JPH11193289A - ピロールスルホンアミド誘導体 - Google Patents

ピロールスルホンアミド誘導体

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JPH11193289A
JPH11193289A JP9366756A JP36675697A JPH11193289A JP H11193289 A JPH11193289 A JP H11193289A JP 9366756 A JP9366756 A JP 9366756A JP 36675697 A JP36675697 A JP 36675697A JP H11193289 A JPH11193289 A JP H11193289A
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Akira Mizuno
章 水野
Makoto Shibata
誠 柴田
Chie Iwamori
智恵 岩森
Jiichi Fukami
治一 深見
Norio Inomata
則夫 猪俣
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Suntory Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 強力なセロトニン２受容体拮抗作用を有し、
かつ、毒性・副作用も低い虚血性心疾患などの治療、予
防に有用な化合物を提供する。 【解決手段】 下記式（I）で表されるピロールスルホ
ンアミド誘導体またはその塩並びにその製造方法。 ［式中、 で示される環Ｐは、 （Ｒはアルキル、シクロアルキルなど）で示されるピロ
ール環、点線は結合の存在または不存在を示し、結合が
存在する場合、Ｚ2は存在せず、Ｚ1はＨ、結合が存在し
ない場合、Ｚ1がＨでＺ2がＯＨなどを示す。 ｌは０ま
たは１を示し、Ａは、アルキレン、アルケニレン、アル
キニレン、Ｙは、基 （ＷはＣＨ、Ｃ＝またはＮを示し、ＷがＣＨの時、ｍは
０または１、Ｂはカルボニルなどを示し、ＷがＣ＝の
時、ｍは１、Ｂは基 （二重結合はＷで結合し、Ｒ4はアリールまたはアラル
キル）を示し、Ｅ1、Ｅ2はＨまたは低級アルキル、Ｄは
芳香族炭化水素または芳香族複素環）を示す］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、新規なピロールス
ルホンアミド誘導体に関し、さらに詳細には、強力かつ
選択性に優れたセロトニン２受容体拮抗作用を有し、例
えば狭心症、不整脈、心筋梗塞、心不全、ＰＴＣＡ後の
再狭窄の如き虚血性心疾患；脳梗塞、クモ膜下出血後の
脳後遺症の如き脳血管障害；閉塞性動脈硬化症、閉塞性
血栓血管炎、レーノー病の如き末梢循環障害；高血圧症
等の予防または治療に用いられる医薬品として有用なピ
ロロ［２,３−ｅ］［１,２］チアジン誘導体、ピロロ
［３,４−ｅ］［１,２］チアジン誘導体、ピロロ［２,
３−ｆ］［１,２］チアゼピン誘導体及びピロロ［３,４
−ｆ］［１,２］チアゼピン誘導体、それらの塩、それ
らの製造法ならびにそれらを有効成分とする医薬に関す
る。
【０００２】
【従来の技術およびその課題】セロトニンは血液成分で
ある血小板に多く含まれる化合物であり、他方、中枢神
経系では神経伝達物質として働いている。血小板におい
ては、トロンボキサンＡ2やＡＤＰ、コラーゲン等の刺
激に際して放出され、血小板及び血管平滑筋細胞にある
セロトニン２受容体の活性化を介して種々の血小板凝集
物質の放出やノルエピネフリンによるα1受容体を介し
た血管収縮に相乗的に働き、強い血小板凝集や血管収縮
を引き起こす［ P. M. Vanhoutte, Journal of Cardiov
ascularPharmacology, Vol.17 (Suppl.5), S6-S12(199
1) ］。
【０００３】また、セロトニンは血管平滑筋細胞の増殖
を亢進させることも知られている［S. Araki et al., A
therosclerosis, Vol. 83, p29-p34(1990) ］。 特に、
動脈硬化や心筋梗塞のように内皮細胞が損傷を受けた場
合にはセロトニンの血管収縮及び血栓形成作用はさらに
亢進し、心筋、脳及び末梢器官に対して血液供給を減少
させ、さらには途絶させると考えられている［ P. Goli
no et al., The New England Journal of Medicine, v
ol.324, No.10, p641-p648(1991), Y. Takiguchi et
al., Thrombosis and Haemostasis, vol.68(4), p460-
p463(1992),A.S.Weyrich et al.,American Journal of
Physiology, vol.263, H349-H358 (1992)］。 現在、セ
ロトニンやセロトニン２受容体のこのような作用に着目
し、セロトニン２受容体拮抗薬を心臓、脳及び末梢組織
の虚血性疾患用薬とする試みが進みつつある。
【０００４】セロトニン２受容体拮抗作用を有するもの
として、サルポグレラートをはじめいくつかの化合物が
知られているが、ピロロ［２,３−ｅ］［１,２］チアジ
ン骨格、ピロロ［３,４−ｅ］［１,２］チアジン骨格、
ピロロ［２,３−ｆ］［１,２］チアゼピン骨格及びピロ
ロ［３,４−ｆ］［１,２］チアゼピン骨格を有するもの
は知られていない。 また公知のセロトニン２受容体拮
抗作用を有するものは、活性強度、毒性・副作用などに
ついて未だ改良すべき点が多数残っている。さらに、抗
セロトニン作用とα1遮断作用を併有する薬剤は、α1遮
断作用に基づく降圧作用が有する起立性低血圧、反射性
頻脈などの副作用を軽減できる可能性があること、ま
た、高血圧症が虚血性心疾患の大きなリスクファクター
であることから、高血圧症、虚血性心疾患の治療、予防
に極めて有力な薬剤になると考えられる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記のような実情に鑑
み、本発明者らは、強力なセロトニン２受容体拮抗作用
を有し、かつ、毒性・副作用も低い虚血性心疾患、脳血
管障害、末梢循環障害の治療、予防に有用な化合物につ
いて鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表され
るピロールスルホンアミド誘導体が当該条件を満たすも
のであることを見い出した。また、本発明化合物のうち
には、α1遮断作用も併有する化合物があり、副作用の
少ない降圧剤等として有用であり、広く循環器系疾患の
治療、予防に用い得るものであることを見い出した。
【０００６】本発明は上記知見に基づくものであり、そ
の第一の目的は次の一般式（I）
【化５１】 ［式中、
【化５２】 で示される環Ｐは、次の構造、
【化５３】 （ここで、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、シクロ
アルキル−アルキル基または置換されていても良いアラ
ルキル基を示す）で示されるピロール環を意味し、点線
は結合の存在または不存在を示す。 点線結合が存在す
る場合、Ｚ2は存在せず、Ｚ1は水素原子を示す。 点線
結合が存在しない場合、Ｚ1が水素原子でＺ2が水酸基；
Ｚ1、Ｚ2が一緒になって酸素原子または基ＮＯＲ1（こ
こで、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよいアルキル
基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されてい
てもよいアリール基を示す）のいずれかを示す。 ｌは
０または１を示し、Ａは、置換されていてもよいアルキ
レン基、置換されていてもよいアルケニレン基または置
換されていてもよいアルキニレン基を示し、Ｙは、基
【化５４】 （ここで、ＷはＣＨ、Ｃ＝または窒素原子を示し、Ｗが
ＣＨを示す場合、ｍは０または１を示し、Ｂはカルボニ
ル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、
基−Ｃ（ＯＨ）Ｒ2−（ここでＲ2は置換されていてもよ
いアリール基を示す）、基−ＣＨＲ3−（ここで、Ｒ3は
置換されていてもよいアリール基を示す）または置換さ
れていてもよい環状もしくは非環状アセタール基を示
し、ＷがＣ＝を示す場合、ｍは１を示し、Ｂは基
【化５５】 （ここで、二重結合はＷで結合しており、Ｒ4は置換さ
れていてもよいアリール基または置換されていてもよい
アラルキル基を示す）を示し、Ｗが窒素原子を示す場
合、ｍは０または１を示し、Ｂはカルボニル基、スルホ
ニル基、アルキレン基、アルケニレン基、または基−Ｃ
ＨＲ5−（ここで、Ｒ5は置換されていてもよいアリール
基を示す）を示し、Ｅ1、Ｅ2はそれぞれ独立して、水素
原子または低級アルキル基を示し、Ｄは置換されていて
もよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳
香族複素環基を示す）を示す］で表わされるピロールス
ルホンアミド誘導体またはその塩を提供するものであ
る。
【０００７】また、本発明の他の目的は、上記ピロール
スルホンアミド誘導体（I）またはそれらの塩の製造法
を提供するものである。
【０００８】更に、本発明の別の目的は、上記ピロール
スルホンアミド誘導体（I）またはそれらの薬理学的に
許容されうる塩を有効成分とする循環器系疾患の治療等
に用いられる医薬を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明のピロールスルホンアミド
誘導体（I）において、環Ｐは次の何れかのピロール環
を示す。
【化５６】 （ここで、Ｒは前記した意味を有する）
【００１０】このピロール環の窒素原子に結合する基Ｒ
の好ましい例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ペンチル基等の好ましく
は炭素数１〜８の分岐していてもよいアルキル基；シク
ロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等
の炭素数３〜８のシクロアルキル基；シクロプロピルメ
チル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチ
ル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル-アルキル基；
ジフェニルメチル基、ベンジル基、フェネチル基等の炭
素数７〜２２のアラルキル基が挙げられる。 これらの
基は、例えば１またはそれ以上の水素原子が、それぞれ
フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メ
チル基、エチル基等の好ましくは炭素数１〜４のアルキ
ル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１
〜４のアルコキシ基で置換されていても良い。 これら
の中で、メチル基、エチル基が特に好ましい。
【００１１】また、本発明化合物（I）において、ｌは
０または１を示す。 環Ｐとｌの組み合わせとしては、
（Ａ）と１、（Ａ）と０、（Ｂ）と１が好ましい。これ
らの中で、（Ａ）と１、（Ａ）と０の組み合わせが特に
好ましい。
【００１２】一方、本発明化合物（I）において、基Ａ
の好ましい例としては、エチレン基、トリメチレン基、
テトラメチレン基、ペンタメチレン基、オクタメチレン
基等の炭素数２〜１０の分岐していてもよいアルキレン
基、２−ブテニレン基、３−ペンテニレン基等の炭素数
４〜１０の分岐していてもよいアルケニレン基、２−ブ
チニレン基、３−ペンチニレン基等の炭素数４〜１０の
分岐していてもよいアルキニレン基が挙げられ、これら
の基の１またはそれ以上の水素原子が、それぞれフッ素
原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子で置換され
ていても良い。以上の基の中で、トリメチレン基、テト
ラメチレン基が特に好ましい。
【００１３】更に、本発明化合物（I）の基Ｚ1および基
Ｚ2の好ましい例としては、点線結合が存在してＺ1が水
素原子であるもの、点線結合が存在せず、Ｚ1が水素原
子でＺ2が水酸基であるもの、Ｚ1とＺ2が一緒になって
酸素原子または基ＮＯＲ1を示すものが挙げられる。
【００１４】基ＮＯＲ1中のＲ1の好ましい例としては、
水素原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１
〜４の分岐していてもよいアルキル基、フェニル基、ナ
フチル基等の炭素数６〜１４のアリール基及びベンジル
