JPH03112967A

JPH03112967A - イソキノロン誘導体

Info

Publication number: JPH03112967A
Application number: JP25117889A
Authority: JP
Inventors: Hideaki Natsukari; 夏苅　英昭; Hitoshi Ikeda; 池田　衡
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-09-26
Filing date: 1989-09-26
Publication date: 1991-05-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は優れた３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル
ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害作用を有する新
規なイソキノロン誘導体に関する。

本発明の化合物は哺乳動物におけるコレステロール生合
成の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性を阻
害し、コレステロール生合成を抑制するので高コレステ
ロール血症、および密接に関連するアテローム性動脈硬
化症、あるいはこれらに起因する各種疾患（例、心筋梗
塞などの虚血性心疾患及び脳梗塞、脳卒中などの脳血管
障害など）の予防、治療薬として有用である。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題］従来
、菌・カビ培養液から単離されたラクトン誘導体１例え
ばコンパクチン、メビノリン、Ｃ５−５１４がＨＭＧ−
ＣｏＡ還元酵素の阻害剤であることが公知である［　Ａ
、　Ｅｎｄｏ、　Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、。

２８．４０１（１９８５）］。純合成化合物に関しても
近年ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害活性を有する化合物が開示され
ており、例えば７位に六員環複素環基が置換された３、
５−ジヒドロキシ−６−へブテン（又はへブタン）酸誘
導体がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有することが
米国特許第４．７６１．４１９号（キノリン）、ヨーロ
ッパ特許出願第３０６．９２９Ａ号（ピリジン）、ヨー
ロッパ特許出願第３２４．３４７Ａ号（ピリダジン）、
ヨーロッパ特許出願第３０７．３４２号（ピリミジン）
で開示されているが、複素環基としてイソキノロン環を
有した化合物は従来全く合成されておらず、優れたＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用、血中コレステロール低下
作用を有し、高コレステロール血症予防治療薬として有
用なイソキノロン誘導体は今迄に見出されていなかった
。

［課題を解決するための手段］本発明者らは７位置換−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘ
プテン（又はヘゲタン）酸誘導体がＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素阻害作用を有することに着目し、その７位置換基に
ついて広範な化学修飾を行い、一般式（１）［式中、Ｘは−ＣＨ，−ＣＨ２または−ＣＨ＝　ＣＨ−を、を、Ｚは酸素または硫黄原子を、Ｒｒ、Ｈｘはそれぞれ
独立して、水素、置換されていてもよい炭化水素基また
は複素環基を、Ａ環は置換基を有していてもよいフェニ
ル環を表わす。］で表わされる新規イソキノロン誘導体
、そのエステルまたは塩の創製に成功しそれらの化合物
が優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有している
こと、従ってコレステロール生合成抑制作用を有するこ
とを見出し、これに基づいてさらに検討を重ねて本発明
を完成した。

即ち、本発明は（１）一般式（Ｉ）で表わされる新規イソキノロン誘導
体、そのエステルまたは塩。

（２）一般式（Ｉｆ）Ｊ＜’ １式中、Ｒはエステル化されていてもよいカルボキシル
基を、Ｒ’、Ｒ’、Ｘ、ＺおよびＡ環は前記と同意義を
示す。］で表わされる化合物またはその塩を還元反応に
付して、一般式ｃｒａ）ｋ’ ［式中、全ての記号は前記と同意義を示す。１で表わさ
れるヒドロキシ化合物を生成し、所望によりこれを加水
分解および好ましくは不活性溶媒中で加熱することによ
って一般式（Ｉｂ）Ｒ’ ［式中、全ての記号は前記と同意義を示す。］で表わさ
れるラクトン化合物に環化し、または所望により（Ｉａ
）のエステル体あるいは（Ｉ　ｂ）を加水分解反応に付
して、一般式（Ｉｏ）Ｋ′ ｒ式中、全ての記号は前記と同意義を示す。コで表わさ
れるヒドロキシカルボン酸化合物とし、また所望により
（Ｉｏ）を一般式（Ｉｄ）［式中、Ｍｎ＋は陽イオンを、他の全ての記号は前記と
同意義を示す。］で表わされる（工。）の薬学的に許容
し得る塩に変換することからなる新規イソキノロン誘導
体の製造法、および（３）化合物（１）、そのエステルまたは塩を含有して
なるコレステロール生合成阻害剤に関するものである。

上記一般式中、Ｒ′およびＲ２で示される置換基を有し
ていてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、アルケニル基などが挙
げられる。アルキル基としては、たとえば炭素数１から
ＩＯの直鎖状または分校状のものが好ましく、その例と
してはたとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、　５ｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ペンチル
、イソペンチル。

ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル。

ノナニル、デカニルなどが挙げられる。該アルキル基は
置換基を有していてもよい。この様な置換基はアルキル
基のいずれの位置に置換していてもよく、同一または異
なって１から５債、好ましくはＩから３個置換していて
もよい。そのような置換基としては、たとえばハロゲン
、アミノ（アシル。

アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールを置
換基として有していてもよい。）、シアノ、シクロアル
キル、アルケニル、アルコキシ（ハロゲン。

アリール、シクロアルキル、アルコキシを置換基として
有していてもよい。）、アリール（ハロゲン、アルキル
、アルコキシ、アルキルアミノ、カルバモイル、アルキ
ルスルホニル、シアノ、アシルオキシ、アラルキルオキ
シを置換基として有していてもよい。

）、上記のアリールと同様の置換基を有していてもよい
アリールオキシ、複素環（オキソ、アリール。

アルケニレン、ハロゲノアルキル、アルキル、アルコキ
シ、ハロゲン、カルバモイル、シアノを置換基として有
していてもよい。）、アシル、アシルオキシ、カルバモ
イルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アラルキル
（アルキル、アルコキシ、ハロゲン。

シアノを置換基として有していてもよい。）、アラルキ
ルオキシ（アシルオキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ
ゲンを置換基として有していてもよい、）。

アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルス
ルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、複素環基−
チオ（シアノ、アルキル、ハロゲン、オキソを置換基と
して有していてもよい。）、複素環（シアノ、アルキル
、ハロゲン、オキソを置換基として有していてもよい。

）−アルキル−チオ、アルキルオキシ力ルボニＪし、ア
リールカルボニルキシ、ハロゲン、アルコキシを置換基
として有していてもよい。）、フタルイミド、スクシン
イミドで示される基などが挙げられる。

シクロアルキル基としてはたとえば炭素数３から８のも
のが好ましく、その例としてはたとえばシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル。

シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど
が挙げられる。

アリール（ａｒｙｌ）基としては、たとえばフェニル。

ナフチル、ビフェニルなどが挙げられる。該アリール基
は置換基を有していてもよい。この様な置換基はアリー
ル基のいずれの位置に置換していてもよく、同一または
異なって１から５個、好ましくは１から３個置換してい
てもよい。該置換基の例としては、たとえば、前記アル
キル基が有していてもよい置換基と同様の基、あるいは
ヒドロキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルケニレ
ンなどの基が挙げられる。

アルケニル基としては、たとえば炭素数２から６のもの
が好ましく、その例としてはたとえばエチレン、アリル
（ａｌｌｙｌ）、　ｌ　、　３−ブタジェニル、２゜４
−ペンタジェニル、１，３．５−ヘキサトリエニルなど
が挙げられる。該アルケニル基は上記アルキル基と同様
に置換基を有していてもよく、その置換基としては、た
とえば炭素数１から６のアルキル（前記のアルキル基が
有していてもよい置換基と同様の基を有していてもよい
。）、ハロゲン。

７１Ｊ−ル（ハロゲン、アルキル、アルコキシを置換基
として有していてもよい。）、アシルなどの基が挙げら
れる。上記アルケニルは二重結合に関する異性体（Ｅ、
Ｚ体）を包含する。

上記一般式中、Ｒ’およびＲ２で示される複素環基とし
ては、たとえば１個の硫黄原子、窒素原子または酸素原
子を含む５〜７員複素環基、２〜４個の窒素原子を含む
５〜６員複素環基、１〜２個の窒素原子および１個の硫
黄原子または酸素原子を含む５〜６員複素環基が挙げら
れ、これらの複素環基は２個以下の窒素原子を含む６員
環基、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環基
と縮合していてもよい。

上記の複素環基の具体例としては、たとえば、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、
イミダゾリル、チアゾリル、インチアゾリル、オキサシ
リル、インキサゾリル、キノリル、テトラゾリル、チア
ジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル、トリア
ゾリル、チエニル、ピロリル、フリル、ピロリジニル、
イミダゾリジニル、ジチエタン、テトラヒドロピラニル
、テトラヒドロフラニル、ベンゾチエニル、ピラニル、
インドリル、イソインドジニル、クロマニルなどが挙げ
られる。

該複素環基は置換基を有していてもよく、置換基の数は
任意でよいが通常は１〜６個程度である。

そのような置換基としては、たとえばアミノ（アシルμ
ｍロダン置換アルキルアシル、フェニル、アルキルを置
換基として有していてもよい。）、ハロゲン、ニトロ、
スルホ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、チ
オキソ、Ｃ，、。アルキル（アリール。

ハロゲン、アルコキシ、アルキルスルホニル、ジアルキ
ルアミノを置換基として有していてもよい。）。

シクロアルキル、アルコキシ、炭素数１〜４のアシル、
アリール（ハロゲン、アルキル、アルコキシヲ置換基と
して有していてもよい。）、オキソ、チオキソ、Ｃ３，
アルキル−チオ［アリール、ハロゲン、アルコキシ、ア
ルキルスルホニル、ジアルキルアミノを置換基として有
していてもよい。］、複素環（アルキル、アルコキシ、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、ア
ルキルスルホニルを置換基として有していてもよい。）
で表わされる基などが挙げられる。

上記置換基の説明におけるハロゲンとしては、たとえば
塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。

上記置換基の説明におけるアルキルとしては、炭素数１
〜ｌＯ１さらに１〜６．あるいは１〜４のものが好まし
く、その例としてはたとえば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｌ−
ブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル
、ノニル、デシルなどが挙げられる。

上記置換基としてのシクロアルキルとしては、炭素数３
〜６のものが好ましく、その例としてはシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル。

シクロヘキシルなどが挙げられる。

上記置換基としてのアルコキシとしては、炭素数１〜４
のものが好ましく、その例としてはたとえばメトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブト
キシ、ｌ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。

上記置換基としてのアリールとしては、たとえばフェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる。

上記置換基としての複素環としては、前記した複素環と
同様のものが挙げられる。

上記置換基としてのアシルとしては、炭素数１〜６さら
に１〜４のものが好ましく、たとえばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル
、インバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどが挙げ
られる。

上記置換基として、のアラルキルとしてはたとえばベン
ジル、フェネチル、フェニルプロピルなどが挙げられる
。

上記置換基としてのアルケニルあるいはアルケニレンと
しては、前記したアルケニルと同様のものが挙げられる
。

上記各基における置換基は、１〜３個であることが好ま
しい。

上記一般式中、Ａ環は置換基を有していてもよい。該置
換基は、Ａ環のいずれの位置に置換していてもよく、同
一または異って１から５個、好ましくは１〜３個置換し
ていてもよい。このような置換基としては、たとえば、
前記Ｒ１およびＲ２においてアリール基が有していても
よい置換基と同様の基が挙げられる。

上記一般式中、Ｒで示されるカルボキシル基はエステル
化されていてもよく、該エステル残基としては、たとえ
ば、炭素数１から４のアルキル基（例、メチル、エチル
、プロピル、Ｌ−ブチルなど）あるいは置換アルキル基
（例、ベンジル、ジフェニルメチル、メトキシメチル、
２．２．２−トリクロロメチルなど）などが挙げられる
。

上記一般式中、Ｍ　で示される陽イオンは薬学的に許容
し得る陽イオンを示し、例えば金属（例、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、
亜鉛）から誘導される陽イオン、あるいはアンモニアま
たは有機窒素含有塩基（例、トリエチルアミン、ピペリ
ジン、ピロリジン。

