範囲の温度、好ましくは60から130℃で、10分から５
日間、通常30分から15時間行う。

これらのカップリング反応を実施する手法および条件
は、当業者等に公知であり、いくつかの技術文献に記載
されている。例えば、アルキルスタナン類にはグロノウ
ィツS.（Gronowitz S.）等およびスニエッカスV.等の手
法が、J.Het.Chem.,1990,27,2165およびJ.Org.Chem.,19
95,60,292に記載されており；アルキルボラン類にはテ
ラシマM.（Terashima M.）等の手法が、Heterocycles,1
984,22,265および2471、ならびにChem.Pharm.Bull.,198
3,31,4573にあり；そして硼酸にはフィッシャーF.C.（F
ischer F.C.）、ミッチェルM.B.等およびマッキロップ
A.（Mckillop A.）等の手法が、J.Red.Trav.Chim.Pays
−Bays,1965,84,439、Tetrahedron Lett.,1991,32,2273
およびTetrahedron,1992,48,8117にある。

４−金属ピリジン類（１−１）（Ｒ＝金属）は、上記
文献の手法により調製することができる。必要条件のハ
ロゲン化ピロール類（１−２）は、当業界で公知のハロ
ゲン化により相当するピロール類から調製することがで
きる。ハロゲン化のためのピロール類は、商業的に入手
可能であるか又は、当業界で公知の方法、例えば、ハン
チュの方法、ファイストの方法、クノルの方法およびカ
トリツスキー（Katritzky）の方法（Tetrahedron,1995,
51,13271）を用いて調製することができるかのいずれか
である。

当業者に明白なように、化合物（Ｉ）は、化合物（１
−１）（ここで、Ｒは、ハロである）と、化合物（１−
２）（ここで、Ｘは、Me₃Sn、Bu₃Sn−、Et₂B−、（HO）
₂B−またはハロゲン化亜鉛のような有機金属基により置
換される）との反応から得ることもできる。ハロゲン原
子の有機金属基による置換は、ハロゲン−金属交換、続
いて塩化トリメチル錫、塩化トリブチル錫、ジエチルメ
トキシボランまたは硼酸トリメチルのような好適な試薬
との反応により行うことができる。

2. 2,5−ジアリールピロール類の合成法 一般式（I a）の化合物は、以下の新規な方法により
調製することができる。

（ここで、R¹、R⁵およびｍは、上記で定義した通りであ
り;R^2aおよびR^3aは、独立に、水素、C_1-6アルキル、C
_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、ArまたはAr−C_1-4ア
ルキルであり；そしてR⁷は、Ｃ（Ｏ）R^3a、Ｃ（Ｏ）OR
^3a、CNまたはSO₂R^3aにより例示される電子吸引基であ
る。） 模式図２に示すように、一般式（I a）の化合物は、
反応に不活性な溶媒中のアルデヒド（２−１）、1,3−
ジオン（２−2a）およびアミン（２−３）の反応から調
製することができる。例えば、３−アセチル−４−メチ
ル−2,5−ジ（４−ピリジル）−1H−ピロール（I a）
（R¹＝R⁵＝Ｈ、R^2a＝メチル、R⁷＝Ｃ（Ｏ）CH₃）は、一
工程で、アンモニア（２−３）（R¹＝Ｈ）の存在下、４
−ピリジンカルボキサルデヒド（２−１）（R⁵＝Ｈ）お
よび2,4−ペンタンジオン（２−2a）（R^2a＝R^3a＝メチ
ル）から効率的に調製することができる。

この反応は、反応に不活性な溶媒、例えば、エタノー
ル、メタノール、トルエン、キシレン、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、好ましくはエタノール中で行うこ
とができる。しかしながら、溶媒は、必ずしも必要であ
るとは限らない。このピロール合成の新規な反応は、通
常、−20から250℃の範囲の温度、好ましくは０から150
℃、更に好ましくは40から110℃で、10分から３日間、
通常、30分から15時間続く。

カルボニルの代わりにアルキルカルボキシ、シアノま
たはスルホニルのような種々の官能基を有する化合物
（I a）の類似体は、上記反応で1,3−ジオン類（２−2
a）の代わりに1,3−ジオン類のβ−ケトエステル類（２
−2b）、β−ケトニトリル類（２−2c）、β−ケトスル
ホン類（２−2d）又はそれらの同等物を用いることによ
り合成することができる。

アルデヒド類（２−１）として、キノリンカルボキサ
ルデヒド類（２つのR⁵は、ピリジン環上の隣接する炭素
原子に結合して縮合ベンゼン環を完成している）を、４
−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに、この反応に
用いて2,5−ジキノリルピロール化合物を得ることもで
きる。また、２および５の位置で異なるアリール環を有
する2,5−ジアリールピロール類（I a）は、２種類のア
リールアルデヒド（２−１）の混合物と1,3−ジオン
（２−2a）またはその同等物（（２−2b）−（２−2
d））およびアミン（２−３）との反応により調製する
ことができる。例えば、２−ピリジル−５−キノリルピ
ロール類は、４−ピリジンカルボキサルデヒド（２−
１）と４−キノリンカルボキサルデヒド（２−１）の混
合物、1,3−ジオン（２−2a）またはその同等物（（２
−2b）−（２−2d））およびアミン（２−３）との反応
により調製することができる。模式図2bに示すように、
３−アセチル−４−メチル−２−（４−ピリジル）−５
−（４−キノリル）−1H−ピロールは、一工程で、４−
ピリジンカルボキサルデヒド、４−キノリンカルボキサ
ルデヒド、2,4−ペンタンジオンおよびアンモニアから
効率的に調製することができる。

アミン（２−３）として、酢酸アンモニウムのような
他のアンモニア源を、この反応に用いることができる。
上記の反応にアルキルアミン類またはアリールアミンの
ような置換したアミン類（２−３）（R¹＝アルキル、ア
リール）を用いることにより、相当する１−置換ピロー
ル類を得ることができる。

更に、上記で調製するピロール類の１−、３−または
４−の位置の官能基は、当業者に公知の方法により種々
の官能基に変換することができる。

3. 環化付加反応によるピリジルピロール類の合成 一般式（I b）または（I c）の化合物は、模式図３に
説明するような［３＋２］環化付加によっても調製する
ことができる。

（ここで、Btは、ベンズトリアゾールである） 模式図３において、一般式（I bまたはI c）の化合物
は、チオアミダート類（（３−２）または（３−４））
およびα，β−未飽和ケトン類（マイケル受容体）（３
−３）の［３＋２］環化付加により調製することができ
る。この反応は、塩基、好ましくは水素化ナトリウムの
存在下、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミ
ドのような不活性な溶媒中で行うことができる。この反
応は、−20から150℃の範囲の温度、好ましくは０から1
00℃で、10分から３日間、通造30分から15時間行うこと
ができる。反応の手法および条件は、例えば、カトリツ
スキー等,Tetrahedron,1995,51,13271に述べられてい
る。

チオアミド類（３−１）は、文献の手法により、置換
したイソニコチノイルチオアミド、アルデヒドおよびベ
ンズトリアゾールのマンニッヒ縮合により容易に得るこ
とができる。水素化ブチルリチウムまたはナトリウムの
ような塩基１当量でのチオアミド類（３−１）の処理、
続いてアルキルヨーダイドとの反応により、チオイミダ
ート類（３−２）を得る。この反応は、反応に不活性な
溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
または塩化メチレン、好ましくはテトラヒドロフラン中
で、−100から50℃の範囲の温度、好ましくは−78から2
0℃で、10分から２日間、通常30分から３時間行うこと
ができる。

更に、チオイミダート類（３−２）は、化合物（３−
４）に導く、α−位置でアルキル化することもできる。

あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、クノルの方法、
ファイストの方法、およびハンチュの方法のような当業
界で公知の種々の方法によっても調製することができ
る。

4. ピリジルピロール類の合成 また、一般式（Ｉ）の化合物は、スティルもしくはス
ズキの方法を用いることにより又は模式図４で説明する
ような求核置換反応により（４−１）から調製すること
もできる。

（ここで、R¹、R²、R³、R⁴、およびR⁵は、既に上記で定
義した通りであり；そしてＸは、Cl、Br、またはＩのよ
うなハロである）。ハロゲン化ピロール類（４−１）
は、当業界で公知のハロゲン化により相当するピロール
類から調製することができる。

一般式（Ｉ）の化合物は、適切な条件下で、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒、好
ましくはジオキサン中で、触媒、好ましくはテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドの存
在下、化合物（４−１）とトリアルキルスタンニル、ジ
アルキルボロニル、硼酸のような適切な有機金属試薬と
の反応により調製することができる。

例えば、フェニルボロン酸と化合物（４−１）との反
応は、代表的には、水酸化カリウム、トリエチルアミ
ン、重炭酸ナトリウムのような塩基、好ましくは重炭酸
ナトリウム、または水と上記化合物の組み合わせ、好ま
しくは水とジメトキシエタンの存在下、ベンゼン、トル
エン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドのよう
な溶媒、好ましくはジメトキシエタン中で行うことがで
きる。触媒は、いわゆるスズキ反応に代表的に用いられ
るもの（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（II）クロリドまたは｛ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）ブタン｝パラジウム（II）クロリド）から選ぶこ
とができる。反応は、20から160℃の範囲の温度、通常6
0から130℃で、10分から５日間、通常30分から15時間行
う。これらのカップリング反応を行う手法および条件
は、当業者等に公知である。

一般式（Ｉ）の化合物は、溶媒無しで、化合物（４−
１）と適切なアルキルアミンまたはピペリジン、ピペラ
ジン、もしくはモルホリンのような環式アミンとの反応
により調製することができる。この反応は、20から250
℃の範囲の温度、好ましくは80から150℃で、10分から
３日間、通常30分から15時間続ける。この反応は、適切
な条件下、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドのような
不活性な溶媒、好ましくはジオキサン中で、触媒、好ま
しくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ムまたはビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウ
ム（II）クロリドの存在下で行うこともできる。これら
のカップリング反応を行う手法および条件は、当業者等
に公知である（例えば、ブチワルドS.L.（Buchwald S.
L.）等,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1995,34,1348）。

本発明のピリジルピロール化合物は、少なくとも１つ
の不斉中心を有することができることから、これらは、
種々の立体異性形態または配置で存在することができ
る。従って、本化合物は、分離した（＋）−および
（−）−の光学的に活性な形態で、同様にそのラセミま
たは（±）−混合物で存在することができる。本発明
は、その範囲内にこのような形態の全てを含む。個々の
異性体は、最終生成物又はその中間体の調製において光
学的選択反応またはクロマトグラフィーによる分離のよ
うな公知の方法により得ることができる。

本発明のピリジルピロール化合物が塩基性化合物であ
る限り、これらは、種々の無機および有機酸と種々の異
なる塩を形成することができる。

本発明の一般式（Ｉ）の前述のピリジルピロール塩基
化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を調製
するのに用いる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち、塩化
物、臭化物、沃化物、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸
塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエ
ン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒
石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩およびパモ酸塩（即ち、1,1′−メチ
レン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））
のような薬学的に許容することのできるアニオンを有す
る塩を形成するものである。

また、本発明の薬学的に許容することのできる塩とし
ては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウム等のようなアルカリまたはアルカリ土類金
属塩並びに、それらに限定される訳ではないが、アンモ
ニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアン
モニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含む、非
毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミン
カチオンが含まれる。本発明の化合物およびハロゲン化
C_1-4アルキルから得られる四級塩も、含まれる。本発明
に用いることのできる他の薬学的に許容することのでき
る塩は、J.Pharmaceutical Science,1977,66,1−19に述
べられている。

これらの塩は、従来法により調製することができる。

治療の方法 上述のように調製した本発明の化合物（Ｉ）は、腫瘍
壊死因子アルファ（TNF−α）およびインターロイキン
−１β（IL−１β）のような炎症性刺激が誘導するサイ
トカイン類の産生を阻害し、喘息、関節炎、炎症性腸疾
患（IBD）、敗血症、敗血症性ショック、鼻炎、器官の
炎症（例えば、肝炎）、AIDSおよび種々の炎症性疾患の
ような種々のサイトカイン仲介疾患の治療または緩和に
有用である。更に本発明の化合物は、白血球の他の白血
球および他の細胞型への接着を調節する蛋白質の炎症性
刺激誘導による合成を阻害し、関節炎およびIBDのよう
な炎症性および免疫疾患；心血管疾患、乾癬および移植
片拒絶反応の治療に潜在的用途を有する。

本発明の一般式（Ｉ）のピリジルピロール化合物は、
経口、非経口または局所経路を通じて哺乳類に投与する
ことができる。治療する対象者の体重および症状、治療
する疾患状態および選択した特定の投与経路に依存し
て、変形が必然的に起こるが、通常、これらの化合物
は、１日当たり0.3mgから750mg、KCNC ましくは１日当たり10mgから500mgの用量範囲でヒトに
最も望ましく投与される。しかしながら、例えば、１日
当たり体重kg当たり0.06mgから2mgの範囲にある用量水
準が、炎症の治療には最も望ましく用いられる。

本発明の化合物（Ｉ）は、前に示した上記経路のいず
れかにより、単独で、又は薬学的に許容することのでき
る担体または希釈剤と組み合わせて投与することがで
き、このような投与は、１回または複数回用量で行うこ
とができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療薬は、
種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、これ
らは、錠剤、カプセル剤、トローチ剤（lozenges）、ト
ローチ剤（troches）、ハードキャンディー剤、散剤、
スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤（salves）、坐剤、ゼ
リー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤（oi
ntments）、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、
シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容することので
きる不活性な担体と組み合わせることができる。このよ
うな担体としては、固形希釈剤または賦形剤、滅菌水性
媒体および種々の非毒性の有機溶媒等が挙げられる。更
に、経口医薬組成物は、適切に甘味付けおよび／または
着香することができる。通常、治療に効果的な本発明の
化合物は、このような剤形中に、５％から70重量％、好
ましくは10％から50重量％の範囲の濃度水準で存在す
る。

経口投与には、デンプン、好ましくはトウモロコシ、
バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸および
特定の複合珪酸塩のような種々の崩壊剤ならびに、ポリ
ビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴ
ムのような造粒結合剤と共に、微結晶セルロース、クエ
ン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カリウムおよ
びグリシンのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤
を用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢
剤は、しばしば、錠剤目的に非常に有用である。同様の
型の固形組成物を、ゼラチンカプセル剤の賦形剤として
も用いることができる。また、これに関する好ましい材
料としては、ラクトース即ち乳糖および高分子量ポリエ
チレングリコール類が挙げられる。水性懸濁剤および／
またはエリキシル剤を経口投与に所望である場合、有効
成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリ
セリン及びそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と
共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または染料お
よび、そのような所望であれば、同様に乳化剤および／
または懸濁化剤と組み合わせることができる。

非経口投与には、ゴマもしくは落花生油のいずれか又
は水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の液剤
を用いることができる。水性液剤は、必要に応じて適切
に緩衝化すべきであり（好ましくはpH＞８）、液体希釈
剤は、初めに等張にすべきである。これらの水性液剤
は、静脈注射目的に好適である。油性液剤は、関節内、
筋肉内および皮下注射目的に好適である。滅菌条件下で
のこれら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の標準製
薬技法により容易に成し遂げられる。更に、皮膚の炎症
症状を治療する場合、本発明の化合物を局所的に投与す
ることも可能であり、これは、好ましくは、標準製薬慣
習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、
軟膏剤等により行うことができる。

TNFα生合成およびCAMs発現を阻害する一般式（Ｉ）
の化合物の能力は、以下の手法によりインビトロで実証
することができる。

TNFα生合成およびCAMs発現の阻害を測定する方法 1.細胞および細胞培養： L929細胞を、10％FCS、50U/mLのペニシリンおよび50
μg/mLのストレプトマイシンを追加した最小必須培地
（MEM）（ギブコ（Gibco）BRL NY）で生育させる。ヒ
ト臍帯静脈内皮細胞（HUVECs）を、モリナガから入手
し、10％仔牛胎児血清（FCS、バイオホワイタッカー（B
iowhitakker）、Walkersville,MD）、10ng/mLのECF、１
μg/mLのヒドロコルチゾン、および1:100希釈の牛脳抽
出物（クラボー、日本）を追加した内皮細胞生育培地
（Ｅ−GM UV、クラボー、日本）中で、37℃で５％CO₂
中で生育させる。ヒトの前骨髄球細胞系、HL−60細胞
を、10％FCSならびにペニシリン（50U/mL）およびスト
レプトマイシン（50μg/mL）を追加したPRMI−1640（ニ
ッスイ製薬、東京、日本）中で生育させる。

TNFα生合成を阻害する一般式（Ｉ）の化合物の能力
は、以下の手法２によりインビトロで実証することがで
きる。

2.TNFα生成： ヒトの末梢血単核細胞（HPBMNC）を、フィコール−パ
ク（ファルマシア、スウェーデン）密度遠心によりヘパ
リン添加ヒト全血から単離し、Ca−Mgを含まない燐酸緩
衝生理食塩水（PBS、ニッスイ製薬、東京、日本）で洗
浄し、10％FCSを含有するRPMI 1640に懸濁し、48ウェ
ルのプレート（ファルコン（Falcon）、ベクトンデッキ
ンソン（Becton Dickinson）、ニュージャージー）中に
2X10⁶細胞／ウェルでプレーティングする。単球を、37
℃で１時間インキュベートすることによりプレートに付
着させ、次いで、上澄を吸出し、新たな１％FCS含有RPM
I−1640培地を再充填する。

試験化合物を、100mMジメチルスルホキシド（Me₂SO）
ストック溶液として調製し、最終試験濃度を得られるよ
うに培地で希釈する。0.1μＭ〜100μＭの用量範囲の試
験化合物を有する10μg/mLのLPS（大腸菌055:B5、ディ
フコ（Difco）、MI）の存在下で37℃で４時間、HMoをイ
ンキュベートする。測定は、200μL/ウェルの容量で行
う。上澄を、L929細胞の細胞毒性測定によるTNFαの定
量化に供する。実験当日、L929細胞を、トリプシン処理
により離し、MEMで洗浄し、１％FCS含有MEMで再懸濁す
る。50μＬの容量のL929細胞（8X5¹⁰細胞／ウェル）
を、平底の96ウェルのプレート（コーニング（Cornin
g）、NY）にプレーティングし、50μＬの連続して希釈
した上澄と共に最終的に0.5μg/mLのアクチノマイシン
Ｄ（ワコー、日本）の存在下で、５％CO₂中で37℃で18
時間インキュベートする。インキュベーション後、培養
培地を除去し、生存細胞を、20％エタノールに溶解した
0.2％クリスタルバイオレットで染色する。細胞を、水
道水で洗浄し、室温で風乾する。その結果できたクリス
タルバイオレットを、100μｌの100％メタノールに溶解
し、BIO−RADプレートリーダー（リッチモンド、CA）に
より595nmで光学密度を測定する。標準としてのヒト組
み換えTNFα（ワコー、日本）により、TNFαの濃度を回
帰する。賦形剤処理した細胞と薬物処理した細胞で吸収
を比較することによりパーセント阻害を決定する。平均
阻害値の線形回帰分析を用いてIC50sを決定する。