基、フェネチル基等の炭素数７〜２２のアラルキル基が
挙げられ、これらの基の１またはそれ以上の水素原子
が、それぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロ
ゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１
〜４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好まし
くは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていても良
い。これらの中で水素原子およびメチル基が特に好まし
い。
【００１５】本発明化合物（I）において、Ｙは、基
【化５７】 （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｗ及びｍは前記した意味を
有する）であり、これに含まれる次の式、
【化５８】 （式中、Ｅ1、Ｅ2及びＷは前記した意味を有する）で示
される基は、ピペリジン及びピペラジンから誘導される
複素環基であって、環上の２以下の水素原子がメチル
基、エチル基等の好ましくは炭素数１〜４のアルキル基
で置換されていても良い。
【００１６】上記基が、ピペリジンから誘導される複素
環基であるときは、ｍは０または１であり（但し、Ｗが
Ｃ＝を示す場合はｍは1）、Ｂはカルボニル基、スルホ
ニル基、アルキレン基（好ましくは炭素数１〜４のアル
キレン基、特に好ましくはメチレン基）、アルケニレン
基（好ましくは炭素数２〜５のアルケニレン基、特に好
ましくは２−プロペニレン基）、基−Ｃ（ＯＨ）Ｒ2−
（Ｒ2は、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１４
のアリール基で、１以上の水素原子が置換されていても
良い）、基−ＣＨＲ3−（Ｒ3はフェニル基、ナフチル基
等の炭素数６〜１４のアリール基で、１以上の水素原子
が置換されていても良い）、基
【化５９】 （ここで、二重結合はＷで結合しており、Ｒ4は、フェ
ニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１４のアリール基及
びベンジル基、フェネチル基等の炭素数７〜２２のアラ
ルキル基を示し、これらの基は置換されていても良
い）、または１またはそれ以上の水素原子が置換されて
いても良い環状もしくは非環状アセタール基を示す。
【００１７】環状または非環状アセタールの例として
は、
【化６０】 等が挙げられる。
【００１８】また、上記のＢの定義中において、基
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4の置換基の好ましい例としては、１また
はそれ以上の、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素
数１〜４のアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の炭
素数６〜１４のアリール基、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基等の
好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、シア
ノ基、ニトロ基等が挙げられる。
【００１９】更に、環状もしくは非環状アセタールの置
換基の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭
素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の
炭素数６〜１４のアリール基及びベンジル基、フェネチ
ル基等の炭素数７〜２２のアラルキル基またはメチリデ
ン基、エチリデン基等の好ましくは炭素数１〜４のアル
キリデン基が挙げられる。これらのＢのうち特に好まし
いものとしては、カルボニル基が挙げられる。
【００２０】また、前記複素環がピペラジンから誘導さ
れる基であるときは、ｍは０または１（好ましくは０）
を示し、Ｂはカルボニル基、スルホニル基、アルキレン
基（好ましくは炭素数１〜４のアルキレン基、特に好ま
しくはメチレン基）、アルケニレン基（好ましくは炭素
数３〜６のアルケニレン基、特に好ましくは２−プロペ
ニレン基）、基−ＣＨＲ5−（Ｒ5はフェニル基、ナフチ
ル基等の炭素数６〜１４のアリール基を示す）を示す。
【００２１】上記のＲ5は更に、例えば、１またはそれ
以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原
子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１〜４の
アルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭
素数１〜４のアルコキシ基、水酸基等で置換されていて
も良い。
【００２２】上記したＢのうち、好ましいものとして
は、置換されていても良いフェニルメチレン基が挙げら
れる。
【００２３】Ｄの好ましい例としては、１もしくはそれ
以上の水素原子が置換されていても良いフェニル基また
は１もしくはそれ以上の水素原子が置換されていても良
いナフチル基等の好ましくは炭素数６〜２８の芳香族炭
化水素基が挙げられる。
【００２４】また、Ｄの好ましい別の例としては、１ま
たはそれ以上の水素原子が置換されていても良いピリジ
ル基、ピリミジニル基、ベンズイソチアゾリル基、ベン
ズイソオキサゾリル基、インダゾリル基、インドリル基
等の、好ましくは単環または二環性の３個以下のヘテロ
原子を含む芳香族複素環基が挙げられる。 ヘテロ原子
としては、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子が挙げら
れる。
【００２５】上記の芳香族炭化水素基あるいは芳香族複
素環基の置換基の例としては、例えばフッ素原子、塩素
原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基
等の好ましくは炭素数１〜４のアルキル基；メトキシ
基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１〜４のアルコキ
シ基：フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１４のア
リール基；ベンジル基、フェネチル基等の炭素数７〜２
２のアラルキル基；ベンジルオキシ基等の好ましくは炭
素数７〜２２のアラルキルオキシ基；シアノ基、ニトロ
基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコー
ル部分の炭素数は好ましくは１〜６）、低級アルキルス
ルホニルアミノ基（アルキル部分の炭素数は好ましくは
１〜４）、カルバモイル基、水酸基等が挙げられる。
【００２６】これらのＤのうち好ましいものとしては、
無置換またはハロゲン原子、アルコキシ基もしくは水酸
基で置換されたフェニル基、無置換またはハロゲン原子
で置換されたベンズイソチアゾリル基、無置換またはハ
ロゲン原子で置換されたベンズイソオキサゾリル基並び
に無置換またはハロゲン原子で置換されたインダゾリル
基が挙げられ、特に好ましいものとしては、無置換また
はフッ素原子、メトキシ基もしくは水酸基で置換された
フェニル基が挙げられる。
【００２７】本発明化合物（I）中には、異性体が存在
するものが多く含まれるが、本発明においては、これら
個々のすべての異性体及びこれらの混合物を含む。
【００２８】本発明のピロールスルホンアミド誘導体
（I）は種々の方法により製造できるが、例えば、以下
に示す方法１で得られたピロールスルホンアミド誘導体
（IIa）または（IIa'）を原料とし、方法２以降に記載
の方法のいずれかにより製造することが好ましい。
【００２９】方 法 １：出発原料として用いられるピ
ロールスルホンアミド誘導体（IIa）及び（IIa'）は、
例えば次の方法で合成することができる。
【００３０】（ａ）法 次式に従い、式（XII）で表わされる１位置換ピロール
−３−スルホン酸またはその塩を一般式（XIII）で表わ
される１位置換ピロール−３−スルホニルハライドに変
換し、この化合物（XIII）に一般式（XIV）で表される
グリシン、β−アラニンもしくはそれらの誘導体または
それらの有機もしくは無機塩と反応させ、必要に応じて
脱保護して一般式（XV）で表わされる化合物を得、この
化合物を閉環反応に付すことにより、一般式（IIa）及
び（IIa'）で表わされる化合物が得られる。
【００３１】
【化６１】 （式中、Ｍは水素イオン、アルカリ金属イオン、アルカ
リ土類金属イオンまたは第４級アンモニウムイオンを示
す。Ｍが水素イオン、アルカリ金属イオンまたは第４級
アンモニウムイオンを示す場合、ｐは１を示し、Ｍがア
ルカリ土類金属イオンを示す場合、ｐは２を示す。ｑは
０または１を示し、Ｒ、Ｒ6 、Ｘ"及びｌは前記した意
味を有する）
【００３２】上記式中、式（XII）で表される化合物の
Ｍは、水素イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン
などのアルカリ金属イオン、バリウムイオンなどのアル
カリ土類金属イオン、ピリジニウムイオンなどの第４級
アンモニウムイオンが例示される。式（XII）で表され
る化合物の代表的な製法として以下の二つの方法が挙げ
られる。
【００３３】〔化合物（XII）の製法−１〕式（XII）で
表わされる化合物は、下式に従い、１位置換ピロール
（XVIII）に三酸化イオウ・ピリジン錯塩などのスルホ
ン化剤を作用させた後、必要によって塩酸、硫酸などの
酸または水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化バリウムなどの塩基で処理すること
により得られる。
【００３４】
【化６２】 （式中、Ｍ、Ｒ、ｐ及びｑは前記した意味を有する）
【００３５】〔化合物（XII）の製法−２〕 式（XII）で表される化合物は、下式に従い、一般式（X
VII）で表される１位置換−２−トリ−ｎ−ブチルスタ
ニルピロールに四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンな
どの反応に関与しない溶媒中でトリメチルシリルクロロ
スルホネート（XIX）を作用させた後、加水分解するこ
とにより得られる。この際、塩基性物質を共存させて、
塩として取り出すこともできる。
【００３６】
【化６３】 （式中、Ｍ、Ｒ、ｐ及びｑは前記した意味を有する）
【００３７】また、化合物（XIII）は、エーテル、トル
エンなどの反応に関与しない溶媒中で化合物（XII）に
五塩化リン、五臭化リンなどを作用させることにより得
られる。
【００３８】更に、化合物（XIV）の基Ｒ6において、カ
ルボキシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基；ベンジル
基、９−アンスリルメチル基等の炭素数７〜２０のアラ
ルキル基のほか、「プロテクティブ グループス イン
オーガニック シンセシス（Protective Groups in O
rganic Synthesis)」（T.W.Greene 著；JohnWiley & So
ns 社）等に記載の一般に使用されている保護基を利用
することができる。
【００３９】更にまた、化合物（XV）の合成法の例とし
ては、化合物（XIII）に必要に応じて塩基を加え、式
（XIV）で表されるグリシン、β−アラニンもしくはそ
れらの誘導体またはそれらの有機もしくは無機酸を作用
させる方法を挙げることができる。 使用される塩基と
しては、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基
や、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウムなどの無機塩基が例示される。
【００４０】得られた化合物（XV）は、必要に応じて酸
もしくは塩基の作用によりまたは接触還元等の適当な手
段によって保護基を除去した後、環化反応に付される。
この環化反応は、化合物（XV）をメタンスルホン酸等
の有機酸または硫酸、ポリリン酸等の無機酸とともに、
またはこれらに五酸化リンを加えた混合物と共に室温〜
１７０℃、好ましくは８０〜１２０℃で処理することに
より行われる。この場合、必要に応じて反応に関与しな
い溶媒を加えても良い。
【００４１】また、環化反応として、化合物（XV）のう
ち、Ｒ6が水素原子である化合物に必要に応じてジメチ
ルホルムアミド等の触媒を添加した後、塩化オキサリ
ル、塩化チオニル、臭化チオニル、臭化オキサリル、ホ