ピリジン）などが誘導される陽イオンが挙げられる。

本発明において、目的化合物（１）は式（Ｉａ）。

（Ｉ　ｂ）、（Ｉ　ｏ）、（Ｉ　ｄ）を包含する化合物
である。

（Ｉ８）で表わされるヒドロキシ体は（ＩＩ）で表わさ
れるケト体を還元反応に付すことにより製造することが
できる。

還元はカルボニル基をアルコールに変換する還元剤を用
いて行うことができる。通常、不活性溶媒中で金属水素
化物が用いられる。たとえば、水素化ホウ素ナトリウム
、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム。

シアノ水素化ホウ素リチウムなどを用いて行なうことが
できる。好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが用いられ
る。本反応ではトリエチルホウ素。

トリーｎ−ブチルホウ素などトリアルキルホウ素の存在
下に行うことが好ましい。反応溶媒としてはメタノール
、エタノールのような低級アルコール類、ジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、あるいはベンゼン。

トルエンなどの炭化水素類を単独、または混合物として
用いることができる。好ましくはメタノールおよびテト
ラヒドロフランの混合物が用いられる。反応温度は通常
約−１００’Ｃ！から４０°Ｃ１好ましくは約−８０℃
から２５℃で行なわれる。還元剤の使用量は化合物ＣＴ
Ｉ）に対し通常１〜２当量、好ましくは１〜１．５当量
である。反応時間は用いられる原料、還元剤２反応温度
、溶媒の種類により異なるが、通常約１０分間から８時
間である。

このようにして得られる化合物（Ｉａ）のうち、カルボ
ン酸エステルは所望により、その酸（Ｉｏ）。

そのラクトン（Ｉｂ）あるいはその塩（Ｉｄ）へ変換さ
れ、また各々は常法により相互に変換することができる
。

ヒドロキシカルボン酸（Ｉ。）はエステル（Ｉａ）また
はラクトン（Ｉｂ）を通常の方法によって加水分解する
ことによって製造できる。一般に加水分解は不活性溶媒
中で塩基を用いて行なわれ、生成する（１．）の塩を酸
処理して遊離の（Ｉ　、）が得られる。

該加水分解に用いられる条件としては、塩基としてはア
ルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、
たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸
化カリウムまたは水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩
、たとえば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、あるい
はアルカリ金属アルコラード、たとえばナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、
カリウムエトキシドなどが用いられ、好ましくは水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムが用いられる。反応溶媒と
しては、水あるいはメタノール、エタノールのようなア
ルコール類、あるいはテトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類などが単独であるいは混合物で用い
られる。塩基の使用量は（Ｉ　ａ）に対して通常約１〜
３当量、好ましくは約１から１．５当量が用いられる。

反応温度は約０℃から１００℃好ましくは約１０’ｏか
ら４０°Ｃで行われる。反応時間は用いられる原料、塩
基１反応温度、溶媒の種類によって異なるが、通常的３
０　分間から６時間である。本反応によって、使用した
塩基のカチオンを対イオンとした（Ｉ　ｂ）の塩が得ら
れるが、この塩を酸で処理してカルボン酸（Ｉｂ）を単
離することができる。酸とじては、通常たとえば塩酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸水素カリウムなどの無機酸が
用いられる。

（Ｉｄ）で表わされる塩は前記（Ｉ　ａ）または（Ｉｂ
）から（Ｉｃ）を製造する際中間体として生成するので
、これを常法により単離することによって得られる。ま
た、（Ｉｃ）を所望の陽イオンを含む塩基と常法処理す
ることによって（Ｉ　ｄ）へ変換することもできる。

（Ｉｂ）で表わされるラクトン体はヒドロキシカルボン
酸（Ｉｃ）を無水の不活性溶媒中で加熱することによっ
て製造できる。該溶媒としてはベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル類などが単独であるいは混合物とし
て用いられる。

本反応ではＰ−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
などのスルホン酸化合物、酢酸、トリフルオロ酢酸など
のカルボン酸化合物、塩化水素、臭化水素。

硫酸などの無機酸化合物、あるいは三７フ化ホウ素エチ
ルエーテルなどのＬｅｗｉｓ酸化合物を触媒として使用
すると好ましい場合がある。このような酸触媒の使用量
は（ｒ　ｂ）に対し０．００１当量から０．１当量であ
る。反応温度は５０°Ｃから２００℃、好ましくは７０
℃から１５０℃である。

（Ｉｂ）から（Ｉｄ）への変換は脱水剤、たとえばジシ
クロへキシルカルボジイミド、■−エチルー　３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−シク
ロへキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイ
ミド　メト−ｐ−１ルエンスルホネートなどのカルボジ
イミド類と０℃から５０℃で、塩化メチレン、クロロホ
ルムなどのハロゲン化炭化水素類あるいはテトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類などの溶媒中で反
応させることによっても行うことができる。

このようにして得られる目的化合物（Ｉ）は、自体公知
の手段２例えば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、カラ
ムクロマトグラフィー、結晶化、再結晶、凍結乾燥など
により単離精製することができる。

目的化合物（Ｉ）は、Ｙ部分に関して２個の不斉炭素を
含むため、理論上４種類の異性体が存在し、さらにＸ部
分が−ＣＨ−ＣＨ−である場合は二重結合に関する２種
類の異性体が存在する。本発明はそれらの各異性体、お
よびそれらの混合物の双方を包含する。これら異性体の
うち、Ｘが一〇Ｈ−ＣＨ−の場合はＹに関しては、の基またはそのエステルまたはその塩である場合は、３
Ｒ，５Ｓの立体配置あるいはそのラセミ体３Ｒ５，５Ｓ
Ｒの立体配置が好ましく、Ｙがラセミ体４Ｒ３，６ＳＲ
の立体配置が好ましい。

また、Ｘが−ＣＨ，ＣＨ，−である場合はＹに関しては
、Ｙが上記の鎖状構造の場合、３Ｒ，５Ｒの立体配置あ
るいはそのラセミ体３ＲＳ、５Ｒ３の立体配置が好まし
く、Ｙが上記のラクトン構造の場合は４Ｒ，６Ｒの立体
配置あるいはそのラセミ体４Ｒ５，６ＲＳの立体配置が
好ましい。

また、Ｘが−ＣＨ−ＣＨ−である場合はＥ−立体配置が
好ましい。

化合物（Ｉ）は優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用
を有している。ＨＭＧ−ＣｏＡは哺乳動物におけるコレ
ステロール生合成の律速酵素であり、結果として、本化
合物はコレステロール生合成の抑制剤である。従って本
化合物は哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、イヌ
、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）におけ
る高コレステロール血症、および密接に関連するアテロ
ーム性動脈硬化症、あるいはこれらに起因する各種疾患
（例、心筋梗塞などの虚血性心疾患及び脳梗塞、脳卒中
などの脳血管障害など）の予防、治療薬として有用であ
る。

本発明の化合物を上記の医薬品として用いる場合、適宜
の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤と混合
し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの形態
で経口的または非経口的に投与することができる。投与
量は化合物（１）の種類、投与ルート、症状、患者の年
令などによっても異るが、例えば成人の高コレステロー
ル血症患者に経口的に投与する場合、１日量は体重１ｋ
ｇあたり約０．００５〜ｌ　ＯＯｍｇ、好ましくは約０
．０５〜５０ｍｇ、さらに好ましくは０−５−１０ｍｇ
で、この量を１日１〜３回に分割投与するのが好ましい
。

上記方法において原料化合物として用いられるＸが−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である化合物（Ｉ［ａ）、および−ＣＨ２Ｃ
Ｈｆｆｉ−である化合物（ｎｂ）は新規化合物であり、
たとえば反応図１１こ示す方法により製造できる。

（以下余白）反応図１（Ｉｌｂ）Ｘ＝−ＣＨ２＝ＣＨ２− （ＩＩ　ｂ）Ｘ＝−ＣＨｚ”ＣＨｚ− ［式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ，Ｘ、ＺおよびＡ環は前記と同
意義を、Ｒ′はＲと同意義を、Ｒ″はカルボキシル基の
保護基を示す、］図１においては、出発原料として、式（ＩＩ［）で示さ
れる２−アシル安息香酸誘導体が用いられる。

第１工程は、化合物（Ｉ［Ｉ）を式（Ｉｆｆ）ｐ蔦［式中、Ｒ１およびＲ′は前記と同意義を示す］で表わ
されるアミンと反応させ、（■）のカルボキシル基をア
ミド基へ変換し、化合物（■）を得る工程である。

本反応では化合物（Ｉ［［）のカルボン酸の反応性誘導
体と化合物（Ｉｆｆ）を反応させることにより行うこと
ができる。カルボン酸の反応性誘導体としては、たとえ
ば酸ハライド、活性エステル、酸無水物、アミド化合物
、活性チオエステル等が用いられ、特に酸ハライド、た
とえば酸クロリド、酸プロミドが好んで用いられる。酸
クロリドを用いる場合塩基の存在下実施することが好ま
しく、用られる塩基としては、たとえば脂肪族第三アミ
ン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ト
リプロピルアミン、トリーローブチルアミンなど）、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、シクロへ
キシルジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第
三アミン、たとえばジ−ｎ−ブチルアミン。

ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどのジ
アルキルアミン、たとえばピリジル、ルチジン、γ−コ
リジンなどの芳香族アミン、たとえばリチウム、ナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属。

たとえばカルシウム、マグルシウムなどのアルカリ土類
金属等の水酸化物または炭酸塩などが用いられる。

本方法においては化合物ＣＩ［［）に対して化合物（Ｉ
ｆ）を通常約１当量用いるが、反応に支障のないかぎり
、いづれかを過剰用いてもよい。塩基の使用量は副生ず
るハロゲン化水素を捕捉する量を用いるのが、過剰用い
てもよい。

本反応は、通常溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、
たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル。

プロピレンオキシド、ブチレンオキシドなどのエーテル
類、たとえば酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類
、たとえばクロロホルム、ジクロロメタン、ｌ、２−ジ
クロロエタン、ｌ、１．１−トリクロルエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、たとエバベンゼン、トルエン、ｎ
−ヘキサンなどの炭化水素類、たとえばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、たとえ
ばアセトニトリルなどのニトリル類など通常の有機溶媒
が単独または混合して用いられる。

また、前述の塩基のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用
することもできる。反応温度は、反応が進行するかぎり
特に限定されないが、通常的−５０°Ｃないし１５０°
Ｃ好ましくは約−３０°Ｃないし８０°Ｃで行なわれる
。用いられる原料、塩基、反応温度、溶媒の種類により
異なるが、通常数十分間から数十時間で反応は終了する
が、ときに数十日間を要することもある。

化合物（ｍ）の酸ハライドは、常法に従って容易得るこ
とができる。即ち、例えば塩化チオニル。

五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤を用いて、こ
れらと（ＤＩ）とを反応させ、常法に従って後処理すれ
ばよい。

第２工程は、化合物（ＩＶ）を塩基と処理して、分子内
付加反応させ閉環体（Ｖ）を得る工程である。

本反応で用いられる塩基としては、１．５−ジアザビシ
クロ［４，３，０１ノン−５−エン（ＤＢＮ）。

１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−
エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）、Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニ
ウム　ヒドロキシド（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｂ）のような有機
塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド。

水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミドのような無機塩基が
好んで用いられるが、第１工程で用いられるような塩基
も用いることができる。塩基の使用量は（■）に対して
通常０．５〜２０当量、好ましくはＩ〜５当量が用いら
れる。本反応は通常溶媒中で行なわれる。該溶媒として
は、第１工程で用いられるような溶媒が用いられる。反
応温度は使用する塩基の種類によって異なるが、通常的
−８０°Ｃから２００°Ｃ９好ましくは約−５０°Ｃか
ら１５０°Ｃで行なわれる。反応時間は、用いられる原
料、塩基１反応温度、溶媒の種類により異なるが、通常
約１０分間から２４時間である。