下記のような実施例で調製したいくつかの化合物を、
この方法により試験した処、TNFα生合成の阻害に関し
て100nMから10μＭのIC₅₀値を示した。

CAMs発現を阻害する一般式（Ｉ）の化合物の能力は、
以下の手法３および４によりインビトロで実証すことが
できる。

3.細胞ELISA: 最終試験濃度が得られるように試験化合物を培地で希
釈する。平底の96ウェルの培養プレート（コーニング、
NY）で生育したHUVECs（1.2X10⁴/ウェル）を、試験化合
物の存在下または非存在下、ヒトTNFα（3U/mL、ワコ
ー、東京、日本）で刺激する。細胞を６時間インキュベ
ートし、次いで、PBS中で洗浄し、４％パラホルムアル
デヒド中で15分間固定し、洗浄し、PBS中で４℃で１−
３日間貯蔵する。

接着分子を、ELISAを用いて検出する。細胞を、ICAM
−１（0.5μg/mL）（BBA＃３、Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆
D Systems））またはＥ−セレクチン（0.5μg/mL）（BB
A＃１、Ｒ＆Ｄシステムズ）のいずれかに対する一次抗
体と共にインキュベートする。ペルオキシダーゼが結合
した抗−マウスIg種特異的Ｆ（ab′）_２断片（ヒツジ由
来）（アマーシャム;1:2500希釈）を二次抗体として用
い、続いてペルオキシダーゼ基質、即ちｏ−フェニレン
ジアミンを加える。各ウェルの吸収を、バイオ−ラッド
プレートリーダーを用い490nmで読み取り、655nMでのバ
ックグラウンドを差し引く。刺激しなかったHUVECsの吸
収を、TNFαで刺激した細胞の吸収値から差し引く。賦
形剤処理した細胞と薬物処理した細胞とで吸収を比較す
ることによりパーセント阻害を決定する。平均阻害値の
線形回帰分析を用いてIC₅₀sを決定する。

下記のような実施例で調製したいくつかの化合物を、
この方法により試験した処、CAMs発現の阻害に関して50
nMから10μＭのIC₅₀値を示した。

4.細胞接着測定： 熱不活性化10％FCSを追加したRPMI−1640中の1.25％M
e₂SOにより、HL−60細胞が顆粒球様細胞へと分化するよ
うに誘導する。次いで、細胞を、300μＭの蛍光染料、
即ち二酢酸５（６）−カルボキシルフルオレセインと共
に37℃で30分間インキュベートし、ハンクス液で３回洗
浄する。96ウェルのプレート中で生育したHUVECs（1.2x
10⁴/ウェル）を、最終試験濃度が得られるように培地で
希釈した試験化合物および30U/mLのTNFαで６時間、同
時に処理する。標識した細胞（5x10⁵/ウェル）を、最終
容量0.1mL中のTNFα刺激したHUVECsに加え、温ハンクス
液で穏やかに４回洗浄し、残存細胞を、１％ノニデット
（Nonidet）Ｐ−40で溶解する。フルオロスキャン（Flu
oroscan）IIを用いて蛍光強度（485nmでの励起および53
8nmでの発光）を測定することにより接着細胞の数を測
定する。賦形剤処理した細胞と薬物処理した細胞とで蛍
光強度を比較することによりパーセント阻害を決定す
る。平均阻害値の線形回帰分析を用いてIC₅₀sを決定す
る。

下記のような実施例で調製したいくつかの化合物を、
この方法により試験した処、TNFαにより刺激されたHUV
ECsへのHL−60の接着阻害に関して50nMから10μＭのIC
₅₀値を示した。

実施例 本発明を、以下の実施例により具体的に説明する。し
かしながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に
制限されるものではないことは、当然のことである。融
点は、ブッチ（Buchi）ミクロ融点計測装置を用いて測
定し、未補正である。質量スペクトルは、JEOL JMS−AM
120またはAP1−III（パーキン−エルマー（Perkin−Elm
er）SCIEX）三重−四重極質量分析計により記録した。
赤外線吸収スペクトル（IR）は、シマズ赤外分光計（IR
−470）により測定した。¹Hおよび¹³C核磁気共鳴スペク
トル（NMR）は、特に断らない限り、CDCl₃中でJEOL NMR
分光計（JNM−GX270、270MHz）により測定し、ピークの
位置は、テトラメチルシランからの百万分率（ppm）下
流磁場で表す。ピークの形状は、以下の通りに示す:s、
一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;b
r、幅広。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで記録する。以下
の略号を用いる：メタノールはMeOH、エタノールはEtO
H、ジメチルスルホキシドはDMSO、N,N−ジメチルホルム
アミドはDMF、テトラヒドロフランはTHF、塩化水素はHC
lまたはジクロロメタンはCH₂Cl₂。

実施例１ ３−アセチル−４−メチル−2,5−ジ（４−ピリジル）
−1H−ピロール EtOH（15mL）中の４−ピリジンカルボキサルデヒド
（14.8g;0.138モル）および2,4−ペンタンジオン（12.5
g;0.125モル）の攪拌溶液に、室温で、25％アンモニア
水溶液（8mL）を加えた。その結果できた混合液を、室
温で15分間攪拌し、次いで、３時間還流温度で加熱し
た。冷却後、得られた沈殿物を濾過により集めて18.7g
を得た。EtOHからの再結晶化により、標記化合物（14.1
g、41％収率）を無色固形物として得た。Ｘ線分析（EtO
H/H₂Oから再結晶化した）は、標記構造物を示した。

融点:237−239.5℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ12.00（br.s,1H）,8.66（dd,J＝
4.4,1.9Hz,2H）,8.62（dd,J＝4.4,1.9Hz,2H）,7.54（d
t,J＝4.4,1.9Hz,4H）,2.35（s,3H）,2.18（s,3H）． MS（EI）m/z277（M⁺）． C₁₇H₁₅N₃Oから算定した理論値:C,73.63;H,5.45;N,15.1
5. 測定値:C,73.44;H,5.39;N,15.20. 実施例２ ３−アセチル−４−メチル−2,5−ジ（４−ピリジル）
−1H−ピロール二塩酸塩一水塩 ３−アセチル−４−メチル−2,5−ジ（４−ピリジ
ル）−1H−ピロールを、10％HCl−MeOHに溶解した。揮
発分の留去後、粗製塩を、EtOHから再結晶化して標記化
合物を得た。

融点:238−241℃（EtOHから再結晶化）¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ12.0（s,1H）,8.66（dd,J＝4.4,
1.9Hz,2H）,8.62（dd,J＝4.4,1.9Hz,2H）,7.55（dd,J＝
4.4,1.5Hz,2H）,7.53（dd,J＝4.4,1.5Hz,2H）,2.35（s,
3H）,2.18（s,3H）． MS（EI）m/z278（Ｍ＋Ｈ）． C₁₇H₁₅N₃O2HClH₂Oから算定した理論値:C,55.45;H,5.20;
N,11.41;Cl,19.25. 測定値:C,55.21;H,5.17;N,11.48;C
l,19.19. 実施例３から７の化合物を、実施例１の手法により、
2,4−ペンタンジオンの代わりに相当する1,3−ジオン類
を用いて精製した。

実施例３ ４−エチル−３−プロパノイル−2,5−ジ（４−ピリジ
ル）−1H−ピロール 融点:209−211℃． IR（KBr）ν3500,1660,1600,1460,1430,1420,1220,100
0,940,840,820cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ11.90（br.s,1H）,8.66（dd,J＝
4.4Hz,1.5Hz,2H）,8.62（dd,J＝4.4Hz,1.5Hz,2H）,7.53
（dd,J＝4.4Hz,1.5Hz,2H）,7.47（dd,J＝4.4Hz,1.5Hz,2
H）,2.71（q,J＝7.3Hz,2H）,2.41（q,J＝7.3Hz,2H）,1.
16（t,J＝7.3Hz,3H）,0.95（t,J＝7.3Hz,3H）． C₁₉H₁₉N₃Oから算定した理論値:C,74.73;H,6.27;N,13.7
6. 測定値:C,74.68;H,6.35;N,13.69. 実施例４ ３−アセチル−2,5−ジ（４−ピリジル）−４−トリフ
ルオロメチル−1H−ピロール 融点:250−255℃（酢酸エチルから再結晶化）¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ12.50（br.s,1H）,8.72（dd,J＝
4.4Hz,1.5Hz,2H）,8.68（dd,J＝4.4Hz,1.8Hz,2H）,7.88
−7.83（m,2H）,7.67−7.61（m,2H）,2.32（s,3H） C₁₇H₁₂N₃OF₃から算定した理論値:C,61.63;H,3.65;N,12.
68. 測定値:C,61.79;H,3.57;N,12.48. 実施例５ ４−メチル−３−プロパノイル−2,5−ジ（４−ピリジ
ル）−1H−ピロール 融点:237−238℃． IR（KBr）ν1670,1600,1460,1430,1410,1320,1000,820c
m^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ11.90（br.s,1H）,8.66−8.60
（m,4H）,7.58−7.46（m,4H）,2.49−2.43（m,2H）,2.3
1（s,3H）,0.97（t,J＝7.3Hz,3H） MS（EI）m/z291（M⁺）． C₁₈H₁₇N₃O1.4H₂Oから算定した理論値:C,68.29;H,6.30;
N,13.27. 測定値:C,67.93;H,5.90;N,12.97. 実施例６ ４−メチル−2,5−ジ（４−ピリジル）−３−ペンタノ
イル−1H−ピロール 融点:88−89℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化） IR（KBr）ν3400,1660,1600,1460,1440,1320,1000,830c
m^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ11.95（br.s,1H）,8.65（d,J＝
5.9Hz,2H）,8.61（d,J＝5.5Hz,2H）,7.55（d,J＝5.9Hz,
2H）,7.48（d,J＝5.5Hz,2H）,2.50−2.41（m,2H）,2.30
（s,3H）,1.47（q,J＝7.3Hz,2H）,1.22−1.08（m,2H）,
0.75（t,J＝7.3Hz,3H） C₂₀H₂₁N₃O1.25H₂Oから算定した理論値:C,70.26;H,6.93;
N,12.29. 測定値:C,70.15;H,6.76;N,12.40. 実施例７ ３−アセチル４−フェニル−2,5−ジ（４−ピリジル）
−1H−ピロール 融点:208−210℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ12.30（br.s.1H）,8.75−8.60
（m,2H）,8.45−8.36（m,2H）,7.70−7.20（m,9H）,1.8
8（s,3H）． 実施例８の化合物を、実施例１の手法により、４−ピ
リジンカルボキサルデヒドの代わりに４−キノリンカル
ボキサルデヒドを用いて調製した。

実施例８ ３−アセチル−４−メチル−2,5−ジ（４−キノリル）
−1H−ピロール 融点＞260℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化）¹ H−NMR（CDCl₃）δ10.24（s,1H）,8.74（dd,J＝4.0,2.
5Hz,2H）,8.03−7.83（m,4H）,7.73−7.50（m,4H）,7.3
9（d,J＝4.4Hz,1H）,7.33（d,J＝4.4Hz,1H）,2.27（s,3
H）,1.87（s,3H）． C₂₅H₁₉N₃Oから算定した理論値:C,79.55;H,5.07;N,11.1
3. 測定値:C,79.15;H,5.08;N,10.99. 実施例９ ３−アセチル−４−メチル−２−（４−ピリジル）−５
−（４−キノリル）−1H−ピロール EtOH（40mL）中の４−キノリンカルボキサルデヒド
（2.3g;14.8ミリモル）、４−ピリジンカルボキサルデ
ヒド（1.6g;14.8ミリモル）の攪拌溶液に、室温で、2,4
−ペンタンジオン（2g;20ミリモル）および25％アンモ
ニア水溶液（8mL）を加えた。混合物を、18時間還流温
度で加熱した。冷却後、揮発分を蒸発により留去した。
CH₂Cl₂−EtOH（20:1−＞8:1）で溶出する残分のシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーによる精製により1.1gを
得、EtOHから再結晶化して標記化合物（0.82g、17％収
率）を淡黄色固形物として得た。

融点:237−239℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ10.84（s,1H）,8.70（d,J＝4.4Hz,1
H）,8.39（d,J＝5.1Hz,2H）,7.95（d,J＝8.4Hz,1H）,7.
87（d,J＝7.7Hz,1H）,7.64（t,J＝7.0Hz,1H）,7.52（t,
J＝7.0Hz,1H）,7.40（d,J＝5.9Hz,2H）,7.26（d,J＝4.4
Hz,1H）,2.31（s,3H）,2.16（s,3H）． C₂₁H₁₇N₃Oから算定した理論値:C,77.04;H,5.23;N,12.8
3. 測定値:C,77.26;H,5.23;N,12.77. 実施例10 ３−エトキシカルボニル−４−エチル−2,5−ジ（４−
ピリジル）−1H−ピロール EtOH（10mL）中のプロピオニル酢酸エチル（2.03g、1
3.7ミリモル）の攪拌溶液に、４−ピリジンカルボキサ
ルデヒド（2.92g、27.3ミリモル）および25％アンモニ
ア水溶液（4mL、58.8ミリモル）を室温で加えた。混合
物を、７時間還流温度で加熱した。冷却後、その結果で
きた沈殿物を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄して標
記生成物（1.44g、37％収率）を固形物として得た。

融点:212−215℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ11.99（br.s,1H）,8.62（dt,J＝
4.4Hz,1.8Hz,4H）,7.53（dt,J＝4.4Hz,1.8Hz,4H）,4.14
（q,J＝7.0Hz,2H）,2.81（q,J＝7.3Hz,2H）,1.22（t,J
＝7.3Hz,3H）,1.13（t,J＝7.0Hz,3H） IR（KBr）ν3000,1700,1600,1580,1460,1280,1170,114
0,1100,820cm^-1 C₁₉H₁₉N₃O₂から算定した理論値:C,71.01;H,5.96;N,13.0
7. 測定値:C,71.05;H,5.95;N,12.98. 実施例11から25の化合物を、実施例10の手法により、
プロピオニル酢酸エチルの代わりに相当するβ−ケトエ
ステル類を用いて精製した。