スゲン、三塩化リン、三臭化リン、塩化ホスホリル、臭
化ホスホリル等で処理して対応する酸ハロゲン化物と
し、これをジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、
ニトロメタン等の溶媒中、塩化アルミニウム、臭化アル
ミニウム、三フッ化ホウ素・エーテル錯体、四塩化スズ
等のルイス酸存在下、−２０℃〜還流温度で処理するこ
とによっても実施できる。 上記反応において、反応条
件の変更によって、化合物（IIa）及び化合物（IIa'）
の生成割合を変化させることが可能である。
【００４２】（ｂ）法 次式に従い、式（XX）で表されるピロール−３−スルホ
ン酸またはその塩を一般式（XXI）で表されるピロール
−３−スルホニルハライドに変換し、この化合物（XX
I）に一般式（XIV）で表されるグリシン、β−アラニン
もしくはそれらの誘導体またはそれらの有機もしくは無
機塩と反応させ、必要に応じて脱保護して一般式（XXI
I）で表される化合物を得、この化合物を閉環反応に付
すことにより、一般式（IIb）及び（IIb'）で表される
化合物か得られる。次いで、化合物（IIb）、（IIb'）
のピロール−窒素原子に基Ｒを導入することにより、化
合物（IIa）および化合物（IIa'）がそれぞれ得られ
る。
【００４３】
【化６４】 （式中、Ｘ'''は脱離基を示し、Ｍ、Ｒ、Ｒ6 、Ｘ"、ｌ
及びｐは前記した意味を有する）
【００４４】上記式中、式（XX）で表される化合物は、
ピロールを出発原料として、方法１（ａ）法中、化合物
（XII）の製法−１に従って同様に合成することができ
る。また、化合物（XX）から化合物（IIb）及び化合物
（IIb'）への変換は、方法１（ａ）法の化合物（XII）
から化合物（IIa）及び化合物（IIa'）への変換と同様
の方法で実施できる。
【００４５】化合物（IIb）から化合物（IIa）への変換
は、化合物（IIb）を無機もしくは有機塩基で処理した
後、式（XVIa）または（XVIb）で表される化合物を反応
させるか、またはこれら塩基の存在下、化合物（IIb）
に化合物（XVIa）または化合物（XVIb）を作用させるこ
とにより行われる。
【００４６】化合物（XVIa）の基Ｘ'''における脱離基
としては、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタ
ンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキ
シ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなア
リールスルホニルオキシ基等が挙げられる。また、無機
もしくは有機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナト
リウム、トリエチルアミン、ナトリウム メトキシド、
カリウム ｔ−ブトキシド等が挙げられる。 さらに、こ
の反応に使用される溶媒としては、アセトン、２−ブタ
ノン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が
例示され、反応は−２０℃〜還流温度で行われる。
【００４７】一方、化合物（IIb'）から化合物（IIa'）
への変換も、上記の化合物（IIb）から化合物（IIa）へ
の変換方法と同一条件で実施できる。
【００４８】方 法 ２：ピロールスルホンアミド誘導
体（I）のうち、Ｚ1とＺ2が一緒になって酸素原子を示
す化合物（Ia）は、例えば下記に示す方法のいずれかに
より合成できる。
【００４９】（ａ）法 化合物（Ia）は、次の反応式に従い、一般式（II）で表
わされる化合物を一般式（III）で表わされる化合物と
反応させて一般式（IV）で表わされる化合物に変換し、
次いでこの化合物（IV）に式（V）で表わされる含窒素
化合物またはその塩を反応させることにより得られる。
【００５０】
【化６５】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｘ、Ｘ'、Ｙ及びｌは前記した意味
を有する）
【００５１】上記反応において、化合物（II）から化合
物（IV）への変換は、化合物（II）を無機塩基または有
機塩基で処理した後、化合物（II）に化合物（III）を
反応させるか、またはこれら塩基の共存下、化合物（I
I）に化合物（III）を作用させることにより行われる。
【００５２】化合物（III）の基Ｘ及びＸ'は脱離基であ
り、塩素、臭素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオ
キシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基またはｐ−
トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニ
ルオキシ基等が例示される。また、無機塩基または有機
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、トリ
エチルアミン、ナトリウム エトキシド、ナトリウム ビ
ス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブトキシ
ド等が例示される。 反応は、反応に関与しない溶媒中
で、−７８℃〜還流温度で行なわれる。
【００５３】得られた化合物（IV）と含窒素化合物
（V）から化合物（Ia）を製造するには、化合物（IV）
に含窒素化合物（V）またはその有機酸もしくは無機酸
塩を、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、コリ
ジン、カリウム ｔ−ブトキシド等の有機塩基や、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸
化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基と共に、
また、必要に応じて、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウ
ム等のヨウ化アルカリを添加して、無溶媒またはアセト
ン、２−ブタノン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、メタノール、エタノール等の溶媒中、室温〜１５
０℃で反応させれば良い。
【００５４】含窒素化合物（V）の例としては、１−フ
ェニルピペラジン、１−（２−フルオロフェニル）ピペ
ラジン、１−（３−フルオロフェニル）ピペラジン、１
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン、１−（２−クロロフェ
ニル）ピペラジン、１−（３−クロロフェニル）ピペラ
ジン、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン、１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メト
キシフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシフェニ
ル）ピペラジン、１−（４−メタンスルホンアミドフェ
ニル）ピペラジン、１−（４−シアノフェニル）ピペラ
ジン、１−（４−カルバモイルフェニル）ピペラジン、
１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピペラジン、
１−（２−ピリジル）ピペラジン、１−（２−ピリミジ
ニル）ピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ジフ
ェニルメチルピペラジン、１−シンナミルピペラジン、
１−ベンゾイルピペラジン、１−（４−ベンジルオキシ
ベンゾイル）ピペラジン、１−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ピペラジン、１−（２−フロイル）ピペラジン、
１−（１,２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピ
ペラジン、４−フェニルピペリジン、４−ベンジルピペ
リジン、α,α−ビス（４−フルオロフェニル）−４−
ピペリジンメタノール、４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン、４−ベンゾイルピペリジン、４−（４
−メトキシベンゾイル）ピペリジン、４−（４−クロロ
ベンゾイル）ピペリジン、４−（６−フルオロ−１,２
−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン、４
−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピ
ペリジン、４−［（４−フルオロフェニル）スルホニ
ル］ピペリジン、４−［ビス（４−フルオロフェニル）
メチレン］ピペリジン、４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン エチレン アセタール等が挙げられる。
これらは何れも公知であるか、公知方法またはこれに準
じた方法で容易に製造される化合物である。
【００５５】（ｂ）法 化合物（Ia）は、次の反応式に従い、一般式（II）で表
わされる化合物に式（VI）で表わされる含窒素化合物を
作用させることにより得られる。
【００５６】
【化６６】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｘ、Ｙ及びｌは前記した意味を有す
る）
【００５７】化合物（II）から化合物（Ia）へ変換する
方法は、化合物（II）を無機塩基または有機塩基で処理
した後、もしくは共存下に、化合物（VI）を作用させる
ことにより行われる。 反応条件は、方法２、（ａ）法
に記載の化合物（II）から化合物（IV）へ変換する場合
と同様である。 また、化合物（VI）は、常法に従って
化合物（III）と化合物（V）を反応させることにより合
成できる。
【００５８】方 法 ３：ピロールスルホンアミド誘導
体（I）のうち、Ｚ1及びＺ2が一緒になって基ＮＯＲ1を
示す化合物（Ic）及び化合物（Ie）は以下のいずれかの
方法により合成できる。
【００５９】（ａ）法 化合物（Ie）は、次の反応式に従い、一般式（IV）で表
わされる化合物にヒドロキシルアミンまたはその誘導体
（VII）もしくはそれらの塩を作用させた後、含窒素化
合物（V）を作用させることにより得られる。
【００６０】
【化６７】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びｌは前記した意味
を有する）
【００６１】上記の化合物（IV）とヒドロキシルアミン
またはその誘導体（VII）との反応は、必要に応じて、
ピリジン、トリエチルアミン、コリジン、酢酸ナトリウ
ム等の有機塩基や炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の
無機塩基の存在下実施される。 ヒドロキシルアミンま
たはその誘導体（VII）としては、それらの有機酸塩も
しくは無機酸塩も利用することができる。
【００６２】この反応は、必要に応じて適当な溶媒、例
えばメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等を用い、０℃〜還流温度、好ましくは０℃〜１０
０℃で行われる。また、得られた化合物（VIII）から化
合物（Ie）への変換は、方法２、（ａ）法に示した化合
物（IV）から化合物（Ia）への変換と同様の条件で実施
できる。
【００６３】（ｂ）法 化合物（Ic）は次の反応式に従い、化合物（Ib）にヒド
ロキシルアミンまたはその誘導体（VII）もしくはそれ
らの塩を作用させることにより得られる。
【００６４】
【化６８】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｒ1、Ｙ'及びｌは前記した意味を有
する）
【００６５】化合物（Ib）から化合物（Ic）への変換
は、方法３、（ａ）法に示した化合物（IV）から化合物
（VIII）への変換と同様の条件で実施できる。
【００６６】方 法 ４：ピロールスルホンアミド誘導
体（I）のうち、Ｚ1が水素原子でＺ2が水酸基で表わさ
れる化合物（Id）及び化合物（If）は以下のいずれかの
方法により合成できる。
【００６７】（ａ）法 化合物（If）は、次の反応式に従い、一般式（IV）で表
わされる化合物を還元した後、含窒素化合物（V）を作
用させることにより得られる。
【００６８】