第３工程は、化合物（Ｖ）を脱水反応に付して新規なイ
ソキノロン誘導体（Ｖｉａ）とする工程である。

本反応は通常酸性触媒の存在下に行うことが好ましい。

該酸性触媒としてはたとえばｐ−トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸などのスルホン酸化合物、酢酸、トリ
フルオロ酢酸などのカルボン酸化合物、塩化水素、臭化
水素、硫酸などの無機酸化合物、三フフ化ホウ素エチル
エーテル、塩化アルミニウムなどのＬｅｗｉｓ酸化合物
などが用いられる酸性触媒の使用量は（Ｖ）に対して０
．１〜２０当量、好ましくは０．１〜５当量が用いられ
る。本反応は通常溶媒中で行なわれる。該溶媒としては
第１工程で用いられるような溶媒が用いられる。反応温
度は使用する酸の種類によって異なるが、通常的−１０
℃から２００°Ｃ好ましくは０°Ｃから１５０℃で行な
われる。反応時間は用いられる原料、塩基１反応源度、
溶媒の種類により異なるが、通常約３０分間から２４時
間である。

第４工程は（Ｖｌａ）のＲ′がカルボン酸エステルであ
る場合そのエステル基をカルボキシル基へ変換し、化合
物（■）を得る工程である。

本反応（ＶＩａ）のＲ′のエステル基の種類に応じて種
々の公知方法１例、Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆
５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ、　　ｌ　９８１．ｐ
ｌ　５７　１８７］により実施される。たとえば（ＶＴ
ａ）のエステル基がメチルエステル、エチルエステルな
どのような低級アルキルエステルである場合、化合物（
Ｉａ）または（Ｉｂ）を（Ｉ　ｃ）へ変換する工程で用
いられた塩基性条件下の反応と同様の方法が用いられる
。

本反応によって、（■）は使用した塩基のカチオンを対
イオンとする塩の形で得られるので、この塩を常法によ
り酸で処理してカルボン酸（■）へ変換し、単離する。

核酸としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫
酸水素カリウムなどの無機酸が用いられる。

第５工程は（■）のカルボキシル基を活性化し、次いで
炭素原子２個を延長してβ−ケト体（■）を得る工程で
ある。本工程は公知のカルボキシル基の増炭反応方法［
例、Ｄ、　Ｗ、　Ｂｒｏｏｋｓ、　Ｌ、　Ｄ、　−Ｌ。

Ｌｕ、　ａｎｄ　Ｓ、　ｍａｓａｍｕｎｅ、　Ａｎｇｅ
ｗ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ。

Ｅｎｇｌ、、　　ｌ　８．７２（１９７９）］あるいは
それに準じた方法を（■）に適用することによって実施
される。たとえば本工程を実施するに当っては、まず（
■）をたとえばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン
などの溶媒中、（■）に対して１〜２当量の、たとえば
１．１　−カルボニルジイミダゾールあるいは１．１　
−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）等のよう
な試薬とＯｏＣから５０°Ｃで反応させてイミダゾライ
ドとし、次いでイミダゾライドを単離することなく、（
■）に対し１〜３当量の次式％式％（）［式中ＲＩＩはカルボキシル基の保護基を示す］で表わ
されるマロン酸誘導体のマグネシウム塩と０℃から５０
℃で１〜４８時間反応させることによって行われる。

第６エ程は（■）のカルボキシル基を還元してアルコー
ル体（ｆｆ）を得る工程である。本工程は前記の（ｎ）
から（Ｉ　ａ）への変換と同様の方法によって実施でき
るが、本工程ではホウ素化合物の添加は必要としない。

Ｒ″で示される保護基としては、カルボキシル基の保護
葺上して知られているものが便宜に用いられる。例えば
、上記Ｒで示されるエステル化されたカルボキシル基に
おけるエステル基が使用されうる。かかる保護基として
好適な例は例えば炭素数１から４のアルキル基（例、メ
チル、エチル、グロピル、ｔ−ブチルなど）あるいは置
換アルキル基（例、ベンジル、ジフェニルメチル、メト
キシメチル、２，２．２−トリクロロメチルなど）など
が挙げられる。

第７エ程は（Ｉ［）のエステル基をカルボキシル基へ変
換し、化合物（ｘ）を得る工程である。本工程は前記の
第４工程における条件と同様の条件が用いられる。

第８工程は（Ｘ）のカルボキシル基を活性化し、次いで
炭素原子２個を延長してβ−ケト体（ＩＩ）を得る工程
である。本工程は前記の第５工程における条件と同様の
条件が用いられる。

第９工程は（ＶＩａ）の不飽和カルボキシル（またはエ
ステル）基をアリルアルコール基に変換して（ＩＩ）を
得る工程である。本反応は通常金属水素化物を還元剤と
して用いて行なわれる。たとえば、還元剤として水素化
アルミニウムイソブチルが好ましく用いられ、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類あるい
はベンゼン、トルエンなどの炭化水素類などの溶媒中で
、−８０℃から２５℃の温度で実施される。

第１Ｏ工程は（ＩＩ）のアルコールを醸化してアルデヒ
ド基に変換してＱｌ　ａ　）を得る工程である。

本反応は酸化剤として、たとえば活性化ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）を用いる方法１例、ＤＭｓｏ−＜ｃ
ｏｃｏ＞ｚ法、Ａ、　Ｊ、　Ｍａｎｃｕｓｓ、　Ｄ、　
Ｓ−Ｂｒｏｗｎｆａｉｎ、　ａｎｄ　Ｄ、　Ｓｗｅｒｎ
、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　４４　＋４１４８
（１９７９）；　ＤＭＳＯ−ピリジン・三酸化硫黄法、
　Ｊ、　Ｒ，Ｐａｒｉｋｈ　　ａｎｄ　Ｗ、　Ｖ、　Ｅ
、　Ｄｏｅｒｉｎｇ。

Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　　８９，５５
０５（１９６７）など］あるいは活性化二酸化マンガン
を用いる方法［例、Ｅ、　Ｆ、　Ｐｒａｔｔ　　ａｎｄ
　Ｊ、　Ｆ、　Ｖａｎ　ｄｅ　Ｃａ５ｔｌｅ、　Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　　２６　、　２９７３（１９６
１）など］など公知方法、あるいはそれに準じた方法に
より行うことができる。

第１１工程は（Ｉｌａ）のアルデヒド基にアセト酢酸ユ
ニットを付加させ（Ｉ［ａ）を得る工程である。

本反応はアセト酢酸エステルのナトリウムリチウムジア
ニオンを用いて公知方法［例、Ｇ、　Ａ、　Ｋｒａｕｓ
ａｎｄ　Ｐ、　Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋ、　Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、、　４８　＋　２１１１（１９８３）］
あるいはそれに準じた方法で行なわれる。たとえば、ア
セト酢酸エステルをテトラヒドロ７ラン中で、水素化ナ
トリウムおよびｎ−ブチルリチウムと反応させそのジア
ニオンとし、これにアルデヒド（Ｉｌａ）を反応させる
。

反応は通常約−８０℃から２５°Ｃで行なわれる。

第１２工程は（Ｖｌａ）の不飽和カルボキシル（または
エステル）基を飽和アルコール基へ還元し、（ｘｌ）を
得る工程である。本反応ではたとえば水素化ホウ素ナト
リウム−塩化リチウムを用いる公知方法１例、Ｙ、　Ｈ
ａｍａｄａ　ａｎｄ　Ｔ、　５ｈｉｏｉｒｉ、　Ｃｈｅ
ｍ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　３０．　１９２１（１９
８２）］あるいはそれに準じた方法で行なわれる。たと
えば（Ｖｉａ）をテトラヒドロフランとエチルアルコー
ルの混合溶媒中で（Ｖｉａ）に対して３−１０当量の水
素化ホウ素ナトリウム−塩化リチウムと約１０°Ｃから
８０℃で反応させることにより実施される。

第１３工程は（ｘｌ）のアルコールをアルデヒド基に酸
化しくＩＩ　ｂ　）を得る工程であり、第１０工程にお
ける条件と同様の条件が用いられる。かくして得られる
（ＩＩ　ｂ　）は前記第１１工程の方法と同様の方法に
より化合物（ｎｂ）へ変換することができる。

第１４工程は、化合物（ＶＴａ）のオキソ基をチオキソ
基に変換し化合物（ｖｉｂ）を得る工程である。

本工程はアミド基をチオアミド基に変換するチオ化試薬
１例えば三硫化リン、２．４−ビスメチルチオ−１，３
，２，４−ジチアホスフェタン　２．４−ジスルフィド
、２．４−ビス（４−７二ノキシフエニル）−１，３，
２，４−ジチアホスフェタン　２゜４−ジスルフィド、
２．４−ビス（４−フェニルチオフェニル）−１，３，
２，４−ジチアホスフェタン２．４−ジスルフィド、２
，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４
−ジチアホスフェタン２．４−ジスルフィドのような硫
黄とリンを含む化合物（Ｖｌａ）を反応させて行なうこ
とができる。

チオ化試薬の使用量は（Ｖｌａ）に対して０．５当量か
ら２０当量好ましくは０．５当量からｌＯ当量が用いら
れる。本反応は通常溶媒中で行なわれる。

該溶媒としては、第１工程で用いられるような溶媒を用
いることができ、さらにピリジン、ピコリンのような有
機塩基を溶媒として用いることもできる。反応温度は使
用するチオ化試薬の種類あるいは使用量によって異なる
が、通常約ｌＯ℃から２００°０．好ましくは約ｌＯ℃
から１５０℃である。反応時間は用いられる原料、チオ
化試薬の種類および使用量１反応温度、溶媒により異な
るが、通常約１時間から２４時間である。本工程により
２がＳである化合物（ｖｒｂ）を製造することができる
。また本工程と同様のチオ化反応を前述の化合物（Ｘ　
Ｉ　、Ｚ−０）および化合物（ｘｎ、ｚ−ｏ）に適用し
て、それぞれ対応するＺがＳである化合物に変換するこ
ともでき、これらのチオ化された化合物を用いてＺがＯ
である化合物の場合と同様の方法によりＺがＳである化
合物（Ｉ［ａ、ｌ１ｂ）を製造することができる。

上記第１から１４工程の各工程で得られる化合物は、自
体公知の精製手段たとえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒
抽出、カラムクロマトグラフィー、結晶化、再結晶など
により精製、採取していてもよいし、混合物のま一各々
次工程反応に使用してもよい。

図１の出発原料化合物（ＤＩ）は公知の方法１例、Ｐ、
　Ａｅｂｅｒｌｉ、　Ｐ、　Ｅｄｅｎ、　Ｊ、　Ｈ，Ｇ
ｏｇｅｒｔｙ、　Ｌ　Ｊ。

Ｈｏｕｌｉｈａｎ、　ａｎｄ　Ｃ，Ｐｅｎｂｅｒｔｈｙ
、　Ｊ、　Ｍｅｃｌ　Ｃｈｅｍ、。

１８、　　ｌ　７７（１９７５）；Ｊ、　Ｇｒｏｎｏｖ
ｓｋａ　ａｎｄ　Ｈ。

Ｍ、　Ｍｏｋｈｔａｒ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　
３８　、１６５７（１９８２）などＪあるいはそれに準
じた方法によ合成することができる。もう一方の原料化
合物（Ｉｆｆ）　ハ４−ハロゲノクロトン酸エステルヲ
式（Ｘ＋＋）Ｒ’Ｎ）（２（ＸＶＩ）で表わされるアミンと常法により反応させることにより
合成できる。

本発明化合物を評価するための生物試験法は以下のとお
りである。

ラット肝ミクロゾームＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻宣止里実験法雄Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｙ　ｌｅｙラット（体重３０
０−４００ｇ）を５％コレスチラミン添加食で５日間飼
育し肝ミクロソームを調製した。肝ミクロゾームのＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素活性はシャピロ（Ｓｈａｐｉｒｏ）
ら、バイオケム・バイオフイジカ・アク？　（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）、３７０巻、３６頁（１
９７４年）を一部変決して測定した。この操作において
酵素活性はＮＡＤＰＨの存在下に基質［３１４（：］−
）ＩＭＧ−ＣｏＡ］から′４Ｃ−メバロナートの生成を
測定することによって検定される。ｌ′Ｃ−メツくロナ
ートはそのラクトンに転化され、シリカ薄層クロマトク
ラフィー（５０：５０のベンゼン：アセトン中で展開）
により分離される。