実施例11 ３−エトキシカルボニル−４−メチル−2,5−ジ（４−
ピリジル）−1H−ピロール 融点:206−208℃ IR（KBr）ν1700,1600,1580,1470,1260,1140,1080,820c
m^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ12.01（br.s.1H）,8.65−8.55
（m,4H）,7.57−7.46（m,4H）,4.14（q,J＝7.0Hz,2H）,
2.40（s,3H）,1.13（t,J＝7.0Hz,3H）． MS（EI）m/z307（M⁺）． C₁₈H₁₇N₃O₂から算定した理論値:C,70.34;H,5.57;N,13.6
1. 測定値:C,70.18;H,5.60;N,13.45. 実施例12 ３−メトキシカルボニル−４−メチル−2,5−ジ（４−
ピリジル）−1H−ピロール 融点:245−247℃（酢酸エチル−EtOHから再結晶化） IR（KBr）ν1700,1600,1460,1360,1260,1080,1000,820c
m^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ12.03（br.s.1H）,8.62（d,J＝
5.8Hz,4H）,7.56（d,J＝5.8Hz,2H）,7.53（d,J＝5.8Hz,
2H）,3.66（s,3H）,2.39（s,3H） C₁₇H₁₅N₃O₂から算定した理論値:C,69.61;H,5.15;N,14.3
3. 測定値:C,69.93;H,5.09;N,14.38. 実施例13 ３−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−2,5−ジ
（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点:204−205℃（水−EtOHから再結晶化） IR（KBr）ν3400,1700,1600,1550,1250,1150,1060,820,
690,660cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ9.51（br.s.1H）,8.59−8.46（m,4
H）,7.36−7.22（m,9H）,5.23（s,2H）,2.50（s,3H）． MS（EI）m/z369（M⁺）． C₂₃H₁₉N₃O₂₂OH₂Oから算定した理論値:C,71.30;H,5.46;
N,10.85. 測定値:C,71.36;H,5.33;N,10.90. 実施例14 ３−アリルオキシカルボニル−４−メチル−2,5−ジ
（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点:224−224.5℃（水−EtOHから再結晶化） IR（KBr）ν3450,1690,1600,1580,1460,1270,1140,108
0,990,830cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ12.05（br.s.1H）,8.63−8.59
（m,4H）,7.57−7.52（m,4H）,5.95−5.80（m,1H）,5.1
8−5.16（m,1H）,5.12（t,J＝1.6Hz,1H）,4.63（dt,J＝
1.4,1.4and5.5Hz,2H）,2.41（s,3H）． MS（EI）m/z319（M⁺）． C₁₉H₁₇N₃O₂から算定した理論値:C,71.46;H,5.37;N,13.1
6. 測定値:C,71.61;H,5.30;N,13.13. 実施例15 ４−メチル−３−（１−メチルエトキシ）カルボニル−
2,5−ジ（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点:218−221℃（水−EtOHから再結晶化） IR（KBr）ν3300,1700,1600,1590,1470,1280,1150,108
0,1000,830cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ11.99（br.s,1H）,8.62（d,J＝
6.2Hz,4H）,7.57−7.52（m,4H）,5.06−4.97（m,1H）,
2.39（s,3H）,1.14（d,J＝6.2Hz,6H）． C₁₉H₁₉N₃O₂・0.65H₂Oから算定した理論値:C,68.51;H,6.
14;N,12.62. 測定値:C,68.15;H,6.18;N,12.97. MS（EI）m/z,321（M⁺）． 実施例16 ４−メチル−３−（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル−2,5−ジ（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点:265−267℃（水−EtOHから再結晶化） IR（KBr）ν3450,1690,1610,1580,1340,1270,1150,108
0,1000,820cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ11.93（br.s,1H）,8.65−8.58
（m,4H）,7.56−7.49（m,4H）,2.38（s,3H）,1.36（s,9
H）． MS（EI）m/z,335（M⁺）． C₂₀H₂₁N₃O₂から算定した理論値:C,71.62;H,6.31;N,12.5
3. 測定値:C,71.54;H,6.31;N,12.54. 実施例17 ４−メチル−３−プロポキシカルボニル−2,5−ジ（４
−ピリジル）−1H−ピロール 融点:215−218℃（水−EtOHから再結晶化） IR（KBr）ν3400,1700,1600,1590,1460,1280,1140,108
0,1000,830cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ12.02（br.s,1H）,8.61（d,J＝
5.9Hz,4H）,7.56−7.47（m,4H）,4.05（t,J＝6.4Hz,2
H）,2.40（s,3H）,1.59−1.45（m,2H）,0.75（t,J＝7.3
Hz,3H）． MS（EI）m/z,321（M⁺）． C₁₉H₁₉N₃O₂0.8H₂Oから算定した理論値:C,67.96;H,6.18;
N,12.51. 測定値:C,67.84;H,6.16;N,12.60. 実施例18 ３−エトキシカルボニル−４−フェニル−2,5−ジ（４
−ピリジル）−1H−ピロール 融点:99−100℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化） IR（KBr）ν3400,1710,1600,1590,1460,1280,1150,110
0,1000,830cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ9.92（br.s,1H）,8.63−8.57（m,2
H）,8.38−8.33（m,2H）,7.58−7.01（m,9H）,4.02（q,
J＝7.2Hz,2H）,0.91（t,J＝7.2Hz,3H）． MS（EI）m/z,369（M⁺）． C₂₃H₁₉N₃O₂1.2H₂Oから算定した理論値:C,70.65;H,5.52;
N,10.75. 測定値:C,70.51;H,5.34;N,11.13. 実施例19 ３−ブトキシカルボニル−４−メチル−2,5−ジ（４−
ピリジル）−1H−ピロール 融点:182−186℃（エタノール−ヘキサンから再結晶
化） IR（KBr）ν3400,1700,1600,1580,1460,1260,1140,108
0,1000,830cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ12.01（br.s,1H）,8.61（d,J＝
5.9Hz,4H）,7.57−7.53（m,4H）,4.08（t,J＝6.4Hz,2
H）,2.40（s,3H）,1.52−1.42（m,2H）,1.22−1.08（m,
2H）,0.80（t,J＝7.3Hz,3H）． MS（EI）m/z,335（M⁺）． C₂₀H₂₁N₃O₂から算定した理論値:C,71.62;H,6.31;N,12.5
3. 測定値:C,71.65;H,6.39;N,12.66. 実施例20 ３−（２−メトキシエトキシ）カルボニル−４−メチル
−2,5−ジ（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点:174−177℃（水−EtOHから再結晶化） IR（KBr）ν3450,1700,1600,1580,1470,1260,1080,830c
m^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ12.02（br.s,1H）,8.63−8.60
（m,4H）,7.57−7.54（m,4H）,4.23（t,J＝4.6Hz,2H）,
3.47（t,J＝4.6Hz,2H）,3.19（s,3H）,2.40（s,3H）． MS（EI）m/z,337（M⁺）． C₁₉H₁₉N₃O₃H₂Oから算定した理論値:C,64.21;H,5.96;N,1
1.82. 測定値:C,63.97;H,5.98;N,11.80. 実施例21 ３−エトキシカルボニル−４−プロピル−2,5−ジ（４
−ピリジル）−1H−ピロール 融点:209−211℃ IR（KBr）ν3500,1690,1600,1580,1460,1270,1140,820c
m^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ11.99（br.s,1H）,8.65−8.58
（m,4H）,7.56−7.48（m,4H）,4.13（q,J＝7.3Hz,2H）,
2.82−2.71（m,2H）,1.64−1.50（m,2H）,1.13（t,J＝
7.3Hz,3H）,0.92（t,J＝7.3Hz,3H）． C₂₀H₂₁N₃O₂から算定した理論値:C,71.62;H,6.31;N,12.5
3. 測定値:C,71.66;H,6.34;N,12.40. 実施例22 ３−エトキシカルボニル−４−（１−メチルエチル）−
2,5−ジ（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点:245−247℃ IR（KBr）ν3000,1700,1600,1580,1460,1300,1260,118
0,1140,1100,1030,820cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ11.90（br.s,1H）,8.67−8.57
（m,4H）,7.48−7.44（m,4H）,4.15（q,J＝7.0Hz,2H）,
3.24−3.12（m,1H）,1.30（d,J＝7.0Hz,6H）,1.06（t,J
＝7.0Hz,3H）． C₂₀H₂₁N₃Oから算定した理論値:C,71,62;H,6.31;N,12.5
3. 測定値:C,71.32;H,6.30;N,12.36. 実施例23 ３−エトキシカルボニル−４−ブチル−2,5−ジ（４−
ピリジル）−1H−ピロール 融点:256−258℃ IR（KBr）ν3000,1700,1600,1580,1460,1280,1260,117
0,1100,1070,820cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ11.98（br.s,1H）,8.61（dt,J＝
4.8Hz,1.5Hz,4H）,7.52（dt,J＝4.8Hz,1.5Hz,4H）,4.14
（dd,J＝14.4Hz,7.3Hz,2H）,2.80−2.76（m,2H）,1.63
−1.47（m,2H）,1.41−1.27（m,2H）,1.13（t,J＝7.3H
z,3H）,0.89（t,J＝7.3Hz,3H） C₂₁H₂₃N₃O₂から算定した理論値:C,72.18;H,6.63;N,12.0
3. 測定値:C,71.85;H,6.69;N,11.98. 実施例24 ３−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−2,5−
ジ（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点:97−99℃ IR（KBr）ν3400,1710,1600,1590,1470,1260,1200,108
0,1000,820cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ12.28（br.s,1H）,8.70−8.60
（m,4H）,7.63（d,J＝4.8Hz,2H）,7.55（d,J＝4.8Hz,2
H）,4.53（s,2H）,3.68（s,3H）,3.34（s,3H）． C₁₈H₁₇N₃O₃1.0H20から算定した理論値:C,63.33;H,5.61;
N,12.31. 測定値:C,63.30;H,5.64;N,12.20. 実施例25 ３−エトキシカルボニル−４−（４−ニトロフェニル）
−2,5−ジ（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点:274−276℃ IR（KBr）ν1700,1600,1580,1510,1470,1440,1380,114
0,1100,930cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ12.53（br.s,1H）,8.67（d,J＝
4.8Hz,2H）,8.46（d,J＝4.8Hz,2H）,8.23（d,J＝4.8Hz,
2H）,7.65（d,J＝4.8Hz,2H）,7.52（d,J＝4.4Hz,2H）,
7.19（d,J＝4.7Hz,2H）,3.94（q,J＝7.3Hz,2H）,0.85
（t,J＝7.3Hz,3H）． C₂₃H₁₈N₄O₄から算定した理論値:C,66.66;H,4.38;N,13.5
2. 測定値:C,66.39;H,4.33;N,13.33. 実施例26 ３−ホルミル−４−メチル−2,5−ジ（４−ピリジル）
−1H−ピロール 2,4−ペンタンジオンの代わりにトランス−４−メト
キシ−３−ブテン−２−オンまたは1,1−ジメトキシブ
タン−３−オンのいずれかを用い、実施例１の手法によ
り、標記化合物を調製した。

融点:278−280℃（EtOHから再結晶化） IR（KBr）ν1670,1600,1590,1460,1220,1000,820cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ12.31（br.s,1H）,9.94（s,1
H）,8.70（d,J＝5.9Hz,2H）,8.65（d,J＝5.9Hz,2H）,7.
68（d,J＝5.9Hz,2H）,7.60（d,J＝5.9Hz,2H）,2.50（s,
3H）． C₁₆H₁₃N₃O1.0H₂Oから算定した理論値:C,68.31;H,5.37;
N,14.94. 測定値:C,68.49;H,5.35;N,14.85. 実施例27 ３−メタンスルホニル−４−メチル−2,5−ジ（４−ピ
リジル）−1H−ピロール 2,4−ペンタンジオンの代わりにメタンスルホニルア
セトンを用い、実施例１の手法により、標記化合物を調
製した。

融点:232−234℃ IR（KBr）ν3350,1600,1410,1290,1120,820,770cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ12.34（br.s,1H）,8.64（d,J＝
4.8Hz,4H）,7.57（dd,J＝10.0Hz,6.0Hz,4H）,3.19（s,3
H）,2.44（s,3H）． MS（EI）m/z313（M⁺）． 実施例28 ３−アセチル−４−エチル−2,5−ジ（４−ピリジル）
−1H−ピロール DMSO（15mL）中の水素化ナトリウム（NaH）（60％油
分散液、1.78g、44.5ミリモル）の懸濁液を、窒素下で7
0℃で2.5時間加熱した。冷却後、その結果できたメチル
スルフィニルカルボアニオンの溶液を、３−エトキシカ
ルボニル−４−エチル−2,5−ジ（４−ピリジル）−1H
−ピロール（1.43g、4.45ミリモル）に加えた。混合物
を、窒素下で70℃で１時間加熱した。冷却後、混合物
を、ベンゼン（25mL）および水（5mL）で希釈した。そ
の結果できた混合液に亜鉛（0.87g、13.4ミリモル）を
加え、次いで、還流温度で15時間加熱した。冷却後、混
合液に水を加え、次いで、酢酸エチル−EtOH（5:1、100
mLx3）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（50mL）
で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成
物を、CH₂Cl₂−EtOH（5:1）で溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して標記生成物（270mg、21
％収率）を無色固形物として得た。

融点:241−243℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ11.90（br.s,1H）,8.64−8.55
（m,4H）,7.48（d,J＝4.4Hz,4H）,2.74−2.66（m,2H）,
2.07（s,3H）,1.20−1.10（m,3H）． IR（KBr）ν1660,1600,1460,1430,1410,1000,820cm^-1 MS（EI）m/z291（M⁺）． C₁₈H₁₇N₃O0.3H₂Oから算定した理論値:C,72.85;H,5.98;
N,14.16. 測定値:C,72.69;H,5.98;N,13.81. 実施例29から32の化合物を、実施例28の手法により、
３−エトキシカルボニル−４−エチル−2,5−ジ（４−
ピリジル）−1H−ピロールの代わりに相当するメトキシ
−またはエトキシカルボニルピロールを用いて調製し
た。

実施例29 ３−アセチル−４−プロピル−2,5−ジ（４−ピリジ
ル）−1H−ピロール 融点:111−113℃ IR（KBr）ν3400,1660,1600,1460,1430,1000,830,770,5
20cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ11.96（br.s,1H）,8.68−8.58
（m,4H）,7.55−7.48（m,4H）,2.76−2.64（m,2H）,2.1
2（s,3H）,1.64−1.45（m,2H）,0.92（t,J＝7.3Hz,3
H）． 実施例30 ３−アセチル−４−（１−メチルエチル）−2,5−ジ
（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点:270−275℃（酢酸エチルから再結晶化） IR（KBr）ν1670,1600,1450,1420,1350,1250,1000,960,
820,540cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ11.89（br.s,1H）,8.65（d,J＝
5.1Hz,4H）,7.46（t,J＝4.6Hz,4H）,3.18−3.07（m,1
H）,2.16（s,3H）,1.26（d,J＝7.0Hz,6H）． C₁₉H₁₉N₃O0.4H₂Oから算定した理論値:C,73.01;H,6.38;
N,13.44. 測定値:C,73.23;H,6.25;N,13.29. 実施例31 ３−アセチル−４−ブチル−2,5−ジ（４−ピリジル）
−1H−ピロール 融点:93−95℃ IR（KBr）ν3400,1660,1600,1460,1430,1000,830cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ11.95（br.s,1H）,8.69−8.57
（m,4H）,7.55−7.48（m,4H）,2.78−2.67（m,2H）,2.1
2（s,3H）,1.56−1.42（m,2H）,1.36−1.24（m,2H）,0.
87（t,J＝7.3Hz,3H）． C₂₀H₂₁N₃O1.3H₂Oから算定した理論値:C,70.07;H,6.94;
N,12.26. 測定値:C,70.02;H,6.89;N,11.94. 実施例32 ３−アセチル−４−メトキシメチル−2,5−ジ（４−ピ
リジル）−1H−ピロール 融点:154−156℃ IR（KBr）ν3500,1660,1600,1460,1430,1270,1090,830,
820cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ12.21（br.s,1H）,8.68−8.62
（m,4H）,7.61−7.52（m,4H）,4.44（s,2H）,3.33（s,3
H）,2.28（s,3H）． C₁₈H₁₇N₃O₂0.5H₂Oから算定した理論値:C,68.34;H,5.73;
N,13.28. 測定値:C,68.68;H,5.64;N,13.18. 実施例33 ３−アセチル−４−ヒドロキシメチル−2,5−ジ（４−
ピリジル）−1H−ピロール ３−アセチル−４−メトキシメチル−2,5−ジ（４−
ピリジル）−1H−ピロール（0.36g、1.17ミリモル）
を、10％HCl水溶液（14mL）に溶解した。混合液を、70
℃で15時間加熱した。冷却後、混合液を、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で中和した。不溶性物質を濾去し、濾液
を酢酸エチル−EtOH（5:1、200mLx2）で抽出した。合わ
せた有機層を、食塩水（50mL）で洗浄し、MgSO₄上で乾
燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルから再
結晶化して標記生成物（150mg、44％収率）を固形物と
して得た。

融点:205−207℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ12.13（br.s,1H）,8.64（d,J＝
5.1Hz,4H）,7.67（d,J＝4.8Hz,2H）,7.52（d,J＝4.8Hz,
2H）,5.03（t,J＝4.4Hz,1H）,4.54（d,J＝4.4Hz,2H）,
2.34（s,3H）． IR（KBr）ν3400,1670,1600,1460,1430,1260,1000,840c
m^-1 C₁₇H₁₅N₃O₂0.75H₂Oから算定した理論値:C,66.55;H,5.4
2;N,13.69. 測定値:C,66.80;H,5.08;N,13.37. 実施例34 ３−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−2,5−ジ
（４−ピリジル）−1H−ピロール EtOH（12mL）中の３−アセチル−４−メチル−2,5−
ジ（４−ピリジル）−1H−ピロール（1.11g;4.0ミリモ
ル）の攪拌溶液に、水素化硼素ナトリウム（NaBH4）
（0.15g;4.0ミリモル）を室温で加えた。１時間攪拌
後、更なるNaBH4（0.05g;1.3ミリモル）を加えた。混合
物を30分間攪拌し、次いで、揮発分を蒸発により除去し
た。反応混合物に水（30mL）を加え、全体を酢酸エチル
−EtOH（10:1、70mLx3）で抽出した。合わせた有機層
を、水（50mL）、食塩水（50mL）で洗浄し、MgSO₄上で
乾燥し、真空で濃縮した。残分をEtOHから再結晶化して
標記化合物（0.432g、39％収率）を無色固形物として得
た。

融点:250−252℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ11.29（s,1H）,8.59（dd.J＝6.
2,1.8Hz,2H）,8.56（dd,J＝6.2,1.8Hz,2H）,7.56（dd,J
＝4.8,1.8Hz,2H）,7.54（dd,J＝4.8,1.8Hz,2H）,5.00
（s,1H）,4.98（q,J＝6.6Hz,1H）,2.38（s,3H）,1.45
（d,J＝6.6Hz,3H）． C₁₇H₁₇N₃O0.1H₂Oから算定した理論値:C,72.63;H,6.17;
N,14.95. 測定値:C,72.47;H,6.14;N,14.86. 実施例35 ４−メチル−３−（メチルオキシイミノ−１−エチル）
−2,5−ジ（４−ピリジル）−1H−ピロール塩酸塩 エタノール−ピリジン（8mL−2mL）中の３−アセチル
−４−メチル−2,5−ジ（４−ピリジル）−1H−ピロー
ル（0.7g;2.5ミリモル）の攪拌溶液に、Ｏ−メチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩（0.27g;3.3ミリモル）を室温で
加え、混合物を15時間攪拌した。その結果できた沈殿物
を濾過により集め、得られた固形物をEtOH−MeOHから再
結晶化して標記生成物（0.16g、19％収率）を無色固形
物として得た。

融点:213−216℃（EtOHから再結晶化）¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ13.1（s,1H）,8.90（d,J＝6.5H
z,2H）,8.87（d,J＝7.0Hz,2H）,8.37（d,J＝7.0Hz,2
H）,7.81（d,J＝6.5Hz,2H）,3.90（s,3H）,2.33（s,3
H）,2.12（s,3H）． MS（EI）m/z306（M⁺）． C₁₈H₁₈N₄O1.8HCl1.6H₂Oから算定した理論値:C,53.94;H,
5.78;N,13.9;Cl,15.92. 測定値:C,53.65;H,5.57;N,13.
76;Cl,15.67. 実施例36 ３−アセチル−４−メチル−2,5−ジ（４−ピリジル）
−1H−ピロール−N,N′−ジオキシド類 ならびに４−｛３−アセチル−４−メチル−５−（４−
ピリジル）−1H−ピロール−２−イル｝ピリジン−Ｎ−
オキシドと４−｛３−アセチル−４−メチル−２−（４
−ピリジル）−1H−ピロール−５−イル｝ピリジン−Ｎ
−オキシドとの混合物（2.5:1） CH₂Cl₂（15mL）中の３−アセチル−４−メチル−2,5
−ジ（４−ピリジル−1H−ピロール（1.0g;3.6ミリモ
ル）の攪拌懸濁液に、ｍ−クロル過安息香酸（MCPBA）
（0.71g;2.9ミリモル）を室温で加えた。30分間攪拌
後、揮発分を、蒸発により除去した。残分を、CH₂Cl₂−
EtOH（10:1−＞6:1）で溶出するフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製してモノ−オキシド（0.24g、23％
収率）をより小さい極性の生成物およびジオキシド（0.
2g、18％収率）を極性生成物として得た。

より小さい極性の生成物： 融点：＞280℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ11.98（s,1H）,8.65（d,J＝7.3H
z,2H）,8.27（d,J＝7.3Hz,2H）,7.57（d,J＝7.3Hz,2
H）,7.52（d,J＝7.3Hz,2H）,2.31（s,3Hz）,2.17（s,3
H）． MS（EI）m/z293（M⁺）． C₁₇H₁₅N₃O₂0.1H₂Oから算定した理論値:C,69.19;H,5.19;
N,14.24. 測定値:C,69.14;H,5.10;N,14.18. より極性が大きい生成物： 融点:301−302℃（酢酸エチルから再結晶化）¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ11.91（s,1H）,8.28（d,J＝6.3H
z,2H）,8.27（d,J＝6.3Hz,2H）,7.56（d,J＝6.3Hz,2
H）,7.54（dd,J＝6.3Hz,2H）,2.31（s,3H）,2.24（s,3
H）． MS（EI）m/z309（M⁺）． C₁₇H₁₅N₃O₃から算定した理論値:C,66.01;H,4.89;N,13.5
8. 測定値:C,65.65;H,4.88;N,13.41. 実施例37 ３−アセチル−１−メトキシメチル−４−メチル−2,5
−ジ（４−ピリジル）−1H−ピロール DMF（5mL）中の３−アセチル−４−メチル−2,5−ジ
（４−ピリジル）−1H−ピロール（1.0g、3.6ミリモ
ル）の攪拌溶液に、NaH（60％油分散液;0.29g、7.2ミリ
モル）を室温で加えた。混合物を、70−80℃で30分間加
熱し、０℃に冷却後、クロルメチルメチルエーテル（0.
41mL、5.4ミリモル）を加えた。混合物を15時間攪拌
し、飽和水性NaHCO₃（30mL）を反応混合物に加えた。全
体を酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。合わせた有機層
を、水（50mL）、食塩水（50mL）で洗浄し、MgSO₄上で
乾燥し、真空で濃縮した。残存油状物質を、調製用TLC
（1mmx3）により精製して標記化合物（0.1g、９％収
率）を淡い茶色の粉末として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.78−8.71（m,4H）,7.47−7.40
（m,4H）,4.68（s,2H）,3.12（s,3H）,2.26（s,3H）,2.
03（s,3H）． MS（EI）m/z321（M⁺）． C₁₉H₁₉N₃O₂0.6H₂Oから算定した理論値:C,68.70;H,6.13;
N,12.65. 測定値:C,68.61;H,5.92;N,12.31. 実施例38 ３−アセチル−１−（２−メトキシ−１−エチル）−４
−メチル−2,5−ジ（４−ピリジル）−1H−ピロール クロルメチルメチルエーテルの代わりに２−クロルエ
チルメチルエーテルを用い、実施例37の手法により、標
記化合物を調製した。

