JP3563076B2 - ピロロアゼピン誘導体 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、新規なピロロアゼピン誘導体に関し、さらに詳細には、強力かつ選択性に優れたセロトニン２受容体拮抗作用を有し、例えば狭心症、不整脈、心筋梗塞、心不全、PTCA後の再狭窄の如き虚血性心疾患；脳梗塞、クモ膜下出血後の脳後遺症の如き脳血管障害；閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、レーノー病、バージャー病の如き末梢循環障害；高血圧症等の予防または治療に用いられる医薬品として有用なピロロ［3,2−ｃ］アゼピン誘導体及びピロロ［3,4−ｃ］アゼピン誘導体、それらの塩、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする医薬に関する。
背景技術
セロトニンは血液成分である血小板に多く含まれる化合物であり、他方、中枢神経系では神経伝達物質として働いている。血小板においては、トロンボキサンA2やADP、コラーゲン等の刺激に際して放出され、血小板及び血管平滑筋細胞にあるセロトニン２受容体の活性化を介して種々の血小板凝集物質の放出やノルエピネフリンによるα１受容体を介した血管収縮に相乗的に働き、強い血小板凝集や血管収縮を引き起こす［P.M.Vanhoutte,Journal of Cardiovascular Pharmacology,Vol.17（Suppl.5）,S6−S12（1991）］。
また、セロトニンは血管平滑筋細胞の増殖を亢進させることも知られている。［S.Araki et al.,Atherosclerosis,Vol.83,p29−p34（1990）］。特に、動脈硬化や心筋梗塞のように内皮細胞が損傷を受けた場合にはセロトニンの血管収縮及び血栓形成作用はさらに亢進し、心筋、脳及び末梢器官に対して血液供給を減少させ、さらには途絶させると考えられている［P.Golino et al.,The New England Journal of Medicine,vol.324,No.10,p641−p648（1991）,Y.Takiguchi et al.,Thrombosis and Haemostasis,vol.68（４）,p460−p463（1992）,A.S.Weyrich et al.,American Journal of Physiology,vol.263,H349−H358（1992）］。
現在、セロトニンやセロトニン２受容体のこのような作用に着目し、セロトニン２受容体拮抗薬を心臓、脳及び末梢組織の虚血性疾患用薬とする試みが進みつつある。
セロトニン２受容体拮抗作用を有するものとして、サルポグレラートをはじめいくつかの化合物が知られているが、ピロロ［3,2−ｃ］アゼピン骨格、ピロロ［3,4−ｃ］アゼピン骨格を有するものは知られていない。また、公知のセロトニン２受容体拮抗作用を有するものは、活性強度、毒性・副作用などについて未だ改良すべき点が多数残っている。さらに、抗セロトニン作用とα１遮断作用を併有する薬剤は、α１遮断作用に基づく降圧作用が有する起立性低血圧、反射性頻脈などの副作用を軽減できる可能性があること、また、高血圧症が虚血性心疾患の大きなリスクファクターであることから、高血圧症、虚血性心疾患の治療、予防に極めて有力な薬剤になると考えられる。
発明の開示
上記のような実情に鑑み、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、強力なセロトニン２受容体拮抗作用を有し、かつ、毒性・副作用も低い虚血性心疾患、脳血管障害、末梢循環障害の治療、予防に有用なピロロアゼピン誘導体を見い出した。また、本発明化合物のうちには、α１遮断作用も併有する化合物があり、副作用の少ない降圧剤等として有用であり、広く循環器系疾患の治療、予防に用い得るものであることを見い出した。
本発明は上記知見に基づくものであり、その第一の目的は次の一般式（Ｉ）、
［式中、
で示される環Ｐは、次の構造
（ここで、R1は、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいアリール基を示し、R2は、水素原子またはアルキル基を示す）で示されるピロール環を意味し、点線は結合の存在または不存在を示す。点線結合が存在する場合、Z2は存在せず、Z1は水素原子を示す。点線結合が存在しない場合、Z1、Z2はともに水素原子;Z1が水素原子でZ2が基OR3（ここで、R3は水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアラルキル基を示す）;Z1、Z2がともに基SR4（ここで、R4は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基を示す）;Z1、Z2が一緒になって酸素原子、基NOR5（ここで、R5は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基を示す）または基
（式中、Ｌは置換されていてもよいエチレン基または置換されていてもよいトリメチレン基を示す）のいずれかを示す。Ａは、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基を示し、Ｙは、基
（ここで、ＷはCH、Ｃ＝または窒素原子を示し、ＷがCHを示す場合、ｍは０または１、ｎは１または２を示し、Ｇは酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、基
（ここで、R6は置換されていてもよいアリール基を示す）、基
（ここで、R7は水酸基、アルコキシ基またはアラルキルオキシ基を示す）または置換されていてもよい環状もしくは非環状アセタール基を示し、ＷがＣ＝を示す場合、ｍは１、ｎは１または２を示し、Ｇは基
（ここで、二重結合はＷで結合しており、R8は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、Ｗが窒素原子を示す場合、ｍは０または１、ｎは２または３を示し、Ｇはカルボニル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、または基−CHR9−（ここで、R9は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、E1、E2はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｄは置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示す）を示す］
で表わされるピロロアゼピン誘導体またはその塩を提供するものである。
また、本発明の他の目的は、上記ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）またはそれらの塩の製造法を提供するものである。
更に、本発明の別の目的は、上記ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容されうる塩を有効成分とする循環器系疾患の治療等に用いられる医薬を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明のピロロアゼピン誘導体（Ｉ）において、環Ｐは次の何れかのピロール環を示す。
（ここで、R1およびR2は前記した意味を有する）