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害を測定するため、ジメチル
スルホキシドに溶解し、緩衝液（１００ｍＭリン酸バッ
ファー、２０ｍＭ　　ＥＤＴＡ・２Ｎａｓ　　ｌ　０ｍ
Ｍジチオスレイトール）中に希釈した試験化合物をミク
ロソーム（１２０ｇｇ蛋白）と３７℃で１５分間インキ
ュベートし、その後ａ、ａ−［３−”Ｃ］−ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡ（０，５ｍＭ、５０００ｄｐｍ／ｎｍｏｌ）および
ＮＡＤＰＨ（２０ｍＭ）を添加して３７°Ｃで３０分間
インキュベートした。本発明化合物のうち代表的化合物
の１０’モル濃度（Ｍ）での阻害活性を阻害率（％）と
して表１に示す。対照としてメビノリン［メルク（Ｍｅ
ｒｃｋ　）社製］の阻害活性を併せ示す。

表−１実施例Ｎｏ。

メビノリン −１阻害率（％）７９．１９３．０９１．７９１．８ −１８０．３８１．５８５．８ −１７２．４７９．２この表は本発明化合物及び公知のメビノリンと対比して
予想外に優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有す
ることを立証している。

発明を実施するための最良の形態本発明は、さらに下記の実施例、参考例で詳しく説明さ
れるが、これらの例は単なる実施であって本発明を限定
するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲
で変化させてもよい。

実施例、参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶出
は、特記しない場合はＴ　Ｌ　Ｃ（Ｔｈ１ｎＬａｙｅｒ
　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフ
ィ）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては
、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６
０Ｆ□、を、展開溶媒としてカラムクロマトグラフィで
溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検
出器を採取した。カラムクロマトグラフィー用のシリカ
ゲルはメルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メツ
シユ）を用いた。室温とあるのは通常約ｌＯ°Ｃから３
５℃を意味する。実施例。

参考例中の略号は以下を意味する。

Ｊ：カップリング定数Ｈ２：ヘルツＳ　：シングレットｄ：ダブレットｔ　ニトリブレットｑ　：クワルテットＩ：マルチプレットｂニブロード参考例Ｉ４−インプロピルアミノクロトン酸　エチルエステルイソプロビルアミン（７，７ｇ）とトリエチルアミン（
１３，２ｇ）のエタノール（２００ｖｄｌ）溶液に室温
でかきまぜなから４−ブロモクロトン酸　エチルエステ
ル（２５，０ｇ）を１時間を要して滴下し、５゜５時間
室温でかきまぜる。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル
を加えてＩＮ−塩酸で抽出する。塩酸層に酢酸エチルを
加え、炭酸カリウム（粉末）を加えてアルカリ性とする
。分離する油状物を除去後、酢酸エチル層を分取し、水
層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、飽和食塩
水で洗浄後乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、溶媒を留去すると
標題化合物が淡黄色油状物（１４，６ｇ）として得られ
る。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ：　１−０５
（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　ｌ−２７（３Ｈ，ｔ、Ｊ
−７Ｈｚ）、　２．８３（ＬＨ，ｍ）、　３．３８（２
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　４．１８（２Ｈ，ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．９６（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝　１６．
２Ｈｚ）、　６．９８（ＩＬｄｔ、Ｊ＝　１６．６Ｈｚ
）参考例１（Ｅ）−７−［１，２−ジヒドロ−４−（４−−ｙルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ
−３−インキノリニル〕−５−ヒドロキシ−３−オキソ
−６−ヘプテン酸　メチルエステル工程１４−（Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾイ
ル］−Ｎ−イソプロピルアミノ）クロトン酸エチルエス
テル２−（４−フルオロベンゾイル）安息香酸（３、６６ｇ
）とピリジ７　（０、０３１ｎ）ｃｉ’）へ７ゼ７（４
０ｍ１２）溶液に塩化チオニル（１，６ｊ２）を加え、
１時間加熱還流する。溶媒を留去すると２−（４−フル
オロベンゾイル）安息香酸　クロリド（Ｉ　ＲＮｕｊ０’　：　１７９０ｃｍ−つが得られる
。本品ヲ塩ａｘ化メチレン（４０ｉｔ）に溶解し、４−イソプロピルア
ミノクロトン酸　エチルエステル（参考例Ｉ）（３，９
ｇ）とトリエチルアミン（３，０ｍ１２）の塩化メチレ
ン（４０ｉｍ）溶液に加え、室温で　１６時間かきまぜ
る。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、水、希
塩噛、水、炭酸水素ナトリウム水、および水で順次洗浄
する。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後溶媒を留
去すると標題化合物が無色結晶（４，５９ｇ）として得
られる。

融点　１０６−１０７°Ｃ（酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶）Ｉ　Ｒｙ　Ｎｕｊ０’　ｃｍ”　：　１７２５，１６６
０．１６２０．１５９５，１２７０゜ａｘ１２２５、１１７ＯＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｘ）ｐｐｍ：　　１．２
０（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、　　１゜２７（３Ｈ，ｔ
、Ｊ−７Ｈｚ）、　４．０５（３Ｈ，ｂｍ）、　４．１
８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．９３（ＬＨ，ｄ、
Ｊ−１６Ｈｚ）、　６．８６（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１６．
６Ｈｚ）、　７．００−７．９５（８Ｈ，ｍ）元素分析
値　Ｃｘ　ｓ　Ｈｘ　＊　Ｎ　Ｏ４Ｆ計算値　Ｃ，６９
，５１；　Ｈ，６，０９；　　Ｎ、　３．５２実測値　
Ｃ，６９，７１；　Ｈ，６，１１；　　Ｎ、　３．５６
エ程２（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］−
２−プロペン酸　エチルエステル工程ｌで得られる化合
物（１，７１ｇ）の無水トルエン（７５ｄ）懸濁液に１
．８−ジアザビシクロ［５゜４．０］ウンデセ−７−エ
ン（１，７ｍ１２）を加え、かきまぜながら１時間加熱
還流する。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、
硫酸水素カリウム水、水で順次洗浄する。酢酸エチル層
は乾燥（Ｎａ２Ｓｏ、）後、溶媒を留去すると標題化合
物が無色結晶（１゜４２ｇ）として得られる。

融点　２２０−２２１’Ｏ（アセトン−イソプロピルエ
ーテルから再結晶）Ｉ　ＲｙＮｕ”１ｇｍ−’：　３３５０．１７１５．１
６２０，１６００．１２６５ａｘＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ：　０．４３
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、帆９８（３）１．ｄ、Ｊ−
７Ｈｚ）、　１．２３（３８，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　４
．１０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１（１Ｂ、ｍ
）、　４．７３（ＬＨ，ｍ）、　６．０３（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１６Ｈｚ）、　６．６　７−６（８Ｈ，ｍ）、　８
．１３（ｌＨ，ｍ）元素分析値ＣｇｓＨ２ａＮＯ，Ｆ計算値　Ｃ，６９，５１；　Ｈ，６，０９；　Ｎ、　３
．５２実測値　Ｃ，６９，５３；　ｎ、　６．１６；　
Ｎ、　３．４６エ程３（Ｅ）−３−［１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−１オキソ−３
−インキノリニル１−２−プロペン酸エチルエステル工程２で得た化合物（１，６０ｇ）、ｐ−トルエンスル
ホン酸・水和物（１，６０ｇ）およびトルエン（１００
ｉｔ１２）の混合物を水分分離器を付けて２時間加熱還
流する。今後、反応液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナ
トリウム水および水で洗浄後、乾燥（Ｎａ！ＳＯ，）Ｌ
溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（１，４０ｇ）
として得られる。

８点１１０６−１１１’ｏ　（酸１１エチルーヘキサン
から再結晶）Ｉ　Ｒν””’ｃｍ−’：　１７２０．１６４５，１６
００．１３２０，１２７５゜ａｘ１２２０．１１７ＯＮＭＲ（９０ｔＪＨｚ、（：ＤＣｌｘ）ｐｐｍ：　１．
２３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１゜６７（６Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１４（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）
、　４．５２（１Ｈ，ｍ）、　５．６７（ＬＨ，ｄ、Ｊ
−１６Ｈｚ）、　６．９５−７．６（８Ｈ，ｍ）。

８．４７（ＬＨ、ｍ）元素分析値Ｃ２３Ｈ２□Ｎｏ、Ｆ計算値　Ｃ，７２，８１，Ｈ，５，８４，Ｎ、　：Ｌ６
９実測値　Ｃ，７２，６５，Ｈ，５，９１，Ｎ、　３．
６９工程４（Ｅ）−３−［１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−
３−イソキノリニル］−２−プロペン酸工程３で得た化
合物（１，２３ｇ）のエタノール（２５ｉｉｊ２）溶液
に室温でかきまぜながらｌＮ−Ｎａ０Ｈ（５ｄ）を加え
る。反応液を室温で１．５時間かきまぜた後、溶媒を留
去する。残留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層
を硫酸水素カリウム水で酸性とし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液は水洗後、乾燥（ＮａｌＳＯ４）Ｌ溶媒を留
去すると標題化合物が無色結晶（１，１３ｇ）として得
られる。

融点２３９’　−２４０°Ｃ（酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶）Ｉ　ＲｙＮｕｊｏｌａｍ−’：　３１００．１７２０．
１６４０．１６２０．１６００゜ａｘ１６５ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ：　　１．６
８（６Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、　４゜５３（ＩＨ，ｍ）
、　５．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）、　７．０−
７．６（８Ｈ。

ｍ）、　８．４８（ＬＨ，ｍ）、　　１０．２（ＬＨ，
ｂ）元素分析値　Ｃｚ＋ＨｔｓＮＯｓＦ計算値　Ｃ，７１，７８ｉ　Ｈ，５，１６ｉ　Ｎ、　３
．９９実測値　Ｃ，７１，５１；　Ｈ，５，２７；　Ｎ
、　３．８９工程５（Ｅ）−５−［１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−１オキソ−３
−インキノリニル］−３−オキソ−４−ペンテン酸　メ
チルエステル工程４で得た化合物（１，１５ｇ）の無水テトラヒドロ
フラン（４０ｉＬ１２）溶液に１．１　−カルボニルジ
イミダゾール（０，６０ｇ）を加え、室温で２時間かキ
マセた後、マロン酸モノメチルエステル　マグネシウム
塩（０，４５ｇ）を加え、室温で１４時間かきまぜる。

溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナ
トリウム水および水で順次洗浄後、乾燥（ＮａｌＳＯ４
）Ｌ溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（１，２５
ｇ）として得られる［ケト−エノール（約１：２）混合
物］。

融点１４５°−１４７°Ｃ（メタノールから再結晶）Ｉ
　ＲｙＮｕ”’　ｃｍ−’：　１６５０，１６００．１
２５０ａＸＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ：　１．６８
（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、　３゜４０（０，６Ｈ，ｓ
）、　３．７０（ＩＨ，ｓ）、　３．７３（２Ｈ，ｓ）
、　４．５（ＩＨ。

ｎ＋）、　４．８５（０，７Ｈ，ｓ）、　５．６３（０
，７Ｈ，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）、　６゜０３（０，３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、　６．９−７．６（８Ｈ，ｍ）、
　８．４８（ＩＨ，ｍ）元素分析値　ＣｚａＨｚｚＮＯ４Ｆ計算値　Ｃ，７０，７５ｉ　Ｈ，５，４４；　Ｎ、　３
．４４実測値　Ｃ，７０，３５；　Ｈ，５，４４；　Ｎ
、　３．６７エ程６（Ｅ）−５−［１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−
３−インキノリニル］−３−ヒドロキシ−４−ペンテン
酸　メチルエステル工程５で得た化合物（１，２５ｇ）のメタノール（４５
ｍ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ）を加
え、室温で４５分間かきまぜる。溶媒を留去し、残留物
に酢酸エチルを加え、希塩酸、水で順次洗浄後、乾燥（
Ｎａ、Ｓｏ、）　Ｌ溶媒を留去すると標題化合物が無色
結晶（１，２５ｇ）として得られる。