融点：油状物質¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.76（dd,J＝4.4,1.4Hz,2H）,8.77
（dd,J＝4.4,1.4Hz,2H）,7.38（dd,J＝4.4,1.4Hz,2H）,
7.29（dd,J＝4.4,1.4Hz,2H）,3.89（t,J＝5.9Hz,2H）,
3.00（t,J＝5.9Hz,2H）,2.97（s,3H）,2.21（s,3H）,1.
98（s,3H）． 実施例39 ３−ヒドロキシメチル−４−メチル−2,5−ジ（４−ピ
リジル）−1H−ピロール ３−エトキシカルボニル−１−メトキシメチル−４−メ
チル−2,5−ジ（４−ピリジル）−1H−ピロール ３−アセチル−４−メチル−2,5−ジ（４−ピリジ
ル）−1H−ピロールの代わりに３−エトキシカルボニル
−４−メチル−2,5−ジ（４−ピリジル）−1H−ピロー
ルを用い、実施例37の手法により、副標題化合物を調製
した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.72（t,J＝1.8Hz,2H）,8.70（t,J
＝1.8Hz,2H）,7.42−7.38（m,4H）,4.72（s,2H）,4.14
（q,J＝7.0Hz,2H）,3.08（s,3H）,2.29（s,3H）,1.06
（t,J＝7.0Hz,3H）． ３−ヒドロキシメチル−１−メトキシメチル−４−メチ
ル−2,5−ジ（４−ピリジル）−1H−ピロール 水素化アルミニウムリチウム（LAH）（88mg、2.31ミ
リモル）の攪拌懸濁液に、窒素下、０℃で３−エトキシ
カルボニル−１−メトキシメチル−４−メチル−2,5−
ジ（４−ピリジル）−1H−ピロール（270mg、0.77ミリ
モル）を加えた。２時間攪拌後、反応混合液を室温に温
め３日間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（50m
L）を混合液に加え、全体を酢酸エチル（70mLx2）で抽
出した。合わせた有機層を食塩水（50mL）で洗浄し、Mg
SO₄上で乾燥し、真空で濃縮して副標題化合物（180mg、
5.8％収率）を固形物として得た。

融点:181−183℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.70−8.66（m,4H）,7.57（dd,J＝
4.4Hz,1.5Hz,2H）,7.44（dd,J＝4.4Hz,1.5Hz,2H）,4.82
（s,2H）,4.53（s,2H）,3.19（s,3H）,2.22（s,3H）． ３−ヒドロキシメチル−４−メチル−2,5−ジ（４−ピ
リジル）−1H−ピロール ３−ヒドロキシメチル−１−メトキシメチル−４−メ
チル−2,5−ジ（４−ピリジル）−1H−ピロール（150m
g、0.49ミリモル）を、10％HCl水溶液（20mL）に溶解
し、混合物を、室温で１日間攪拌し、次いで、還流温度
で１時間加熱した。冷却後、混合物を、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で中和した。揮発分を蒸発により除去し、
残分をEtOHに懸濁した。濾過による不溶性物質の除去
後、濾液を真空で濃縮した。粗生成物を、CH₂Cl₂−EtOH
（5:1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー、続
いてEtOHからの再結晶化により精製して標記化合物（30
mg、23％収率）を固形物として得た。

融点:258−261℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ11.44（br.s,1H）,8.61−8.56
（m,4H）,7.72−7.56（m,4H）,4.94（t,J＝4.8Hz,1H）,
4.41（d,J＝4.8Hz,2H）,2.29（s,3H）． C₁₆H₁₅N₃O0.8H₂Oから算定した理論値:C,68.70;H,5.98;
N,15.02. 測定値:C,68.90;H,5.56;N,14.71. 実施例40 ３−アミノカルボニル−４−メチル−2,5−ジ（４−ピ
リジル）−1H−ピロール ３−シアノ−４−メチル−2,5−ジ（４−ピリジル）
−1H−ピロール（200mg、0.77ミリモル）を、硫酸（3m
L）に溶解し、混合液を85℃で15時間攪拌した。冷却
後、発煙硫酸（１滴）を反応混合液に加え、室温で１時
間攪拌した。反応混合液を飽和NaHCO₃水溶液により中和
し、その結果できた沈殿物を濾過により集めた。EtOHか
らの再結晶化により標記化合物（110mg、51％収率）を
得た。

融点:212−215℃ IR（KBr）ν3400,1640,1600,1480,1420,1380,1320,100
0,820,520cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ11.63（br.s,1H）,8.60（d,J＝
6.2Hz,2H）,8.55（d,J＝6.2Hz,2H）,7.63（d,J＝6.2Hz,
2H）,7.62（br.s,1H）,7.57（d,J＝6.2Hz,2H）,7.34（b
r.s,1H）,2.26（s,3H）． MS（EI）m/z278（M⁺）． 実施例41 ３−カルボキシル−４−メチル−2,5−ジ（４−ピリジ
ル）−1H−ピロールモルホリニウム塩 10％DMSOを有するTHF（4mL）中の３−アリルオキシカ
ルボニル−４−メチル−2,5−ジ（４−ピリジル）−1H
−ピロール（100mg、0.313ミリモル）溶液に、Pd（PP
h₃）_４（36.2mg、0.0313ミリモル）およびモルホリン
（0.27ml、3.13ミリモル）を室温で加えた。混合物を、
Ar下、暗所で同じ温度で５時間攪拌し、次いで、蒸発さ
せて油状残分を得、酢酸エチルから結晶化した。固形物
をMeOHから再結晶化して30.2mgの標記化合物をモリホリ
ニウム塩として得た。

融点:223−224℃（MeOHから再結晶化） IR（KBr）ν3400,1600,1560,1480,1430,1370,1310,122
0,830cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ11.84（br.s,1H）,8.61−8.57
（m,4H）,7.63−7.54（m,4H）,3.50（t,J＝4.6Hz,2H）,
2.67（t,J＝4.8Hz,2H）,2.54（s,5H）,2.38（s,2H）． MS（FAB）m/z,280（M⁺H）⁺. 実施例42 ３−アセチル−２−メチル−4,5−ジ（４−ピリジル）
−1H−ピロール 酢酸（20mL）中のγ−ピリドイン（1.8g、8.4ミリモ
ル）（文献；特開平07−002737の手法により調製）およ
び2,4−ペンタンジオン（1.35g、13.5ミリモル）の攪拌
溶液に、酢酸アンモニウム（2.6g、33.7ミリモル）を室
温で加えた。その結果できた混合物を、還流温度で９時
間加熱し、室温で一晩攪拌した。揮発分を、蒸発により
除去し、混合物を、飽和水性NaHCO₃により中和した。そ
の全体を、酢酸エチル（50mLx3）、CH₂Cl₂−EtOH（5:
1、50mLx2）で抽出し、MgSO₄上で乾燥し、真空で濃縮し
た。残分を、CH₂Cl₂−EtOH（15:1−＞10:1）で溶出する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合
物（0.2g、９％収率）を無色固形物として得た。

融点:236−239℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ12.03（s,1H）,8.57（d,J＝5.9H
z,2H）,8.38（d,J＝6.2Hz,2H）,7.27（d,J＝5.9Hz,2
H）,7.03（d,J＝6.2Hz,2H）,2.53（s,3H）,1.93（s,3
H）． C₁₇H₁₅N₃O0.2H₂Oから算定した理論値:C,72.68;H,5.53;
N,14.96. 測定値:C,72.72;H,5.43;N,14.89. 実施例43 ３−アセチル−２−メチル−５−（４−ピリジル）−1H
−ピロール AcOH（25mL）中の臭化水素酸４−（ブロモアセチル）
ピリジン（2.64g、10ミリモル）、2,4−ペンタジオン
（1.62g、16ミリモル）およびNH₄OAc（3.1g、40ミリモ
ル）の混合物を、還流温度下で17時間加熱した。冷却
後、この結果できた溶液が塩基性溶液（pH＝８〜９）に
なるまで10％KOH水溶液および飽和NaHCO₃水溶液を加え
た。全体を酢酸エチル（50mLx3）で抽出し、合わせた有
機層を食塩水（20mL）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、真
空で濃縮した。残分を、CH₂Cl₂−EtOH（20−15:1）で溶
出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標
記化合物（70mg、４％収率）を得た。

融点:236−237℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ11.90（s,1H）,8.50（d,J＝6.2H
z,2H）,7.62（d,J＝6.2Hz,2H）,7.28（d,J＝2.6Hz,1
H）,2.50（s,3H）,2.36（s,3H） IR（ヌジョール）ν1650,990,730cm^-1 MS（EI）m/z200（M⁺）． C₁₂H₁₂N₂Oから算定した理論値:C,71.68;H,6.06;N,13.8
6. 測定値:C,71.98,H,6.04;N,13.99. 実施例44 ３−エトキシカルボニル−４−メチル−５−フェニル−
２−（４−ピリジル）−1H−ピロール 酢酸（50mL）中の１−アミノ−１−フェニル−プロパ
ン−２−オン塩酸塩（10.5g、50.5ミリモル）、イソニ
コチノイル酢酸エチル（8.1g、42.1ミリモル）、および
酢酸アンモニウム（6.5g、84.2ミリモル）の混合物を、
６時間還流温度下で加熱した。冷却後、混合物を、氷−
水（50mL）で希釈した。全体をCH₂Cl₂（30mLx3）で抽出
し、合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、真空で濃縮し
た。残分を、ヘキサン−酢酸エチル（2:1）で溶出する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記生成
物（2.1g、16％収率）を淡黄色固形物として得た。

融点:179−181℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ9.53（s,1H）,8.49（d,J＝5.9Hz,2
H）,7.50−7.27（m,7H）,4.24（q,J＝7.3Hz,2H）,2.41
（s,3H）,1.23（t,J＝7.3Hz,3H） IR（KBr）ν3000,1698,1600,1470,1250,1070,700cm^-1 MS（EI）m/z306（M⁺）． C₁₉H₁₈N₂O₂0.2H₂Oから算定した理論値:C,73.62;H,5.98;
N,9.04. 測定値:C,73.67;H,5.85;N,9.00. 実施例45 ３−アセチル−2,4−ジメチル−５−（４−ピリジル）
−1H−ピロール 方法Ａ ３−アセチル−2,4−ジメチル−１−｛２−（トリメチ
ルシリル）エトキシメチル｝−1H−ピロール（工程１） DMF（40mL）中の３−アセチル−2,4−ジメチル−1H−
ピロール（Aldrich Chem.Co.Incから商業的に入手可
能、1.50g、10.6ミリモル）の攪拌溶液に、窒素下、室
温でNaH（60％油分散液、0.85g、21.2ミリモル）を加え
た。室温で30分間攪拌後、その結果できた懸濁液を０℃
に冷却し、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチ
ル（3mL、15.9ミリモル）を加えた。反応混合物を室温
に温め、３時間攪拌した。混合物を、飽和NaHCO₃水溶液
で反応停止し、全体をジエチルエーテル（100mLx2）で
抽出した。合わせた有機層を食塩水（50mL）で洗浄し、
MgSO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。酢酸エチル−ヘキ
サン（1:10）で溶出する粗生成物のクロマトグラフィー
精製により、副標題生成物（2.32g、82％収率）を得
た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ6.37（s,1H）,5.09（s,2H）,3.44
（t,J＝8.1Hz,2H）,2.50（s,3H）,2.40（s,3H）,2.22
（s,3H）,0.87（t,J＝8.1Hz,2H），−0.04（s,9H）． ３−アセチル−５−ブロモ−2,4−ジメチル−１−｛２
−（トリメチルシリル）エトキシメチル｝−1H−ピロー
ル（工程２） THF（40mL）中の３−アセチル−2,4−ジメチル−１−
｛２−（トリメチルシリル）エトキシメチル｝−1H−ピ
ロール（1.75g、6.91ミリモル）の攪拌溶液に、窒素
下、−78℃でＮ−ブロモスクシンイミド（NBS;1.29g、
7.25ミリモル）を加えた。同じ温度で30分間攪拌した
後、混合物を室温に温め１時間攪拌した。揮発分を蒸発
により除去し、残分を、酢酸エチル−ヘキサン（1:15）
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て副標題生成物（1.50g、67％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ5.30（s,2H）,3.56（t,J＝8.1Hz,2
H）,2.57（s,3H）,2.44（s,3H）,2.26（s,3H）,0.91
（t,J＝8.1Hz,2H）,0.00（s,9H）． ３−アセチル−2,4−ジメチル−５−（４−ピリジル）
−１−｛２−（トリメチルシリル）エトキシメチル｝−
1H−ピロール（工程３） トルエン（5mL）中の３−アセチル−５−ブロモ−2,4
−ジメチル−１−｛２−（トリメチルシリル）エトキシ
メチル｝−1H−ピロール（309mg、0.85ミリモル）の攪
拌溶液に、窒素下、室温でジエチル（４−ピリジル）ボ
ラン［M.テラシマ（M.Terashima）等,Heterocycles,198
4,22,2471の方法により調製］（250mg、1.70ミリモ
ル）、水酸化カリウム（85％の純度、168mg、2.55ミリ
モル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）（100mg、0.085ミリモル）を加えた。
混合物を、３時間還流温度で加熱した。冷却後、揮発分
を蒸発により除去した。残分を、酢酸エチル−ヘキサン
（1:1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して標題生成物（105mg、36％収率）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.73−8.66（m,2H）,7.31−7.26
（m,2H）,5.05（s,2H）,3.38（dd,J＝8.3Hz,8.1Hz,2
H）,2.62（s,3H）,2.50（s,3H）,2.22（dd,J＝8.3Hz,8.
1Hz,2H），−0.01（s,9H）． ３−アセチル−2,4−ジメチル−５−（４−ピリジル）
−1H−ピロール（工程４） ３−アセチル−2,4−ジメチル−５−（４−ピリジ
ル）−１−｛２−（トリメチルシリル）エトキシメチ
ル｝−1H−ピロール（1.12g、3.39ミリモル）を、EtOH
（10mL）および10％HCl水溶液（30mL）で溶解し、混合
液を85℃で４時間加熱した。冷却後、混合液を飽和NaHC
O₃水溶液で中和した。全体を酢酸エチル（150mLx2）で
抽出し、合わせた有機層を、食塩水（50mL）で洗浄し、
MgSO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。その結果できた固
形物は、３−アセチル−１−ヒドロキシメチル−2,4−
ジメチル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロールと３−
アセチル−2,4−ジメチル−５−（４−ピリジル）−1H
−ピロールとの混合物であった。この混合物を、飽和酢
酸ナトリウム水溶液で懸濁し、次いで、還流温度で15分
間加熱した。冷却後、この混合液を酢酸エチル（100mLx
2）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（50mL）洗
浄し、MgSO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶化して標記生成物（205m
g、28％収率）を淡黄色固形物として得た。

融点:205−207℃ IR:ν3250,1620,1605,1460,1420,1170,1080,955,820cm
^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ11.52（br.s,1H）,8.56（dd,J＝
4.4Hz,1.5Hz,2H）,7.42（dd,J＝4.4Hz,1.5Hz,2H）,2.50
（s,3H）,2.37（s,6H）． MS（EI）m/z214（M⁺）． C₁₃H₁₄N₂O0.1H₂Oから算定した理論値:C,72.27;H,6.62;
N,12.96. 測定値:C,72.09;H,6.75;N,12.60. 方法Ｂ ３−アセチル−2,4−ジメチル−５−（４−ピリジ
ル）−１−｛２−（トリメチルシリル）エトキシメチ
ル｝−1H−ピロールは、以下のように工程３のジエチル
（４−ピリジル）ボランの代わりにトリ−ｎ−ブチル
（４−ピリジル）スタナンを用いることにより調製する
ことができる； ジオキサン（50mL）中の３−アセチル−５−ブロモ−
2,4−ジメチル−１−｛２−（トリメチルシリル）エト
キシメチル｝−1H−ピロール（1.50g、4.65ミリモル）
の攪拌溶液に、窒素下、室温でトリ−ブチル（４−ピリ
ジル）スタナン［V.スニエッカス等,J.Org.Chem.,1995,
60,292の方法により調製］（1.71g、4.65ミリモル）、
塩化リチウム（0.49g、11.6ミリモル）およびテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.54g、0.4
7ミリモル）を加えた。混合物を還流温度で２日間加熱
し、更なるトリ−ブチル（４−ピリジル）スタナン（1.
00g、2.72ミリモル）およびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（0.50g、0.43ミリモル）を、
反応混合物に加えた。還流温度で３日間攪拌後、トリ−
ブチル（４−ピリジル）スタナン（1.00g、2.72ミリモ
ル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（0.37g、0.32ミリモル）を、再度、混合物に加
えた。次いで、混合物を還流温度で更に２日間撹拌し
た。冷却後、混合物を、セライトパッドを介して濾過
し、濾液を真空で濃縮した。残分を、酢酸エチル−ヘキ
サン（1:2.5）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して副標題生成物（1.12g、73％収率）を
得た。

方法Ｃ あるいは、３−アセチル−2,4−ジメチル−５−（４
−ピリジル）−1H−ピロールを、以下のように更に効率
的に調製した； ３−アセチル−５−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロ
ール（工程１） THF（80mL）中の３−アセチル−2,4−ジメチル−1H−
ピロール（2.89g、21.1ミリモル）の攪拌懸濁液に、窒
素下、−78℃でNBS（3.75g、21.1ミリモル）を加えた。
同じ温度で30分間攪拌後、混合液を室温に温め、１時間
攪拌した。亜硫酸ナトリウム（4.3g）を混合液に加え、
揮発分を、蒸発により除去した。水（100mL）を混合物
に加え、沈殿物を濾過により集めて5.33g（定量的、含
水）の副標題生成物を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.08（br.s,1H）,2.49（s,3H）,2.4
2（s,3H）,2.22（s,3H）． ３−アセチル−2,4−ジメチル−５−（４−ピリジル）
−1H−ピロール（工程２） ジメトキシエタン（DME;60mL）中の３−アセチル−５
−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール（5.33g、21.1
ミリモル、含水）の攪拌溶液に、窒素下、室温で、水
（20mL）、重炭酸ナトリウム（5.32g、63.3ミリモ
ル）、４−ピリジンボロン酸［フィッシャーF.C.等,J.R
ed.Trav.Chim.Pays−Bays,1965,84,439の方法により調
製］（3.11g、25.3ミリモル）および塩化ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（II）（1.48g、2.11ミ
リモル）を加えた。混合物を還流温度で８時間加熱し、
４−ピリジンボロン酸（0.5g、4.07ミリモル）および塩
化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）
（1.48g、2.11ミリモル）を反応混合物に更に加え、還
流温度で６時間攪拌した。冷却後、反応混合物を、セラ
イトパッドを介して濾過した。濾液を酢酸エチル（150m
L）で希釈し、全体を水（50mL）で洗浄した。水層を酢
酸エチル（150mL）で抽出し、合わせた有機層を、食塩
水（50mL）および10％HCl水溶液（100mLx2）で洗浄し
た。合わせた酸性水層を、飽和NaHCO₃水溶液で中和し
た。全体を酢酸エチル（100mLx3）で抽出し、合わせた
有機層をMgSO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。その結果
できた固形物をジエチルエーテルで洗浄して2.00gの粗
生成物を得、MeOHから再結晶化して標記生成物（1.13
g、25％収率）を得た。