このピロール環の窒素原子に結合する基R1の好ましい例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ペンチル基等の好ましくは炭素数１−８の分岐していてもよいアルキル基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３−８のシクロアルキル基；シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等の炭素数４−８のシクロアルキル−アルキル基；ジフェニルメチル基、ベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−22のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基などの炭素数６−14のアリール基が挙げられる。これらの基の１またはそれ以上の水素原子が、それぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基で置換されていても良い。基R1の中で特に好ましい例としては、メチル基、エチル基、ベンジル基およびフェニル基が挙げられる。
また、ピロール環の炭素原子に結合する基R2の好ましい例としては、水素原子またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ペンチル基等の好ましくは炭素数１−８の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。
一方、本発明化合物（Ｉ）において、基Ａの好ましい例としては、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、オクタメチレン基等の炭素数２−10の分岐していてもよいアルキレン基、２−ブテニレン基、３−ペンテニレン基等の炭素数４−10の分岐していてもよいアルケニレン基、２−ブチニレン基、３−ペンチニレン基等の炭素数４−10の分岐していてもよいアルキニレン基が挙げられ、これらの基の１またはそれ以上の水素原子が、それぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子で置換されていても良い。以上の基の中で、トリメチレン基、テトラメチレン基が特に好ましい。
更に、本発明化合物（Ｉ）の基Z1および基Z2の好ましい例としては、点線結合が存在してZ1が水素原子であるもの、点線結合が存在せず、Z1とZ2がともに水素原子であるもの、Z1が水素原子でZ2が基OR3であるもの、Z1とZ2がともに基SR4であるものや、Z1とZ2が一緒になって酸素原子、基NOR5または基
を示すものが挙げられる。
基OR3中のR3の好ましい例としては、水素原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４の分岐していてもよいアルキル基、及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−22のアラルキル基が挙げられ、これらの基の１またはそれ以上の水素原子が、それぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基で置換されていても良い。これらの中で水素原子およびメチル基が特に好ましい。
また、基SR4の中のR4の好ましい例としては、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４の分岐していてもよいアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−14のアリール基及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−22のアラルキル基が挙げられ、これらの基の１またはそれ以上の水素原子が、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基で置換されていても良い。
さらに、基NOR5中のR5の好ましい例としては、水素原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４の分岐していてもよいアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−14のアリール基及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−22のアラルキル基が挙げられ、これらの基の１またはそれ以上の水素原子が、それぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基で置換されていても良い。これらの中で水素原子およびメチル基が特に好ましい。
また、基
中のＬの好ましい例としては、エチレン基およびトリメチレン基が挙げられ、これらの１またはそれ以上の水素原子が例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−14のアリール基及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−22のアラルキル基またはメチリデン基、エチリデン基等の好ましくは炭素数１−４のアルキリデン基で置換されていても良い。
本発明化合物（Ｉ）において、Ｙは、基
（式中、Ｄ、E1、E2、Ｇ、Ｗ、ｍおよびｎは前記した意味を有する）
であり、次の式、
（式中、E1、E2、Ｗおよびｎは前記した意味を有する）
で示される基（以下、「中間複素環基」という）は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びホモピペラジンから誘導される複素環基であって、環上の２以下の水素原子がメチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基で置換されていても良い。
上記中間複素環基が、ピロリジン及びピペリジンから誘導される複素環基、好ましくはピペリジン基であるときは、ｍは０または１であり（但し、ＷがＣ＝を示す場合はｍは１）、Ｇは酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン基（好ましくは炭素数１−４のアルキレン基、特に好ましくはメチレン基）、アルケニレン基（好ましくは炭素数２−５のアルケニレン基、特に好ましくは２−プロペニレン基）、基
（ここで、R6は置換されていてもよいアリール基を示す）、基
（ここで、R7は水酸基、アルコキシ基またはアラルキルオキシ基を示す）、基
（ここで、二重結合はＷで結合しており、R8は、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−14のアリール基及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−22のアラルキル基を示し、これらの基は置換されていても良い）、または１またはそれ以上の水素原子が置換されていても良い環状もしくは非環状アセタール基を示す。
ここで、R6は、例えばフェニル基、ナフチル基などの炭素数６−14のアリール基を示し、環上の置換基としては、例えば１またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基、水酸基等が挙げられる。これらの中で無置換もしくはフッ素原子で置換されたフェニル基が好ましい。
また、R7は、例えば水酸基、メトキシ基、エトキシ基などの炭素数１−４のアルコキシ基およびベンジルオキシ基、４−フルオロベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基などの炭素数７−22の置換されていてもよいアラルキルオキシ基を示す。
