KR20070010157A - 폴리(ａｄｐ-리보즈) 폴리머라제(ｐａｒｐ)의 억제제로서의치환된 피리돈 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 일련의 2,3,5-치환된 피리돈 유도체에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006078939028-PCT00373
상기 화학식 I에서,
R, R1, R2, R3 및 R4는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 폴리(아데노신 5'-디포스페이트 리보즈) 폴리머라제(PARP)의 억제제이며, 이에 따라, 특히 중추신경계 관련 질환 및 심혈관계 장애를 포함하는 다양한 질환의 치료 및/또는 예방용 약제로서 유용하다.
폴리(아데노신 5'-디포스페이트 리보즈) 폴리머라제(PARP)의 억제제, 중추신경계 장애, 심혈관계 장애

Description

폴리(ＡＤＰ-리보즈) 폴리머라제(ＰＡＲＰ)의 억제제로서의 치환된 피리돈{Substituted pyridones as inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase(PARP)}
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 일련의 치환된 피리돈 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 일련의 2,3,5-치환된 피리돈 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 폴리(아데노신 5'-디포스페이트 리보즈) 폴리머라제(PARP)의 억제제이며, 이에 따라, 특히 중추신경계와 연관된 질환 및 심혈관계 장애를 포함하는 다양한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 유용하다.
선행기술의 설명
폴리(ADP-리보즈) 신테타제(PARS)로서 또한 공지되어 있는 폴리(아데노신 5'-디포스페이트 리보즈) 폴리머라제[폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제, PARP, EC 2.4.2.30]는 약 2 x 105 분자/핵으로 존재하는 진핵세포의 크로마틴-결합된 핵효소이다. 다세포 유기체에서 PARP의 고도의 진화적 보존은 폴리(ADP-리보실)화의 생리학적 중요성의 표시로서 채택될 수 있다. DNA 스트랜드(strand) 절단에 의해서 활성화되면, PARP는 ADP-리보즈 유니트를 NAD+로부터 히스톤을 포함하는 핵 단백질 및 PARP 그 자체로 전이시킨다. 이 반응은 폴리(ADP) 리보즈 및 니코틴아미드를 생성시키며, 여기서, 후자는 PARP의 네가티브 피드백 억제제(negative feedback inhibitor)이다. 이 서열에서 NAD+의 역할은 다른 효소적 방법에서 산화환원 보조인자로서의 이의 역할과는 상이한 것이다. 이렇게 형성된 폴리(ADP-리보즈)는 일반적으로, ADP-리보즈의 대략 매 25 개의 단위마다 하나의 브랜치(branch)에 의한 선형 및 분지된 연결을 갖는 200개 정도의 리보즈 단위를 함유한다. 연결은 α-(1",2')리보실-글리코즈 결합에 의한 것이다. ADP-리보즈 폴리머 상의 음전하로 인하여, 폴리(ADP-리보실화) 단백질은 DNA에 대한 그들의 친화성을 상실하며, 따라서 불활성화된다. 폴리(ADP-리보실)화는 즉각적이고 공유적이지만, 일시적인 해독-후 변형이다. 폴리(ADP-리보즈)는 동적 상태이며, 이의 신속한 합성에 이어서 효소 폴리(ADP) 글리코하이드롤라제(PARG)에 의해서 촉매되는 분해가 이루어진다. 따라서, PARP 및 그 밖의 다른 변형된 단백질은 그들의 천연상태로 복귀된다. PARP에 대한 검토는 다음의 문헌을 참고로 한다[참조: Liadet. L., "Poly(adenosine 5'-diphosphate) ribose polymerase activation as a cause of metabolic dysfunction in critical illness"; Current Opinions Clin. Nutrition Metabolic Care, 5, 175-184 (2002). Burkle, A., "Physiology and pathophysiology of poly(ADP-ribosyl)ation"; BioEssays, 23, 795-806 (2001). Hageman, G. J. 및 Stierum, R. H., "Niacin, Poly(ADP-ribose) polymerse-1 and genomic stability"; Mutation Res., 475, 45-56 (2001). Smith, S., "The world according to PARP"; Trends Biochem Sci., 26, 174-179 (2001). Tong, W.-M. 등, Poly(ADP-ribose) polymerase: a guardian angel protecting the genome and suppressing tumorigenisis"; Biochim. Biophys. Acta, 1552, 27-37 (2001)].
뇌허혈 시에, 뉴론 내로의 칼슘 유입은 일산화질소 신타제의 활성화를 야기하여, 일산화질소 및 이어서, 반응성 라디칼 퍼옥시니트라이트의 생성을 유도한다. 퍼옥시니트라이트는 DNA에 대한 과도한 손상을 야기하고, PARP의 조절되지 않는 활성화를 제공한다. 세포성 NAD 및 ATP는 빠르게 다 사용되고, 세포는 세포성 에너지 공급원의 상실로 인하여 괴사성 사멸로 사망한다. DNA는 심근허혈 시에 및 염증 시에 퍼옥시니트라이트에 의해서 유사하게 손상된다.
PARP -/- 동물 및 다양한 억제제를 사용한 몇가지 시험은 다수의 질환 모델의 병태생리학에서 PARP의 역할을 지지한다. 졸중 모델에서는, 예를 들어, PARP-결핍성 동물에서의 경색 크기가 대조 PARP +/+ 동물에 비해서 80% 더 작다[참조: Eliasson, M.J.L. 등, "Poly(ADP-ribose)polymerase gene disruption renders mice resistant to cerebral ischemia"; Nature Med., 3, 1089 (1997)]. 또한, 다양한 PARP 억제제(예를 들어, 3-아미노벤즈아미드, GPI 6150, PJ-34 및 니코틴아미드)를 사용한 다수의 연구는 졸중-유도된 경색 용적에서의 감소 및 졸중-후 치료 패러다임에서의 감소된 행동 결핍을 나타내었다. 일반적으로, 문헌[참조: Takahashi, K. 등, "Post-treatment with an inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase attenuates cerebral damage in focal ischemia"; Brain Res., 829, 46, (1999). Mokudai, T. 등, "Delayed treatment with nicotinamide (vitamin B3) improves neurological outcome and reduces infarct volume after transient focal ischemia in Wistar rats"; Stroke, 31, 1679 (2000). Abdelkarim, G.E. 등, "Protective effects of PJ34, a novel, potent inhibitor of poly(ADP ribose) polymerase (PARP) in vitro and in vivo models of stroke"; Int. J. Mol. Med., 7, 255 (2000). Ding, Y. 등, "Long-term neuroprotective effect of inhibiting poly(ADP-ribose) polymerase in rats with middle cerebral artery occlusion using a behavioral assessment"; Brain Res., 915, 210 (2001)]을 참고로 한다.
PARP의 역할이 억제제 또는 녹아웃(knockout)을 사용함으로써 확립된 그 밖의 다른 질환 모델은 스트렙토조신-유도된 당뇨병이다[참조: Mabley, J. G. 등, "Inhibition of poly(ADP-ribose) synthetase by gene disruption or inhibition with 5-iodo-6-amino-1,2-benzopyrone protects mice from multiple-low-dose-streptozotocin-induced diabetes"; Br. J. Pharmacol., 133, 909-919 (2001); Gale, E.A. 등, "Molecular mechanisms of beta-cell destruction in IDDM: the role of nicotinamide"; Horm. Res., 45, 39-43 (1996); 및 Heller, B. 등, "Inactivation of the poly(ADP-ribose) polymerase gene affects oxygen radical and nitric oxide toxicity in islet cells"; J. Biol. Chem., 270, 11176-11180 (1995)].
PARP는 또한 당뇨병성 심근병[참조: Pacher, P. 등, "The role of poly(ADP-ribose) polymerase activation in the development of myocardial and endothelial dysfunction in diabetes"; Diabetes, 51, 514-521 (2002)] 및 두부 외상[참조: LaPlaca, M.C. 등, "Pharmacological inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase is neuroprotective following traumatic brain injury in rats"; J. Neurotrauma, 18, 369-376 (2001)]에도 연관된다. 또한, 문헌[참조: Verma, A., "Opportunities for neuroprotection in traumatic brain injury"; J. Head Trauma Rehabil., 15, 1149-1161 (2000)]을 참고로 한다.
PARP를 수반하는 추가의 질환에는 심근허혈이 포함된다[참조, Pieper, A. A. 등, "Myocardial postischemic injury is reduced by poly(ADP-ribose) polymerase-1 gene disruption"; Mol. Med., 6, 271-282 (2000)]. 또한, 문헌[참조: Grupp, I.L. 등, "Protection against hypoxia reoxygenation in the absence of poly(ADP-ribose) synthetase in isolated working hearts"; J. Mol. Cell. Cardio., 31, 297-303 (1999)]을 참고로 한다.
추가의 질환에는 실험적 앨러지성 뇌척수염(EAE)이 포함된다[참조: Scott, G.S. 등, "Role of poly(ADP-ribose) synthetase activation in the development of experimental allergic encephalomyelitis"; J. Neuroimmunology, 117, 78-86 (2001)].
또한, 암은 화학요법제 또는 방사선요법과 함께 PARP 억제제에 의해서 효과적으로 치료될 수 있는 것으로 보고되었다[참조: Martin, N. M., "DNA repair inhibition and cancer therapy"; J. Photochem. Photobiol. B, 63, 162-170 (2001)]. 마지막으로, 노화 관련된 질환도 PARP에 기인하여 연관되었다[참조: Von Zglinicki, T. 등, "Stress, DNA damage and aging-an integrative approach"; Exp. Geront., 36, 1049-1062 (2001). 추가 참고: Rosenthal, D. S. 등, "Poly(ADP-ribose) polymerase and aging"; "The role of DNA damage and repair in aging", Gilchrist, B. A. 및 Bohr, V. A., eds., Elsevier Science B. V. (2001), 페이지 113-133].
인돌, 벤즈이미다졸, 이소퀴놀린 또는 퀴나졸리논의 유도체와 같은 소수의 상이한 부류의 화학적 화합물이 PARP-억제제로 사용될 수 있는 것으로 문헌[참조: Cristina Cosi, Expert Opin. Ther. Patents, 2002, 12, 1047-1071; Southan 등, Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 321-340]으로부터 공지되어 있다. 대부분의 공지된 PARP-억제제는 비- 또는 폴리사이클릭 골격의 유도체라는 것에 주목하는 것이 중요하다.
피리돈 유도체는 약제로서 사용될 잠재성을 갖는 것으로 공지되어 있지만, 이들 유도체 중의 어떤 것도 PARP 효소에 대한 어떤 활성을 특징으로 한다고는 지금까지 보고되지 않았다. 보다 더욱 중요하게는, 문헌에 기술된 피리돈 유도체는 본 발명의 화합물과 상당히 상이하다.
예를 들어, 미국 특허 제4,699,914호는 환자에게서 울혈성 심부전증의 치료를 위해서 사용될 수 있는 피리돈 유도체를 기술하고 있다. 이들은 피리돈 환의 5 위치에서의 치환이 이미다졸-1-일에 의해서 다시 치환되어야 하는 페닐렌 또는 티에닐렌 부위를 필요로 한다는 점에서 본 발명의 화합물과는 상이하다. 이와는 달리, 본 발명의 피리돈 유도체의 치환체 Ar에는 티에닐 또는 페닐을 포함하는 아릴, 아릴로일 또는 헤테로아릴이 포함된다. 그러나, 상기의 아릴은 어떤 다른 헤테로방향족 잔기에 의해서 더 치환될 수 없다. 대신에, 본 발명의 피리돈은 링커 그룹 Y에 의한 Ar의 치환을 필요로 한다.
미국 특허 제4,431,651호는 강심제로 사용되는 3,4-디하이드로-5-(피리디닐 또는 페닐)-2(1H)-피리디논에 관한 것이다. 이하에 상세히 기술한 바와 같이, 본 발명의 피리돈은 이들 화합물과 구조적으로 상이하다.
본 명세서에 기술된 모든 문헌들은 그대로 본 발명에 참고 문헌으로 포함된 것이다.
PARP의 억제에 의해서 치료될 수 있는 심근경색과 같은 질환은 인간 및 그 밖의 다른 포유동물의 건강에 대한 매우 심각한 위험이기 때문에, 이러한 질환을 치료하기 위한 유익한 치료학적 프로필을 갖는 새로운 약제에 대한 상당한 필요성이 있다. 따라서, PARP에 대한 억제효과를 갖는 추가의 화합물을 제공하기 위한 강력한 수요가 존재한다.
따라서, 본 발명의 목적은 PARP의 효험있고 선택적인 억제제인 일련의 치환된 피리돈 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 본 명세서에 기술된 바와 같은 치환된 피리돈 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 기타 목적 및 추가의 적용범위는 이하의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 실시에 따라 화학식 I의 화합물 및 이의 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체가 제공된다:I
Figure 112006078939028-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R1은 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고, 여기서, 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 하이드록시 및/또는 염소에 의해서 임의로 치환되며;
R2는 Ar-Y이고, 여기서, Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 아릴로일 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 치환체는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이 다), -NO2, -CH2NH2, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-4 알킬), -SO2Cl, -SO2(C1-4 알킬), 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y는 수소, -SO2NR5R6, -(CH2)nNR7R8, -CH=N-OR9, -C(O)NR7R8, -C(O)R9, -CH(OH)R9, -(CH2)nNHC(O)R9, -NHC(O)R9, -NHSO2R9 또는 -(CH2)n-NHSO2R9이며;
R3는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고, 여기서, 상기의 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 하이드록시 또는 염소에 의해서 임의로 치환되며;
R4는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C3-8 사이클로알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고; 또는
R3와 R4는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 C4-8 사이클로알킬 환 또는 벤젠 환을 형성하며;
R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-10 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1 이다), C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서, 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -O-아릴, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 헤테로아릴, -NHC(O)(C1-3 알킬), -COOH, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-3 알킬), -SO2N(C1-3 알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)N(C1-3 알킬)2, -SO2(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬) 또는 -N(C1-3 알킬)2에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있고; 또는
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클을 형성하고; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클을 형성하며; 여기서, 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 옥소, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-3 알킬)로부터 선택되고, 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있으며;
R9는 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고; 여기서, 치환체는 불소, 염소, 브롬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있고;
R11은 하이드록시, C1-3 알콕시, -O-페닐, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2 또는 페닐이며;
n은 1 내지 4의 정수이고;
여기서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이며;
아릴은 6 내지 10-원 방향족 모노- 또는 비사이클릭 환이고;
헤테로사이클은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10-원 비방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클 이며;
단:
Y 및 R이 수소이고, R3 및 R4가 수소 또는 메틸이며, R1이 메틸인 경우에, Ar은 4-메톡시페닐 또는 4-피리디닐이 아니고;
Y 및 R이 수소이고, R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 벤젠 환을 형성하며, R1이 메틸인 경우에, Ar은 페닐이 아니다.
본 발명의 또 다른 관점에서는, 본 발명에 기술된 바와 같은 화학식 I의 일반 구조로 표시되는 화합물의 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함하는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 환자의 폴리(아데노신 5'-디포스페이트 리보즈) 폴리머라제(PARP)의 효과에 의해서 야기된 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 관점에서는, 본 발명에 기술된 바와 같은 화학식 I의 일반 구조로 표시되는 화합물의 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함하는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 환자에게서 뉴론성 효과를 수득하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 관점에서는, 본 발명에 기술된 바와 같은 화학식 I의 일반 구조로 표시되는 화합물의 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함하는 화학 식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 환자에게서 심혈관 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이들 관점 및 다양한 그 밖의 다른 관점은 이하의 상세한 설명으로부터 명백하다.
본 발명에서 사용된 바의 용어들은 다음의 의미를 갖는다:
본 발명에서 사용된 것으로, 용어 "C1-6 알킬"은 메틸 및 에틸 그룹, 및 직쇄 또는 분지된 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 그룹을 포함한다. 특정의 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 3급-부틸이다. "C1-4 알콕시", "C1-4 티오알킬", "C1-4 알콕시C1-4 알킬", "하이드록시C1-4 알킬", "C1-4 알킬카보닐", "C1-4 알콕시카보닐C1-4 알킬", "C1-4 알콕시카보닐", "아미노C1-4 알킬", "C1-4 알킬아미노", "C1-4 알킬카바모일C1-6 알킬", "C1-4 디알킬카바모일C1-4 알킬", "모노- 또는 디-C1-4 알킬아미노C1-4 알킬", "아미노C1-4 알킬카보닐", "디페닐C1-4 알킬", "페닐C1-4 알킬", "페닐카보닐C1-4 알킬" 및 "페녹시C1-4 알킬"과 같은 유도된 용어들은 이에 따라서 이해된다.
본 발명에서 사용된 것으로, 용어 "C2-6 알케닐"에는 에테닐 및 직쇄 또는 분지된 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 그룹이 포함된다. 유사하게, 용어 "C2-6 알키닐"은 에티닐 및 프로피닐 및 직쇄 또는 분지된 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 그룹을 포함한다.
본 발명에서 사용된 것으로, 용어 "C1-4 아실"은 구조적으로 "R-CO-"(여기서, R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1-3 알킬이다)로 또한 표시될 수 있는 "C1-4 알카노일"과 동일한 의미를 갖는다. 추가로, "C1-3 알킬카보닐"은 C1-4 아실과 동일한 의미이다. 구체적으로, "C1-4 아실"은 포르밀, 아세틸 또는 에타노일, 프로파노일, n-부타노일 등을 의미한다. "C1-4 아실옥시" 및 "C1-4 아실옥시알킬"과 같은 유도된 용어들은 이에 따라서 이해된다.
본 발명에서 사용된 것으로, 용어 "C1-6 퍼플루오로알킬"은 상기 알킬 그룹 내의 모든 수소 원자가 불소 원자에 의해서 대체된 것을 의미한다. 예시적인 예로는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸, 및 직쇄 또는 분지된 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸 및 트리데카플루오로헥실 그룹이 포함된다. 유도된 용어인 "C1-6 퍼플루오로알콕시"는 이에 따라서 이해된다.
본 발명에서 사용된 것으로, 용어 "아릴"은 치환되지 않거나 치환된 6 내지 10-원의 방향족 모노- 또는 비사이클릭 환 화합물을 의미한다. 아릴의 구체적인 예로는 페닐 또는 나프틸이 포함되지만, 어떠한 제한도 없다. 치환된 페닐 또는 나프틸의 구체적인 예로는 o-, p-, m-톨릴, 1,2-, 1,3-, 1,4-크실릴, 1-메틸나프틸, 2-메틸나프틸 등이 포함된다. "치환된 페닐" 또는 "치환된 나프틸"은 또한, 본 명세서에서 더 정의되거나, 본 기술분야에서 공지된 것으로서 존재가능한 치환체 중의 어떤 것이라도 포함할 수 있다. "C6-10 아릴설포닐" 등과 같은 유도된 용어는 이에 따라서 이해된다. 유사하게, 아릴로일과 같은 그 밖의 다른 유도된 용어는 "아릴-CO"를 의미한다. 아릴로일의 구체적인 예로는 벤조일, 나프토일, o-, m- 또는 p-톨루오일 등이 포함되지만, 어떤 제한이 있는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 것으로, 용어 "C6-10 아릴C1-4 알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C6-10 아릴이 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1-4 알킬에 더 부착된 것을 의미한다. 대표적인 예로는 벤질, 페닐에틸, 2-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등이 포함된다.
본 발명에서 사용된 것으로, 용어 "헤테로아릴"은 공지된 헤테로원자를 함유하는 방향족 라디칼을 모두 포함한다. 일반적으로, 본 명세서에서 정의된 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이다. 대표적인 5-원 헤테로아릴 라디칼에는 푸라닐, 티에닐 또는 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등이 포함된다. 대표적인 6-원 헤테로아릴 라디칼에는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등의 라디칼이 포함된다. 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼의 대표적인 예에는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피리도푸라닐, 피리도티에닐 등의 라디칼이 포함된다.
본 발명에서 사용된 것으로, 용어 "헤테로사이클릴"은 일반적으로 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10-원의 비-방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 함유하는, 모든 공지된 환원되거나 부분적으로 환원된 헤테로원자 함유 사이클릭 라디칼을 포함한다. 대표적인 3-원 헤테로사이클 라디칼에는 아지리디닐, 옥시라닐 및 티이라닐 등이 포함된다. 대표적인 4-원 헤테로사이클 라디칼에는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐 등이 포함된다. 대표적인 5-원 헤테로사이클 라디칼에는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 2-티아졸리닐, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐 등이 포함된다. 대표적인 6-원 헤테로사이클 라디칼에는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 등이 포함된다. 다양한 그 밖의 다른 헤테로사이클 라디칼에는 아제파닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 및 트리아조카닐 등이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본 발명에서 사용된 것으로, "환자"는 예를 들어, 쥐, 생쥐, 개, 고양이, 기니아 피그, 및 인간과 같은 영장류 등의 온혈동물을 의미한다.
본 발명에서 사용된 것으로, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 조성물, 즉 환자에게 투여할 수 있는 투약형의 형성을 가능하게 하기 위하여 본 발명의 화합물과 혼합되는 비-독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제 또는 그 밖의 다른 물질을 의미한다. 이러한 담체의 한가지 예는 비경구 투여를 위하여 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 오일이다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 염이 의약 제조에 사용될 수 있는 것을 의미한다. 그러나, 다른 염도 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는 예를 들어, 본 발명에 따르는 화합물의 용액을 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 아스코르브산, 석신산, 글루타르산, 아세트산, 살리실산, 신남산, 2-페녹시벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 카본산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합시킴으로써 형성될 수 있는 산부가염이 포함된다. 나트륨 모노하이드로젠 오르토포스페이트 및 칼륨 하이드로젠 설페이트와 같은 산금속염이 형성될 수도 있다. 또한, 이렇게 형성된 염은 모노- 또는 디-산염으로 존재할 수 있으며, 실질적으로 무수물로 존재할 수 있거나 수화될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부위를 수반하는 경우에, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는 알칼리 금속염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염, 및 적합한 유기 리간드에 의해서 형성된 염, 예를 들어, 4급 암모늄 염이 포함될 수 있다.
용어 "입체이성체"는 단지 공간에서의 그들의 원자의 배향이 상이한 개개 분자의 모든 이성체에 대해서 사용되는 일반적인 용어이다. 일반적으로, 이것은 통상적으로 적어도 하나의 비대칭 중심에 기인하여 형성된 거울상 이성체를 포함한다(에난티오머). 본 발명에 따르는 화합물이 두개 또는 그 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우에, 이들은 추가로 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 또한 특정의 개개 분자는 기하이성체(시스/트랜스 또는 E/Z)로 존재할 수도 있다. 유사하게, 본 발명의 특정한 화합물은 통상적으로 호변이성체로서 알려져 있는, 빠른 평형상태로 존재하는 두개 또는 그 이상의 구조적으로 상이한 형태의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성체의 대표적인 예로는 케토-에놀 호변이성체, 페놀-케토 호변이성체, 니트로소-옥심 호변이성체, 이민-엔아민 호변이성체 등이 포함된다. 이러한 이성체 및 이들의 임의의 비율로 된 혼합물은 모두 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에서 사용된 것으로, 'R' 및 'S'는 키랄 중심의 특정한 배열을 의미하도록 유기화학에서 통상적으로 사용되는 용어로서 사용된다. 용어 'R'(rectus)는 가장 낮은 우선 순위쪽으로 결합을 따라서 볼 때 그룹 우선 순위(최고에서 두번째로 가장 낮은 순위까지)의 시계 방향 관계를 갖는 키랄 중심의 배열을 의미한다. 용어 'S'(sinister)는 가장 낮은 우선 순위쪽으로 결합을 따라서 볼 때 그룹 우선 순위(최고에서 두번째로 가장 낮은 순위까지)의 시계반대 방향 관계를 갖는 키랄 중심의 배열을 의미한다. 그룹의 우선 순위는 서열 규칙을 기준으로 한 것이며, 여기서, 우선 순위 결정은 일차로 원자 번호를 기준으로 한다(원자 번호가 감소하는 순서로). 우선 순위의 목록 및 설명은 문헌[참조: Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen 및 Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 포함되어 있다.
(R)-(S) 시스템 이외에, 더 오래된 D-L 시스템이 또한, 특히 아미노산과 관련하여 절대 배위를 나타내기 위하여 본 명세서에서 사용될 수도 있다. 이 시스템에서, 피셔 투영식(Fischer projection formula)은 주쇄의 1 번 탄소가 정점에 있도록 배향된다. 접두어 'D'를 사용하여 작용성(결정성) 그룹이 키랄 중심에서 탄소의 오른쪽에 존재하는 이성체의 절대배위를 나타내며, 'L'은 상기 그룹이 왼쪽에 있는 이성체의 절대배위를 나타낸다.
광범한 개념에서, 용어 "치환된"은 유기화합물의 모든 허용되는 치환체를 포함하는 것으로 생각된다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 몇가지 특정의 양태에서, 용어 "치환된"은 본 명세서에 구체적으로 열거되고/되거나, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 퍼플루오로알킬, 페닐, 하이드록시, -CO2H, 에스테르, 아미드, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 퍼플루오로알콕시, -NH2, Cl, Br, I, F, -NH-저급 알킬, 및 -N(저급 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되는 것을 의미한다. 그러나, 다른 식으로 언급되지 않는 한은, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 그 밖의 다른 적절한 치환체 중의 어떤 것이라도 이들 양태에서 또한 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
"치료학적 유효량"은 지명된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
용어 "신경조직"은 뉴론, 신경 지지세포, 글리아(glia), 쉬반세포(Schwann cells), 그 안에 함유되고 이들 구조를 공급하는 맥관구조, 중추신경계, 뇌, 뇌간, 척수, 중추신경계와 말초신경계의 결합부, 말초신경계 및 연합된 구조를 포함하는(이들로 제한되지는 않음) 신경계를 구성하는 다양한 성분을 의미한다.
용어 "허혈"은 동맥혈의 유입의 폐색에 기인한 국한된 조직빈혈을 의미한다. 전반적 허혈은 전체 기관, 예를 들어, 뇌, 심장 또는 신장에 대한 혈액 유동이 일정시간 동안 중지되는 경우에 나타난다. 전반적 허혈(global ischemia)은 심박동정지로부터 야기될 수 있다. 초점 허혈(focal ischemia)은 장기의 일부가 이의 정상적인 혈액 공급을 허용하지 않을 때 발생한다. 초점 허혈은 혈관의 혈전색전성 폐색, 외상성 두부손상, 부종 또는 뇌종양으로부터 야기될 수 있다. 비록 일시적인 경우라도, 전반적 및 초점 허혈은 둘 다 광범한 뉴론성 손상을 야기할 수 있다. 신경조직 손상은 허혈의 발현에 이어서 몇시간 또는 몇일까지에 걸쳐서 일어나지만, 일부의 영구적인 신경조직 손상은 뇌에 대한 혈류의 중지 이후의 초기 몇분 이내에 나타날 수 있다. 이러한 손상의 대부분은 글루타메이트 독성(심장에서는 글루타메이트 독성이 아님), 및 내피 손상에 의한 혈관작용성 생성물의 방출 및 손상된 조직에 의한 유리 라디칼 및 류코트리엔과 같은 세포독성 생성물의 방출과 같은 조직 재관류의 이차적인 결과로 인한 것이다. 허혈은 또한, 심근경색, 및 관상동맥이 아테롬성경화증, 혈전증 또는 경련의 결과로 폐색된 그 밖의 다른 심혈관 장애 시의 심장에서, 및 망막 허혈 시의 눈에서 나타날 수도 있다.
용어 "허혈 및 재관류 손상 및 신경변성 질환으로 인한 신경조직 손상"은 혈관 발작 및 전반적 허혈 및 초점 허혈뿐만 아니라 망막 허혈에서 나타나는 것과 같은 신경독성이 포함된다.
용어 "신경변성질환"은 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병이 포함된다.
용어 "신경발작(nervous insult)"은 신경조직에 대한 모든 손상 및 그로 인한 무능력 또는 사망을 의미한다. 신경발작의 원인은 대사성, 독성, 신경독성, 열성 또는 화학적, 의원성일 수 있으며, 허혈, 저산소증, 심혈관성 우발증상, 외상, 수술, 압력, 매스효과(mass effect), 출혈, 방사선, 혈관경련, 신경변성 질환, 감염, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증(ALS), 수초발생/수초탈락 과정, 간질, 인식 장애, 글루타메이트 이상 및 이의 이차적인 효과를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "신경보호"는 신경발작을 감소, 정지 또는 완화시키고, 신경발작을 겪고 있는 신경조직을 보호, 회복 또는 소생시키는 효과를 의미한다.
용어 "신경변성을 예방하는"은 신경변성 질환으로 진단되거나 신경변성 질환을 나타낼 위험이 있는 환자에게서 신경변성을 예방하는 능력을 포함한다. 이 용어는 또한, 신경변성 질환을 이미 앓고 있거나, 그 증상을 갖고 있는 환자에게서 더 이상의 신경변성을 방지하는 것을 포함한다.
용어 "치료"는
(i) 질환, 장애 및/또는 상태에 걸리기 쉬운 경향이 있을 수 있지만, 아직 그러한 것으로 진단되지는 않는 환자에게서 질환, 장애 또는 상태가 나타나는 것을 방지하고;
(ii) 질환, 장애 또는 상태를 억제하며, 즉 이의 발현을 저지시키고;
(iii) 질환, 장애 또는 상태를 경감시키며, 즉 질환, 장애 및/또는 상태의 퇴행을 야기하는 것을 의미한다.
본 발명의 한가지 관점에서는, 화학식 I의 화합물 및 이의 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체가 제공된다:
화학식 I
Figure 112006078939028-PCT00002
상기 화학식 I에서,
R은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R1은 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고, 여기서, 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 하이드록시 및/또는 염소에 의해서 임의로 치환되며;
R2는 Ar-Y이고, 여기서, Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 아릴로일 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 치환체는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이다), -NO2, -CH2NH2, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-4 알킬), -SO2Cl, -SO2(C1-4 알킬), 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y는 수소, -SO2NR5R6, -(CH2)nNR7R8, -CH=N-OR9, -C(O)NR7R8, -C(O)R9, -CH(OH)R9, -(CH2)nNHC(O)R9, -NHC(O)R9, -NHSO2R9 또는 -(CH2)n-NHSO2R9이며;
R3는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고, 여기서, 상기의 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 하이드록시 또는 염소에 의해서 임의로 치환되며;
R4는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C3-8 사이클로알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고; 또는
R3와 R4는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 C4-8 사이클로알킬 환 또는 벤젠 환을 형성하며;
R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-10 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이다), C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서, 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -O-아릴, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 헤테로아릴, -NHC(O)(C1-3 알킬), -COOH, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-3 알킬), -SO2N(C1-3 알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)N(C1-3 알킬)2, -SO2(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬) 또는 -N(C1-3 알킬)2에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있고; 또는
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클을 형성하고; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클을 형성하며; 여기서, 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 옥소, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-3 알킬)로부터 선택되고, 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있으며;
R9는 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고; 여기서, 치환체는 불소, 염소, 브롬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있고;
R11은 하이드록시, C1-3 알콕시, -O-페닐, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2 또는 페닐이며;
n은 1 내지 4의 정수이고;
여기서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이며;
아릴은 6 내지 10-원 방향족 모노- 또는 비사이클릭 환이고;
헤테로사이클은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10-원 비방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이며;
단:
Y 및 R이 수소이고, R3 및 R4가 수소 또는 메틸이며, R1이 메틸인 경우에, Ar은 4-메톡시페닐 또는 4-피리디닐이 아니고;
Y 및 R이 수소이고, R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 벤젠 환을 형성하며, R1이 메틸인 경우에, Ar은 페닐이 아니다.
본 발명의 한가지 양태에서, R2는 Ar-Y이고, 여기서, Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 아릴로일이며, Y는 수소이다. 특히, Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴이다. 본 명세서에 열거된 다양한 공지된 치환되지 않거나 치환된 아릴이 사용될 수 있으며, 더욱 특히 한가지 양태에서 Ar은 치환된 페닐이다. 상기에서 추가로 언급된 바와 같이, 이 양태에서는 허용되는 치환된 페닐 중의 어떤 것이라도 사용될 수 있다. 추가로, 이 양태의 화합물은 다음의 특정한 치환체를 갖는다: R은 수소이고, R1은 수소, 메틸 또는 에틸이며, R3는 수소 또는 메틸이고, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소프로페닐 또는 사이클로프로필이다.
이러한 양태의 범주 내에 있는 구체적인 화합물에는 다음의 화합물들이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다:
3-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드록시피리딘-3-일)벤조니트릴;
3-(2,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴;
3-(5-에틸-2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)메틸벤조니트릴;
3-(5-n-프로필-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴;
3-(5-이소프로필-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴;
3-(5-이소프로페닐-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴;
3-(5-사이클로프로필-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-벤조니트릴;
3-에틸-6-메틸-5-페닐-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴; 및
3-(2,5-디에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴.
이러한 양태의 또 다른 관점에서, 화합물은 다음의 특정한 치환체를 갖는다: R은 수소이고, R1은 메틸이며, R3 및 R4는 함께 사이클로헥실 환 또는 벤젠 환을 형성한다.
이러한 양태의 범위 내에서 화합물의 구체적인 예는 다음과 같이 열거될 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다:
3-(3-메틸-1-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조니트릴; 및
3-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조니트릴.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 치환된 벤조일인 Ar을 특징으로 한다. 이 양태의 화합물은 다음의 특정한 치환체를 갖는다: R은 수소이고, R1은 메틸이며, R3는 수소이고, R4는 에틸이다. 이 양태의 화합물의 구체적인 예로는 3-[(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘)-3-카보닐]벤조니트릴이 포함되지만, 어떤 제한은 없다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 R2로서 Ar-Y를 가지며, 여기서, Ar은 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이고, Y는 수소이다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 다양한 헤테로아릴이 이 양태에서 사용될 수 있다. 또한, 본 명세서에 언급된 바와 같이, 헤테로아릴 상의 모든 허용되는 치환체가 이 양태에서 사용될 수 있다. 구체적으로, 헤테로아릴은 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 2H-1,2,4-트리아졸릴, 2-메틸-1,2,4-트리아졸릴, 2,5-디메틸-1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또한, 이 양태의 화학식 I의 화합물은 다음의 치환체를 갖는다: R은 수소이고, R1은 메틸이며, R3는 수소이고, R4는 에틸이다.
이 양태의 범위 내의 구체적인 화합물로는 다음의 화합물들이 포함되지만, 어떤 제한이 있는 것은 아니다:
3-에틸-6-메틸-5-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-(1,2,3-트리아졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-(1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-(2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-(5-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온;
5-(2,5-디메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘;
3-에틸-6-메틸-5-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-(피라졸-1-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-(이미다졸-1-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-(피롤-1-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-(5-아미노메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-[5-시아노푸란-2-일]-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-[5-시아노티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-[5-니트로티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온; 및
5-에틸-2-메틸-1H-[3,3']비피리디닐-6-온.
본 발명의 추가의 양태에서는 또한, Ar이 치환되지 않거나 치환된 티에닐, 페닐 또는 피리디닐인 화학식 I의 화합물이 기술되어 있다. 특히, 본 발명의 이러한 양태의 한가지 관점에서 화학식 I의 화합물은 Y로서 SO2NR5R6에 의해서 치환되지 않거나 치환된 티에닐을 Ar로서 함유하고, 여기서:
R5 및 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬아미노-C1-6 알킬, 페닐-C0-4 알킬, 페녹시-C1-4 알킬, 페닐-아미노-C1-4 알킬, 피리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 푸라닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로푸라닐-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 모르폴리닐-C1-4 알킬, 이미다졸릴-C0-4 알킬, 인돌릴-C0-6 알킬, 벤즈이미다졸릴-C0-4 알킬, 피페리디닐-C0-4 알킬, 피페라지닐-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 디옥솔라닐-C0-4 알킬 및 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클 환을 형성한다.
이 양태에서, 필요에 따라서 전술한 그룹들 중의 어떤 것이라도 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬설포닐, 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리미디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피라지닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리도닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피페리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 이미다졸릴-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 모르폴리닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-아미노-C0-4 알킬 및 치환되지 않거나 치환된 벤조일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된다.
추가로, 이 양태에서 화학식 I의 화합물은 다음의 특정의 치환체를 특징으로 한다: R은 수소이고, R1은 메틸이며, R3는 수소이고, R4는 에틸이다. 이 양태의 범주에 속하는 구체적인 화합물은 다음과 같으며, 어떤 식으로든 제한되지는 않는다:
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-페닐피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-5-{5-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 4-트리플루오로메틸벤질아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 3,5-디플루오로벤질아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 디메틸아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(3,5-디플루오로벤질)메틸아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 [3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(피리딘-2-일)메틸아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 2-페닐아미노에틸아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-메톡시에틸)아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(3-디메틸아미노프로필)아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(5-메틸푸란-2-일)메틸아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 [2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-2-페닐에틸)메틸아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-모르폴린-4-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-벤질피페리딘-4-일)아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-{1-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐]-1H-이미다졸-4-일}에틸)아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)메틸아미드;
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-(1,6-디하이드로피리딘-3-일)]티오펜-2-설폰산(피페리딘-4-일)메틸아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 [3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 1-(피리딘-2-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[4-(2-피페리딘-1-일)에틸피페리진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-피리딘-4-일)메틸피페리진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(3-이미다졸-1-일)프로필아미드 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[4-(2-피리딘-2-일)에틸피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[4-(2-피롤리딘-1-일)에틸피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[4-(3-피롤리딘-1-일)프로필피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미드 하이드로클로라이드;
5-{5-[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미드 디하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(4-피페리딘-1-일)피페리딘-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 [3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미드;
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(2-피페리딘-1-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-{5-[(3-이미다조-1-일)메틸피페리딘-1-설포닐]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-디메틸아미노-2-피리딘-3-일)에틸아미드 디하이드로클로라이드;
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 2-(모르폴린-4-일)-2-(피리딘-3-일)에틸아미드 디하이드로클로라이드;
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(6-메틸피라진-2-일)메틸아미드 하이드로클로라이드;
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일)아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-사이클로헥실메틸피페리딘-4-일)아미드 하이드로클로라이드;
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]-티오펜-2-설폰산 [1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미드 하이드로클로라이드;
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 메틸-(1-메틸피페리딘-4-일]아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 [(6-디메틸아미노피리딘-3-일)메틸]아미드 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-[5-(4-이미다졸-1-일)피페리딘-1-설포닐)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(1-메틸이미다졸-2-일)메틸]아미드 하이드로클로라이드;
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미드 하이드로클로라이드;
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 [1-(피리딘-4-일)메틸(피페리딘-4-일)]아미드 디하이드로클로라이드;
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(1-이미다졸-2-일)메틸(피페리딘-4-일)]아미드 디하이드로클로라이드;
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 4-(피리딘-3-일부틸)]아미드 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-[5-(3-하이드록시피롤리딘-1-설포닐)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-메틸피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-[5-(모르폴린-4-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-5-[5-(4-하이드록시피페리딘-1-설포닐)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 [2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]아미드;
4-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐]피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르;
3-에틸-5-[5-(3-하이드록시메틸피페리딘-1-설포닐)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-5-{5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-메틸피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-디메틸아미노에틸)아미드 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-[5-(피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-피롤리딘-1-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(3-디에틸아미노프로필)아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(푸란-2-일메틸)아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(2-페녹시에틸)아미드;
3-에틸-5-(5-{4-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-설포닐}-티오펜-2-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-[5-(4-벤질피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(피리딘-3-일메틸)아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미드;
5-[5-(4-1,3-벤조디옥솔-5-일메틸피페라진-1-설포닐)-티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-[5-((S)-2-페닐아미노메틸피롤리딘-1-설포닐)-티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 푸란-2-일-메틸-메틸아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-피리딘-3-일-에틸)아미드 하이드로클로라이드;
5-[5-(4-벤조일피페리딘-1-설포닐)티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-피리딘-4-일-에틸)아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(피리딘-4-일메틸)아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(테트라하이드로푸란-2-일메틸)아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-하이드록시프로필)아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-하이드록시에틸)아미드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(4-피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)아미드 하이드로클로라이드;
N-{2-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐아미노]에틸}아세트아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(3,5-디플루오로-페닐)-아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-메틸-1-피리딘-2-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 사이클로프로필 (1-피리딘-2-일)에틸아미드 디하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(2-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-설포닐)-티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 벤질아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 4-메톡시-벤질아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 4-메탄설포닐-벤질아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(1H-인돌-3-일메틸)-아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 {3-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-프로필}-아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 [3-(2R-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 [2-(2R-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 [2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸]-아미드; 및
1-{2-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설포닐아미노]-에틸}-피롤리딘-2-카복실산.
본 발명의 추가의 양태에서는 Ar이 치환되지 않거나 치환된 푸라닐이고, Y가 SO2NR5R6이며, 여기서, R5 및 R6가 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기술된다. 또한, 이 양태에서 화학식 I의 화합물은 다음의 특정한 치환체를 특징으로 한다: R이 수소이고, R1은 메틸이며, R3는 수소이고, R4는 에틸이다. 이 양태의 범주 내에 속하는 구체적인 화합물은 다음과 같으며, 어떤 식으로든 제한되지는 않는다:
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(피리딘-2-일)메틸아미드 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(4-피리딘-4-일)피페라진-1-설포닐]푸란-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(1-벤질피페리딘-4-일)아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(2-모르폴린-4-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(2-피리딘-3-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(3-피롤리딘-1-일)프로필아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(2-피페리딘-1-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-피페리딘-1-일)피페리딘-1-설포닐푸란-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-설포닐)푸란-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(2-피롤리딘-1-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(3-이미다졸-1-일)프로필아미드 하이드로클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(피리딘-3-일)메틸아미드 하이드로클로라이드; 및
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산 3,5-디플루오로-벤질아미드.
본 발명의 또 다른 양태에서는 또한, Ar이 치환되지 않거나 치환된 티에닐, 페닐 또는 피리디닐이고, Y가 (CH2)nNR7R8이며,
여기서, n은 1 내지 4의 정수이고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C0-4 알킬, C3-8 사이클로알케닐-C0-4 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬카보닐, 페닐-C0-4 알킬, 페녹시-C1-4 알킬, 페닐-아미노-C1-4 알킬, 피리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 푸라닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로푸라닐-C0-4 알킬, 티오페닐-C0-4 알킬, 피롤릴-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 모르폴리닐-C1-4 알킬, 이미다졸릴-C0-4 알킬, 피라졸릴-C0-4 알킬, 벤즈이미다졸릴-C0-4 알킬, 피페리디닐-C0-4 알킬, 피페리디닐-C1-4 알킬카보닐, 피페라지닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로나프탈레닐-C0-4 알킬, 인다닐-C0-4 알킬, 디옥솔라닐-C0-4 알킬 및 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클 환을 형성하는 화학식 I의 화합물이 기술된다.
또한, 전술한 이 양태에서, 적절한 경우에 전술한 그룹들은 어떤 것이라도 불소, 염소, 브롬, 옥소, 하이드록시, -CF3, -OCF3, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, C2-4 알카노일, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, -SO2NH2, 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리미디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피라지닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리도닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피페리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 이미다졸릴-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 모르폴리닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-아미노-C0-4 알킬 및 치환되지 않거나 치환된 벤조일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된다.