実施例46 ３−アセチル−４−メチル−２−フェニル−５−（４−
ピリジル）−1H−ピロール ３−アセチル−４−メチル−２−フェニル−1H−ピロー
ルおよび３−アセチル−４−メチル−５−フェニル−1H
−ピロール（工程１） NaH（60％油分散液;700mg、17.5ミリモル）を、乾燥E
t₂O（10mLx2）で洗浄し、減圧下で乾燥した。NaHに、TH
F（20mL）およびDMSO（5mL）中のＮ−（ベンゾトリアゾ
ール−１−イル−メチル）−α−（メチルチオ）フェニ
ルイミン（カトリツスキーA.R.等,Tetrahedron,1995,5
1,13271）（1.41g、5.0ミリモル）および３−ペンテン
−１−オン（0.84mL、8.6ミリモル）の溶液を加えた。
その結果できた混合物を40℃で２時間攪拌し、H₂O（30m
L）により反応停止した。全体をEt₂O（30mLx2）で抽出
し、合わせた有機層を食塩水（20mL）で洗浄し、MgSO₄
上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、ヘキサン−酢酸
エチル（5:1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して、より極性の小さい生成物（0.58g、5
8％収率）を固形物として、及び極性生成物（0.22g、22
％収率）を白色固形物として得た。

３−アセチル−４−メチル−２−フェニル−1H−ピロー
ル（より小さい極性）： 融点156−157℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.14（br.s,1H）,7.41（s,5H）,6.5
9−6.56（m,1H）,2.30（d,J＝1.1Hz,3H）,2.09（s,3
H）． MS（EI）m/z199（M⁺）． C₁₃H₁₃NOから算定した理論値:C,78.36;H,6.58;N,7.03.
測定値:C,78.47;H,6.57;N,7.12. ３−アセチル−４−メチル−５−フェニル−1H−ピロー
ル（極性）： 融点156−157℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.43（br.s,1H）,7.47−7.37（m,5
H）,7.36−7.27（m,1H）,2.45（s,3H）,2.44（s,3H）． MS（EI）m/z199（M⁺）． C₁₃H₁₃NOから算定した理論値:C,78.36;H,6.58;N,7.03.
測定値:C,78.36;H,6.56;N,6.96. ３−アセチル−５−ブロモ−４−メチル−２−フェニル
−1H−ピロール（工程２） 副標記化合物を、実施例45の手法（方法Ｃ）により、
工程１の３−アセチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール
の代わりに３−アセチル−４−メチル−２−フェニル−
1H−ピロールを用いて調製した。

融点158−159℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.15（s,1H）,7.50−7.35（m,5H）,
2.24（s,3H）,2.06（s,3H） MS（EI）m/z279（M⁺）,277（M⁺） ３−アセチル−４−メチル−２−フェニル−５−（４−
ピリジル）−1H−ピロール（工程３） DME（1.5mL）および飽和水性NaHCO₃（0.50mL）中の４
−アセチル−２−ブロモ−３−メチル−５−フェニル−
1H−ピロール（139mg、0.50ミリモル）、４−ピリジル
ボロン酸（307mg、2.5ミリモル）の攪拌懸濁液に、窒素
下でPd（PPh₃）₂Cl₂（70mg、0.10ミリモル）を加えた。
混合物を12時間還流加熱した。冷却後、混合物を、酢酸
エチル（5mL）および水（10mL）で希釈した。有機層を
分離し、次いで、水層を、酢酸エチル（5mLx2）で抽出
した。合わせた有機層を1Mの水性HCl（3mLx2）で抽出し
た。合わせた水層を、10％水性KOHの添加によりpH＝８
になるまで中和した。全体をCH₂Cl₂（10mLx3）で抽出
し、合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、真空で濃縮し
た。残分を、ヘキサン−酢酸エチル（1:2−＞EtOAcの
み）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して標記生成物（42mg、30％収率）を無色固形物とし
て得た。

融点202−203℃ IR（ヌジョール）1670,1650,1600,720cm^-1.¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.59（dd,J＝4.6,1.7Hz,3H）,7.47
（s,5H）,7.35（dd,J＝4.6,1.7Hz,2H）,2.47（s,3H）,
2.11（s,3H）． MS（EI）m/z276（M⁺）． C₁₈H₁₆N₂Oから算定した理論値:C,78.24;H,5.84;N,10.1
4. 測定値:C,78.21;H,5.75;N,9.96. 実施例47 ３−アセチル−４−メチル−５−フェニル−２−（４−
ピリジル）−1H−ピロール 標記化合物を、実施例46の手法により、工程２の３−
アセチル−４−メチル−２−フェニル−1H−ピロールの
代わりに３−アセチル−４−メチル−５−フェニル−1H
−ピロールを用いて調製した。

融点208−209℃ IR（KBr）3100,1730,1700,1680,1450,1420,1350,990,97
0,825,760,700cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ8.62（br.s,3H）,7.55−7.30（m,7
H）,2.37（s,3H）,2.31（s,3H）． MS（EI）m/z276（M⁺）． C₁₈H₁₆N₂Oから算定した理論値:C,78.24;H,5.84;N,10.1
4. 測定値:C,78.06;H,5.80;N,10.01. 実施例48 ３−アセチル−４−メチル−５−（４−ピリジル）−1H
−ピロール ３−アセチル−４−メチル−５−ブロモ−1H−ピロール
（工程１） 副標題化合物を、実施例45の手法（方法Ｃ）により、
工程１の３−アセチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール
の代わりに３−アセチル−４−メチル−1H−ピロールを
用いて調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.46（br.s,1H）,7.35（d,J＝3.3H
z,1H）,2.39（s,3H）,2.26（s,3H）． ３−アセチル−４−メチル−５−（４−ピリジル）−1H
−ピロール（工程２） 標記化合物を、実施例45の手法（方法Ｃ）により、工
程２の３−アセチル−５−ブロモ−2,4−ジメチル−1H
−ピロールの代わりに３−アセチル−４−メチル−５−
ブロモ−1H−ピロールを用いて調製した。

融点210−211℃ IR（KBr）ν1650,1600,1490,1400,1360,1200,1000,820,
720cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ11.86（br.s,1H）,8.57（d,J＝
5.9Hz,2H）,7.81（s,1H）,7.46（d,J＝5.9Hz,2H）,2.43
（s,3H）,2.36（s,3H）． C₁₂H₁₂N₂O0.1H₂Oから算定した理論値:C,71.34;H,6.09;
N,13.87. 測定値:C,71.16;H,6.07;N,13.54. 実施例49 ３−メチル−４−オキソ−２−（４−ピリジル）−4,5,
6,7−テトラヒドロ−1H−インドール ３−メチル−４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H
−インドール（工程１） 副標題化合物を、文献の手法（ハウプトマンS.（Haup
tmann S）等,Z.Chem.,1966,3,107.ラビナE.（Ravina
E.）等,Bio.Med.Chem.Lett.,1995,5,579）により調製し
た。抗−ピルビンアルデヒド１−オキシム（1.3g、15ミ
リモル）、1,3−シクロヘキサンジオン（1.7g、15ミリ
モル）、氷酢酸（12mL）および水（3.0mL）の混合物
を、室温で激しく攪拌した。温度を60℃未満に維持しな
がら亜鉛末（3g）を徐々に加えた。添加後、この結果で
きた褐色溶液を還流温度下で２時間加熱した。冷却後、
反応混合物を、1Mの水性KOHの添加により塩基性にし
た。全体をCH₂Cl₂（50mLx3）で抽出し、合わせた有機層
をMgSO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、ヘキサ
ン−酢酸エチル（3:1−＞EtOAcのみ）で溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して副標題化合物
（1.0g、46％収率）を黄色固形物として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.40（br.s,1H）,6.40（s,1H）,2.7
8（t,J＝6.3Hz,2H）,2.45（t,J＝6.5Hz,2H）,2.29（d,J
＝1.1Hz,3H）,2.17−2.07（m,2H）． ２−ブロモ−３−メチル−４−オキソ−4,5,6,7−テト
ラヒドロ−1H−インドール（工程２） 副標題化合物を、実施例45の手法（方法Ｃ）により、
工程１の３−アセチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール
の代わりに３−メチル−４−オキソ−4,5,6,7−テトラ
ヒドロ−1H−インドールを用いて調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.19（br.s,1H）,2.75（t,J＝6.2H
z,2H）,2.45（t,J＝6.4Hz,2H）,2.23（s,3H）,2.17−2.
07（m,2H）． MS（EI）m/z229（M⁺）,227（M⁺）． ３−メチル−４−オキソ−２−（４−ピリジル）−4,5,
6,7−テトラヒドロ−1H−インドール（工程３） 標記化合物を、実施例45の手法（方法Ｃ）により、工
程２の３−アセチル−５−ブロモ−2,4−ジメチル−1H
−ピロールの代わりに２−ブロモ−３−メチル−４−オ
キソ−4,5,6,7テトラヒドロ−1H−インドールを用いて
調製した。

融点248−249℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ9.58（br.s,1H）,8.56（dd,J＝4.6,
1.6Hz,2H）,7.35（dd,J＝4.6,1.6Hz,2H）,2.88（t,J＝
6.2Hz,2H）,2.55（s,3H）,2.50（t,J＝6.4Hz,2H）,2.21
−2.11（m,2H）． MS（EI）m/z227,226（M⁺）． C₁₄H₁₄N₂O0.7H₂Oから算定した理論値:C,70.39;H,6.20;
N,11.73. 測定値:C,70.45;H,6.12;N,11.64. 実施例50 ３−アセチル−２−ブロモ−４−メチル−５−（４−ピ
リジル）−1H−ピロール 標記化合物を、実施例45の手法（方法Ｃ）により、工
程１の３−アセチル−2,4−ジメチル−1H−ピロールの
代わりに３−アセチル−４−メチル−５−（４−ピリジ
ル）−1H−ピロールを用いて調製した。

融点205−206℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.51（br.s,3H）,7.34（d,J＝5.9H
z,2H）,2.62（s,3H）,2.45（s,3H）． MS（EI）m/z280（M⁺）,278（M⁺）． 実施例51 ３−アセチル−２−（４−フルオロフェニル）−４−メ
チル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール 標記化合物を、実施例46の手法により、工程３の４−
ピリジルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロ
ン酸を用いて３−アセチル−２−ブロモ−４−メチル−
５−（４−ピリジル）−1H−ピロールから調製した。

融点202−203℃ IR（KBr）ν2860,2760,1650,1600,1495,1460,1430,122
5,1100,840,830cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ8.60（br.s,1H）,8.59（d,J＝6.2H
z,2H）,7.45（dd,J＝8.4,5.1Hz,2H）,7.34（dd,J＝5.1,
1.3Hz,2H）,7.17（t,J＝8.4Hz,2H）,2.46（s,3H）,2.11
（s,3H） MS（EI）m/z294（M⁺）． C₁₈H₁₅N₂OF0.3H₂Oから算定した理論値:C,72.13;H,5.25;
N,9.35. 測定値:C,72.05;H,5.27;N,9.05. 実施例52 ３−アセチル−４−メチル−５−（４−ピリジル）−２
−（２−チエニル）−1H−ピロール 標記化合物を、実施例46の手法により、工程３の４−
ピリジルボロン酸の代わりに２−チエニルボロン酸を用
いて３−アセチル−２−ブロモ−４−メチル−５−（４
−ピリジル）−1H−ピロールから調製した。

融点231−232℃ IR（KBr）3200,1650,1600,1430,1350,1220,1000,820,70
0cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ8.65−8.57（m,2H）,8.50（br.s,1
H）,7.46（dd,J＝5.1,1.1Hz,1H）,7.34（dd,J＝4.4,1.8
Hz,2H）,7.25（d,J＝1.1Hz,1H）,7.14（dd,J＝5.1,3.7H
z,1H）,2.45（s,3H）,2.25（s,3H） MS（EI）m/z284,283,282（M⁺）． C₁₆H₁₄N₂OSから算定した理論値:C,68.06;H,5.00;N,9.9
2. 測定値:C,67.74;H,5.00;N,9.68. 実施例53 ４−オキソ−３−フェニル−１−（４−ピリジル）−4,
5,6,7−テトラヒドロイソインドール ７−オキソ−１−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロイ
ソインドールおよび４−オキソ−１−フェニル−4,5,6,
7−テトラヒドロイソインドール（工程１） NaH（60％油分散液;420mg、10.5ミリモル）を、Et₂O
（2x15mL）で洗浄し、減圧下で乾燥した。NaHに、THF
（12mL）およびDMSO（3mL）中のＮ−（ベンゾトリアゾ
ール−１−イルメチル）−α−（メチルチオ）フェニル
イミン（988mg、3.5ミリモル）および２−シクロヘキセ
ン−１−オン（0.41mL、4.3ミリモル）の溶液を、N
₂下、０℃で加えた。反応混合物を40℃で２時間攪拌
し、水（15mL）により反応停止した。全体をEt₂O（2x15
mL）および酢酸エチル（15mL）で抽出し、合わせた有機
層を食塩水（15mL）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過
した。濾液を濃縮し、残分（異性体比＝約6.6:1）を、
ヘキサン−酢酸エチル（5:1−＞2:1）で溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して、より極性の小
さい生成物（85mg、11％収率）および極性生成物（541m
g、73％収率）を得た。

７−オキソ−１−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロイ
ソインドール（より小さい極性）：¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.44（br.s,1H）,7.76（dd,J＝8.5,
1.9Hz,2H）,7.45−7.29（m,3H）,6.61（t,J＝1.1Hz,1
H）,2.76（t,J＝6.3Hz,2H）,2.53（t,J＝6.5Hz,2H）,2.
13−2.04（m,2H）． MS（EI）m/z221（M⁺）． ４−オキソ−１−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロイ
ソインドール（極性）：¹ H−NMR（CDCl₃）δ9.18（br.s,1H）,7.50−7.37（m,5
H）,7.33−7.23（m,1H）,2.89（t,J＝5.9Hz,2H）,2.53
（dd,J＝7.2,5.7Hz,2H）,2.14−2.04（m,2H） MS（EI）m/z221（M⁺）． １−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−4,5,6,7−テ
トラヒドロイソインドール 副標題化合物を、実施例45の手法（方法Ｃ）により、
工程１の３−アセチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール
の代わりに７−オキソ−１−フェニル−4,5,6,7−テト
ラヒドロイソインドールを用いて調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.38（br.s,1H）,7.72（dd,J＝7.7,
1.5Hz,2H）,7.47−7.32（m,3H）,2.64（t,J＝6.2Hz,2
H）,2.52（t,J＝6.5Hz,2H）,2.13−2.03（m,2H）． MS（EI）m/z291（M⁺）,289（M⁺） ４−オキソ−３−フェニル−１−（４−ピリジル）−4,
5,6,7−テトラヒドロイソインドール 標記化合物を、実施例45の手法（方法Ｃ）により、工
程２の３−アセチル−５−ブロモ−2,4−ジメチル−1H
−ピロールの代わりに１−ブロモ−４−オキソ−３−フ
ェニル−4,5,6,7−テトラヒドロイソインドールを用い
て調製した。

融点259−260℃。¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.75（br.s,1H）,8.63（d,J＝6.2H
z,2H）,7.81−7.76（m,2H）,7.49−7.37（m,3H）,7.33
（dd,J＝4.6,1.6Hz,2H）,3.00（t,J＝6.0Hz,2H）,2.59
（t,J＝6.4Hz,2H）,2.20−2.10（m,2H）． MS（EI）m/z288（M⁺）． 実施例54 ７−オキソ−３−フェニル−１−（４−ピリジル）−4,
5,6,7−テトラヒドロイソインドール １−ブロモ−７−オキソ−３−フェニル−4,5,6,7−テ
トラヒドロイソインドール 副標題化合物を、実施例45の手法（方法Ｃ）により、
工程１の３−アセチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール
の代わりに４−オキソ−１−フェニル−4,5,6,7−テト
ラヒドロイソインドールを用いて調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.95（br.s,1H）,7.47−7.26（m,5
H）,2.88（t,J＝6.1Hz,2H）,2.54（t,J＝6.4Hz,2H）,2.
12−2.02（m,2H）． MS（EI）m/z291（M⁺）,289（M⁺） ７−オキソ−３−フェニル−１−（４−ピリジル）−4,
5,6,7−テトラヒドロイソインドール 標記化合物を、実施例45の手法（方法Ｃ）により、工
程２の３−アセチル−５−ブロモ−2,4−ジメチル−1H
−ピロールの代わりに１−ブロモ−７−オキソ−３−フ
ェニル−4,5,6,7−テトラヒドロイソインドールを用い
て調製した。

融点254−255℃。

IR（KBr）2950,1660,1600,1585,1450,1000,820,720,700
cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ8.91（br.s,1H）,8.68−8.60（m,2
H）,7.76（dd,J＝4.6,1.6Hz,2H）,7.48（d,J＝4.4Hz,2
H）,7.42−7.30（m,1H）,2.94（t,J＝6.2Hz,2H）,2.61
（t,J＝6.4Hz,2H）,2.17−2.07（m,2H）． MS（EI）m/z288（M⁺）． C₁₉H₁₆N₂O0.1H₂Oから算定した理論値:C,78.65;H,5.63;
N,9.65. 測定値:C,78.40;H,5.50;N,9.55. 実施例55 ４−オキソ−２−（４−ピリジル）−3,6,6−トリメチ
ル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール 標記化合物を、実施例49の手法により、工程１の1,3
−シクロヘキサンジオンの代わりに2,2−ジメチル−1,3
−シクロヘキサンジオンを用いて調製した。

融点241−241.5℃ IR（KBr）2950,1660,1605,1480,1375,1000,825cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ8.61（dd,J＝4.6,1.7Hz,2H）,8.44
（br.s,1H）,7.31（dd,J＝4.6Hz,1.7Hz,2H）,2.71（s,2
H）,2.55（s,3H）,2.37（s,2H）,1.15（s,6H）． MS（EI）m/z254（M⁺）． C₁₆H₁₈N₂Oから算定した理論値:C,75.56;H,7.13;N,11.0
1. 測定値:C,75.19;H,7.21;N,10.86. 実施例56 ３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−２−（４−ピ
リジル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール 標記化合物を、実施例49の手法により、工程１の1,3
−シクロヘキサンジオンの代わりに２−フェニル−1,3
−シクロヘキサンジオンを用いて調製した。

融点256−257℃ IR（KBr）3220,1620,1600,1485,1440,1380,1070,820,76
0,700cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ8.61（d,J＝6.2Hz,2H）,7.35−7.25
（m,7H）,3.62−3.49（m,1H）,3.15−3.06（m,2H）,2.8
0−2.76（m,2H）,2.60（s,3H）． MS（EI）302（M⁺）． C₂₀H₁₈N₂O0.2H₂Oから算定した理論値:C,78.97;H,6.03;
N,9.21. 測定値:C,79.00;H,5.99;N,9.12. 実施例57 ３−シアノ−４−メチル−2,5−ジ（４−ピリジル）−1
H−ピロール 標記化合物を、2,4−ペンタンジオンの代わりにβ−
アミノクロトノニトリルを用い実施例１の手法により調
製した。

融点270−275℃（酢酸エチル−EtOHから再結晶化） IR（KBr）ν2200,1610,1590,14430,1320,1220,1000,82
0,770,680,520cm^{-1 1} H−NMR（DMSO−d₆）δ12.52（br.s,1H）,8.73（dd,J＝
4.8Hz,1.8Hz,2H）,8.68（dd,J＝4.4Hz,1.5Hz,2H）,7.85
（dd,J＝4.8Hz,1.5Hz,2H）,7.64（dd,J＝4.4Hz,1.5Hz,2
H）,2.37（s,3H）． C₁₆H₁₂N₄1.0H₂Oから算定した理論値:C,69.05;H,5.07;N,
20.13. 測定値:C,68.71;H,4.98;N,20.07. 実施例58−74の化合物を、実施例46の手法により、工
程３の４−ピリジルボロン酸の代わりに相当するボロン
酸または錫試薬を用いて調製した。