更に、R8の置換基としては、例えば１またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基、水酸基が、環状もしくは非環状アセタールの置換基の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−14のアリール基及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−22のアラルキル基またはメチリデン基、エチリデン基等の好ましくは炭素数１−４のアルキリデン基が挙げられる。
環状または非環状アセタールの例としては、
等が挙げられる。
中間複素環基がピロリジンまたはピペリジンから誘導されたものである場合の特に好ましいＧとしては、カルボニル基が挙げられる。
また、前記中間複素環基がピペラジン及びホモピペラジンから誘導される基、好ましくはピペラジン基であるときは、ｍは０または１（好ましくは０）を示し、Ｇはカルボニル基、スルホニル基、アルキレン基（好ましくは炭素数１−４のアルキレン基、特に好ましくはメチレン基）、アルケニレン基（好ましくは炭素数３−６のアルケニレン基、特に好ましくは２−プロペニレン基）、基−CHR9−（R9はメチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−14のアリール基及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−22のアラルキル基を示す）を示す。
上記のR9は更に、例えば、１またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基で置換されていても良い。
上記した中間複素環基がピペラジンまたはホモピペラジンから誘導されたものである場合の好ましいＧとしては、置換されていても良いフェニルメチレン基が挙げられる。
Ｄの好ましい例としては、１もしくはそれ以上の水素原子が置換されていても良いフェニル基または１もしくはそれ以上の水素原子が置換されていても良いナフチル基等の好ましくは炭素数６−28の芳香族炭化水素基が挙げられる。
また、Ｄの好ましい別の例としては、１またはそれ以上の水素原子が置換されていても良いピリジル基、ピリミジニル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、インダゾリル基、インドリル基等の、好ましくは単環または二環性で同一または異なる３個以下の酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含む芳香族複素環基が挙げられる。
上記の芳香族炭化水素基あるいは芳香族複素環基の置換基の例としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基；フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−14のアリール基；ベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−22のアラルキル基；ベンジルオキシ基等の好ましくは炭素数７−22のアラルキルオキシ基；シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（アルコール部分の炭素数は好ましくは１−６）、低級アルキルスルホニルアミノ基（アルキル部分の炭素数は好ましくは１−４）、カルバモイル基、水酸基等が挙げられる。
これらのＤのうち好ましいものとしては、ハロゲン原子、アルコキシ基もしくは水酸基で置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンズイソチアゾリル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンズイソオキサゾリル基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいインダゾリル基が挙げられ、特に好ましいものとしては、無置換のフェニル基またはフッ素原子、塩素原子、メトキシ基もしくは水酸基で置換されたフェニル基が挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）中には、異性体が存在するものが多く含まれるが、本発明においては、これら個々のすべての異性体及びこれらの混合物を含む。
本発明のピロロアゼピン誘導体（Ｉ）は種々の方法により製造できるが、例えば以下に示す方法のいずれか、またはその組合わせにより製造することが好ましい。
方法1:
出発原料として用いられるピロロアゼピン誘導体（II a）および（II b）は、例えば次の方法で合成することができる。
（ａ）法
次式に従い、式（XXI a）で表わされる１位置換ピロール−３−カルボン酸もしくはその誘導体を一般式（XXII）で表わされるβ−アラニンもしくはその誘導体またはそれらの有機もしくは無機塩と反応させ、必要に応じて脱保護して一般式（XXIII a）で表わされる化合物を得、この化合物を閉環反応に付すことにより一般式（II a）で表わされる化合物が得られる。また、化合物（XXI a）の基R2が水素原子である場合、式（II b）で表わされる化合物が化合物（II a）と併せて製造される（以下、両者を合わせて「ピロロアゼピン誘導体（II）」という）。
（式中、R14は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示し、Ｑは水酸基、アルコキシ基またはアミノ基と容易に交換しうる脱離基を示し、R1およびR2は前記した意味を有する）
上記反応の出発原料である一般式（XXI a）で表わされる化合物は、種々の方法で合成できる。その一例を示すと、化合物（XXI a）の中でR2が水素原子である化合物（XXI b）は、下式に従い、一般式（XXVI）で表わされるＮ−置換−Ｎ−ホルミルグリシンに無水酢酸、無水プロピオン酸等の酸無水物存在下、一般式（XXVII）で表わされるプロピオール酸エステルを作用させて化合物（XXVIII）を得た後、公知方法により変換することにより得ることができる。
（式中、R15はアルキル基、アラルキル基またはアリール基を示し、R1およびＱは前記した意味を有する）
ここで出発原料となる化合物（XXVI）および化合物（XXVII）は、公知化合物であるか公知方法に準じて製造される化合物である。また、化合物（XXVII）の基R15は、メチル基、エチル基、イソプロピル基などの分岐していてもよいアルキル基、ベンジル基などのアラルキル基またはフェニル基などのアリール基が例示され、これらの中でメチル基、エチル基が特に好ましい。さらに、酸無水物としては、無水酢酸、無水プロピオン酸などが例示され、これらの中で無水酢酸が特に好ましい。化合物（XXVI）と化合物（XXVII）との反応は、化合物（XXVI）１モルに対して、１モル以上の酸無水物と１〜５モル程度の化合物（XXVII）を加え、80℃〜還流温度に加熱して４〜24時間程度撹拌することにより行うことができる。この反応は、酸無水物（好ましくは無水酢酸）中で実施するか、またはトルエン等の反応に関与しない溶媒を加えて実施することができる。
また、１位置換ピロール−３−カルボン酸もしくはその誘導体を得る別の方法として、下式に従い、文献［A.M.van Leusenら、Tetrahedron Letters,pp5337−5340（1972）］記載の方法により得られる化合物（XXIX）に常法に従って、基R1''を導入し、一般式（XXX）で表わされる化合物に変換した後、公知方法により化合物（XXI c）に変換する方法を挙げることができる。
（式中、R1''はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基または置換されていてもよいアラルキル基を示し、R2およびＱは前記した意味を有する）
上記化合物（XXI a）、（XXI b）および（XXI c）の中の基Ｑにおけるアミノ基と容易に交換しうる脱離基としては、例えばハロゲン原子、カルボン酸残基等が挙げられる。