이 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 특정한 치환체를 특징으로 한다: R은 수소이고, R1은 메틸이며, R3는 수소이고, R4는 에틸이다. 이 양태의 범주 내에 속하는 구체적인 화합물은 다음과 같으며, 어떤 식으로든 제한되지는 않는다:
5-(5-아미노메틸티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-{5-[(4-하이드록시사이클로헥실아미노)메틸]티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-[5-(3-하이드록시피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-[5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-{5-[(2-하이드록시-에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-(5-[1,4']비피페리디닐-1'-일메틸-티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
4-{[5-(5-에틸-2-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-일메틸]-아미노}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드;
3-에틸-5-[5-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일메틸)-티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-{5-[(1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일아미노)-메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
5-{5-[(1-메틸피롤리딘-3-일아미노)-메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(1-메틸-3-페닐-프로필아미노)-메틸]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-(5-사이클로부틸아미노메틸-티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-{5-[(2-메톡시에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일아미노]-티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
5-(5-{[1-(3,5-디플루오로-벤질)-)-피페리딘-4-일메틸]-아미노}메틸-티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(2-피리딘-2-일에틸아미노)메틸]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
5-(5-사이클로프로필아미노메틸-티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-(5-사이클로헥실메틸아미노메틸티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-{5-[(2-사이클로헥스-1-에닐-에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-{5-[(3,5-디플루오로-페닐아미노)-메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(2-페녹시에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-{5-[(3-메틸부트-2-일아미노)메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-(5-피페리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-[5-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4,5]데크-8-일메틸)-티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-옥소-피페리딘-1-일메틸)-티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-{5-[(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-{[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-메틸}-티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-메틸]티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-{[(2-피롤리딘-1-일에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
3-에틸-5-(5-{[(2-(3H-이미다졸-4-일)에틸아미노]메틸}티오펜-2-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
3-에틸-5-[5-(인단-2-일아미노메틸)-티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-[5-(벤질아미노-메틸)-티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-[5-(3,5-디플루오로벤질아미노메틸)티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-{5-[(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일메틸)-티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-(5-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노]메틸}-티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-{[(피리딘-3-일메틸)아미노]메틸}티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-{5-{[피리딘-3-일에틸)아미노]메틸}티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
5-{5-[(3-클로로벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-{5-[(4-클로로벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-{5-[(3-메틸벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-{5-[(4-메틸벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-{5-[(3-메톡시벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-{5-[(4-메톡시벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-(5-{[(티오펜-2-일메틸)아미노]메틸}-티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-(5-피롤리딘-1-일메틸티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-{5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일메틸)(티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-{5-[(3-플루오로피롤리딘-1-일메틸)(티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-{5-[(3-메톡시피롤리딘-1-일메틸)(티오펜-2-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-일메틸]-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드 하이드로클로라이드;
2-디메틸아미노-N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-일메틸]아세트아미드 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-{5-[(2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤질아미노)메틸](티오펜-2-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-[5-(4-벤질피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-페닐피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-[5-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-[(5-피페리딘-1-일)메틸티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-{5-[(2-메톡시벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-{5-[(2-클로로벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-(5-사이클로펜틸아미노메틸티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-(5-사이클로헥실아미노메틸티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-{5-[(S)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-일메틸]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-{5-[(2-플루오로-벤질아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-[5-(3-플루오로피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-[5-(3-메톡시피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-(5-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-[5-(2-벤질아미노에틸)(티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-(5-{[1-(3,5-디플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온;
5-[3-(벤질아미노-메틸)-페닐]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
5'-에틸-2'-메틸-6-피롤리딘-1-일메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온;
5'-에틸-2'-메틸-6-{[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온;
5'-에틸-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-2'-메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온;
6-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-5'-에틸-2'-메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온; 및
5'-에틸-2'-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일메틸)-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온.
본 발명의 또 다른 양태에서는, Ar이 Y로서 -(CH2)nNR7R8에 의해서 치환되지 않거나 치환된 푸라닐이며, 여기서, n, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기술되어 있다.
이 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 특정한 치환체를 특징으로 한다: R이 수소이고, R1이 메틸이며, R3은 수소이고, R4는 에틸이다. 이 양태의 범주 내에 속하는 구체적인 화합물은 다음과 같으며, 어떤 식으로든 제한되지는 않는다:
5-[5-(벤질아미노-메틸)-푸란-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
3-에틸-5-[5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일메틸)푸란-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-{5-[(벤질메틸아미노)메틸]푸란-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(모르폴린-4-일메틸푸란-2-일)-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(피롤리딘-1-일메틸푸란-2-일)-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(3-플루오로피리딘-1-일메틸푸란-2-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
5-(5-아미노메틸-푸란-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
5-{5-[(벤질-피리딘-3-일메틸-아미노)-메틸]-푸란-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
N-[4-({[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트아미드;
2-클로로-5-(2-{[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-아미노}-에틸)-벤젠설폰아미드;
3-에틸-6-메틸-5-(5-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-메틸}-푸란-2-일)-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-푸란-2-일}-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-(5-피롤리딘-1-일메틸-푸란-3-일)-1H-피리딘-2-온; 및
3-에틸-6-메틸-5-(5-피롤리딘-1-일메틸-푸란-3-일)-1H-피리딘-2-온.
본 발명의 또 다른 양태에서는, Ar이 치환되지 않거나 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이고, Y가 수소, -CH=N-OR9, -C(O)NR7R8, -C(O)R9, -CH(OH)R9, -(CH2)nNHC(O)R9 또는 -NHSO2R9인 화학식 I의 화합물이 기술된다. 여기서, n, R7 및 R8은 본 명세서에서 정의한 바와 같으며, R9는 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 일킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, 페닐-C0-4 알킬, 페닐-아미노-C1-4 알킬, 피리디닐-C1-4 알킬, 피롤릴-C1-4 알킬, 피롤리디닐-C1-4 알킬, 모르폴리닐-C1-4 알킬, 이미다졸릴-C1-4 알킬, 벤즈이미다졸릴-C1-4 알킬, 피페리디닐-C1-4 알킬, 피페라지닐-C1-4 알킬, 피라지닐-C1-4 알킬이다.
또한, 이 양태에서 적절한 경우에, 전술한 그룹들 중의 어떤 것이라도 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환될 수 있다.
이 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 특정한 치환체를 특징으로 한다: R은 수소이고, R1은 메틸이며, R3는 수소이고, R4는 에틸이다. 이 양태의 범주 내에 속하는 구체적인 화합물은 다음과 같으며, 어떤 식으로든 제한되지는 않는다:
3-에틸-6-메틸-5-티오펜-2-일-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-6-메틸-5-푸란-2-일-1H-피리딘-2-온;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-메탄올;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]푸란-2-메탄올;
3-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-벤즈알데히드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드;
4-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드;
5-[5-(에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-일]아세트알데히드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-푸란-2-카브알데히드 옥심;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-푸란-2-카브알데히드-O-벤질-옥심;
3-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일-티오펜-2-카브알데히드-O-(피롤리딘-1-일에틸)옥심 하이드로클로라이드;
3-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일-푸란-2-카브알데히드-O-(피롤리딘-1-일에틸)옥심 하이드로클로라이드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카복실산;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카브알데히드;
6-아미노-5'-에틸-2'-메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설포닐 클로라이드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-푸란-2-설포닐 클로라이드;
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-페닐-피페라진-1-카보닐)-푸란-2-일]-1H-피리딘-2-온;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 사이클로프로필아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산(피리딘-2-일메틸)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카복실산 [2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카복실산 부틸아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6-(피롤리딘-1-카보닐)-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산(피리딘-2-일메틸)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산 부틸아미드;
5'-에틸-5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-2'-메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온;
5'-에틸-2'-메틸-5-(피롤리딘-1-카보닐)-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산 사이클로펜틸아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산 [2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산 부틸아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산 사이클로펜틸아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산(2-피리딘-4-일-에틸)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 사이클로펜틸아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 벤질아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(피리딘-2-일메틸)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(피리딘-3-일메틸)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 부틸아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [1-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 카바모일메틸-아미드;
5-에틸-2-메틸-5'-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-[3,3']비피리디닐-6-온;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 디에틸아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(사이클로프로필-피리딘-3-일-메틸)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-하이드록시-프로필)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아미드;
1-(5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카보닐)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(2-하이드록시-페닐)-에틸]-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 카바모일메틸-메틸-아미드;
5-에틸-2-메틸-5'-(4-옥소-피페리딘-1-카보닐)-1H-[3,3']비피리디닐-6-온;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 에틸-피리딘-4-일메틸-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 펜에틸-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(4-설파모일-페닐)-에틸]-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-피리딘-4-일-에틸)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드;
4-{2-[(5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카보닐)]-아미노}-에틸}-벤조산;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-옥소-2-페닐-에틸)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(4-아세틸-페닐)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로필)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(3-메톡시-페닐)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(2-메틸-5-니트로-이미다졸-1-일)-에틸]-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(티아졸-2-일메틸)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-카바모일메틸-페닐)-아미드;
5'-(4-사이클로프로판카보닐-피페라진-1-카보닐)-5-에틸-2-메틸-1H-[3,3']비피리디닐-6-온;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에틸]-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 4-설파모일-벤질아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(3-피리딘-4-일-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(5-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산((1S,6R)-6-카바모일-사이클로헥스-3-에닐)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-메톡시-에틸)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(4-시아노-사이클로헥실메틸)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 3-메톡시-벤질아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 4-하이드록시-3-메톡시-벤질아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드;
3-에틸-6-메틸-5-[5-(2-메틸-아지리딘-1-카보닐)-푸란-2-일]-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-5-{5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-푸란-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 디메틸아미드;
5-[5-(4-벤질-피페라진-1-카보닐)-티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산 디메틸아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산(피리딘-2-일메틸)-아미드;
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산 메톡시-메틸-아미드;
3-에틸-6-메틸-5-[5-(피리딘-2-카보닐)-티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-5-[5-(하이드록시-피리딘-2-일-메틸)-티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-에틸-5-[5-(1-하이드록시-에틸)-푸란-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
사이클로펜탄카복실산 [5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-아미드;
N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-2-페닐-아세트아미드;
N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-벤즈아미드;
N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-4-메톡시-벤즈아미드;
피리딘-2-카복실산 [5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-아미드;
N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-아세트아미드;
3-디메틸아미노-N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-벤즈아미드;
N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-일메틸]-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드;
N-(5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-일)-벤젠설폰아미드;
N-[4-(5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-일설파모일)-페닐]-아세트아미드; 및
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 아미드.
본 발명의 추가의 관점에서는 또한, 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체가 기술되어 있다:
화학식 II
Figure 112006078939028-PCT00003
상기 화학식 II에서,
R1는 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이며, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이며, 여기서, 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 하이드록시 또는 염소에 의해서 임의로 치환되고;
R3는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이며, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이며, 여기서, 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 하이드록시 또는 염소에 의해서 임의로 치환되고;
R4는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C3-8 사이클로알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이며, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이고; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 C4-8 사이클로알킬 환 또는 벤젠 환을 형성하며;
R10은 C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 또는 화학식 CnHxFy의 플루오로알킬이며, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이며;
X는 불소, 염소, 브롬, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이고, 여기서, 치환체는 -CHO, -CO2H, -CO2C1-4 알킬 및 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 관점의 양태에서는, R1, R4 및 R10이 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸이며, R3는 수소인 화학식 II의 화합물이 기술된다.
이 양태의 화합물의 구체적인 예로는 다음의 화합물이 포함되지만, 어떤 식으로든 제한되지는 않는다:
3-브로모-5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘;
3-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-벤즈알데히드;
3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-티오펜-2-일-피리딘;
3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-푸란-2-일-피리딘;
5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-티오펜-2-카브알데히드;
5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-푸란-2-카브알데히드;
4-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-푸란-2-카브알데히드;
5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-6-카브알데히드;
5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[3,3']비피리디닐-5-카복실산;
5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-4-카복실산;
5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-6-카복실산;
5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-5-카복실산; 및
5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-6-일아민.
본 발명의 또 다른 관점에서는, 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자의 폴리(아데노신 5'-디포스페이트 리보즈) 폴리머라제(PARP)의 영향에 의해서 야기된 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 기술되어 있다.
화학식 I
Figure 112006078939028-PCT00004
상기 화학식 I에서,
R은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R1은 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고, 여기서, 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 하이드록시 또는 염소에 의해서 임의로 치환되며;
R2는 Ar-Y이고, 여기서, Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 아릴로일 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 치환체는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이다), -NO2, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-4 알킬), -SO2Cl, -SO2(C1-4 알킬), 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y는 수소, -SO2NR5R6, -(CH2)nNR7R8, -CH=N-OR9, -C(O)NR7R8, -C(O)R9, -CH(OH)R9, -(CH2)nNHC(O)R9, -NHC(O)R9, -NHSO2R9 또는 -(CH2)n-NHSO2R9이며;
R3는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고, 여기서, 상기의 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 하이드록시 또는 염소에 의해서 임의로 치환되며;
R4는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C3-8 사이클로알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고; 또는
R3와 R4는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 C4-8 사이클로알킬 환 또는 벤젠 환을 형성하며;
R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-10 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이다), C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서, 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -O-아릴, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 헤테로아릴, -NHC(O)(C1-3 알킬), -COOH, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-3 알킬), -SO2N(C1-3 알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)N(C1-3 알킬)2, -SO2(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬) 또는 -N(C1-3 알킬)2에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있고; 또는
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클을 형성하고; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클을 형성하며; 여기서, 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 옥소, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-3 알킬)로부터 선택되고, 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있으며;
R9는 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고; 여기서, 치환체는 불소, 염소, 브롬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있고;
R11은 하이드록시, C1-3 알콕시, -O-페닐, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2 또는 페닐이며;
n은 1 내지 4의 정수이다.
이 양태에서는 또한, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이다. 아릴은 6 내지 10-원 방향족 모노- 또는 비사이클릭 환이고; 헤테로사이클은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10-원 비방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이다.
본 발명의 방법의 이러한 양태의 한가지 관점에서, 화학식 I 상의 치환체는 다음의 의미를 갖는다:
R은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R1은 메틸 또는 에틸이며;
R3는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R4는 메틸 또는 에틸이고; 또는
R3 및 R4가 함께 사이클로헥실 환 또는 벤젠 환을 형성하며;
Ar은 치환된 페닐, 치환된 벤조일; 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 2H-1,2,4-트리아졸릴, 2-메틸-1,2,4-트리아졸릴, 2, 5-디메틸-1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 티에닐 및 푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이고;
Y는 수소, -SO2NR5R6, -(CH2)nNR7R8, -CH=N-OR9, -C(O)NR7R8, -C(O)R9, -CH(OH)R9, -(CH2)nNHC(O)R9, 또는 -NHSO2R9이며;
R5 및 R6는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이다), 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, 페닐-C0-4 알킬, 페녹시-C1-4 알킬, 페닐-아미노-C1-4 알킬, 피리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 푸라닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로푸라닐-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 모르폴리닐-C1-4 알킬, 이미다졸릴-C0-4 알킬, 인돌릴-C0-6 알킬, 벤즈이미다졸릴-C0-4 알킬, 피페리디닐-C0-4 알킬, 피페라지닐-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 디옥솔라닐-C0-4 알킬 및 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클 환을 형성하며;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C0-4 알킬, C3-8 사이클로알케닐-C0-4 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬카보닐, 페닐-C0-4 알킬, 페녹시-C1-4 알킬, 페닐-아미노-C1-4 알킬, 피리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 푸라닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로푸라닐-C0-4 알킬, 티오페닐-C0-4 알킬, 피롤릴-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 모르폴리닐-C1-4 알킬, 이미다졸릴-C0-4 알킬, 피라졸릴-C0-4 알킬, 벤즈이미다졸릴-C0-4 알킬, 피페리디닐-C0-4 알킬, 피페리디닐-C1-4 알킬카보닐, 피페라지닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로나프탈레닐-C0-4 알킬, 인다닐-C0-4 알킬, 디옥솔라닐-C0-4 알킬 및 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클 환을 형성한다.
상기 언급한 바와 같이, 적절한 경우에 상기 언급된 그룹들 중의 어떤 것이라도 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된다.
이 양태에서, 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 특정의 질환 또는 장애에는 다음의 것이 포함되지만, 어떤 제한이 있는 것은 아니다: 괴사 또는 세포소멸에 기인한 세포 손상 또는 세포사로 인한 조직 손상, 뉴론 매개된 조직 손상 또는 질환, 허혈증 및 재관류 손상으로 인한 신경조직 손상, 신경학적 장애 및 신경변성 질환, 혈관 졸중, 심혈관 장애, 노화-관련된 황반변성, AIDS 및 그 밖의 면역노화 질환, 관절염, 아테롬성경화증, 악액질, 암, 복제 노화를 포함하는 골격근의 변성질환, 당뇨병, 두부외상, 면역노화, 염증성 장질환, 근위축증, 골관절염, 골다공증, 만성 통증, 급성 통증, 신경병성 통증, 신경 발작, 말초신경 손상, 신부전증, 망막허혈, 패혈성 쇼크 및 노화.
이 양태의 또 다른 관점에서, 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 특정의 질환, 장애 또는 상태에는 다음의 것들이 포함되지만, 어떤 제한이 있는 것은 아니다: 괴사 또는 세포소멸에 기인한 세포 손상 또는 세포사로 인한 조직 손상, 뉴론 매개된 조직 손상 또는 질환, 뇌허혈, 두부외상, 졸중, 재관류 손상, 신경학적 장애 및 신경변성 질환, 혈관 졸중, 심혈관 장애, 심근경색, 심근허혈, 실험적 앨러지성 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS), 심장수술과 관련된 허혈, 노화-관련된 황반변성, 관절염, 아테롬성경화증, 암, 복제 노화를 포함하는 골격근의 변성질환, 당뇨병 및 당뇨성 심근증. 본 명세서에서 사용된 것으로, 심장수술과 관련된 허혈은 환자가 심장 및/또는 폐 장치에 의존할 수 있는 시기인 심장 개방 및 그 밖의 다른 심장수술 중에 나타나는 모든 뇌손상을 의미한다.
더욱 구체적으로, 다발성 경화증(MS)은 중추신경계의 수초탈락을 특징으로 하는 쇠약성, 염증성 신경학적 질환이다. 이 질환은 주로 청소년이 걸리며, 여성에게서 발생빈도가 더 크다. 질환의 증상에는 피로, 무감각, 진전, 얼얼함, 지각부전, 시각장애, 현기증, 인식장해, 비뇨기학적 기능부전, 감소된 이동성 및 우울증이 포함된다. 이 질환의 임상적 패턴은 4 가지 타입으로 분류된다: 재발성-이장성(relapsing-remitting), 이차적 진행성, 일차적-진행성 및 진행성-재발성(progressive-relapsing)(참조: S. L. Hauser 및 D.E. Goodkin, Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases in Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th Edition, vol. 2, Mc Graw-Hill, 1998, 페이지 2409-2419).
본 기술분야에서 숙련된 전문가는 본 명세서에 명백히 언급된 병리학 및 질환 상태가 본 발명의 화합물의 효능을 제한하고자 하는 것이 아니라 오히려 설명하고자 하는 것임을 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PARP의 작용에 의해서 야기된 어떤 질환을 치료하기 위해서라도 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 즉, 본 발명의 화합물은 PARP 억제활성을 가지며, PARP에 의해서 모두 또는 부분적으로 매개된 어떤 질병상태에 대해서라도 완화시키기 위해 효과적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 환자에게 본 명세서에 기술된 화학식 I로 나타내는 화합물의 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함하는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 뉴론 활성에 영향을 미치는 방법이 제공된다. 본 명세서에 기술된 것으로 뉴론 활성은 NMDA 독성에 의해서 매개되거나 매개되지 않을 수 있다. 또한, 이 양태에서는 상술한 바와 같은 모든 바람직한 양태를 포함하여 전술한 바와 같은 치환체의 특정한 정의를 갖는 본 명세서에 기술된 모든 화합물이 사용될 수 있다.
본 발명의 양태의 이러한 관점에서, 구체적인 뉴론 활성은 다음과 같이 열거될 수 있으나, 어떤 제한이 있는 것은 아니다: 손상된 뉴론의 자극, 뉴론 재생의 촉진, 신경변성의 예방 및 신경학적 장애의 치료. 일반적으로, 손상된 뉴론은 뇌허혈, 망막허혈 또는 재관류 손상에 의해서 일어난다. 따라서, 본 발명의 화합물은 뉴론 활성을 개선시킴으로써 허혈증의 영향을 개선시킨다.
이 양태의 추가의 관점에서, 열거될 수 있는 특정한 신경학적 장애에는 다음의 것들이 포함되지만, 어떤 식으로든 제한되지는 않는다: 물리적 손상 또는 질환상태에 의해서 야기된 말초 신경병증, 외상성 뇌손상, 척수에 대한 물리적 손상, 뇌손상과 연관된 졸중, 신경변성과 관련된 신경학적 장애.
또한, 이 양태에서 열거될 수 있는 신경변성과 관련된 특정한 신경학적 장애에는 다음의 것들이 포함되지만, 어떤 식으로든 제한되지는 않는다: 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 근위축성측삭경화증.
본 발명의 추가의 또 다른 양태에서는, 환자에게 본 명세서에 기술된 화학식 I로 나타내는 일반 구조를 갖는 화합물의 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함하는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 심혈관 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 이 양태에서는 상술한 바와 같은 모든 바람직한 양태를 포함하여 전술한 바와 같은 치환체의 특정한 정의를 갖는 본 명세서에 기술된 모든 화합물이 사용될 수 있다.
본 발명의 이러한 양태서 열거될 수 있는 특정한 심혈관 장애에는 관상동맥 질환, 심근경색, 협심증, 심원성 쇼크 및 심혈관 조직손상이 포함되지만, 어떤 식으로든 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 본 발명의 화합물은 또한 암을 치료하는데 효과적이다. 일반적으로, 암을 치료하는데 있어서 본 발명의 화합물은 지금까지 알려져 있거나 미래에 발견될 화학요법제, 방사선요법 또는 그 밖의 다른 치료법의 효과를 증강시키기 위해서 이들과 함께 사용된다. 이들 치료법의 일차적인 목적은 암세포의 DNA를 손상시키서 암세포를 사멸시키는 것이다.
본 명세서에 기술된 바와 같이 본 발명의 방법에서 사용된 화합물의 다양한 양태는 모두 본 명세서에 기술된 바와 같은 다양한 질환상태를 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 언급된 바와 같이, 본 발명의 방법에서 사용된 화합물은 PARP의 작용을 억제할 수 있으며, 따라서 PARP의 활성에 기인하여 야기된 영향 및/또는 상태를 경감시킬 수 있다. 본 발명의 방법의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 본 기술분야에서 공지된 방법 중의 어떤 것에 의해서도 투여될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 경구, 근육내, 피하, 직장, 기관내, 비내, 복강내 또는 국소적 경로에 의해서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 방법들 중의 어떤 것에 의해서라도 합성될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물의 제조 시에 사용될 수 있는 몇 개의 출발물질은 공지되어 있거나, 그 자체를 시판품으로 이용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 몇가지의 전구체 화합물은 또한 문헌에 보고되어 있으며, 본 명세서에 더 상세히 기술된 바와 같은 유사한 화합물을 제조하기 위해서 사용된 방법에 의해서 제조될 수도 있다.
더욱 구체적으로, 본 명세서에 기술된 화합물은 이하의 반응식 1-4의 방법에 따라서 합성될 수 있으며, 여기서, R, R1, R2, R3 및 R4는, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같다. 또한, 이하에 제시된 반응식은 단지 설명을 목적으로 하는 것이며, 화학식 I의 목적하는 최종 화합물을 수득하는 이들 반응식에서 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 이들 변형은 의약화학의 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 인식될 수 있다. 추가로, 본 발명의 다양한 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 더 상세한 합성방법은 이하의 구체적인 실시예에 의해서 설명된다.
반응식 1은 R10 및 X가 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 II의 중간체 화합물을 사용하여 R이 수소인 본 발명의 화학식 I의 다양한 화합물을 제조하는 방법을 예시한 것이다.
Figure 112006078939028-PCT00005
반응식 1, 단계 1에서, 화학식 III의 화합물은 본 기술분야에서 공지된 어떤 방법을 사용하여서도 화학식 IV의 화합물로 전환된다. 예를 들어, 이러한 전환반응은 어떤 디아조화 반응을 사용하여서도 수행될 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 적합한 니트라이트 염의 존재하에, 산성 조건하에서 수행된다. 산의 예로는 황산 또는 염산과 같은 광산이 포함되지만, 이러한 변환반응을 유도할 수 있는 그 밖의 다른 무기 또는 유기산 중의 어떤 것이라도 사용될 수 있다. 이용될 수 있는 니트라이트의 예로는 암모늄 니트라이트; 리튬 니트라이트, 나트륨 니트라이트, 칼륨 니트라이트와 같은 알칼리 금속 니트라이트; 또는 칼슘 니트라이트 및 바륨 니트라이트와 같은 알칼리 토금속 니트라이트 등이 포함되지만, 어떤 제한이 있는 것은 아니다. 디아조화 반응은 주위 온도-이하, 주위 온도 또는 주위 온도-이상의 온도를 포함하는 바람직한 어떤 온도조건에서도 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대략 주위 온도 이하 내지 주위 온도에서, 즉 약 -20℃ 내지 30℃의 온도 범위에서 수행된다.
반응식 1, 단계 2에서는, 화학식 IV의 화합물을 할로겐화 반응에 적용하여 화학식 V의 화합물을 수득한다. 목적하는 변형반응을 유도할 수 있는 어떤 공지된 할로겐화제라도 이 단계에서 사용될 수 있다. 예를 들어, N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드, N-요오도석신이미드, 또는 그 밖의 다른 적합한 할로겐화제와 같은 염소화, 브롬화 또는 요오드화 시약이 메탄올 등과 같은 적합한 유기용매의 존재하에서 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 주위 온도 이하 내지 주위 온도에서, 더욱 특히는 약 -30℃ 내지 약 30℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
반응식 1, 단계 3에서는 화학식 V의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시킨다. 일반적으로, 이러한 반응은 적합한 알킬화제를 사용하여 수행될 수 있다. 공지된 알킬화제 중의 어떤 것이라도 이 단계에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 탄산은의 존재하의 요오도메탄은 화학식 II의 화합물의 메틸화 유도체를 제공한다. 이 반응은 일반적으로 주위조건 하에서 수행될 수 있지만, 출발물질 및 알킬화제의 성질에 따라서 주위-이하 내지 주위-이상 온도조건이 사용될 수 있다.
반응식 1, 단계 4에서는 화학식 II의 화합물을 적합한 아릴화, 알킬화 또는 헤테로아릴화제에 적용시켜 화학식 VI의 상응하는 화합물을 형성시킨다. 일반적으로, 이 반응은 스즈키(Suzuki) 커플링 조건하에서 화학식 R2B(OH)2의 유기보론산을 사용하여 수행될 수 있다. 따라서, 반응은 일반적으로 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)과 같은 촉매의 존재하에서 수행된다. 그러나, 또한 이 반응에 적합한 그 밖의 다른 공지된 촉매중의 어떤 것이라도 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 주위-이상 온도에서 수행된다. 이 반응은 특히 Ar이 아릴인 경우에 적합하다. 이러한 커플링 반응은 또한, 그 밖의 다른 공지된 반응조건하에서 수행될 수도 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 요오드화구리와 같은 촉매 및 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 또는 이들의 혼합물과 같은 염기의 존재하에서 ArH(여기서, Ar은 헤테로아릴이다)과 직접적으로 반응시킬 수 있다(참조: 반응식 1A). 본 발명에서 사용되는 것으로서 보론산 또는 보론산 에스테르와 같은 다양한 출발물질은 구입하거나 본 기술분야에서 공지된 방법에 의해서 합성될 수 있다.
Figure 112006078939028-PCT00006
본 명세서에 기술된 바와 같은 헤테로아릴화 반응은 또한, 다양한 다른 반응조건하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴화 반응은 화학식 II의 화합물 을 적합한 고리화 반응에 적용함으로써 수행될 수 있으며, 여기서, X는 고리화되어 헤테로아릴 환을 형성할 수 있는 그룹이다. 예를 들어, X가 N'-포르밀-하이드리지도-카보닐인 경우에, 이것은 적합한 반응조건하에서 고리화되어 [1,3,4]-옥사디아졸릴을 형성할 수 있다(참조예: 이하의 실시예 14). 유사하게, 메틸-[1,3,4]-옥사디아졸릴, [1,2,4]-옥사디아졸릴, 메틸-[1,2,4]-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 메틸-트리아졸릴, 디메틸-트리아졸릴 등을 포함한(단, 어떤 제한이 있는 것은 아니다) 그 밖의 다른 다양한 헤테로아릴이 이러한 방식으로 형성될 수 있다.
마지막으로, 반응식 1, 단계 5에서는 화학식 VI의 화합물을 R이 수소인 화학식 I의 화합물로 전환시킨다. R10O- 그룹의 분해는 본 기술분야에서 공지된 어떤 방법을 사용하여서도 수행될 수 있다. 예를 들어, R10이 벤질인 경우에, 분해반응은 목탄상의 팔라듐을 사용하여 수행될 수 있다. R10이 C1-4 알킬인 경우에, 분해반응은 요오도트리메틸실란 또는 요오드화나트륨/클로로트리메틸실란 등과 같은 실릴 시약을 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 2는 반응식 1에 기술된 바와 같이 스즈키 커플링 반응의 변형법을 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법을 설명하는 것이다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 화학식 VII의 보론 화합물은 분자의 피리돈 부분으로부터 유도되며, 이것을 그 후에 화학식 R2X(여기서, X는 할로겐이다)의 바람직한 할로겐 치환된 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성시키고, 이것을 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물로 더 전환시킬 수 있다. 화학식 VII의 화합물과 화학 식 R2X의 화합물의 스즈키 커플링 반응은 필수적으로 상술한 것과 유사한 조건하에서, 또는 본 기술분야에서 인정되는 어떤 방법이라도 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 VII의 보론 화합물은 화학식 II의 화합물을 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재하에서 화학식 VIII의 비스(피나콜레이토)디보란]과 반응시킴으로써 형성된다. 대신으로, 보론 화합물은 또한, 화학식 IX의 피나콜보란을 화학식 II의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 그 후, 화학식 VII의 보론 화합물을 화학식 R2X의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성시킨다.
그러나, 의약화학의 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 용이하게 인식되는 다양한 변형이 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여 반응식 1 또는 반응식 2에서 이루어질 수 있음에 주목하여야 한다. 예를 들어, 반응식 1 또는 2에서 보는 바와 같이, 스즈키 커플링 반응은 우선 화학식 II의 비치환된 피리딘 유도체(즉, R3 및 R4는 둘 다 수소이다) 상에서 수행될 수 있으며, 그 다음에 생성된 화학식 VI의 화합물에 목적하는 R3 및 R4 치환체를 삽입한 후에 화학식 I의 목적하는 최종 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, 상기 언급한 바와 같이 이들 반응식에 대해서 이루어질 수 있는 몇가지 정의 변형은 이하의 실시예로부터 명백하다.
Figure 112006078939028-PCT00007
반응식 3은 R2가 Ar-Y이고, 여기서Ar이 치환되지 않거나 치환된 티에닐, 푸라닐, 페닐 또는 피리디닐이며, Y가 SO2NR5R6이고, 여기서, R5 및 R6가 상기에서 정의한 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸 것이다.
Figure 112006078939028-PCT00008
화학식 X의 화합물은 반응식 1, 1A 또는 2에 기술된 방법중의 어떤 것에 따라서도 제조되며, 여기서, Z는 O 또는 S이고, R1, R3 및 R4는 상술한 바와 같다. 반응식 3, 단계 1에서는 화학식 X의 화합물을 클로로설포닐화 반응에 적용하여 화학식 XI의 화합물을 형성시킨다. 이러한 변형반응을 유도할 수 있는 공지된 클로로설포닐화 반응중의 어떤 것이라도 여기서, 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 X의 화합물은 적합한 유기용매중에서 오산화인의 존재하에 클로로설폰산을 사용하 여 화학식 XI의 화합물로 클로로설폰화될 수 있으며, 어떤 제한이 있는 것은 아니다. 이 반응은 일반적으로 주위-이하 온도에서 수행되지만, 화학식 X의 출발화합물의 성질에 따라서 주위 내지 주위-이상 온도가 이용될 수도 있다.
그 후에, 반응식 3, 단계 2에서는 화학식 XI의 화합물을 화학식 R5R6NH의 목적하는 아민과 반응시켜 화학식 XII의 설폰아미드를 형성시킨다. 이 반응은 또한, 본 기술분야에서 인정되는 방법중의 어떤 것을 사용하여서라도 수행될 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 피페리디노메틸 폴리스티렌을 사용하여 고체상 조건하에서 수행될 수 있다. 또한, 화학식 XII의 최종 설폰아미드 화합물을 형성시키는데 다양한 변형이 이루어질 수 있으며, 이들 중의 일부는 이하의 실시예의 상세한 설명, 특히 실시예 24 내지 122로부터 명백하다.
반응식 4는 R2가 Ar-Y이고, 여기서Ar이 치환되지 않거나 치환된 티에닐, 푸라닐, 페닐 또는 피리디닐이며, Y는 CH2NR7R8이고, 여기서, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조방법을 설명하는 것이다.
Figure 112006078939028-PCT00009
화학식 XIII의 화합물은 공지된 방법에 따르거나, 반응식 1, 1A 또는 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서, Z는 O 또는 S이고, R1, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다. 그래서, 화학식 XIII의 화합물을 화학식 R7R8NH의 적합한 아민과 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 형성시킨다. 이 반응은 일반적으로 환원적 조건하에서, 예를 들어, 적합한 유기용매중에서 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 아세트산과 같은 환원제의 존재하에서 수행된다. 반응은 일반적으로 주위 온도에서 수행되지만, 화학식 XIII의 출발화합물에 따라서 더 고온에서 수행될 수도 있다. 대신으로, 이 반응은 또한 MP-시아노보로하이드라이드를 사용하여 고체상 조건하에서 수행될 수도 있다.
유사하게, R2가 Ar-Y이고, 여기서, Ar이 치환되지 않거나 치환된 티에닐 또는 푸라닐이며 Y는(CH2)nNR7R8이고, 여기서, n이 2 내지 4인 화학식 I의 화합물은 반응식 4의 방법을 사용하고, 화학식 XIII의 적절한 출발화합물을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 화학식 XIV의 최종 메틸아민(또는 알킬아민) 화합물을 형성시키는데 다양한 변형이 이루어질 수 있으며, 이들 중의 일부는 이하의 실시예의 상세한 설명, 특히 실시예 123 내지 197로부터 명백하다.
R2가 Ar-Y이고 Y가 -CH2OH인 화학식 I의 화합물은 유사하게 화학식 XIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이것은 화학식 XIII의 화합물을 예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드와 반응시키거나, 또는 다른 환원적 조건하에서 반응시켜 Y가 -CH2OH인 화학식 I의 화합물을 형성시킴으로써 수행된다. 유사하게, Y가 -CH(OH)R9인 다양한 다른 화학식 I의 화합물은 화학식 XIII의 적절한 출발물질울 이용하여 합성될 수 있으며, 여기서, R9는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 대신으로, Y가 -CH(OH)R9인 화학식 I의 화합물은 또한, Y가 수소인 화학식 I의 화합물을 리튬화(lithiation)시킨 다음에, 수득된 생성물을 화학식 R9CHO의 알데히드와 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
Y가 -(CH2)nNHC(O)R9이고, 여기서, n 및 R9가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 우선 화학식 XIII의 적합한 화합물과 암모늄 아세테이트의 환원적 아미노화를 수행한 다음에, 생성된 아미노메틸 화합물을 적절한 카복실산 또는 이의 클로라이드와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
Y가 -CH=NOR9이고, 여기서, R9는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 화학식 XIII의 적절한 화합물을 적합한 반응조건하에서 화학식 R9ONH2의 하이드록실아민과 반응시킴으로써 유사하게 제조될 수 있다.
Y가 -C(O)R9인 화학식 I의 화합물은 Y가 수소인 화학식 I의 화합물을 리튬화시킨 다음에, 이것을 바인렙 아미드(Weinreb amide) R9CONMe(OMe)(여기서, R9는 본 명세서에서 정의된 바와 같다)와 반응시켜 목적하는 화합물로 전환시킴으로써 제조된다.
Y가 -C(O)NR7R8이고, 여기서, R7 및 R8은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 Y가 -COOH인 화학식 I의 화합물을 화학식 NHR7R8의 아민과 반응 시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 아미드화 반응을 위한 축합제로서는 카보디이미드, 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TFFH) 또는 프로판포스폰산 무수물(PPA)과 같은 다양한 적합한 축합제가 사용될 수 있다. 출발물질인 Y가 -COOH인 화학식 I의 화합물은 본 명세서에 기술된 방법에 의해서, 적절한 출발물질을 이용함으로써 제조될 수 있다. Y가 -C(O)NR7R8인 화학식 I의 화합물은 또한, 본 명세서에 기술된 바와 같이 화학식 VI의 상응하는 화합물로부터 제조될 수도 있다. 화학식 VI의 상응하는 화합물은 다시 본 명세서에 기술된 바와 같은 합성 반응식의 적절한 변형에 의해서 제조될 수 있다.
Y가 -NHSO2R9이고, 여기서, R9는 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 Y가 -NH2인 화학식 I의 화합물을 적합한 염기의 존재하에서 화학식 R9SO2Cl의 설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 유사하게, Y가 -NHC(O)R9인 화학식 I의 화합물은 Y가 -NH2인 화학식 I의 상응하는 화합물을 사용하여, 이것을 염기의 존재하에서 적합한 산 클로라이드와 반응시키거나, 축합제의 존재하에서 적합한 산과 반응시킴으로써 제조된다.
마지막으로, 본 발명의 또 다른 양태에서는 또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및 화학식 I의 화합물의 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 PARP 억제활성을 특징으로 하며, 따라서 환자에게서 PARP의 작용에 기인한 어떤 질환, 상태 또는 장애라도 치료하는데 유용하다. 또한, 상술한 바와 같이, 본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물의 바람직한 양태는 모두 본 명세서에 기술된 바와 같이 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 비내, 설하 또는 직장투여를 위한, 또는 흡입 또는 통기법(insufflation)에 의한 투여를 위한 정제, 환제, 캅셀제, 분말제, 과립, 멸균 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량식 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭제(drops), 앰플, 자동-주사장치 또는 좌제와 같은 단위 투약형이다. 대신으로, 조성물은 1주일에 한번 또는 한달에 한번 투여하기에 적합한 형태로 존재할 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 데포 제제(depot preparation)를 제공하기 위해서 선택될 수 있다. 활성 성분을 함유하는 부식성 폴리머(erodible polymer)가 예상될 수도 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서는, 주된 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토즈, 슈크로즈, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 고무와 같은 통상적인 정제화 성분, 및 그 밖의 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 함께 혼합시켜 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 전제제화(preformulation) 조성물을 형성시킨다. 균질한 것으로 이들 전제제화 조성물을 언급하는 경우에, 이것은 조성물이 정제, 환제 및 캅셀제와 같은 동등 하게 효과적인 단위 투약형으로 쉽게 세분될 수 있도록 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐서 균일하게 분산된 것을 의미한다. 그 후, 이 고체 전제제화 조성물은 약 0.1 내지 약 500mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상술한 타입의 단위 투약형으로 세분된다. 향미를 낸 단위 투약형은 1 내지 100mg, 예를 들어, 1, 2, 5, 10, 25, 50 또는 100mg의 활성 성분을 함유한다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나 다른 식으로 배합되어 장시간 작용의 잇점을 제공하는 투약형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투약 및 외부 투약 성분을 함유할 수 있으며, 여기서, 외부 투약성분은 내부 투약성분에 대한 엔벨로프(envelope)의 형태이다. 두가지 성분은 위에서의 붕해에 저항하는 작용을 하며, 내부 성분이 온전히 십이지장을 통과하거나 방출이 지연되도록 허용하는 장용성 층에 의해서 분리될 수 있다. 이러한 장용성 층 또는 코팅을 위해서는 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 다수의 폴리머산, 및 폴리머산과 셀락, 세틸 알코올 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 신규 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의한 투여를 위해서 통합될 수 있는 액체 형태에는 수용액, 적합하게는 방향성 시럽제, 수성 또는 유성 현탁제, 및 면실유, 호마유, 야자유 또는 낙화생유와 같은 식용 오일을 사용한 방향성 에멀젼, 및 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클이 포함된다. 수성 현탁제에 적합한 분산제 또는 현탁화제는 트라가칸트, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 또는 천연 고무를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 기술분야에서 공지된 어떤 방법에 의해서라도 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 근육내, 피하, 직장, 기관내, 비내, 복강내 또는 국소적 경로에 의해서 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여는 경구 및 비내 경로에 의한 것이다. 경구 또는 비내 경로에 의한 약제학적 조성물의 투여를 위해서 공지된 어떠한 방법이라도 본 발명의 조성물을 투여하기 위해서 사용될 수 있다.
본 발명에 기술된 바와 같은 다양한 질환상태의 치료에 적합한 투약량 레벨은 약0.01 내지 250mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100mg/kg/일, 특히 약 0.05 내지 20mg/kg/일이다. 화합물은 1일에 1 내지 4회의 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 범위를 제한하는 방식이 아니라 설명을 목적으로 제공되는 이하의 실시예에 의해서 더 설명된다.
실시예(총괄적)
반응은 일반적으로 질소 대기하에서 수행된다. 용매는 황산마그네슘상에서 건조시키며, 진공하에 회전증발기상에서 증발시킨다. TLC 분석은 일반적으로 UV조사에 의해서 가시화하는 EM 사이언스 실리카겔 60 F254 플레이트를 사용하여 수행된다. 플래쉬 크로마토그래피는 엘테크 전충진된 실리카겔 카트리지(Alltech prepacked silica gel cartridges)를 사용하여 수행된다. 1H NMR 스펙트럼은 일반적으로 제미니(Gemini) 300 또는 바리안(Varian) VXR 300 분광계 상에서 300MHz로 수행되며, 달리 언급되지 않는 한은 DMSO-D6 또는 CDCl3와 같은 중수소화 용매중에서 측정된다. 화학적 이동값은 내부 표준물로서 테트라메틸실란(TMS)에 관하여 ppm(parts per million) 으로 표시된다. LC/MS는 일반적으로 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LCZ상에서 수행된다.
이하의 실시예 및 제조예에서 사용된 것으로서, 본 명세서에서 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다: "kg"은 킬로그램을 의미하며, "g"은 그램을 의미하고, "mg"은 밀리그램을 의미하며, "μg"은 마이크로그램을 의미하고, "pg"는 피코그램을 의미하며, "lb"는 파운드를 의미하고, "oz"는 온스를 의미하며, "mol"은 몰(moles)을 의미하고, "mmol"은 밀리몰(millimoles)을 의미하며, "μmole"은 마이크로몰(micromoles)을 의미하고, "nmole"은 나노몰(nanomoles)을 의미하며, "eq."는 몰당량을 의미하고, "M"은 몰(molar)을 의미하며, "mM"은 밀리몰(millimolar)을 의미하고, "μM"은 마이크로몰(micromolar)을 의미하며, "nM"은 나노몰(nanomolar)을 의미하고, "L"은 리터를 의미하며, "mL" 또는 "ml"은 밀리리터를 의미하고, "㎕"는 마이크로리터를 의미하며, "gal"은 갤론을 의미하고, "℃"는 섭씨 온도를 의미하며, "Rf"는 체류인자(retention factor)를 나타내고, "mp" 또는 "m.p."는 융점을 의미하며, "dec"는 분해를 의미하고, "bp" 또는 "b.p."는 비점을 의미하며, "mmHg"는 수은의 밀리미터 압력을 의미하고, "cm"는 센티미터를 의미하며, "nm"는 나노미터를 의미하고, "abs."는 절대치를 의미하며, "Conc."는 농축된을 의미하고, "c"는 g/mL의 농도를 나타내며, "Rt"는 실온을 의미하고, "THF"는 테트라하이드로 푸란을 의미하며, "DMF"는 디메틸포름아미드를 의미하고, "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논을 의미하며, "DMF"는 디메틸포름아미드를 의미하고, "D6-DMSO"는 중수소화된 디메틸 설폭사이드를 의미하며, "TMS"는 트리메틸실릴을 의미하고, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하며, "nBuLi"는 n-부틸리튬을 의미하고, "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘을 의미하며, "NBS"는 N-브로모석신이미드를 나타내고, "NIS"는 N-요오도석신이미드를 나타내며, "PdCl2(dppf)"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센팔라듐(II) 클로라이드를 나타내고, "PPA"는 프로판포스폰산 무수물을 나타내며, "TFFH"는 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(Fuka로부터 제공)를 의미하고, "MP"는 고도로 교차결합된 마크로다공성 폴리스티렌을 의미하며, "염수"는 포화된 염화나트륨 수용액을 의미하고, "SCX"는 양이온 교환제(강한 양이온 교환제)를 의미하며, "N"은 노르말을 의미하고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미하며, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, "RP-HPLC"는 역상 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며, "HRMS"는 고분리능 질량 스펙트럼을 의미하고, "L.O.D."는 건조감량을 나타내며, "μCi"는 마이크로큐리를 의미하고, "i.p."는 복강내를 의미하며, "i.v."는 정맥내를 의미하고, anhyd = 무수; aq = 수성; min = 분; hr = 시간; d = 일; sat. = 포화; s = 단일선, d = 이중선; t = 삼중선; q = 사중선; m = 다중선; dd = 이중선의 이중선; br = 브로드; LC = 액체 크로마토그래프; MS = 질량 스펙트로그래프; ESI/MS = 전자스프레이 이온화/질량 스펙트로그래프; RT = 체류시간; M = 분자 이온을 나타낸다.
이하의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 다양한 출발물질의 제조를 위해서 사용된 방법을 기술한 것이다.
제조예 1
3-브로모-5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘
Figure 112006078939028-PCT00010
단계 1: 3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온: 황산(817mL)중의 3-에틸-6-메틸(피리딘-2-일)아민(참조: Reimlinger, H. 등 Chem. Ber., 109, 118-124 (1976); Sawyer, J.R.H.; Wibberley, D.G. J. Chem. Soc (Perkin 1), 113801143 (1973); Childs, R.F.; Johnson, A.W. Chem. Ind. (London), 542 (1964))(41.2g, 0.4mol)의 용액을 빙욕중에서 냉각시킨다. 이 용액에 H2O(200mL)중의 나트륨 니트라이트(23.81g, 0.345mol)의 용액을 첨가한다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 혼합물을 3N 수산화나트륨(370mL)을 첨가함으로써 pH 9.0으로 조정하고, 에틸 아세테이트(9x200mL)로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 염수(300mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 헵탄(300mL)으로부터 결정화시켜 백색 결정성 고체로서 3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온(또한, 문헌[참조: Mistryukov, E.A. 등 Izv. Akad. Nauk SSR 512-519 (1964); Chem. Abstr. 64, 90713)에 기술됨](35.78g, 87% 수율)을 수득한다. 수득한 생성물은 문헌에 보고된 것과 일치하는 특징적인 1H NMR 스펙트럼을 나타내었다.