実施例58 ３−アセチル−２−（３−アミノフェニル）−４−メチ
ル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点193−195℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.61（dd,J＝4.8Hz,1.9Hz,2H）,8.4
2（bs,1H）,7.34（dd,J＝4.8Hz,1.9Hz,2H）,7.28−7.21
（m,1H）,6.84（d,J＝7.7Hz,1H）,6.77−6.74（m,2H）,
3.81（br.s,2H）,2.45（s,3H）,2.17（s,3H）． MS（FAB）m/z292（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₁₈H₁₇N₃O0.4H₂Oから算定した理論値:C,72.41;H,6.01;
N,14.07. 測定値:C,72.50;H,5.83;N,13.92. 実施例59 ３−アセチル−４−メチル−２−（２−ナフチル）−５
−（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点116−123℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.78（br.s,1H）,8.61−8.57（m,2
H）,7.95−7.84（m,4H）,7.60−7.53（m,3H）,7.39−7.
35（m,2H）,2.47（s,3H）,2.13（s,3H）． MS（FAB）m/z327（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₂₂H₁₈N₂O0.2H₂Oから算定した理論値:C,80.07;H,5.62;
N,8.42. 測定値:C,80.23;H,5.67;N,8.25. 実施例60 ３−アセチル−２−（４−ホルミルフェニル）−４−メ
チル−５（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点97−100℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ10.06（s,1H）,9.21（br.s,1H）,8.
58（d,J＝5.9Hz,2H）,7.96（d,J＝8.0Hz,2H）,7.66（d,
J＝8.0Hz,2H）,7.38（d,J＝5.9Hz,2H）,2.44（s,3H）,
2.21（s,3H）． MS（EI）m/z304（M⁺）． 実施例61 ３−アセチル−４−メチル−２−（１−ナフチル）−５
−（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点218−220℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.69（s,1H）,8.57（d,J＝6.2Hz,2
H）,8.00−7.92（m,2H）,7.78−7.68（m,1H）,7.60−7.
48（m,3H）,7.42−7.33（m,3H）,2.58（s,3H）,1.77
（s,3H）． MS（EI）m/z326（M⁺）． 実施例62 ３−アセチル−２−｛３−（４−フルオロフェノキシ）
フェニル｝−４−メチル−５−（４−ピリジル）−1H−
ピロール 融点158−159℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.63−8.60（m,2H）,8.43（br.s,1
H）,7.45−7.38（m,1H）,7.34−7.32（m,2H）,7.20−7.
17（m,1H）,7.07−7.02（m,6H）,2.44（s,3H）,2.16
（s,3H）． MS（FAB）m/z387（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₂₄H₁₉N₂O₂F0.1H₂Oから算定した理論値:C,74.25;H,4.9
8;N,7.22. 測定値:C,74.44;H,4.92;N,6.84. 実施例63 ３−アセチル−２−｛（４−メトキシカルボニル）フェ
ニル｝−４−メチル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロ
ール 融点187−189℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ9.25（br.s,1H）,8.54（d,J＝4.8H
z,2H）,8.09（d,J＝8.1Hz,2H）,7.54（d,J＝8.1Hz,2
H）,7.37（d,J＝4.8Hz,2H）,3.93（s,3H）,2.43（s,3
H）,2.15（s,3H）． MS（FAB）m/z335（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₂₀H₁₈N₂O₃0.2H₂Oから算定した理論値:C,71.08;H,5.49;
N,8.29. 測定値:C,71.25;H,5.45;N,8.03. 実施例64 ３−アセチル−４−メチル−２−（３−ニトロフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点214−217℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ9.35（br.s,1H）,8.57（d,J＝5.1H
z,2H）,8.37（t,J＝1.9Hz,1H）,8.28−8.24（m,1H）,7.
85−7.80（m,1H）,7.62（t,J＝8.1Hz,1H）,7.39−7.35
（m,2H）,2.44（s,3H）,2.25（s,3H）． MS（FAB）m/z335（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₁₈H₁₅N₃O₃H₂Oから算定した理論値:C,63.71;H,5.05;N,1
2.38. 測定値:C,63.46;H,4.56;N,12.00. 実施例65 ３−アセチル−４−メチル−２−（３−ピリジル）−５
−（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点182−186℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ9.77（br.s,1H）,8.73−8.70（m,1
H）,8.60−8.54（m,3H）,7.86−7.81（m,1H）,7.40−7.
34（m,3H）,2.47（s,3H）,2.18（s,3H）． MS（FAB）m/z278（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₁₇H₁₅N₃O0.8H₂Oから算定した理論値:C,69.99;H,5.74;
N,14.40. 測定値:C,69.82;H,5.28;N,14.22. 実施例66 ３−アセチル−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）−４−メチル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロー
ル 融点206−209℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ9.43（br.s,1H）,8.50（br.d,J＝6.
2Hz,2H）,7.55（dd,J＝6.9Hz,2.2Hz,1H）,7.37−7.32
（m,3H）,7.21（t,J＝8.8Hz,1H）,2.43（s,3H）,2.16
（s,3H）． MS（ESI）m/z328（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₁₈H₁₄N₂OClFから算定した理論値:C,65.76;H,4.29;N,8.
52. 測定値:C,66.16;H,4.40;N,8.26. 実施例67 ３−アセチル−４−メチル−５−（４−ピリジル）−２
−ビニル−1H−ピロール 融点150−155℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.64（dd,J＝4.7Hz,1.8Hz,2H）,8.6
5−8.60（br.s,1H）,7.32（dd,J＝4.7Hz,1.8Hz,2H）,7.
20（dd,J＝17.5Hz,11.4Hz,1H）,5.57（d,J＝17.5Hz,1
H）,5.38（d,J＝11.4Hz,1H）,2.52（s,3H）,2.43（s,3
H）． MS（EI）m/z226（M⁺）． 実施例68 ３−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−メチ
ル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点187.5−189.5℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.91（br.s,1H）,8.56（br.s,J＝6.
2Hz,2H）,7.48−7.40（m,4H）,7.35（br.d,J＝6.2Hz,2
H）,2.44（s,3H）,2.14（s,3H）． MS（ESI）m/z309（Ｍ−Ｈ）^-. C₁₈H₁₅N₂OClから算定した理論値:C,69.57;H,4.86;N,9.0
1. 測定値:C,69.21;H,5.01;N,8.74. 実施例69 ３−アセチル−２−（２−フリル）−４−メチル−５−
（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点218−220℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.95（br.s,1H）,8.65（br.d,J＝6.
2Hz,2H）,7.48（d,J＝1.8Hz,1H）,7.37−7.34（m,2H）,
7.21（d,J＝3.3Hz,1H）,6.53（dd,J＝3.3Hz,1.8Hz,1
H）,2.47（s,3H）,2.46（s,3H）． MS（ESI）m/z267（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₁₆H₁₄N₂O₂から算定した理論値:C,72.17;H,5.30;N,10.5
2. 測定値:C,71.81;H,5.40;N,10.44. 実施例70 ３−アセチル−４−メチル−５−（４−ピリジル）−２
−（３−チエニル）−1H−ピロール 融点240−244℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.94（s,1H）,8.55（br.d,J＝6.2H
z,2H）,7.49−7.42（m,2H）,7.34（br.d,J＝6.2Hz,2
H）,7.22（dd,J＝5.1Hz,1.4Hz,1H）,2.46（s,3H）,2.18
（s,3H）． MS（ESI）m/z283（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₁₆H₁₄N₂OS0.1H₂Oから算定した理論値:C,67.63;H,5.04;
N,9.86. 測定値:C,67.53;H,4.93;N,9.59. 実施例71 ３−アセチル−４−メチル−２−（４−メチルチオフェ
ニル）−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点169−172℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ9.10（s,1H）,8.53（dd,J＝4.4Hz,
1.4Hz,2H）,7.40−7.26（m,6H）,2.52（s,3H）,2.44
（s,3H）,2.13（s,3H）． MS（ESI）m/z323（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₁₉H₁₈N₂OS0.2H₂Oから算定した理論値:C,70.00;H,5.69;
N,8.59. 測定値:C,69.95;H,5.83;N,8.38. 実施例72 ３−アセチル−２−（２−フルオロフェニル）−４−メ
チル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点220−222℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.76（br.s,1H）,8.60（dd,J＝4.7H
z,1.4Hz,2H）,7.48−7.40（m,2H）,7.35（dd,J＝4.7Hz,
1.4Hz,2H）,7.29−7.17（m,2H）,2.47（s,3H）,2.16
（s,3H）． MS（ESI）m/z295（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₁₈H₁₅N₂OF0.2H₂Oから算定した理論値:C,72.57;H,5.21;
N,9.40. 測定値:C,72.87;H,5.14;N,9.47. 実施例73 ３−アセチル−４−メチル−５−（４−ピリジル）−２
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−1H−ピロール 融点178.5−179.5℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ9.14（bs,1H）,8.57−8.53（m,2
H）,7.74−7.59（m,4H）,7.36（dd,J＝4.6Hz,1.7Hz,2
H）,2.44（s,3H）,2.17（s,3H）． IR（KBr）3200,1640,1600,1460,1425,1320,1170,1130,1
070,1020,950,930cm^-1. MS（EI）m/z344（M⁺）． C₁₄H₁₅N₂OF₃0.2H₂Oから算定した理論値:C,65.59;H,4.4
6;N,8.05. 測定値:C,65.32;H,4.40;N,8.08. 実施例74 ３−アセチル−２−（４−メトキシフェニル）−４−メ
チル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点185−186℃。¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.61（dd,J＝4.4Hz,1.8Hz,2H）,8.4
0（bs,1H）,7.39（dd,J＝6.6Hz,2.2Hz,2H）,7.35（dd,J
＝4.6,1.7Hz,2H）,6.99（dd,J＝6.8,2.0Hz,2H）,3.87
（s,3H）,2.47（s,3H）,2.11（s,3H）． IR（KBr）3200,1600,1490,1460,1420,1405,1280,1250,1
180,1040,840,820cm^-1. MS（EI）m/z306（M⁺）． C₁₉H₁₈N₂O₂0.3H₂Oから算定した理論値:C,73.20;H,6.01;
N,8.99. 測定値:C,73.18;H,5.79;N,8.93. 実施例75 ３−アセチル−４−メチル−２−（４−メチルスルフィ
ニルフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール メタノール（8mL）中の３−アセチル−４−メチル−
２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジ
ル）−1H−ピロール（0.24g、0.74ミリモル）の攪拌溶
液に、水（16mL）中のNaIO₄（0.6g）の溶液を室温で加
えた。15時間攪拌後、沈殿物を、濾過により集めた。濾
液をCH₂Cl₂−EtOH（10:1、50mLx2）で抽出し、MgSO₄上
で乾燥し、真空で濃縮した。固形物を、CH₂Cl₂−EtOH
（10:1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して標記化合物（0.24g、定量的収率）を得た。

融点249−250℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ10.8（s,1H）,8.56（d,J＝5.9Hz,2
H）,7.60（d,J＝8.1Hz,2H）,7.50−7.45（m,4H）,2.69
（s,3H）,2.47（s,3H）,2.18（s,3H）． MS（ESI）m/z339（Ｍ＋Ｈ）^-. C₁₉H₁₈N₂O₂S0.2H₂Oから算定した理論値:C,66.72;H,5.4
2;N,8.19. 測定値:C,66.52;H,5.64;N,8.10. 実施例76 ３−アセチル−４−メチル−２−（４−モルホリノ）−
５−（４−ピリジル）−1H−ピロール ３−アセチル−２−ブロモ−４−メチル−５−（４−
ピリジル）−1H−ピロール（1.6g、5.74ミリモル）とモ
ルホリン（12mL）の混合物を135℃で12時間加熱した。
冷却後、沈殿物を、濾過により集めた。濾液を、CH₂Cl₂
−EtOH（10:1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して0.72gの黄色固体物を得た。酢酸エチ
ル−EtOHからの再結晶化により標記化合物（0.65g、40
％収率）を得た。

融点218−220℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.57（br.s,1H）,8.53（d,J＝5.9H
z,2H）,7.26−7.23（m,2H）,3.89（t,J＝4.4Hz,4H）,3.
18（t,J＝4.4Hz,4H）,2.55（s,3H）,2.42（s,3H）． MS（FAB）m/z286（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₁₆H₁₉N₃O₂から算定した理論値:C,67.35;H,6.71;N,14.7
3. 測定値:C,67.27;H,7.07;N,14.77. 実施例77−81の化合物を、モルホリンの代わりに相当
する乾式アミン類を用い実施例76の手法により調製し
た。

実施例77 ３−アセチル−４−メチル−２−（１−ピペリジニル）
−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点204−207℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.55−8.52（m,2H）,8.23（br.s,1
H）,7.25−7.22（m,2H）,3.11（t,J＝5.1Hz,4H）,2.54
（s,3H）,2.41（s,3H）,1.77−1.61（m,6H）． MS（FAB）m/z284（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₁₇H₂₁N₃O0.2H₂Oから算定した理論値:C,71.15;H,7.52;
N,14.64. 測定値:C,71.23;H,7.61;N,14.36. 実施例78 ３−アセチル−４−メチル−２−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）−５−（４−ピリジル）−1H−ピロー
ル 融点218−220℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.57−8.53（m,2H）,8.46（br.s,1
H）,7.33−7.24（m,4H）,6.99−6.89（m,3H）,3.50−3.
34（m,8H）,2.57（s,3H）,2.43（s,3H）． MS（FAB）m/z361（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₂₂H₂₄N₄O0.2H₂Oから算定した理論値:C,72.58;H,6.76;
N,15.39. 測定値:C,72.52;H,6.86;N,15.15. 実施例79 ３−アセチル−２−｛（1,4−ジオキサ−８−アザスピ
ロ［4.5］−デカン）−８−イル｝−４−メチル−５−
（４−ピリジル）−1H−ピロール 融点200−203℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.55（d,J＝6.3Hz,2H）,8.25（br.
s,1H）,7.23（d,J＝6.3Hz,2H）,4.00（s,4H）,3.25（t,
J＝5.1Hz,4H）,2.55（s,3H）,2.42（s,3H）,1.92（t,J
＝5.1Hz,4H）． MS（FAB）m/z342（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₁₉H₂₃N₃O₃0.4H₂Oから算定した理論値:C,65.46;H,6.88;
N,12.05. 測定値:C,65.32;H,6.73;N,12.30. 実施例80 ３−アセチル−２−（シス−2,6−ジメチルモルホリン
−４−イル）−４−メチル−５−（４−ピリジル）−1H
−ピロール 融点95−100℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ9.42（br.s,1H）,8.43（d,J＝5.8H
z,2H）,7.28−7.24（m,2H）,3.92−3.83（m,2H）,3.24
（br.s,1H）,3.20（br.s,1H）,2.72−2.62（m,2H）,2.5
3（s,3H）,2.41（s,3H）,1.20（d,J＝6.3Hz,6H）． MS（EI）m/z313（M⁺）． 実施例81 ３−アセチル−４−メチル−５−（４−ピリジル）−２
−｛４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル｝−1H
−ピロール 融点89−92℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.75（br.s,1H）,8.51（d,J＝5.1H
z,2H）,8.22（d,J＝4.0Hz,1H）,7.52（t,J＝8.1Hz,1
H）,7.24（d,J＝5.1Hz,2H）,6.71−6.66（m,2H）,3.75
−3.72（m,4H）,3.31−3.27（m,4H）,2.58（s,3H）,2.4
2（s,3H）． MS（ESI）m/z362（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₂₁H₂₃N₅O0.1H₂Oから算定した理論値:C,69.44;H,6.44;
N,19.28. 測定値:C,69.14;H,6.57;N,18.98. 実施例82 ４−オキソ−２−（４−ピリジル）−3,5,5−トリメチ
ル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドールおよび４
−オキソ−２−（４−ピリジル）−3,7,7−トリメチル
−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール ４−オキソ−3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒド
ロ−1H−インドールおよび４−オキソ−3,7,7−トリメ
チル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール 副標題化合物を、実施例49の手法により、工程１のシ
クロヘキサン−1,3−ジオンの代わりに4,4−ジメチルシ
クロヘキサン−1,3−ジオンを用いて調製した。

４−オキソ−3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒド
ロ−1H−インドール¹ H−NMR（CDCl₃）δ7.92（br.s,1H）,6.41（s,1H）,2.7
9（t,J＝6.2Hz,2H）,2.29（d,J＝1.1Hz,3H）,1.97（t,J
＝6.2Hz,2H）,1.18（s,6H）． ４−オキソ−3,7,7−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒド
ロ−1H−インドール¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.10（br.s,1H）,6.40（d,J＝1.1H
z,1H）,2.54（t,J＝6.2Hz,2H）,2.29（d,J＝1.1Hz,3
H）,1.96（t,J＝6.2Hz,2H）,1.34（s,6H）． ２−ブロモ−４−オキソ−3,5,5−トリメチル−4,5,6,7
−テトラヒドロ−1H−インドールおよび２−ブロモ−４
−オキソ−3,7,7−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ
−1H−インドール 副標題化合物を、実施例45の手法（方法Ｃ）により、
工程１の３−アセチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール
の代わりに４−オキソ−3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−
テトラヒドロ−1H−インドールおよび４−オキソ−3,7,
7−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドー
ルを用いて調製した。

２−ブロモ−４−オキソ−3,5,5−トリメチル−4,5,6,7
−テトラヒドロ−1H−インドール¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.15（br.s.1H）,2.77（t,J＝6.3H
z,2H）,2.29（s,3H）,1.97（t,J＝6.3Hz,2H）,1.17（s,
6H）． ２−ブロモ−４−オキソ−3,7,7−トリメチル−4,5,6,7
−テトラヒドロ−1H−インドール¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.15（br.s,1H）,2.54（t,J＝6.3H
z,2H）,2.22（d,J＝1.1Hz,3H）,1.96（t,J＝6.3Hz,2
H）,1.34（s,6H）． ４−オキソ−２−（４−ピリジル）−3,5,5−トリメチ
ル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドールおよび４
−オキソ−２−（４−ピリジル）−3,7,7−トリメチル
−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール 標記化合物を、実施例45の手法（方法Ｃ）により、工
程２の３−アセチル−５−ブロモ−2,4−ジメチル−1H
−ピロールの代わりに２−ブロモ−４−オキソ−3,5,5
−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドー
ルおよび２−ブロモ−４−オキソ−3,7,7−トリメチル
−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドールを用いて調
製した。

４−オキソ−２−（４−ピリジル）−3,5,5−トリメチ
ル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール 融点237−239℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.77（br.s,1H）,8.59−8.56（m,2
H）,7.33−7.30（m,2H）,2.89（t,J＝6.2Hz,2H）,2.54
（s,3H）,2.02（t,J＝6.2Hz,2H）,1.21（s,6H）． MS（FAB）m/z255（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₁₆H₁₈N₂O0.3H₂Oから算定した理論値:C,73.99;H,7.22;
N,10.79. 測定値:C,74.05;H,7.15;N,10.52. ４−オキソ−２−（４−ピリジル）−3,7,7−トリメチ
ル−4,5,6,7−テロラヒドロ−1H−インドール 融点278−280℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.61−8.58（m,2H）,8.49（br.s,1
H）,7.33−7.28（m,2H）,2.58（t,J＝6.2Hz,2H）,2.54
（s,3H）,2.00（t,J＝6.2Hz,2H）,1.42（s,6H）． MS（FAB）m/z255（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₁₆H₁₈N₂O0.2H₂Oから算定した理論値:C,74.51;H,7.19;
N,10.86. 測定値:C,74.53;H,7.31;N,10.63. 実施例83 ３−メチル−４−オキソ−２−（４−ピリジル）−シク
ロヘプテノ（ｂ）ピロール 標記化合物を、実施例49の手法により、工程１のシク
ロヘキサン−1,3−ジオンの代わりにシクロヘプタン−
1,3−ジオンを用いて調製した。