また、化合物（XXII）の基R14において、カルボキシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基；ベンジル基、９−アンスリルメチル基等の炭素数７−22のアラルキル基のほか、「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」（T.W.Greene著;John Wiley ＆ Sons社）等に記載の一般に使用されている保護基を利用することができる。
また、化合物（XXIII a）の合成には「コンペンジウム オブ オーガニック シンセチック メソッズ（Compendium of Organic Synthetic Methods）」（WILEY−INTER SCIENCE;A Division of John Wiley ＆ Sons社）等に記載の多様な方法を利用することができる。その一例としては、１位置換ピロール−３−カルボン酸（化合物（XXI a）中、Ｑ＝OH）と化合物（XXII）で表わされるβ−アラニンもしくはその誘導体またはそれらの有機もしくは無機塩を、必要に応じて有機または無機塩基の存在下、ジエチルリン酸シアニド（DEPC）、ジフェニルリン酸アジド（DPPA）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、２−ヨード−１−メチルピリジニウムヨージドなどの有機化合物または四塩化ケイ素、四塩化スズ等の無機化合物で処理する方法、１位置換ピロール３−カルボン酸を常法により酸ハロゲン化物、対称酸無水物、混合酸無水物、ｐ−ニトロフェニルエステル等の活性エステル等とした後、必要に応じて有機または無機塩基の存在下、化合物（XXII）と反応させる方法等を挙げることができる。
得られた化合物（XXIII a）は、必要に応じて酸もしくは塩基の作用により、または接触還元等の適当な手段によって保護基を除去した後、閉環反応に付される。この閉環反応は、化合物（XXIII a）をメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸または硫酸、ポリリン酸等の無機酸とともに、またはこれらに五酸化リンを加えた混合物とともに室温〜170℃、好ましくは80〜120℃で処理することにより行われる。
この場合、必要に応じて反応に関与しない溶媒を加えても良い。
また、閉環反応として、化合物（XXIII a）に必要に応じて触媒を添加した後、塩化オキサリル、塩化チオニル、臭化チオニル、臭化オキサリル、ホスゲン、三塩化リン、三臭化リン、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル等で処理して対応する酸ハロゲン化物とし、これをジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ニトロメタン等の溶媒中、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、三フッ化ホウ素・エーテル錯体、四塩化スズ等のルイス酸存在下、−20℃〜還流温度で処理することによっても実施できる。上記反応において、反応条件の変更によって、化合物（II a）及び化合物（II b）の生成割合を変化させることが可能である。
（ｂ）法
ピロロアゼピン誘導体（II a）及び（II b）の中で、基R1がアリール基以外のものである化合物（II a''）及び（II b''）は、次式に従い得ることができる。
即ち、化合物（XXI d）を原料とし、これを（ａ）法と同様に処理して化合物（II a'）及び化合物（II b'）を得、更にこれら化合物（II a'）及び（II b'）それぞれのピロール−Ｎ位に基R1''を導入することにより、化合物（II a''）及び化合物（II b''）が得られる。
（式中、R1''、R2、R14およびＱは前記した意味を有し、X4は脱離基を示す）
化合物（II a''）から化合物（II a''）への変換は、化合物（II a'）を無機もしくは有機塩基で処理した後、式（XXXI a）または（XXXI b）で表わされる化合物を反応させるか、またはこれら塩基の存在下、化合物（II a'）に化合物（XXXI a）または化合物（XXXI b）を作用させることにより行われる。
化合物（XXXI a）の基X4における脱離基としては、塩素、臭素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。また、無機もしくは有機塩基としては、炭酸カリムウ、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウム メトキシド、カリウル ｔ−ブトキシド等が挙げられる。さらに、この反応に使用される溶媒としては、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が例示され、反応は−20℃〜還流温度で行われる。
一方、化合物（II b'）から化合物（II b''）への変換も、上記の化合物（II a'）から化合物（II a''）への変換方法と同一条件で実施できる。
なお、上記（ａ）法および（ｂ）法に準じて得られる次の一般式（XIX a）および（XIX b）
（式中、R1'は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいアリール基を示し、R2は前記した意味を有する）
で表わされる化合物は、医薬品製造のための中間体として有用である。
方法 2:
ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）のうち、Z1とZ2が一緒になって酸素原子を示す化合物（I a）は、例えば下記に示す方法のいずれかにより合成できる。
（ａ）法
次の反応式に従い、一般式（II）で表わされる化合物を一般式（III）で表わされる化合物と反応させて一般式（IV）で表わされる化合物に変換し、次いでこの化合物（IV）に式（Ｖ）で表わされる含窒素化合物またはその塩を反応させることにより得られる。
（式中、ＸおよびX1は同一又は異なる脱離基を示し、Ａ、環ＰおよびＹは前記した意味を有する）
上記反応において、化合物（II）から化合物（IV）への変換は、化合物（II）を無機塩基または有機塩基で処理した後、化合物（III）を反応させるか、またはこれら塩基の共存下、化合物（II）に化合物（III）を作用させることにより行われる。
化合物（III）の基Ｘ及びX1は脱離基であり、塩素、臭素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等が例示される。
また、無機塩基または有機塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド、ｎ−ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミド、カリウム ｔ−ブトキシド等が例示される。
さらに、この反応に使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等が例示され、反応は−78℃〜室温で行うことが好ましい。
上記方法は化合物（II）を原料として化合物（IV）を合成する方法であるが、化合物（IV）のうち、Ｘが塩素原子または臭素原子である化合物は、例えば次の（a'）法や（a"）法によりピロール−３−カルボン酸またはその誘導体から、化合物（II）を経由せずに直接合成することも可能である。
（a'）法