단계 2: 5-브로모-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온: 오버헤드 교반기(overhead stirrer)가 장치된 2구 둥근 바닥 플라스크를 상술한 바와 같이 단계 1로부터 수득한 3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온(33.45g, 0.26mol), N-브로모석신이미드(48.6g, 0.273mol) 및 메탄올(867mL)로 충진하고, 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한다. 그 후, 혼합물을 200mL의 용적으로 농축시키고, 물(600mL)로 희석하고, 생성된 현탁액을 빙욕에서 냉각시킨다. 고체를 여과하여 수거하고, 물(300mL)로 세척하고, 64℃의 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 회백색 고체로서 5-브로모-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온(53.56g, 95.3% 수율)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 215/217 (M + H), RT 2.64분
단계 3: 3-브로모-5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘: 상술한 바와 같이 단계 2로부터 수득된 5-브로모-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온(41.8g, 0.193mol), 요오도메탄(70ml, 1.12mol), 탄산은(72g, 0.261mol) 및 디클로로메탄의 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 기계적으로 교반한다(반응용기는 알루미늄 호일로 감싼다). 추가량의 요오도메탄(70ml, 1.12mol)을 첨가하고, 추가로 20시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 필터 케이크(filter cake)를 디클로로메탄으로 세척한다. 여액과 세척액을 합하여 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물(44.35g, 99.9% 수율)을 수득한다.
제조예 2
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드
Figure 112006078939028-PCT00011
단계 1: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘: 질소 대기하에서, 3구 둥근 바닥 플라스크를 비스(피나콜레이토)디보란(9.70g, 38.39mmol), 칼륨 아세테이트(11,25g, 114.62mmol), 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물 [PdCl2(dppf), 839mg, 1.15mmol]로 충진하고, 이어서 무수 디메틸 설폭사이드(130mL)를 충전한다. 단시간 동안 교반한 후에, 디메틸설폭사이드(20mL)중의 5-브로모-3-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘(8.8g, 38.24mmol)의 용액을 첨가한다. 생성된 혼합물을 30시간 동안 110℃로 가열한다. 반응액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200mL)에 붓고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 흑색 잔류물을 헵탄-10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 연녹색 고체로서 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 수득한다(78% 수율). MS: m/e = 278 (M+H); 1H-NMR (CDCl3, δ ppm) 7.96 (1H, s), 3.95 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.57 (2H, q), 1.33 (12H, s), 1.19 (3H, t).
대신으로, 이 물질은 또한 다음과 같이 제조된다. 5-브로모-3-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘(20g, 86.91mmol), 피나콜보란(14.5g, 113.3mmol), 디클로로[1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물(3.4g, 4.64mmol), 트리에틸아민(40ml, 286mmol) 및 디옥산(200mL)의 혼합물을 질소 대기하에서 90℃로 1.5일 동안 가열한다. 반응액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카겔의 패드를 통해서 여과한다. 여액을 0℃로 냉각시키고, 주의해서 빙냉수를 첨가한다(주의, 발열반응). 발포가 중지한 후에, 혼합물을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 헵탄-20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 백색 고체로서 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일]피리딘(82% 수율)을 수득한다.
단계 2: 5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드: 5-브로모티오펜-2-카브알데히드(1.25g, 7.14mmol), 단계 1의 방법중의 하나에 따라서 제조된 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(1.32g, 4.76mmol), 탄산칼륨(2.63g, 7.14mmol) 및 디메틸포름아미드(30mL)의 혼합물에 질소 대기하에서 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐 디클로로메탄 부가물(0.2g, 6mol%)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 냉각시키고, 물로 희석하고, 물로 세척한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 헵탄-30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드(1.2g, 103% 수율)를 수득한다.
단계 3: 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카 브알데히드: 상술한 바와 같이 단계 2의 방법에 따라 제조된 5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드(0.7g, 2.9mmol), 요오드화칼륨(1.43g, 8.6mmol) 및 아세토니트릴(15mL)의 혼합물에 실온에서 클로로트리메틸실란(1.1ml, 8.6mmol)을 첨가한 다음에, 반응액을 60℃에서 0.5시간 동안 가열한다. 고체 생성물이 형성되기 시작하기 때문에 더 많은 양의 용매를 첨가하여 교반을 촉진시킨다. 고체를 여과에 의해서 수거하고, 물 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드(1.2g, 61% 수율)를 수득한다. MS: m/e = 248 (M + H).
제조예 2A
3-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-벤즈알데히드
Figure 112006078939028-PCT00012
제조예 2A에서는 표제 화합물을 수득하기 위한 각각의 출발물질을 이용하는 것을 제외하고는 제조예 2, 단계 1 및 2를 실질적으로 반복한다: MS: m/e = 256 (M+H).
제조예 3
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드
Figure 112006078939028-PCT00013
단계 1: 5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드: 5- 브로모푸란-2-카브알데히드(1.25g, 7.14mmol), 제조예 2의 단계 1의 방법중의 하나에 따라서 제조된 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일]피리딘(1.32g, 4.76mmol), 탄산칼륨(2.63g, 7.14mmol) 및 디메틸포름아미드(30mL)의 혼합물에 질소 대기하에서 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐 디클로로메탄 부가물(0.2g, 6mol%)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2 시간동안 교반한다. 반응액을 냉각시키고, 물로 희석하고, 물로 세척한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 헵탄-30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드(1.2g, 103% 수율)를 수득한다. MS: m/e = 246 (M+H). 1H-NMR (CDCl3, δ ppm) 9.64 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 3.8 Hz); 3.99 (s, 3H); 2.64 (s, 3H); 2.61 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
단계 2: 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드: 상술한 바와 같이 단계 1의 방법에 따라 제조된 5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드(0.7g, 2.9mmol), 요오드화칼륨(1.43g, 8.6mmol) 및 아세토니트릴(15mL)의 혼합물에 실온에서 클로로트리메틸실란(1.1ml, 8.6mmol)을 첨가한 다음, 반응액을 60℃에서 0.5시간 동안 가열한다. 고체 생성물이 형성되기 시작하기 때문에 추가량의 용매를 첨가하여 교반을 용이하게 한다. 고체를 여과하여 수거하고, 물 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 5-(5-에틸-2-메틸- 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드(1.2g, 61% 수율)를 수득한다. MS: m/e = 232 (M + H).
제조예 3A
4-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-푸란-2-카브알데히드
Figure 112006078939028-PCT00014
단계 1: 4-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-푸란-2-카브알데히드: 이 제조예에서는 적절한 출발물질, 160mg의 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 및 적절한 양의 시약을 이용하는 것을 제외하고는 제조예 3의 단계 1을 실질적으로 반복하여 62mg(44% 수율)의 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 246 (M+H); 1H-NMR (CDCl3, δ ppm) 9.71 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 1.0 Hz); 3.97 (s, 3H); 2.58 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.48 (s, 3H); 1.20 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
단계 2: 4-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-푸란-2-카브알데히드: 이 제조예에서는 72mg의 4-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-푸란-2-카브알데히드 및 적절한 양의 다른 시약을 이용하는 것을 제외하고는 제조예 3의 단계 2를 실질적으로 반복하여 53mg의 표제 화합물을 수득한다; MS: m/e = 232 (M + H).
제조예 4
5-[5-(에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-일]아세트알데히드
Figure 112006078939028-PCT00015
단계 1: 3-에틸-5-[5-(2-하이드록시에틸)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온: 이 제조예에서는 적절한 출발물질을 이용하는 것을 제외하고는 제조예 3의 단계 1 및 2를 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다; m/e 264 (M + H).
단계 2: 5-[5-(에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-일]아세트알데히드: 3-에틸-5-[5-(2-하이드록시에틸)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온을 적절한 산화제를 사용하여 산화시켜 표제 화합물을 수득한다; m/e 262 (M + H).
제조예 5
N-(3,5-디플루오로벤질)-5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)티오펜-2-카복스아미드
Figure 112006078939028-PCT00016
단계 1: 5-브로모-티오펜-2-카복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드: 티오닐 클로라이드(35mL)를 0℃에서 5-브로모-2-티오펜카복실산(4.92g, 23.77mmol)에 적가 한 다음에, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 냉헵탄으로 세척한다. 거의 백색의 고체로서 5-브로모티오펜-2-카보닐 클로라이드를 수득한다. 3,5-디플루오로벤질아민(209mg, 1.46mmol)을 무수 디클로로메탄(5mL)중의 5-브로모티오펜-2-카보닐 클로라이드(300mg, 1.33mmol), 피페리디노메틸폴리스티렌(410mg, 3.5mmol/g, 1.44mmol)의 혼합물에 첨가하고, 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카겔을 통해서 여과한다. 여액을 농축시켜 백색 고체로서 5-브로모-티오펜-2-카복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드(400mg, 90% 수율)를 수득한다.
단계 2: N-(3,5-디플루오로벤질)-5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)티오펜-2-카복스아미드: 상기 제조된 바와 같은 5-브로모-티오펜-2-카복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드(276mg), 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(230mg) 및 적절한 양의 그 밖의 다른 시약을 이용하여 제조예 3의 단계 1을 실질적으로 반복하여 황색 고체로서 126mg(38% 수율)의 표제 화합물을 수득한다; MS: m/e = 403 (M+H)
제조예 6
[5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-푸란-2-일]-(4-페닐피페라진-1-일)-메타논
Figure 112006078939028-PCT00017
단계 1: (5-브로모-푸란-2-일)-(4-페닐-피페라진-1-일)-메타논: 5-브로모-2-푸란카복실산(7.17g, 37.54mmol) 및 티오닐 클로라이드(55mL)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 헵탄으로 세척한다. 5-브로모푸란-2-카보닐 클로라이드를 연베이지색 고체로서 수득한다.
N-페닐피페라진(1.3ml, 8.51mmol)을 무수 디클로로메탄(30mL)중의 5-브로모푸란-2-카보닐 클로라이드(1.5g, 7.16mmol), 피페리디노메틸폴리스티렌(2.2g, 3.5mmol/g, 7.7mmol)의 혼합물에 첨가하고, 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카겔을 통해서 여과한다. 여액을 농축시켜 백색 고체로서 (5-브로모-푸란-2-일)-(4-페닐-피페라진-1-일)-메타논(1.85g, 77% 수율)을 수득한다; MS: m/e = 336 (M+H). 1H-NMR (CDCl3, δ ppm) 7.03 (m, 6H); 6.45 (d, 1H); 3.96 (s, 4H); 3.28 (m, 4H).
단계 2: [5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-푸란-2-일]-(4-페닐피페라진-1-일)-메타논: 상기 제조된 바와 같은 (5-브로모-푸란-2-일)-(4-페닐-피페라진-1-일)-메타논(425mg), 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(318mg) 및 적절한 양의 그 밖의 다른 시약을 이용하여 제조예 3의 단계 1을 실질적으로 반복하여 황색 오일로서 350mg(75% 수율)의 표제 화합물을 수득한다; MS: m/e = 406 (M+H).
제조예 7
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산
Figure 112006078939028-PCT00018
단계 1: 5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[3,3']비피리디닐-5-카복실산: 적절한 양의 각각의 출발물질, 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(5g) 및 적절한 양의 그 밖의 다른 시약을 이용하여 제조예 3의 단계 1을 실질적으로 반복하여 3.76g(77% 수율)의 표제 화합물을 수득한다(1N HCl 용액으로 반응 혼합물을 pH 4로 산성화시키는 추가의 단계에 의함). MS: m/e = 273 (M+H). 1H-NMR (CDCl3, δ ppm) 9.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz); 8.88 (d, 1H, J = 2.0 Hz); 8.60 (t, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.28 (s, 1H); 4.02 (s, 3H); 2.62 (q, 2H, J = 7.6 Hz); 2.43 (s, 3H); 1.21 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
단계 2: 5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산: 4.88g의 5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 적절한 양의 그 밖의 다른 시약을 이용하여 제조예 3의 단계 2를 실질적으로 반복하여 1.99g(47% 수율)의 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 259 (M+H). 1H-NMR (D6-DMSO, δ ppm) 9.03 (d, 1H, J = 2.0 Hz); 8.80 (d, 1H, J = 2.0 Hz); 8.21 (t, 1H, J = 2.0 Hz); 7.30 (s, 1H); 2.42 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 2.18 (s, 3H); 1.11 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
제조예 8
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산
Figure 112006078939028-PCT00019
단계 1: 5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-4-카복실산: 적절한 양의 각각의 출발물질, 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일]피리딘(1g) 및 적절한 양의 그 밖의 다른 시약을 이용하여 제조예 3의 단계 1을 실질적으로 반복하여 0.30g(30% 수율)의 표제 화합물을 수득한다(1N HCl 용액으로 반응 혼합물을 pH 4로 산성화시키는 추가의 단계에 의함). MS: m/e = 273 (M+H).
단계 2: 5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산: 283mg의 5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-4-카복실산 및 적절한 양의 그 밖의 다른 시약을 이용하여 제조예 3의 단계 2를 실질적으로 반복하여 206mg(80% 수율)의 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 259 (M+H). 1H-NMR (D6-DMSO, δ ppm) 13.70 (s, 1H); 11.68 (s, 1H); 8.80 (d, 1H, J = 5.0 Hz); 7.85 (s, 1H); 7.70 (dd, 1H, J = 5.0 and 1.2 Hz); 7.52 (s, 1H); 2.42 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 2.32 (s, 3H); 1.11 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
제조예 9
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카복실산
Figure 112006078939028-PCT00020
단계 1: 5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-6-카복실산 에틸 에스테르: 에틸 6-브로모피콜리네이트(1.06g, 4.6mmol), 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(1.66g, 6mmol) 및 적절한 양의 그 밖의 다른 시약을 이용하여 제조예 3의 단계 1을 실질적으로 반복하여 0.75g(54% 수율)의 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 301 (M+H).
단계 2: 5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카복실산: 5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-6-카복실산 에틸 에스테르(750mg, 2.5mmol)를 아세토니트릴에 현탁시키고, KI(1.04g, 6.25mmol) 및 트리메틸실릴 클로라이드를 첨가한 후에, 아르곤하에서 3시간 동안 80℃로 가열한다. 이어서 이것을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 50mL의 물을 첨가하고, 흡인하여 여과한다. 생성된 에스테르(710mg)를 MeOH/THF(4/1, 10mL)에 용해시키고, RT에서 1N LiOH 용액(7.5mL)과 함께 교반한다. 1.5 시간 후에, 2N KHSO4 용액을 사용하여 산성화시키고, 침전을 흡인하여 여과한다. 모액을 농축시키고, 진공중에서 밤새 건조시킨다. 침전 및 잔류물을 합하여 에틸 아세테이트/메탄올(1/1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제한다; 수율: 630mg(98%). MS: m/e = 259 (M+H). 1H-NMR (D6-DMSO, δ ppm) 11.65 (s, 1H); 7.91 (t, 1H, J = 7.7 Hz); 7.84 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 7.60 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 7.51 (s, 1H); 2.42 (q, 2H, J = 7.4 Hz); 2.33 (s, 3H); 1.11 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
제조예 10
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산
Figure 112006078939028-PCT00021
단계 1: 5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-5-카복실산: 적절한 양의 각각의 출발물질, 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(2.85g) 및 적절한 양의 그 밖의 다른 시약을 이용하여 제조예 3의 단계 1을 실질적으로 반복하여 2.80g(100% 수율)의 표제 화합물을 수득한다(1N HCl 용액으로 반응 혼합물을 pH 4로 산성화시키는 추가의 단계에 의함). MS: m/e = 273 (M+H).
단계 2: 5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산: 2.8g의 5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-5-카복실산 및 적절한 양의 그 밖의 다른 시약을 이용하여 제조예 3의 단계 2를 실질적으로 반복하여 373mg(23% 수율)의 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 259 (M+H). 1H-NMR (D6-DMSO, δ ppm) 11.75 (s, 1H) 9.09 (dd, 1H, J = 2.4 and 0.7 Hz); 8.26 (dd, 1H, J = 8.3 and 2.4 Hz); 7.65 (dd, 1H, J = 8,3 and 0.7 Hz); 7.56 (s, 1H); 2.42 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.36 (s, 3H); 1.11 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
제조예 11
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카브알데히드
Figure 112006078939028-PCT00022
단계 1: 5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-6-카브알데히드: 적절한 양의 각각의 출발물질, 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(1.1g) 및 적절한 양의 그 밖의 다른 시약을 이용하여 제조예 3의 단계 1을 실질적으로 반복하여 0.66g(65% 수율)의 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 257 (M+H). 1H-NMR (CDCl3, δ ppm) 10.13 (s, 1H); 7.92 (m, 2H); 7.64 (dd, 1H, J = 6.1 and 2.9 Hz); 7.54 (s, 1H); 4.01 (s, 3H); 2.63 (q, 3H, J = 7.6 Hz); 2.53 (s, 3H); 1.22 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
단계 2: 5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카브알데히드: 665mg의 5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-6-카브알데히드 및 적절한 양의 그 밖의 다른 시약을 이용하여 제조예 3의 단계 2를 실질적으로 반복하여 280mg(45% 수율)의 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 243 (M+H)
제조예 12
6-아미노-5'-에틸-2'-메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온
Figure 112006078939028-PCT00023
단계 1: 5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-6-일아민: 적절한 양의 각각의 출발물질, 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일]피리딘(0.28g) 및 적절한 양의 그 밖의 다른 시약을 이용하여 제조예 3의 단계 1을 실질적으로 반복하여 116mg(48% 수율)의 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 244 (M+H).
단계 2: 6-아미노-5'-에틸-2'-메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온: 116mg의 5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-6-일아민 및 적절한 양의 그 밖위 다른 시약을 이용하여 제조예 3의 단계 2를 실질적으로 반복하여 62mg(57% 수율)의 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 230 (M+H).
실시예 1
3-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴
Figure 112006078939028-PCT00024
제조예 1의 단계 2의 방법에 따라서 제조된 5-브로모-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온(100mg, 0.46mmol), 3-시아노페닐보론산(88mg, 0.6mmol), 2M 수성 탄산나트륨(0.69ml, 1.38mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(16mg, 0.014mmol) 및 톨루엔(5mL)의 교반된 혼합물을 질소 대기하에서 환류하에 가열한다. 2 시간후에, 추가의 촉매(16mg)를 첨가하고, 가열을 밤새 계속한다. 반응액을 냉각시키고, 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄-5% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시키고, 잔류물을 뜨거운 에테르와 함께 분쇄하여 백색 고체로서 3-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴(40mg, 36%)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 239 (M + H); RT 2.83분
실시예 1A
3-(5-n-프로필-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴
Figure 112006078939028-PCT00025
본 실시예에서는 적절한 출발물질을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 1B
3-(5-이소-프로필-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴
Figure 112006078939028-PCT00026
본 실시예에서는 적절한 출발물질을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 1C
3-(5-이소프로페닐-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤조니트릴
Figure 112006078939028-PCT00027
본 실시예에서는 적절한 출발물질을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 1D
3-(5-사이클로프로필-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤조니트릴
Figure 112006078939028-PCT00028
본 실시예에서는 적절한 출발물질을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 2
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)메틸벤조니트릴
Figure 112006078939028-PCT00029
단계 1: 6-벤질옥시-5-에틸-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)피리딘: 표제 화합물은 3-브로모-6-벤질옥시-5-에틸-2-메틸피리딘을 출발물질로 하여 제조예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법에 따라서 제조된다.
단계 2: 5-아미노-2-메틸벤조니트릴: 2-메틸-5-니트로벤조니트릴(25.0g, 154mmol), 10% 목탄상 팔라듐(2.5g), 에틸 아세테이트(150mL) 및 에탄올(150mL)의 혼합물을 수소 대기하에서 교반한다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해서 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켜 황갈색 고체로서 5-아미노-2-메틸벤조니트릴[참조: Scholz, D. 등 J. Med. Chem., 41, 1050-1059 (1998)](19.6g, 96%)을 수득한다. MS: m/e = 133 (M + H).
단계 3: 5-브로모-2-메틸벤조니트릴: 진한 황산(60mL)을 나트륨 니트라이트(5.75g, 83.4mmol)에 첨가한다. 온도는 70℃로 상승하며, 용액이 형성된다. 20-40℃로 냉각시킨 후에, 상기의 용액을 아세트산(150mL)중의 5-아미노-2-메틸벤조니트릴(10.0g, 75.8mmol)의 기계적으로 교반된 용액에 적가한다. 첨가하는 기간 내내 온도는 20-40℃로 유지된다. 반응 혼합물을 16-20℃로 냉각시키고, 온도를 16-20℃로 유지시키면서 진한 브롬화수소산(150mL)중의 브롬화제1구리(24g, 167mmol)의 용액을 첨가한다. 45분후에, 반응 혼합물을 얼음(500g) 위에 붓고, 고체는 여과하여 수거한 다음에 디클로로메탄(600mL)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하고 농축시켜 갈색 고체로서 5-브로모-2-메틸벤조니트릴[참조: Dressler, J. 등 EP 0 594 019](11.5g, 77%)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, δ ppm): 7.72 (1H, s), 7.60 (1H, dd), 7.20 (1H, dd), 2.50 (3H, s).
단계 4: 5-브로모-2-브로모메틸벤조니트릴: 5-브로모-2-메틸벤조니트릴(5.0g, 25.5mmol), N-브로모석신이미드(4.54g, 25.5mmol), 2',2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(0.05g) 및 사염화탄소(25mL)의 혼합물을 75분 동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고체를 여과하여 제거한다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 사이클로헥산-20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 농축시켜 5-브로모-2-브로모메틸벤조니트릴(2.69g, 38%)을 수득한다. LC/MS: MS는 모분자 이온 피크를 나타내지 않았다; RT 3.52분
단계 5: 5-브로모-2-(모르폴린-4-일)메틸벤조니트릴: 5-브로모-2-브로모메틸벤조니트릴(2.50g, 9.1mmol)을 메탄올(2mL)중의 모르폴린(828㎕, 9.5mmol) 및 트리에틸아민(1.27ml, 9.1mmol)의 교반된 용액에 조금씩 첨가한다. 4시간 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시켜 수산화나트륨으로 염기성으로 만든 다음에, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과하고 농축시켜 크림색 고체로서 5-브로모-2-(모르폴린-4-일)메틸벤조니트릴(1.90g, 74%)을 수득한다.
단계 6: 5-(6-벤질옥시-5-에틸-2-메틸피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)메틸 벤조니트릴: 단계 5로부터 수득된 5-브로모-2-(모르폴린-4-일)메틸벤조니트릴(500mg, 1.78mmol), 단계 1로부터 수득된 6-벤질옥시-5-에틸-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)피리딘(572mg, 1.62mmol), 탄산칼륨(673mg, 4.86mmol), 디메틸포름아미드(15mL), 및 PdCl2(dppf)CH2Cl2(82mg)의 질소 퍼징된 교 반혼합물을 80℃에서 밤새가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산-20 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 농축시켜 연황색 오일로서 5-(6-벤질옥시-5-에틸-2-메틸피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)메틸벤조니트릴(460mg, 66%)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 428 (M + H); RT 3.38분
단계 7: 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)메틸벤조니트릴: 5-(6-벤질옥시-5-에틸-2-메틸피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)메틸벤조니트릴(460mg, 1.08mmol), 5% 목탄상 팔라듐(30mg) 및 에탄올(15mL)의 혼합물을 수소의 대기하에서 교반한다. 2.5시간 후에, 촉매를 하이-플로(Hi-Flo)의 패드를 통해서 여과하여 제거한다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 에테르성 염산과 함께 교반한다. 용매를 제거하여 포움(foam)을 수득하고, 이것을 에테르에 용해시키고 용매를 제거한다. 이 과정을 2회 더 반복하여 연황색 고체로서 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)메틸벤조니트릴(280mg, 77%)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 338 (M + H); RT 0.38분
실시예 3
3-(2,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴
Figure 112006078939028-PCT00030
단계 1: 3-브로모-6-메톡시-2-메틸피리딘: 5-브로모-6-메틸-1H-피리딘-2-온(5.5g, 29mmol), 탄산은(10.89g, 39mmol), 요오도메탄(13.6ml, 217mmol) 및 클로로포름(115mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 암소에서 교반한다. 트리에틸아민(10mL)을 첨가하고, 1.5시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 하이-플로의 패드를 통해서 여과하고, 여액을 물(100mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산-20% 에틸 아세테이트로 세척하는 실리카겔의 패드를 통해서 여과하여 정제한다. 용매를 농축시켜 오일로서 3-브로모-6-메톡시-2-메틸피리딘(3.7g, 63% 수율)을 수득한다. LC/MS RT 3.76 min; MS m/e = 202/204 (M); NMR (CDCl3) 7.6 (1H, d), 6.43 (1H, d), 3.89 (3H, s), 2.57 (3H, s).
단계 2: 3-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)벤조니트릴: 3-시아노페닐보론산(5.0g, 34mmol), 3-브로모-6-메톡시-2-메틸피리딘(4.6g, 22.7mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(789mg, 0.68mmol)의 질소 플러쉬된 혼합물에 톨루엔(150mL), 메탄올(12mL) 및 탄산나트륨(22.7mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열한다. 냉각된 반응액을 농축시키고, 잔류물을 사이클로헥산-3.2 내지 9% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 농축시켜 백색 고체로서 3-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)벤조니트릴(3.09g, 61% 수율)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 225 (M + H); RT 3.58 min; 1H NMR (CDCl3, δ ppm) 7.65 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.56 (2H, m), 7.40 (1H, d), 6.63 (1H, d), 3.98 (3H, s), 2.40 (3H, s).
단계 3: 3-(5-브로모-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)벤조니트릴: 3-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)벤조니트릴(3.00g, 13.4mmol), N-브로모석신이미드(2.89g, 16.08mmol) 및 메탄올(150mL)의 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반한다. 고체를 여과해서 수거하여 백색 고체로서 3-(5-브로모-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)벤조니트릴(1.20g, 30%)을 수득한다. LC/MS RT 4.19 min; MS m/e = 303/305 (M); NMR (CDCl3) 7.65 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.56 (2H, m), 4.02 (3H, s), 2.37 (3H, s).
단계 4: 3-(2,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴: 표제 화합물은 상기에서 제조된 3-(5-브로모-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)벤조니트릴을 메틸화 반응에 적용시킨 다음에, 제조예 2의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법에 따라서 메톡시 그룹을 분해시킴으로써 제조된다.
실시예 4
3-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조니트릴
Figure 112006078939028-PCT00031
단계 1: 3-메틸이소퀴놀린 옥사이드[참조: Robison, Robison, J. Org. Chem. 21, 1337-1341, 1957]: 3-메틸이소퀴놀린(1.0g, 7mmol), 아세트산(2mL) 및 27% 과산화수소(0.7mL)의 혼합물을 60-70℃로 가열한다. 3시간 후에 추가(0.5mL)의 과산화물을 첨가한다. 밤새 교반한 후에, 휘발성 물질을 제거한다. 잔류물에 물(3mL)을 첨가하고, 제거한다. 공정을 반복하고, 잔류물을 클로로포름(70mL)에 용해시키고, 고체 탄산칼륨을 첨가하고 소량의 물을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 수층을 분리하여 클로로포름(40mL)으로 세척한다. 클로로포름 층과 세척액을 합하여 건조시키고, 여과하고 농축시켜 크림색 고체로서 mp 132-135℃의 3-메틸이소퀴놀린 옥사이드(0.78g, 70% 수율)를 수득한다. LC/MS: MS m/e = 160 (M + H); RT 2.01분
단계 2: 3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온: 3-메틸이소퀴놀린 옥사이드(3.60g, 22.6mmol) 및 아세트산 무수물(38mL)을 6시간 동안 환류하에 가열한다. 냉각시킨 후에 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류장치를 사용하여 0.5mbar하에 220℃에서 증류시켜 3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(900mg, 27% 수율)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 160 (M + H); RT 2.45분
단계 3: 4-브로모-3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온: 아세트산(10mL)중의 브롬(491ml, 9.58mmol)의 용액을 아세트산(1mL)중의 3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(1.45g, 9.12mmol)의 교반 용액에 첨가한다. 3시간 후에, 물(60mL)을 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수거하여 백색 고체로서 4-브로모-3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(1.90g, 88% 수율)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 238/240 (M + H); RT 2.97분
단계 4: 4-브로모-1-메톡시이소퀴놀린: 4-브로모-3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(1.86g, 7.81mmol), 탄산은(2.92g, 10.6mmol) 및 클로로포름(150mL)의 교반된 현탁액에 요오도메탄(7.3ml, 117mmol)을 10분에 걸쳐서 적가하고, 혼합물을 암소에서 3일 동안 교반한다. 트리에틸아민을 첨가하고, 고체를 셀라이트의 패드를 통해서 여과하여 제거한다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물-함유 분획을 합해서 농축시켜 정치시키면 고화하는 오일로서 4-브로모-1-메톡시이소퀴놀린(1.19g, 60% 수율)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 252/254 (M + H); RT 4.68; 1H NMR (CDCl3, δ ppm) 8.19 (1H, d), 8.09 (1H, d), 7.71 (1H, t), 7.50 (1H, t), 4.10 (3H, s); 2.71 (3H, s).
단계 5: 4-(3-시아노페닐)-1-메톡시이소퀴놀린: 4-브로모-1-메톡시이소퀴놀린(1.19g, 4.72mmol), 3-시아노페닐보론산(1.04g, 7.08mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.33g, 0.28mmol), 2M 수성 탄산나트륨(4.72mmol) 및 톨루엔(30mL)의 교반된 혼합물을 질소 대기하에서 환류하에 42시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 사이클로헥산-2.5 내지 6% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고 농축시켜 4-(3-시아노페닐)-1-메톡시이소퀴놀린(200mg, 15.5% 수율)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 275 (M + H); RT 4.38; 1H NMR (δ ppm): 8.22 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.83 (1H, s); 7.78 (1H, t), 7.65 (2H, m), 7.58 (1H, t), 7.18 (1H, d); 4.11 (3H, s), 2.23 (3H, s).
단계 6: 3-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조니트릴: 아세토니트릴(6mL)중의 4-(3-시아노페닐)-1-메톡시이소퀴놀린(200mg, 0.73mmol)의 용액에 요오드화나트륨(219mg, 1.46mmol)을 첨가하고, 이어서 클로로트리메틸실 란(186ml, 1.46mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에 가열한다. 냉각된 반응액을 물(15mL)로 희석하고, 고체를 여과에 의해서 수거하여 물로 세척하고 건조시켜 3-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조니트릴(157mg, 83% 수율)을 수득한다. 1H NMR (δ ppm): 11.55 (1H, s), 8.22 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.82 (1H, s), 7.72 (1H, t), 7.66 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.47 (1H, t), 6.94 (1H, d), 1.99 (3H, s).
실시예 5
3-(3-메틸-1-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조니트릴
Figure 112006078939028-PCT00032
단계 1: 3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온: 아세트산(30mL)중의 3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(1.45g, 9.12mmol) 및 산화백금(300mg)의 혼합물을 수소의 대기하에서 교반한다. 8시간 후에, 추가의 촉매(150mg)를 첨가하고, 추가로 8시간의 기간 동안 교반을 계속한다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해서 여과하여 제거하고, 여액을 물(50mL)로 희석하고, 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(1.14g, 77%)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 164 (M + H); RT 2.39 min; 1H NMR (δ ppm) 5.69 (1H, s), 2.41 (2H, m), 2.24 (2H, m), 2.04 (2H, s), 1.62 (4H, m).
단계 2: 4-브로모-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온: 아세트산(5mL)중의 브롬(297ml, 5.80mmol)의 용액을 아세트산(5mL)중의 3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(900mg, 5.52mmol)의 용액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 물(70mL)로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해서 수거하여 물로 세척하고 건조시켜 크림색 고체로서 4-브로모-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(1.05g, 78% 수율)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 242/244 (M + H); 1H NMR (CDCl3, δ ppm) 2.59 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.41 (2H, m), 1.75 (4H, br m).
단계 3: 4-브로모-1-메톡시-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린: 3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(1.0g, 4.13mmol), 탄산은(1.54g, 5.58mmol), 요오도메탄(3.86ml, 62mmol) 및 클로로포름(120mL)의 현탁액을 암소에서 실온으로 3일 동안 교반한다. 트리에틸아민(10mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해서 제거하고, 여액을 물(100mL)로 세척하고, 건조시키고 여과하고 농축시켜 4-브로모-1-메톡시-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린(약 1.06g, 100%)을 수득한다.
단계 4: 3-(1-메톡시-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조니트릴: 상기의 브로마이드(1.00g, 3.91mmol), 3-시아노페닐보론산(863mg, 5.87mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(273mg, 0.235mmol), 2M 수성 탄산나트륨(3.91mL), 톨루엔(30mL) 및 메탄올(2.5mL)을 질소 대기하에서 42시간 동안 환류하에 가열한다. 반응액을 냉각시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 사이클로헥산-2 내지 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물만을 함유하는 분획을 합하여 농축시킨다. 출발물질과 혼합된 생성물-함유 분획을 합하여 농축시키고, 다시 크로마토그래피한다. 생성물만을 함유하는 분획을 첫번째 칼럼으로부터의 물질과 합하고 농축시켜 3-(1-메톡시-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조니트릴(156mg, 14% 수율)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 279 (M + H); RT 4.48분
단계 5: 3-(3-메틸-1-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조니트릴: 3-(1-메톡시-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조니트릴(56mg, 0.2mmol), 요오드화나트륨(60mg, 0.4mmol), 클로로트리메틸실란(51㎕, 0.4mL) 및 아세토니트릴(3mL)의 교반된 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에서 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 물(5mL)로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수거하여 베이지색 고체로서 3-(3-메틸-1-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조니트릴(45mg, 87%)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 265 (M + H); RT 2.97분
실시예 6
3-(5-에틸-2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴
Figure 112006078939028-PCT00033
단계 1: 2-클로로-3-시아노-4,6-디메틸피리딘: 3-시아노-4,6-디메틸-2-하이드록시피리딘(4.35g, 29.39mmol) 및 오염화인(6.92g, 33.21mmol)의 교반된 혼합 물을 120℃로 가열한다. 반응 혼합물은 투명하게 되며, 추가로 1시간 동안 교반한다. 그후에 이것을 얼음/물(250mL) 위에 붓고, 30분 동안 정치시킨다. 용액을 중탄산나트륨으로 중화시키고(pH 6), 디클로로메탄(400mL)으로 추출한다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 약 15%의 불순물을 함유하는 황갈색 고체로서 2-클로로-3-시아노-4,6-디메틸피리딘(4.60g, 94% 수율)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 167/169 (M + H); RT 2.98 min; NMR (CDCl3, δ ppm) 7.08 (1H, s), 2.57 (3H, s), 2.55 (3H, s).
단계 2: 3-시아노-4,6-디메틸-2-메톡시피리딘: 메탄올(30mL)중의 2-클로로-3-시아노-4,6-디메틸피리딘(4.60g, 27.7mmol)의 용액을 메탄올(20mL)중의 나트륨 메톡사이드(2.09g, 38.78mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열한다. 냉각시킨 후에, 반응액을 물(150mL)로 희석하고, 고체를 여과에 의해서 수거하여 물로 세척하고, 건조시켜 출발물질과 동일한 불순물을 함유하는 회백색 고체로서 3-시아노-4,6-디메틸-2-메톡시피리딘(2.90g, 65%)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 163 (M + H); RT 3.29 min; 1H NMR (CDCl3, δ ppm) 6.69, (1H, s), 4.00 (3H, s), 2.43 (6H, s).
단계 3: 2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-카브알데히드: DIBAL(톨루엔중의 1.5M, 12.2ml, 18.30mmol)을 -50℃로 냉각된 톨루엔(50mL)중의 3-시아노-4,6-디메틸-2-메톡시피리딘(2.85g, 17.60mmol)의 교반 용액에 10분에 걸쳐서 적가한다. 반응액을 2시간 동안 -50 내지 -78℃에서 교반한 다음에, 포화 수성 염화암모 늄(30mL)을 주의해서 첨가하여 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 5% 황산을 첨가하고, 5분 동안 교반을 유지시킨다. 혼합물을 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 9로 조정하고, 톨루엔으로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 사이클로헥산-5% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 농축시켜 2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-카브알데히드(1.22g, 42% 수율)를 수득한다. LC/MS: MS m/e = 166 (M + H); RT 3.28 min; 1H NMR (CDCl3, δ ppm) 10.49 (1H, s), 6.61 (1H, s), 4.01 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.42 (3H, s).
단계 4: 2-메톡시-4,6-디메틸-3-비닐피리딘: 칼륨 3급-부톡사이드(1.63g, 14.54mmol)를 톨루엔(70mL)중의 메틸 트리페닐포스핀(5.20g, 14.54mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반한다. 이 황색-오렌지색 혼합물에 톨루엔(10mL)중의 4,6-디메틸-2-메톡시피리딘-3-카브알데히드(1.20g, 7.27mmol)의 용액을 첨가한다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 물(150mL) 및 염수(150mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시킨 후, 잔류물을 사이클로헥산-5% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고 농축시켜 트리페닐포스핀 옥사이드를 함유하는 오일로서 2-메톡시-4,6-디메틸-3-비닐피리딘(0.66g, 55.5% 수율)을 수득한다.
단계 5: 3-에틸-2-메톡시-4,6-디메틸피리딘: 상기 2-메톡시-4,6-디메틸-3-비닐피리딘(0.66g, 4.05mmol), 5% 목탄상 팔라듐 및 에틸알콜(10mL)의 혼합물을 수 소의 대기하에서 4시간 동안 교반한다. 촉매를 하이-플로의 패드를 통해서 여과하여 제거하고, 여액을 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고 농축시켜 3-에틸-2-메톡시-4,6-디메틸피리딘(265mg, 2 단계에 대한 수율 22.4%)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 166 (M + H); RT 3.76 min; 1H NMR (CDCl3, δ ppm) 6.50 (1H, s), 3.90 (3H, s); 2.58 (2H, q), 2.38 (3H, s); 2.21 (3H, s), 1.07 (3H, t).
단계 6: 5-브로모-3-에틸-2-메톡시-4,6-디메틸피리딘: 3-에틸-2-메톡시-4,6-디메틸피리딘(265mg, 1.61mmol), N-브로모석신이미드(346mg, 1.93mmol) 및 메탄올(5mL)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고 농축시켜 백색 반고체로서 5-브로모-3-에틸-2-메톡시-4,6-디메틸피리딘(285mg, 73%)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 244/246 (M + H); RT 4.78분
단계 7: 3-(5-에틸-6-메톡시-2,4-디메틸피리딘-3-일)벤조니트릴: 5-브로모-3-에틸-2-메톡시-4,6-디메틸피리딘(254mg, 1.75mmol), 3-시아노페닐보론산(254mg, 1.75mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(81.2mg, 0.07mmol), 2M 수성 탄산나트륨(1.15mL), 톨루엔(10mL) 및 메탄올(0.7mL)의 혼합물을 실시예 5의 단계 4의 방법에 따라서 반응시킨다. 조생성물을 아세토니트릴-분당 0.5%로 경사지는 20 내지 5% 물의 구배로 용출시키는 HPLC를 2회 주행하여 정제한다. 2회 주행으로 수득한 생성물-함유 분획을 합하고 농축시켜 오일로서 3-(5-에틸-6-메톡시-2,4-디메틸 피리딘-3-일)벤조니트릴(44mg, 14%)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 267 (M + H); RT 4.41분
단계 8: 3-(5-에틸-2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴: 3-(5-에틸-6-메톡시-2,4-디메틸피리딘-3-일)벤조니트릴(44mg, 0.165mmol), 요오드화나트륨(50mg, 0.33mmol), 클로로트리메틸실란(58.4㎕, 0.33mL) 및 아세토니트릴(2mL)의 교반된 혼합물을 3시간 동안 환류 온도에서 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과하고 농축시킨 후, 잔류물을 사이클로헥산-에틸 아세테이트 다음에 디클로로메탄-5% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고 농축시켜 베이지색 고체로서 3-(5-에틸-2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴(13mg, 32%)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 253 (M + H); RT 2.92분; 1H NMR (CDCl3, δ ppm) 7.69 (1H, d), 7.59 (1H, t), 7.45 (1H, s), 7.41 (1H, d), 2.63 (2H, q), 2.02 (3H, s), 1.84 (3H, s), 1.11 (3H, t).
실시예 7
3-[(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘)-3-카보닐]벤조니트릴
Figure 112006078939028-PCT00034
단계 1: 3-[(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)하이드록시메틸]벤조니트릴: 부틸 리튬(헥산중의 2.5M, 2.09ml, 5.22mmol)을 -50℃로 냉각된 테트라하이드 로푸란(10mL)중의 3-브로모-5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘(1.0g, 4.35mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 교반한 후에, 3-시아노벤즈알데히드(0.71g, 5.44mmol)를 두부분으로 나누어 첨가한다. -50℃에서 1시간 후에, 드라이 아이스/아세톤 욕을 치우고, 반응액을 실온으로 가온하고, 포화 수성 염화함모늄(30mL)으로 켄칭한 다음에 에테르(40mL)로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후에, 잔류물을 사이클로헥산과 10 내지 15% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물-함유 분확을 합하고 농축시켜 3-[(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)하이드록시메틸]벤조니트릴(0.69g, 56% 수율)을 수득한다.
단계 2: 3-[(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-3-카보닐]벤조니트릴: 상기 제조된 3-[(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)하이드록시메틸]벤조니트릴(0.69g, 2.45mmol), 활성화된 이산화망간(2.13g, 24.5mmol) 및 톨루엔(35mL)의 교반된 혼합물을 딘-스타크 수분리기(Dean-Stark water separator)하에서 5시간 동안 환류 가열한다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반한다. 고체를 셀라이트의 패드를 통해서 여과하여 제거하고, 여액을 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산-8% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고 농축시켜 백색 고체로 고화하는 오일로서 3-[(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-3-카보닐]벤조니트릴(330mg, 48% 수율)을 수득한다.
단계 3: 3-[(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘)-3-카보닐]벤조니트릴: 3-[(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-3-카보닐]벤조니트릴(330mg, 1.18mmol), 요오드화나트륨(354mg, 2.36mmol), 클로로트리메틸실란(301㎕, 2.30mL) 및 아세토니트릴(10mL)의 교반된 혼합물을 2시간 동안 환류 온도에서 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 고체를 여과에 의해서 수거하여 백색 고체로서 3-[(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘)-3-카보닐]벤조니트릴(163mg, 52%)을 수득한다. LC/MS: MS m/e = 267 (M + H); RT 2.75 min; 1H NMR (CDCl3, δ ppm) 11.83 (1H, br s), 8.01 (1H, m), 7.95 (1H, dd), 7.79 (1H, dd), 7.63 (1H, t), 7.30 (1H, s), 2.58 (5H, m), 1.16 (3H, t).
실시예 7A
3-에틸-6-메틸-5-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00035
표제 화합물이 형성되도록 적합한 출발물질 및 시약을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 7을 실질적으로 반복한다; MS: m/e = 313 (M+H).
실시예 7B
3-에틸-6-메틸-5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00036
표제 화합물이 형성되도록 적합한 출발물질 및 시약을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 7을 실질적으로 반복한다; MS: m/e = 297 (M+H).
실시예 7C
5-[3-(벤질아미노-메틸)-페닐]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00037
표제 화합물이 형성되도록 적합한 출발물질 및 시약을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 7을 실질적으로 반복한다; MS: m/e = 333 (M+H).
실시예 7D
3-에틸-6-메틸-5-페닐-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00038
표제 화합물이 형성되도록 적합한 출발물질 및 시약을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 7을 실질적으로 반복한다.
실시예 7E
3-에틸-6-메틸-5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00039
표제 화합물이 형성되도록 적합한 출발물질 및 시약을 이용하는 것을 제외 하고는 실시예 7을 실질적으로 반복한다.
실시예 7F
3-(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤조니트릴
Figure 112006078939028-PCT00040
표제 화합물이 형성되도록 적합한 출발물질 및 시약을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 7을 실질적으로 반복한다.
실시예 7G
3-(2,5-디에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤조니트릴
Figure 112006078939028-PCT00041
표제 화합물이 형성되도록 적합한 출발물질 및 시약을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 7을 실질적으로 반복한다.