【化６９】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｘ、Ｙ及びｌは前記した意味を有す
る）
【００６９】化合物（IV）から化合物（IX）への変換
は、化合物（IV）で表わされる化合物を水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化シアノホウ素
ナトリウム等の還元剤を用い、通常使用される溶媒中、
−７８℃〜還流温度、好ましくは、−２０℃〜室温で処
理することにより行われる。
【００７０】さらに、化合物（IX）から化合物（If）へ
の変換は、方法２、（ａ）法に示した化合物（IV）から
化合物（Ia）への変換と同様の条件で実施できる。
【００７１】（ｂ）法 化合物（Id）は、次の反応式に従い、化合物（Ib）で表
わされる化合物を還元することにより得られる。
【００７２】
【化７０】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｙ'及びｌは前記した意味を有す
る）
【００７３】化合物（Ib）から化合物（Id）への変換
は、方法４、（ａ）法に示した化合物（IV）から化合物
（IX）への変換と同様の条件で実施できる。
【００７４】方 法 ５：ピロールスルホンアミド誘導
体（I）のうち、点線結合が存在し、Ｚ1が水素原子で表
わされる化合物（Ig）は以下のいずれかの方法により合
成できる。
【００７５】（ａ）法 化合物（Ig）は、次の反応式に従い、一般式（IX）で表
わされる化合物を脱水反応に付して一般式（X）で表わ
される化合物とした後、これに含窒素化合物（V）を作
用させることにより得られる。
【００７６】
【化７１】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｘ、Ｙ及びｌは前記した意味を有す
る）
【００７７】上記反応において、化合物（IX）から化合
物（X）への変換は、化合物（IX）を水、メタノール、
エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン等の
溶媒中、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸により、−２０℃〜
１００℃、好ましくは−２０℃〜室温で処理することに
より行われる。
【００７８】また、化合物（IX）に必要に応じてジクロ
ロメタン、クロロホルム、トルエン等の溶媒中、メタン
スルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル等とト
リエチルアミン、ピリジン、コリジン等の塩基を作用さ
せても化合物（X）に変換することができる。
【００７９】化合物（X）から化合物（Ig）への変換
は、方法２、（ａ）法の化合物（IV）から化合物（Ia）
への変換と同様の条件で実施できる。
【００８０】（ｂ）法 化合物（Ig）は、次の反応式に従い、一般式（If）で表
わされる化合物を脱水反応に付すことにより得られる。
【００８１】
【化７２】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｙ及びｌは前記した意味を有する）
【００８２】上記反応において、化合物 （If）から化
合物（Ig）への変換は、方法５、（ａ）法の化合物（I
X）から化合物（X）への変換と同様の条件で実施でき
る。
【００８３】以上の各方法により得られた本発明化合物
（I）は、必要に応じて種々の酸を作用させてその塩に
変換することができる。 さらに、その塩は再結晶、カ
ラムクロマトグラフィー等の手段で生成することができ
る。
【００８４】本発明のピロールスルホンアミド誘導体
（I）をその塩とするために利用される酸としては、塩
酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸または
マレイン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アジ
ピン酸、パルミチン酸、タンニン酸等の有機酸を挙げる
ことができる。
【００８５】さらに、本発明化合物（I）の中には、不
斉点を有するものが含まれるが、ラセミ体から種々の方
法により分離して単一の光学活性体を得ることができ
る。用いられる方法としては、（１）光学活性カラムに
より分離する方法、（２）光学活性な酸を用いて塩とし
た後、再結晶により分離する方法、（３）酵素反応を用
いて分離する方法、（４）上記（１）〜（３）を組み合
わせて分離する方法などが例示される。
【００８６】上記の如くして得られる本発明のピロール
スルホンアミド誘導体（I）及びそれらの塩は、後記試
験例で示す如く強力なセロトニン２遮断作用を有するも
のである。 また、本発明化合物（I）中には、α1遮断
作用を併有するものも見い出されている。 さらに、毒
性試験の結果、本発明化合物（I）は、安全性が高いこ
とが明らかになった。
【００８７】したがって、本発明化合物（I）は、虚血
性心疾患、脳血管障害、末梢循環障害、高血圧症等の循
環器系疾患治療等に医薬として利用することができるも
のである。
【００８８】本発明のピロールスルホンアミド誘導体
（I）を医薬として用いる場合、それ自体で有効量を投
与してもよいが、公知の製剤の手法を利用し、各種の剤
形として投与することもできる。
【００８９】医薬としての投与剤形の例としては、錠
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投
与薬剤、注射剤、坐剤等の非経口投与薬剤を挙げること
ができ、何れの場合にも製剤上使用される公知の液体も
しくは固体の希釈剤または担体を使用することができ
る。
【００９０】このような希釈剤や担体の例としては、ポ
リビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、シクロデキストリン、トラガカント、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルアルコール、シリカ、乳糖、結晶セルロース、
砂糖、澱粉、リン酸カルシウム、植物油、カルボキシメ
チルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノ
ール、グリセリン、マンニトール、シロップ等が挙げら
れる。
【００９１】本発明化合物（I）を医薬として使用する
場合の投与量は、投与の目的、投与対象者の年齢、体
重、状態等により異なるが、経口投与の場合、一般に
０.０１〜１０００ｍｇ／日程度とすればよい。
【００９２】
【実施例】次に実施例、参考例及び試験例を挙げて本発
明を更に詳しく説明するが、本発明は何らこれら実施例
等に制約されるものではない。
【００９３】参 考 例 １ ３−ピロールスルホン酸ナトリウム（化合物１）の合
成：ピロール３０.０ｇ（４４７ｍｍｏｌ）、三酸化硫
黄ピリジン錯塩７５.０ｇ（４７１ｍｍｏｌ）及び１,２
−ジクロロエタン（２５０ｍｌ）の混合物を１６時間還
流した。反応混合物の上層をデカンテーションで除き、
残渣に水（１５０ｍｌ）及び炭酸ナトリウム３０ｇを順
に加えて沸騰させた後、溶媒を減圧留去した。残渣にエ
タノール−水（９：１ｖ／ｖ，５００ｍｌ）を加えて１
時間還流した。反応混合物を熱時濾過し、濾液を冷却し
て析出した結晶を集め、冷エタノール、エチルエーテル
で洗浄後、減圧乾燥して１７.０ｇの粉末状結晶を得
た。
【００９４】参 考 例 ２ ベンジル ２−（３−ピロールスルホンアミド）アセテ
ート（化合物２）の合成：化合物１、１６.９ｇ（１０
０ｍｍｏｌ）及び五塩化リン ２２.９ｇ（１１０ｍｍｏ
ｌ）のジエチルエーテル７５０ｍｌ懸濁液を室温で２時
間攪拌した後、４時間還流した。 冷後、反応混合物を
濾過し、濾液を氷水（２回）、冷飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、氷水、冷飽和食塩水で順に洗浄した。 有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、３−ピ
ロールスルホニルクロリドの粗結晶１１.２ｇを得た。
【００９５】得られた粗結晶全量と、グリシンベンジル
エステルｐ−トルエンスルホン酸塩３２.６ｇ（９６.６
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン １９.６ｇ（１９３ｍｍ
ｏｌ）およびテトラヒドロフラン（以下「ＴＨＦ」と言
う）２５０ｍｌの混合物を６時間還流した後、反応混合
物を減圧濃縮した。 残渣に酢酸エチルを加え、１０％
クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残渣を加熱下
にメタノール中で活性炭処理後、メタノールから再結晶
し、１２.６ｇ（３−ピロールスルホン酸ナトリウムか
ら収率４３％）の標題化合物を得た。
【００９６】参 考 例 ３ ベンジル ３−（３−ピロールスルホンアミド）プロピ
オネート（化合物３）の合成：参考例２の方法により得
られた３−ピロールスルホニルクロリド １.６６ｇ（１
０ｍｍｏｌ）、β−アラニンベンジルエステル ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩 ７.０３ｇ（２０ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン ４.０５ｇ（４０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ
１００ｍｌの混合物を１６時間還流した。反応混合物を
減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、１０％クエン酸水溶液、
水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。 残渣を、シリカゲルとしてメル
ク（Ｍｅｒｃｋ）社のＮｏ.９３８５（以下の実施例に
おいても同一のものを使用）を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）で精製して２.８２ｇ（収率９２％）の標題化
合物を得た。
【００９７】参 考 例 ４ ２−（３−ピロールスルホンアミド）酢酸（化合物４）
の合成：化合物２、４.８５ｇ（１６ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ１５０ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素４８０ｍｇを
加え、水素ガス気流下室温で１５時間攪拌した。反応混
合物を濾過して減圧濃縮し、残渣をアセトニトリルから
再結晶して２.８７ｇ（収率８８％）の標題化合物を得
た。
【００９８】参 考 例 ５ ３−（３−ピロールスルホンアミド）プロピオン酸（化
合物５）の合成：化合物３、１９.６０ｇ（６４ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ ４００ｍｌ溶液に５％パラジウム炭素
１.９６ｇを加え、水素ガス気流下室温で４時間攪拌し
た。 反応混合物を濾過して減圧濃縮し、残渣を酢酸エ
チルから再結晶して１１.９６ｇ（収率８６％）の標題
化合物を得た。
【００９９】参 考 例 ６ ２,３,４,５−テトラヒドロピロロ［２,３−ｅ］［１,
２］チアジン−４−オン １,１−ジオキシド（化合物
６）及び２,３,４,６−テトラヒドロピロロ［３,４−
ｅ］［１,２］チアジン−４−オン １,１−ジオキシド
（化合物７）の合成：化合物４、５.００ｇ（２４.５ｍ
ｍｏｌ）、塩化オキサリル ４.２７ｍｌ（４９ｍｍｏ
ｌ）、ＴＨＦ １２０ｍｌおよびＤＭＦ３滴を氷冷下で
混合し、混合物を１時間攪拌した。 反応混合物を減圧
濃縮し、残渣に１,２−ジクロロエタン１２０ｍｌを加
え、氷冷攪拌下に塩化アルミニウム ６.５３ｇ（４９ｍ
ｍｏｌ）を加え、同温度で２.５時間攪拌した。 氷冷下
で６規定塩酸 ４３ｍｌを加え、食塩で飽和した後、Ｔ
ＨＦで抽出（３回）した。 有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢
酸エチル：ヘキサン＝１：１→２：１）で分離して２.
２７ｇ（収率５０％）の化合物６と６２ｍｇ（収率１
％）の化合物７を得た。
【０１００】参 考 例 ７ ３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２,３−
ｆ］［１,２］チアゼピン−５−オン １,１−ジオキシ
ド（化合物８）及び３,４,５,７−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピロロ［３,４−ｆ］［１,２］チアゼピン−５−オン