次式に従い、式（XXI a）で表わされる１位置換ピロール−３−カルボン酸もしくはその誘導体を一般式（XXIV）で表わされるＮ−置換β−アラニンもしくはその誘導体またはそれらの有機もしくは無機塩と反応させ、必要に応じて脱保護して一般式（XXV）で表わされる化合物を得、この化合物またはそれらの有機もしくは無機塩を閉環反応に付すことにより、一般式（IV a'）で表わされる化合物が得られる。また、R2が水素原子を示す場合、化合物（IV b'）は化合物（IV a'）と併せて製造することができる（以下、化合物（IV a'）および化合物（IV b'）をあわせて（IV'）ということがある）。
（式中、X3は塩素原子または臭素原子を示し、Ａ、R1、R2、R14およびＱは前記した意味を有する）
上記式中、一般式（XXIV）で表わされる化合物は、文献［A.Fkyeratら、Tetrahedron,vol.49.,pp11237−11252（1993）］記載の方法または公知方法を参考に合成できる。また、化合物（XXI a）から化合物（IV a'）及び化合物（IV b'）への変換は、方法１（ａ）法に記載の化合物（XXI a）から化合物（II a）及び化合物（II b）へ変換する場合と同様の条件で実施できる。
（a"）法
基R1がアリール基以外のものは、次式に従い、前記（a'）法と同様の方法により得られる化合物（IV a''）及び化合物（IV b''）のピロール−Ｎ位に、基R1"を導入することにより、化合物（IV a'''）及び化合物（IV b'''）が得られる（以下、化合物（IV a'''）および化合物（IV b'''）をあわせて（IV'''）ということがある）。
（式中、Ａ、R1''、R2、R14、Ｑ、X3およびX4は前記した意味を有する）
化合物（XXI d）から化合物（IV a''）及び化合物（IV b''）への変換は、方法２、（a'）法に記載の化合物（XXI a）から化合物（IV a'）及び化合物（IV b'）への変換と同一条件で実施できる。また、化合物（IV a''）から化合物（IV a'''）、化合物（IV b''）から化合物（IV b'''）への変換は、方法１（ｂ）法に記載の化合物（II a'）から化合物（II a''）、化合物（II b'）から化合物（II b''）への変換と同様の条件で実施できる。
得られた化合物（IV）、化合物（IV'）もしくは化合物（IV'''）と、含窒素化合物（Ｖ）とから化合物（I a）を製造するには、例えばメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等の溶媒中、０℃〜150℃で、化合物（IV）、化合物（IV'）もしくは化合物（IV'''）に含窒素化合物（Ｖ）またはその有機酸もしくは無機酸塩を反応させればよい。この反応においては、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、コリジン、カリウム ｔ−ブトキシド等の有機塩基や、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を使用することができ、また、更に必要に応じ、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリを添加しても良い。
含窒素化合物（Ｖ）は何れも公知であるか、公知方法またはこれに準じた方法で容易に製造される化合物である。含窒素化合物（Ｖ）の例としては、１−フェニルピペラジン、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（３−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン、１−（２−クロロフェニル）ピペラジン、１−（３−クロロフェニル）ピペラジン、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（４−メタンスルホンアミドフェニル）ピペラジン、１−（４−シアノフェニル）ピペラジン、１−（４−カルバモイルフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピペラジン、１−（２−ピリジル）ピペラジン、１−（２−ピリミジニル）ピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ジフェニルメチルピペラジン、１−シンナミルピペラジン、１−ベンゾイルピペラジン、１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）ピペラジン、１−（４−ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン、１−（２−フロイル）ピペラジン、１−（1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン、４−フェニルピペリジン、４−ベンジルピペリジン、α，α−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンメタノール、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン、４−ベンゾイルピペリジン、４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン、４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン、３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン、４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン、４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジン、４−（６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル）ピペリジン、３−ベンゾイルピロリジン、３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン、４−［（４−フルオロフェニル）チオ］ピペリジン、４−［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］ピペリジン、４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン、４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン エチレン アセタール等が挙げられる。
（ｂ）法
また、化合物（I a）は、次の反応式に従い、一般式（II）で表わされる化合物に式（VI）で表わされる含窒素化合物を作用させることによっても得られる。
（式中、Ａ、環Ｐ、ＸおよびＹは前記した意味を有する）
化合物（II）から化合物（I a）への変換は、化合物（II）を無機塩基または有機塩基で処理した後、もしくは共存下に、化合物（VI）を作用させることにより行われる。反応条件は、方法２、（ａ）法に記載の化合物（II）から化合物（IV）へ変換する場合と同様である。また、化合物（VI）は、常法に従って化合物（III）と化合物（Ｖ）を反応させることにより合成できる。
方法 3:
ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）のうち、Z1とZ2がともに基SR4を示すか、またはZ1とZ2が一緒になって基
（式中、Ｌは前記した意味を有する）
を示す化合物（I b）及び（I d）は、以下のいずれかの方法により合成できる。
（ａ）法
化合物（I b）は、次の反応式に従い、化合物（II）に一般式（VII a）または（VII b）で表わされるチオール化合物（以下、両者を合わせ「チオール化合物（VII）」という）を反応させた後、含窒素化合物（VI）を作用させることにより得られる。
［式中、Z1'およびZ2'は、ともに基SR4（ここで、R4は前記した意味を有する）を示すか、または、一緒になって基−Ｓ−Ｌ−Ｓ−（ここで、Ｌは前記した意味を有する）を示し、Ａ、Ｌ、環Ｐ、R4、ＸおよびＹは前記した意味を有する］