실시예 8
3-에틸-6-메틸-5-(피라졸-1-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00042
단계 1: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(피라졸-1-일)피리딘: 2개의 마이크로웨이브 바이알(microwave vials)의 각각에 3-브로모-5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리 딘(200mg, 0.869mmol), 탄산칼륨(180mg, 1.30mmol), 요오드화구리(16mg, 0.084mmol) 및 피라졸(59mg, 0.869mmol)을 첨가한다. 이 바이알을 N2로 플러쉬한 후에 무수 디메틸포름아미드(5.5mL)를 첨가한 다음, 밀봉한다. 첫번째 반응액을 160℃에서 20분 동안 CEM 디스커버 마이크로웨이브(CEM Discover microwave)에서 가열한다. LC/MS는 반응이 불완전함을 나타낸다. 반응액은 20분 동안 180℃로 재-마이크로웨이브 처리하고, LC/MS는 반응이 약 50% 완결되었음을 시사한다. 반응액을 185℃에서 20분 동안 재-마이크로웨이브 처리한 다음에 185℃에서 30분 동안 다시 처리하고, LC/MS는 반응이 거의 완결되었음을 나타낸다. 반응액 2는 1.5시간 동안 마이크로웨이브에서 185℃로 가열하고, LC/MS는 반응이 거의 완료되었음을 나타낸다. 두개의 반응액을 합하여 물로 희석하고, 3 부분의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 2 부분의 수성 수산화나트륨(1M)으로 세척한 다음에, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 흑색의 오일을 수득한다. 조생성물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄으로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 용매를 증발시킨다. 잔류물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 헵탄:에틸 아세테이트(19:1)로 용출시킨 다음에 디클로로메탄:헵탄(1:1에서 1:0으로 증가시킴)으로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 더 정제한다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하고 증발시켜 황색 오일로서 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(피라졸-1-일)피리딘(102mg, 27% 수율)을 수득한다. MS: m/e = 218 (M+H); NMR (CDCl3): 7.70 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.37 (1H, s), 6.44 (1H, t), 3.99 (3H, s), 2.59 (2H, q), 2.29 (3H, s), 1.10 (3H, t).
단계 2: 3-에틸-6-메틸-5-(피라졸-1-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-피라졸-1-일 피리딘(98mg, 0.452mmol) 및 요오드화나트륨(203mg, 1.35mmol)의 혼합물에 N2 대기하에서 무수 아세토니트릴(3mL)을 첨가하고, 이어서 클로로트리메틸실란(170㎕, 1.35mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 13시간 동안, 질소하에 65℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 생성된 혼합물을 3 부분의 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 잔류물을 남긴다. 조생성물을 에테르/헵탄과 함께 분쇄하여 밝은 오렌지색 고체로서 3-에틸-6-메틸-5-피라졸-1-일-1H-피리딘-2-온(75mg, 82% 수율)을 수득한다. 이 물질(30mg)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 에테르성 염산(2.0M, 0.444mL)으로 처리한다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 증발시키고, 에테르와 함께 분쇄하여 백색 분말로서 3-에틸-6-메틸-5-피라졸-1-일-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드(29mg)를 수득한다. LC/MS: RT: 2.15 min, MS: m/e = 204 (M+H); 1H NMR (CDCl3, δ ppm): 7.73 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.47 (1H, s), 6.47 (1H, t), 2.62 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.22 (3H, t).
실시예 9
3-에틸-6-메틸-5-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00043
마이크로웨이브 바이알내에 3-브로모-5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘(400mg, 1.74mmol), 탄산칼륨(360mg, 2.61mmol), 요오드화구리(50mg, 0.263mmol) 및 1,2,4-트리아졸(240mg, 3.47mmol)을 첨가한다. 바이알을 N2로 플러쉬한 후, 무수 디메틸포름아미드(5mL)를 첨가한 다음에 밀봉한다. 반응액을 180℃에서 40분 동안, CEM 디스커버 마이크로웨이브에서 가열한다. LC/MS는 반응이 불완전함을 나타낸다. 추가로 1,2,4-트리아졸(120mg) 및 요오드화구리(30mg)를 첨가하고, 반응액을 N2로 플러쉬하고, 180℃로 재-마이크로웨이브 처리한다. 일차적으로, 20bar의 압력한계에 도달하고, 반응은 중지시킨다. 잔류압력을 해제시키고, 반응액을 180℃에서 40분 동안, 9-11bar의 최대압력에 도달하도록 재-마이크로웨이브 처리한다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 반응액을 희석하고, 11 부분의 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 흑색 오일을 수득한다. 조생성물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(19:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하여 용매를 증발시키고, 잔류물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 헵탄:에틸 아세테이트(19:1)로 용출시킨 다음에 디클로로메탄:헵탄(1:1에 서 1:0으로 증가시킴)으로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 더 정제한다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하고, 증발시켜 오렌지색 잔류물을 수득한다. 생성물을 에테르/헵탄과 함께 분쇄하여 오렌지색 분말로서 3-에틸-6-메틸-5-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피리딘-2-온(67mg, 19% 수율)을 수득한다. 이 물질(57mg)을 디클로로메탄(2mL)에 현탁시키고, 에테르성 염산(2.0M, 0.444mL)으로 처리한다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음에 증발시켜 크림-오렌지색 고체로서 3-에틸-6-메틸-5-1,2,4-트리아졸-1-일-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드(70mg)를 수득한다. LC/MS: RT: 1.79 min, MS: m/e = 205 (M+H). 1H NMR (δ ppm): 8.78 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.29 (1H, s), 2.40 (2H, q), 2.01 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 10
3-에틸-5-(이미다졸-1-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00044
단계 1: 3-에틸-5-(이미다졸-1-일)-2-메톡시-6-메틸피리딘: 2개의 마이크로웨이브 바이알의 각각에 3-브로모-5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘(200mg, 0.869mmol), 탄산칼륨(180mg, 1.30mmol), 요오드화구리(16mg, 0.084mmol), 수산화나트륨(84mg, 2.10mmol) 및 이미다졸(59mg, 0.869mmol)을 첨가한다. 바이알을 N2로 플러쉬한 후, 무수 디메틸포름아미드(5.5mL)를 첨가한 다음에 밀봉한다. 각각의 반응액을 CEM 디스커버 마이크로웨이브내에서 185℃로 1시간 동안 가열한다. 두개의 반응액을 합하여 물로 희석하고, 3 부분의 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 층을 합하여 2 부분의 1M 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 흑색 오일을 수득한다. 조생성물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:에틸 아세테이트(1:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물-함유 분획을 합한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:에틸 아세테이트(3:1에서 2:1로 증가시킴)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 더 정제한다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하고, 증발시켜 황색 오일로서 3-에틸-5-(이미다졸-1-일)-2-메톡시-6-메틸-피리딘(53mg, 14% 수율)을 수득한다. MS: m/e = 218 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.54 (1H, s) 7.22 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.00 (1H, s), 3.98 (3H, s), 2.59 (2H, q), 2.25 (3H, s), 1.10 (3H, t).
단계 2: 3-에틸-5-(이미다졸-1-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드: 3-에틸-5-이미다졸-1-일-2-메톡시-6-메틸-피리딘(76mg, 0.350mmol) 및 요오드화나트륨(158mg, 1.05mmol)의 혼합물에 N2 대기하에서 무수 아세토니트릴(4mL)을 첨가하고, 이어서 클로로트리메틸실란(132㎕, 1.05mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 질소하에 65℃에서 17시간 동안 교반한다. LC/MS는 반응이 불완전함을 나타낸다. 추가의 요오드화나트륨(158mg) 및 클로로트리메틸실란(132㎕)을 첨가하고, 가 열을 2시간 동안 계속한다. 추가의 요오드화나트륨(158mg) 및 클로로트리메틸실란(132㎕)을 첨가하고, 가열을 45분 동안 계속한다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 고체 중탄산나트륨으로 처리한 다음에, 생성된 혼합물을 10 부분의 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 잔류물을 남긴다. 조생성물을 에테르/아세토니트릴과 함께 분쇄한 다음에, 고체를 디클로로메탄:에틸 아세테이트(1:1)에 현탁시키고 여과한다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 에테르와 함께 분쇄하여 밝은 오렌지색 분말로서 3-에틸-5-이미다졸-1-일-6-메틸-1H-피리딘-2-온(52mg, 73% 수율)을 수득한다. 이 물질(38mg)을 디클로로메탄(2mL)에 현탁시키고, 에테르성 염산(2.0M, 0.38mL)으로 처리한다. 불균질 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 증발시키고, 잔류물을 에테르와 함께 분쇄하여 오렌지색 고체로서 3-에틸-5-(이미다졸-1-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드(29mg)를 수득한다. LC/MS: RT: 0.45 min, MS: m/e = 204 (M+H); 1H NMR (δ ppm): 12.09 (1H, s), 9.36 (1H, d), 7.91 (1H, t), 7.88 (1H, d), 7.40 (1H, s), 2.40 (2H, q), 2.06 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 11
3-에틸-6-메틸-5-(피롤-1-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00045
단계 1: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(피롤-1-일)피리딘: 2개의 마이크로웨이브 바이알의 각각에 3-브로모-5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘(200mg, 0.869mmol), 탄산칼륨(180mg, 1.30mmol), 요오드화구리(16mg, 0.084mmol), 수산화나트륨(84mg, 2.10mmol) 및 피롤(72㎕, 1.04mmol)을 첨가한다. 바이알을 N2로 플러쉬한 후, 무수 디메틸포름아미드(5mL)를 첨가한 다음에 밀봉한다. 첫번째 반응액을 CEM 디스커버 마이크로웨이브 내에서 185℃(최대 와트량은 150W로 설정함)로 1시간 동안 가열한다. LC/MS는 반응이 불완전함을 나타낸다. 반응액을 추가로 1시간 동안 재-마이크로웨이브 처리하지만, LC/MS는 더 이상의 명백한 생성물 형성을 나타내지 않는다. 두번째 반응액을 185℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 처리한다. 추가의 요오드화구리(150mg)를 첨가하고, 반응액을 N2로 플러쉬한 다음에 185℃에서 추가로 1시간 동안 재-마이크로웨이브 처리한다. LC/MS는 반응이 거의 완료되었음을 나타낸다. 두개의 반응액을 합하고, 물로 희석하고, 3 부분의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 2 부분의 1M 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 검은색 오일을 수득한다. 조생성물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 에틸 아테세이트:헵탄(1:49에서 1:1로 증가시킴)으로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 순수한 생성물-함유 분획을 합하고 증발시켜 황색-오렌지색(yellow-orange) 오일로서 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-피롤-1-일-피리딘(68mg, 18% 수율)을 수득한다. MS: m/e = 217 (M+H); 1H NMR (CDCl3, δ ppm): 7.26 (1H, s, CDCl3 중에서 CHCl3에 의해 불명료함 ), 6.73 (2H, m), 6.30 (2H, m), 3.98 (3H, s), 2.58 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.10 (3H, t).
단계 2: 3-에틸-6-메틸-5-(피롤-1-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-피롤-1-일-피리딘(68mg, 0.315mmol) 및 요오드화나트륨(141mg, 0.94mmol)의 혼합물에 N2 대기하에서 무수 아세토니트릴(4mL)을 첨가하고, 이어서 클로로트리메틸실란(118㎕, 0.940mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 질소하에 65℃에서 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 3 부분의 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 잔류물을 남긴다. 조생성물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(49:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하고 증발시켜 백색 고체로서 3-에틸-6-메틸-5-(피롤-1-일)-1H-피리딘-2-온(59mg, 93% 수율)을 수득한다. 이 물질(49mg)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 에테르성 염산(2.0M, 0.49mL)으로 처리한다. 용액을 1.5시간 동안 교반한 다음에 증발시켜 회백색 고체로서 3-에틸-6-메틸-5-피롤-1-일-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드(54mg)를 수득한다. LC/MS: RT: 2.70 min, MS: m/e = 203 (M+H); 1H NMR (δ ppm): 11.75 (1H, s), 7.16 (1H, s), 6.80 (2H, t), 6.16 (2H, t), 2.38 (2H, q), 1.97 (3H, s), 1.08 (3H, t).
실시예 12 및 13
3-에틸-6-메틸-5-(1,2,3-트리아졸-2-일)-1H-피리딘-2-온 및 3-에틸-6- 메틸-5-(1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00046
실시예 12: 3-에틸-6-메틸-5-(1,2,3-트리아졸-2-일)-1H-피리딘-2-온: 마이크로웨이브 바이알내에 3-브로모-5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘(400mg, 1.74mmol), 탄산칼륨(360mg, 2.61mmol), 요오드화구리(50mg, 0.263mmol) 및 1,2,3-트리아졸(201㎕, 3.47mmol)을 첨가한다. 바이알을 질소로 플러쉬한 후, 무수 디메틸포름아미드(4mL)를 첨가한 다음에 밀봉한다. 반응액을 CEM 디스커버 마이크로웨이브내에서 185℃로 20분 동안 가열한다(4bar의 압력이 수득된다). LC/MS는 반응이 불완전함을 나타낸다. 반응액을 180℃로 20분 동안 재-마이크로웨이브 처리한다. 추가의 요오드화구리(50mg)를 첨가하고, 반응액을 질소로 플러쉬한 다음에 180℃로 20분 동안 재-마이크로웨이브 처리한다. LC/MS는 2개의 물질을 형성하면서 반응이 완료되었음을 나타낸다. 반응액을 물로 희석하고, 6 부분의 디클로로메탄으로 추출한다. 그 후, 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 흑색 오일을 수득한다. 조생성물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:에틸 아세테이트(3:1에서 2:1로 증가시킨 다음에 1:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 높은 Rf 값의 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 헵탄과 함께 2회, 및 에테르와 함께 2회 분쇄하여 백색 분말로서 3-에틸-6-메틸-5-(1,2,3-트리아졸-2-일)-1H-피리딘-2-온(40mg, 11% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT: 2.19 min, MS: m/e = 205 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 11.93 (1H, s), 8.04 (2H, s), 7.40 (1H, s), 2.41 (2H, q), 2.06 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 13: 3-에틸-6-메틸-5-(1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피리딘-2-온: 낮은 Rf 값의 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 헵탄과 함께 1회, 및 에테르와 함께 2회 분쇄하여 백색 고체로서 3-에틸-6-메틸-5-1,2,3-트리아졸-1-일-1H-피리딘-2-온(35mg, 9% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT: 1.87 min, MS: m/e = 205 (M+H); 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO, δ, ppm): 12.01 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.31 (1H, s), 2.40 (2H, q), 1.98 (3H, s), 1.04 (3H, t).
실시예 14
3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘
Figure 112006078939028-PCT00047
단계 1: 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴산 메틸 에스테르: 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크를 톨루엔(35mL)으로 충진하고, 드라이아이스/아세톤 욕중에서 -15℃로 냉각시킨다. 헥산중의 부틸리튬의 용액(1.6M, 11.22ml, 18.0mmol)을 한꺼번에 첨가한다. 이 혼합물에 테트라하이드로푸란중의 부틸마그네슘 브로마이드의 용액(2M, 4.5ml, 9.0mmol)을 1.25시간에 걸쳐서 적가하여 현탁액을 수득한다. 반응액을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 무수 톨루엔(10mL) 중의 3-브로모-5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘(5g, 21.7mmol)의 용액을 1.25시간에 걸쳐서 적가한다. 생성된 현탁액을 -10℃에서 30분 동안 교반한다. 욕을 -30℃로 냉각시키고, 12시간에 걸쳐서 서서히 0℃로 가온한다. 반응액을 -10℃에서 5시간 동안 교반한 후에 무수 테트라하이드로푸란(15mL)으로 희석하여 혼탁한 크림색 용액을 수득한다. 이 용액을 질소 대기하에 -20℃에서 교반하면서 무수 톨루엔(10mL)중의 디메틸 카보네이트(9.14ml, 108mmol)의 냉용액에 1.5시간에 걸쳐서 적가한다. 생성된 혼합물을 0℃로 서서히 가온한다. 5.5시간 후에, 반응액을 포화 수성 염화암모늄(20mL)으로 켄칭한 다음에, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 층을 추가 부분의 물로 세척하고, 수성 세척액을 합하여 7 부분의 에틸 아세테이트 및 2 부분의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오렌지색 오일로서 조 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴산 메틸 에스테르(5.58g)를 수득한다. 이 물질은 더 정제하지 않고 사용된다. MS: m/e = 210 (M+H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 7.94 (1H, s), 4.02 (3H, s), 3.90 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.59 (2H, q), 1.23 (3H, t).
단계 2: 5-에틸-6-메톡시-2-메틸니코틴산: 물(30mL)을 메탄올(150mL)중의 상기 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴산 메틸 에스테르 및 수산화나트륨(3g, 75mmol)의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 36시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진한 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 다음에, 혼합물을 과량의 고체 탄산수소나트륨으로 처리한다. 생성된 현탁액을 진공하에서 농축시키고, 디클로로메탄으로 한번 세척한다. 디클로로메탄 세척액을 3 부분의 포화된 수성 탄산수소나트륨으로 역추출하고, 수층을 합하여 pH 3으로 산성화시킨다. 생성된 혼합물을 6 부분의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 증발시켜 백색 고체로서 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴산(3.49g, 2단계에 걸친 수율 82%)을 수득한다. MS: m/e = 196 (M+H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 8.01 (1H, s), 4.00 (3H, s), 3.77 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.58 (2H, q), 1.20 (3H, t).
단계 3: 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴산 N'-포르밀하이드라지드: 질소 대기하에, 둥근 바닥 플라스크내에서 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴산(500mg, 2.56mmol)을 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨다. O-(1,2-디하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(990mg, 3.33mmol)를 첨가하고, 이어서 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(510mg, 3.33mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하여 현탁액을 수득하고, 이것을 포르밀 하이드라지드(231mg, 3.85mmol)로 처리한 다음에, 이어서 N-에틸-디이소프로필아민(1.16ml, 6.66mmol)으로 처리하여 용액을 수득한다. 실온에서 23시간 동안 교반한 후에, LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타낸다. 반응액을 추가로 97시간 동안 실온에서 교반한다. 반응액을 물로 희석하고, 혼합물을 6 부분의 디클로로메탄으 로 추출하고, 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 조생성물을 10-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:에틸 아세테이트(1:1에서 1:2로 증가시킴)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고, 생성물을 에테르와 함께 분쇄하여 더 정제하지 않고 사용되는 백색 고체로서 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴산 N'-포르밀하이드라지드(361mg)를 수득한다. MS: m/e = 238 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ, ppm): 9.05 (1H, br.s), 8.71 (1H, br.s), 8.20 (1H, s), 7.49 (1H, s), 3.97 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.56 (2H, q), 1.16 (3H, t).
단계 4: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘: 마이크로웨이브 바이알내에 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴산 N'-포르밀하이드라지드(132mg), 토실 클로라이드(64mg, 0.336mmol), 및 폴리스티렌상의 2-t-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린(2.2mmol/g, 634mg, 1.39mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(6mL)을 첨가한다. 바이알을 질소로 플러쉬하고, 밀봉하고, CEM 디스커버 마이크로웨이브내에서 최대 압력을 6bar로 하여 145℃로 가열하는데, 이 온도에서 3분 동안 유지시킨다. 반응액을 증발시키고, 잔류물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄으로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 직접적으로 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고, 용매를 증발시킨 후, 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄으로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 더 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 증발시키고, 5- 그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(1:0에서 99:1로 증가시킴)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 재-정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 증발시키고, 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:에틸 아세테이트(6:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 재-정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여, 용매를 증발시킨다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 증발시켜 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-피리딘(10mg, 8% 수율)을 수득한다. MS: m/e = 220 (M+H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 8.45 (1H, d), 7.91 (1H, s), 4.01 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.61 (2H, q), 1.13 (3H, t).
단계 5: 3-에틸-6-메틸-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피리딘-2-온: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-피리딘(10mg, 0.0457mmol) 및 요오드화나트륨(19mg, 0.127mmol)의 혼합물에 질소 대기하에서 무수 아세토니트릴(2mL)을 첨가하고, 이어서 클로로트리메틸실란(16.4㎕, 0.131mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 질소하에 50℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음에, 물(0.1mL)로 켄칭한다. 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 증발시킨다. 조 잔류물을 2-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(49:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 백색 고체로서 3-에틸-6-메틸-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피리딘-2-온(2mg, 21% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT: 1.98 min, MS: m/e = 206 (M+H).
실시예 15
3-에틸-6-메틸-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00048
단계 1: 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴산 N'-아세틸하이드라지드: 질소 대기하에, 둥근 바닥 플라스크 내에서 실시예 14의 단계 2의 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴산(500mg, 2.56mmol)을 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨다. O-(1,2-디하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(990mg, 3.33mmol)를 첨가하고, 이어서 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(510mg, 3.33mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하여 현탁액을 수득하고, 이것을 아세틱 하이드라지드(285mg, 3.85mmol)로 처리한 다음에, 이어서 N-에틸-디이소프로필아민(1.16ml, 6.66mmol)으로 처리한다. 생성된 용액을 실온에서 32시간 동안 교반하고, LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타낸다. 반응액을 물로 희석하고, 혼합물을 6 부분의 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 조생성물을 10-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:에틸 아세테이트(1:1에서 1:2로 증가시킴)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고 증발시켜 백색 고체로서 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴산 N'-아세틸하이드 라지드(923mg 제공)를 수득한다. MS: m/e = 252 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.72 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.49 (1H, s), 3.96 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.54 (2H, q), 2.12 (3H, s), 1.17 (3H, t).
단계 2: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘: 2개의 마이크로웨이브 바이알의 각각에 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴산 N'-아세틸-하이드라지드(100mg), 토실 클로라이드(64mg, 0.336mmol), 및 폴리스티렌상의 2-t-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린(2.2mmol/g, 634mg, 1.39mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(6mL)을 첨가한다. 각각의 바이알을 질소로 플러쉬하고, 밀봉하고, CEM 디스커버 마이크로웨이브내에서 최대 압력을 6.5bar로 하여 145℃에서 가열하며, 이 온도를 3분 동안 유지시킨다. LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타낸다. 두개의 바이알로부터 수득된 생성물을 합하여 증발시키고, 잔류물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(49:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 용매를 증발시키고, 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄으로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 더 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 증발시키고, 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:에틸 아세테이트(3:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 재-정제한다. 생성물-함유 분획을 다시 합하고 증발시켜 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-피리딘(95mg, 2단계의 수율 73%)을 수득한다. MS: m/e = 234 (M+H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 7.86 (1H, s), 4.00 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.55-2.65 (5H, m), 1.21 (3H, t).
단계 3: 3-에틸-6-메틸-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피리딘-2-온: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)피리딘(95mg, 0.408mmol) 및 요오드화나트륨(182mg, 1.21mmol)의 혼합물에 질소 대기하에서 무수 아세토니트릴(3mL)을 첨가하고, 이어서 클로로트리메틸실란(156㎕, 1.24mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 질소하에 50℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음에, 물(0.5mL)로 켄칭한다. 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 혼합물을 소량의 나트륨 비스설파이트로 처리하여 탈색시킨다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 수층은 5 부분의 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 층을 합하여 2 부분의 수성 수산화나트륨(1M)으로 세척한 다음에, 황산마그네슘상에거 건조시키고 증발시켜 오렌지색 잔류물을 수득한다. 조생성물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(30:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하여 증발시켜 백색 고체로서 3-에틸-6-메틸-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피리딘-2-온(38mg, 43% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT: 2.10 min, MS: m/e = 220 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ, ppm): 12.24 (1H, s), 7.76 (1H, s), 2.76 (3H, s), 2.61 (2H, q), 2.61 (3H, s), 1.25 (3H, t).
실시예 16
3-에틸-6-메틸-5-(2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00049
단계 1: 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴아미드: 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크를 디클로로메탄(50mL)에 용해된 실시예 14의 단계 2의 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴산(1.00g, 5.13mmol)으로 충전한다. 여기에 O-(1,2-디하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(1.676g, 5.64mmol)을 첨가하고, 이어서 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(785mg, 5.13mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음에, 1,4-디옥산중의 암모니아의 용액(0.5M, 10.3ml, 5.15mmol)으로 처리하고, 이어서 N-에틸-디이소프로필아민(2.32ml, 13.3mmol)으로 처리하여 현탁액을 수득한다. 실온에서 23시간 동안 교반한 후에, LC/MS는 반응이 불완전함을 나타낸다. 1,4-디옥산중의 암모니아의 용액(0.5M, 10ml, 5.00mmol)을 첨가하고, 추가로 24시간의 기간 동안 교반한다. LC/MS는 반응이 아직 불완전함을 나타내며, 따라서 추가의 암모니아(0.5M, 5ml, 2.5mmol)를 첨가하고, 68시간 동안 교반하여 용액을 수득한다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 반응액을 물로 희석하고, 혼합물을 7 부분의 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 조생성물을 10-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로 메탄:에틸 아세테이트(1:0에서 1:2로 증가시킴)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고, 10-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:에틸 아세테이트(1:0에서 1:2로 증가시킴)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 재-정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르와 함께 분쇄하여 솜털 모양의 분홍색 고체로서 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴아미드(1.22g)를 수득한다. MS: m/e = 195 (M+H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 7.50 (1H, s), 5.77 (2H, s), 3.96 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.56 (2H, q), 1.18 (3H, t).
단계 2: N-디메틸아미노메틸렌-5-에틸-6-메톡시-2-메틸니코틴아미드: 질소 대기하에, 둥근 바닥 플라스크내에서 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴아미드(60mg, 0.309mmol)를 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(0.5mL)로 처리한다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1.25시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득한다. LC/MS는 출발물질의 완전 소비를 나타낸다. 반응 혼합물을 증발시켜 정제하지 않고 사용되는 크림색 고체로서 직접적으로 N-디메틸아미노메틸렌-5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴아미드를 수득한다. MS: m/e = 250 (M+H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 8.57 (1H, s), 8.19 (1H, s), 5.77 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.19 (6H, s), 2.58 (3H, s), 2.56 (2H, q), 1.20 (3H, t).
단계 3: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘: 질소 대기하에, 둥근 바닥 플라스크내에서 N-디메틸아미노메틸렌-5-에틸-6-메톡시-2-메 틸니코틴아미드(0.309mmol 스케일로 합성됨)를 빙초산(1mL)으로 처리한 다음에, 이어서 하이드라진 하이드레이트(16.5㎕, 0.340mmol)로 처리한다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3.75시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음에, 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 고체 중탄산나트륨으로 처리하여 pH를 6-7로 조정한다. 수층을 분리한 다음에, 5 부분의 디클로로메탄으로 더 추출한다. 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 백색 고체로서 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-피리딘(35mg, 2 단계의 수율 52%)을 수득한다. MS: m/e = 219 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ, ppm): 11.52 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.78 (1H, s), 3.98 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.57 (2H, q), 1.19 (3H, t).
단계 4: 3-에틸-6-메틸-5-(2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘(90mg, 0.413mmol) 및 요오드화나트륨(186mg, 1.24mmol)의 혼합물에 질소 대기하에서 무수 아세토니트릴(5mL)을 첨가하고, 이어서 클로로트리메틸실란(156㎕, 1.24mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 질소하에 60℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음에, 물(0.75mL)로 켄칭한다. 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시킨다. 잔류물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(9:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 증발시키고, 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(9:1)로 용출시 킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 재-정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔류물을 뜨거운 2-프로판올로 추출하고, 이 추출물을 증발시킨다. 잔류물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 2-프로판올:헵탄(1:1, 다음에 1:0)으로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 재-정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 용매를 증발시키고, 아세토니트릴과 함께 분쇄하여 밝은 오렌지색 고체로서 3-에틸-6-메틸-5-(2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온(18.6mg, 22% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT: 1.77 min, MS: m/e = 205 (M+H); 1H NMR (δ, ppm):13.99 (1H, s), 11.82 (0.3H, br.s), 11.63 (0.7H, s), 8.57 (0.7H, s), 7.98 (0.3H, br.s), 7.82 (0.7H, s), 7.58 (0.3H, s), 2.41 (2H, q), 1.12 (3H, t).
실시예 17
3-에틸-6-메틸-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00050
단계 1: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘: 질소 대기하에, 둥근 바닥 플라스크내에서 실시예 16, 단계 2의 N-디메틸아미노메틸렌-5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴아미드(0.567mmol 스케일로 합성됨)를 빙초산(1mL)으로 처리하고, 이어서 메틸하이드라진(50㎕, 0.94mmol)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(49:1)로 용출 시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 증발시키고, 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(99:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 재-정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 밝은 황색 오일로서 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘(80mg, 61% 수율)을 수득한다. MS: m/e = 233 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 7.96 (1H, s), 7.29 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.59 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.19 (3H, t).
단계 2: 3-에틸-6-메틸-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-피리딘(76mg, 0.328mmol) 및 요오드화나트륨(148mg, 0.987mmol)의 혼합물에 질소 대기하에서 무수 아세토니트릴(5mL)을 첨가하고, 이어서 클로로트리메틸실란(123㎕, 0.979mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 질소하에 60℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음에, 물(0.75mL)로 켄칭한다. 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 수층을 추가로 10 부분의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시킨다. 조생성물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(9:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 크림색 고체로서 3-에틸-6-메틸-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온(73mg, 100% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT: 1.85 min, MS: m/e = 219 (M+H); 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO, δ, ppm): 11.92 (1H, s), 7.98 (1H, s), 3.74 (3H, s), 2.39 (2H, q), 1.09 (3H, t).
실시예 18
3-에틸-6-메틸-5-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00051
단계 1: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘: 질소 대기하에, 둥근 바닥 플라스크내에서 실시예 16, 단계 2의 N-디메틸아미노메틸렌-5-에틸-6-메톡시-2-메틸니코틴아미드(1.13mmol 스테일로 합성됨), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(103mg, 1.48mmol) 및 수산화나트륨(59.4mg, 1.48mmol) 및 빙초산(1.7mL)의 혼합물을 물(0.85mL) 및 1,4-디옥산(1.24mL)으로 처리한다. 생성된 흑색 혼합물을 90℃에서 45분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 혼합물을 과량의 고체 중탄산나트륨으로 처리하고, 디클로로메탄 층을 분리하고, 수층을 추가로 2 부분의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시킨다. 조생성물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄으로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 증발시키고, 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄으로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 재-정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 백색 고체로 서 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘(138mg, 2 단계의 수율 56%)을 수득한다. NMR (CDCl3, δ ppm): 8.45 (1H, s), 8.05 (1H, s), 4.02 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.62 (2H, q), 1.23 (3H, t).
단계 2: 3-에틸-6-메틸-5-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피리딘-2-온: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘(36mg, 0.164mmol) 및 요오드화나트륨(74mg, 0.493mmol)의 혼합물에 질소 대기하에서 무수 아세토니트릴(3mL)을 첨가하고, 이어서 클로로트리메틸실란(62㎕, 0.494mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 질소하에 60℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음에 물(0.5mL)로 켄칭한다. 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 물로 희석하고, 추가로 5 부분의 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시킨다. 조생성물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(49:1에서 19:1로 증가시킴)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 용매를 증발시키고, 잔류물을 헵탄과 함께 분쇄하여 백색 고체로서 3-에틸-6-메틸-5-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피리딘-2-온(24mg, 71% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT: 2.37 min, MS: m/e = 206 (M+H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 12.56 (1H, s), 8.44 (1H, s), 7.96 (1H, s), 2.82 (3H, s), 2.62 (2H, q), 1.26 (3H, t).
실시예 19
3-에틸-6-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00052
단계 1: N-(1-디메틸아미노에틸리덴)-5-에틸-6-메톡시-2-메틸니코틴아미드: 질소 대기하에, 둥근 바닥 플라스크내에서 실시예 16, 단계 1의 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴아미드(195mg, 1.00mmol)를 디메틸아세트아미드 디메틸아세탈(2mL)로 처리한다. 혼합물을 100℃에서 65분 동안 교반하여 흑색 용액을 수득한다. 반응 혼합물을 증발시켜 정제하지 않고 사용되는 검은색 오일로서 직접적으로 N-(1-디메틸아미노에틸리덴)-5-에틸-6-메톡시-2-메틸니코틴아미드를를 수득한다. MS: m/e = 264 (M+H).
단계 2: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘: 질소 대기하에, 둥근 바닥 플라스크내에서 N-(1-디메틸아미노에틸리덴)-5-에틸-6-메톡시-2-메틸니코틴아미드(1.00mmol 스케일로 합성됨), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(83.4mg, 1.2mmol), 수산화나트륨(48mg, 1.2mmol) 및 빙초산(1.4mL)의 혼합물을 물(0.7mL) 및 1,4-디옥산(1mL)으로 처리한다. 생성된 흑색 혼합물을 90℃에서 35분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 혼합물을 과량의 고체 중탄산나트륨으로 처리하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수층을 추가로 4 부분의 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 검은색 잔류물을 수득하고, 이것을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄으로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 증발시키고, 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 헵탄:디클로로메탄(49:1)으로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 재-정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 백색 고체로서 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘(189mg, 상기 단계 1 및 2로부터 81% 수율)을 수득한다. MS: m/e = 234 (M+H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 8.01 (1H, s), 4.01 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.60 (2H, q), 2.46 (3H, s), 1.23 (3H, t).
단계 3: 3-에틸-6-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피리딘-2-온: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘(50mg, 0.215mmol) 및 요오드화나트륨(96mg, 0.64mmol)의 혼합물에 질소 대기하에서 무수 아세토니트릴(4mL)을 첨가하고, 이어서 클로로트리메틸실란(82㎕, 0.653mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 질소하에 65℃에서 7시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음에 물(0.5mL)로 켄칭한다. 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 혼합물을 소량의 나트륨 비설파이트로 처리하여 탈색시킨다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 수층을 추가로 4 부분의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시킨다. 조생성물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(49:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고, 용매 를 증발시켜 백색 고체로서 3-에틸-6-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피리딘-2-온(41mg, 88% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT: 2.44 min, MS: m/e = 220 (M+H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 12.49 (1H, s), 7.92 (1H, s), 2.79 (3H, s), 2.61 (2H, q), 2.45 (3H, s), 1.25 (3H, t).
실시예 20
5-(2,5-디메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00053
단계 1: 3-(2,5-디메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘: 질소 대기하에, 둥근 바닥 플라스크내에서 실시예 19, 단계 1의 방법에 따라 제조된 N-(1-디메틸아미노에틸리덴)-5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴아미드(0.567mmol 스케일로 합성됨)를 빙초산(1mL)으로 처리하고, 이어서 메틸하이드라진(50㎕, 0.94mmol)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(99:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 증발시키고, 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(199:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 재정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 3-(2,5-디메틸-2H-1,2,4-트리아 졸-3-일)-5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘(80mg, 57% 수율)을 수득한다. MS: m/e 247 (M+H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 7.29 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.66 (3H, s), 2.58 (2H, q), 2.42 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.19 (3H, t).
단계 2: 5-(2,5-디메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온: 3-(2,5-디메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘(76mg, 0.309mmol) 및 요오드화나트륨(139mg, 0.927mmol)의 혼합물에 질소 대기하에서 무수 아세토니트릴(5mL)을 첨가하고, 이어서 클로로트리메틸실란(116㎕, 0.924mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 질소하에 60℃에서 12시간 동안 교반한다. LC/MS는 반응이 불완전함을 나타낸다. 추가량의 클로로트리메틸실란(100mL)을 첨가하고, 반응액을 60℃에서 9시간 동안 재가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음에 물(0.7mL)로 켄칭한다. 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 혼합물을 소량의 나트륨 비설파이트로 처리하여 탈색시킨다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 수층을 추가로 6 부분의 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시킨다. 조생성물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(1:0에서 19:1로 증가시킴)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여, 용매를 증발시키고 에테르와 함께 분쇄하여 크림색 고체로서 5-(2,5-디메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온(47mg, 66% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT: 1.88 min, MS: m/e = 233 (M+H); 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO, δ, ppm): 11.85 (1H, s), 7.20 (1H, s), 3.61 (3H, s), 2.36 (2H, q), 2.20 (3H, s), 2.07 (3H, s), 1.07 (3H, t).
실시예 21
3-에틸-6-메틸-5-(5-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00054
단계 1: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘: 질소 대기하에, 둥근 바닥 플라스크내에서 실시예 19, 단계 1의 방법에 따라 제조된 N-(1-디메틸아미노에틸리덴)-5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴아미드(0.567mmol 스케일로 합성됨)를 빙초산(1mL)으로 처리하고, 이어서 하이드라진 하이드레이트(36ml, 0.742mmol)로 처리한다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(49:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 증발시키고, 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(99:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 재-정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 오렌지-적색으로서 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘(105mg, 2 단계의 수율 80%)을 수득한다. MS: m/e = 233 (M+H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 9.8-11.6 (1H, br.s), 7.81 (1H, s), 3.97 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.59 (2H, q), 2.52 (3H, s), 1.19 (3H, t).
단계 2: 3-에틸-6-메틸-5-(5-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘(90mg, 0.413mmol) 및 요오드화나트륨(194mg, 1.29mmol)의 혼합물에 질소 대기하에서 무수 아세토니트릴(5mL)을 첨가하고, 이어서 클로로트리메틸실란(162㎕, 1.29mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 질소하에 60℃에서 12시간 동안 교반한다. LC/MS는 반응이 불완전함을 나타낸다. 추가의 클로로트리메틸실란(100mL)을 첨가하고, 가열을 6시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음에, 물(0.7mL)로 켄칭한다. 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시킨다. 잔류물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 2-프로판올로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 증발시키고, 아세토니트릴과 함께 분쇄하고, 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 2-프로판올로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 재-정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 용매를 증발시킨다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴과 함께 분쇄하여 크림색 고체로서 3-에틸-6-메틸-5-(5-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온(47mg, 50% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT: 1.77 min, MS: m/e = 219 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 13.99 (1H, s), 11.59 (1, br.s), 7.78 (1H, s), 2.41 (2H, q), 2.37 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 22
3-에틸-6-메틸-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00055
단계 1: 5-에틸-6-메톡시-2-메틸니코티노니트릴: 6 개의 마이크로웨이브 바이알의 각각에 시안화아연(204mg, 1.74mmol), 3-브로모-5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘(400mg, 1.74mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(60mg, 0.519mmol)을 첨가한다. 이 바이알들을 질소로 플러쉬한 다음에, 무수 디메틸포름아미드(5.5mL)를 첨가하고, 바이알을 밀봉한다. 6 개의 바이알의 각각을 175℃의 설정 온도로 2분 동안, 스미스 신테사이저 마이크로웨이브 오븐(Smith Synthesizer Microwave oven)내에서 가열한다. 60초 이내에 165℃의 온도에 도달하며, 반응의 압력은 최대 0.3bar에 도달한다. 6개의 반응액을 합하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 추가로 3 부분의 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 갈색의 반-고체를 잔류시킨다. 이 물질을 10-그램 실리카겔 카트리지상에서 헵탄:에틸 아세테이트(19:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 용매를 증발시키고, 10-그램 실리카겔 카트리지상에서 헵탄:에틸 아세테이트(19:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 재-정제한다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하여 증발시켜 결정성 백색 고체로서 5-에틸-6-메톡시-2-메틸니코티노니트릴(1.04g)을 수득한다. 불순한 분획을 합하여 증발시키고, 10-그 램 실리카겔 카트리지상에서 헵탄:에틸 아세테이트(19:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 더 정제한다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하고 증발시켜 결정성 백색 고체로서 추가의 5-에틸-6-메톡시-2-메틸니코티노니트릴(636mg, 92% 총수율)을 수득한다. MS: m/e = 177 (M+H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 7.49 (1H, s), 3.99 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.56 (2H, q), 1.18 (3H, t).
단계 2: 5-에틸-N-하이드록시-6-메톡시-2-메틸니코틴아미딘: 5-에틸-6-메톡시-2-메틸니코티노니트릴(300mg, 1.705mmol), 탄산칼륨(1.174g, 8.51mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(591mg, 8.50mmol)의 혼합물에 무수 에탄올(15mL)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류냉각기하에서 22시간 동안, 90℃로 가열한다. LC/MS는 반응이 불완전함을 나타내며, 2개의 생성물이 관찰되고, 이들 중의 하나는 목적하는 화합물과 일치하며, 다른 하나는 상응하는 일급 니코틴아미드와 일치한다. 추가의 탄산칼륨(1.174g, 8.51mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(591mg, 8.50mmol)를 첨가하고, 반응액을 추가로 15시간 동안 90℃로 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 증발시켜 정제하지 않고 다음 단계에서 사용되는 점착성이 있는 크림색의 잔류물을 수득한다.
단계 3: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-피리딘: 아세틸 클로라이드(121㎕, 1.70mmol)를 질소 대기하에서, 피리딘(5mL)중의 5-에틸-N-하이드록시-6-메톡시-2-메틸니코틴아미딘(1.705mmol 스케일로 형성됨)의 혼합물에 첨가한다. 격렬한 반응이 중지된 후에, 혼합물을 22시간 동안 98℃에서 가 열한다. LC/MS는 반응이 불완전함을 나타내며, 추가량의 아세틸 클로라이드(50mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 40분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음에 증발 건조시킨다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 합하여 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 점착성이 있는 오렌지색 잔류물을 남긴다. 잔류물을 5 부분의 헵탄으로 추출하고, 추출물을 합하여 증발시킨다. 잔류물을 10-그램 실리카겔 카트리지상에서 헵탄:에틸 아세테이트(9:1에서 4:1로 증가시킴)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 회백색 고체로서 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘(47mg, 단계 3 및 4로부터의 배합수율 20%)을 수득한다. MS: m/e = 234 (M+H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 7.94 (1H, s), 4.00 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.60 (2H, q), 1.10 (3H, t).
단계 4: 3-에틸-6-메틸-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-피리딘(47mg, 0.202mmol) 및 요오드화나트륨(91mg, 0.607mmol)의 혼합물에 질소 대기하에서 무수 아세토니트릴(4mL)을 첨가하고, 이어서 클로로트리메틸실란(76㎕, 0.605mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 질소하에 65℃에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 생성된 혼합물을 4 부분의 디클로로메탄으로 추출한 다. 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 잔류물을 남긴다. 조생성물을 2-그램 실리카겔 카트리지상에서 헵탄:디클로로메탄(1:1)으로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르와 함께 분쇄하여 밝은 황색 분말로서 3-에틸-6-메틸-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온(25mg, 58% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT: 2.39 min, MS: m/e = 220 (M+H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 12.14 (1H, s), 7.89 (1H, s), 2.70 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.61 (2H, q), 1.24 (3H, t).
실시예 23
3-에틸-6-메틸-5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00056
단계 1: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-피리딘: 5-에틸-N-하이드록시-6-메톡시-2-메틸니코틴아미딘(실시예 22, 단계 3의 방법에 따라서 1.705mmol 스케일로 형성됨)의 조혼합물에 질소 대기하에서 트리에틸오르토포르메이트(2mL)를 첨가하고, 이어서 보론 트리플루오라이드 에테레이트(42.6㎕, 0.336mmol)를 첨가한다. 생성된 용액 혼합물을 100℃에서 3.25시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 농축시킨 다음에, 수성 염산(1M, 2mL)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 정치시킨 후에, 과량의 중탄산나트륨으 로 염기성으로 만든다. 혼합물을 5 부분의 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일상 갈색 잔류물을 남기며, 이것을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 헵탄:디클로로메탄(1:1에서 4:1로 증가시킴)으로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 용매를 증발시키고, 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 헵탄:디클로로메탄(9:1에서 17:3으로 증가시킨 다음에 1:1)으로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 재-정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 용매를 증발시키고, 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 헵탄:디클로로메탄(87:13, 다음에 1:1)으로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 더 정제한다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하여 용매를 증발시키고, 헵탄과 함께 분쇄하여 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-피리딘(57mg, 2 단계에서 15% 수율)을 수득한다. MS: m/e = 220 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.72 (1H, s), 7.99 (1H, s), 4.00 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.61 (2H, q), 1.11 (3H, t).
단계 2: 3-에틸-6-메틸-5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘(56mg, 0.256mmol) 및 요오드화나트륨(117mg, 0.78mmol)의 혼합물에 질소 대기하에서 무수 아세토니트릴(4mL)을 첨가하고, 이어서 클로로트리메틸실란(97.5㎕, 0.776mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 질소하에 65℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 생성된 혼합물을 5 부분의 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 합하 여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 잔류물을 남긴다. 이 물질을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(49:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 용매를 증발시켜 회백색 고체로서 3-에틸-6-메틸-5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온(38mg, 73% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT: 2.27 min, m/e = 206 (M+H); 1H NMR (400 MHz, δ, ppm): 12.02 (1H, s), 9.64 (1H, s), 7.74 (1H, s), 2.52 (3H, s), 2.41 (2H, q), 1.10 (3H, t).
실시예 23A
5-(5-아미노메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00057
단계 1: 하이드라지노카보닐메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르: 표제 화합물은 필수적으로, 본 명세서에 기술된 바와 같이 문헌[참조: Tetrahedron Letters, Vol 36, No. 37 P6591-6594]의 방법에 따라서 제조되었다. 질소 대기하에, 둥근 바닥 플라스크내에서 3급-부톡시카보닐아미노-아세트산 메틸 에스테르(2.0ml, 13.5mmol)를 무수 에탄올(50mL)에 용해시키고, 무수 하이드라진(0.45ml, 14.3mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 유욕(oil bath)중에서 60℃로 3시간 동안 가열한 다음에, 80℃로 5.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물(50mL)과 디클로로메탄(50mL) 사이에 분배시킨다. 수층을 디클로로메탄(2 x 10mL)으로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 합하여 물(2 x 30mL)로 세척한다. 디클로로메탄 층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 고체를 수득하고, 이것을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 하이드라지노카보닐메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.94g, 76% 수율)를 수득한다.