融点１７４°−１７６°Ｃ（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶）ｒ　Ｒ、Ｎｕｊｏｌｃｍ−＋、　３４００．１７４０．
１６３５，１６００．１２１’Ｏ。

ａＸ１５ＯＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ：　１．６７
（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、　２゜１２（２Ｈ，ｄ、Ｊ
−６Ｈｚ）、　３．７２（３Ｈ，ｓ）、　４．４３（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　４゜６７（ＬＨ，ｉ）、　５．４８（ＬＨ
，ｄｄ、Ｊ−１６，５Ｈｚ）、　６−３９（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１６Ｈｚ）、　６．９−７．６（８Ｈ，ｍ）、　８
．４８（ＩＨ，ｍ）元素分析値　Ｃ！４Ｈ□ＮＯ，Ｆ計算値　Ｃ，７０，４０；　Ｈ，５，９１；　Ｎ、　３
．４２実測値　Ｃ，７０，２５，Ｈ，６，０１；　Ｎ、
　３．３３工程７（Ｅ）−５−［１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−１オキソ−３
−インキノリニル１−３−ヒドロキシ−４−ペンテン酸工程６で得た化合物（１，２５ｇ）のメタノール（５０
ｍ）溶液に室温でかきまぜながらＩ　Ｎ　−Ｎａ０Ｈ（
６−）を加える。反応液を室温で２時間かきまぜた後、
溶媒を留去する。残留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄
後、水層を硫酸水素カリウム水で酸性とし、酢酸エチル
で抽出する。抽出液は水洗後、乾燥（ＮａｚＳＯａ）　
シ溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（０，８３ｇ
）として得られる。

融点２２８°−２２９℃（酢酸エチルから再結晶）Ｉ　
ＲｙＮｕ”’　ｃｍ””：　３３００．１７３５．１６
３０．１２３０，１１６５ａｘ元素分析値Ｃ＊　ｓ　Ｈ２２Ｎ　Ｏ４Ｆ計算値　Ｃ，６
９，８６；Ｈ，５，６１；　Ｎ、　３．５４実測値　Ｃ
，６９，７１；　Ｈ，５，６９；　Ｎ、　３．５１工程
８（Ｅ）−７−［１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）＝ｌ−オキソー
３−インキノリニル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−
６−ヘプテン酸　メチルエステル工程７で得た化合物（
６１０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｇｍ）溶
液に１．１−カルボニルジイミダゾール（３４０ｍｇ）
を加え、室温で１．５時間かきまぜた後、マロン酸モノ
メチルエステルマグネシウム塩（４０５ｍｇ）を加え、
室温で１９時間かきまぜる。溶媒を留去し、残留物に酢
酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水および水で順次
洗浄後、乾燥（Ｎａｚｓｏ４）　Ｌ溶媒を留去する。残
留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル−ヘキサン）に付すと標題化合物が無色結晶
（３５０ｍｇ）として得られる。

融点１０７’　−１０９°Ｃ（酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテルから再結晶）Ｉ　ＲｙＮｕｊ０’　ｃｍ−’：　３４００，１７５０
．１７１０．１６３５，１６００ａｘＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ：　　１．６
５（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２゜２７（２Ｈ，ｄ、
Ｊ−６Ｈｚ）、　２．７５（ｌＨ，ｂ）、　３−３８（
２８，ｓ）、　３゜７５（３Ｈ，ｓ）、　４．５（ＬＨ
，ｍ）、　４．６５（ＬＨ，ｍ）、　５．４２（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ−１６，５Ｈｚ）、　６．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−１６Ｈｚ）、　６．９−７．６（８Ｈ，ｍ）、　８．
４８（ＩＨ，ｍ）元素分析値　Ｃｚ＊ＨｚｓＮＯｓＦ計算値　Ｃ，６９，１７；　Ｈ，５，８０；　Ｎ、　３
．１０実測値　Ｃ，６９，４６；　Ｈ，５，８２；　Ｎ
、　３．１５参考例２（Ｅ）−７−［１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロ
フェニル）−７−メチル−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−３−インキノリニル］−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−６−ヘプテン酸　メチルエステル２−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチル安息香酸
と４−イソプロピルアミノクロトン酸　エチルエステル
（参考例りを用いて、参考例１（工程１−８）と同様の
工程を経て題記化合物が得られる。各工程で得られる化
合物の物理化学データを示す。

工程　１４−（Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）−４−メ
チルベンゾイル１−Ｎ−イソプロピルアミノ）クロトン
酸　エチルエステル融点　１０８−１１０°ＣＩ　Ｒｖ　Ｎｕｊ０’　ｃｍ−’　：　１７１９．１６
５９．１６２６．１５９７．１２７３゜ａｘ１２２９．１１６０．１１５３ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ：　１．２
０（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）。

１．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．４２（３Ｈ
，ｓ）、　４．０６（３Ｈ，ｍ）。

４．１８（２Ｈ，ｑ、’Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．９５（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）、　６．８３（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ
＝１６．５．４Ｈｚ）、　７．１−７．４（５Ｈ，ｍ）
、７．９（２Ｈ，ｍ）元素分析値　Ｃ２ｔ　Ｈ２＠　Ｎ　Ｏａ　Ｆ計算値　Ｃ
，７０，０６；　Ｈ，６，３７；　　Ｎ、　３．４０実
測値　Ｃ，６９，８６；　Ｈ，６，４６；　　Ｎ、　３
．５２工程２（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−６−メチル−２−（１−メチルエチル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−インキ
ノリニル］−２−プロペン酸　エチルエステル融点　２１９−２２０℃ Ｅ　Ｒｖ”ｊ０’　ｃｍ−’：　３３８６．１７２６．
１６３０ａＸＮ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ：　０
．４３（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）。

０．９８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．２６（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．４０（３Ｈ，ｓ）、　４
．１６（３Ｈ，ｍ）、　４．７７（ＩＨ，ｍ）、　６．
０９（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−１６Ｈｚ）、　６．７８−７．０１（３Ｈ，ｍ）、
　７．１２−７．３３（４Ｈ。

ｍ）、　８．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）元素分析値
Ｃ２４Ｈ２ａＮＯ＜Ｆ計算値　Ｃ，７０，０６；　Ｈ，６，３７；　Ｎ、　３
．４０実測値　Ｃ，７０−０１；　Ｈ，６，４０；　Ｎ
、　３．４６エ程３（Ｅ）−３−［１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロ
フェニル）−６−メチル−２−（１−メチルエチル）＝
１−オキソ−３−インキノリニル］−２−プロペン酸　
エチルエステル融点１２８−１３０°ＣＩ　Ｒｙ””’ｃｍ−’：　１７２１．１６５４．１６
１５．１５０６，１３７７゜ａＸ１３２５．１３０１．１２８０．１２１４．ｌ１７３Ｎ
ＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ：　１．２５
（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。

１．６８（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、　２．３４（３）
！、ｓ）、　４．１６（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４
．５１（ＩＨ，ｍ）、　５．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６
Ｈｚ）、　６゜７９（ＩＨ，ｓ）、７．１−７．４（５
Ｈ，ｍ）、　８−３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）元素分
析値Ｃ□Ｈ！４Ｎｏ、Ｆ計算値　Ｃ，７３，２６；　Ｈ，６，１５；　Ｎ、　３
．５６実測値　Ｃ，７３，１７；　Ｈ，６，２２；　Ｎ
、　３．２８工程４（Ｅ）−３−［１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロ
フェニル）−６−メチル−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−３−インキノリニル］−２−プロペン酸融点２６０−２６２℃ ｒ　ＲｙＮｕｊ０’　ｃｍ−’：　３０００（ｂ）、１
７２４，１６４０，１６１０゜ａｘ１６００．１５６０．１１６９ＮＭＲ（２００１４Ｈｚ、ＣＤＣｌ、）ｐｐｍ：　１．
６８（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

２．３４（３Ｈ，ｓ）、　４．５０（ＬＨ，ｍ）、　５
．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）。

６．７９（ＬＨ，ｓ）、　７．１−７．５（５Ｈ，ｍ）
、　８．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）元素分析値　Ｃｚｚ）Ｉ　２゜Ｎｏ、Ｆ計算値　Ｃ，７
２，３１；　Ｈ，５，５２；　Ｎ、　３．８３実測値　
Ｃ，７２，０９；　Ｈ，５，５９；　Ｎ、　３．７５工
程５（Ｅ）−５−［１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロ
フェニル）−６−メチル−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−３−インキノリニル］−３−オキソ−４−
ペンテン酸　メチルエステルＥケトーエタノールを混合
物］融点１４３−１４５℃ Ｉ　ＲＮｕ”’　ｃｍ−’：　１６４２，１６０９．１
５０８．１２４０ａｘＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ：　１．６
８（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

２．３４（３Ｈ，ｓ）、　３．４１（０，６Ｈ，ｓ）、
　３−７１（ＩＨ，ｓ）、　３．７４（２Ｈ，ｓ）、　
４−５（ＩＨ，ｍ）、　４．８５（０，７Ｈ，ｓ）、　
５．６１（０，７Ｈ。

ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）、　６．０３（０，３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
１６Ｈｚ）、　６．８０（ＬＨ。

ｓ）、　７．０−７．４（５Ｈ，ｍ）、　８．３５（ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１１゜６６（０，３ｕ、ｂ）元素分析値　Ｃｚ　ｓ　Ｈ２４Ｎ　Ｏ４Ｆ計算値　Ｃ，
７１，２４；　Ｈ，５，７４；　Ｎ、　３．３２実測値
　Ｃ，７０，９９；　Ｈ，５，８９；　Ｎ、　３．３３
工程６（Ｅ）−５−［１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロ
フェニル）−６−メチル−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−３−イソキノリニル］−３−ヒドロキシ−
４−ペンテン酸　メチルエステル融点１２６−１２８°
ＣＩ　ＲｙＮｕｊ０’ｃｍ−’：　３３９０．１７４２．
１６３５，１５０９．１２２２゜ａｘ１５４ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ：　１．６
６（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

２．１１（２Ｈ，ｍ）、　２．３３（３Ｈ，ｓ）、　２
．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

３．７０（３Ｈ，ｓ）、　４−４４（ＩＨ，ｍ）、　４
．６４（ＩＨ，ｍ）、　５．４５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１
６，５Ｈｚ）、６．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）、
　６．７８（ＩＨ，ｓ）、　７．１−７．３（５Ｈ，ｍ
）、　８．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）元素分析値　
ＣｚｓＨｚｇＮ０４Ｆ計算値　Ｃ，７０，９１；　Ｈ，６，１９；　Ｎ、　３
．３１実測値　Ｃ，７０，９８，Ｈ，６，２２；　Ｎ、
　３．２９工程７（Ｅ）−５−［１、，２−ジヒドロ−４−（４−フルオ
ロフェニル）−６−メチル−２−（１−メチルエチル）
−１−オキソ−３−インキノリニル１−３ヒドロキシ−
４−ペンテン酸融点２００−２０２°ＣＩ　ＲｙＮｕＪｏｌｃｍ”’：　３４００，１７１３，
１６１４．１５７２．１５０９゜ａｘ１３２４　、１２６６　、１２２３　、１１６ＯＮ　Ｍ
　Ｒ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）ｐｐｍ：　ｌ−６５
（６Ｈ，ｄ、Ｊ　−７Ｈｚ）。