化合物（II）から化合物（VIII）への変換は、例えば［プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」（T.W.Greene著;John Wiley ＆ Sons社）等に記載の適当な方法を選択すれば良く、その一例を示せば化合物（II）にチオール化合物（VII）と三フッ化ホウ素エーテル錯体をクロロホルム中で作用させる方法が挙げられる。また、化合物（VIII）から化合物（I b）への変換は、方法２、（ｂ）法に記載の化合物（II）から化合物（I a）へ変換する場合と同様の条件で実施できる。
（ｂ）法
一般式（I d）で表わされる化合物は、次の反応式に従い、化合物（I c）にチオール化合物（VII）を作用させることにより得られる。
［式中、Y'は、基
（ここで、G'は、ＷがCHを示す場合は、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、基
（ここで、R6は前記した意味を有する）、基
（ここで、R7は前記した意味を有する）または置換されていてもよい環状もしくは非環状アセタール基を示し、ＷがＣ＝を示す場合は、基
（ここで、二重結合はＷで結合しており、R8は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、Ｗが窒素原子を示す場合は、カルボニル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、または基−CHR9−（ここで、R9は前記した意味を有する）を示し、Ｄ、E1、E2、ｍおよびｎは前記した意味を有する）を示し、Ａ、Ｌ、環Ｐ、R4、Z1'およびZ2'は前記した意味を有する］
出発原料となる化合物（I c）は、方法２で合成される化合物である。化合物（I c）から化合物（I d）への変換は方法３、（ａ）法に記載の化合物（II）から化合物（VIII）へ変換する場合と同様の条件で実施できる。
方法 4:
ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）のうち、Z1及びZ2が一緒になって基NOR5を示す化合物（I e）及び化合物（I f）は以下のいずれかの方法により合成できる。
（ａ）法
化合物（I e）は、次の反応式に従い、一般式（IV）で表わされる化合物にヒドロキシルアミンまたはその誘導体（IX）もしくはそれらの塩を作用させた後、含窒素化合物（Ｖ）を作用させることにより得られる。
（式中、Ａ、環Ｐ、R5、ＸおよびＹは前記した意味を有する）
上記の化合物（IV）とヒドロキシルアミンまたはその誘導体（IX）との反応は、必要に応じて、ピリジン、トリエチルアミン、コリジン、酢酸ナトリウム等の有機塩基や炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基の存在下実施される。ヒドロキシルアミンまたはその誘導体（IX）としては、それらの有機酸塩もしくは無機酸塩も利用することができる。
この反応は、必要に応じて適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用い、０℃〜還流温度、好ましくは０℃〜100℃で行われる。
また、得られた化合物（Ｘ）から化合物（I e）への変換は、方法２、（ａ）法に示した化合物（IV）から化合物（I a）への変換と同様の条件で実施できる。
（ｂ）法
化合物（I f）は次の反応式に従い、化合物（I c）にヒドロキシルアミンまたはその誘導体（IX）もしくはそれらの塩を作用させることにより得られる。
（式中、Ａ、環Ｐ、R5およびY'は前記した意味を有する）
化合物（I c）から化合物（I f）への変換は、方法４、（ａ）法に示した化合物（IV）から化合物（Ｘ）への変換と同様の条件で実施できる。
方法 5:
ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）のうち、Z1が水素原子でZ2が水酸基で表わされる化合物（I g）及び化合物（I h）は以下のいずれかの方法により合成できる。
（ａ）法
化合物（I g）は、次の反応式に従い、一般式（IV）で表わされる化合物を還元した後、含窒素化合物（Ｖ）を作用させることにより得られる。
（式中、Ａ、環Ｐ、ＸおよびＹは前記した意味を有する）
化合物（IV）から化合物（XI）への変換は、化合物（IV）を水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ボラン等の還元剤を用い、−78℃〜還流温度、好ましくは、−20℃〜室温で処理するか、または触媒存在下、水素ガスで処理することにより行なわれる。
さらに、化合物（XI）から化合物（I g）への変換は、方法２、（ａ）法に示した化合物（IV）から化合物（I a）への変換と同様の条件で実施できる。
（a'）法
化合物（I g）の光学活性体である化合物（I g/α−OH）および（I g/β−OH）
（式中、Ａ、環ＰおよびＹは前記した意味を有する）
は、方法５、（ａ）法で示した、化合物（IV）から化合物（XI）への還元工程で不斉還元を行うことにより、選択的に合成することができる。
不斉還元の方法として、種々の方法が適用できるが、代表的な例として、オキサザボロリジン−ボラン還元試薬を用いる方法が挙げられる。
光学活性体である化合物（I g/α−OH）および（I g/β−OH）は、一般式（IV）
（式中、Ａ、環ＰおよびＸは前記した意味を有する）
で表される化合物を一般式（XII a）または（XII b）（以下、両者を合わせて化合物（XII）という）
（式中、R10は水素原子、アルキル基またはアリール基を示す）
で表される光学活性なオキサザボロリジンの存在下、ボラン還元試薬で還元した後、一般式（Ｖ）
Ｈ−Ｙ （Ｖ）
（式中、Ｙは前記した意味を有する）
を作用させることにより得られる。
上記反応において使用する光学活性なオキサザボロリジン（XII）は公知の触媒であり、製法は、文献［E.J.Coreyら、J.Am.Chem.Soc.,109巻,7925−7926（1987）;E.J.Coreyら、Tetrahedron Lett.,31巻,611−614（1990）;M.P.DeNinnoら、Tetrahedron Lett.,31巻,7415−7418（1990）;S.Wallbaumら、Tetrahedron:Asymmetry,3巻,1475−1504（1992）］や特開平４−224556号公報等に記載されている。
光学活性なオキサザボロリジン（XII）のR10の好ましい例としては、水素原子、メチル基、ｎ−ブチル基及びフェニル基が挙げられ、特に好ましくはメチル基が挙げられる。光学活性なオキサザボロリジン（XII）の具体的例示としては（Ｒ）−3,3−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロール、（Ｓ）−3,3−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロールが挙げられる。
光学活性なオキサザボロリジン（XII）は化学量論以下の量で反応物を目的生成物に変換するのに充分な量で使用され、好ましくは化合物（IV）に対して0.05〜0.2当量である。
還元剤として用いるボラン還元試薬の例としてボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等が挙げられるが、特にボラン−ジメチルスルフィド錯体が好ましい。還元剤の使用量は、好ましくは化合物（IV）に対して1.5〜3.0当量である。