단계 2: {2-[N'-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-카보닐)-하이드라지노]-2-옥소-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르: 질소 대기하에, 둥근 바닥 플라스크내에서 실시예 14, 단계 2의 5-에틸-6-메톡시-2-메틸-니코틴산(500mg, 2.56mmol)을 디클로로메탄(60mL)에 용해시킨다. O-(1,2-디하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(838mg, 2.82mmol)를 첨가하고, 이어서 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(392mg, 2.56mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여 현탁액을 수득하고, 이것을 하이드라지노카보닐메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(509mg, 2.69mmol)로 처리하고, 이어서 N-에틸-디이소프로필아민(1.16ml, 6.66mmol)으로 처리한다. 생성된 용액을 실온에서 135시간 동안 교반하고, LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 반응액을 물로 희석하고, 혼합물을 5 부분의 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 합하여 포화 수성 중탄산나트륨(30mL)으로 세척한 다음에, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 조생성물을 10-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:에틸 아세테이트(3:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 증발시키고, 10-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로 로메탄:에틸 아세테이트(3:1에서 1:1로 증가시킴)으로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 재정제하여 백색 고체로서 {2-[N'-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-카보닐)-하이드라지노]-2-옥소-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(686mg, 73% 수율)를 수득한다. MS: m/e 755 (100%)(2M+Na), 367 (70%)(M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.97 (1H, br.s), 8.22 (1H, br.s), 7.44 (1H, s), 5.21 (1H, br.t), 3.96 (5H, m), 2.59 (3H, s), 2.53 (2H, q), 1.48 (9H, s), 1.18 (3H, t).
단계 3: [5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르: 3개의 마이크로웨이브 바이알의 각각에 {2-[N'-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-카보닐)-하이드라지노]-2-옥소-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(190mg, 0.519mmol), 토실 클로라이드(119mg, 0.624mmol), 및 폴리스티렌상의 2-t-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린(2.2mmol/g, 1.18g, 2.6mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(6mL)을 첨가한다. 각각의 바이알을 질소로 플러쉬하고, 밀봉하고, 145℃의 온도에서 3분 동안 유지시키면서 7.3bar의 최대 압력으로 CEM 디스커버 마이크로웨이브내에서 145℃로 가열한다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 3개의 바이알 모두로부터의 생성물을 여과하고, THF로 세척한다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 5-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:에틸 아세테이트(3:1)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 다시 합하여 증발시켜 [5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(329mg, 61% 수율)를 수득한다. MS: m/e 719 (95%)(2M+Na), 249 (100%)(M+H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 7.87 (1H, s), 5.15 (1H, br.), 4.61 (2H, br.d), 4.00 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.60 (2H, q), 1.49 (9H, s), 1.21 (3H, t).
단계 4: 5-(5-아미노메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온: [5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(358mg, 1.03mmol) 및 요오드화나트륨(463mg, 3.09mmol)의 혼합물에 질소 대기하에서 무수 아세토니트릴(4mL)을 첨가하고, 이어서 클로로트리메틸실란(388㎕, 3.09mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 질소하에 50℃에서 8시간 동안 교반한다. 검은색/흑갈색 반응 혼합물을 냉각시킨 다음에 물(0.7mL)로 켄칭한다. 20분 동안 교반한 후에, 혼합물을 증발시킨다. 이소프로판올을 첨가하고, 검은색 현탁액을 트리에틸아민으로 처리하여 황색-오렌지색 혼합물을 수득한다. 이 조현탁액을 2-그램 실리카겔 카트리지상에서 디클로로메탄:메탄올(19:1에서 9:1로 증가시킴)로 용출시킴으로써 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여 증발시켜 오렌지색 오일을 수득한다. 이 오일을 디클로로메탄중의 10% 트리플루오로아세트산으로 처리하여 검은색 혼합물을 형성시킨다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하여 베이지색 고체로서 5-(5-아미노메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온을 이 의 트리플루오로아세트산 염으로 수득한다(196mg, 55% 수율): RT: 2.10 min, m/e 235 (M+H); 1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO, δ, ppm): 12.19 (1H, s), 8.70 (3H, br.s), 7.66 (1H, s), 4.46 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.44 (2H, q), 1.12 (3H, t).
실시예 23B
3-에틸-6-메틸-5-[5-시아노푸란-2-일]-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00058
표제 화합물은 적합한 방법을 사용하여 적절한 출발물질로부터 제조된다.
실시예 23C
3-에틸-6-메틸-5-[5-시아노티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00059
표제 화합물은 적합한 방법을 사용하여 적절한 출발물질로부터 제조된다.
실시예 23D
3-에틸-6-메틸-5-[5-니트로티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00060
표제 화합물은 적합한 방법을 사용하여 적절한 출발물질로부터 제조된다.
실시예 23E
5-에틸-2-메틸-1H-[3,3']비피리디닐-6-온
Figure 112006078939028-PCT00061
표제 화합물은 적합한 방법을 사용하여 적절한 출발물질로부터 제조된다.
실시예 24
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-페닐피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00062
단계 1: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피리딘: 표제 화합물은 제조예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법들 중의 하나에 따라서 제조된다.
단계 2: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(티오펜-2-일)피리딘: 질소 대기하에서, 3구 둥근 바닥 플라스크를 상기 제조된 바와 같은 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5- (4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(7.8g, 28.14mmol), 탄산칼륨(9.72g, 70.33mmol), 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐 디클로로메탄(1.23mg, 1.68mmol)로 충진하고, 이어서 무수 디메틸포름아미드(100mL)를 충전한다. 여기에 디메틸포름아미드(10mL)중의 2-브로모티오펜(9.2g, 56.44mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 105-110℃로 가열한다. 반응액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 헵탄, 그 다음에는 헵탄-5% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 황색 오일로서 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(티오펜-2-일)피리딘을 수득한다(94% 수율).
단계 3: 3-에틸-6-메틸-5-(티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온: 상기 반응의 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(티오펜-2-일)피리딘(6.15g, 26.36mmol), 요오드화칼륨(8.75g, 52.71mmol) 및 아세토니트릴(80mL)의 용액에 클로로트리메틸실란(6.69ml, 52.71mmol)을 첨가하고, 생성된 혼탁한 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열한다. 반응액을 냉각시키고, 물에 붓고, 고체를 여과에 의해서 수거하여 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 황색 고체로서 3-에틸-6-메틸-5-(티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온을 수득한다(90% 수율).
단계 4: 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드: 오염화인(4.67g, 22.4mmol)을 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣고 0℃로 냉각시킨다. 클로로설폰산(6.53g, 56.0mmol)을 서서히 첨가한다. 반응액은 발연작용이 중지하고 반응 혼합물이 투명하게 될 때까지 교반한다. 그 후, 클로로 포름(35mL)중의 상기 반응의 3-에틸-6-메틸-5-(티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온(4.92g, 22.4mmol)의 용액을 적가하고, 0℃에서의 교반을 5분 동안 유지시킨 다음에 실온에서 교반한다. 30분 후에, 반응액을 빙수(200mL)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 헵탄-30% 에틸 아세테이트와 함께 분쇄하여 황색 고체로서 표제 화합물(6.88g, 97% 수율)을 수득한다. MS: m/e = 318 (M+H). 1H-NMR (D6-DMSO, δ ppm) 13.2 (br s, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.05 (d, 1H, J=3.2 Hz); 6.82 (d, 1H, J=3.2 Hz); 2.39 (q, 2H, J=7.4 Hz); 2.27 (s, 3H); 1.10 (t, 3H, J=7.4 Hz).
단계 5: 3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-페닐피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온: 메틸렌 클로라이드(5mL)중의 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드(70mg, 0.22mmol)의 용액에 1-페닐피페라진(30mg, 0.22mmol), 피페리디노메틸 폴리스티렌(75mg, 0.262mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 밤새 교반한다. 반응을 완료시킨 후에 (TLC에 의해서 결정됨), 반응액을 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 5g 실리카겔 카트리지(에틸 아세테이트-50% 헵탄으로 용출시킨 다음에 100% 에틸 아세테이트로 용출시킴)상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 고체로서 상응하는 설폰아미드를 수득한다(95% 수율). LC/MS: RT 3.79 min; m/e 444 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.83 (1H, s), 7.65 (1H, d); 7.38 (1H, s); 7.28 (1H, d), 7.21 (2H, m), 6.94 (2H, d), 6.81 (1H, t), 3.26 (4H, br d), 3.12 (4H, br d), 2.38 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.09 (3H, t).
단계 6: 염산염 형성: 메탄올(2mL)중의 상기 설폰아미드를 2M 에테르성 염산(0.1mL)으로 처리한다. 메탄올을 부분적으로 제거하고, 추가의 에테르를 첨가하여 생성물을 침전시키고, 이것을 여과하여 수거한다.
실시예 25
3-에틸-5-{5-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00063
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 1-(4-플루오로페닐)피페라진과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(99% 수율). LC/MS: RT 3.92 min; m/e 462 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.84 (1H, s), 7.65 (1H, d); 7.38 (1H, s); 7.30 (1H, d), 6.94 (4H, m), 3.12 (8H, m), 2.39 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.07 (3H, t); 19F NMR -123.8.
실시예 26
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 4-트리플루오로메틸벤질아미드
Figure 112006078939028-PCT00064
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 4-트리플루오로메틸벤질아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(44% 수율). LC/MS: RT 3.80 min; m/e 457 (M + H).
실시예 27
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 3,5-디플루오로벤질아미드
Figure 112006078939028-PCT00065
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 3,5-디플루오로벤질아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(26% 수율). LC/MS: RT 3.67 min; m/e 425 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.82 (1H, s), 8.58 (1H, t), 7.49 (1H, s); 7.25 (1H, s); 7.08 (2H, m), 6.96 (2H, m), 4.20 (2H, d), 2.49 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.10 (3H, t); 19F NMR -110.
실시예 28
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 디메틸아미드
Figure 112006078939028-PCT00066
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 디메틸아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(61% 수율). LC/MS: RT 3.68 min; m/e 327 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.84 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.38 (1H, s); 7.28 (1H, d); 2.69 (6H, s), 2.39 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.07 (3H, t).
실시예 29
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(3,5-디플루오로벤질) 메틸아미드
Figure 112006078939028-PCT00067
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (3,5-디플루오로벤질) 메틸아미드와 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(15% 수율). LC/MS: RT 3.30 min; m/e 439 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.82 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.37 (1H, s); 7.28 (1H, d); 7.03 (3H, m), 4.26 (2H, s), 2.71 (3H, s), 2.37 (2H, q), 2.34 (3H, s), 1.11 (3H, t); 19F NMR -109.
실시예 30
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 [3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00068
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 [3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로필]-아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(40% 수율). LC/MS: RT 2.25 min; m/e 426 (M + H).
실시예 31
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(피리딘-2-일)메틸아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00069
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (피리딘-2-일)메틸아민과 반응시키고, 생성된 설폰아미드를 실시예 24의 단계 6에 기술된 바와 같은 방법에 따라서 하이드로클로라이드로 전환시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(38% 수율). LC/MS: RT 2.28 min; m/e 390 (M + H).
실시예 32
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 2-페닐아미노에틸아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00070
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (2-페닐아미노)에틸아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(40% 수율). LC/MS: RT 2.91 min; m/e 418 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.84 (1H, br s), 8.12 (1H, t), 7.57 (1H, d), 7.15 (4H, m); 6.96 (3H); 3.22 (2H), 3.10 (2H), 2.38 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 33
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-메톡시에틸)아미드
Figure 112006078939028-PCT00071
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (2-메톡시에틸)아미드와 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(26% 수율). LC/MS: RT 2.51 min; m/e 357 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.82 (1H, s), 7.97 (1H, t), 7.54 (1H, d), 7.33 (1H, s); 7.16 (1H, d), 3.34 (2H), 3.32 (3H, s), 3.01 (2H), 2.39 (2H, q), 2.31 (3H, s), 1.07 (3H, t).
실시예 34
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(3-디메틸아미노프로필)아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00072
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 3-디메틸아미노프로필아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(64% 수율). LC/MS: RT 1.98 min; m/e 384 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.84 (1H, br s), 8.06 (1H, t), 7.57 (1H, d), 7.34 (1H, s); 7.17 (1H, d), 2.94 (4H, m), 2.70 (6H), 2.36 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.82 (2H), 1.07 (3H, t).
실시예 35
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(5-메틸푸란-2-일)메틸아미드
Figure 112006078939028-PCT00073
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (5-메틸푸란-2-일)메틸아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(93% 수율). LC/MS: RT 2.90 min; m/e 393 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.75 (1H, br s), 8.32 (1H, br s), 7.48 (1H, d), 729 (1H, s); 7.10 (1H, d); 6.07 (1H, d), 5.92 (1H, d), 4.05 (2H, s), 2.41 (2H, q), 2.30 (3H, s), 2.15 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 36
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 [2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00074
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로 라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 [2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아민과 반응시키고, 이어서 수득한 생성물을 하이드로클로라이드로 전환시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(70% 수율). LC/MS: RT 2.03 min; m/e 410 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.84 (1H, s), 8.05 (1H, t), 7.58 (1H, d), 7.33 (1H, s); 7.17 (1H, d), 3.37 (1H), 3.01 (4H), 2.75 (3H), 2.39 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.60 (6H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 37
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-2-페닐에틸) 메틸아미드
Figure 112006078939028-PCT00075
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (2-하이드록시-2-페닐에틸) 메틸아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(58% 수율). LC/MS: RT 2.93 min; m/e 433 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.81 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.34 (6H, m); 7.19 (1H, d), 5.61 (1H, d), 4.78 (1H, q), 3.12 (2H), 2.78 (3H, s), 2.38 (2H), 2.31 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 38
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-모르폴린-4-일)에틸아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00076
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 (2-모르폴린-4-일)에틸아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(71% 수율). LC/MS: RT 1.97 min; m/e 412 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.85 (1H, br s), 8.36 (1H, t), 7.65 (1H, d); 7.34 (1H, s), 7.20 (1H, d), 3.93 (4H, m), 3.44 (4H, m), 3.23 (4H, m), 2.41 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 39
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-벤질피페리딘-4-일)아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00077
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (1-벤질피페리딘-4-일)아민과 반 응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(80% 수율). LC/MS: RT 2.27 min; m/e 472 (M + H).
실시예 40
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-{1-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐]-1H-이미다졸-4-일}에틸)아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00078
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 (1H-이미다졸-4-일)에틸아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(62% 수율). LC/MS: RT 2.85 min; m/e 674 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 14.4 (2H, br s), 8.33 (1H, s), 7.93 (2H); 7.53 (2H, dd), 7.30 (3H, m), 7.11 (1H, d), 3.11 (2H), 2.63 (2H), 2.48 (4H, m), 2.28 (6H), 1.07 (6H, t).
실시예 41
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-(1,6-디하이드로피리딘-3-일)]티오펜-2-설폰산(피페리딘-4-일)메틸아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00079
단계 1: 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)메틸아미드: 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (1-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)메틸아미드와 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(54% 수율). LC/MS: RT 3.09 min; m/e 496 (M + H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 12.19 (1H, br s), 7.56 (1H, d), 7.29 (1H, s), 6.94 (1H, d); 5.15 (1H, t); 4.16 (2H, br t), 3.00 (2H, t), 2.71 (2H, br m), 2.58 (2H, q), 2.45 (3H, s), 1.66 (2H, br m), 1.45 (9H, s), 1.24 (3H, t).
단계 2: 5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-(1,6-디하이드로피리딘-3-일)]티오펜-2-설폰산(피페리딘-4-일)메틸아미드 하이드로클로라이드: 상기의 (1-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)메틸아미드(35mg, 0.071mmol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.2mL)으로 처리한 다음에, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 오일로 농축시킨다. 메탄올을 첨가하고, 다시 오일로 농축시킨다. 그 후, 오일을 고진공하에서 건조시켜 베이지색 포움으로서 5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-(1,6-디하이드로피리딘-3-일)]티오펜-2-설폰산(피페리딘-4-일)메틸아미드(41mg)를 수득한다.
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-(1,6-디하이드로피리딘-3-일)]티오펜-2-설폰산(피페리딘-4-일)메틸아미드를 20% 수성 수산화나트륨으로 염기화하고, 에테르로, 및 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 2M 에테르성 염산으로 처리한다. 고체를 여과하여 수거하고, 에테르로 세척하고 건조시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물(10.5mg, 38% 수율)을 수득한다. MS: m/e = 396 (M+H); RT = 2.00분
실시예 42
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 [3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00080
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 [3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-프로필]-아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(39% 수율). LC/MS: RT 1.69 min; m/e = 446 (M+H).
실시예 43
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 1-(피리딘-2-일)에틸아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00081
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (1-피리딘-2-일)에틸아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(40% 수율). LC/MS: RT 2.40 min; m/e 404 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.82 (1H, br s), 8.81 (1H, d), 8.60 (1H, d), 8.06 (1H); 7.66 (3H, m); 7.23 (1H, s), 7.04 (1H, d), 4.64 (1H, m), 2.38 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.37 (3H, d), 1.10 (3H, t).
실시예 43A
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 2-(피리딘-2-일)에틸아미드
Figure 112006078939028-PCT00082
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (2-피리딘-2-일)에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e 404 (M + H).
실시예 44
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산( 피리딘-2-일)메틸아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00083
단계 1: 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-푸란-2-일-피리딘: 1.26g의 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-푸란-2-일-피리딘을 수득하기 위하여 2.01g의 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일]-피리딘 및 다양한 그 밖의 다른 적절한 물질을 이용하여 실시예 24의 단계 1 및 2를 실질적으로 반복한다; MS m/e = 218 (M + H).
단계 2: 3-에틸-6-메틸-5-푸란-2-일-1H-피리딘-2-온: 3-에틸-6-메틸-5-푸란-2-일-1H-피리딘-2-온을 수득하기 위하여 적절한 양의 상기 제조된 바와 같은 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-푸란-2-일-피리딘 및 다양한 그 밖의 다른 시약을 이용하여 실시예 24의 단계 3을 실질적으로 반복한다. MS: m/e = 204 (M + H).
단계 3: 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설포닐 클로라이드: 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설포닐 클로라이드를 수득하기 위하여 적절한 양의 상기 제조한 바와 같은 3-에틸-6-메틸-5-푸란-2-일-1H-피리딘-2-온 및 다양한 그 밖의 다른 시약을 이용하여 실시예 24의 단계 4를 실질적으로 반복한다. MS: m/e = 302 (M+H).
단계 4: 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(피리딘-2-일)메틸아미드 하이드로클로라이드: 상기 제조한 바와 같은 5-(5-에 틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (피리딘-2-일)메틸아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(78% 수율). LC/MS: RT 2.21 min; m/e 374 (M + H).
실시예 45
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(4-피리딘-4-일)피페라진-1-설포닐]푸란-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00084
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 1-(피리딘-4-일)피페라진과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(72% 수율). LC/MS: RT 2.13 min; m/e 429 (M + H).
실시예 46
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(1-벤질피페리딘-4-일)아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00085
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설포닐 클로라 이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (1-벤질피페리딘-4-일)아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(38% 수율). LC/MS: RT 2.20 min; m/e 456 (M + H).
실시예 47
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(2-모르폴린-4-일)에틸아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00086
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (2-모르폴린-4-일)에틸아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(51% 수율). LC/MS: RT 1.93 min; m/e 396 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.85 (1H, s), 8.46 (1H, t), 7.52 (1H, s), 7.24 (1H, d); 6.73 (1H, d), 3.85 (4H, m), 3.12 (8H, m), 2.49 (5H), 1.11 (3H, t).
실시예 48
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(2-피리딘-3-일)에틸아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00087
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설포닐 클로라 이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (2-피리딘-3-일)에틸아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(34% 수율). LC/MS: RT 2.00 min; m/e 388 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 8.75 (2H), 7.90-8.36 (3H), 7.45 (1H, s), 7.13 (1H, d); 6.68 (1H, d), 3.27 (2H), 2.96 (2H), 2.36 (3H, s), 2.40 (2H), 1.11 (3H, t).
실시예 49
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(3-피롤리딘-1-일)프로필아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00088
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (3-피롤리딘-1-일)프로필아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(15% 수율). LC/MS: RT 1.98 min; m/e 394 (M + H).
실시예 50
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(2-피페리딘-1-일)에틸아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00089
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 (2-피페리딘-1-일)에틸아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(84% 수율). LC/MS: RT 2.02 min; m/e 394 (M + H).
실시예 51
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-피페리딘-1-일)피페리딘-1-설포닐푸란-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00090
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 4-(피페리딘-1-일)피페리딘과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(55% 수율). LC/MS: RT 2.13 min; m/e 434 (M + H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 7.63 (1H, s), 7.23 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.05 (2H, br d); 3.33 (5H), 2.78 (2H, br t), 2.52 (2H), 2.50 (3H, s), 2.21 (2H, br d), 1.84 (8H, m), 1.22 (3H, t).
실시예 52
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-설포닐)푸란-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00091
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설포닐 클로라이드를 실시예 1의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 1-메틸-1,4-디아제판과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(73% 수율). LC/MS: RT 2.00 min; m/e 380 (M + H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 11.81 (1H), 7.51 (1H), 7.29 (1H), 6.78 (1H); 3.85 (2H), 3.46 (6H), 3.19 (2H), 2.78 (3H), 2.40 (5H), 1.09 (3H, t).
실시예 52A
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00092
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설포닐 클로라이드를 실시예 1의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 1-메틸-1,4-디아제판과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e 396 (M + H)
실시예 53
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(2-피롤리딘-1-일)에틸아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00093
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 (2-피롤리딘-1-일)에틸아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(97% 수율). LC/MS: RT 1.95 min; m/e 380 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.86 (1H, s), 8.44 (1H, br t), 7.53 (1H, s), 7.24 (1H, d); 6.74 (1H, d), 3.0-3.89 (8H), 2.39 (5H), 1.85 (4H), 1.09 (3H, t).
실시예 54
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(3-이미다졸-1-일)프로필아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00094
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 (3-이미다졸-1-일)프로필아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(41% 수율). LC/MS: RT 1.54 min; m/e 391 (M + H).
실시예 55
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산( 피리딘-3-일)메틸아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00095
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 (피리딘-3-일)메틸아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(10% 수율). LC/MS: RT 2.05 min; m/e 374 (M + H).
실시예 55A
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-설폰산 3,5-디플루오로- 벤질아미드
Figure 112006078939028-PCT00096
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 3,5-디플루오로-벤질아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(10% 수율). MS: m/e 409 (M + H).
실시예 56
3-에틸-6-메틸-5-{5-[4-(2-피리딘-1-일)에틸피페리진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00097
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 1-(2-피리딘-2-일)에틸피페라진과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(95% 수율). LC/MS: RT 1.90 min; m/e 473 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.96 (1H, br), 8.90 (1H, s), 8.02 (2H, s), 7.70 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.16 (1H, s), 3.00-4.00 (8H, m), 2.20-2.40 (9H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 57
3-에틸-6-메틸-5-{5-[4-(2-피페리딘-1-일)에틸피페리진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00098
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 1-(2-피페리딘-1-일)에틸피페라진과 반응시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(94% 수율). LC/MS: RT 2.20 min; m/e 478 (M + H).
실시예 58
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-피리딘-4-일)메틸피페리진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00099
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 1-(피리딘-4-일)메틸피페라진과 반응시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(90% 수율). LC/MS: RT 2.20 min; m/e 459 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.94 (1H, br), 8.87 (2H, s), 7.98 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.35 (2H, s), 7.16 (1H, s), 4.6-3.8 (m), 2.25-2.60 (m), 1.11 (3H, t).
실시예 59
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(3-이미다졸-1-일)프로필아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00100
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로 라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 3-(이미다졸-1-일)프로필아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(18% 수율). LC/MS: RT 2.00 min; m/e 407; 1H NMR (δ, ppm): 11.84 (1H, br), 7.08-8.80 (6H, m), 3.29 (2H, m), 2.88 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.31 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.11 (3H, t).
실시예 60
3-에틸-6-메틸-5-{5-[4-(2-피리딘-2-일)에틸피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00101
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 1-(2-피리딘-2-일)에틸피페라진과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(95% 수율). LC/MS: RT 2.00 min; m/e 473; 1H NMR (δ, ppm): 11.83 (1H, br), 8.73 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.56-7.90 (3H, t), 7.20-7.44 (2H, t), 3.05-4.70 (12H, m), 2.20-2.60 (5H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 61
3-에틸-6-메틸-5-{5-[4-(2-피롤리딘-1-일)에틸피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00102
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 1-(2-피롤리딘-1-일)에틸피페라진과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(70% 수율). LC/MS: RT 2.15 min; m/e 465.
실시예 62
3-에틸-6-메틸-5-{5-[4-(3-피롤리딘-1-일)프로필피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00103
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 1-(3-피롤리딘-1-일)프로필피페라진과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(67% 수율). LC/MS: RT 1.95 min; m/e 479.
실시예 63
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(3- 피페리딘-1-일-프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00104
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 1-(3-피페리딘-1-일)프로필아민과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(72% 수율). LC/MS: RT 2.03 min; m/e 424.
실시예 64
5-{5-[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00105
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 디메틸아미노에틸피페라진과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(36% 수율). LC/MS: RT 2.14 min; m/e 439.
실시예 65
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 3-(4- 메틸피페라진-1-일)프로필아미드 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00106
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(80% 수율). LC/MS: RT 1.82 min; m/e 439; 1H NMR (δ, ppm): 8.01 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.18 (1H, d), 2.70-3.60 (m), 2.40 (2H, q), 2.33 (3H, s), 2.50-2.10 (6H, m), 1.89 (2H, m), 1.09 (3H, t).
실시예 66
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00107
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(58% 수율). LC/MS: RT 2.12 min; m/e 436; 1H NMR (δ, ppm): 11.89 (1H, br), 10.87 (1H, br), 7.64 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.29 (1H, d), 3.75 (2H, d), 3.46 (2H, m), 3.08-3.28 (2H, s), 2.87-3.08 (2H, s), 2.35-2.60 (2H, q), 2.35 (3H, s), 2.08-2.24 (2H, m), 1.69-2.03 (6H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 67
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(4-피페리딘-1-일)피페리딘-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00108
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 4-(피페리딘-1-일)피페리딘과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(93% 수율). LC/MS: RT 2.17 min; m/e 450; 1H NMR (δ, ppm): 11.89 (1H, br), 10.44 (1H, br), 7.64 (1H, d), 7.37 (1H, s), 7.29 (1H, d), 3.78 (2H, d), 3.50 (2H, d), 2.78-2.98 (2H, m), 2.35-2.58 (2H, q), 2.34 (3H, s), 2.20 (2H, d), 1.60-1.96 (8H, m), 1.20-1.50 (2H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 68
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 [3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미드
Figure 112006078939028-PCT00109
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(69% 수율). LC/MS: RT 2.42 min; m/e 424.
실시예 69
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(2-피페리딘-1-일)에틸아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00110
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 2-(피페리딘-1-일)에틸아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(60% 수율). LC/MS: RT 2.07 min; m/e 410; 1H NMR (δ, ppm): 10.68 (1H, br), 8.39 (1H, s), 7.64(1H, s), 7.35 (1H, s), 7.20 (1H, s), 3.25-3.50 (4H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 2.10-2.60 (7H, m), 1.60-2.00 (4H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 70
3-에틸-5-{5-[(3-이미다조-1-일)메틸피페리딘-1-설포닐]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00111
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 3-(이미다졸-1-일)피페리딘과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(66% 수율). LC/MS: RT 2.15 min; m/e 447; 1H NMR (δ, ppm): 14.66 (1H, br), 11.88 (1H, br), 9.17 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.28 (1H, d), 4.08-4.35 (2H, m), 3.00-3.60 (4H, m), 2.25-2.75 (6H, m), 1.20-1.84 (4H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 71
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-디메틸아미노-2-피리딘-3-일)에틸아미드 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00112
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로 라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 2-디메틸아미노-2-(3-피리딜)에틸아민과 반응시켜 자주색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(59% 수율). LC/MS: RT 1.94 min; m/e 447; 1H NMR (δ, ppm): 11.88 (1H, br), 8.9 (1H, s), 8.79 (1H, d), 8.33 (2H, br), 7.75 (1H, br), 7.61 (1H, q), 7.32 (1H, s), 7.17 (1H, q), 3.63-3.90 (2H, m), 2.20-2.90 (12H, m), 1.11 (3H, t).
실시예 72
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 2-(모르폴린-4-일)-2-(피리딘-3-일)에틸아미드 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00113
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 2-(모르폴린-4-일)-2-(피리딘-3-일)에틸아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(55% 수율). LC/MS: RT 2.06 min; m/e 489; 1H NMR (δ, ppm): 11.85 (1H, br), 8.98 (1H, s), 8.86 (1H, d), 8.54 (1H, d), 7.90 (2H, t), 7.58 (1H, t), 7.34 (1H, s), 7.1.7 (1H, d), 4.65 (1H, br), 3.6-4.10 (8H, br), 2.8-3.1 (2H, br), 2.40 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 73
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(6-메틸피라진-2-일)메틸아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00114
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 (6-메틸피라진-2-일)메틸아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(33% 수율). LC/MS: RT 2.40 min; m/e 405; 1H NMR (δ, ppm): 11.83 (1H, br), 8.63 (1H, t), 8.42 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.09 (1H, d), 4.25 (2H, d), 2.34-2.58 (5H, m), 2.29 (3H, s), 1.10(3H, t).
실시예 74
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일)아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00115
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로 라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 (1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일)아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(58% 수율). LC/MS: RT 2.07 min; m/e 436; 1H NMR (δ, ppm): 11.85 (1H, br), 10.18 (1H, br), 8.30 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.17 (1H, d), 3.30-3.58 (2H, m), 2.80-3.08 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.72-2.18 (4H, m), 1.00-1.20 (4H, m), 0.60 (2H, m), 0.35 (2H, m).
실시예 75
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-사이클로헥실메틸피페리딘-4-일)아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00116
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 (1-사이클로헥실메틸피페리딘-4-일)아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(73% 수율). LC/MS: RT 2.28 min; m/e 478; 1H NMR (δ, ppm): 11.85 (1H, br), 9.80 (1H, br), 8.18-8.37 (1H, m), 7.54-7.65 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.17 (1H, d), 2.70-3.75 (7H, m), 2.40 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.50-2.08 (10H, m), 0.80-1.35 (8H, m).
실시예 76
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]-티오펜-2-설폰산 [1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00117
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 [1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(55% 수율). LC/MS: RT 2.30 min; m/e 506; 1H NMR (δ, ppm): 11.80 (1H, br), 10.94 (1H, br), 8.13-8.30 (1H, m), 7.42-7.70 (5H, m), 7.32 (1H, s), 7.14 (1H, m), 2.80-3.53 (7H, m), 2.38 (2H, q), 2.28 (3H, s), 1.68-2.15 (4H, m), 1.09 (3H, t).
실시예 77
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 메틸-(1-메틸피페리딘-4-일]아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00118
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로 라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 메틸 1-(메틸피페리딘-4-일)아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(41% 수율). LC/MS: RT 2.05 min; m/e 410; 1H NMR (δ, ppm): 11.86 (1H, br), 10.70 (1H, br), 7.65 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.23 (1H, d), 3.30-3.50 (5H, m), 2.75 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.40 (2H, q), 2.34 (3H, s), 2.08 (2H, q), 1.53 (2H, d), 1.10 (3H, t).
실시예 78
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 [(6-디메틸아미노피리딘-3-일)메틸]아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00119
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 [(6-디메틸아미노피리딘-3-일)메틸]아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(55% 수율). LC/MS: RT 2.07 min; m/e 433; 1H NMR (δ, ppm): 11.86 (1H, br), 8.57 (1H, t), 7.80-7.95 (2H, m), 7.54 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.14 (1H, d), 4.03 (2H, d), 3.17 (6H, d), 2.41 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 79
3-에틸-5-[5-(4-이미다졸-1-일)피페리딘-1-설포닐)티오펜-2-일]-6-메틸-1H- 피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00120
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 4-(이미다졸-1-일)피페리딘과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(90% 수율). LC/MS: RT 2.17 min; m/e 433; 1H NMR (δ, ppm): 9.22 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.29 (1H, d), 4.47 (1H, s), 3.80 (2H, d), 2.00-2.75 (9H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 80
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(1-메틸이미다졸-2-일)메틸]아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00121
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 메틸(1-메틸이미다졸-2-일)메틸아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(29% 수율). LC/MS: RT 2.00 min; m/e 393; 1H NMR (δ, ppm): 11.82 (1H, br), 8.35 (1H, br), 7.51(1H, d), 7.31(1H, s), 7.14 (1H, d), 7.06 (1H, s), 6.76 (1H, s), 4.05 (2H, d), 3.58 (3H, s), 2.40 (2H, q), 2.31 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 81
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00122
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 (1-메틸피롤리딘-3-일)아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(90% 수율). LC/MS: RT 2.12 min; m/e 396; 1H NMR (δ, ppm): 11.82 (1H, br), 7.61 (1H, d), 7.37 (1H, s), 7.22 (1H, d), 4.08 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.20-2.69 (m), 1.94 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 82
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 [1-(피리딘-4-일)메틸(피페리딘-4-일)]아미드 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00123
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 [1-피리딘-4-일)메틸](피페리딘-4-일)아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(31% 수율). LC/MS: RT 2.00 min; m/e 473; 1H NMR (δ, ppm): 11.80 (1H, br), 8.49 (2H, d), 7.97 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.27 (2H, d), 7.14 (1H, d), 4.10 (1H, m), 3.44 (2H, s), 3.00-3.14 (4H, m), 2.40 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 1.38-1.73 (2H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 83
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(1-이미다졸-2-일)메틸(피페리딘-4-일)]아미드 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00124
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 1-(이미다졸-2-일)메틸(피 페리딘-4-일)아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(30% 수율). LC/MS: RT 1.98 min; m/e 462; 1H NMR (δ, ppm): 11.83 (1H, br), 6.80-8.20 (6H, m), 4.11 (1H, m), 2.60-3.50 (6H, m), 2.26-2.46 (5H, m), 1.36-2.20 (4H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 84
5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 4-(피리딘-3-일부틸)]아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00125
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 4-(피리딘-3-일)부틸아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(22% 수율). LC/MS: 2.23 min; m/e 432 (M + H).
실시예 85
3-에틸-5-[5-(3-하이드록시피롤리딘-1-설포닐)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00126
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 3-하이드록시피롤리딘과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(48.8% 수율). LC/MS: RT 2.42 min; m/e 369 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, s), 7.6 (1H, d); 7.38 (1H, d); 7.2 (1H, d), 4.92 (1H, br s), 4.2 (1H, s), 3.38 (4H, m), 3.07 (1H, d), 2.4 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.8 (2H, m), 1.08 (3H, t).
실시예 86
3-에틸-6-메틸-5-[5-(모르폴린-4-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00127
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 모르폴린과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(57.4% 수율). LC/MS: RT 2.72 min; m/e 369 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, s), 7.6 (1H, d); 7.4 (1H, d); 7.3 (1H, d), 3.7 (4H, m), 2.95 (4H, s), 2.4 (2H, q), 2,36 (3H, s), 1.05 (3H, t).
실시예 87
3-에틸-5-[5-(4-하이드록시피페리딘-1-설포닐)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00128
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 4-하이드록시피페리딘과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(63.6% 수율). LC/MS: RT 2.48 min; m/e 383 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, s), 7.6 (1H, d); 7.4 (1H, s); 7.3 (1H, d), 3.6 (1H, s), 3.2 (2H, m), 2.8 (2H, m), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.8 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.05 (3H, t).
실시예 88
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 [2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]아미드
Figure 112006078939028-PCT00129
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(50.5% 수율). LC/MS: RT 2.58 min; m/e 399 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, s), 7.8 (1H, br s); 7.56 (1H, d); 7.35 (1H, s), 7.18 (1H, d), 4.8 (1H, t), 3.8 (2H, m), 3.75 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.75 (2H, m), 1.08 (3H, t).
실시예 89
4-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐]피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112006078939028-PCT00130
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 에틸 피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(60.2% 수율). LC/MS: RT 2.93 min; m/e 440 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, s), 7.6 (1H, d); 7.4 (1H, s); 7.3 (1H, d), 4.0 (2H, t), 3.5 (4H, m), 3.0 (4H, m), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s),1.08 (6H, m).
실시예 90
3-에틸-5-[5-(3-하이드록시메틸피페리딘-1-설포닐)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00131
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 3-하이드록시메틸피페리딘과 반 응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(54.7% 수율). LC/MS: RT 2.63 min; m/e 397 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, s), 7.6 (1H, d); 7.4 (1H, s); 7.24 (1H, d), 4.6 (1H, br s), 3.6 (2H, m), 3.2 (1H, m), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s), 2.1 (1H, t), 1.8-1.4 (5H, m), 1.1 (3H, t), 0.94 (1H, m).
실시예 91
3-에틸-5-{5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00132
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(50.8% 수율). LC/MS: RT 2.07 min; m/e 412 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, s), 10.7 (1H, s), 7.7 (1H, d); 7.4 (1H, s); 7.32 (1H, d), 4.8-3.6 (6H, m), 3.2 (4H, m), 3.0 (2H, t), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.1 (3H, t).
실시예 92
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-메틸피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00133
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 1-메틸피페라진과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(63.3% 수율). LC/MS: RT 2.07 min; m/e 382 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, s), 11.3 (1H, s), 7.7 (1H, d); 7.4 (1H, s); 7.32 (1H, d), 4.8 (2H, m), 3.5 (2H, d), 3.2 (2H, m), 2.9 (2H, t), 2.75 (3H, s), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.1 (3H, t).
실시예 93
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-디메틸아미노에틸)아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00134
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 2-(디메틸아미노)에틸아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(44.3% 수율). LC/MS: RT 1.97 min; m/e 370 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, s), 10.3 (1H, s), 8.3 (1H, t); 7.65 (1H, d); 7.35 (1H, s), 7.2 (1H, d), 4.2 (2H, m), 3.8 (6H, m), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.1 (3H, t).
실시예 94
3-에틸-6-메틸-5-[5-(피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00135
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(73.3% 수율). LC/MS: RT 2.07 min; m/e 368 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, br s), 9.5 (1H, s), 7.65 (1H, d); 7.35 (1H, s); 7.3 (1H, d), 3.2 (8H, m), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.1 (3H, t).
실시예 95
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-피롤리딘-1-일)에틸아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00136
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(36.7% 수율). LC/MS: RT 2.02 min; m/e 396 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, br s), 10.6 (1H, s), 8.3 (1H, m), 7.6 (1H, d); 7.35 (1H, s); 7.2 (1H, d), 3.2 (5H, s), 3.0 (2H, m), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.9 (4H, m), 1.1 (3H, t).
실시예 96
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(3-디에틸아미노프로필)아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00137
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 N,N-디에틸-프로판-1,3-디아민과 반응시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(50% 수율). LC/MS: RT: 2.03 min; m/e 412 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 11.86 (1H, s), 10.07 (1H, s), 8.05 (1H, t), 7.56 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.19 (1H, d), 2.93-3.58 (8H, m), 2.40 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.82 (2H, m), 1.19 ( 6H, t), 1.10 (3H, t).
실시예 97
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(푸란-2-일메틸)아미드
Figure 112006078939028-PCT00138
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (푸란-2-일)메틸아민과 반응시켜 밝은 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(78% 수율). LC/MS: RT 2.75 min; m/e 379 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 11.3 (1H, s), 8.42 (1H, t), 7.54 (1H, s), 7.50 (1H, t), 7.30 (1H, s), 7.11 (1H, d), 6.35 (1H, d), 6.22 (1H, s), 4.12 (2H, d), 2.41 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 98
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(2-페녹시에틸)아미드
Figure 112006078939028-PCT00139
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 2-페녹시-에틸아민과 반응시켜 황색-오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(78% 수율). LC/MS: RT 3.00 min; m/e 419 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 11.82 (1H, s), 8.18 (1H, m), 7.58 (1H, dd), 7.23-7.29 (3H, m), 7.15 (1H, dd), 6.86-6.94 (3H, m), 3.99 (2H, t), 3.28 (2H, t), 2.40 (2H, q), 2.29 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 99
3-에틸-5-(5-{4-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-설포닐}-티오펜-2-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00140
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드(70mg, 0.220mmol)를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 2-(2-피페라진-1-일-에톡시)-에탄올(41.7ml, 0.242mmol)과 반응시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(90% 수율). LC/MS: RT 2.03 min, m/e 456 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 11.89 (1H, s), 10.6 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.37 (1H, s), 7.34 (1H, d), 3.71-3.76 (4H, m), 3.60-3.64 (2H, m), 3.45-3.50 (4H, m), 3.32-3.31 (4H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.35 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 100
5-[5-(4-벤질피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00141
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 1-벤질-피페라진과 반응시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(82% 수율). LC/MS: RT 2.32 min, m/e 458 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 11.88 (1H, s), 11.08 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.55 (2H, br s), 7.45 (3H, m), 7.35 (1H, d), 7.31 (1H, d), 4.33 (2H, s), 3.36-3.40 (2H, m), 3.22 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 101
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(피리딘-3-일메틸)아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00142
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 피리딘-3-일-메틸아민과 반응시켜 황색-오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(31% 수율). LC/MS: RT 2.07 min, m/e 390 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 11.86 (1H, s), 8.78-8.80 (3H, m), 8.43 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.30 (1H, s), 7.13 (1H, d), 4.37 (2H, d), 2.41 (2H, q), 2.29 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 102
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00143
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 (1-에틸-피롤리딘-2-일)-메틸아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(47% 수율). LC/MS: RT 1.98 min, m/e 410 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 11.85 (1H, s), 10.26 (1H, s), 8.39 (1H, t), 7.63 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.21 (1H, d), 3.43-3.55 (2H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 2.99-3.12 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.32 (3H, s), 2.09-2.17 (1H, m), 1.74-1.98 (3H, m), 1.25 (3H, t), 1.10 (3H, t).
실시예 103
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미드
Figure 112006078939028-PCT00144
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로 라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸아민과 반응시켜 결정성 크림색-황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(86% 수율). LC/MS: RT 2.87 min, m/e 433 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 11.91 (1H, s), 7.55 (1H, dd), 7.28 (1H, s), 6.92 (1H, dd), 6.68-6.74 (3H, m), 5.93 (2H, s), 5.03 (1H, br. t), 4.19 (2H, d), 2.58 (2H, q), 2.44 (3H, s), 1.22 (3H, t).
실시예 104
5-[5-(4-1,3-벤조디옥솔-5-일메틸피페라진-1-설포닐)-티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00145
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진과 반응시켜 황색 유리상 물질로서 표제 화합물을 수득한다(61% 수율). LC/MS: RT 2.33 min, m/e 502 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 11.88 (1H, s), 10.79 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.16 (1H, s), 6.98 (2H, s), 6.05 (2H, s), 4.24 (2H, s), 3.69-3.77 (2H, m), 3.37-3.40 (2H, m), 3.14-3.17 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 105
3-에틸-6-메틸-5-[5-((S)-2-페닐아미노메틸피롤리딘-1-설포닐)-티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00146
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 (S)-페닐-피롤리딘-2-일메틸-아민과 반응시켜 황색 유리상 물질로서 표제 화합물을 수득한다(77% 수율). LC/MS: RT 3.29 min, m/e 458 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 11.84 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.14 (2H, t), 6.74 (2H, d), 6.62 (1H, t), 3.76 (1H, m), 3.34-3.45 (2H, m), 3.06-3.20 (2H, m), 2.39 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.86 (2H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 1.09 (3H, t).
실시예 106
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 푸란-2-일-메틸-메틸아미드
Figure 112006078939028-PCT00147
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로 라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 푸란-2-일메틸-메틸-아민과 반응시켜 크림색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(78% 수율). LC/MS: RT 3.03 min, m/e 393 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 11.85 (1H, s), 7.62 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.23 (1H, d), 6.40 (2H, dd), 4.27 (2H, s), 2.70 (3H, s), 2.41 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 107
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-피리딘-3-일-에틸)아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00148
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 2-피리딘-3-일-에틸아민과 반응시켜 크림색-황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(31% 수율). LC/MS: RT 2.02 min, m/e 404 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 11.85 (1H, s), 8.79-8.82 (2H, m), 8.47 (1H, d), 7.98-8.08 (2H, m), 7.52 (1H, dd), 7.33 (1H, s), 7.15 (1H, dd), 3.25 (2H, dt), 2.98 (2H, t), 2.41 (2H, q), 2.31 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 108
5-[5-(4-벤조일피페리딘-1-설포닐)티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2- 온
Figure 112006078939028-PCT00149
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 페닐-피페리딘-4-일-메타논 하이드로클로라이드와 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(85% 수율). LC/MS: RT 3.27 min, m/e 471 (M+H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 11.95 (1H, s), 7.89 (2H, dd), 7.55-7.60 (1H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.33 (1H, s), 7.01 (1H, d), 3.79-3.84 (2H, m), 3.27-3.36 (1H, m), 2.73-2.82 (2H, m), 2.60 (2H, q), 2.48 (3H, s), 1.89-2.05 (4H, m), 1.24 (3H, t).