１,１−ジオキシド（化合物９）の合成：化合物５、６.
００ｇ（２７.５ｍｍｏｌ）とポリリン酸 ３００ｇの混
合物を１００℃の油浴中で１時間攪拌した。 反応混合
物を氷冷し、氷水中にあけた。濃水酸化ナトリウム水溶
液を加えて、ｐＨ４に調整し、食塩で飽和した後、ＴＨ
Ｆで抽出（３回）した。 有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢
酸エチル：ヘキサン＝２：１）で分離して２.５０ｇ
（収率４６％）の化合物８と４９７ｍｇ（収率９％）の
化合物９を得た。
【０１０１】実 施 例 １ １−メチルピロール−３−スルホン酸ナトリウム一水和
物（化合物１０）の合成：アルゴン雰囲気下、１−メチ
ル−２−トリ−ｎ−ブチルスタニルピロール １８.５ｇ
（５０ｍｍｏｌ）の四塩化水素 １５０ｍｌ溶液中へ、
攪拌下にトリメチルシリルクロロスルホネート９.４４
ｇ（５０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍｌ）溶液をゆ
っくり加え、５０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌し
た。反応混合物の中へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（３００ｍｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応
混合物を分液して水層をとり、水層をエチルエーテル
（１００ｍｌ×３回）で洗浄した。水層から水を減圧下
で留去して、残渣にエタノールを加えて沸騰させ熱時濾
過した。濾液の溶媒を減圧下に留去し、得られた固体を
ｎ−ペンタン（２００ｍｌ×２）で洗浄後減圧乾燥し
た。６.６７ｇの無色粉末状結晶を得た。
【０１０２】実 施 例 ２ １−メチルピロール−３−スルホン酸ナトリウム一水和
物（化合物１０）の合成（別法）：１−メチルピロール
４８.３ｇ（５９５ｍｍｏｌ）、三酸化硫黄ピリジン錯
塩１００ｇ（６２８ｍｍｏｌ）及び１,２−ジクロロエ
タン ３２５ｍｌの混合物を２４時間還流した。反応混
合物の上層をデカンテーションで除き、残渣に水２２５
ｍｌ及び炭酸ナトリウム １００ｇを順に加えて沸騰さ
せた後、溶媒を減圧留去した。残渣にエタノール−水
（９：１ｖ／ｖ,１１６７ｍｌ）を加えて３０分間還流
した後、熱時濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を水−
エタノールより再結晶して７.０５ｇの粉末状結晶を得
た。
【０１０３】実 施 例 ３ ベンジル ２−［３−（１−メチルピロール）スルホン
アミド］プロピオネート（化合物１１）の合成：実施例
１で得られた１−メチルピロール−３−スルホン酸ナト
リウム一水和物７.４０ｇ（３６.８ｍｍｏｌ）、五塩化
リン ９.２５ｇ（４４.４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテ
ル ３０３ｍｌ懸濁液を室温で２時間攪拌した。反応混
合物を濾過し、濾液を冷水、冷半飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、冷水、冷飽和食塩水で順に洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、３−（１
−メチルピロール）スルホニルクロリドの粗結晶 ４.１
４ｇを得た。得られた粗結晶全量、β−アラニンベンジ
ルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩 １２.１８ｇ（３
４.６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン ７.０１ｇ（６
９.３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ ２００ｍｌの混合物を１７
時間還流し、冷後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧
濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水、１０％クエン酸
水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）で精製して５.９７ｇ（収率５０％）の標題化
合物を得た。
【０１０４】実 施 例 ４ ３−［３−（１−メチルピロール）スルホンアミド］プ
ロピオン酸（化合物１２）の合成：化合物１１、５.５
９５ｇ（１７.３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ２００ｍｌ溶液
に５％パラジウム炭素 ５６０ｍｇを加え、水素ガス雰
囲気下、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し
て減圧濃縮し、残渣を２−プロパノール−ジイソプロピ
ルエーテルから再結晶して３.４９ｇ（収率８１％）の
標題化合物を得た。
【０１０５】実 施 例 ５ ５−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロピロロ［２,３
−ｅ］［１,２］チアジン−４−オン １,１−ジオキシ
ド（化合物１３）の合成：化合物６、２.０６ｇ（１４
ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル １.３ｍｌ（１４ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム １.９０ｇ（１４ｍｍｏｌ）のアセ
トン １４０ｍｌ懸濁液を室温で５時間攪拌した。 反応
混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ＴＨＦ：塩化
メチレン＝１：７）で精製して２.４０ｇ（収率８６
％）の標題化合物を得た。
【０１０６】実 施 例 ６ ６−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロ
ロ［２,３−ｆ］［１,２］チアゼピン−５−オン １,１
−ジオキシド（化合物１４）の合成：化合物８、２００
ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル １２６ｍｇ（１ｍ
ｍｏｌ）、炭酸カリウム １３８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の
アセトン ２０ｍｌ懸濁液を１２時間還流した。 反応混
合物を減圧濃縮し、残渣に飽和食塩水を加えて、クロロ
ホルムで抽出（３回）した。 有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール：クロロホ
ルム＝１：１９）で精製して１３５ｍｇ（収率６３％）
の標題化合物を得た。
【０１０７】実 施 例 ７ ７−メチル−３,４,５,７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロ
ロ［３,４−ｆ］［１,２］チアゼピン−５−オン １,１
−ジオキシド（化合物１５）の合成：化合物９、４８０
ｍｇ（２.４ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル ３０３ｍｇ
（２.４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム ３３２ｍｇ（２.４
ｍｍｏｌ）のアセトン ５０ｍｌ懸濁液を室温で２２時
間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水とク
エン酸１ｇを加えて、クロロホルムで抽出（３回）し
た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；メタノール：クロロホル
ム＝１：１９）で精製して３４７ｍｇ（収率６８％）の
標題化合物を得た。
【０１０８】実 施 例 ８ ７−メチル−３,４,５,７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロ
ロ［３,４−ｆ］［１,２］チアゼピン−５−オン １,１
−ジオキシド（化合物１５）の合成（別法）：化合物１
２、４９７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）とポリリン酸 ２５ｇの
混合物を１００℃の油浴中で１時間攪拌した。反応混合
物を氷水約２００ｍｌの中にいれ、炭酸カリウムを加え
てｐＨ４に調整し、食塩で飽和した後、クロロホルムで
抽出（３回）した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチ
ル）で精製して８０ｍｇ（収率１７％）の標題化合物を
得た。
【０１０９】実 施 例 ９ ２−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２,３,４,
５−テトラヒドロピロロ［２,３−ｅ］［１,２］チアジ
ン−４−オン １,１−ジオキシド（化合物１６）の合
成：化合物１３、２００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１−ブロ
モ−３−クロロプロパン１８９ｍｇ（１.２ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム ３４５ｍｇ（２.５ｍｍｏｌ）のア
セトン ５ｍｌ懸濁液を６時間還流した。 反応混合物を
濾過し、濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：塩化メチ
レン＝１：３０）で精製して１２５ｍｇ（収率４５％）
の標題化合物を得た。
【０１１０】実 施 例 １０ ２−（３−ブロモプロピル）−５−メチル−２,３,４,
５−テトラヒドロピロロ［２,３−ｅ］［１,２］チアジ
ン−４−オン １,１−ジオキシド（化合物１７）の合
成：化合物１３、５００ｍｇ（２.５ｍｍｏｌ）、１,３
−ジブロモプロパン２.５ｇ（１２.５ｍｍｏｌ）、炭酸
カリウム６９０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のアセトン２５ｍｌ
懸濁液を１２時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液
を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；酢酸エチル：塩化メチレン＝１：４
０）で精製して２７４ｍｇ（収率３４％）の標題化合物
を得た。
【０１１１】実 施 例 １１ ２−（３−クロロプロピル）−６−メチル−３,４,５,
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２,３−ｆ］［１,
２］チアゼピン−５−オン １,１−ジオキシド（化合物
１８）の合成：化合物１４、２１４ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン６３０ｍｇ（４
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム ２７６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）
のアセトン ５ｍｌ懸濁液を６時間還流した。 反応混合
物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：２）で精製して２７５ｍｇ（収率９５％）の
標題化合物を得た。
【０１１２】実 施 例 １２ ２−（３−クロロプロピル）−４−ヒドロキシイミノ−
５−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロピロロ［２,３
−ｅ］［１,２］チアジン １,１−ジオキシド（化合物
１９）の合成：化合物１６、３００ｍｇ（１.０８ｍｍ
ｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩 １１３ｍｇ（１.６
２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム １５９ｍｇ（１.６２ｍｍ
ｏｌ）のメタノール １０ｍｌ懸濁液を７時間還流し
た。 反応混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩 ７５ｍｇ
（１.０８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム １０６ｍｇ（１.