反応は、好ましくは窒素ガスまたはアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気中で、例えばトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの溶媒中、またはこれらの混合溶媒系中、好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン中で、−20℃〜室温、好ましくは−５〜＋５℃で行われる。
なお、反応中、ボラン還元試薬の不活化の抑制ならびに触媒の失活を防止する、あるいは光学純度の低下を抑制するため、反応系中の水分含量を極力低下させることが望ましい。その方法の一例として、反応を脱水剤の存在下で行う方法が挙げられる。好ましい脱水剤としては、モレキュラーシーブス3A、モレキュラーシーブス4A、モレキュラーシーブス5A等が例示される。
また、不斉還元法の別の例として、ルテニウム触媒不斉水素移動型不斉還元法が挙げられる。
即ち、一般式（IV）
（式中、Ａ、環ＰおよびＸは前記した意味を有する）
で表わされる化合物を一般式（XIII）
［RuCl2（η６−arene）］２ （XIII）
（式中、areneはベンゼン、トルエン、メシチレン、ｐ−シメン、またはヘキサメチルベンゼンを示す）
で表わされる塩化アレーンルテニウム錯体と一般式（XIV a）または（XIV b）
（式中、R11は１もしくはそれ以上のメチル基で置換されてもよいフェニル基または１もしくはそれ以上のメチル基で置換されていてもよいナフチル基を示し、R12は水素原子またはメチル基を示す）
で表される光学活性なアミノスルホンアミド化合物から調製される光学活性なルテニウム錯体の存在下、水素源となる溶媒中で還元した後、一般式（Ｖ）
Ｈ−Ｙ （Ｖ）
（式中、Ｙは前記した意味を有する）
で表される含窒素化合物を反応させることにより得られる。
上記反応において使用する塩化アレーンルテニウム錯体（XIII）と光学活性なアミノスルホンアミド化合物（XIV a）または（XIV b）から調整される光学活性なルテニウム錯体は公知の触媒であり、文献［R.Noyoriら、J.Am.Chem.Soc.,117巻,7562−7563（1995）;R.Noyoriら、J.Am.Chem.Soc.,118巻,2521−2522（1996）］等に記載されている。
塩化アレーンルテニウム錯体（XIII）の具体的例示としてはジ−μ−クロロビス［η−メシチレン］クロロルテニウム（II）が挙げられる。
一方、光学活性なアミノスルホンアミド化合物（XIV a）または（XIV b）の基R11の好ましい例としては、フェニル基、ｐ−トリル基、2,4,6−トリメチルフェニル基及び１−ナフチル基が挙げられ、特に好ましくはｐ−トリル基が挙げられる。また、R12の好ましい例としては水素原子が挙げられる。この光学活性なアミノスルホンアミド化合物（XIV a）または（XIV b）の具体例としては（1R,2R）−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）−1,2−ジフェニルエチレンジアミン、（1S,2S）−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）−1,2−ジフェニルエチレンジアミンが挙げられる。
光学活性なルテニウム錯体は化学量論以下の量で反応物を目的生成物に変換するのに充分な量で使用され、好ましくは化合物（IV）に対して0.005〜0.02当量である。
不斉還元反応は、ギ酸−トリエチルアミンの共沸混合物と必要に応じて適当な溶媒との混合系中、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミドとの混合系中で行うか、あるいは、触媒量の水酸化ナトリウム存在下、２−プロパノール中で行うことができるが、好ましくはギ酸−トリエチルアミンの共沸混合物とテトラヒドロフランとの混合系、または、ギ酸−トリエチルアミンの共沸混合物とジクロロメタンとの混合系中で行われる。
また反応は室温〜60℃で、好ましくは室温で行われる。
さらに、その他の方法として、光学活性なイリジウム錯体触媒（A.Pfaltzら、Helv.Chim.Acta.,74巻,232（1991）等に記載）を用いる水素移動型不斉還元反応：光学活性なルテニウム錯体触媒（R.Noyoriら、Tetrahedron Lett.,32巻,4163−4166（1991）;R.Noyoriら、J.Am.Chem.Soc.,117巻,2675−2676（1995）;R.Noyoriら、J.Am.Chem.Soc.,117巻,10417−10418（1995）等に記載）、光学活性なロジウム錯体触媒（J.Bakosら、J.Organomet.Chem.,197巻,85（1980）等に記載）、光学活性なイリジウム錯体触媒（H.Takayaら、J.Am.Chem.Soc.,115巻,3318（1993）等に記載）等を用いる不斉水素化反応；光学活性なジイソピノカンフェニルクロロボランを用いた不斉還元（H.C.Brownら、J.Am.Chem.Soc.,110巻,1539−1546（1988）等に記載）：光学活性なBINAL−Ｈを用いた不斉還元（R.Noyoriら、J.Am.Chem.Soc.,101巻,3129−3131（1979）、R.Noyoriら、J.Am.Chem.Soc.,106巻,6709−6716（1984）等に記載）等の方法が例示される。
（ｂ）法
化合物（I h）は、次の反応式に従い、一般式（I c）で表わされる化合物を還元することにより得られる。
（式中、Ａ、環ＰおよびY'は前記した意味を有する）
化合物（I c）から化合物（I h）への変換は、方法５、（ａ）法に示した化合物（IV）から化合物（XI）への変換と同様の条件で実施できる。
（b'）法
化合物（I h）の光学活性体である化合物（I h/α−OH）および（I h/β−OH）
（式中、Ａ、環ＰおよびY'は前記した意味を有する）
は、方法５、（ｂ）法で示した、化合物（I c）から化合物（I h）への還元工程で不斉還元を行うことにより、選択的に合成することができる。
不斉還元の方法として、種々の方法が適用できるが、代表的な例として、オキサザボロリジン−ボラン還元試薬を用いる方法が挙げられる。反応は、ボラン還元試薬を化合物（I c）に対して4.0〜7.0当量に増量し、方法５、（a'）法で示した条件と同様の条件で実施すれば良い。
また、不斉還元法の別の例として、ルテニウム触媒水素移動型不斉還元法が挙げられる。反応は、方法５、（a'）法で示した条件と同様の条件で実施すれば良い。
さらに、方法５、（a'）法で示した、光学活性なイリジウム錯体触媒を用いる水素移動型不斉還元反応：光学活性なルテニウム錯体触媒、光学活性なロジウム錯体触媒、光学活性なイリジウム錯体触媒等を用いる不斉水素化反応：光学活性なジイソピノカンフェニルクロロボランを用いた不斉還元：光学活性なBINAL−Ｈを用いた不斉還元等の方法も適用することができる。
方法 6:
ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）のうち、Z1が水素原子でZ2が基OR13を示す化合物（I i）は、例えば以下のいずれかの方法により合成できる。
（ａ）法
化合物（I i）は、次の反応式に従い、一般式（XI）で表わされる化合物に一般式（XV）で表わされる化合物を反応させて化合物（XVI）とし、次いでこの化合物（XVI）に一般式（Ｖ）で表わされる含窒素化合物を反応させることにより得られる。
（式中、R13は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアラルキル基を示し、X2は脱離基を示し、Ａ、環Ｐ、ＸおよびＹは前記した意味を有する）
上記反応において、化合物（XI）から化合物（XVI）への変換は、化合物（XI）を無機塩基または有機塩基で処理した後、もしくは、これらの塩基の共存下に化合物（XI）に化合物（XV）を作用させることにより行われる。