실시예 109
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-피리딘-4-일-에틸)아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00150
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 2-피리딘-4-일-에틸아민과 반응시켜 황색-오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(40% 수율). LC/MS: RT 2.02 min, m/e 404 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 11.86 (1H, s), 8.84 (2H, s), 8.07 (1H, t), 7.95 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.16 (1H, d), 3.29 (2H, dt), 3.06 (2H, t), 2.41 (2H, q), 2.31 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 110 및 111
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(피리딘-4-일메틸)아미드 하이드로클로라이드 및
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 아미드
Figure 112006078939028-PCT00151
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5 및 6에 기술된 바와 같이 피리딘-4-일-메틸아민과 반응시켜 회색 고체로서 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(피리딘-4-일메틸)아미드 하이드로클로라이드(실시예 110)를 수득한다(30% 수율). LC/MS: RT 2.03 min, m/e 390 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 11.86 (1H, s), 8.90-8.96 (1H, m), 8.85 (2H, d), 7.97 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.31 (1H, s), 7.15 (1H, d), 4.48 (2H, d), 2.41 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.10 (3H, t).
고용출 물질을 함유하는 분획을 증발시켜 황색-오렌지색 고체로서 5-(5-에틸 -2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 아미드(실시예 111)를 수득한다(52% 수율). LC/MS: RT 2.18 min, m/e 299 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 11.82 (1H, s), 7.69 (2H, s), 7.50 (1H, d), 7.31 (1H, s), 7.11 (1H, d), 2.40 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.89-2.05 (4H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 112
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(테트라하이드로푸란-2-일메틸)아미드
Figure 112006078939028-PCT00152
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (테트라하이드로푸란-2-일)메틸아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(39.5% 수율). LC/MS: RT 2.63 min; m/e 383 (M + H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 11.21 (H, br), 7.50 (1H, d), 7.23 (1H, s), 6.90 (1H, d), 4.98 (1H, t), 4.00 (1H, q), 3.80 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.6 (2H, dd), 2.40 (3H, s), 1.87 (3H, m), 1.23 (3H, t).
실시예 113
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-하 이드록시프로필)아미드
Figure 112006078939028-PCT00153
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 1-아미노프로판-2-올과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(59% 수율). LC/MS: RT 2.33 min; m/e 357 (M + H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 11.13 (1H, br), 7.52 (1H, d), 7.23 (1H, s), 6.91 (1H, d), 5.27 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.53 (2H, q), 2.40 (3H, s), 2.01 (1H, s), 1.20 (6H, m).
실시예 114
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미드
Figure 112006078939028-PCT00154
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 2-아미노-1-페닐에탄올과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(58% 수율). LC/MS: RT 2.68 min; m/e 419 (M + H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 11.30 (1H, br), 7.58 (1H, d), 7.40 (5H, m), 6.90 (1H, d), 5.33 (1H, br), 4.90 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.60 (2H, q), 2.44 (3H, s), 1.22 (3H, t).
실시예 115
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-하이드록시에틸)아미드
Figure 112006078939028-PCT00155
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 2-아미노에탄올과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(38% 수율). LC/MS: RT 2.20 min; m/e 343 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.80 (1H, br), 7.80 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.32 (1H, s), 7.13 (1H, d), 4.72 (1H, t), 3.26-3.42 (2H, m), 2.90 (2H, t), 2.30-2.60 (3H, s), 2.4 (2H, q), 1.10 (3H, t).
실시예 116
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(4-피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00156
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 1-(피리딘-2-일)피페라진과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(37% 수율). LC/MS: RT 2.32 min; m/e 445 (M + H).
실시예 117
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00157
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 2-(피페라진-1-일)피리미딘과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(18% 수율). LC/MS: RT 2.98 min; m/e 446 (M + H).
실시예 118
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00158
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 (1H-벤조이미다졸-2-일)메틸아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(44% 수율). LC/MS: RT 2.10 min; m/e 429 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.80 (1H, br), 9.17 (1H, t), 7.80 (2H, m), 7.70 (1H, d), 7.50 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.12 (1H, d), 4.65 (3H, m), 2.40 (2H, q), 2.28 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 119
N-{2-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐아미노]에틸}아세트아미드
Figure 112006078939028-PCT00159
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 N-(2-아미노에틸)아세트아미드와 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(71% 수율). LC/MS: RT 3.60 min; m/e 384 (M + H); 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 11.53 (1H, br), 7.50 (1H, d), 7.25 (1H, s), 6.90 (1H, d), 6.13 (1H, br), 5.90 (1H, br), 3.42 (3H, m), 3.20 (2H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 2.00 (3H, m), 1.20 (3H, t).
실시예 120
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(3,5-디플루오로-페닐)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00160
3-구 둥근 바닥 플라스크에 질소 대기하에서 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(81mg, 0.292mmol), 5-브로모-티오펜-2-설폰산(3,5-디플루오로-페닐)-아미드(103mg, 0.291mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐 디클로로메탄(13mg, 0.1078mmol), 탄산칼륨(88mg, 0.637mmol) 및 디메틸포름아미드(15mL)를 첨가하고, 전체를 밤새 환류시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 생성된 흑색 잔류물을 헵탄-10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 카트리지상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 상응하는 비아릴 설폰아미드, 5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(3,5-디플루오로-페닐)-아미드를 수득한다.
상기의 비아릴 설폰아미드(0.0489mmol)를 아세토니트릴(1mL)에 용해시킨다. 이 용액에 요오드화칼륨(24mg, 0.144mmol) 및 클로로트리메틸실란(19㎕)을 첨가하 고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열한다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 생성된 고체를 수거하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. LC/MS: RT 3.05 min; m/e 411 (M + H).
실시예 121
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-메틸-1-피리딘-2-일)에틸아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00161
단계 1: (1-메틸-1-피리딘-2-일)에틸아민: 무수 염화세륨(5.10g, 20.69mmol)을 플라스크에 넣고, 열선총(heat gun)으로 가열하면서 15분 동안 진공 건조시킨 다음에, 이것을 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(45mL)을 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을-70℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르중의 2.0M 메틸리튬(10.5ml, 21mmol)으로 처리한다. 추가로 0.5시간의 기간 동안 교반한 후에, 테트라하이드로푸란(1mL)중의 2-시아노피리딘(720mg, 6.91mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 -60℃ 이하로 유지시킨 다음에, 2시간 동안 교반하면서 온도를 23℃로 상승시킨다. 반응액을 이소프로판올(3mL)로 켄칭하고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 패드를 디클로로메탄으로 철저하게 세척한다. 여액과 세척액을 합하여 농축시키고, 잔류물을 ISCO 레디셉(Redisep) 35g 카트리지상에서 디클로로메탄-10% 메탄올로 용출시켜 플래쉬 크로마토그래피시킴으 로써 정제하여 정치하면 황색 고체로 고화하는 오일로서 (1-메틸-1-피리딘-2-일)에틸아민(688mg, 73% 수율)을 수득한다. 1H NMR (δ, ppm): 1.6 (6H, s), 7.42 (1H), 7.64 (1H), 7.90 (1H), 8.2 (2H, br s), 8.65 (1H).
단계 2: 5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-메틸-1-피리딘-2-일)에틸아미드: 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드(232mg, 0.699mmol)를 디클로로메탄(20mL)중의 1-메틸-1-피리딘-2-일)에틸아민(114mg, 0.837mmol), 피페리디노메틸 폴리스티렌(PS)(567mg, 2.09mmol, 비드)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반한다. 반응액을 실리카겔 패드를 통해서 여과하고, 실리카겔을 디클로로메탄(2x20mL)으로 세정한다. 여액과 세척액을 합하여 증발시켜 다음 단계에서 직접 사용되는 황색 오일로서 5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-메틸-1-피리딘-2-일)에틸아미드(250mg, 83%)를 수득한다. MS: 431 (M+).
단계 3: 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-메틸-1-피리딘-2-일)에틸아미드: 아세토니트릴(10mL)중의 5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-메틸-1-피리딘-2-일)에틸아미드(230mg, 0.533mmol), 요오드화칼륨(265mg, 1.59mmol)의 혼합물에 클로로트리메틸실란(0.2ml, 1.57mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열한다. 반응액을 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류 물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 ISCO 레디셉 10g 카트리지를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 베이지색 고체로서 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-메틸-1-피리딘-2-일)에틸아미드(150mg, 68% 수율)를 수득한다.
단계 4: 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-메틸-1-피리딘-2-일)에틸아미드 하이드로클로라이드: 상기 반응으로부터 수득한 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-메틸-1-피리딘-2-일)에틸아미드를 메탄올(5mL)에 용해시키고, 1M 에테르성 염산(1.0mL)으로 처리한다. 메탄올을 부분적으로 제거하고, 추가의 에테르를 첨가한다. 고체를 여과에 의해서 수거하여 갈색 고체로서 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-메틸-1-피리딘-2-일)에틸아미드 하이드로클로라이드(145mg, 60% 수율)를 수득한다. RT = 2.03 min; MS 418 (M+1); 1H NMR (δ, ppm): 11.80 (1H, br s), 8.54 (2H), 7.94 (1H, br t), 7.71 (1H, d), 7.26-7.40 (3H, m), 6.97 (1H, d), 2.37 (2H, q), 2.28 (3H, s), 1.61 (6H, s), 1.13 (3H, t).
실시예 122
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 사이클로프로필 (1-피리딘-2-일)에틸아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00162
단계 1: 사이클로프로필 (1-피리딘-2-일)에틸아민: 2-아세틸피리딘(250mg, 2.06mmol), 사이클로프로필아민(111mg, 1.94mmol), 무수 테트라하이드로푸란(15mL) 및 아세트산(1.5mL)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. MP-시아노보로하이드라이드(1.2g, 2.82mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 반응액을 바리안 메가 본드 엘루트 SCX(Varian mega bond elut SCX)를 통해서 여과하고, 수지를 메탄올(20mL)로 세척한다. 그 후, 수지를 7 N 메탄올성 암모니아(60mL)로 세척하고, 용출액을 증발시킨다. 잔류물을 ISCO 레디셉 10g 카트리지상에서 에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 오일로서 사이클로프로필 (1-피리딘-2-일)에틸아민(245mg, 73% 수율)을 수득한다. 하이드로클로라이드 염은 아민(50mg, 0.308mmol)을 메탄올(2mL)에 용해시키고, 1M 에테르성 염산(0.8mL)을 첨가함으로써 제조되며, 일부의 메탄올을 제거하고, 추가의 에테르를 첨가하고 여과하여 하이드로클로라이드 염을 수거한다(50mg, 회색 고체로서 69% 수율). RT = 1.69 min; MS 163 (M+1); 1H NMR (δ, ppm): 9.5 (2H, br s), 8.69 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.47 (1H, m), 4.59 (1H, q), 1.58 (3H, d), 0.6-0.96 (4H, m).
단계 2: 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 사이클로프로필 (1-피리딘-2-일)에틸아미드 하이드로클로라이드: 사이클로프 로필 (1-피리딘-2-일)에틸아민(73.5mg, 0.453mmol), 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드(144mg, 0.453mmol), PS-피페리디노메틸(155mg, 0.542mmol, 비드) 및 디클로로메탄(5mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 ISCO 레디셉 10g 카트리지상에서 에틸 아세테이트-5% 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 백색 고체로서 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 사이클로프로필 (1-피리딘-2-일)에틸아미드(85mg, 43% 수율)를 수득한다. 하이드로클로라이드 염은 아민(85mg, 0.192mmol)을 메탄올(2mL)에 용해시키고, 1M 에테르성 염산(0.3mL)을 첨가함으로써 제조되며, 일부의 메탄올을 제거하고, 추가의 에테르를 첨가하고, 여과하여 하이드로클로라이드 염을 수거한다(50mg, 회백색 고체로서 54% 수율). RT = 2.93 min; m/e = 444; 1H NMR (δ, ppm): 11.84 (1H, br s), 8.6 (1H, d), 8.02 (1H, m), 7.69 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.50 (1H, m), 7.37 (1H, s), 5.24 (1H, d), 5.27 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.53 (3H, d), 1.13 (3H, t), 0.6-0.96 (4H, m).
실시예 122A
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 벤질아미드
Figure 112006078939028-PCT00163
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 벤질 아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e 389 (M + H).
실시예 122B
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 4-메톡시-벤질아미드
Figure 112006078939028-PCT00164
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 4-메톡시-벤질아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e 419 (M + H). 1H NMR (δ ppm): 11.83 (s, 1H); 8.33 (t, 1H, J=6.3 Hz); 7.49 (d, 1H, J=3.7 Hz); 7.28 (s, 1H); 7.16 (d, 2H, J=8.6 Hz); 7.10 (d, 1H, J=3.7 Hz); 6.84 (d, 1H; J=8.6 Hz); 4.05 (d, 2H, J=6.3 Hz); 3.70 (s, 3H); 2.40 (q, 2H, J=7.4 Hz); 2.28 (s, 3H); 1.10 (t, 3H, J=7.4 Hz).
실시예 122C
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 4-메탄설포닐-벤질아미드
Figure 112006078939028-PCT00165
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 4-메탄설포닐-벤질아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e 467 (M + H).
실시예 122D
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(1H-인돌-3-일메틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00166
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 1H-인돌-3-일메틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e 428 (M + H).
실시예 122E
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 {3-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-프로필}-아미드
Figure 112006078939028-PCT00167
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 3-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-프로필아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(19% 수율). LC/MS: RT 2.19 min; m/e 467 (M + H).
실시예 122F
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 [3-(2 R -하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00168
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 3-(2R-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로필아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(59% 수율). LC/MS: RT 2.28 min; m/e 440 (M + H).
실시예 122G
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 [2-(2 R -하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00169
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 2-(2R-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(45% 수율). LC/MS: RT 2.03 min; m/e 426 (M + H).
실시예 122H
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 [2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸]-아미드
Figure 112006078939028-PCT00170
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(43% 수율). LC/MS: RT 1.32 min; m/e 432 (M + H).
실시예 122I
1-{2-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-설포닐아미노]-에틸}-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112006078939028-PCT00171
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 실시예 24의 단계 5에 기술된 바와 같이 1-(2-아미노에틸)-피롤리딘-2-카복실산과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(88% 수율). LC/MS: RT 2.04 min; m/e 440 (M + H).
실시예 123
5-[5-(벤질아미노-메틸)-푸란-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00172
방법 A: 제조예 3의 방법에 따라서 제조된 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드(60mg, 0.24mmol), 벤질아민(0.247mmol), MP-시아노보로하이드라이드(0.390mmol, 비드, 2.55mmol/g), 테트라하이드로푸란(8mL) 및 아세트산(0.8mL)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 진탕시킨다. 비드를 여과하고, 투명한 여액을 메탄올(12mL)로 세척하는 엘루트 SCX(Elut SCX)(산) 칼럼을 통해서 여과한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 1.0 N 에테르성 염산으로 처리한다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(64% 수율). LC/MS: RT 2.07 min; m/e = 323 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 9.82 (1H, br), 7.37-7.60 (6H, m), 6.70(1H, d), 6.52 (1H, d), 4.08-4.40 (m, 물의 피크 아래에 묻힘), 2.41 (2H, q), 2.37(3H, s), 1.12(3H, t).
방법 B: 대신으로, 표제 화합물은 또한 다음과 같이 제조된다. 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드(65mg, 0.26mmol), 벤질아민(3-5 당량), 아세트산(3-5 당량) 및 메탄올(5mL)의 혼합물에 나트륨 시아노보로하이드라이드(3-5 당량)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응액을 농축시키고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄-10-20% 메탄올로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 124
3-에틸-5-[5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일메틸)푸란-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00173
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 피롤리딘-3-올과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물(100% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.68 min; m/e 303 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.72(1H, br), 11.16 (1H, br d), 7.56 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.52 (1H, s), 2.95-3.67 (7H, m), 2.30-2.50 (5H, m), 1.76-2.30(2H, m), 1.12(3H, t).
실시예 125
3-에틸-5-{5-[(4-하이드록시사이클로헥실아미노)메틸]티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00174
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 4-아미노사이클로헥산올과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물(79% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.85 min; m/e 346 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.25 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.86 (1H, s), 4.86 (1H, s), 3.10-3.50 (m), 2.95-3.67 (7H, m), 2.38 (2H, q), 2.25 (3H, s), 1.65-1.88 (4H, m), 1.00-1.17 (7H, m).
실시예 126
3-에틸-5-[5-(3-하이드록시피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00175
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 3-하이드록시피페리딘과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물(77% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.85 min; m/e 332 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.26 (1H, s), 6.90 (2H, m), 4.50 (1H, br), 3.65 (2H, q), 3.45 (1H, m,), 2.87 (1H, d), 2.70 (1H, m), 2.38 (2H, q), 2.29(3H, s), 1.12-1.94 (6H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 127
3-에틸-5-[5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00176
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 4-하이드록시피페리딘과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물(72% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.98 min; m/e 333 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.26 (1H, s), 6.89(2H, s), 4.50 (1H, br), 3.64 (2H, s), 3.46 (1H, m,), 2.90 (1H, d), 2.72 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.38 (2H, q), 2.29 (3H, s), 2.10 (1H, m), 1.70 (2H, br), 1.37 (1H, m), 1.24 (1H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 128
3-에틸-5-{5-[(2-하이드록시-에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00177
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 2-하이드록시-에틸아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물(87% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.90 min; m/e 293 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.26 (1H, d), 6.89(1H, s), 6.87 (1H, d), 4.50 (1H, br), 3.46 (2H, t), 2.62 (2H, t), 2.38 (2H, q), 2.29 (3H, s), 1.09(3H, t).
실시예 129
5-(5-[1,4']비피페리디닐-1'-일메틸-티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00178
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히 드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 [1,4']비피페리디닐과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(74% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.87 min; m/e 400 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.27 (1H, s), 6.88 (2H, s), 3.91 (2H, d), 2.34-2.46 (7H, m), 2.27 (3H, s), 2.16 (1H, m), 1.94 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.33-1.50 (6H, m), 1.09(3H, t).
실시예 130
4-{[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-일메틸]-아미노}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00179
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 4-아미노-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르와 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(97% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.334 min; m/e 386 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.24 (1H, s), 6.96 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.51 (1H, s), 6.31 (1H, s), 5.10 (1H, br), 4.10 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.38 (2H, m), 2.28 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 131
3-에틸-5-[5-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일메틸)-티오펜-2-일]-6- 메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00180
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 (피페리딘-3-일)메탄올과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물(84% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.92 min; m/e 347 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.27 (1H, s), 6.90 (2H, s), 4.37 (1H, br), 3.63 (2H, s), 3.15-3.30 (m), 2.74 (2H, m), 2.10-2.56 (m), 2.38 (2H, q), 2.28 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.18-1.74 (5H, m), 1.09 (3H, t).
실시예 132
5-{5-[(1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일아미노)-메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00181
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 1-(사이클로헥실메틸)(피페리딘-4-일)아민과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(82% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.88 min; m/e 428 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.25 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.87 (2H, d), 3.88 (1H, s), 2.73 (2H, d), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 2.02 (1H, m), 1.57-1.94 (2H, m), 1.44 (2H, m), 1.12-1.30 (6H, m), 1.09 (3H, t), 0.90 (2H, m).
실시예 133
5-{5-[메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노-메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00182
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물(78% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.73 min; m/e 346 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.26 (1H, s), 6.89 (2H, m), 3.66 (2H, q), 3.14 (1H, m), 2.40-2.60 (m), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.12-2.30 (m), 1.47-2.12 (2H, m), 1.09 (3H, t).
실시예 134
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-메틸]티오펜-2-일}- 1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00183
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물(68% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.49 min; m/e 379 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.44 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.13 (2H, m), 7.05 (1H, d), 6.95 (1H, m), 6.88 (1H, m), 3.96 (2H, s), 3.74 (1H, t), 2.60-2.80 (2H, m), 2.38 (2H, q), 2.28 (3H, s), 1.55-2.00 (4H, m), 1.09 (3H, t).
실시예 135
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00184
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 1-페닐-에틸아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물(82% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.41 min; m/e 353 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.30-7.40 (4H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 6.85 (1H, s), 6.82 (1H, d), 3.76 (1H, q), 3.64 (2H, s), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.27 (3H, d), 1.09 (3H, t).
실시예 136
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(1-메틸-3-페닐-프로필아미노)-메틸]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00185
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 5-메틸-3-페닐-프로필아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물(96% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.53 min; m/e 381 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.10-7.28 (6H, m), 6.88 (1H, s), 6.85 (1H, d), 3.86 (2H, q), 2.50-2.84 (3H, m), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.51-1.75 (2H, m), 1.09 (3H, t), 1.04 (3H, d).
실시예 137
5-(5-사이클로부틸아미노메틸-티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00186
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 사이클로부틸아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물(67% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT ?? min; m/e 303 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.64 (1H, br), 7.25 (1H, s), 6.89 (2H, m), 3.76 (2H, s), 3.20 (1H, m), 2.38 (2H, q), 2.24 (3H, s), 1.45-2.15 (6H, m), 1.09 (3H, t).
실시예 138
3-에틸-5-{5-[(2-메톡시에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00187
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 2-메톡시에틸아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물(68% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.55 min; m/e 307 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.65 (1H, br), 7.26 (1H, d), 6.85-6.87 (2H, m), 3.36-3.54 (2H, m), 3.24 (3H, s), 2.70 (2H, t), 2.38 (2H, q), 2.24 (3H, s), 1.10(3H, t).
실시예 139
3-에틸-6-메틸-5-{5-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일아 미노]-티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00188
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)(피페리딘-4-일)아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물(88% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.47 min; m/e 478 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 8.65 (1H, d), 7.25 (1H, s), 6.83-7.00 (3H, m), 4.45 (2H, d), 3.95 (2H, s), 2.93-3.40 (4H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.78-1.98 (2H, m), 1.26 (2H, m), 1.09(3H, t).
실시예 140
5-(5-{[1-(3,5-디플루오로-벤질)-피페리딘-4-일메틸]-아미노}메틸-티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00189
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 [1-(3,5-디플루오로-벤질)-피페리딘-4-]-메틸아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(54% 수율). LC/MS: RT 1.78 min; m/e 472 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.24 (1H, s), 6.82-7.15 (6H, m), 3.89 (2H, s), 3.48 (2H, s), 2.40-2.60 (m, 묻힘), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.67-2.10 (5H, m), 1.18-1.50 (2H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 140A
5-(5-{[1-(3,5-디플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00190
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 1-(3,5-디플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e 458 (M + H).
실시예 141
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(2-피리딘-2-일에틸아미노)메틸]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00191
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 2-(피리딘-2-일)에틸아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(65% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.82 min; m/e 354 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 8.46 (1H, d), 7.70 (1H, t), 7.13-7.35 (3H, m), 6.89 (2H, m), 3.90 (2H, s), 2.80-3.10 (4H, m), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 142
5-(5-사이클로프로필아미노메틸-티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00192
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 사이클로프로필아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(62% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.88 min; m/e 289 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.66 (1H, br), 7.27 (1H, s), 6.94 (2H, s), 3.90 (2H, s), 3.50 (m, 묻힘), 2.38 (2H, q), 2.24 (3H, s), 1.88-2.70 (m, 묻힘), 1.09 (3H, t), 0.33-0.80 (2H, m).
실시예 143
5-(5-사이클로헥실메틸아미노메틸티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00193
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 사이클로헥실메틸아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(66% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.27 min; m/e 345 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.63 (1H, br), 7.25 (1H, s), 6.89 (2H, s), 3.83 (2H, s), 2.30-2.70 (4H, m), 2.27 (3H, s), 1.00-1.90 (12H, m), 0.75-0.98 (2H, m).
실시예 144
5-{5-[(2-사이클로헥스-1-에닐-에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00194
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 2-(사이클로헥스-1-에닐)에틸아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(74% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.32 min; m/e 357 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.26 (1H, s), 6.90 (2H, m), 5.38 (1H, s), 3.85 (2H, s), 2.60 (2H, m), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.80-2.20 (6H, m), 1.53 (4H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 145
5-{5-[(3,5-디플루오로-페닐아미노)-메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00195
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 3,5-디플루오로아닐린과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(54% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 3.44 min; m/e 361 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.76 (1H, br), 7.24 (1H, s), 7.02 (1H, d), 6.90 (2H, m), 6.50-6.37 (3H, m), 4.45 (1H, d), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 146
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(2-페녹시에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00196
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히 드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 2-페녹시에틸아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(85% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.23 min; m/e 369 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.18-7.35 (3H, m), 6.80-7.00 (5H, m), 4.03 (2H, t), 2.95 (2H, s), 2.93 (2H, t), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 147
5-{5-[(3-메틸부트-2-일아미노)메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00197
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 3-메틸부트-2-일아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(74% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.07 min; m/e 319 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.23 (1H, s), 6.85 (2H, m), 3.85 (2H, q), 2.39-2.50 (m, 묻힘), 2.37 (2H, q), 2.24 (3H, s), 1.65 (1H, m), 1.08 (3H, t), 0.75-0.95 (9H, m).
실시예 148
3-에틸-6-메틸-5-(5-피페리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00198
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 피페리딘과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(68% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.93 min; m/e 317 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.27 (1H, s), 6.88 (2H, s), 3.60 (2H, s), 2.30-2.50 (6H, m), 2.27 (3H, s), 1.30-1.60 (6H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 149
5-[5-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4,5]데크-8-일메틸)-티오펜-2일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00199
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(59% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.03 min; m/e 375 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.86 (1H, br), 10.37 (1H, br), 8.61 (1H, br), 7.34 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.12 (1H, m), 4.58 (2H, d), 3.93 (4H, s), 2.40 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.76-2.10 (4H, m), 1.10 (3H, t).
실시예 150
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-옥소-피페리딘-1-일메틸)-티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00200
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 피페리딘-4-온과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(53% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 0.75 min; m/e 331 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.68 (1H, br), 7.29 (1H, s), 6.96 (1H, d), 6.92 (1H, d), 3.92 (2H, s), 2.74 (4H, m), 2.32-2.46 (6H, m), 2.30 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 151
5-{5-[(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00201
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히 드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 1-벤질-피페리딘-4-일아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(63% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.80 min; m/e 422 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.17-7.36 (7H, m), 6.87 (2H, m), 3.89 (2H, s), 3.42 (2H, s), 2.25-2.80 (m, 묻힘), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.65-2.00 (m), 1.18-1.37 (2H, m), 1.09(3H, t).
실시예 152
3-에틸-6-메틸-5-{5-{[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-메틸}-티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00202
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 피리딘-4-일-메틸아민과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(100% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.77 min; m/e 340 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.67 (1H, br), 8.60 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.90 (2H, m), 3.68-4.02 (4H, m), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 153
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-메틸]티오펜-2- 일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00203
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 3-(이미다졸-1-일)프로필아민과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(90% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.55 min; m/e 357 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.53 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.13 (1H, s), 6.87 (3H, m), 3.95-4.07 (2H, m), 3.84 (2H, s), 2.42-2.56 (m, 묻힘), 2.39 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.75-1.90 (2H, m), 1.09 (3H, t).
실시예 154
3-에틸-6-메틸-5-{5-{[(2-피롤리딘-1-일에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00204
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 2-(피롤리딘-1-일)에틸아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(73% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 0.47 min; m/e 346 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.25 (1H, s), 6.90 (2H, d), 3.88 (2H, s), 2.30- 2.70 (m, 묻힘), 2.27 (3H, s), 1.65 (4H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 155
3-에틸-5-(5-{[(2-(3H-이미다졸-4-일)에틸아미노]메틸}티오펜-2-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00205
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 2-(3H-이미다졸-4-일)에틸아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물(90% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.57 min; m/e 343 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.45-7.55 (1H, m), 7.25 (1H, d), 7.70-7.97 (3H, m), 3.87 (2H, s), 3.17 (2H, s), 2.58-2.85 (4H, m), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 156
3-에틸-5-[5-(인단-2-일아미노메틸)-티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00206
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히 드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 (인단-2-일)아민과 반응시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물(82% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.75 min; m/e 365 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.25 (1H, s), 7.08-7.21 (5H, m), 6.87-6.96 (2H, m), 3.94 (2H, s), 3.57 (1H, m), 3.00-3.14 (2H, m), 2.66-2.77 (2H, m), 2.38 (2H, q), 2.27(3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 157
5-[5-(벤질아미노-메틸)-티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00207
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 벤질아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(100% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.20 min; m/e 339 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.17-7.40 (6H, m), 6.90 (2H, s), 3.50-3.91 (4H, m), 2.39 (2H, q), 2.28 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 158
5-[5-(3,5-디플루오로벤질아미노메틸)티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00208
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 3,5-디플루오로벤질아민과 반응시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물(72% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.27 min; m/e 375 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.65 (1H, br), 7.25 (1H, s), 7.00-7.17 (3H, m), 6.90 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.75 (42H, s), 2.38 (2H, q), 2.25 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 159
5-{5-[(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00209
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 (1-벤질피롤리딘-3-일)아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(78% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.87 min; m/e 408 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.18-7.34 (7H, m), 6.88 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.54 (2H, s), 2.43-2.73 (m, 묻힘), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.90-2.18 ( 1H, m), 1.44-1.57 (1H, m), 1.09 (3H, t).
실시예 160
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일메틸)-티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00210
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 (4-피롤리딘-1-일)피페리딘과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(70% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.52 min; m/e 386 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.27 (1H, s), 6.89 (2H, s), 3.62 (2H, s), 2.34-3.00 (m, 묻힘), 2.27 (3H, s), 1.56-2.10 (m), 1.10 (3H, t).
실시예 161
3-에틸-6-메틸-5-(5-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노]메틸}-티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00211
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히 드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸아민과 반응시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물(76% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.14 min; m/e 343 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.64 (1H, br), 7.23 (1H, s), 6.70-7.13 (4H, m), 3.66 (2H, m), 3.60 (2H, s), 2.37 (2H, q), 2.25 (3H, s), 1.08 (3H, t).
실시예 162
3-에틸-6-메틸-5-{5-{[(피리딘-3-일메틸)아미노]메틸}티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00212
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 (피리딘-3-일)메틸아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(78% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.10 min; m/e 340 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 8.23-8.68 (2H, d), 7.70-7.90 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.25 (1H, s), 6.90 (2H, m), 3.70-3.95 (4H, m), 2.38 (2H, q), 2.28 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 163
3-에틸-6-메틸-5-{5-{[(피리딘-3-일에틸)아미노]메틸}티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00213
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 (피리딘-3-일)에틸아민과 반응시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물(96% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.98 min; m/e 354 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 8.16-8.64 (2H, m), 7.56-7.86 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.23(1H, s), 6.87 (2H, m), 3.88 (2H, s), 2,62-2,94 (m), 2.38 (2H, q), 2.28 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 164
5-{5-[(3-클로로벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00214
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 3-클로로벤질아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(86% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.30 min; m/e 373 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.43 (1H, s), 7.24-7.36 (4H, m), 6.85-6.90 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.75 (2H, s), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 165
5-{5-[(3-메틸벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00215
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 3-메틸벤질아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(95% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.28 min; m/e 353 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.03-7.27 (5H, m), 6.90 (1H, s), 6.87 (1H, s), 3.83 (2H, s), 3.69 (2H, s), 2.38 (2H, q), 2.29 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 166
5-{5-[(4-메틸벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00216
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 4-메틸벤질아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(72% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.30 min; m/e 353 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.21-7.27 (3H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 6.85-6.90 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.68 (2H, s), 2.38 (2H, q), 2.27 (6H, d), 1.09 (3H, t).
실시예 167
5-{5-[(3-메톡시벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00217
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 2-메톡시벤질아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(82% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.20 min; m/e 369 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.19-7.27 (3H, m), 6.86-6.97 (3H, m), 6.77-6.80 (1H, d), 3.83 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.70 (2H, s), 2.38 (2H, q), 2.28(3H, s), 1.10 (3H, t).
실시예 168
5-{5-[(4-클로로벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00218
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 4-클로로벤질아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(73% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.32 min; m/e 373 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.37 (4H, s), 7.25 (1H, m), 6.89 (2H, t), 3.83 (2H, s), 3.73 (2H, s), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 169
5-{5-[(4-메톡시벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00219
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 4-메톡시벤질아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(93% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.23 min; m/e 369 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.25 (3H, m), 6.89 (4H, m), 3.81 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.66 (2H, s), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.1 (3H, t).
실시예 170
3-에틸-6-메틸-5-(5-{[(티오펜-2-일메틸)아미노]메틸}-티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00220
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 (티오펜-2-일)메틸아민과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(76% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 2.15 min; m/e 345 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.37 (1H, d), 7.26 (1H, s), 6.96 (2H, s), 6.92 (1H, s), 6.88 (1H, s), 3.90 (2H, s), 3.86 (2H, s), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.09 (3H, t).
실시예 171
3-에틸-6-메틸-5-(5-피롤리딘-1-일메틸티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00221
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 피롤리딘과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물(100% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.93 min; m/e 303 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.67 (1H, br), 7.29 (1H, s), 6.90 (2H, d), 3.78 (2H, br), 2.45-2.62 (m, 묻힘), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.72 (4H, s), 1.1 (3H, t).
실시예 172
5-{5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일메틸)(티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00222
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 3,3-디플루오로피롤리딘과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(64% 수율). LC/MS: RT 2.28 min; m/e 339 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 12.8 (1H, br s), 7.4 (1H, s); 7.3 (1H, s); 7.05 (1H, s), 4.62 (2H, s); 3.9 (4H, m); 2.5 (2H, m), 2.4 (2H, q), 2.35 (3H, m), 1.1 (3H, t).
실시예 173
5-{5-[(3-플루오로피롤리딘-1-일메틸)(티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00223
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 3-플루오로피롤리딘과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(65% 수율). LC/MS: RT 1.89 min; m/e 321 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, br s), 7.3 (1H, br s); 7.0 (1H, s); 5.4 (1H, d), 4.4 (2H, br s); 3.4 (4H, br s); 2.4 (2H, q), 2.2 (2H, br s), 2.35 (3H, m), 1.1 (3H, t).
실시예 174
3-에틸-5-{5-[(3-메톡시피롤리딘-1-일메틸)(티오펜-2-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00224
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 3-메톡시피롤리딘과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(68% 수율). LC/MS: RT 1.93 min; m/e 333 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, br s), 10.8 (1H, br s), 7.3 (1H, s); 7.2 (1H, s); 7.0 (1H, s), 4.2 (2H, br s); 4.0 (1H, s), 3.2 (3H, s); 3.05 (4H, m), 2.4 (2H, q), 2.35 (3H, s), 1.9 (2H, br s), 1.1 (2H, m), 1.05 (3H, t).
실시예 175
5-(5-아미노메틸티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00225
1,2-디메톡시에탄(20mL) 및 물(4mL)중의 3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(1.0g, 3.6mmol), 탄산세슘(3.52g, 11mmol) 및 (5-브로모-티오펜-2-일메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.2g, 4.0mmol)의 질소-플러쉬된 혼합물에 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(290mg, 0.25mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 110℃로 가열한다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 유지시킨 후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50mL)에 붓고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 헵탄-30% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 SiO2상에서 크로마토그래피하여 0.98g의 [5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-티오펜-2-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득한다. 그 후, MeOH중의 이 에스테르의 용액을 EtOAc중의 포화 HCl(50mL)로 처리하고, 약 75℃로 가열한다. 75℃에서 6시간 후에, 혼합물을 농축시키고, 아세토니트릴/물과 함께 분쇄하여 백색 고체로서 2.8g의 5-(5-아미노메틸티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이 드를 수득한다(78% 수율). LC/MS: RT 1.77 min; m/e 249 (M + H).
실시예 175A
5-(5-아미노메틸-푸란-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00226
본 실시예 175A에서는 출발물질로서 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]푸란-2-카브알데히드를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 175를 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 233 (M+H). 1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 7.86 (s, 1H); 6.43 (d, 1H, J=3.2 Hz); 6.27 (d, 1H, J=3.2 Hz); 4.15 (s, 2H); 2.64 (q, 2H, J=7.3 Hz); 2.60 (s, 3H); 1.24 (t, 3H J=7.3 Hz).
실시예 176
N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-일메틸]-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00227
THF(5mL) 및 디클로로메탄(20mL)중의 5-(5-아미노메틸티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온(0.5g, 2mmol) 및 트리에틸아민(0.6mL)의 용액에 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(0.24ml, 3mmol)를 첨가한다. 실온에서 2시간 후에, 혼합물 을 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2-5% MeOH로 용출시키는 SiO2상에서 크로마토그래피하여 0.3g의 2-클로로-N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-일메틸]-아세트아미드를 수득한다. 이렇게 형성된 2-클로로-N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-일메틸]-아세트아미드(0.15g, 0.46mmol), 및 아세토니트릴(10mL)중의 과량의 피롤리딘 및 탄산칼륨의 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 가열하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2-10% MeOH로 용출시키는 SiO2상에서 크로마토그래피하여 유리 염기를 수득하고, 이 유리 염기를 HCl-EtOAc에 용해시키고 농축시킨다. 아세토니트릴 및 물중에서 동결건조시켜 고체로서 60mg(33%)의 N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-일메틸]-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득한다. LC/MS: RT 1.93 min; m/e 360 (M + H); 1H NMR (DMSO-d6, δ, ppm): 10.5 (1H, brs), 9.4 (1H, t), 7.2 (1H, s), 6.98 (1H, d), 6.95 (1H, d), 4.5 (2H, d), 4.1 (2H, d), 3.55 (2H, brs), 3.02 (2H, brs), 2.4 (2H, q), 2.25 (3H, s), 1.8-2.05 (4H, m), 1.22 (3H, t).
실시예 177
2-디메틸아미노-N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티 오펜-2-일메틸]아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00228
본 실시예 177에서는 출발물질중의 하나로서 MeOH중의 디메틸아민의 2M 용액을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 176을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다(53% 수율). LC/MS: RT 1.87 min; m/e 334 (M + H); 1H NMR (DMSO-d6, δ, ppm): 10.2 (1H, brs), 9.4 (1H, t), 7.2 (1H, s), 6.98 (1H, d), 6.95 (1H, d), 4.5 (2H, d), 4.0 (2H, d), 2.8 (6H, s), 2.4 (2H, q), 2.25 (3H, s), 1.05 (3H, t).
실시예 178
3-에틸-5-{5-[(2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤질아미노)메틸](티오펜-2-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00229
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤질아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(50% 수율). LC/MS: RT 1.43 min; m/e 425 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.7 (1H, br s), 9.8 (1H, br s), 8.0-6.8 (6H, m); 4.5 (1H, br s), 4.3 (1H, br s), 2.4 (2H, q), 2.25 (3H, s), 1.05 (3H, t).
실시예 179
5-{5-[(벤질메틸아미노)메틸]푸란-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00230
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 벤질 메틸아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(53% 수율). LC/MS: RT 2.08 min; m/e 337 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.6 (1H, s), 7.46 (1H, s); 7.3 (5H, m); 6.4 (2H, dd), 3.6 (2H, s), 3.55 (2H, s), 2.4 (2H, m), 2.36 (2H, s), 2.2 (3H, s), 1.05 (3H, t).
실시예 180
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(모르폴린-4-일메틸푸란-2-일)-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00231
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 모르폴린과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(47% 수율). LC/MS: RT 1.72 min; m/e 303 (M + H); 1H NMR (CHCl3, δ, ppm): 12.9 (1H, br s), 7.6 (1H, s); 6.3 (2H, dd); 3.76 (4H, s), 3.62 (2H, s), 2.6 (9H, m), 1.24 (3H, t).
실시예 181
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(피롤리딘-1-일메틸푸란-2-일)-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00232
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 피롤리딘과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(62% 수율). LC/MS: RT 1.82 min; m/e 287 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.4 (1H, br s), 7.6 (1H, s); 6.8 (1H, s); 6.52 (1H, s), 3.4 (2H, br s); 3.02 (2H, br s), 2.5 (2H, br s), 2.4 (5H, m), 1.93 (4H, m), 1.1 (3H, t).
실시예 181A
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(피롤리딘-1-일메틸푸란-3-일)-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00233
4-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 피롤리딘과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e 287 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.50 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 6.73 (s, 1H); 4.32 (s, 2H); 3.76 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.60 (q, 2H, J=7.4 Hz); 2.44 (s, 3H); 2.14 (m, 4H); 1.11 (t, 3H, J=7.4 Hz).
실시예 182
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(3-플루오로피롤리딘-1-일메틸푸란-2-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00234
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 3-플루오로피롤리딘과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(75% 수율). LC/MS: RT 1.85 min; m/e 305 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 7.4 (1H, s); 7.3 (2H, s), 6.9 (2H, m), 4.95 (1H, br s); 4.5 (2H, d), 4.0 (3H, s), 2.6 (2H, q), 2.56 (3H, s), 1.5 (2H, s), 1.22 (3H, t).
실시예 182A
5-{5-[(벤질-피리딘-3-일메틸-아미노)-메틸]-푸란-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00235
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드 를 적절한 아민과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 182를 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 414 (M+H).
실시예 182B
N-[4-({[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트아미드
Figure 112006078939028-PCT00236
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드를 적절한 아민과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 182를 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 380 (M+H).
실시예 182C
2-클로로-5-(2-{[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-아미노}-에틸)-벤젠설폰아미드
Figure 112006078939028-PCT00237
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드를 적절한 아민과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 182를 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 450 (M+H).
실시예 182D
3-에틸-6-메틸-5-(5-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-메틸}-푸란-2-일)- 1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00238
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드를 적절한 아민과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 182를 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 327 (M+H).
실시예 182E
3-에틸-6-메틸-5-{5-[(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-푸란-2-일}-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00239
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드를 적절한 아민과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 182를 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 407 (M+H).
실시예 182F
3-에틸-6-메틸-5-(5-{[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-푸란-3-일)-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00240
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드를 적절한 아민과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 182를 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 324 (M+H).
실시예 182G
5'-에틸-2'-메틸-6-피롤리딘-1-일메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온
Figure 112006078939028-PCT00241
제조예 11에 따라서 제조된 5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 피롤리딘과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. MS: m/e = 298 (M+H). 1H NMR (CDCl3, δ ppm): 7.89 (t, 1H, J=7.8 Hz); 7.77 (s, 1H); 7.61 (d, 1H, J=7.8 Hz); 7.41 (d, 1H, J=7.8 Hz); 4.43 (s, 2H); 3.80 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 2.66 (q, 2H, J=7.4 Hz); 2.55 (s, 3H); 2.13 (m, 4H); 1.25 (t, 3H, J=7.4 Hz).
실시예 182H
5'-에틸-2'-메틸-6-{[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온
Figure 112006078939028-PCT00242
제조예 11에 따라서 제조된 5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 피리딘-2-일메틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. MS: m/e = 335 (M+H).
실시예 182I
5'-에틸-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-2'-메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온
Figure 112006078939028-PCT00243
제조예 11에 따라서 제조된 5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 4-하이드록시피페리딘과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. MS: m/e = 328 (M+H).
실시예 182J
6-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-5'-에틸-2'-메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온
Figure 112006078939028-PCT00244
제조예 11에 따라서 제조된 5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로- [2,3']비피리디닐-6-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 4-아세틸피페라진과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. MS: m/e = 355 (M+H).
실시예 182K
5'-에틸-2'-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일메틸)-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온
Figure 112006078939028-PCT00245
제조예 11에 따라서 제조된 5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 4-피롤리디닐-피페리딘과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. MS: m/e = 381 (M+H).
실시예 183
5-[5-(4-벤질피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00246
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 4-벤질피페리딘과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(85% 수율). LC/MS: RT 2.737 min; m/e 407 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, br), 10.0 (1H, br), 9.85 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.4-7.1 (8H, m), 4.2 (8H, s), 3.4 (4H, s), 3.2-2.8 (6H, m), 2.5 (8H, s), 2.4 (4H, s), 1.8-1.4 (10H, m), 1.2 (3H, s).
실시예 184
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-페닐피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00247
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 4-페닐피페리딘과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(66% 수율). LC/MS: RT 2.65 min; m/e 393 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, br), 10.2 (1H, br), 9.85 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.4-7.1 (8H, m), 4.2 (9H, s), 3.4-2.8 (10H, m), 2.5 (7H, s), 2.4 (5H, s), 1.8-1.4 (9H, m), 1.2 (3H, s).
실시예 185
3-에틸-5-[5-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00248
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 4-페닐피페리딘-4-올과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(87% 수율). 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, br), 10.4 (1H, br), 9.85 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.4-7.1 (8H, m), 4.2 (10H, s), 3.4-3.2 (2H, m), 2.5 (6H, s), 2.4 (6H, s), 1.8-1.4 (6H, m), 1.2 (3H, s).