０８ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１３時間還流した。
実施例９と同様に後処理、精製して２７７ｍｇ（収率８
８％）の標題化合物を得た。
【０１１３】実 施 例 １３ ２−（３−クロロプロピル）−５−ヒドロキシイミノ−
６−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロ
ロ［２,３−ｆ］［１,２］チアゼピン１,１−ジオキシ
ド（化合物２０）の合成：化合物１８、４０４ｍｇ
（１.３９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩 ２９
０ｍｇ（４.１７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム ３４２ｍ
ｇ（４.１７ｍｍｏｌ）のメタノール ４０ｍｌ懸濁液を
２２時間還流した。 反応混合物にヒドロキシルアミン
塩酸塩 ９７ｍｇ（１.３９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム
１１４ｍｇ（１.３９ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１９
時間還流した。 反応混合物を減圧濃縮し、残渣に半飽
和炭酸カリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出
（３回）した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロ
ホルム）で精製して３３８ｍｇ（収率８０％）の標題化
合物を得た。
【０１１４】実 施 例 １４ ２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−５−メチル−２,３,４,５−
テトラヒドロピロロ［２,３−ｅ］［１,２］チアジン−
４−オン １,１−ジオキシド（化合物２１）の合成：化
合物１７、５４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、１−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン ４６ｍｇ（０.２５ｍｍ
ｏｌ）、炭酸水素ナトリウム ５７ｍｇ（０.６８ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン ３.４ｍｌ懸濁液を７時間還流した。
実施例９と同様に後処理、精製して６７ｍｇ（収率９
４％）の標題化合物を得た。
【０１１５】実 施 例 １５ ２−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］プロピル］−６−メチル−３,４,５,６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピロロ［２,３−ｆ］［１,２］チアゼピン
−５−オン １,１−ジオキシド（化合物２２）の合成：
化合物１８、１１６ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、４−（４
−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩 ９７ｍｇ
（０.４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム １３４ｍｇ
（１.６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム １２０ｍｇ
（０.８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル ５ｍｌ懸濁液を１
７時間還流した。 実施例１３と同様に後処理し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；メタ
ノール：クロロホルム＝３：９７）で精製して１３７ｍ
ｇ（収率７４％）の標題化合物を得た。
【０１１６】実 施 例 １６ ２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−６−メチル−３,４,５,６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２,３−ｆ］［１,２］チ
アゼピン−５−オン １,１−ジオキシド（化合物２３）
の合成：化合物１８、１１６ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、
１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン １０８ｍｇ
（０.６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム ８３ｍｇ（０.６ｍ
ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム １２０ｍｇ（０.８ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル ６ｍｌ懸濁液を１９時間還流し
た。 反応混合物を減圧濃縮し、残渣に半飽和炭酸カリ
ウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。 有機層
を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；メタノール：クロロホルム＝
３：９７）で精製して１７３ｍｇ（収率１００％）の標
題化合物を得た。
【０１１７】実 施 例 １７ ２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−７−メチル−３,４,５,７−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３,４−ｆ］［１,２］チ
アゼピン−５−オン １,１−ジオキシド（化合物２４）
の合成：化合物１５、２３６ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）、
１−（３−クロロプロピル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）ピペラジン ３０８ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）、炭酸
カリウム ３０４ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）の２−ブタノン
１５ｍｌ懸濁液を１６時間還流した。 反応混合物を濾
過し、濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で精製して
２７６ｍｇ（収率５８％）の標題化合物を得た。
【０１１８】実 施 例 １８ ２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−４−ヒドロキシイミノ−５−
メチル−２,３,４,５−テトラヒドロピロロ［２,３−
ｅ］［１,２］チアジン １,１−ジオキシド（化合物２
５）の合成：化合物１９、１１６ｍｇ（０.４ｍｍｏ
ｌ）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン １０
８ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム １３４
ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム １２０ｍｇ
（０.８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル８ｍｌ懸濁液を２
３時間還流した。 反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃
縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；メタノール：塩化メチレン＝１：２０）で精
製して１５２ｍｇ（収率８７％）の標題化合物を得た。
【０１１９】実 施 例 １９ ２−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］プロピル］−４−ヒドロキシイミノ−５−メチル−
２,３,４,５−テトラヒドロピロロ［２,３−ｅ］［１,
２］チアジン １,１−ジオキシド（化合物２６）の合
成：化合物１９、１１６ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩 ３８９
ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム １３４ｍ
ｇ（１.６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム １２０ｍｇ
（０.８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル ８ｍｌ懸濁液を２
４時間還流した。 反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃
縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；メタノール：塩化メチレン＝１：１５）で精
製して９０ｍｇ（収率４９％）の標題化合物を得た。
【０１２０】実 施 例 ２０ ２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−５−ヒドロキシイミノ−６−
メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ
［２,３−ｆ］［１,２］チアゼピン １,１−ジオキシド
（化合物２７）の合成：化合物２０、１１２ｍｇ（０.
４ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン １０８ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム ８３
ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム １２０ｍｇ
（０.８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル ６ｍｌ懸濁液を１
８時間還流した。 反応混合物を減圧濃縮し、残渣に半
飽和炭酸カリウム水溶液を加えて、水層を塩化ナトリウ
ムで飽和し、ＴＨＦで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール：クロロ
ホルム＝３：９７）で精製して５３ｍｇ（収率２９％）
の標題化合物を得た。
【０１２１】実 施 例 ２１ ２−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］プロピル］−５−ヒドロキシイミノ−６−メチル−
３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２,３−
ｆ］［１,２］チアゼピン １,１−ジオキシド（化合物
２８）の合成：化合物２０、１１２ｍｇ（０.４ｍｍｏ
ｌ）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸
塩 ９７ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム
１３４ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム １２
０ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル ５ｍｌ懸濁
液を１４時間還流した。 実施例１５と同様に後処理、
精製して１８１ｍｇ（収率９５％）の標題化合物を得
た。
【０１２２】実 施 例 ２２ ２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−４−ヒドロキシ−５−メチル
−２,３,４,５−テトラヒドロピロロ［２,３−ｅ］
［１,２］チアジン １,１−ジオキシド（化合物２９）
の合成：化合物２１、４２ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）のエ
タノール ５ｍｌ懸濁液に、氷冷攪拌下で水素化ホウ素
ナトリウム ３８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え
た。氷冷下で１時間攪拌し、さらに室温で１３時間攪拌
した。 反応混合物に水５ｍｌを加え、室温で５時間攪
拌した後減圧濃縮した。 実施例１５と同様に後処理、
精製して３６ｍｇ（収率８５％）の標題化合物を得た。
【０１２３】実 施 例 ２３ ２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−５−ヒドロキシ−６−メチル
−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２,３−
ｆ］［１,２］チアゼピン １,１−ジオキシド（化合物
３０）の合成：化合物２３、２４０ｍｇ（０.５７ｍｍ
ｏｌ）のエタノール ５ｍｌ懸濁液に、氷冷攪拌下で水
素化ホウ素ナトリウム ２００ｍｇ（５.３ｍｍｏｌ）を
少しずつ加えた。 氷冷下で１時間攪拌し、さらに室温
で４時間攪拌した。 反応混合物に氷冷下で飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えてアルカリ性にした。 水層を塩化メチ
レンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；メタノール：塩化メチレン＝１：
２０）で精製して１８６ｍｇ（収率７７％）の標題化合
物を得た。
【０１２４】実 施 例 ２４ ２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−５−ヒドロキシ−７−メチル
−３,４,５,７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３,４−
ｆ］［１,２］チアゼピン １,１−ジオキシド（化合物
３１）の合成：化合物２４、１７４ｍｇ（０.４ｍｍｏ
ｌ）のエタノール ８ｍｌ懸濁液に、氷冷攪拌下で水素
化ホウ素ナトリウム １５１ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を少し
ずつ加えた。 氷冷下で１時間攪拌し、さらに室温で１
３時間攪拌した。 反応混合物に水８０ｍｌを加え、室
温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。 実施例１５
と同様に後処理、精製して１５１ｍｇ（収率８６％）の
標題化合物を得た。
【０１２５】以上の実施例１〜２４で得た化合物の物性
データは、表１〜６に示すとおりである。
【０１２６】
【表１】
【０１２７】
【表２】
【０１２８】
【表３】
【０１２９】
【表４】
【０１３０】
【表５】
【０１３１】
【表６】
【０１３２】試 験 例 本発明化合物について、その抗セロトニン（５−ＨＴ）
作用と抗α1作用を以下に示す試験方法により調べた。
代表化合物についての結果を表７に示す。
【０１３３】（１）抗セロトニン（５−ＨＴ）作用：ハ
ートレー系雄性モルモット（体重３００〜５００ｇ）の
上部腸間膜動脈を摘出し、螺旋状に切断した標本を９５
％Ｏ2＋５％ＣＯ2の混合ガスで飽和した３７℃タイロー
ド液の入ったマグヌス管内に０.３ｇの負荷をかけて懸
垂し、等尺性トランスデューサー（シンコー製、ＵＬ−
１０）及び圧力用プリアンプ（シンコー製、ＤＳＡ−６
０５Ａ）を用いて張力変化を測定し、ペン書きレコーダ
ー（ナショナル製、ＶＰ−６５３７Ａ）上に記録した。
１０-5Ｍのセロトニン（５−ＨＴ）による収縮を１００
％として、被検薬存在時（１０-7Ｍ、１０-6Ｍ）の１０
-5Ｍの５−ＨＴによる収縮率を求め、これを抗５−ＨＴ
作用とした。
【０１３４】（２）抗α1作用：ハートレー系雄性モル
モット（体重３００〜５００ｇ）の胸部大動脈を摘出
し、螺旋状に切断した標本を９５％Ｏ2＋５％ＣＯ2の混
合ガスで飽和した３７℃タイロード液の入ったマグヌス
管内に１ｇの負荷をかけて懸垂し、等尺性トランスデュ
ーサー（日本光電製、ＴＢ−６１２Ｊ）及び圧力用プリ
アンプ（日本光電製、ＡＰ−６２０Ｇ）を用いて張力変
化を測定し、熱書きレコーダー（日本光電製、ＷＴ−６
４７Ｇ）上に記録した。 １０-5Ｍのノルエピネフリン
（ＮＥ）による持続的な収縮を１００％として、被検薬
存在時（１０-8Ｍ、１０-7Ｍ）の収縮率を求め、これを
抗α1作用とした。
【０１３５】
【表７】
【０１３６】
【発明の効果】本発明のピロールスルホンアミド誘導体
（I）及びそれらの塩は、強力なセロトニン２遮断作用
を有していた。 したがって、本発明によれば、セロト
ニン２受容体拮抗作用を利用する薬剤、例えば、虚血性
心疾患、脳血管障害、末梢循環障害等の循環器系疾患治
療剤が提供される。 また、本発明化合物中には、α1遮
断作用も併有するものも含み、このような化合物は副作
用の少ない降圧剤としても有効であるため、広く循環器
系疾患治療剤として極めて有効である。 以 上
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１１年３月４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】このピロール環の窒素原子に結合する基Ｒ
の好ましい例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ペンチル基等の好ましく
は炭素数１〜８の分岐していてもよいアルキル基；シク
ロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等
の炭素数３〜８のシクロアルキル基；シクロプロピルメ
チル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチ
ル基等の炭素数４〜８のシクロアルキル-アルキル基；
ジフェニルメチル基、ベンジル基、フェネチル基等の炭
素数７〜２２のアラルキル基が挙げられる。 これらの
基は、例えば１またはそれ以上の水素原子が、それぞれ
フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メ
チル基、エチル基等の好ましくは炭素数１〜４のアルキ
ル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１
〜４のアルコキシ基で置換されていても良い。 これら
の中で、メチル基、エチル基が特に好ましい。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３９】更にまた、化合物（XV）の合成法の例とし
ては、化合物（XIII）に必要に応じて塩基を加え、式
（XIV）で表されるグリシン、β−アラニンもしくはそ
れらの誘導体またはそれらの有機もしくは無機酸塩を作
用させる方法を挙げることができる。 使用される塩基
としては、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基
や、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウムなどの無機塩基が例示される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４３】
【化６４】 （式中、Ｘ'''は脱離基を示し、Ｍ、Ｒ、Ｒ６、Ｘ”、
ｌ及びｐは前記した意味を有する）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８３】以上の各方法により得られた本発明化合物
（I）は、必要に応じて種々の酸を作用させてその塩に
変換することができる。 さらに、その塩は再結晶、カ
ラムクロマトグラフィー等の手段で精製することができ
る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１０１】実 施 例 １ １−メチルピロール−３−スルホン酸ナトリウム一水和
物（化合物１０）の合成：アルゴン雰囲気下、１−メチ
ル−２−トリ−ｎ−ブチルスタニルピロール １８.５ｇ
（５０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素 １５０ｍｌ溶液中へ、
攪拌下にトリメチルシリルクロロスルホネート９.４４
ｇ（５０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍｌ）溶液をゆ
っくり加え、５０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌し
た。反応混合物の中へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（３００ｍｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応
混合物を分液して水層をとり、水層をエチルエーテル
（１００ｍｌ×３回）で洗浄した。水層から水を減圧下
で留去して、残渣にエタノールを加えて沸騰させ熱時濾
過した。濾液の溶媒を減圧下に留去し、得られた固体を
ｎ−ペンタン（２００ｍｌ×２）で洗浄後減圧乾燥し
た。６.６７ｇの無色粉末状結晶を得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２７】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＳ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＢＸ (72)発明者 岩森 智恵 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内 (72)発明者 深見 治一 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内 (72)発明者 猪俣 則夫 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（I） 【化１】 ［式中、 【化２】 で示される環Ｐは、次の構造、 【化３】 （ここで、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、シクロ
    アルキル−アルキル基または置換されていても良いアラ
    ルキル基を示す）で示されるピロール環を意味し、点線
    は結合の存在または不存在を示す。 点線結合が存在す
    る場合、Ｚ2は存在せず、Ｚ1は水素原子を示す。 点線
    結合が存在しない場合、Ｚ1が水素原子でＺ2が水酸基；
    Ｚ1、Ｚ2が一緒になって酸素原子または基ＮＯＲ1（こ
    こで、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよいアルキル
    基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されてい
    てもよいアリール基を示す）のいずれかを示す。 ｌは
    ０または１を示し、Ａは、置換されていてもよいアルキ
    レン基、置換されていてもよいアルケニレン基または置
    換されていてもよいアルキニレン基を示し、Ｙは、基 【化４】 （ここで、ＷはＣＨ、Ｃ＝または窒素原子を示し、Ｗが