３−メチル−４−オキソ−シクロヘプテノ（ｂ）ピロー
ル¹ H−NMR（CDCl₃）δ9.50（br.s,1H）,6.35（s,1H）,2.9
0−2.80（m,2H）,2.70−2.60（m,2H）,2.26（s,3H）,1.
95−1.85（m,4H）． ２−ブロモ−３−メチル−４−オキソ−シクロヘプテノ
（ｂ）ピロール¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.60（br.s,1H）,2.88（t,J＝5.9H
z,2H）,2.67（t,J＝5.5Hz,2H）,2.21（s,3H）,1.90−1.
86（m,4H）． ３−メチル−４−オキソ−２−（４−ピリジル）−シク
ロヘプテノ（ｂ）ピロール 融点205−210℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.85（br.s,1H）,8.57−8.53（m,2
H）,7.32−7.25（m,2H）,3.00−2.95（m,2H）,2.73−2.
68（m,2H）,2.48（s,3H）,1.98−1.93（m,4H）． MS（ESI）m/z241（Ｍ＋Ｈ）⁺. C₁₅H₁₆N₂O0.5H₂Oから算定した理論値:C,72.26;H,6.87;
N,11.24. 測定値:C,71.98;H,6.46;N,11.29. 実施例84 ３−アセチル−４−メチル−２−ニトロ−５−（４−ピ
リジル）−1H−ピロール 冷却した（−10〜20℃）無水酢酸（1.2mL）に、発煙
硝酸（0.13mL）および硫酸（１滴）を加えた。３分間攪
拌後、３−アセチル−４−メチル−５−（４−ピリジ
ル）−1H−ピロール（0.2g、１ミリモル）を、混合物に
加えた。その結果できた混合物を室温に温め、更に１時
間攪拌した。混合物を、飽和水性NaHCO₃に注ぎ入れた。
全体を酢酸エチル（30mLx4）で抽出し、合わせた有機層
を、食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、真空で濃縮し
た。残分を、酢酸エチル−ヘキサン（2:1）で溶出する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合
物（35mg、14％収率）を得た。

融点187−188℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ10.95（br.s,1H）,8.67（d,J＝5.9H
z,2H）,7.43−7.40（m,2H）,2.62（s,3H）,2.23（s,3
H）． MS（EI）m/z245（M⁺）． C₁₂H₁₁N₃O₃0.25H₂Oから算定した理論値:C,57.71;H,4.6
4;N,16.83. 測定値:C,58.23;H,4.50;N,16.28. 実施例85 2,4−ジメチル−３−トリフルオロアセチル−５−（４
−ピリジル）−1H−ピロール2,4−ジメチル−３−トリ
フルオロアセチル−1H−ピロール 文献の手法（チスウェルB.（Chiswell B.）Inorganic
a Chimica Acta.1972,629）に従い、抗−ピルビンアル
デヒド１−オキシム（1.3g、15ミリモル）、1,1,1−ト
リフルオロ−2,4−ペンタジオン（1.85mL、15ミリモ
ル）、氷酢酸（12mL）およびH₂O（3.0mL）の混合物を、
室温で激しく攪拌した。このフラスコに、温度を60℃未
満に維持しながら亜鉛末（3g）を徐々に加えた。添加
後、その結果できた褐色溶液を還流条件下で２時間加熱
した。室温に冷ました後、反応混合物を、2Mの水性NaOH
の添加により塩基性にし、次いで、濾過した。濾液をCH
₂Cl₂（20mLx3）で抽出し、合わせた有機層をMgSO₄上で
乾燥し、真空で濃縮した。残分を、フラッシュクロマト
グラフィー（１−3:1CH₂Cl₂−ヘキサン）により精製し
て副標題化合物（0.42g、15％収率）を油状物質として
得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.15（br.s,1H）,6.41（q,J＝1.1H
z,1H）,2.52（s,3H）,2.23（t,J＝1.1Hz,3H）． MS（EI）m/z191（M⁺）． ２−ブロモ−3,5−ジメチル−４−トリフルオロアセチ
ル−1H−ピロール 副標題化合物を、実施例45の手法（方法Ｃ）により、
工程１の３−アセチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール
の代わりに2,4−ジメチル−３−トリフルオロアセチル
−1H−ピロールを用いて調製した。¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.45（br.s,1H）,2.50（s,3H）,2.1
9（s,3H）． MS（EI）m/z271（M⁺）,269（M⁺）． 2,4−ジメチル−３−トリフルオロアセチル−５−（４
−ピリジル）−1H−ピロール 標記化合物を、実施例45の手法（方法Ｃ）により、工
程２の３−アセチル−５−ブロモ−2,4−ジメチル−1H
−ピロールの代わりに２−ブロモ−3,5−ジメチル−４
−トリフルオロアセチル−1H−ピロールを用いて調製し
た。

融点169−170℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ10.3（br.s,1H）,8.52（d,J＝4.8H
z,2H）,7.34（dd,J＝4.6Hz,1.7Hz,2H）,2.61（s,3H）,
2.42（s,3H）． MS（EI）m/z268（M⁺）． IR（KBr）3000,1665,1605,1475,1440,1425,1280,1200,1
160,1040,1000,920,830,735cm^-1. C₁₃H₁₁N₂OFから算定した理論値:C,58.21;H,4.13;N,10.4
4. 測定値:C,57.91;H,4.08;N,10.37. 実施例86 3,6−ジメチル−４−オキソ−２−（４−ピリジル）−
4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール 文献の手法（チスウェルB.Inorganica Chimica Acta.
1972,629）に従い、１−ヒドロキシイミノ−１−（４−
ピリジル）−２−プロパノン（タナカA.（Tanaka A.）
等,Chem.Pharm.Bull.,1992,40,3206）（0.49g、3.0ミリ
モル）、５−メチル−1,3−シクロヘキサンジオン（0.3
8g、3.0ミリモル）、氷酢酸（2.4mL）およびH₂O（0.6m
L）の混合物を、室温で激しく攪拌した。このフラスコ
に、温度を60℃未満に維持しながら亜鉛末（0.6g）を徐
々に加えた。添加後、その結果できた褐色溶液を還流条
件下で２時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物
を、2Mの水性NaOHの添加により塩基性にし、次いで、濾
過した。濾液をCH₂Cl₂（20mLx3）で抽出し、合わせた有
機層をMgSO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、フ
ラッシュクロマトグラフィー（１−5:1EtOAc−ヘキサン
次いで、EtOAcのみ）により精製して所望の生成物（0.1
2g、17％収率）を得た。

融点247−248℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.59（dd,J＝4.6Hz,1.6Hz,3H）,7.3
1（dd,J＝4.6Hz,1.6Hz,2H）,2.95−2.86（m,1H）,2.60
−2.30（m,3H）,2.54（s,3H）,2.30−2.19（m,1H）,1.1
6（d,J＝6.2Hz,3H）． IR（KBr）2950,1650,1600,1520,1480,1420,1380,1220,1
070,995,835,680cm^-1. MS（EI）m/z240（M⁺）． C₁₅H₁₆N₂O0.1H₂Oから算定した理論値:C,74.42;H,6.74;
N,11.57. 測定値:C,74.18;H,6.80;N,11.23. 実施例87 ３−メチル−４−オキソ−２−（４−ピリジル）−６−
チア−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール 文献の手法（チスウェルB.Inorganica Chimica Acta.
1972,629）に従い、１−ヒドロキシイミノ−１−（４−
ピリジル）−２−プロパノン（0.45g、2.7ミリモル）、
チアシクロヘキサン−3,5−ジオン（テラサワT.（Teras
awa T.），オカダT.（Okada T.）,J.Org.Chem.1977,42,
1163）（0.39g、3.0ミリモル）、氷酢酸（2.4mL）およ
びH₂O（0.6mL）の混合物を、室温で激しく攪拌した。こ
のフラスコに、温度を60℃未満に維持しながら亜鉛末
（0.6g）を徐々に加えた。添加後、その結果できた褐色
溶液を還流条件下で２時間加熱した。室温に冷ました
後、反応混合物を、2Mの水性NaOHの添加により塩基性に
し、次いで、濾過した。濾液をCH₂Cl₂（20mLx3）で抽出
し、合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥し、真空で濃縮し
た。残分を、フラッシュクロマトグラフィー（２−4:1
酢酸エチル−ヘキサン次いで、EtOAcのみ）、次いで熱
酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶化により精製し
て標記化合物（0.10g、15％収率）を得た。

融点209−210℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.98（br.s,1H）,8.60（dd,J＝4.6,
1.7Hz,2H）,7.31（dd,J＝4.6,1.7Hz,2H）,3.86（s,2
H）,3.41（s,2H）,2.52（s,3H）． IR（KBr）2900,2750,1640,1600,1480,1420,1370,1060,1
000,830cm^-1. MS（EI）m/z244（M⁺）． C₁₃H₁₂N₂OSから算定した理論値:C,63.91;H,4.95;N,11.4
7. 測定値:C,64.11;H,5.06;N,11.37. 実施例88 ３−アセチル−２−ホルミル−４−メチル−５−（４−
ピリジル）−1H−ピロール ３−アセチル−2,4−ジメチル−５−（４−ピリジ
ル）−1H−ピロール（800mg、3.74ミリモル）を、THF
（37mL）、酢酸（45mL）および水（37mL）で溶解した。
硝酸セリウム（IV）アンモニウム（8.38g、15.3ミリモ
ル）を、室温で混合液に加え、1.5時間攪拌した。混合
液を2MのNaOH水溶液で中和し、酢酸エチル（150mLx3）
で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO₄
上で乾燥し、真空で蒸発させた。残分を、酢酸エチル−
ヘキサン（2:1）で溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して標記化合物（190mg、22％収率）を
固形物として得た。

融点208−209℃ IR（KBr）ν1660,1600,1470,1430,1280,1250,840cm^-1.¹ H−NMR（CDCl₃）δ10.07（s,1H）,9.99（s,1H）,8.72
（dd,J＝4.4Hz,1.5Hz,2H）,7.39（dd,J＝4.4Hz,1.5Hz,2
H）,2.65（s,3H）,2.45（s,3H）． C₁₃H₁₂N₂O₂0.1H₂Oから算定した理論値:C,67.87;H,5.35;
N,12.18. 測定値:C,67.81;H,5.33;N,11.95. 実施例89 ３−アセチル−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−５
−（４−ピリジル）−1H−ピロール CH₂Cl₂（2mL）およびメタノール（2mL）中の３−アセ
チル−２−ホルミル−４−メチル−５−（４−ピリジ
ル）−1H−ピロール（84mg、0.37ミリモル）の攪拌溶液
に、０℃で、水素化硼素ナトリウム（14mg、0.37ミリモ
ル）を加え、室温で30分間攪拌した。混合物を水（15m
L）に注ぎ入れ、酢酸エチル−エタノール（10:1、20mLx
3）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgS
O₄上で乾燥し、真空で濃縮した。酢酸エチルからの再結
晶化により、標記化合物（20mg、24％収率）を固形物と
して得た。

融点:163−165℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ9.20（s,1H）,8.87−8.58（m,2H）,
7.35−7.20（m,2H）,4.80（s,2H）,2.53（s,3H）,2.48
（s,3H）． IR（KBr）ν1640,1600,1580,1480,1370,1060,1000,940,
830cm^-1. C₁₃H₁₄N₂O₂0.4H₂Oから算定した理論値:C,65.75;H,6.28;
N,11.80. 測定値:C,65.97;H,6.16;N,11.53. 実施例90 ４−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−2,5−ジ
（４−ピリジル）−1H−ピロール 標記化合物を、実施例１の手法により、2,4−ペンタ
ンジオンの代わりに６−メチル−2,4−ヘプタンジオン
を用いて調製した。

融点199−201℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ11.96（br.s,1H）,8.68−8.52
（m,4H）,7.58−7.40（m,4H）,2.35（d,J＝7.0Hz,2H）,
2.31（s,3H）,2.08−1.90（m,1H）,0.75（d,J＝6.6z,6
H） C₂₀H₂₁N₃Oから算定した理論値:C,75.21;H,6.63;N,13.1
6. 測定値:C,75.08;H,6.61;N,13.19. 実施例91 ４−メチル−２−フェニル−５−（４−ピリジル）ピロ
ール−３−カルボン酸メチル ４−メチル−２−フェニルピロール−３−カルボン酸メ
チル THF（20mL）およびDMSO（5mL）中のＮ−（ベンゾトリ
アゾール−１−イル−メチル）−α−（メチルチオ）フ
ェニルイミン（カトリツスキーA.R.等,Tetrahedron,199
5,51,13271）（1.65g、5.84ミリモル）、３−オキソブ
タン酸メチル（878mg、8.77ミリモル）および油中の60
％NaH（701mg、17.5ミリモル）の混合物を室温で４時間
攪拌した。過剰のNaHを、水で慎重に反応停止した。混
合物をジエチルエーテル（150mL）で希釈し、水性10％N
aOH（50mLx3）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、真空で濃縮
した。残分を、酢酸エチル−ヘキサン（1:5）で溶出す
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して副標題
化合物（973mg、78％収率）を油状物質として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:8.31（s,1H）,7.47−7.25（m,5
H）,6.53（s,1H）,3.67（s,3H）,2.29（s,3H）． ５−ブロモ−４−メチル−２−フェニルピロール−３−
カルボン酸メチル THF（1.5mL）中の４−メチル−２−フェニルピロール
−３−カルボン酸メチル（74mg、0.341ミリモル）の溶
液に、NBS（67mg、0.375ミリモル）を−78℃で加えた。
同じ温度で0.25時間攪拌した後、混合液を室温に温め
た。混合液を氷−水（5mL）に注ぎ入れた。全体を酢酸
エチル（20mL）で抽出し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃
縮した。残分を、酢酸エチル−ヘキサン（1:8）で溶出
するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して副標
題化合物（97mg、97％収率）を結晶として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:8.44（br.s,1H）,7.43−7.25（m,5
H）,3.66（s,3H）,2.23（s,3H）． ４−メチル−２−フェニル−５−（４−ピリジル）ピロ
ール−３−カルボン酸メチル ジメトキシエタン（1.5mL）中の５−ブロモ−４−メ
チル−２−フェニルピロール−３−カルボン酸メチル
（82mg、0.278ミリモル）、４−ピリジルボロン酸（68m
g、0.556ミリモル）、PdCl₂（PPh₃）_２（20mg、0.0278
ミリモル）、および飽和水性NaHCO₃（0.3mL）の混合物
を16時間還流した。混合物をCH₂Cl₂（10mLx3）で抽出
し、合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮し
た。残分を、アセトン−ヘキサン（1:2）を用いたPTLC
（1mm）により精製して標記化合物（37mg、46％収率）
を得た。

融点:202−204℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ:9.72（br,s,1H）,8.46（br.s,2
H）,7.66−7.26（m,7H）,3.70（s,3H）,2.49（s,3H）． IR（KBr）ν:3450,1700,1600,1470,1440,1260,1080,700
cm^-1. MS（EI）m/z292（M⁺）． C₁₈H₁₅N₃O₂0.2C₄H₁₀O0.1H₂Oから算定した理論値:C,73.0
9;H,5.94;N,9.07. 測定値:C,73.12;H,5.44;N,8.72. 実施例92 （6RS）−６−メチル−1,3−ジ（４−ピリジル）−6,7
−ジヒドロ−2H−ピラノ［3,4−ｃ］−４−オン エタノール（5mL）中の４−ピリジンカルボキサルデ
ヒド（2.09g、19.5ミリモル）、5,6−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−６−メチル−2H−ピラン−２−オン（1.00
g、7.80ミリモル）、および25％アンモニア溶液（2.0m
L）の混合物を、７時間還流した。室温に冷ました後、
混合物を真空で濃縮した。残存油状物質を、メタノール
−CH₂Cl₂（1:15）で溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して108mgを得た。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶して標記化合物（60mg、2.5％収率）を得
た。

融点：＞280℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ:12.39（br.s,1H）,8.53−8.46
（m,4H）,7.26−7.13（m,4H）,4.74（ddq,J＝11.4,6.2,
および3.9Hz,1H）,3.04（dd,J＝16.5および3.9Hz,1H）,
2.88（dd,J＝16.5および11.4Hz,1H）,1.44（d,J＝6.2H
z,3H）． IR（KBr）ν:3450,1680,1600,2580,1480,1420,1380,108
0,1040,820cm^-1. C₁₈H₁₅N₃O₂0.2C₄H₈O₂から算定した理論値:C,69.92;H,5.
18;N,13.01. 測定値:C,69.54;H,5.19;N,13.01. 実施例93 2,4−ジメチル−５−（４−ピリジル）ピロール−３−
カルボン酸エチル 標記化合物を、実施例45の手法（方法Ｃ）により、工
程２の３−アセチル−５−ブロモ−2,4−ジメチル−1H
−ピロールの代わりに５−ブロモ−2,4−ジメチルピロ
ール−３−カルボン酸エチル（コーデルG.A.（Cordell
G.A.）,J.Org.Chem.,1975,40,3161）を用いて調製し
た。

融点:180−181.5℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ:9.18（br.s,1H）,8.54（d,J＝4.4H
z,1H）,8.53（d,J＝4.8Hz,1H）,7.31（d,J＝4.8Hz,1
H）,7.30（d,J＝4.4Hz,1H）,4.31（q,J＝7.0Hz,2H）,2.
57（s,3H）,2.47（s,3H）,1.37（t,J＝7.0Hz,3H）． IR（KBr）ν:3450,1690,1600,1430,1260,1100,1000,830
cm^-1. C₁₄H₁₆N₂O₂0.1H₂Oから算定した理論値:C,68.33;H,6.64;
N,11.38. 測定値:C,68.00;H,6.66;N,11.30. 実施例94 ２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−（４−
ピリジル）ピロール−３−カルボン酸メチル 氷酢酸（18mL）中の１−ヒドロキシイミノ−１−（４
−ピリジル）−２−プロパノン（500mg、3.05ミリモ
ル）の溶液に、５−メトキシ−３−オキソペンタン酸メ
チル（634mg、3.96ミリモル）を室温で加えた。混合物
に亜鉛末（597mg、9.14ミリモル）を室温で加え、混合
物を100℃で１時間加熱した。混合物を、セライトのパ
ッドを介して濾過し、パッドを酢酸で十分に洗浄した。
濾液を蒸発させて油状残分を得、アセトン−ヘキサン
（1:2）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して標記化合物（220mg、26％収率）を得た。