실시예 186
3-에틸-6-메틸-5-[(5-피페리딘-1-일)메틸티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00249
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 피페리딘과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(18% 수율). LC/MS: RT 2.26 min; m/e 317 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, br), 9.90 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.4-7.1 (2H, m), 4.2 (7H, s), 3.5-2.8 (2H, m), 2.5 (4H, s), 2.4 (5H, s), 1.8 (2H, S), 1.2 (3H, s).
실시예 187
3-에틸-5-{5-[(2-메톡시벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00250
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 2-메톡시벤질아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(42% 수율). LC/MS: RT 2.27 min; m/e 369 (M + H); 1H NMR (CD3OD, δ, ppm): 7.3-7.6 (4H, m), 7.0-7.15 (3H, m), 4.5 (2H, s), 4.32 (2H, s), 3.9 (3H, s), 2.59 (2H, q), 2.42 (3H, s), 1.2 (3H, t).
실시예 188
5-{5-[(2-클로로벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00251
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 2-클로로벤질아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(98% 수율). LC/MS: RT 2.22 min; m/e 373 (M + H); 1H NMR (CD3OD, δ, ppm): 7.70 (2H, m), 7.0-7.58 (7H, m), 4.53 (2H, s), 4.28-4.47 (4H, d), 3.55 (1H, m), 2.62 (2H, q), 2.46 (3H, s), 4.46 (4H, d), 1.20 (3H, t).
실시예 189
5-(5-사이클로펜틸아미노메틸티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00252
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 사이클로펜틸아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(11% 수율). LC/MS: RT 2.07 min; m/e 317 (M + H); 1H NMR (CD3OD, δ, ppm): 7.4 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.13 (1H, s), 4.45 (2H, s), 3.64 (1H, m), 3.3 (2H, s), 2.53 (2H, q), 2.39 (3H, s), 2.20 (2H, s), 1.8-1.95 (6H, m), 1.3 (2H, s), 1.2 (3H, t), 0.9 (1H, m).
실시예 190
5-(5-사이클로헥실아미노메틸티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00253
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 사이클로헥실아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(15% 수율). LC/MS: RT 2.15 min; m/e 331 (M + H); 1H NMR (CD3OD, δ, ppm): 7.4 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.12 (1H, s), 4.48 (2H, s), 3.36 (2H, s), 3.18 (1H, m), 2.5 (2H, q), 2.38 (3H, s), 2.2 (2H s), 1.90 (2H, s), 1.87 (1H, d), 1.02-1.5 (9H, m), 0.9 (1H, m).
실시예 191
3-에틸-5-{5-[(S)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-일메틸]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00254
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123에 기술된 바와 같이 (S)-2-메톡시메틸피롤리딘과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(83% 수율). LC/MS: RT 2.02 min; m/e 347 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.78 (1H, s), 10.62 (1H, s), 7.3 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.07 (1H, s), 4.6 (2H, dd), 3.3 (3H, s), 2.52 (5H, s), 2.4 (2H, d), 2.31 (3H, s), 1.6-2.2 (6H, m), 1.09 (3H, s).
실시예 192
3-에틸-5-{5-[(2-플루오로-벤질아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00255
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 2-플루오로벤질아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(60% 수율). LC/MS: RT 2.17 min; m/e 357 (M + H); 1H NMR (CD3OD, δ, ppm): 7.1-7.87 (5H, m), 4.62 (2H, d), 4.4 (1H, s), 2.68 (2H, m), 2.52 (2H, d), 1.13 (3H, t).
실시예 193
3-에틸-5-[5-(3-플루오로피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00256
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 3-플루오로피페리딘과 반응시켜 황 색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(96% 수율). LC/MS: RT 1.90 min; m/e 335 (M + H); 1H NMR (CD3OD, δ, ppm): 7.4 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.12 (1H, s), 5.02-5.2 (1H, d), 4.6 (1H, s), 3.63 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.38 (4H, s), 3 (1H, m) 2.54 (2H, q), 2.41 (3H, s), 2.2 (2H s), 1.9 (2H, s), 1.1 (3H, t).
실시예 194
3-에틸-5-[5-(3-메톡시피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00257
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123에 기술된 바와 같이 3-메톡시피페리딘과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(49% 수율). LC/MS: RT 1.97 min; m/e 347 (M + H); 1H NMR (CD3OD, δ, ppm): 7.79 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.20 (1H, s), 4.60 (2H, m), 3.35-3.80 (5H, m), 3.27 (8H, m), 2.10 (3H, m), 1.60-1.85 (2H, d), 1.02 (3H, t).
실시예 195
3-에틸-6-메틸-5-(5-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00258
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 (피리딘-2-일)메틸아민과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(23% 수율). LC/MS: RT 2.00 min; m/e 340 (M + H); 1H NMR (CD3OD, δ, ppm): 8.76 (1H, s), 8.12 (1H, t), 7.71 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.10 (1H, s), 4.62 (2H, s), 4.58 (2H, s), 3.30 (2H, s), 2.60 (2H, q), 2.43 (3H, s), 1.20 (3H, t).
실시예 196
5-[5-(2-벤질아미노에틸)(티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00259
5-[5-(에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-일]아세트알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 벤질아민과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(13% 수율). LC/MS: RT 2.22 min; m/e 353 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (1H, br s), 7.3 (6H, m), 6.8 (2H, m); 4.84 (2H, s), 2.98 (4H, m), 2.4 (2H, q), 2.25 (3H, s), 1.1 (3H, t).
실시예 197
3-에틸-6-메틸-5-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00260
5-[5-(에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-일]아세트알데히드를 실시예 123의 방법 A에 기술된 바와 같이 피롤리딘과 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다(52% 수율). LC/MS: RT 2.03 min; m/e 317 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.6 (1H, br s), 7.2 (1H, s), 6.9 (2H, s); 3.3 (6H, m), 3.0 (2H, m), 2.4 (2H, q), 2.35 (3H, s), 1.9 (4H, m), 1.1 (3H, t).
실시예 198
3-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드 O-(2-피롤리딘-1-일에틸)옥심 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00261
빙초산을 메탄올(12mL/mmol)중의 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-카브알데히드 및 2-피롤리디닐에톡시아민(2 몰당량)의 용액에 첨가하고, 전체 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축 시키고, 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 분리된 화합물을 염화수소-빙초산의 혼합물에 용해시키고, 아세토니트릴/물로 희석한다. 생성물을 동결건조시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다. LC/MS: RT 2.08 min; m/e 360 (M + H); 1H NMR (DMSO-d 6, δ, ppm): 11.8 (1H, s), 11.0 (1H, d), 7.6-7.1 (4H, m), 4.5 (1H, s), 4.4 (1H, s), 3.5 (4H, m), 3.0 (3H, m), 2.4 (2H, q), 2.3 (3H, s), 2.0 (4H,s), 1.1 (3H, s).
실시예 199
3-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드 O-(2-피롤리딘-1-일에틸)옥심 하이드로클로라이드
Figure 112006078939028-PCT00262
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 198을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. LC/MS: RT 2.07min; m/e = 344 (M+H); 1H NMR (δ, ppm): 11.8 (s, 1H); 10.8 (br s, 1H); 8.2-6.65 (m, 4H); 4.6-4.4 (m, 2H); 3.6-3.4 (m, 4H); 3.0 (br s, 2H); 2.45-2.37 (m, 5H); 2.2-1.75 (m, 4H); 1.10 (t, 3H).
실시예 199A
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-카브알데히드 옥심
Figure 112006078939028-PCT00263
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드 및 하이드록실아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 198을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 247 (M+H).
실시예 199B
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-카브알데히드-O-벤질-옥심
Figure 112006078939028-PCT00264
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드 및 벤질옥시아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 198을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 337 (M+H).
실시예 200
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-메탄올
Figure 112006078939028-PCT00265
메탄올(5mL/mmol)중의 5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히드의 용액에 실온에서 1 몰당량의 나트륨 보로하이드라이드 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 6시간 동안 교반한다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄에 녹이고 물로 세척한다. 유기상을 농축시키고 RP-HPLC에 의해서 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(20% 수율)을 수득한다. LC/MS: RT 1.90 min; m/e 250 (M + H); 1H NMR (δ, ppm): 11.66 (1H, br d), 7.25 (1H, s), 6.90 (2H, m), 5.45 (1H, t), 4.50 (2H, d), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.11 (3H, t).
실시예 200A
3-에틸-5-(5-하이드록시메틸-푸란-2-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00266
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 200을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 234 (M+H).
실시예 201
3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-페닐-피페라진-1-카보닐)-푸란-2-일]-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00267
2 당량의 요오드화칼륨 및 2 당량의 트리메틸클로로실란을 아르곤하에서 무수 아세토니트릴(3-5ml/mmol)중의 1 당량의 [5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3- 일)-푸란-2-일]-(4-페닐피페라진-1-일)-메타논(이것은 제조예 6에 기술된 방법에 따라서 제조된다)의 용액에 첨가하고, 혼탁한 혼합물을 1-3시간 동안 60-80℃에서 가열한다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석한다. 침전된 생성물을 흡인하여 여과하고, 물로 세척하고, 40℃의 진공 오븐내에서 건조시킨다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시킨 후에 때때로 추가의 생성물을 수득하며, 이것은 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. MS: m/e = 392 (M+H). 1H NMR (D6-DMSO, δ ppm): 11.79 (s, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.27 (m, 2H); 7.13 (d, 1H); 6.99 (m, 2H); 6.85 (m, 1H); 6.69 (d, 1H); 3.85 (br s, 4H); 3.23 (m, 4H); 2.50 (m, 5H); 1.12 (t, 3H).
실시예 202
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 사이클로프로필아미드
Figure 112006078939028-PCT00268
제조예 6의 방법에 따라서 제조된 [5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-푸란-2-일]-(사이클로프로필아미노)-메타논을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 201을 실질적으로 반복한다. MS: m/e = 287 (M+H).
실시예 203
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드
Figure 112006078939028-PCT00269
제조예 6의 방법에 따라서 제조된 [5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-티오펜-2-일]-(3,5-디플루오로-벤질아미노)-메타논을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 201을 실질적으로 반복한다. MS: m/e = 389 (M+H). 1H NMR (D6-DMSO, δ ppm): 11.76 (s, 1H); 9.10 (t, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.34 (s, 1H); 7.13 (m, 4H); 4.48 (d, 2H); 2.50 (m, 5H); 1.10 (t, 3H).
실시예 204
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산(피리딘-2-일메틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00270
제조예 6에 따라서 제조된 [5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-티오펜-2-일]-(피리딘-2-일메틸아미노)-메타논을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 201을 실질적으로 반복한다. MS: m/e = 354 (M+H).
실시예 205
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카복실산 [2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아미드
Figure 112006078939028-PCT00271
표제 화합물 및 실시예 265K까지의 후속 실시예는 제조예 9의 방법에 따라서 제조된 상응하는 카복실산을 출발물질로하여 후술하는 방법중의 하나에 따라서 제조된다.
방법 1: 4 당량의 트리에틸아민, 1.2 몰당량의 TFFH 및 1.3 몰당량의 2-(4-니트로페닐)에틸아민을 디클로로메탄(약 15mL/mmol)중의 제조예 9의 방법에 따라 제조된 5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카복실산에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물을 첨가한다. 유기상을 농축시키고, 아세토니트릴을 첨가한다. 침전된 생성물을 흡인하여 여과한다. 생성물이 용액중에 잔류하는 경우에는, 이것을 RP-HPLC에 의해서, 또는 실리카겔상에서 정제한다. RP-HPLC 정제시에는 표제 화합물이 트리플루오로아세테이트 염으로서 분리된다. MS: m/e = 407 (M+H).
방법 2: 4 당량의 N-메틸모르폴린, 0.1 몰당량의 DMAP, 1.2 몰당량의 아민 및 2 몰당량의 PPA(DMF중의 50% 용액)를 디클로로메탄(약 3mL)중의 제조예 9에 따라 제조된 산(일반적으로 약 0.2mmol)에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가한다. 유기상을 농축시키고, RP-HPLC에 의해서 정제한다.
실시예 206
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카복실산 부틸아미드
Figure 112006078939028-PCT00272
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카복실산 및 n-부틸 아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 314 (M+H).
실시예 207
5'-에틸-2'-메틸-6-(피롤리딘-1-카보닐)-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온
Figure 112006078939028-PCT00273
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카복실산 및 피롤리딘을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 312 (M+H).
실시예 208
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산(피리딘-2-일메틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00274
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산 및 (피리딘-2-일메틸)-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 349 (M+H). 1H NMR (δ ppm): 11.71 (s, 1H); 9.28 (t, 1H, J=5.8 Hz); 9.07 (s, 1H); 858 (s, 1H); 8.47 (dd, 1H, J=4.6 and 1.5 Hz); 8.24 (dd, 1H, J= 8.3 and 2.5 Hz); 7.75 (m, 1H); 7.63 (d, 1H, J= 8.3 Hz); 7.54 (s, 1H); 7.37 (dd, 1H, J= 7.7 and 4.6 Hz); 4.53 (d, 2H, J=5.8 Hz); 2.42 (q, 2H, J=7.4 Hz); 2.35 (s, 3H); 1.11 (t, 3H, J=7.4 Hz).
실시예 209
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산 부틸아미드
Figure 112006078939028-PCT00275
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산 및 n-부틸 아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반 복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 314 (M+H).
실시예 210
5'-에틸-5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-2'-메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온
Figure 112006078939028-PCT00276
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산 및 3-하이드록시-피롤리딘을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 328 (M+H).
실시예 211
5'-에틸-2'-메틸-5-(피롤리딘-1-카보닐)-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온
Figure 112006078939028-PCT00277
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산 및 피롤리딘을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 312 (M+H).
실시예 212
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산 사 이클로펜틸아미드
Figure 112006078939028-PCT00278
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산 및 사이클로펜틸 아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 326 (M+H).
실시예 213
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산 [2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아미드
Figure 112006078939028-PCT00279
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산 및 2-(4-니트로-페닐)-에틸-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 407 (M+H).
실시예 214
5'-에틸-2'-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온
Figure 112006078939028-PCT00280
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산 및 피롤리딘을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 312 (M+H).
실시예 215
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산 부틸아미드
Figure 112006078939028-PCT00281
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산 및 n-부틸 아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 314 (M+H).
실시예 216
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산 사이클로펜틸아미드
Figure 112006078939028-PCT00282
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산 및 사이클로펜틸 아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 326 (M+H).
실시예 217
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00283
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산 및 2-(모르폴린-4-일-에틸)-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 371 (M+H).
실시예 218
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산(2-피리딘-4-일-에틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00284
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산 및 2-(피리딘-4-일-에틸)-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 363 (M+H).
실시예 219
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 사이클로펜틸아미드
Figure 112006078939028-PCT00285
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 사이클로펜틸 아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 326 (M+H).
실시예 220
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 벤질아미드
Figure 112006078939028-PCT00286
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 벤질 아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 348 (M+H).
실시예 221
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(피리딘-2-일메틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00287
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 피리딘-2-일메틸 아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 349 (M+H).
실시예 222
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(피리딘-3-일메틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00288
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 피리딘-3-일메틸 아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 349 (M+H).
실시예 223
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 부틸아미드
Figure 112006078939028-PCT00289
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 n-부틸 아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 314 (M+H).
실시예 224
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [1-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드
Figure 112006078939028-PCT00290
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 1-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필 아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 391 (M+H).
실시예 225
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 카바모일메틸-아미드
Figure 112006078939028-PCT00291
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 a-아미노아세트아미드를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 315 (M+H).
실시예 226
5-에틸-2-메틸-5'-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-[3,3']비피리디닐-6-온
Figure 112006078939028-PCT00292
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 피롤리딘을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 312 (M+H).
실시예 227
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 디에틸아미드
Figure 112006078939028-PCT00293
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 디에틸 아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 314 (M+H).
실시예 228
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(사이클로프로필-피리딘-3-일-메틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00294
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 (사이클로프로필-피리딘-3-일-메틸)-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 389 (M+H).
실시예 229
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-하이드록시-프로필)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00295
키랄
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 2-하이드록시-프로필아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 316 (M+H).
실시예 230
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아미드
Figure 112006078939028-PCT00296
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 2-(4-니트로-페닐)-에틸-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 407 (M+H). 1H NMR (δ ppm): 11.72 (s, 1H); 8.87 (d, 1H, J=2.1 Hz); 8.78 (t, 1H, J=5.4 Hz); 8.68 (d, 1H, 2.1 Hz); 8.17 (d, 2H, J=8.6 Hz); 8.05 (t, 1H, J=2.1Hz); 7.55 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.27 (s, 1H); 3.58 (m, 2H); 3.02 (t, 2H, J=7.1 Hz); 2.43 (q, 2H, J=7.4 Hz); 2.17 (s, 3H); 1.11 (t, 3H, J=7.4 Hz).
실시예 231
1-(5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카보닐)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
Figure 112006078939028-PCT00297
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 386 (M+H).
실시예 232
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(2-하이드록시-페닐)-에틸]-아미드
Figure 112006078939028-PCT00298
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 2-(2-하이드록시-페닐)-에틸-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 378 (M+H).
실시예 233
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 카바모일메틸-메틸-아미드
Figure 112006078939028-PCT00299
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 2-메틸아미노-아세트아미드를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 329 (M+H).
실시예 234
5-에틸-2-메틸-5'-(4-옥소-피페리딘-1-카보닐)-1H-[3,3']비피리디닐-6-온
Figure 112006078939028-PCT00300
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 4-옥소-피페리딘을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 340 (M+H).
실시예 235
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 에틸-피리딘-4-일메틸-아미드
Figure 112006078939028-PCT00301
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 에틸-피리딘-4-일메틸-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 377 (M+H).
실시예 236
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 펜에틸-아미드
Figure 112006078939028-PCT00302
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 펜에틸-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 362 (M+H).
실시예 237
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(4-설파모일-페닐)-에틸]-아미드
Figure 112006078939028-PCT00303
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 2-(4-설파모일-페닐)-에틸-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 441 (M+H).
실시예 238
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-피리딘-4-일-에틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00304
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 2-(피리딘-4-일)-에틸-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 363 (M+H). 1H NMR (δ ppm): 11.72 (s, 1H); 8.87 (d, 1H, J=2.1 Hz); 8.77 (t, 1H, J=5.4 Hz); 8.67 (d, 1H, 2.1 Hz); 8.47 (m, 2H); 8.04 (t, 1H, J=2.1Hz); 7.29 (m, 3 H); 3.57 (q, 2H, J=7.1 Hz); 2.89 (t, 2H, J=7.1 Hz); 2.42 (q, 2H, J=7.4 Hz); 2.17 (s, 3H); 1.11 (t, 3H, J=7.4 Hz).
실시예 239
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드
Figure 112006078939028-PCT00305
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 2-(4-메톡시-페닐)-에틸-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 392 (M+H).
실시예 240
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드
Figure 112006078939028-PCT00306
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 2-(3-메톡시-페닐)-에틸-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 392 (M+H).
실시예 241
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00307
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 2-(모르폴린-4-일)-에틸-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 371 (M+H).
실시예 242
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드
Figure 112006078939028-PCT00308
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 2-(테트라하이드로피란-4-일)-에틸-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 370 (M+H).
실시예 243
4-{2-[(5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카보닐)-아미노]-에틸}-벤조산
Figure 112006078939028-PCT00309
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 4-(2-아미노-에틸)-벤조산을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 406 (M+H).
실시예 244
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-옥소-2-페닐-에틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00310
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 2-옥소-2-페닐-에틸-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 376 (M+H). 1H NMR (δ ppm): 11.74 (s, 1H); 9.13 (t, 1H, J=5.5 Hz); 8.99 (d, 1H, J=2.2 Hz); 8.72 (d, 1H, J=2.2 Hz); 8.19 (t, 1H, J=2.2Hz); 8.05 (m, 2H); 7.70 (m, 1H); 7.58 (m, 2 H); 7.32 (s, 1H); 4.85 (d, 2H, J=5.5 Hz); 2.42 (q, 2H, J=7.4 Hz); 2.20 (s, 3H); 1.12 (t, 3H, J=7.4 Hz).
실시예 245
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드
Figure 112006078939028-PCT00311
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 402 (M+H).
실시예 246
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(4-아세틸-페닐)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00312
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 4-아미노-아세토페논을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 376 (M+H).
실시예 247
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로필)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00313
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로필)-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 367 (M+H).
실시예 248
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(3-메톡시-페닐)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00314
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 3-메톡시-아닐린을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 364 (M+H).
실시예 249
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(2-메틸-5-니트로-이미다졸-1-일)-에틸]-아미드
Figure 112006078939028-PCT00315
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 2-(2-메틸-5-니트로-이미다졸-1-일)-에틸-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 411 (M+H).
실시예 250
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(티아졸-2-일메틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00316
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 (티아졸-2-일메틸)-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 355 (M+H).
실시예 251
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2- 카바모일메틸-페닐)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00317
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 (2-카바모일메틸-페닐)-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 391 (M+H).
실시예 252
5'-(4-사이클로프로판카보닐-피페라진-1-카보닐)-5-에틸-2-메틸-1H-[3,3']비피리디닐-6-온
Figure 112006078939028-PCT00318
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 4-사이클로프로판카보닐-피페라진을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 395 (M+H).
실시예 253
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00319
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 (2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 378 (M+H).
실시예 254
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure 112006078939028-PCT00320
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 [2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에틸]-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 401 (M+H).
실시예 255
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 4-설파모일-벤질아미드
Figure 112006078939028-PCT00321
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 4-설파모일-벤질-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 427 (M+H).
실시예 256
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-아미드
Figure 112006078939028-PCT00322
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 [2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 406 (M+H).
실시예 257
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(3-피리딘-4-일-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00323
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 (3-피리딘-4-일-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일메틸)-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 418 (M+H).
실시예 258
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(5-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00324
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 (5-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 380 (M+H).
실시예 259
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00325
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 (5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 381 (M+H).
실시예 260
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5- 카복실산((1S,6R)-6-카바모일-사이클로헥스-3-에닐)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00326
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 ((1S,6R)-6-카바모일-사이클로헥스-3-에닐)-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 381 (M+H).
실시예 261
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-메톡시-에틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00327
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 (2-메톡시-에틸)-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 316 (M+H).
실시예 262
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(4-시아노-사이클로헥실메틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00328
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 (4-시아노-사이클로헥실메틸)-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 379 (M+H).
실시예 263
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 3-메톡시-벤질아미드
Figure 112006078939028-PCT00329
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 3-메톡시-벤질아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 378 (M+H).
실시예 264
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-피리딘-2-일-에틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00330
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 (2-피리딘-2-일-에틸)-아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 363 (M+H).
실시예 265
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 4-하이드록시-3-메톡시-벤질아미드
Figure 112006078939028-PCT00331
5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 및 4-하이드록시-3-메톡시-벤질아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 394 (M+H).
실시예 265A
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드
Figure 112006078939028-PCT00332
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카복실산 및 3,5-디플루오로-벤질아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다(91% 수율). LC/MS: RT 3.52 min; m/e 373 (M + H).
실시예 265B
3-에틸-6-메틸-5-[5-(2-메틸-아지리딘-1-카보닐)-푸란-2-일]-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00333
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카복실산 및 2-메틸아지리딘을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다(81% 수율). LC/MS: RT 2.02 min; m/e 287 (M + H).
실시예 265C
3-에틸-5-{5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-푸란-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00334
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카복실산 및 (4-플루오로-페닐)-피페라진을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다(98% 수율). LC/MS: RT 2.9 min; m/e 410 (M + H).
실시예 265D
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 4- 트리플루오로메틸-벤질아미드
Figure 112006078939028-PCT00335
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 및 4-트리플루오로메틸-벤질아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다(60% 수율). LC/MS: RT 2.95 min; m/e 405 (M + H).
실시예 265E
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 디메틸아미드
Figure 112006078939028-PCT00336
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 및 디메틸아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다(50% 수율). LC/MS: RT 2.3 min; m/e 275 (M + H).
실시예 265F
5-[5-(4-벤질-피페라진-1-카보닐)-티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00337
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산 및 4-벤질-피페라진을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다(60% 수율). LC/MS: RT 2.07 min; m/e 422 (M + H).
실시예 265G
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산 디메틸아미드
Figure 112006078939028-PCT00338
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산 및 디메틸아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다(77% 수율). LC/MS: RT 2.44 min; m/e 291 (M + H).
실시예 265H
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드
Figure 112006078939028-PCT00339
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산 및 4-트리플루오로메틸-벤질아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다(75% 수율). LC/MS: RT 3.15 min; m/e 421 (M + H).
실시예 265I
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산(피리딘-2-일메틸)-아미드
Figure 112006078939028-PCT00340
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산 및 피리딘-2-일메틸아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다(97% 수율). LC/MS: RT 2.07 min; m/e 354 (M + H).
실시예 265J
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산 메톡시-메틸-아미드
Figure 112006078939028-PCT00341
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산 및 메톡시-메틸아민을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다(85% 수율). LC/MS: RT 2.64 min; m/e 307 (M + H).
실시예 265K
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 아미드
Figure 112006078939028-PCT00342
5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 및 암모니아를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법 1을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 266
3-에틸-6-메틸-5-[5-(피리딘-2-카보닐)-티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00343
N-메틸모르폴린(3.7mL)을 무수 디클로로메탄(50mL)중의 피콜린산(2.05g, 16.65mmol)의 용액에 첨가하고, -15℃로 냉각시킨다. 여기에 이소부틸 클로로포르메이트(2.2ml, 16.75mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 교반한 후에, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.63g, 16.71mmol)를 첨가한다. 15분 후에, 냉각욕을 치우고, 교반을 실온에서 4시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 N-메톡시-N-메틸피리딘-2-카복스아미드를 수득한다(2.2g; 80% 수율).
무수 THF(3mL)중의 실시예 24의 단계 3의 방법에 따라 제조된 3-에틸-6-메틸-5-티오펜-2-일-1H-피리딘-2-온(100mg, 0.456mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi(헥산중의 2.5M, 0.4ml, 1mmol)을 첨가한다. 생성된 암녹색 혼합물을 20분 동안 교반한 다음에, THF(1mL)중의 N-메톡시-N-메틸피리딘-2-카복스아미드(83mg, 0.5mmol)에 첨가한다. 그 후, 반응 혼합물을 물(5mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 세척하고, 건조시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 정제한다. 생성물을 최소량의 메탄올에 용해시키고, 디에틸 에테르중의 HCl로 처리한다. 생성된 갈색 침전물을 흡인하여 여과하고, 건조시킨다(12mg, 하이드로클로라이드로서). MS: m/e = 325 (M+H). 1H-NMR (D6-DMSO, δ ppm) 11.85 (s, 1H); 8.81 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 8.12 (m, 2H); 7.71 (m, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.29 (d, 1H) 3.37 (m, 2H); 2.50 (s, 3H); 1.14 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
실시예 267
3-에틸-5-[5-(하이드록시-피리딘-2-일-메틸)-티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00344
무수 THF(1mL)중의 실시예 24의 단계 3의 방법에 따라 제조된 3-에틸-6-메틸-5-티오펜-2-일-1H-피리딘-2-온(97mg, 0.442mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi(헥산중의 2.5M, 0.4ml, 1mmol)을 첨가한다. 생성된 암녹색 혼합물을 30분 동안 교반한 다음에, 피리딘-2-카브알데히드(80mg, 0.746mmol)를 첨가한다. 20분 후에 냉각욕을 치우고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온한다. 3시간 후에, 혼합물에 물(5mL)을 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 세척하고 건조시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 정제하여 황색 고체를 수득한다(60mg). MS: m/e = 327 (M+H). 1H-NMR (D6-DMSO, δ ppm) 11.65 (s, 1H); 8.51 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 6.88 (m, 2H); 6.43 (d, 1H); 5.88 (d, 1H); 2.38 (q, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.06 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
실시예 268
3-에틸-5-[5-(1-하이드록시-에틸)-푸란-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112006078939028-PCT00345
실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 제조된 3-에틸-6-메틸-5-푸란-2-일-1H-피리딘-2-온 및 아세트알데히드를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 267을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 248 (M+H).
실시예 269
사이클로펜탄카복실산 [5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-아미드
Figure 112006078939028-PCT00346
실시예 175A의 방법에 따라서 제조된 5-(5-아미노메틸푸란-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온(100mg, 0.43mmol)을 2mL의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액에 트리에틸아민(179㎕, 1.29mmol) 및 1.5 몰당량의 사이클로펜탄 카복실산 클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음에, 물을 첨가한다. 유기상을 농축시키고, 잔류물을 RP-HPLC에 의해서 정제한다. 생성된 화합물은 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 트리플루오로아세테이트 염으로 분리된다. MS: m/e = 329 (M+H).
실시예 270
N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-2-페닐-아세트아미드
Figure 112006078939028-PCT00347
5-(5-아미노메틸푸란-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 및 페닐아세틸 클로라이드를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 269를 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 351 (M+H).
실시예 271
N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-벤즈아미드
Figure 112006078939028-PCT00348
5-(5-아미노메틸푸란-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 및 벤조일 클로라이드를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 269를 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 337 (M+H).
실시예 272
N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-4-메톡시- 벤즈아미드
Figure 112006078939028-PCT00349
5-(5-아미노메틸푸란-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 및 4-메톡시벤조일 클로라이드를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 269를 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 367 (M+H).
실시예 273
피리딘-2-카복실산 [5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-아미드
Figure 112006078939028-PCT00350
5-(5-아미노메틸푸란-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 및 피리딘-2-카복실산 클로라이드를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 269를 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 338 (M+H).
실시예 274
N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-아세트아미드
Figure 112006078939028-PCT00351
5-(5-아미노메틸푸란-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 및 아세틸 클로라이드를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 269를 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 275 (M+H). 1H NMR (D6-DMSO, δ ppm): 11.64 (s, 1H); 8.30 (t, 1H, J=5.3 Hz); 7.45 (s, 1H); 6.39 (d, 1H, J=3.2 Hz); 6.30 (d, 1H, J=3.2 Hz); 4.26 (d, 2H, J=5.3 Hz); 2.40 (q, 2H, J=7.4 Hz); 2.32 (s, 3H); 1.84 (s, 3H); 1.10 (t, 3H, J=7.4 Hz).
실시예 275
3-디메틸아미노-N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-벤즈아미드
Figure 112006078939028-PCT00352
5-(5-아미노메틸푸란-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 및 3-디메틸아미노-벤조일 클로라이드를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 269를 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 380 (M+H).
실시예 276
N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-일메틸]-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드
Figure 112006078939028-PCT00353
클로로아세틸 클로라이드(0.24ml, 3mmol)를 0℃에서 THF/디클로로메탄(1:1, 5mL)중의 실시예 175의 방법에 따라 제조된 5-(5-아미노메틸티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온(0.5g, 2mmol)의 용액에 첨가한다. 실온에서 2시간 후에, NaHCO3 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 0.3g의 상응하는 클로로아세틸 유도체를 수득한다. 아세토니트릴중의 클로로아세틸 유도체(0.15g) 및 과량의 피롤리딘의 용액을 60℃에서 6시간 동안 가열한 다음에, 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물에 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하고; 수득한 생성물을 HCl 염으로 전환시키고 동결-건조시킨다. 1H-NMR (D6-DMSO, δ ppm): 10.5 (br s, 1H); 9.40 (t, 1H); 7.20 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.90 (d, 1H); 4.45 (m, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.58 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 2.40 (q, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.01-1.8 (m, 4H); 1.10 (t, 3H).
실시예 277
N-(5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-일)-벤젠 설폰아미드
Figure 112006078939028-PCT00354
제조예 12의 방법에 따라 제조된 6-아미노-5'-에틸-2'-메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온(1 몰당량)을 피리딘(약 10ml/mmol)에 용해시키고, 실온에서 1.3 몰당량의 벤젠 설포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반한다. 용액을 완전히 농축시킨 다음에, RP-HPLC에 의해서 직접 정제한다. MS: m/e = 370 (M+H).
실시예 278
N-[4-(5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-일설파모일)-페닐]- 아세트아미드
Figure 112006078939028-PCT00355
6-아미노-5'-에틸-2'-메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온 및 4-아세틸아미노-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 277을 실질적으로 반복하여 표제 화합물을 수득한다. MS: m/e = 427 (M+H).
생물학적 실시예
실시예 279
본 실시예는 PARP의 효과를 억제하는 본 발명의 화합물의 생물학적 효능을 설명하는 것이다. PARP 효소의 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 활성을 측정 하는데는 각각 이하에 기술하는 바와 같은 방법 A 및 방법 B로 지정된 두가지 상이한 방법이 사용된다.
방법 A: 재조합 인간 PARP의 클로닝 및 발현, 및 부분적 정제:
전길이의 인간 PARP(PARP1)는 인간 뇌 cDNA 라이브러리(library)로부터의 하나의 클론과 두개의 인사이트(Incyte) 클론의 PCR 단편으로부터 조립된다. PARP 유전자(3046 bp)를 pFastBac-HTb 벡터내에 서브-클로닝하여 PARP-pFastBac-HTb를 수득하고, 이 클론의 서열을 확인한다. PARP-pFastBac-HTb를 지브코(Gibco)-BRL로부터의 Bac-to-Bac 발현 프로토콜을 사용해서 발현시켜 단백질을 수득한다. 생성된 재조합 바이러스를 사용하여 정제를 위해서 물질을 증량시킨다.
PARP를 발현하는 세포의 세포 브로스(broth)로부터의 세포 펠릿을 프로테아제 억제제의 칵테일(cocktail)로 처리하고, 4회의 동결-해빙 사이클에 의해서 용해시킨다. 물질을 10mM HEPES/0.1M NaCl/pH 7.2에 현탁시키고, 교반한 다음에, 원심분리한다. 단백질 펠릿의 40%-70% 황산암모늄 절단물을 상등액으로부터 수득한다. 펠릿을 10mM HEPES/pH 7.2에 가용화시키고, 원심분리한다. 상등액 완충제를 투석에 의해서, 또는 탈염 칼럼(desalting column)을 사용하여 10mM HEPES/pH 7.2/0.1M NaCl/25% 글리세롤로 교환한다. 효소제제는 사용할 때까지 약 -20℃에서 저장한다.
그 후, 본 발명의 화합물을 방사성 효소 분석(radioactive enzyme assay)을 사용하거나, 후술하는 바와 같은 "ELISA" 효소 분석에 의해서 이 효소제제로 시험한다.
방사성 효소 분석:
산-침전된 단백질내에 표지된 NAD로부터의 방사능이 혼입되는 것을 측정한다. 반응 혼합물(용적 100㎕ 또는 50㎕, 시험관 또는 96-웰 플레이트내)은 100㎍/mL 송아지 흉선 DNA(초음파처리됨), 100㎍/mL 히스톤, 100mM 트리스(pH 8.0), 1.0mM DTT, 10mM MgCl2, NAD(200μM, 0.65 마이크로큐리/mL), 및 가변적 양의 효소를 함유하였다. 반응액은 37℃에서 10분 동안, 또는 실온에서 60분 동안 배양하였다. 반응을 중지시키고, 단백질은 빙냉 트리클로로아세트산(TCA; 10% 또는 20% 수성 w/v)을 첨가함으로써 침전시켰다. 얼음중에서 단시간 저장하거나, 또는 4℃에서 2시간 후에, 반응 혼합물을 유리섬유 필터(2.5cm 디스크, 또는 96-웰 필터 플레이트)를 통해서 진공하에 여과한다. TCA 및 에탄올로 세척한 후에, 필터를 건조시키고, 섬광액을 첨가한 후에 삼중수소 CPM에 대해서 계수한다. 약 20mg/mL 단백질의 전형적인 효소제제 10㎕는 6mL의 에코륨(EcoLume; ICN)에 의해서 계수된 필터 디스크를 사용한 100㎕ 분석액에서 10,000 내지 20,000CPM을 제공하였다. 야생형 바이러스로 감염된 곤충 세포는 활성을 나타내지 않았다. NAD에 대한 Km은 111μM(문헌 50 내지 100μM)인 것으로 설정된다. 억제에 대해서 시험된 본 발명의 화합물을 물 또는 DMSO에 용해시키고, 분석액에 첨가하여 일정 범위의 농도를 제공한다. 시험한 기준 화합물중의 몇 개는 다음의 결과를 제공하였다: 3-아미노벤즈아미드는 140μM의 IC50으로 반응을 억제하였으며, 니코틴아미드는 IC50 약 400μM을 제공하였고, 1,5-이소퀴놀린디올은 1μM의 IC50을 제공하였다. 또 다른 문헌의 표 준 DPQ는 11μM의 IC50을 제공하였다. 본 발명의 화합물에 대해서 수득된 결과는 표 1에 요약하였다.
"ELISA" 효소 분석:
플레이트상에 코팅된 히스톤내로의 비오틴-NAD의 혼입이 측정된다. 96-웰 단백질-결합 EIA 플레이트를 히스톤으로 코팅하고, 소혈청 알부민으로 차단시킨다. 반응 혼합물(50㎕)은 DNA, 완충액, 효소, (시험화합물), 및 250μM NAD 및 5㎕의 비오틴-NAD(Trevigen)를 함유하였다. 실온에서 반응시킨 후에, 웰을 세척하고 엑스트라비딘(Extravidin; Sigma)으로 처리한다. 배양하고 세척한 후에, 퍼옥시다제 기질 TMB(Sigma)로 색상을 발색시킨다. TMB 반응액을 2M 황산으로 켄칭하고, 450nm에서의 흡광도를 판독한다.
방법 B: PARP 효소 분석:
IC50은 이 방법에서 시험할 물질을 DNA-활성화되고, 재조합적으로 발현되고 정제된 PARP-1 효소와 함께 배양함으로써 결정된다. 구체적으로, 다양한 농도의 시험물질을 50mM 트리스, 5mM MgCl2, 1mM DTT, 200μM NAD, 0.1mCi/mL 삼중수소-표지된 NAD, 0.1mg/mL DNA, 0.1mg/mL 히스톤, 2㎍/mL 재조합적으로 발현된 인간 PARP-1 효소를 함유하는 50㎕의 반응용액중에서 pH=8.0으로 실온에서 1시간 동안 배양한다. 반응은 150㎕의 20% 트리클로로아세트산을 첨가하여 중지시키고, 방사성표지된 단백질 구성분을 침전시킨다. 얼음상에서 10분 동안 배양한 후에, 표지 된 불용성 구성성분을 유리섬유 필터를 통해서 분리시키고, 20% 트리플루오로아세트산으로 3회 세척한 후에, PARP-1 효소에 의해서 혼입된 방사능을 방사선발광(radioluminescence)에 의해서 측정한다. 이러한 방식으로 측정된 혼입율을 시험물질의 농도의 함수로서 고려하여 혼입율을 수득할 수 있는 최대값(억제제의 부재하에서 배양)의 반으로 감소시키는 시험물질의 농도로서 IC50을 수득한다.
본 발명의 화합물에 대해서 이들 방법에 따라 측정된 IC50(용액중의 시험물질의 50% 억제농도-마이크로몰(μM) 농도로 표시됨)은 표 1에 요약하였다.
Figure 112006078939028-PCT00356
Figure 112006078939028-PCT00357
Figure 112006078939028-PCT00358
Figure 112006078939028-PCT00359
Figure 112006078939028-PCT00360
Figure 112006078939028-PCT00361
Figure 112006078939028-PCT00362
Figure 112006078939028-PCT00363
Figure 112006078939028-PCT00364
Figure 112006078939028-PCT00365
Figure 112006078939028-PCT00366
실시예 280
이하의 실시예는 세포-기본 분석에서 PARP의 효과를 억제하는 본 발명의 화합물의 효능을 설명하는 것이다.
세포-기본 분석:
시약: 배지 RMPI 1640 + 글루타맥스(Glutamax)(Gibco 61870-044); TBST/우유, 5% 탈지우유(Nestle Carnation nonfat dry milk)를 함유하는 TBST(시그마 T93039).
혈청-부재 배지내의 1.0x10-6 세포/mm의 HL60 세포를 100㎕/웰로 96-웰 플레이트의 웰에 접종한다. 플레이트를 정상 조직 배양조건하에서 3시간 동안 전-배앙한다. 0.6% DMSO중에 필요한 농도의 2배량으로 화합물을 함유하는 100㎕의 혈청-부재 배지를 첨가한다(또는 대조군 및 공시험용에는 0.6% DMSO만을 첨가함). 플레이트를 정상 조직 배양조건하에서 밤새 배양한 다음에, 4℃에서 190xg으로 5분 동안 원심분리하여 세포를 펠릿화시킨다. 배지를 흡인하여 주의해서 제거하고, 세포를 얼음 위에서 2분 동안, 100㎕/웰 빙냉 0.56% KCl중에서 배양한다. 플레이트를 상술한 바와 같이 원심분리하여 세포를 펠릿화시키고, KCl을 흡인하여 제거하고, 100㎕/웰 빙냉 메탄올을 첨가한다. 얼음 위에서 4분 후에, 메탄올을 흡인하여 제거하고, 세포를 실온에서 10-15분 동안 공기-건조시킨다. 세포를 PBS로 3회 세척한 다음에, TBST/우유로 세척한다(1회 세척, 실온에서 5분 배양). 세포를 실온에서 10분 동안, PBS중에서 100㎕/웰 0.25% 트리톤 X 100과 함께 배양한 다음에, PBS로 x# 및 TBST로 1회 세척한다. 세포를 1시간 동안, TBST/우유(200㎕/웰)로 차단한 다음에, TBST로 1회 세척한다. 고정된 세포를 TBST/우유중에서 1:2000 희석도로 일차 항체(Calbiochem 범주 번호: 528815)와 함께 배양한다(100㎕/웰, 4℃ 에서 밤새). 세포를 TBST로 세척한다(2회 세정, 실온에서 1x 15분, 2x 5분). 세포를 TBST/우유중에서 1:3500의 희석도로 이차 항체(anti-토끼 Ig-비오틴 컨쥬게이트, Amersham RPN1004)와 함께 실온에서 1시간 동안 100㎕/웰로 배양한다. 세포를 TBST로 세척한다(2회 세정, 실온에서 1x 15분, 2x 5분). 그 후, 세포를 암소에서 4시간 동안 100㎕/웰의 4-MUP(Sigma, M3168)와 함께 배양한다. 플레이트 판독기(plate reader)(360nm에서 여기, 440nm에서 방사)를 사용하여 형광을 판독한다. 화합물의 효과를 계산하기 위하여 공시험(세포 부재)의 형광을 모든 데이터로부터 공제한다. 30μM의 표준 세포-투과성의 강력한 억제제에 의해서 수득된 형광은 모든 다른 그룹들로부터 공제하는데, 이것이 진정한 공시험을 나타내는 것 같기 때문이다. 그 후, 화합물 효과를 측정할 수 있다: PARP 억제제는 폴리(ADP-리보즈)의 세포내 합성을 차단하며, 고정 및 투과가능화된 세포에서 일차 항체와의 감소된 반응성(감소된 최종 형광)을 제공한다.
이 연구로부터 수득된 결과는 시험된 화합물 각각에 대해서 EC50(세포사를 방지하는데 효과적인 시험화합물의 중앙 유효농도-마이크로몰(μM) 농도로 표시됨)으로 표현되며, 표 2에 요약하였다.
Figure 112006078939028-PCT00367
실시예 281
이하의 동물 모델을 사용하여 졸중을 앓고 있는 환자를 치료하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 효능을 나타낼 수 있다.
수컷 피셔(Fisher) 쥐를 마취시킨다. 오른쪽 경동맥을 분리하여 결찰시키고, 오른쪽 경정맥은 화합물 투여를 위해서 카눌라를 삽입한다. 중대뇌동맥(MCA)을 개두술을 통해서 노출시키고, MCA 및 이의 오른쪽 브랜치 및 렌즈핵선조체동맥을 전기응고시킨다. 동맥을 절단하여 재관형성(recanalization)을 피하였다. 본 발명의 화합물(또는 표준 DPQ)은 MCA 폐색후에 15분 동안 정맥내로 투여한다. 화합물은 10mg/kg 볼루스(bolus)에 이어서 6시간 동안 5mg/kg/hr으로 주입한다(총용량 40mg/kg).
MCA 폐색-후 48시간에 쥐를 희생시키고, 뇌를 적출하여 2-mm 관상절편(coronal sections)으로 절단한다. 절편을 트리페닐테트라졸륨 클로라이드와 함께 배양하여 경색된 면적을 측정하고, 이의 정도 및 위치를 영상 분석에 의해서 확인하고 정량한다.
실시예 282
본 실시예는 심근허혈을 앓고 있는 환자를 치료하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 효능을 어떻게 시험하는지를 설명하는 것이다.
수컷 스프라그-도울리(Sprague-Dawley) 쥐를 마취시키고, 흉부를 연다. 가는 명주실을 좌전하행관상동맥 주위에 배치시킨다. 명주실을 플라스틱 튜브를 통과시키고, 흉부를 닫는다. 안정한 혈역학 후에, 관상동맥은 튜브를 통해서 실에 장력을 적용함으로써 폐색시킨다. 성공적인 폐색은 수축기 혈압의 감소 및 ECG의 변화로 확인된다. 재관류는 결찰사에 대한 장력을 해제시킴으로써 개시된다.