２．１５（２Ｂ、ｍ）、　２．３３（３Ｈ，ｓ）、　４
．４５（ＬＨ，ｍ）、　４．６４（ＩＨ，ｍ）、　５．
４８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　１６．６Ｈｚ）、　６．３７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、　６．７８（ｌＨ，ｓ）
、　７．１　７−３（５Ｈ，ｍ）、　８−３４（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）元素分析値Ｃ！４Ｈ□Ｎｏ、Ｆ計算値　Ｃ，７０，４０；　Ｈ，５，９１；　Ｎ、　３
．４２実測値　Ｃ，７０，０６；Ｈ，５，９６；　Ｎ、
　３．３９工程８（Ｅ）−７−［１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロ
フェニル）−６−メチル−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−３−イソキノリニル］−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−６−ヘプテン酸　メチルエステル融点１３２−１３４°ＣＩ　ＲνＮ””　ＣＩ−’：　３４２５．１７５０．１
６４０，１２１５ａｘＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ：　１．６
４（６）１．ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）。

２．２６（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、　２．７７（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、　３゜４０（２８，ｓ）、　
３．７７（３Ｈ，ｓ）、　４．５０（ＩＨ，ｂ）、　４
．６２（ＩＨ。

ｍ）、　５．４０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝１６．５Ｈｚ）
、　６．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）、　６．７７
（ＩＨ，ｓ）、　７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）、　８．
３３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）元素分析値　Ｃ２７Ｈ！ＩＮ　０６Ｆ計算値　Ｃ，６９，６６ｉ　Ｈ，６，０６；　Ｎ、　３
．０１実測値　Ｃ，６９，４９；　Ｈ，６，０８；　Ｎ
、　２．９７参考例３（Ｅ）−７−［６−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−３−インキノリニル］−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−６−ヘプテン酸　メチルエステル４−クロロ−２−（４−フルオロベンゾイル）安息香酸
と４−イソプロピルアミノクロトン酸　エチルエステル
（参考例工）を用いて参考例１（工程１−８）と同様の
工程を経て題記化合物が得られる。各工程で得られる化
合物の物理化学データを示す。

工程１４−（Ｎ−［４−クロロ−２−（４−フルオロベンゾイ
ル）ベンゾイル］−Ｎ−イソプロピルアミノ）クロトン
酸　エチルエステル融点１０３−１０４℃ ＩＲｙＫＢｒｃｍ−’：　１７２４．１６６６．１６２
７．１５９８ａｘＮ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｘ）ｐｐｍ：　ｌ
　、２１（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）　。

１．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　３．９−４．１
（３Ｈ，ｍ）、　５．９３（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、　６．８１（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１
６．６Ｈｚ）、　６．９０−７゜９６（７Ｈ，ｍ）元素分析値　Ｃｘ５Ｈｔ、ＮＯ＋Ｃ（ＩＦ計算値　Ｃ，
６３，９６；　Ｈ，５，３７；　Ｎ、　３．２４実測値
　Ｃ，６４，３８；　Ｈ，５，４７；　Ｎ、　３．３２
工程２（Ｅ）−３−［６−クロロ−４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３インキノ
リニル］−２−プロペン酸　エチルニスアル融点　２１４−２１５℃ Ｉ　ＲｙＫＢｒｃｍ−’：　３３９６．１７２７．１６
３１．１６０１，１５０６゜ａｘ４４２Ｎ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ：　０
．４１（３Ｈ，ｄｊ＝７Ｈｚ）。

０．９８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．２６（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．８３（ｌＨ，ｓ）、　　
４．０６−４．２４（３８，ｂ）、　　４．７４（ＬＨ
，ｍ）、　６．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）、　６
．８０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１６，８Ｈｚ）、　６．９０
−７．５４（６Ｈ，ｍ）、　８．０９（ＩＩ、ｄ、Ｊ−
８Ｈｚ）元素分析値ＣｚｓＨｘｓＮＯ，Ｃ（ＩＦ計算値
　Ｃ，６３，９６；　Ｈ，５，３７；　Ｎ、　３．２４
実測値　Ｃ，６４，４０，Ｈ，５，４８；　Ｎ、　３．
２６エ程３（Ｅ）−３−［６−クロロ−１，２−ジヒドロ−４（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）１〜
オキソ−３−インキノリニル］−２−プロペン酸　エチ
ルエステル淡黄色油状物Ｉ　ＲｖＮｅａＬｃｍ−’：　２９７８，１７２０，１
６５６，１５９９，１５１０ａｘＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ：　１．２
５（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。

１．６７（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１５（２Ｈ
，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．４９（ＩＨ，ｍ）、　５．
６８（１８，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、　６．９５−７．５
４（７Ｈ。

ｍ）、　８．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）工程４（Ｅ）−３−［６−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−３−インキノリニル］−２−プロペン酸融点２５９−２６ｔ′ｃＩ　ＲｙＫＢ’　ｃｍ−’：　２９７６．１７２３，１
６０１．１５０９ａｘＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｘ）ｐｐｍ：　１．６
８（６Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）。

４．４８（ＩＨ，ｍ）、　５．６９（ＩＨ，ｄｊ−１６
Ｈｚ）、　６．９９（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．１５（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
　７．３７−７．５０（２Ｈ。

ｍ）、　８．３９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）元素分析値
　Ｃｚ　ｌＨｌｙ　Ｎ　Ｏ３Ｃ（２Ｆ計算値　Ｃ，６５
，３７；　Ｈ，４，４４；　Ｎ、　３．６３実測値　Ｃ
，６５，６９；　Ｈ，４，５３；　Ｎ、　３．６４工程
５（Ｅ）−５−［６−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−３−インキノリニル］−３＝オキソ−４−
ペンテン酸　メチルエステル［ケトーエノール聾混合物
］淡黄色泡状物Ｉ　Ｒｙ　ＫＢ’　ｃｍ−’：　２９５２．１７４６．
１６５０，１５９８，１５０９゜ａｘ４４７ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ：　１．６
７（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）。

３．４０（０，６Ｈ，ｓ）、　３．７１（０，９Ｈ，ｓ
）、　３．７４Ｃ２，ＩＨ，ｓ）。

４．６０（ＩＨ，ｍ）、　４．８７（０，７Ｈ，ｓ）、
　５．６４（０，７Ｈ，ｄｊ　−１６Ｈｚ）、　６．０
６（０，３Ｈ，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）、　６．９５−７．
７２（６Ｈ。

ｍ）、　８．３９（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）工程６（Ｅ）−５−［６−クロロ−１，２〜ジヒドロ−４−（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−３−インキノリニルゴー３ヒドロキシ−４
−ペンテン酸　メチルエステル淡黄色油状物１　Ｒ”ａｔｃｍ−’：　３４２０．２９３４．１７３
４．１６５３．１５０６ａｘＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）ｌ）ｐｉ：１．６
５（６Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　ｌ−９６−２−
２５（２Ｈ，＋ｎ）、　３．７０（３Ｈ，ｓ）、　４．
４４（ｌＨ，ｍ）。

４．６４（ＬＨ，ｍ）、　５．４７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝
１６，５Ｈｚ）、　６．３６（ＩＨ。

ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）、　６．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、７．Ｏ４−７−２６Ｃ４Ｈ，ｍ）、　７．３８（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、　８．３８（ＩＨ，ｄ
、Ｊ９Ｈｚ）工程７（Ｅ）−５−［６−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−３−インキノリニル］−３−ヒドロキシ−
４−ペンテン酸融点２０６−２０８℃ ＫＢｒ　　−ｒＩ　Ｒｖ　　　ｃｍ　　：　３４１２．１７３６．１６
３０，１６０１．１５１０ａｘＮ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ　ｘ）ｐｐｍ：
　ｌ　、６５（６Ｈ，ｄｄ　、　Ｊ　−７、１Ｈｚ）、
　２．０５−２．３３（２Ｈ，ｍ）、　４．４０４．５
２（ＩＨ，ｍ）、　４．６４（ＩＨ，ｍ）、　５．４９
（１８，ｄｄ、Ｊ−１６，５Ｈｚ）、　６．３７（ＩＨ
，ｄｄ。

Ｊ−１６，１Ｈｚ）、　６．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、　７．１４（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　７．３
８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−９，２Ｈｚ）、　８．３７（ｌＨ
，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）元素分析値ＣｚｓＨ２＋ＮＯ＊ＣＱＦ計算値　Ｃ，６４，２６；　Ｈ，４，９２；　Ｎ、　３
．２６実測値　Ｃ，６４，６３；　Ｈ，５，２１，Ｎ、
　３．１９工程８（Ｅ）−７−［６−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−３−インキノリニル］−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−６−゛ヘプテン酸　メチルエステル淡黄色油状物Ｉ　Ｒｙ　”ｔａｍ−’：　３４１０．２９７２．１７
５３．１６５６．１６３９゜ａｘ１５９８．１５０９ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＣＤＣ１５）ｐｐ：１．６５
（６Ｈ，ｄｄ、Ｊ−７，３Ｈｚ）、　２．２０（２Ｈ，
ｍ）、　２．７７（ｌＨ，ｂ）、　３．４０（２Ｈ，ｓ
）、　３．７７（３）ｆ、ｓ）、　４．５１ＣＩＨ，ｍ
＞、　４．８２（ｌ）ｆ、ｍ）、　５．４２（ＩＨ，ｄ
ｄ。

Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、　６−３４（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１６
Ｈｚ）、　６．９７（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．１５（４Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、
　７．３７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、　８．３
７（ＬＨ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）参考例４７−［１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−３−イソ
キノリニル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸
　エチルエステル工程１１．２−’；ヒトロー４−（４−フルオロフェニル）−
３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（１−メチルエ
チル）−１−オキソイソキノリン（Ｅ）−３−［１，２
−ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１
−メチルエチル）−１オキソ−３−イソキノリニル〕−
２−プロペン酸エチルエステル（参考例１．工程３０６
５０ｍｇ）のエタノール（３０ｄ）とテトラヒドロ７ラ
ン（２０ｄ）の混合溶液に塩化リチウム（３００ｍｇ）
とホウ素化水素ナトリウム（３００ｍｇ）を加えて、か
きまぜながら２時間加熱還流する。溶媒を留去し、残留
物に酢酸エチルを加え、水、硫酸水素カリウム水および
水で順次洗浄する。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ、５Ｏ４
）後溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（５８０ｍ
ｇ）として得られる。

融点１６７−１６９°Ｃ（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶）Ｉ　ＲｙＮｕｊ０’　ｃｍ−’：　３４２０．１６３５
．１３２０ａｘＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｘ）ｐｐｍ：　　１．７
２（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）。

２．６（４８，ｍ）、　３．５３（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈ
ｚ）、　４．６７（ＩＨ，ｍ）。

６．９−７．７（７Ｈ，ｍ）、　８．５（ＩＨ，ｍ）元
素分析値　Ｃ２１Ｈ２２Ｎ　Ｏｚ　Ｆ計算値　Ｃ，７４
，３１；　Ｈ，６，５３；　Ｎ、　４．１３実測値　Ｃ
，７３，９０；　Ｈ，６，６１；　Ｎ、　３．９９工程
２３−［１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−３−イン
キノリニル］ブロビオンアルデヒド工程１で得た化合物
（５８０ｍｇ）のＤＭＳＯ（８−）溶液に室温でかきま
ぜながらトリエチルアミン（０，５ｆｉｉｍ）とピリジ
ン・三酸化硫黄コンプレックス（ＰｒＳＯｓＸ　０　、
５０　ｇ）を加える。反応液を室温で１５分間かきまぜ
た後、再びトリエチルアミン（０，５０ｇｍ）とＰｙ−
ＳＯａ（０，５０ｇ）を加える。室温で１５分間かきま
ぜた後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出する。

抽出液を水洗、乾燥　（Ｎａ２ｓＯ４）後、溶媒を留去
すると標題化合物が淡褐色油状物（５００ｍｇ）として
得られる。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ：　１．７２
（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、　２゜７（４Ｈ，＋ｏ）、
　４．４（ＩＨ，ｍ）、　６．８（ＩＨ，ｍ）、　７−
１−７．６（７Ｈ。