融点:177−179℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ:9.81（br.s,1H）,8.56−8.53（m,2
H）,7.29−7.27（m,2H）,3.83（s,3H）,3.72（t,J＝5.7
Hz,2H）,3.41（s,3H）,3.29（t,J＝5.7Hz,2H）,2.45
（s,3H）． IR（KBr）ν:3450,1690,1610,1480,1360,1260,1120,100
0,830cm^-1. C₁₅H₁₈N₂O₃から算定した理論値:C,65.68;H,6.61;N,10.2
1. 測定値:C,65.79;H,6.65;N,10.13. 実施例95 2,5−ジ（４−ピリジル）ピロール−３−カルボン酸メ
チル 標記化合物を、実施例10の手法により、プロピオニル
酢酸エチルの代わりに３−メトキシアクリル酸メチルを
用いて調製した。

融点：＞270℃¹ H−NMR（DMSO−d6）δ:12.40（br.s,1H）,8.53（d,J＝
5.9Hz,2H）,8.42（d,J＝6.2Hz,2H）,7.75（s,1H）,7.23
（d,J＝4.8Hz,2H）,7.09（d,J＝5.5Hz,2H）,3.66（s,3
H）． IR（KBr）ν:3450,1700,1600,1430,1420,1350,1190,830
cm^-1. C₁₆H₁₃N₃O₂0.5H₂CO₃から算定した理論値:C,63.87;H,4.5
5;N,13.54. 測定値:C,63.56;H,4.45;N,13.81. 更に、上記の実施例で調製した化合物の化学的構造
を、以下の表にまとめる。表においては、以下の略号を
用いる：メチルはMe、エチルはEtまたはフェニルはPh、
そして、R²は、ピロール環の４の位置に結合しており、
R³は、ピロール環の３の位置に結合している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 7/02 7/02 9/00 9/00 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 29/00 29/00 31/00 31/00 31/12 31/12 37/06 37/06 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 (72)発明者 榊原 稔 愛知県知多郡武豊町字二ケ崎２―113 (56)参考文献 特開 平10−324687（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 401/14 C07D 405/14 C07D 409/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式の化合物及びその薬学的に許容
   することのできる塩： ［ここで、R¹は、以下のものから選ばれ： （ａ）水素、R⁶−,R⁶−NH−、ヒドロキシ−R⁶−またはR
   ⁶−Ｏ−R⁶−； （ｂ）R⁶−CO−、R⁶−Ｏ−CO−R⁶−、カルボキシ−R
   ⁶−、NH₂−CO−またはR⁶−NH−CO−；および （ｃ）Ar−、Ar−R⁶−、Ar−NH−またはAr−CO−； ｛ここで、Arは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノ
   リル、チエニル、フリル、ピロリル、インドリル、ベン
   ゾチエニルおよびベンゾフリルから選ばれ（ここで、そ
   のアリールまたはヘテロアリール基は、C_1-4アルキル、
   C_1-4アルコキシ、ハロ−置換したC_1-4アルキル、ハロ−
   置換したC_1-4アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
   ノ、R⁶−NH−、（R⁶）₂N−、ハロ、ホルミル、ハロ−置
   換したフェノキシ、ハロ−置換したフェニル、C_1-4アル
   キル−置換したフェノキシ、ハロ−置換したフェニルチ
   オ、C_1-4アルコキシカルボニル、C_1-4アルキルチオおよ
   びC_1-4アルキル−SO−から選ばれる１個または２個の置
   換基で任意に置換される）；そして R⁶は、４個までのハロゲン原子により任意に置換された
   C_1-6アルキルである｝； R²およびR⁴は、以下のものから独立に選ばれ： （ｄ）水素、ハロ、R⁶−、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキ
   ニル、ヒドロキシ−R⁶−、R⁶−Ｏ−R⁶−、メルカプト−
   R⁶−、R⁶−Ｓ−R⁶−、−NH₂、R⁶−NH−、（R⁶）_２−Ｎ
   −、R⁶−SO−およびR⁶−SO₂−； （ｅ）1,4−ジオキサ−８−アザスピロ［4,5］−デカニ
   ル、 ｛ここで、Ｙは、−NH、−Ｎ−R⁶、−Ｎ−Ar、Ｏおよび
   Ｓから選ばれ;1は、０、１、２、３、４もしくは５であ
   り;nは、独立に、０、１もしくは２であり；そしてAr
   は、上記で定義した通りである｝； （ｆ）Ar−、Ar−R⁶−、Ar−C_2-6アルケニル、Ar−C_2-6
   アルキニル、Ar−Ｏ−、Ar−Ｏ−R⁶−、Ar−R⁶−Ｏ−、
   Ar−Ｓ−、Ar−R⁶−Ｓ−、Ar−NH−、（Ar）_２−R⁶−、
   Ar−R⁶−NH−もしくは（Ar）_２−Ｎ−； （ｇ）R⁶−CO−、−NO₂、NH₂−CO−、R⁶−NH−CO−、
   （R⁶）_２−Ｎ−CO−、Ar−CO−、（Ar−R⁶）_２−Ｎ−CO
   −、Ar−R⁶−CO−、Ar−NH−CO−もしくはAr−R⁶−NH−
   CO−；および （ｈ）R⁶−CO−NH−、Ar−CO−NH−、Ar−R⁶−CO−NH−
   もしくはH₂N−CO−NH−； ｛ここで、ArおよびR⁶は、上記で定義した通りである
   が、但し、R²は、Arではない｝； R³は、以下のものから選ばれ： （ｉ）C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、ハロ、ヒドロ
   キシ−R⁶−、R⁶−Ｏ−R⁶、R⁶−Ｓ−R⁶−、NH₂−R⁶−も
   しくはR⁶−NH−R⁶−； （ｊ）ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−R⁶−、R⁶−
   CO−、C_2-6アルケニル−CO−、C_2-6アルキニル−CO−、
   R⁶−CO−R⁶−、C_2-6アルケニル−CO−R⁶−、C_2-6アルキ
   ニル−CO−R⁶−、R⁶−Ｏ−CO−、R⁶−Ｏ−CO−R⁶−、R⁶
   −Ｓ−CO−、C_2-6アルケニル−Ｏ−CO−、C_2-6アルキニ
   ル−Ｏ−CO−もしくはR⁶−Ｏ−R⁶−CO−； （ｋ）R⁶−CO−NH−、Ar−CO−NH−、Ar−R⁶−CO−NH
   −、−NH₂、R⁶−NH−、（R⁶）_２−Ｎ−、H₂N−CO−NH
   −、R⁶−NH−CO−NH−、（R⁶）_２−Ｎ−CO−NH−、Ar−
   NH−CO−NH−、（Ar）_２−Ｎ−CO−NH−、HO−Ｎ＝CH−
   R⁶−、R⁶O−Ｎ＝CH−もしくはR⁶O−Ｎ＝CH−R⁶−； （ｌ）R⁶−SO−、R⁶−NH−SO₂−R⁶−SO₂−、−SO₂NH₂、
   −SONH₂、R⁶−NH−SO−、Ar−SO−、Ar−R⁶−SO−、Ar
   −SO₂−、C_2-6アルケニル−SO₂−、C_2-6アルキニル−SO
   ₂−、Ar−R⁶−SO₂−、Ar−NH−SO₂−、Ar−R⁶−NH−SO₂
   −、Ar−NH−SO−もしくはAr−R⁶−NH−SO−；および （ｍ）Ar−CO−、Ar−R⁶−CO−、Ar−C_2-6アルケニル−
   CO−、Ar−C_2-6アルキニル−CO−、Ar−Ｏ−CO−、Ar−
   Ｏ−R⁶−CO−、Ar−Ｓ−R⁶−CO−、Ar−R⁶−Ｏ−CO−、
   Ar−R⁶−Ｓ−CO−、（Ar）_２−C_2-6アルケニル−CO−、
   （Ar）_２−C_2-6アルキニル−CO−、（Ar）_２−R⁶−Ｏ−
   CO−もしくは（Ar）_２−R⁶−Ｓ−CO−； ｛ここで、ArおよびR⁶は、上記で定義した通りであ
   る｝；または R²、R³およびR⁴の内２つは、A¹およびA³が結合している
   炭素原子と共に５個から８個の環原子を有する環を規定
   する一般式−A¹−B¹−A²−B²−A³−の基を共に形成し、
   この環は、ヒドロキシ、R⁶、C_1-4アルコキシおよびArか
   ら選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換され、
   ここで、A¹、A²およびA³は、独立に、直接結合またはC
   _1-4アルキレンであり、B¹およびB²は、独立に、直接結
   合、Ｏ、Ｓ、SO、CO、NHもしくはNR⁶であり； R⁵は、以下のものから独立に選ばれ： （ｎ）水素、ハロ、R⁶−、ヒドロキシ−R⁶−もしくはR⁶
   −Ｏ−R⁶−； （ｏ）Ar−、Ar−R⁶−、Ar−Ｏ−、Ar−Ｓ−、Ar−NH−
   もしくはAr−CO−；および （ｐ）R⁶−CO−、R⁶−Ｏ−CO−もしくはR⁶−NH−CO−；
   または ピリジン環上の隣接する炭素原子に結合しているR⁵の内
   ２つは、縮合ベンゼン環を完成し、このベンゼン環は、
   C_1-4アルキル、ハロ−置換したC_1-4アルキル、ハロ−置
   換したC_1-4アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノお
   よびハロから選ばれる１個または２個の置換基で任意に
   置換され； ｛ここで、R⁶およびArは、上記で定義した通りであ
   る｝； ｍは、０、１、２、３または４であり；そして ピロール環の５の位置に結合しているピリジル環の窒素
   原子は、Ｎオキシド基により任意に置換される］。
2. 【請求項２】R¹が、群（ａ）から選ばれ;R²が、群
   （ｄ）、（ｅ）または（ｆ）から選ばれるが、但しR
   ²は、Arではなく;R³は、群（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）およ
   び（ｍ）から選ばれ;R⁴が、群（ｄ）、（ｅ）または
   （ｆ）から選ばれ;R⁵が、群（ｎ）から選ばれ；そして
   ｍが、０、１または２である、請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】R¹が、水素、C_1-4アルキル、C_1-4アルキル
   アミノ、ハロ−置換したC_1-4アルキル、ヒドロキシ−C
   _1-4アルキル、C_1-4アルコキシアルキルまたはハロC_1-4
   アルコキシ−C_1-4アルキルであり;R²が、水素、ハロ、R
   ⁶−、ヒドロキシ−R⁶−またはR⁶−Ｏ−R⁶−であり;R
   ³が、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、ハロ、ヒドロ
   キシ−R⁶−、R⁶−Ｏ−R⁶、R⁶−Ｓ−R⁶−、R⁶−NH−R
   ⁶−、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−R⁶−、R⁶−C
   O−、C_2-6アルケニル−CO−、C_2-6アルキニル−CO−、R
   ⁶−CO−R⁶−、C_2-6アルケニル−CO−R⁶−、C_2-6アルキ
   ニル−CO−R⁶−、R⁶−Ｏ−CO−、R⁶−Ｏ−CO−R⁶−、R⁶
   −Ｓ−CO−、C_2-6アルケニル−Ｏ−CO−またはR⁶−Ｏ−
   R⁶−CO−であり;R⁴が、水素、R⁶−、１個、２個もしく
   は３個のC_1-4アルキルもしくはフェニルにより任意に置
   換されたモルホリノ、１個、２個もしくは３個のC_1-4ア
   ルキルもしくはフェニルにより任意に置換された１−ピ
   ペリジニル、C_1-4アルキルもしくはフェニル、ピリジ
   ル、キノリル、フリル、チエニルまたはピロリルにより
   その１の位置で任意に置換された４−ピペラジニル、フ
   ェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フ
   リル、ピロリル、インドリル、ベンゾチエニルまたはベ
   ンゾフリルであり（ここで、当該フェニル、ナフチル、
   ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピロリル、イ
   ンドリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルは、C_1-4
   アルキル、C_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ホルミ
   ル、C_1-4ハロ−置換したアルキル、ハロ−置換したフェ
   ノキシ、ハロ−置換したフェニルチオ、C_1-4アルコキシ
   カルボニル、C_1-4アルキルチオおよびC_1-4アルキル−SO
   −から独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に
   置換することができる）;R⁵が、水素、ハロ、C_1-4アル
   キルまたはハロ置換したC_1-4アルキルであり；そしてｍ
   が、０または１である、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】R¹が、水素、C_1-4アルキル、またはC_1-4ア
   ルコキシ−C_1-4アルキルであり;R²が、水素、ハロ、ハ
   ロにより任意に置換されたC_1-4アルキル、ヒドロキシ−
   C_1-4アルキルまたはC_1-4アルコキシ−C_1-4アルキルであ
   り;R³が、C_2-4アルケニル、C_2-4アルキニル、ハロ、ヒ
   ドロキシ−C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ−C_1-4アルキ
   ル、ホルミル、カルボキシ、C_1-4アルキルカルボニル、
   C_1-4アルキルカルボニル−C_1-4アルキル、C_1-4アルコキ
   シ−カルボニル、C_1-4アルコキシカルボニル−C_1-4アル
   キル、C_2-4アルケニルオキシカルボニルまたはC_1-4アル
   キルオキシ−C_1-4アルキルカルボニルであり;R²およびR
   ³が、それぞれピロール環の４および３の位置にあり;R⁴
   が、C_1-4アルキル、モルホリノ、ジメチルモルホリノ、
   １−ピペリジニル、C_1-4アルキル、フェニルもしくはピ
   リジルによりその１の位置で任意に置換された４−ピペ
   ラジニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、
   チエニル、フリルまたはピロリルであり（ここで、当該
   フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、
   フリルまたはピロリルは、C_1-4アルキル、ヒドロキシ、
   C_1-4アルコキシ、ハロ、ホルミル、フルオロフェノキ
   シ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル
   チオ、エチルチオおよびメチル−SO−から独立に選ばれ
   る１個または２個の置換基で任意に置換することができ
   る）；そしてR⁵が、水素またはハロである、請求項３に
   記載の化合物。
5. 【請求項５】R¹が、水素、C_1-4アルキル、またはC_1-4ア
   ルコキシ−C_1-4アルキルであり;R²が、ハロにより任意
   に置換されたC_1-4アルキル、ヒドロキシ−C_1-4アルキル
   またはC_1-4アルコキシ−C_1-4アルキルであり;R³が、C
   _2-4アルケニル、ヒドロキシ−C_1-4アルキル、C_1-4アル
   コキシ−C_1-4アルキル、ホルミル、C_1-4アルキルカルボ
   ニル、C_1-4アルキルカルボニル−C_1-4アルキル、C_1-4ア
   ルコキシ−カルボニル、C_1-4アルコキシカルボニル−C
   _1-4アルキルであり;R⁴が、モルホリノ、１−ピペリジニ
   ル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、１−（２−
   ピリジル）−ピペラジン−４−イル、ピリジル、フェニ
   ル、ナフチル、ピロリル、フリルまたはチエニルである
   （ここで、当該ピリジル、フェニル、ナフチル、ピロリ
   ル、フリルまたはチエニルは、C_1-4アルコキシ、ハロ、
   ホルミル、４−フルオロフェノキシ、メトキシカルボニ
   ル、エトキシカルボニルまたはメチルチオで任意に置換
   することができる）；そしてR⁵が、水素である、請求項
   ４に記載の化合物。
6. 【請求項６】３の位置のR³および２の位置のR⁴が、A¹お
   よびA³が結合している炭素原子と共に５個から８個の環
   原子を有する環を規定する一般式−A¹−B¹−A²−B²−A³
   −の基を共に形成し、この環が、ヒドロキシ、R⁶、C_1-4
   アルコキシおよびArから選ばれる１個以上の置換基で任
   意に置換される（ここで、A¹、A²およびA³は、独立に、
   直接結合またはC_1-4アルキレンであり、B¹およびB²は、
   独立に、直接結合、Ｏ、Ｓ、SO、CO、NHもしくはNR⁶で
   ある）、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】−A¹−B¹−A²−B²−A³−が、−CO−（C
   H₂）_３−、−CO−（CH₂）_２−、−CO−CH₂−Ｃ（CH₃）
   _２−CH₂−、−CO−（CH₂）_２−Ｃ（CH₃）_２−、−CO−
   （CH₂）_４−、−CO−CH₂−CH（CH₃）−CH₂−、−CO−Ｏ
   −CH（CH₃）−CH₂−および−CO−CH₂−Ｓ−CH₂−から選
   ばれる、請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】R¹が、水素、メチルまたはメトキシエチル
   であり;R²が、メチル、エチル、モノフルオロメチル、
   ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、ｎ
   −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
   メトキシメチル、ニトロフェニル、ヒドロキシメチルま
   たはピリジルであり;R³が、アセチル、プロパノイル、
   ペンタノイル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニ
   ル、ホルミル、メタンスルホニル、ヒドロキシエチル、
   ヒドロキシメチル、ベンジルオキシカルボニル、アリル
   オキシカルボニル、カルボキシル、メチルエトキシカル
   ボニル、1,1−ジメチルエトキシカルボニル、プロポキ
   シカルボニル、ブトキシカルボニルまたはメトキシエト
   キシカルボニルであり;R²およびR³が、それぞれピロー
   ル環の４および３の位置にあり;R⁴が、メチル、フェニ
   ル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４
   −フルオロフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、
   チエニル、フェニル、水素、モルホリノ、１−ピペリジ
   ニル、（１−フェニル）−４−ピペラジニルまたは（２
   −ピリジル）−４−ピペラジニルであり；そしてR⁵が、
   水素である、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】以下のものの一つである、請求項１に記載
   の化合物： ３−アセチル−４−メチル−2,5−ジ（４−ピリジル）
   −1H−ピロール； ３−アセチル−４−エチル−2,5−ジ（４−ピリジル）
   −1H−ピロール； ３−アセチル−2,5−ジ（４−ピリジル）−４−トリフ
   ルオロメチル−1H−ピロール； ３−メトキシカルボニル−４−メチル−2,5−ジ（４−
   ピリジル）−1H−ピロール； ３−アセチル−2,4−ジメチル−５−（４−ピリジル）
   −1H−ピロール； ３−アセチル−４−メチル−２−フェニル−５−（４−
   ピリジル）−1H−ピロール； ３−メチル−４−オキソ−２−（４−ピリジル）−4,5,
   6,7−テトラヒドロ−1H−インドール； ３−アセチル−２−（４−フルオロフェニル）−４−メ
   チル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール； ３−アセチル−２−（２−フルオロフェニル）−４−メ
   チル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール； ４−オキソ−２−（４−ピリジル）3,6,6−トリメチル
   −4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール； 3,6−ジメチル−４−オキソ−２−（４−ピリジル）−
   4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール； ４−オキソ−２−（４−ピリジル）3,7,7−トリメチル
   −4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール； ３−アセチル−２−｛（４−メトキシカルボニル）フェ
   ニル｝−４−メチル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロ
   ール； ３−アセチル−４−メチル−２−（１−ピペリジニル）
   −５−（４−ピリジル）−1H−ピロール； ３−アセチル−４−メチル−２−（４−フェニルピペラ
   ジン−１−イル）−５−（４−ピリジル）−1H−ピロー
   ル； ３−アセチル−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
   ル）−４−メチル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロー
   ル； ３−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−メチ
   ル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール； ３−アセチル−２−（４−メトキシフェニル）−４−メ
   チル−５−（４−ピリジル）−1H−ピロール；および ３−アセチル−４−メチル−２−（４−モルホリノ）−
   ５−（４−ピリジル）−1H−ピロール。