    ＣＨを示す場合、ｍは０または１を示し、Ｂはカルボニ
    ル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、
    基−Ｃ（ＯＨ）Ｒ2−（ここでＲ2は置換されていてもよ
    いアリール基を示す）、基−ＣＨＲ3−（ここで、Ｒ3は
    置換されていてもよいアリール基を示す）または置換さ
    れていてもよい環状もしくは非環状アセタール基を示
    し、ＷがＣ＝を示す場合、ｍは１を示し、Ｂは基 【化５】 （ここで、二重結合はＷで結合しており、Ｒ4は置換さ
    れていてもよいアリール基または置換されていてもよい
    アラルキル基を示す）を示し、Ｗが窒素原子を示す場
    合、ｍは０または１を示し、Ｂはカルボニル基、スルホ
    ニル基、アルキレン基、アルケニレン基、または基−Ｃ
    ＨＲ5−（ここで、Ｒ5は置換されていてもよいアリール
    基を示す）を示し、Ｅ1、Ｅ2はそれぞれ独立して、水素
    原子または低級アルキル基を示し、Ｄは置換されていて
    もよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳
    香族複素環基を示す）を示す］で表わされるピロールス
    ルホンアミド誘導体またはその塩。
  2. 【請求項２】 一般式（I）中、Ｚ1が水素原子及びＺ
    2が水酸基を示す請求項第１項記載のピロールスルホン
    アミド誘導体またはその塩。
  3. 【請求項３】 一般式（I）中、Ｚ1、Ｚ2が一緒にな
    って酸素原子または基ＮＯＨを示す請求項第１項記載の
    ピロールスルホンアミド誘導体またはその塩。
  4. 【請求項４】 一般式（I）中、Ａがトリメチレン基
    である請求項第１、２または３項記載のピロールスルホ
    ンアミド誘導体またはその塩。
  5. 【請求項５】 一般式（I）中、Ｗが窒素原子、ｍが
    ０及びＤが置換されてもよいフェニル基を示す請求項第
    １、２、３または４項記載のピロールスルホンアミド誘
    導体またはその塩。
  6. 【請求項６】 一般式（I）中、Ｅ1及びＥ2がそれぞ
    れ水素原子を示す請求項第１、２、３、４または５項記
    載のピロールスルホンアミド誘導体またはその塩。
  7. 【請求項７】 一般式（I）中、環Ｐが次の式 【化６】 （式中、Ｒは前記した意味を有する）を示す請求項１、
    ２、３、４、５または６項記載のピロールスルホンアミ
    ド誘導体またはその塩。
  8. 【請求項８】 一般式（II） 【化７】 （式中、環Ｐ及びｌは前記した意味を有する）で表わさ
    れる化合物に一般式（III） 【化８】 （式中、Ａは前記した意味を有し、Ｘ及びＸ'は同一ま
    たは異なる脱離基を示す）で表わされる化合物を反応さ
    せて一般式（IV） 【化９】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｘ及びｌは前記した意味を有する）
    で表わされる化合物とし、次いで一般式（V） 【化１０】 （式中、Ｙは前記した意味を有する）で表わされる含窒
    素化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ia） 【化１１】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｙ及びｌは前記した意味を有する）
    で表わされるピロールスルホンアミド誘導体の製造法。
  9. 【請求項９】 一般式（II） 【化１２】 （式中、環Ｐ及びｌは前記した意味を有する）で表わさ
    れる化合物に一般式（VI） 【化１３】 （式中、Ａ、Ｘ及びＹは前記した意味を有する）で表わ
    される化合物を反応させることを特徴とする一般式（I
    a） 【化１４】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｙ及びｌは前記した意味を有する）
    で表わされるピロールスルホンアミド誘導体の製造法。
  10. 【請求項１０】 一般式（Ib） 【化１５】 ［式中、Ｙ'は 【化１６】 （ここで、Ｂ'は、ＷがＣＨを示す場合は、スルホニル
    基、アルキレン基、アルケニレン基、基−Ｃ（ＯＨ）Ｒ
    2−（ここでＲ2は置換されていてもよいアリール基を示
    す）、基−ＣＨＲ3−（ここで、Ｒ3は置換されていても
    よいアリール基を示す）または置換されていてもよい環
    状もしくは非環状アセタール基を示し、ＷがＣ＝を示す
    場合は、基 【化１７】 （ここで、二重結合はＷで結合しており、Ｒ4は置換さ
    れていてもよいアリール基または置換されていてもよい
    アラルキル基を示す）を示し、Ｗが窒素原子を示す場合
    は、カルボニル基、スルホニル基、アルキレン基、アル
    ケニレン基、または基−ＣＨＲ5−（ここで、Ｒ5は置換
    されていてもよいアリール基を示す）を示し、Ｄ、
    Ｅ1、Ｅ2及びｍは前記した意味を有する）を示し、Ａ、
    環Ｐ及びｌは前記した意味を有する］で表わされるピロ
    ールスルホンアミド誘導体に一般式（VII） 【化１８】 （式中、Ｒ1は前記した意味を有する）で表わされるヒ
    ドロキシルアミンまたはその誘導体を反応させることを
    特徴とする一般式（Ic） 【化１９】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｒ1、Ｙ'及びｌは前記した意味を有
    する）で表わされるピロールスルホンアミド誘導体の製
    造法。
  11. 【請求項１１】 一般式（Ib） 【化２０】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｙ'及びｌは前記した意味を有す
    る）で表わされるピロールスルホンアミド誘導体を還元
    することを特徴とする一般式（Id） 【化２１】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｙ'及びｌは前記した意味を有す
    る）で表わされるピロールスルホンアミド誘導体の製造
    法。
  12. 【請求項１２】 一般式（IV） 【化２２】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｘ及びｌは前記した意味を有する）
    で表わされる化合物に一般式（VII） 【化２３】 （式中、Ｒ1は前記した意味を有する）で表わされるヒ
    ドロキシルアミンまたはその誘導体を反応させて一般式
    （VIII） 【化２４】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｒ1、Ｘ及びｌは前記した意味を有
    する）で表わされる化合物とし、次いで一般式（V） 【化２５】 （式中、Ｙは前記した意味を有する）で表わされる含窒
    素化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ie） 【化２６】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｒ1、Ｙ及びｌは前記した意味を有
    する）で表わされるピロールスルホンアミド誘導体の製
    造法。
  13. 【請求項１３】 一般式（IV） 【化２７】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｘ及びｌは前記した意味を有する）
    で表わされる化合物を還元して、一般式（IX） 【化２８】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｘ及びｌは前記した意味を有する）
    で表わされる化合物とし、次いで一般式（V） 【化２９】 （式中、Ｙは前記した意味を有する）で表わされる含窒
    素化合物を反応させることを特徴とする一般式（If） 【化３０】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｙ及びｌは前記した意味を有する）
    で表わされるピロールスルホンアミド誘導体の製造法。
  14. 【請求項１４】 一般式（IX） 【化３１】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｘ及びｌは前記した意味を有する）
    で表わされる化合物を脱水処理して、一般式（X） 【化３２】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｘ及びｌは前記した意味を有する）
    で表わされる化合物とし、次いで一般式（V） 【化３３】 （式中、Ｙは前記した意味を有する）で表わされる含窒
    素化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ig） 【化３４】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｙ及びｌは前記した意味を有する）
    で表わされるピロールスルホンアミド誘導体の製造法。
  15. 【請求項１５】 一般式（If） 【化３５】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｙ及びｌは前記した意味を有する）
    で表される化合物を脱水処理することを特徴とする（I
    g） 【化３６】 （式中、Ａ、環Ｐ、Ｙ及びｌは前記した意味を有する）
    で表されるピロールスルホンアミド誘導体の製造法。
  16. 【請求項１６】一般式（II） 【化３７】 （式中、環Ｐ及びｌは前記した意味を有する）で表わさ
    れる化合物。
  17. 【請求項１７】 一般式（XI） 【化３８】 （式中、点線、Ａ、環Ｐ、Ｘ、Ｚ1、Ｚ2及びｌは前記し
    た意味を有する）で表わされる化合物。
  18. 【請求項１８】 一般式（XII） 【化３９】 （式中、Ｍは水素イオン、アルカリ金属イオン、アルカ
    リ土類金属イオンまたは第４級アンモニウムイオンを示
    す。Ｍが水素イオン、アルカリ金属イオンまたは第４級
    アンモニウムイオンを示す場合、ｐは１を示し、Ｍがア
    ルカリ土類金属イオンを示す場合、ｐは２を示す。ｑ
    は、０または１を示し、Ｒは前記した意味を有する）で
    表される１位置換ピロール−３−スルホン酸またはその
    塩を一般式（XIII） 【化４０】 （式中、Ｘ"は塩素原子または臭素原子を示す）で表さ
    れる化合物に変換し、次いで一般式（XIV） 【化４１】ＮＨ2（ＣＨ2 ）lＣＨ2 ＣＯＯＲ6 （XIV） （式中、Ｒ6 は水素原子またはカルボキシル基の保護基
    を示し、ｌは前記した意味を有する）で表されるグリシ
    ン、β−アラニンまたはそれらの誘導体を作用させて一
    般式（XV） 【化４２】 （式中、Ｒ、Ｒ6及びｌは前記した意味を有する）で表
    される化合物とし、次いでこの化合物を閉環させること
    を特徴とする一般式（IIa）または（IIa'） 【化４３】 （式中、Ｒ及びｌは前記した意味を有する）で表される
    ピロールスルホンアミド誘導体の製造法。
  19. 【請求項１９】 一般式（IIb）または（IIb'） 【化４４】 （式中、ｌは前記した意味を有する）で表わされる化合
    物に一般式（XVIa）または（XVIb） 【化４５】 （式中、Ｘ'''は脱離基を示し、Ｒは前記した意味を有
    する）で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
    る一般式（IIa）または（IIa'） 【化４６】 （式中、Ｒ及びｌは前記した意味を有する）で表わされ
    るピロールスルホンアミド誘導体の製造法。
  20. 【請求項２０】 一般式（XV） 【化４７】 （式中、Ｒ、Ｒ6 及びｌは前記した意味を有する）で表
    される化合物。
  21. 【請求項２１】 一般式（XII） 【化４８】 （式中、Ｍ、Ｒ、ｐ及びｑは前記した意味を有する）で
    表される化合物。
  22. 【請求項２２】 一般式（XII）中、Ｒがメチル基、Ｍ
    がナトリウムイオン、ｐが１、ｑが０または１である請
    求項第２１項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 １位置換ピロールを三酸化硫黄・ピリ
    ジン錯塩で処理することを特徴とする１位置換ピロール
    −３−スルホン酸及びその塩の製造法。
  24. 【請求項２４】 一般式（XVII） 【化４９】 （式中、Ｒは前記した意味を有する）で表される化合物
    をトリメチルシリルクロルスルホネートで処理した後、
    アルカリ加水分解することを特徴とする一般式（XII） 【化５０】 （式中、Ｍ、Ｒ、ｐ及びｑは前記した意味を有する）で
    表される化合物の製造法。
  25. 【請求項２５】 請求項第１項記載のピロールスルホ
    ンアミド誘導体またはその塩を有効成分として含有する
    医薬。
  26. 【請求項２６】 請求項第１項記載のピロールスルホ
    ンアミド誘導体またはその塩を有効成分として含有する
    循環器系疾患治療剤。
  27. 【請求項２７】 請求項第１項記載のピロールスルホ
    ンアミド誘導体またはその塩を有効成分として含有する
    セロトニン２受容体拮抗薬。
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