ｍ）、　８．４５（ＩＨ，ｍ）、　９．６３（ＩＨ，ｓ
）氷晶はさらに精製することなく工程３に使用できる。

工程３７−［１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ３−インキ
ノリニル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸　
エチルエステル水素化ナトリウム（６０％油状物Ｘ８０ｍｇ）を乾燥テ
トラヒドロフラン（８ｍ１２）に加える。この懸濁液に
、０°Ｃでアルゴン雰囲気下、アセト酢酸エチル（０，
２５ｍりをかきまぜながら加え、そのま〜１５分間かき
まぜる。この混合物を一７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリ
チウム（ヘキサ２９１．６Ｍ溶液Ｘ２．４ｗｆｌ）を加
え、さらに１５分間かきまぜる。

この混合物に、工程２で得ｊ；化合物（０，５０ｇ）の
テトラヒドロ７ラン（５−）溶液を一７８°Ｃでかきま
ぜながら加え、そのまふ１５分間かきまぜる。

反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥（Ｎａ＊５Ｏ４）　シ、溶媒
を留去する。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付すと標題化
合物が淡黄色油状物Ｃ０，２０ｇ）として得られる。

Ｉ　ＲｙＮ８ａｔｃｍ”：　３４００．２９５０．１７
４０，１６４０，１６０５゜ａＸ１５１０．１３２ＯＮ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　ｘ）ｐｐｍ：　
　Ｉ　、３０（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ　−７Ｈｚ）　。

１−７（８Ｈ，ｍ）、　２．５５（２８，ｄ、Ｊ−６Ｈ
ｚ）、　２．８（３Ｈ，ｍ）、　３゜４１（２Ｈ，ｓ）
、　３．９０（ＩＨ，ｂ）、　４．２０（２Ｈ，ｑ、Ｊ
−７Ｈｚ）、　４゜６２（ＬＨ，ｍ）、　６．８１（２
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　７．１−７．５（６Ｈ
，Ｉｌ＋）、　８．４３（ＩＨ，ｍ）実施例１−１［３Ｒつ、５　Ｓ”（Ｅ）］−７−［１，２−ジヒドロ
−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−１−オキソ−３−イソキノリニル］−３゜５−
ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸　メチルエステルトリエチルボランのヘキサン溶液（１ＭＸ０．８５−）
を無水テトラヒドロフラン（８−）と無水メタノール（
２−）の混合液にアルゴン雰囲気下、室温で加え２５分
間かきまぜる。この溶液を一７０℃に冷却し、（Ｅ）−
７−［１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−３−イン
キノリニル１−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプ
テン酸　メチルエステル（参考例Ｉ　Ｘ３５０ｍｇ）の
無水テトラヒドロ７ラン（２１１ｄｌ）と無水メタノー
ル（０，５Ｒ１２）の混合溶液を加え、−７０℃で２５
分間かきまぜた後、水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ
）を加え、さらに同温で１時間かきまぜる。反応液を３
０％過酸化水素（ｌ顧）と水（３ｔ１２）の混合液に０
℃で加え、１０分間かきまぜた後、酢酸エチルで抽出す
る。

抽出液は亜硫酸水素ナトリウム水および水で順次洗浄後
、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル−ヘキサン）に付すと標題化合物が無色油状物（３３
０ｍｇ）として得られる。

Ｉ　ＲｙＮｕＪ０’ｃｍ−’：　３４００．１７３５．
１６３０．１６００，１５１０゜ａｘ１３３０．１２１５Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）ｐｐｍ：　　１
．２（２Ｈ，ｍ）、　　１．６６（６Ｈ，ｄ。

Ｊ−７Ｈｚ）、　２．３９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
　３．７３（３Ｈ，ｓ）、　４゜１（ＩＨ，ｍ）、　４
．３（ＩＨ，ｍ）、　　４．７０（１Ｂ、ｍ）、　　５
．４３（Ｉｆ（、ｄｄ。

Ｊ−１６，５Ｈｚ）、　６．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６
Ｈｚ）、　６．９−７．６（８Ｈ，ｍ）、　８．４５（
ＩＨ，ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：　４５３　（Ｍ　）実施例１−
２【４α、６β（Ｅ）］−６−（２−［１，２−ジヒドロ
−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−１−オキソ−３−インキノリニル］エチニル）
−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ビランー２−オン［３Ｒ”、５Ｓ”（Ｅ）］−３−［１，２−ジヒドロ−
４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−１−オキソ−３−インキノリニル１−３゜５−ジ
ヒドロキシ−６−ヘプテン酸　メチルエステル（実施例
１−　ＩＸｌ　２０ｍｇ）のメタノール（２−）溶液に
室温でかきまぜながらＩ　Ｎ　−ＮａＯＨ（０。

３５ｄ）を加える。反応液を室温で３０分間かきまぜた
後、溶媒を留去する。残留物に水を加え、酢酸エチルで
洗浄後、水層をＩＮ−塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽
出する。抽出液は水洗後、乾燥（Ｎａ２ＳＯＪＬ溶媒を
留去すると、［３Ｒ”、５５″′（Ｅ）］−７−［１，
２−ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−１−オキソ−３−イソキノリニル
］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸が無色油状
物として得られる。

この油状物をトルエン（１５ｄ）とテトラヒドロフラン
（２−）の混合液に溶解し、触媒量のｐ−トルエンスル
ホン酸・水和物を加え、水分分離器を付けて２０分間加
熱還流する。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナト
リウム水および水で順次洗浄後、乾燥（ＮａｚＳＯ＝）
　シ溶媒を留去する。残留物をシリカゲルを用いるカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付す
と標題化合物が無色結晶（９０ｍｇ）として得られる。

融点１８６°−１８８°Ｃ（酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶）Ｉ　ＲνＮｕ”１ｃｍ−’：　３４００．１７３０，１
６３０．１５１５．１２４０゜ａｘ２２ＯＮ　Ｍ　Ｒ（２７０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ　ｓ　＋　Ｄｚ
Ｏ）ｐｐｍ：　　１．２３（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝１７
．１１．３Ｈｚ）、　　１．５６（ＬＨ，ｍ）、　　１
．６６（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、　　１．６７（ｌ）
ｌ、ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、　２．５９（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ
＝１８．４．ＩＨｚ）、　２．６５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
１８，５）１ｚ）、　４．１３（ＩＨ，ｍ）、　４゜６
２（ＩＨ，ｍ）、　５．１１（ＩＨ，ｍ）、５．４８（
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１６，６Ｈｚ）、　６．４０（ＬＨ，
ｄｄ、Ｊ−１６，２Ｈｚ）、　７．０１（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ−８，２Ｈｚ）、　７．０８−７．２１（４Ｈ，ｍ）
、　７．５（２Ｈ，ｍ）、　８．４５（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ　＝　８．２Ｈｚ）元素分析値　Ｃｘ５ＨｚａＮＯ，Ｆ計算値　Ｃ，７１，２４；　Ｈ，５，７４；　Ｎ、　３
．３２実測値　Ｃ，７１，５５；　Ｈ，５，７８；　Ｎ
、　３．３９実施例１−３［３Ｒオ、５Ｓ摩（Ｅ）］−７−［１，２−ジヒドロ−
４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−１−オキソ−３−インキノリニル１−３゜５−ジ
ヒドロキシ−６−ヘプテン酸　ナトリウム塩［３Ｒ津、５Ｓ秀（Ｅ）］−７−［１，２−ジヒドロ−
４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−１−オキソ−３−インキノリニル］−３゜５−ジ
ヒドロキシ−６−ヘプテン酸　メチルエステル（実施例
１−　Ｉ　Ｘ８８ｍｇ）のメタノール（１，６顧）溶液
に室温でかきまぜながらＩ　Ｎ　−ＮａＯＨ（０。

１８５ｍ）を加える。反応液を室温で１時間かきまぜた
後、溶媒を留去する。残留物に水を加え、酢酸エチルで
洗浄後、水層を濃縮し、濃縮液を凍結乾燥すると標題化
合物が白色粉末（８０ｍｇ）として得られる。融点１４
８°−１５１’Ｃ！Ｉ　ＲｙＫＢ’ｃｍ−’：　３４０
０．１６３０．１６００．１５８５．１５１０．１４０
５゜１ｌａｘ１３３０．１２１５ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤｚＯ）ｐｐｎ＋：　１．１６
（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−１４，８，４Ｈｚ）、　１．４６
（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１４．９．７Ｈｚ）、　１．５９
（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、　２．１９（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、　２−２５（ｌＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、　３．４６（ＩＨ，ｍ）、　４．
２３（ＩＨ，ｍ）、　４．８２（ＬＨ，ｍ）、　５．５
２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１６，７Ｈｚ）、　６．３９（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ　−１６Ｈｚ）、　７．０−７．２（５Ｈ，
ｍ）、　７．５（２）１．ｍ）、　８．２５（ＬＨ。

ｍ）元素分析値Ｃｘ＊ＨｔｓＮ　ＯＢＦ　Ｎａ−１，８Ｈ２
０計算値　Ｃ，ａｏ、ｓｏ；　Ｈ，５，８４；　Ｎ、　
２．８４実測値　Ｃ，６１，０１；　Ｈ，６，０３；　
Ｎ、　２．７１実施例２−１［３Ｒ“、５Ｓ重（Ｅ）］−７−［１，２−ジヒドロ−
４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１
−メチルエチル）−１−オキソ−３−イソキノリニル］
−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチルエステ
ル参考例２（工程８）で得た化合物（２３０ｍｇ）を用い
て実施例１−１と同様に反応、処理すると標題化合物が
無色油状物（１７５ｍｇ）として得られる。

Ｉ　ＲｙＮ８”　ｃｍ−’：　３４００．１７４０，１
６３０，１５１５，１３２５゜ａｘ２２ＯＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｘ）ｐｐｍ：　１．１
５（２Ｈ，ｍ）、　　１−６５（６Ｈ。

ｄｄ、Ｊ−７，２，５Ｈｚ）、　２．３２（３Ｈ，ｓ）
、　２．４０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．５３（
ＬＨ，ｓ）、　３．６９（ＩＨ，ｂ）、　３．７４（３
Ｈ，ｓ）、　４゜０６（ＩＨ，ｍ）、　４−３２（ｌＨ
，ｍ）、　４．６６（１１（、ｍ）、　５．４２（ＩＨ
。

ｄｄ、Ｊ−１６，５Ｈｚ）、　６．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１６Ｈｚ）、　６．７７（ＩＨ。

ｓ）、　７．０６−７．２６（５Ｈ，ｍ）、　８．３２
（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）マススペクトルｍ／ｅ：　４
６７　（Ｍ　）実施例２−２［４σ、６β（Ｅ）］−］６−２−［１，２−ジヒドロ
−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（
１−メチルエチル）−１−オキソ−３−インキノリニル
］エチニル）−４−ヒドロキシ−３，４，５゜６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン実施例２−１で得た
化合物（８０ｍｇ）を用いて実施例１−２と同様に反応
、処理すると標題化合物が無色結晶（６０ｍｇ）として
得られる。

融点２２６−２２８°ＣＩ　ＲＮｕ”’　ｃｍ−’：　３３７２．１７３７，１
６２９，１５０９．１２１９ａｘＮ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｘ）ｐｐｍ：　１
．２８（ＩＨ，ｍ）、　　１．５４（ＩＨ。

ｍ）、　１．６６（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　
２．０７（ＩＨ，ｂ）、　２．３３（３Ｈ，ｓ）、　２
．５−２．８（２Ｈ，ｍ）、　４．１５（ＩＨ，ｂ）、
　４．１６（ＩＨ，ｍ）、　５．１２（ＩＨ，ｍ）、　
５．４６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、　ａ。

３９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）、　６．７７（ＬＨ，
ｓ）、　７．１２−７．３０（５Ｈ，ｓ）、　８．３４
（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）元素分析値　ＣｇｓＨｉａＮ
○、Ｆ計算値　Ｃ，７１，７１；　Ｈ，６，０２；　Ｎ、　３
．２２実測値　Ｃ，７１，８９；　Ｈ，６，１９；　Ｎ
、　３．２２実施例２−３［３Ｒ啼、５Ｓ令（Ｅ）］−７−［１，２−ジヒドロ−
４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２（ｌ−
メチルエチル）−１−オキソ−２−インキノリニル］−
３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩実施例２−１で得た化合物（５０ｍｇ）を用いて、実施
例１−３と同様に反応、処理すると標題化合物が白色粉
末（４５ｍｇ）として得られる。