동물 모델에서 본 발명의 화합물의 효능을 시험하기 위해서, 동물을 3 그룹으로 나눈다. 한 그룹에는 본 발명의 화합물을 폐색시키기 10분 전에 10mg/kg을 정맥내 투여한다. 두번째 그룹에는 동일 용량의 본 발명의 화합물을 재관류시키기 5분 전에 투여한다. 세번째 그룹은 비히클 대조군으로 작용한다. 폐색의 기간은 20분이며, 이어서 60분 동안 재관류시킨다. 희생시킨 후에, 심장조직 슬라이스를 트리페닐테트라졸륨 클로라이드로 염색함으로써 경색의 크기를 측정하고, 위험한 상태의 면적 백분율(%)로서 나타낸다.
캐리포라이드(cariporide)에 대해서 수득된 효능과 비교하여 본 발명의 화합물의 효능을 나타내기 위해서 참조 표준물로서 캐리포라이드를 사용하여 유사한 시험을 수행한다.
본 발명은 특정의 전술한 실시예에 의해서 설명되었지만, 본 발명은 이에 의해서 제한되는 것으로 생각되지는 않으며, 오히려 본 발명은 전술한 바와 같은 일반적 영역을 포함한다. 다양한 변형 및 양태가 본 발명의 의의 및 범주를 벗어나지 않으면서 만들어질 수 있다.

Claims (62)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체.
    화학식 I
    Figure 112006078939028-PCT00368
    상기 화학식 I에서,
    R은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R1은 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고, 여기서, 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 하이드록시 또는 염소에 의해서 임의로 치환되며;
    R2는 Ar-Y이고, 여기서, Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 아릴로일 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 치환체는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이 다), -NO2, -CH2NH2, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-4 알킬), -SO2Cl, -SO2(C1-4 알킬), 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y는 수소, -SO2NR5R6, -(CH2)nNR7R8, -CH=N-OR9, -C(O)NR7R8, -C(O)R9, -CH(OH)R9, -(CH2)nNHC(O)R9, -NHC(O)R9, -NHSO2R9 또는 -(CH2)n-NHSO2R9이며;
    R3는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고, 여기서, 상기의 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 하이드록시 또는 염소에 의해서 임의로 치환되며;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C3-8 사이클로알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고; 또는
    R3와 R4는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 C4-8 사이클로알킬 환 또는 벤젠 환을 형성하며;
    R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-10 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1 이다), C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서, 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -O-아릴, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 헤테로아릴, -NHC(O)(C1-3 알킬), -COOH, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-3 알킬), -SO2N(C1-3 알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)N(C1-3 알킬)2, -SO2(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬) 또는 -N(C1-3 알킬)2에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있고; 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클을 형성하며; 여기서, 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 옥소, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-3 알킬)로부터 선택되고, 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있으며;
    R9는 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고; 여기서, 치환체는 불소, 염소, 브롬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있고;
    R11은 하이드록시, C1-3 알콕시, -O-페닐, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2 또는 페닐이며;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    여기서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이며;
    아릴은 6 내지 10-원 방향족 모노- 또는 비사이클릭 환이고;
    헤테로사이클은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10-원 비방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클 이며;
    단:
    Y 및 R이 수소이고, R3 및 R4가 수소 또는 메틸이며, R1이 메틸인 경우에, Ar은 4-메톡시페닐 또는 4-피리디닐이 아니고;
    Y 및 R이 수소이고, R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 벤젠 환을 형성하며, R1이 메틸인 경우에, Ar은 페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 Ar-Y이고, 여기서, Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 아릴로일이며, Y는 수소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ar이 치환되지 않거나 치환된 아릴인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Ar이 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R이 수소이고, R1은 수소, 메틸 또는 에틸이며, R3는 수소 또는 메틸이고, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소프로페닐 또는 사이클로프로필인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    3-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드록시피리딘-3-일)벤조니트릴;
    3-(2,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴;
    3-(5-에틸-2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)메틸벤조니트릴;
    3-(5-n-프로필-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴;
    3-(5-이소프로필-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴;
    3-(5-이소프로페닐-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴;
    3-(5-사이클로프로필-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-벤조니트릴;
    3-에틸-6-메틸-5-페닐-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴; 및
    3-(2,5-디에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  7. 제4항에 있어서, R이 수소이고, R1이 메틸이며, R3 및 R4는 함께 사이클로헥실 환 또는 벤젠 환을 형성하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 3-(3-메틸-1-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조니트릴 및 3-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제2항에 있어서, Ar이 치환된 벤조일인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R이 수소이고, R1이 메틸이며, R3가 수소이고, R4가 에틸인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 3-[(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘)-3-카보닐]벤조니트릴인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2가 Ar-Y이며, 여기서, Ar은 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이고, Y는 수소인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 헤테로아릴이 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 2H-1,2,4-트리아졸릴, 2-메틸-1,2,4-트리아졸릴, 2,5-디메틸-1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 3-메틸- 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R이 수소이고, R1이 메틸이며, R3가 수소이고, R4는 에틸인 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    3-에틸-6-메틸-5-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-(1,2,3-트리아졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-(1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-(2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-(5-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온;
    5-(2,5-디메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘;
    3-에틸-6-메틸-5-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-(피라졸-1-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-(이미다졸-1-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-(피롤-1-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-(5-아미노메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-시아노푸란-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-시아노티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-니트로티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온; 및
    5-에틸-2-메틸-1H-[3,3']비피리디닐-6-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Ar이 치환되지 않거나 치환된 티에닐, 페닐 또는 피리디닐인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, Ar이 치환되지 않거나 치환된 티에닐이고, Y는 SO2NR5R6이며, 여기서
    R5 및 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬아미노-C1-6 알킬, 페닐-C0-4 알킬, 페녹시-C1-4 알킬, 페닐-아미노-C1-4 알킬, 피리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 푸라닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로푸라닐-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 모르폴리닐-C1-4 알킬, 이미다졸릴-C0-4 알킬, 인돌릴-C0-6 알킬, 벤즈이미다졸릴-C0-4 알킬, 피페리디닐-C0-4 알킬, 피페라지닐-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 디옥솔라닐-C0-4 알킬 및 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
    R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클 환을 형성하며,
    여기서, 필요에 따라서 전술한 그룹들은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬설포닐, 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리미디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피라지닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리도닐- C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피페리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 이미다졸릴-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 모르폴리닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-아미노-C0-4 알킬 및 치환되지 않거나 치환된 벤조일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R이 수소이고, R1이 메틸이며, R3가 수소이고, R4는 에틸인 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-페닐피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-5-{5-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 4-트리플루오로메틸벤질아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 3,5- 디플루오로벤질아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 디메틸아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(3,5-디플루오로벤질)메틸아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 [3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(피리딘-2-일)메틸아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 2-페닐아미노에틸아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-메톡시에틸)아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(3-디메틸아미노프로필)아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(5-메틸푸란-2-일)메틸아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 [2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-하 이드록시-2-페닐에틸)메틸아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-모르폴린-4-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-벤질피페리딘-4-일)아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-{1-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐]-1H-이미다졸-4-일}에틸)아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)메틸아미드;
    5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-(1,6-디하이드로피리딘-3-일)]티오펜-2-설폰산(피페리딘-4-일)메틸아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 [3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 1-(피리딘-2-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[4-(2-피페리딘-1-일)에틸피페리진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-피리딘-4-일)메틸피페리진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(3-이미다졸-1-일)프로필아미드 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[4-(2-피리딘-2-일)에틸피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[4-(2-피롤리딘-1-일)에틸피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[4-(3-피롤리딘-1-일)프로필피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미드 하이드로클로라이드;
    5-{5-[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미드 디하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[(4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[(4-피페리딘-1-일)피페리딘-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 [3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미드;
    5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(2-피페리딘-1-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-{5-[(3-이미다조-1-일)메틸피페리딘-1-설포닐]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-디메틸아미노-2-피리딘-3-일)에틸아미드 디하이드로클로라이드;
    5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 2-(모르폴린-4-일)-2-(피리딘-3-일)에틸아미드 디하이드로클로라이드;
    5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(6-메틸피라진-2-일)메틸아미드 하이드로클로라이드;
    5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일)아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-사이클로헥실메틸피페리딘-4-일)아미드 하이드로클로라이드;
    5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]-티오펜-2-설폰산 [1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미드 하이드로클로라이드;
    5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 메틸-(1-메틸피페리딘-4-일]아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 [(6-디메틸아미노피리딘-3-일)메틸]아미드 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-[5-(4-이미다졸-1-일)피페리딘-1-설포닐)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(1-메틸이미다졸-2-일)메틸]아미드 하이드로클로라이드;
    5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미드 하이드로클로라이드;
    5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 [1-(피리딘-4-일)메틸(피페리딘-4-일)]아미드 디하이드로클로라이드;
    5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산(1-이미다졸-2-일)메틸(피페리딘-4-일)]아미드 디하이드로클로라이드;
    5-[5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-설폰산 4-(피리딘-3-일부틸)]아미드 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-[5-(3-하이드록시피롤리딘-1-설포닐)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-메틸피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-(모르폴린-4-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-5-[5-(4-하이드록시피페리딘-1-설포닐)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 [2- (1,3-디옥솔란-2-일)에틸]아미드;
    4-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐]피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르;
    3-에틸-5-[5-(3-하이드록시메틸피페리딘-1-설포닐)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-5-{5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-메틸피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-디메틸아미노에틸)아미드 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-(피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-피롤리딘-1-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(3-디에틸아미노프로필)아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(푸란-2-일메틸)아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(2-페 녹시에틸)아미드;
    3-에틸-5-(5-{4-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-설포닐}-티오펜-2-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-[5-(4-벤질피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(피리딘-3-일메틸)아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미드;
    5-[5-(4-1,3-벤조디옥솔-5-일메틸피페라진-1-설포닐)-티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-((S)-2-페닐아미노메틸피롤리딘-1-설포닐)-티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 푸란-2-일-메틸-메틸아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-피리딘-3-일-에틸)아미드 하이드로클로라이드;
    5-[5-(4-벤조일피페리딘-1-설포닐)티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2- 온;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-피리딘-4-일-에틸)아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(피리딘-4-일메틸)아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(테트라하이드로푸란-2-일메틸)아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-하이드록시프로필)아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(2-하이드록시에틸)아미드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[(4-피리딘-2-일)피페라진-1-설포닐]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-설포닐)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1H-벤 즈이미다졸-2-일메틸)아미드 하이드로클로라이드;
    N-{2-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설포닐아미노]에틸}아세트아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(3,5-디플루오로-페닐)-아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산(1-메틸-1-피리딘-2-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰산 사이클로프로필 (1-피리딘-2-일)에틸아미드 디하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(2-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-설포닐)-티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 벤질아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 4-메톡시-벤질아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 4-메탄설포닐-벤질아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산(1H- 인돌-3-일메틸)-아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 {3-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-프로필}-아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 [3-(2R-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 [2-(2R-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설폰산 [2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸]-아미드; 및
    1-{2-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설포닐아미노]-에틸}-피롤리딘-2-카복실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  20. 제1항에 있어서, Ar이 치환되지 않거나 치환된 푸라닐인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, Y가 SO2NR5R6이며,
    여기서, R5 및 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아 미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬아미노-C1-6 알킬, 페닐-C0-4 알킬, 페녹시-C1-4 알킬, 페닐-아미노-C1-4 알킬, 피리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 푸라닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로푸라닐-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 모르폴리닐-C1-4 알킬, 이미다졸릴-C0-4 알킬, 인돌릴-C0-6 알킬, 벤즈이미다졸릴-C0-4 알킬, 피페리디닐-C0-4 알킬, 피페라지닐-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 디옥솔라닐-C0-4 알킬 및 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
    R5 및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클 환을 형성하며,
    여기서, 필요에 따라서 전술한 그룹들은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬설포닐, 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리미디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피라지닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리도닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피페리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 이미다졸릴-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 모르폴리닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-아미노-C0-4 알킬 및 치환되지 않거나 치환된 벤조일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R이 수소이고, R1이 메틸이며, R3가 수소이고, R4가 에틸인 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(피리딘-2-일)메틸아미드 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[(4-피리딘-4-일)피페라진-1-설포닐]푸란-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(1-벤질피페리딘-4-일)아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(2-모르폴린-4-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(2-피리 딘-3-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(3-피롤리딘-1-일)프로필아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(2-피페리딘-1-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-피페리딘-1-일)피페리딘-1-설포닐푸란-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-설포닐)푸란-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(2-피롤리딘-1-일)에틸아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(3-이미다졸-1-일)프로필아미드 하이드로클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산(피리딘-3-일)메틸아미드 하이드로클로라이드; 및
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-설폰산 3,5-디플루오로-벤질아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  24. 제16항에 있어서, Y가 -(CH2)nNR7R8이며,
    여기서, n은 1 내지 4의 정수이고;
    R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C0-4 알킬, C3-8 사이클로알케닐-C0-4 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬카보닐, 페닐-C0-4 알킬, 페녹시-C1-4 알킬, 페닐-아미노-C1-4 알킬, 피리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 푸라닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로푸라닐-C0-4 알킬, 티오페닐-C0-4 알킬, 피롤릴-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 모르폴리닐-C1-4 알킬, 이미다졸릴-C0-4 알킬, 피라졸릴-C0-4 알킬, 벤즈이미다졸릴-C0-4 알킬, 피페리디닐-C0-4 알킬, 피페리디닐-C1-4 알킬카보닐, 피페라지닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로나프탈레닐-C0-4 알킬, 인다닐-C0-4 알킬, 디옥솔라닐-C0-4 알킬 및 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클 환을 형성하며,
    여기서, 필요한 경우에 전술한 그룹들은 불소, 염소, 브롬, 옥소, 하이드록 시, -CF3, -OCF3, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, C2-4 알카노일, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, -SO2NH2, 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리미디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피라지닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리도닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피페리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 이미다졸릴-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 모르폴리닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-아미노-C0-4 알킬 및 치환되지 않거나 치환된 벤조일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되는 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R이 수소이고, R1이 메틸이며, R3가 수소이고, R4는 에틸인 화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    5-(5-아미노메틸티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-{5-[(4-하이드록시사이클로헥실아미노)메틸]티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-[5-(3-하이드록시피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-[5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-{5-[(2-하이드록시-에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-(5-[1,4']비피페리디닐-1'-일메틸-티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    4-{[5-(5-에틸-2-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-일메틸]-아미노}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-[5-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일메틸)-티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-{5-[(1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일아미노)-메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    5-{5-[(1-메틸피롤리딘-3-일아미노)-메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[(1-메틸-3-페닐-프로필아미노)-메틸]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-(5-사이클로부틸아미노메틸-티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-{5-[(2-메톡시에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일아미노]-티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    5-(5-{[1-(3,5-디플루오로-벤질)-)-피페리딘-4-일메틸]-아미노}메틸-티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[(2-피리딘-2-일에틸아미노)메틸]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    5-(5-사이클로프로필아미노메틸-티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-(5-사이클로헥실메틸아미노메틸티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-{5-[(2-사이클로헥스-1-에닐-에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-{5-[(3,5-디플루오로-페닐아미노)-메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[(2-페녹시에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일}-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-{5-[(3-메틸부트-2-일아미노)메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-(5-피페리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-[5-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4,5]데크-8-일메틸)-티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-옥소-피페리딘-1-일메틸)-티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-{5-[(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-{[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-메틸}-티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-메틸]티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-{[(2-피롤리딘-1-일에틸아미노)-메틸]티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-(5-{[(2-(3H-이미다졸-4-일)에틸아미노]메틸}티오펜-2-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-[5-(인단-2-일아미노메틸)-티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-[5-(벤질아미노-메틸)-티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-[5-(3,5-디플루오로벤질아미노메틸)티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-{5-[(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일메틸)-티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-(5-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노]메틸}-티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-{[(피리딘-3-일메틸)아미노]메틸}티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-{[피리딘-3-일에틸)아미노]메틸}티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 디하이드로클로라이드;
    5-{5-[(3-클로로벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-{5-[(4-클로로벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-{5-[(3-메틸벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-{5-[(4-메틸벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-{5-[(3-메톡시벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-{5-[(4-메톡시벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-(5-{[(티오펜-2-일메틸)아미노]메틸}-티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-(5-피롤리딘-1-일메틸티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-{5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일메틸)(티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-{5-[(3-플루오로피롤리딘-1-일메틸)(티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-{5-[(3-메톡시피롤리딘-1-일메틸)(티오펜-2-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-일메틸]-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드 하이드로클로라이드;
    2-디메틸아미노-N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-일메틸]아세트아미드 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-{5-[(2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤질아미노)메틸](티오펜-2-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-[5-(4-벤질피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-페닐피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-[5-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-[(5-피페리딘-1-일)메틸티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-{5-[(2-메톡시벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-{5-[(2-클로로벤질아미노)메틸]티오펜-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-(5-사이클로펜틸아미노메틸티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-(5-사이클로헥실아미노메틸티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-{5-[(S)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-일메틸]티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-{5-[(2-플루오로-벤질아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-[5-(3-플루오로피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-[5-(3-메톡시피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-(5-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}티오펜-2-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-[5-(2-벤질아미노에틸)(티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸)티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-(5-{[1-(3,5-디플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-티오펜-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온;
    5-[3-(벤질아미노-메틸)-페닐]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
    5'-에틸-2'-메틸-6-피롤리딘-1-일메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온;
    5'-에틸-2'-메틸-6-{[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온;
    5'-에틸-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-2'-메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온;
    6-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-5'-에틸-2'-메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온; 및
    5'-에틸-2'-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일메틸)-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  27. 제20항에 있어서, Y가 -(CH2)nNR7R8이며,
    여기서, n은 1 내지 4의 정수이고;
    R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C0-4 알킬, C3-8 사이클로알케닐-C0-4 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이 고, x와 y의 합은 2n+1이다), 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬카보닐, 페닐-C0-4 알킬, 페녹시-C1-4 알킬, 페닐-아미노-C1-4 알킬, 피리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 푸라닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로푸라닐-C0-4 알킬, 티오페닐-C0-4 알킬, 피롤릴-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 모르폴리닐-C1-4 알킬, 이미다졸릴-C0-4 알킬, 피라졸릴-C0-4 알킬, 벤즈이미다졸릴-C0-4 알킬, 피페리디닐-C0-4 알킬, 피페리디닐-C1-4 알킬카보닐, 피페라지닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로나프탈레닐-C0-4 알킬, 인다닐-C0-4 알킬, 디옥솔라닐-C0-4 알킬 및 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클 환을 형성하며,
    여기서, 필요한 경우에 전술한 그룹들은 불소, 염소, 브롬, 옥소, 하이드록시, -CF3, -OCF3, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, C2-4 알카노일, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, -SO2NH2, 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디 닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리미디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피라지닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리도닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피페리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 이미다졸릴-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 모르폴리닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-아미노-C0-4 알킬 및 치환되지 않거나 치환된 벤조일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되는 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R이 수소이고, R1이 메틸이며, R3이 수소이고, R4는 에틸인 화합물.
  29. 제28항에 있어서,
    5-[5-(벤질아미노-메틸)-푸란-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    3-에틸-5-[5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일메틸)푸란-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-{5-[(벤질메틸아미노)메틸]푸란-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[(모르폴린-4-일메틸푸란-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[(피롤리딘-1-일메틸푸란-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[(3-플루오로피리딘-1-일메틸푸란-2-일)-1H-피리딘-2-온 하이드로클로라이드;
    5-(5-아미노메틸-푸란-2-일)-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
    5-{5-[(벤질-피리딘-3-일메틸-아미노)-메틸]-푸란-2-일}-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
    N-[4-({[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트아미드;
    2-클로로-5-(2-{[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-아미노}-에틸)-벤젠설폰아미드;
    3-에틸-6-메틸-5-(5-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-메틸}-푸란-2-일)-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-{5-[(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-푸란-2-일}-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-(5-피롤리딘-1-일메틸-푸란-3-일)-1H-피리딘-2-온; 및
    3-에틸-6-메틸-5-(5-피롤리딘-1-일메틸-푸란-3-일)-1H-피리딘-2-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  30. 제1항에 있어서, Ar이 치환되지 않거나 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이며,
    Y가 수소, -CH=N-OR9, -C(O)NR7R8, -C(O)R9, -CH(OH)R9, -(CH2)nNHC(O)R9 또는 -NHSO2R9이고,
    여기서, n은 1 내지 4의 정수이고;
    R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C0-4 알킬, C3-8 사이클로알케닐-C0-4 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), 아미노-C1-6 알킬, 아미노카보닐C1-4 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬카보닐, 페닐-C0-4 알킬, 페녹시-C1-4 알킬, 페닐-아미노-C1-4 알킬, 피리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 푸라닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로푸라닐-C0-4 알킬, 티오페닐-C0-4 알킬, 피롤릴-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 모르폴리닐-C1-4 알킬, 이미다졸릴-C0-4 알킬, 피라졸릴-C0-4 알킬, 트리아졸릴-C0-4 알킬, 티아졸릴-C0-4 알킬, 디옥소-티아졸리디닐-C0-4 알킬, 디하이드로-이속사졸릴-C0-4 알킬, 이속사졸릴-C0-4 알킬, 인돌릴-C0-4 알킬, 벤즈이미다졸릴-C0-4 알킬, 피페리디닐-C0-4 알킬, 피페리디닐-C1-4 알킬카 보닐, 피페라지닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로나프탈레닐-C0-4 알킬, 인다닐-C0-4 알킬, 디옥솔라닐-C0-4 알킬 및 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클 환을 형성하며,
    R9는 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, 페닐-C0-4 알킬, 페닐-아미노-C1-4 알킬, 피리디닐-C1-4 알킬, 피롤릴-C1-4 알킬, 피롤리디닐-C1-4 알킬, 모르폴리닐-C1-4 알킬, 이미다졸릴-C1-4 알킬, 벤즈이미다졸릴-C1-4 알킬, 피페리디닐-C1-4 알킬, 피페라지닐-C1-4 알킬 또는 피라지닐-C1-4 알킬이며;
    여기서, 필요한 경우에 전술한 그룹들은 불소, 염소, 브롬, 옥소, 하이드록시, -CF3, -OCF3, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, C2-4 알카노일, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, -SO2NH2, 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리미디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피라지닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리도닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피페리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 이미다졸릴-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 모르폴리닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-아미노-C0-4 알킬 및 치환되지 않거나 치환된 벤조일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되는 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R이 수소이고, R1이 메틸이며, R3가 수소이고, R4는 에틸인 화합물.
  32. 제31항에 있어서,
    3-에틸-6-메틸-5-티오펜-2-일-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-6-메틸-5-푸란-2-일-1H-피리딘-2-온;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]티오펜-2-메탄올;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]푸란-2-메탄올;
    3-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-벤즈알데히드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-카브알데히 드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드;
    4-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드;
    5-[5-(에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-일]아세트알데히드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-푸란-2-카브알데히드 옥심;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-푸란-2-카브알데히드-O-벤질-옥심;
    3-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일-티오펜-2-카브알데히드-O-(피롤리딘-1-일에틸)옥심 하이드로클로라이드;
    3-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일-푸란-2-카브알데히드-O-(피롤리딘-1-일에틸)옥심 하이드로클로라이드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카복실산;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카브알데히드;
    6-아미노-5'-에틸-2'-메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-설포닐 클로라이드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-푸란-2-설포닐 클로라이드;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-(4-페닐-피페라진-1-카보닐)-푸란-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 사이클로프로필아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산(피리딘-2-일메틸)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카복실산 [2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-카복실산 부틸아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6-(피롤리딘-1-카보닐)-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산(피리딘-2-일메틸)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산 부 틸아미드;
    5'-에틸-5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-2'-메틸-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온;
    5'-에틸-2'-메틸-5-(피롤리딘-1-카보닐)-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-5-카복실산 사이클로펜틸아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산 [2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1'H-[2,3']비피리디닐-6'-온;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산 부틸아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산 사이클로펜틸아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-4-카복실산(2-피리딘-4-일-에틸)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 사이클로펜틸아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 벤 질아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(피리딘-2-일메틸)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(피리딘-3-일메틸)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 부틸아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [1-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 카바모일메틸-아미드;
    5-에틸-2-메틸-5'-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-[3,3']비피리디닐-6-온;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 디에틸아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(사이클로프로필-피리딘-3-일-메틸)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-하이드록시-프로필)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아미드;
    1-(5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카보닐)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(2-하이드록시-페닐)-에틸]-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 카바모일메틸-메틸-아미드;
    5-에틸-2-메틸-5'-(4-옥소-피페리딘-1-카보닐)-1H-[3,3']비피리디닐-6-온;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 에틸-피리딘-4-일메틸-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 펜에틸-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(4-설파모일-페닐)-에틸]-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-피리딘-4-일-에틸)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2- 모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드;
    4-{2-[(5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카보닐)]-아미노}-에틸}-벤조산;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-옥소-2-페닐-에틸)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(4-아세틸-페닐)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로필)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(3-메톡시-페닐)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(2-메틸-5-니트로-이미다졸-1-일)-에틸]-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(티아졸-2-일메틸)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2- 카바모일메틸-페닐)-아미드;
    5'-(4-사이클로프로판카보닐-피페라진-1-카보닐)-5-에틸-2-메틸-1H-[3,3']비피리디닐-6-온;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에틸]-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 4-설파모일-벤질아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 [2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(3-피리딘-4-일-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(5-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산((1S,6R)-6-카바모일-사이클로헥스-3-에닐)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2- 메톡시-에틸)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(4-시아노-사이클로헥실메틸)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 3-메톡시-벤질아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산(2-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
    5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-5-카복실산 4-하이드록시-3-메톡시-벤질아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-(2-메틸-아지리딘-1-카보닐)-푸란-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-5-{5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-푸란-2-일}-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 디메틸아미드;
    5-[5-(4-벤질-피페라진-1-카보닐)-티오펜-2-일]-3-에틸-6-메틸-1H-피리딘-2- 온;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산 디메틸아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산(피리딘-2-일메틸)-아미드;
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-카복실산 메톡시-메틸-아미드;
    3-에틸-6-메틸-5-[5-(피리딘-2-카보닐)-티오펜-2-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-5-[5-(하이드록시-피리딘-2-일-메틸)-티오펜-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
    3-에틸-5-[5-(1-하이드록시-에틸)-푸란-2-일]-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
    사이클로펜탄카복실산 [5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-아미드;
    N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-2-페닐-아세트아미드;
    N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-벤즈아미드;
    N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]- 4-메톡시-벤즈아미드;
    피리딘-2-카복실산 [5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-아미드;
    N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-아세트아미드;
    3-디메틸아미노-N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-일메틸]-벤즈아미드;
    N-[5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-티오펜-2-일메틸]-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드;
    N-(5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-일)-벤젠설폰아미드;
    N-[4-(5'-에틸-2'-메틸-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[2,3']비피리디닐-6-일설파모일)-페닐]-아세트아미드; 및
    5-(5-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-푸란-2-카복실산 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  33. 화학식 II의 화합물 및 이의 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체.
    화학식 II
    Figure 112006078939028-PCT00369
    상기 화학식 II에서,
    R1는 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이며, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이며, 여기서, 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 하이드록시 또는 염소에 의해서 임의로 치환되고;
    R3는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이며, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이며, 여기서, 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 하이드록시 또는 염소에 의해서 임의로 치환되고;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C3-8 사이클로알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이며, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이고; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 C4-8 사이클로알킬 환 또는 벤젠 환을 형성하며;
    R10은 C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 또는 화학식 CnHxFy의 플루오로 알킬이며, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이며;
    X는 불소, 염소, 브롬, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이고, 여기서, 치환체는 -CHO, -CO2H, -CO2C1-4 알킬 및 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  34. 제33항에 있어서, R1, R4 및 R10이 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, R3는 수소인 화합물.
  35. 제34항에 있어서,
    3-브로모-5-에틸-6-메톡시-2-메틸피리딘;
    3-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-벤즈알데히드;
    3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-티오펜-2-일-피리딘;
    3-에틸-2-메톡시-6-메틸-5-푸란-2-일-피리딘;
    5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-티오펜-2-카브알데히드;
    5-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-푸란-2-카브알데히드;
    4-(5-에틸-6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-푸란-2-카브알데히드;
    5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-6-카브알데히드;
    5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[3,3']비피리디닐-5-카복실산;
    5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-4-카복실산;
    5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-6-카복실산;
    5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-5-카복실산; 및
    5'-에틸-6'-메톡시-2'-메틸-[2,3']비피리디닐-6-일아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  36. 화학식 I의 화합물 및 이의 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자의 폴리(아데노신 5'-디포스페이트 리보즈) 폴리머라제(PARP)의 영향에 의해서 야기된 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112006078939028-PCT00370
    상기 화학식 I에서,
    R은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R1은 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고, 여기서, 알킬 또는 알케닐은 하 나 이상의 하이드록시 또는 염소에 의해서 임의로 치환되며;
    R2는 Ar-Y이고, 여기서, Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 아릴로일 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 치환체는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이다), -NO2, -CH2NH2, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-4 알킬), -SO2Cl, -SO2(C1-4 알킬), 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y는 수소, -SO2NR5R6, -(CH2)nNR7R8, -CH=N-OR9, -C(O)NR7R8, -C(O)R9, -CH(OH)R9, -(CH2)nNHC(O)R9, -NHC(O)R9, -NHSO2R9 또는 -(CH2)nNHSO2R9이며;
    R3는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고, 여기서, 상기의 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 하이드록시 또는 염소에 의해서 임의로 치환되며;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C3-8 사이클로알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고; 또는
    R3와 R4는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 C4-8 사이클로알킬 환 또는 벤젠 환 을 형성하며;
    R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-10 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이다), C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서, 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -O-아릴, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 헤테로아릴, -NHC(O)(C1-3 알킬), -COOH, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-3 알킬), -SO2N(C1-3 알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)N(C1-3 알킬)2, -SO2(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬) 또는 -N(C1-3 알킬)2에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있고; 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클을 형성하며; 여기서, 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 옥소, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-3 알킬)로부터 선택되고, 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있으며;
    R9는 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고; 여기서, 치환체는 불소, 염소, 브롬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있고;
    R11은 하이드록시, C1-3 알콕시, -O-페닐, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2 또는 페닐이며;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    여기서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이며;
    아릴은 6 내지 10-원 방향족 모노- 또는 비사이클릭 환이고;
    헤테로사이클은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10-원 비방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이다.
  37. 제36항에 있어서,
    R은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R1은 메틸 또는 에틸이며;
    R3는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R4는 메틸 또는 에틸이고; 또는
    R3 및 R4가 함께 사이클로헥실 환 또는 벤젠 환을 형성하며;
    Ar은 치환된 페닐, 치환된 벤조일; 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 2H-1,2,4-트리아졸릴, 2-메틸-1,2,4-트리아졸릴, 2,5-디메틸-1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 티에닐 및 푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되지 않거나 치 환된 헤테로아릴이고;
    Y는 수소, -SO2NR5R6, -(CH2)nNR7R8, -CH=N-OR9, -C(O)NR7R8, -C(O)R9, -CH(OH)R9, -(CH2)nNHC(O)R9 또는 -NHSO2R9이며;
    R5 및 R6는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이다), 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, 페닐-C0-4 알킬, 페녹시-C1-4 알킬, 페닐-아미노-C1-4 알킬, 피리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 푸라닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로푸라닐-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 모르폴리닐-C1-4 알킬, 이미다졸릴-C0-4 알킬, 인돌릴-C0-6 알킬, 벤즈이미다졸릴-C0-4 알킬, 피페리디닐-C0-4 알킬, 피페라지닐-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 디옥솔라닐-C0-4 알킬 및 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클 환을 형성하며;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C0-4 알킬, C3-8 사이클로알케닐-C0-4 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬카보닐, 페닐-C0-4 알킬, 페녹시-C1-4 알킬, 페닐-아미노-C1-4 알킬, 피리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 푸라닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로푸라닐-C0-4 알킬, 티오페닐-C0-4 알킬, 피롤릴-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 모르폴리닐-C1-4 알킬, 이미다졸릴-C0-4 알킬, 피라졸릴-C0-4 알킬, 벤즈이미다졸릴-C0-4 알킬, 피페리디닐-C0-4 알킬, 피페리디닐-C1-4 알킬카보닐, 피페라지닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로나프탈레닐-C0-4 알킬, 인다닐-C0-4 알킬, 디옥솔라닐-C0-4 알킬 및 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클 환을 형성하고;
    여기서, 필요한 경우에 전술한 그룹들은 불소, 염소, 브롬, 옥소, 하이드록시, -CF3, -OCF3, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알 킬, C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, C2-4 알카노일, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, -SO2NH2, 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리미디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피라지닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리도닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피페리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 이미다졸릴-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 모르폴리닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-아미노-C0-4 알킬 및 치환되지 않거나 치환된 벤조일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되는 방법.
  38. 제36항에 있어서, 질환 또는 상태가 괴사 또는 세포소멸에 기인한 세포 손상 또는 세포사로 인한 조직 손상, 뉴론 매개된 조직 손상 또는 질환, 허혈증 및 재관류 손상으로 인한 신경조직 손상, 신경학적 장애 및 신경변성 질환, 혈관 졸중, 심혈관 장애, 노화-관련된 황반변성, AIDS 및 그 밖의 면역노화 질환, 관절염, 아테롬성경화증, 악액질, 암, 복제 노화를 포함하는 골격근의 변성질환, 당뇨병, 두부 외상, 면역노화, 염증성 장질환, 근위축증, 골관절염, 골다공증, 만성 통증, 급성 통증, 신경병성 통증, 신경 발작, 말초신경 손상, 신부전증, 망막허혈, 패혈성 쇼크 및 노화로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  39. 제36항에 있어서, 질환 또는 상태가 괴사 또는 세포소멸에 기인한 세포 손상 또는 세포사로 인한 조직 손상, 뉴론 매개된 조직 손상 또는 질환, 뇌허혈, 두부외상, 졸중, 재관류 손상, 신경학적 장애 및 신경변성 질환, 혈관 졸중, 심혈관 장애, 심근경색, 심근허혈, 실험적 앨러지성 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS), 심장수술과 관련된 허혈, 노화-관련된 황반변성, 관절염, 아테롬성경화증, 암, 복제 노화를 포함하는 골격근의 변성질환, 당뇨병 및 당뇨성 심근증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  40. 화학식 I의 화합물 및 이의 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자의 뉴론 활성에 영향을 미치는 방법.
    화학식 I
    Figure 112006078939028-PCT00371
    상기 화학식 I에서,
    R은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R1은 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고, 여기서, 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 하이드록시 또는 염소에 의해서 임의로 치환되며;
    R2는 Ar-Y이고, 여기서, Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 아릴로일 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 치환체는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이다), -NO2, -CH2NH2, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-4 알킬), -SO2Cl, -SO2(C1-4 알킬), 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y는 수소, -SO2NR5R6, -(CH2)nNR7R8, -CH=N-OR9, -C(O)NR7R8, -C(O)R9, -CH(OH)R9, -(CH2)nNHC(O)R9, -NHC(O)R9, -NHSO2R9 또는 -(CH2)nNHSO2R9이며;
    R3는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고, 여기서, 상기의 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 하이드록시 또는 염소에 의해서 임의로 치환되며;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C3-8 사이클로알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고; 또는
    R3와 R4는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 C4-8 사이클로알킬 환 또는 벤젠 환을 형성하며;
    R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-10 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이다), C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서, 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -O-아릴, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 헤테로아릴, -NHC(O)(C1-3 알킬), -COOH, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-3 알킬), -SO2N(C1-3 알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)N(C1-3 알킬)2, -SO2(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬) 또는 -N(C1-3 알킬)2에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있고; 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클을 형성하며; 여기서, 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 옥소, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-3 알킬)로부터 선택되고, 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있으며;
    R9는 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고; 여기서, 치환체는 불소, 염소, 브롬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕 시에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있고;
    R11은 하이드록시, C1-3 알콕시, -O-페닐, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2 또는 페닐이며;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    여기서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이며;
    아릴은 6 내지 10-원 방향족 모노- 또는 비사이클릭 환이고;
    헤테로사이클은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10-원 비방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이다.
  41. 제40항에 있어서,
    R은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R1은 메틸 또는 에틸이며;
    R3는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R4는 메틸 또는 에틸이고; 또는
    R3 및 R4가 함께 사이클로헥실 환 또는 벤젠 환을 형성하며;
    Ar은 치환된 페닐, 치환된 벤조일; 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 2H-1,2,4-트리아졸릴, 2-메틸-1,2,4-트리아졸릴, 2,5-디메틸-1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 티에닐 및 푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이고;
    Y는 수소, -SO2NR5R6, -(CH2)nNR7R8, -CH=N-OR9, -C(O)NR7R8, -C(O)R9, -CH(OH)R9, -(CH2)nNHC(O)R9 또는 -NHSO2R9이며;
    R5 및 R6는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이다), 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, 페닐-C0-4 알킬, 페녹시-C1-4 알킬, 페닐-아미노-C1-4 알킬, 피리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 푸라닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로푸라닐-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 모르폴리닐-C1-4 알킬, 이미다졸릴-C0-4 알킬, 인돌릴-C0-6 알킬, 벤즈이미다졸릴-C0-4 알킬, 피페리디닐-C0-4 알킬, 피페라지닐-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 디옥솔라닐-C0-4 알킬 및 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클 환을 형성하며;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C0-4 알킬, C3-8 사이클로알케닐-C0-4 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬카보닐, 페닐-C0-4 알킬, 페녹시-C1-4 알킬, 페닐-아미노-C1-4 알킬, 피리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 푸라닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로푸라닐-C0-4 알킬, 티오페닐-C0-4 알킬, 피롤릴-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 모르폴리닐-C1-4 알킬, 이미다졸릴-C0-4 알킬, 피라졸릴-C0-4 알킬, 벤즈이미다졸릴-C0-4 알킬, 피페리디닐-C0-4 알킬, 피페리디닐-C1-4 알킬카보닐, 피페라지닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로나프탈레닐-C0-4 알킬, 인다닐-C0-4 알킬, 디옥솔라닐-C0-4 알킬 및 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클 환을 형성하고;
    여기서, 필요한 경우에 전술한 그룹들은 불소, 염소, 브롬, 옥소, 하이드록시, -CF3, -OCF3, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, C2-4 알카노일, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, -SO2NH2, 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리미디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피라지닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리도닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피페리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 이미다졸릴-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 모르폴리닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-아미노-C0-4 알킬 및 치환되지 않거나 치환된 벤조일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 뉴론 활성이 손상된 뉴론의 자극, 뉴론 재생의 촉진, 신경 변성의 예방 및 신경학적 장애의 치료로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 손상된 뉴론이 뇌허혈, 망막허혈 또는 재관류 손상에 의한 방법.
  44. 제42항에 있어서, 신경학적 장애가 물리적 손상 또는 질환상태에 의해서 야기된 말초 신경병증, 외상성 뇌손상, 척수에 대한 물리적 손상, 뇌손상과 연관된 졸중, 신경변성과 관련된 신경학적 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 신경변성에 관한 신경학적 장애가 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 근위축성측삭경화증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  46. 제41항에 있어서, 뉴론 활성이 NMDA 독성에 의해서 매개되는 방법.
  47. 제41항에 있어서, 뉴론 활성이 NMDA 독성에 의해서 매개되지 않는 방법.
  48. 화학식 I의 화합물 및 이의 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자의 심혈관 장애를 치료하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112006078939028-PCT00372
    상기 화학식 I에서,
    R은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R1은 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고, 여기서, 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 하이드록시 또는 염소에 의해서 임의로 치환되며;
    R2는 Ar-Y이고, 여기서, Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 아릴로일 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 치환체는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이다), -NO2, -CH2NH2, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-4 알킬), -SO2Cl, -SO2(C1-4 알킬), 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y는 수소, -SO2NR5R6, -(CH2)nNR7R8, -CH=N-OR9, -C(O)NR7R8, -C(O)R9, -CH(OH)R9, -(CH2)nNHC(O)R9, -NHC(O)R9, -NHSO2R9 또는 -(CH2)nNHSO2R9이며;
    R3는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고, 여기서, 상기의 알킬 또는 알케닐은 하나 이상의 하이드록시 또는 염소에 의해서 임의로 치환되며;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C3-8 사이클로알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이고; 또는
    R3와 R4는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 C4-8 사이클로알킬 환 또는 벤젠 환을 형성하며;
    R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-10 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이고, y는 1 내지 9의 정수이며, x와 y의 합은 2n+1이다), C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서, 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -O-아릴, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 헤테로아릴, -NHC(O)(C1-3 알킬), -COOH, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-3 알킬), -SO2N(C1-3 알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)N(C1-3 알킬)2, -SO2(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬) 또는 -N(C1-3 알킬)2에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있고; 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클을 형성하며; 여기서, 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 옥소, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-3 알킬)로부터 선택되고, 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있으며;
    R9는 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고; 여기서, 치환체는 불소, 염소, 브롬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NH2, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-3 알킬) 및 -NH-SO2(C1-3 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시에 의해서 임의로 적어도 일치환될 수 있고;
    R11은 하이드록시, C1-3 알콕시, -O-페닐, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2 또는 페닐이며;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    여기서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이며;
    아릴은 6 내지 10-원 방향족 모노- 또는 비사이클릭 환이고;
    헤테로사이클은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10-원 비방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이다.
  49. 제48항에 있어서,
    R이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R1은 메틸 또는 에틸이며;
    R2는 치환된 페닐, 치환된 벤조일; 또는 1,2,3,-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 2H-1,2,4-트리아졸릴, 2-메틸-1,2,4-트리아졸릴, 2,5-디메틸-1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 또는 화학식 SO2NR5R6 또는 (CH2)nNR7R8에 의해서 치환된 푸라닐이고,
    여기서, R5 및 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, 페닐-C0-4 알킬, 페녹시-C1-4 알킬, 페닐-아미노-C1-4 알킬, 피리딜-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 푸라닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로푸라닐-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 모르폴리닐-C1-4 알킬, 이미다졸릴-C0-4 알킬, 벤즈이미다졸릴-C0-4 알킬, 피페리디닐-C0-4 알킬, 피페라지닐-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 디옥솔라닐-C0-4 알킬 및 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬이거나, 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클 환을 형성하며;
    여기서, 필요한 경우에, 전술한 그룹들은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, C1-6 알콕시카보닐, 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리미디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피라지닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리도닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피페리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 이미다졸릴-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 모르폴리닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-아미노-C0-4 알킬 및 치환되지 않거나 치환된 벤조일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    n은 1 내지 4의 정수이며;
    R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이 클로알킬-C0-4 알킬, C3-8 사이클로알케닐-C0-4 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-4 알콕시-C1-6 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬카보닐, 페닐-C0-4 알킬, 페녹시-C1-4 알킬, 페닐-아미노-C1-4 알킬, 피리디닐-C0-4 알킬, 피라지닐-C0-4 알킬, 푸라닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로푸라닐-C0-4 알킬, 티오페닐-C0-4 알킬, 피롤릴-C0-4 알킬, 피롤리디닐-C0-4 알킬, 모르폴리닐-C1-4 알킬, 이미다졸릴-C0-4 알킬, 벤즈이미다졸릴-C0-4 알킬, 피페리디닐-C0-4 알킬, 피페리디닐-C1-4 알킬카보닐, 피페라지닐-C0-4 알킬, 테트라하이드로나프탈레닐-C0-4 알킬, 인다닐-C0-4 알킬, 디옥솔라닐-C0-4 알킬 및 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클 환을 형성하며;
    여기서, 필요한 경우에, 전술한 그룹들은 불소, 염소, 브롬, 옥소, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, C1-6 알콕시카보닐, 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬 -아미노-C1-6알킬, C1-6 디알킬-아미노-C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피리미디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피라지닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리도닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피페리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 피롤리디닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 이미다졸릴-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 모르폴리닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 벤조디옥솔라닐-C0-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐-아미노-C0-4 알킬 및 치환되지 않거나 치환된 벤조일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    R3는 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R4는 메틸 또는 에틸이고; 또는
    R3 및 R4는 함께 사이클로헥실 환 또는 벤젠 환을 형성하는 방법.
  50. 제48항에 있어서, 심혈관 장애가 관상동맥 질환, 심근경색, 협심증, 심원성 쇼크 및 심혈관 조직손상인 방법.
  51. 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함하는 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자의 암을 치료하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 치료가 화학요법제와 함께 수행되는 방법.
  53. 제51항에 있어서, 치료가 방사선요법과 함께 수행되는 방법.
  54. 하나 이상의 제1항의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  55. 하나 이상의 제5항의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  56. 하나 이상의 제7항의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  57. 하나 이상의 제10항의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  58. 하나 이상의 제14항의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  59. 하나 이상의 제18항의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  60. 하나 이상의 제22항의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  61. 하나 이상의 제25항의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  62. 하나 이상의 제28항의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
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