融点１５６−１５９°ＣＩ　ＲｙＫＢ’　ｃｍ−’：　３４１０．２９３０．１
６４０−１６００．１５７７゜ａｘ１５０８．１４００．１３２２．１２２ＯＮＭＲ（２０
０ＭＨｚ、Ｄ、Ｏ）ｐｐｍ：　　１．１６（ＩＨ，ｍ）
、１．４６（ＬＨ，ｍ）、　１．６０（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、　３．４４（ＩＨ，ｂ）、４．２３（ＬＨ，
ｍ）、　５．５１（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、
　６．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）。

６．８７（ＩＨ，ｓ）、　７．０３−７．２２（４Ｈ，
ｍ）、　７．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．１
７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）元素分析値　ＣｚｓＨｚｙ
ＮＯ６ＦＮａ・ｌ−５ＨＩＯ計算値　Ｃ，６２，１４；
　Ｈ，６，０２；　Ｎ、　２．７９実測値　Ｃ，６１，
８２；　Ｈ，５，９３；　Ｎ、　２．８０実施例３−１［３Ｒ摩、５Ｓ”（Ｅ）］−７−［６−クロロ−１，２
−ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ
−メチルエチル）−１−オキソ−３−インキノリニル］
−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチルエステ
ル参考例３（工程８）で得た化合物（２００ｍｇ）を用い
て実施例１−１と同様に反応、処理すると標題化合物が
無色油状物（１７０ｍｇ）として得られる。

ｒ　Ｒ＄１””ｔｅｌｌｌ−’：　３４２０．１７３７
，１６４９，１６３８，１６００゜ａＸ５１ＯＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｘ）ｐｐｍ：　０．９
６−１．２１（２Ｈ，ｍ）、　１゜６５（６Ｈ，ｄｄ、
Ｊ−７，３Ｈｚ）、　２．４０（２Ｂ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、　３．５７（１８，ｂ）、　３．６４（ＩＨ，ｂ）
、３．７５（３Ｈ，ｓ）、　４．０９（ＩＨ，ｍ）、　
４．３２（ＩＨ，ｍ）、　４．６７（ＬＨ，ｍ）、　５
．４３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６゜５Ｈｚ）、　６．３１
（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１６，１Ｈｚ）、　６．９７（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．０７−７．２３（４Ｈ，＋
＋＋）、　７．３７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−９，２Ｈｚ）、
　８．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）実施例３−２［４α、６β（Ｅ）］−］６−＋２−６−クロロ−１゜
２−ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−１−オキソ−３−インキノリニル
］エチニル）−４−ヒドロキシ−３，４，５゜６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン実施例３−１で得た
化合物（７２ｍｇ）を用いて実施例１−２と同様に反応
、処理すると標題化合物が無色結晶（３０ｍｇ）として
得られる。

融点２２１−２２３°ＣＩ　ＲｙＫＢ’　ｃｍ−’：　３３８４．１７３３，１
６２７．１６００．１５０９゜ａｘ２３１ＮＭＲ（２００１ＪＨ２，ＣＤＣｌ５）ｐＩ）１１１：
　１．１０−１．３０（ＩＨ，ｍ）、　１゜５０−１．
５７（ＩＨ，ｍ）、　１．６５（６Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．
３Ｈｚ）、　１．９９（１８，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、２．
６０−２．６７（２Ｈ，ｍ）、　４．１６（ＬＨ，ｍ）
、　４．６０（ＬＨ，ｍ）、　５．１１（ＬＨ，ｍ）、
　５．４７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１６゜５Ｈｚ）、　６．
３８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１６，ＩＨｚ）、　６．９６（
ＬＨ，ｄ、Ｊ　−２Ｈｚ）、　７．１０−７．２０（４
Ｈ，＋ｎ）、　７．３９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ
）、　８．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）元素分析値　
ＣｚｓＨｚｓＮＯ４ＣＱＦ計算値　Ｃ，６５，８６ｉ　
Ｈ，５，０８；　Ｎ、　３．０７実測値　Ｃ，６５，９
６；　Ｈ，５，３０ｉ　Ｎ、　３．０１実施例３−３［３Ｒ今、５３惨（Ｅ）］−７−［６−クロロ−１，２
ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−
メチルエチル）−１−オキソ−２−イソキノリニル］−
３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩実施例３−１で得た化合物（５３ｍｇ）を用いて実施例
１−３と同様に反応、処理すると標題化合物が白色粉末
（４４ｍｇ）として得られる。

融点１３４−１３９°ＣＩ　ＲｙＫＢｒｃｍ−’：　３４２２．１６３６．１５
９９．１５７３，１５０９゜ａｘ４０５ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤｚＯ）ｐｐｍ：　１．１４（
ＩＨ，ｍ）、１．４４（ＩＨ，ｍ）、　１．５９（６Ｈ
，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、　２．２（２Ｈ，ｍ）、３．４８
（ＩＨ，ｍ）、　４．２１（ＩＨ，ｍ）、　５．４７（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、６．３５（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１６Ｈｚ）、　６．７５　７．３０（６Ｈ，ｍ）
、　７．９９（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝　９Ｈｚ）元素分析値　Ｃ，、Ｈ２，ＮＯ，ＣＱＦＮａ・３Ｈ２０
計算値　Ｃ，５４，６０；　Ｈ，５，５０；　Ｎ、　２
．５５実測値　Ｃ，５４，４７；　Ｈ，５，２２；　Ｎ
、　２．４７実施例４−１（３Ｒ”、５　Ｒ’）−７−［１，２−ジヒドロ−４−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−１−オキソ−３−インキノリニル］−３．５−ジヒド
ロキシヘプタン酸　エチルエステル参考例４で得た化合
物（０，１９ｇ）を用いて実施例１−１と同様に反応、
処理すると標題化合物が淡黄色油状物（０，１６ｇ）と
して得られる。

Ｉ　Ｒｖ”ｔｃｍ−’：　３４００，２９５０．１７３
０．１６３０．１６００゜ａｘ１５８０．１５０５，１４８０．１４４ＯＮＭＲ（２０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）ｐｐｍ：　１．２８（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．４−１．７（４Ｈ，ｍ）、　　１．７３（６Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ−７，３Ｈｚ）、　２．４１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、　２．６（２Ｈ，ｍ）、　３．７５（３Ｈ，ｂ
）、　４．１８（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、　４．２（
ＩＨ，ｂ）、　４．６２（ＩＨ，ｍ）、　６．８１（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ−７，２Ｈｚ）、　７．１−７．５（６Ｈ
，ｍ）、　８．４０（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ）実施例４−２（４σ、６β）−６−（２−［１，２−ジヒドロ−４−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−１−オキソ−３−インキノリニル］エチル）−４−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラ
ンー２−オン実施例４−１で得られる化合物（７５ｍｇ）を用いて実
施例１−２と同様に反応、処理すると標題化合物が無色
結晶（４３ｍｇ）として得られる。

融点１８８−１９０’０Ｉ　Ｒ、Ｎｕｊｏ’ｃｍ−＋：　３３５０，１７２５．
１６２５，１５１５．１２５０゜ａａＸ２２ＯＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ：　ｌ−５
１−９（４Ｈ，ｎ）、　１．７４（６Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７
．２Ｈｚ）、　２．１（ＩＨ，ｂ）、　２．５−２．９
（４Ｈ。

ｍ）、　４．３６（ｉｔ（、ｍ）、　４．５４（２Ｈ，
ｍ）、　６．８１（ＩＨ，ｍ）、　７゜１５　７．５５
（ｍ）、　８．４１（ＩＨ，ｍ）元素分析値　ＣｚｓＨ
ｚｓＮＯ＋Ｆ計算値　Ｃ，７０，９１；　Ｈ，６，１９；　Ｎ、　３
．３１実測値　Ｃ，７０，６７；　Ｈ，６，２６；　Ｎ
、　３．２６実施例４−３（３Ｒ資、５Ｒ”）−７−［１，２−ジヒドロ−４（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１
−オキソ−３−インキノリニル］−３，５−ジヒドロキ
シへブタン酸　ナトリウム塩参考例４−１で得られる化
合物（５０ｍｇ）を用いて実施例１−３と同様に反応、
処理すると標題化合物が白色粉末（４５ｍｇ）として得
られる。

融点１４５−１５０°ＣＩ　ＲｙＫＢ’　ｃｍ−’：　３４００．１６３５．１
６００．１５８０．１５１０゜ａｘ１４００．１３３０．１２１５ＮＭＲ（２００１ＪＨｚ、ＤｚＯ）ｐｐｍ：　１．５（
４Ｈ，ｍ）、　１．７０（６Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　２−３０（２Ｈ，ｂ）、　２．６（２
Ｈ，ｂ）、　３．６５（ＬＨ，ｍ）。

３．９５（ＩＨ，ｍ）、　４．８（ＩＨ，ｍ）、　６．
９２（ＩＨ，ｍ）、　７．１−７゜６（６Ｈ，ｍ）、　
８．２５（ＩＨ，ｍ）元素分析値　ＣｚｓＨ２７Ｎ　Ｏ
ｓＦ　Ｎａ　・２　Ｈ２０計算値　Ｃ，６０，ｌｌ；Ｈ
，６，２６；　Ｎ、　２．８０実測値　Ｃ，５９，９４
；　ｎ、　６．０７；　Ｎ、　２．８２実施例５［３Ｒ来、５５※（Ｅ）］　−７−［６，７−ジクロロ
−１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−１オキソ−３−インキノリ
ニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル
エステル４．５−ジクロロ−２−（４−フル才ロベンゾ
イル）安息香酸と４−イソプロピルアミノクロトン酸エ
チルエステルを用いて、参考例１と同様の方法により（
Ｅ）−７−［６，７−ジクロロ−１，２−ジヒドロ−４
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）−１−オキソ−３−イソキノリニル］−５−ヒドロキ
シ−３−オキソ−６−ヘプテン酸メチルエステルを製造
し、この化合物（６８ｍｇ）を用いて、実施例１−１と
同様に反応処理すると標題化合物が無色油状物（５９＋
Ｉ１ｇ）として得られる。

Ｉ　Ｒｖ”ａｔｃｍ−’：　３４２４，１７３７，１６
４９，１６３９．１５９８゜ａＸ１５０９．１４５９，１４０５．１３６４，１３１８゜
１２９８、　１２３３゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（２００ｍＨｚ、　　ＣＤ　ＣＩ２３）　ｐ
ｐｍ　＋　０．９６−１．３０（２Ｈ。

ｍ）、　１．６４（６Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　
２−４０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

３．６６（２Ｈ，ｂ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、４．０
８（ＩＨ，ｍ）、４．３２（ＩＨ。

ｍ）　、４．６６（ＩＨ，ｍ）　、５．４４（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝１６．５Ｈｚ）　、６．３０（ＩＨ。

ｄ、Ｊ□１６Ｈｚ）、７．００−７．２２（５）１．ｍ
）、８．５１（ＩＨ，ｓ）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−を、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼ を、Ｚは酸素または硫黄原子を、Ｒ＾１，Ｒ＾２はそれ
ぞれ独立して、水素、置換されていてもよい炭化水素基
または複素環基を、Ａ環は置換基を有していてもよいフ
ェニル環を表わす。］で表わされるイソキノロン誘導体
、そのエステルまたは塩。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはエステル化されていてもよいカルボキシル
基を、Ｘ，Ｚ，Ｒ＾１，Ｒ＾２およびＡ環は請求項（１
）記載と同意義。］で表わされる化合物またはその塩を
還元反応に付し、所望により環化反応に付すことを特徴
とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ＾１，Ｒ＾２およびＡ環は請求
項（１）記載と同意義］、そのエステルまたは塩の製造
法。
（３）請求項（１）記載のイソキノロン誘導体、そのエ
ステルまたは塩を含有してなるコレステロール生合成阻
害剤。