化合物（XV）の基X2は、脱離基であり、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。
また、上記反応において使用される無機塩基または有機塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム ジイソプロピルアミド、カリウム ｔ−ブトキシド等が例示される。さらに、この反応に使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン等が例示され、反応は−78℃〜還流温度で行われる。
化合物（XVI）から化合物（I i）への変換は、方法２、（ａ）法の化合物（IV）から化合物（I a）への変換と同様の条件で実施できる。
（a'）法
化合物（I i）の光学活性体である化合物（I i/α−OR13）および（I i/β−OR13）
（式中、Ａ、環Ｐ、R13およびＹは前記した意味を有する）
は、方法６、（ａ）法で示した方法において、化合物（XI）にかえてそれぞれ化合物（XI/α−OH）および（XI/β−OH）
（式中、Ａ、環ＰおよびＸは前記した意味を有する）
を出発原料とすることにより製造することができる。化合物（XI/α−OH）および（XI/β−OH）は、方法５、（a'）法で示した方法に従い、化合物（IV）を不斉還元することにより得られる化合物である。
（ｂ）法
次の反応式に従い、一般式（I g）で表わされる化合物に化合物（XV）を作用させることにより化合物（I i）が得られる。
（式中、Ａ、環Ｐ、R13、X2およびＹは前記した意味を有する）
上記反応において、化合物（I g）から化合物（I i）への変換は、方法６、（ａ）法の化合物（XI）から化合物（XVI）への変換と同様の条件で実施できる。
（b'）法
化合物（I i）の光学活性体である化合物（I i/α−OR13）および（I i/β−OR13）は、方法６、（ｂ）法で示した方法において、化合物（I g）にかえてそれぞれ化合物（I g/α−OH）および（I g/β−OH）
（式中、Ａ、環ＰおよびＹは前記した意味を有する）
を出発原料とすることにより製造することができる。
方法 7:
ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）のうち、点線結合が存在し、Z1が水素原子で表わされる化合物（I j）は、以下のいずれかの方法により合成できる。
（ａ）法
次の反応式に従い、一般式（XI）で表わされる化合物を脱水処理して一般式（XVII）で表わされる化合物とした後、これに含窒素化合物（Ｖ）を作用させることにより化合物（I j）が得られる。
（式中、Ａ、環Ｐ、ＸおよびＹは前記した意味を有する）
上記反応において、化合物（XI）から化合物（XVII）への変換は、化合物（XI）に必要に応じて水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン等の溶媒を加え、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸により、−20℃〜100℃、好ましくは−20℃〜室温で処理することにより得られる。
また、化合物（XI）に必要に応じてジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等の溶媒中、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル等とトリエチルアミン、ピリジン、コリジン等の塩基を作用させても化合物（XVII）に変換することができる。
化合物（XVII）から化合物（I j）への変換は、方法２、（ａ）法の化合物（IV）から化合物（I a）への変換と同様の条件で実施できる。
（ｂ）法
次の反応式に従い、一般式（I g）で表わされる化合物を脱水処理することにより化合物（I j）が得られる。
（式中、Ａ、環ＰおよびＹは前記した意味を有する）
上記反応において、化合物（I g）から化合物（I j）への変換は、方法７、（ａ）法の化合物（XI）から化合物（XVII）への変換と同様の条件で実施できる。
方法 8:
ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）のうち、Z1とZ2がともに水素原子を示す化合物（I k）は以下のいずれかの方法により合成できる。
（ａ）法
次の反応式に従い、一般式（XVII）で表わされる化合物を還元して一般式（XVIII）で表わされる化合物とした後、これに含窒素化合物（Ｖ）を反応させることにより化合物（I k）が得られる。
（式中、Ａ、環Ｐ、ＸおよびＹは前記した意味を有する）
上記反応において、化合物（XVII）から化合物（XVIII）への変換は、化合物（XVII）をパラジウム−炭素、白金等の触媒の存在下、−78℃〜還流温度、好ましくは室温で、通常使用される溶媒中、水素ガスで処理することにより行われる。
また、化合物（XVIII）から化合物（I k）への変換は、方法２、（ａ）法の化合物（IV）から化合物（I a）への変換と同様の条件で実施できる。
（ｂ）法
次の反応式に従い、一般式（I j）で表わされる化合物を還元することにより化合物（I k）が得られる。
（式中、Ａ、環ＰおよびＹは前記した意味を有する）
上記反応において、化合物（I j）から化合物（I k）への変換は、方法８、（ａ）法の化合物（XVII）から化合物（XVIII）への変換と同様の条件で実施できる。
なお、上記方法１〜８の過程で得られる化合物の中で、次の一般式（XX）
（式中、点線、Ａ、環Ｐ、Ｘ、Z1およびZ2は前記した意味を有する）
で表わされる化合物は、医薬品製造のための中間体として有用である。
以上の各方法により得られた本発明化合物（Ｉ）は、必要に応じて種々の酸を作用させてその塩に変換することができる。さらに、その塩は再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段で精製することができる。
本発明のピロロアゼピン誘導体（Ｉ）をその塩とするために利用される酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸またはマレイン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アジピン酸、パルミチン酸、タンニン酸等の有機酸を挙げることができる。
さらに、本発明化合物（Ｉ）の中には、不斉点を有するものが含まれるが、ラセミ体から種々の方法により分離して単一の光学活性体を得ることができる。用いられる方法としては
（１）光学活性カラムにより分離する方法、
（２）光学活性な酸を用いて塩とした後、再結晶により分離する方法、
（３）酵素反応を用いて分離する方法
（４）上記（１）〜（３）を組み合わせて分離する方法、
などが例示される。
上記の如くして得られる本発明のピロロアゼピン誘導体（Ｉ）及びそれらの塩は、後記試験例で示す如く強力なセロトニン２遮断作用を有するものである。
また、本発明化合物（Ｉ）中には、α１遮断作用も併有するものが見い出されている。さらに、本発明化合物（Ｉ）は、薬理試験、毒性試験の結果から、▲１▼安全性が極めて高い、▲２▼作用持続時間が長い、▲３▼生体内利用率が高いなどの利点を有することが明らかになった。したがって、本発明化合物（Ｉ）は、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢循環障害、高血圧症等の循環器系疾患治療等に医薬として利用することができるものである。
本発明のピロロアゼピン誘導体（Ｉ）を医薬として用いる場合、それ自体で有効量を投与してもよいが、公知の製剤の手法を利用し、各種の剤形として投与することもできる。
医薬としての投与剤形の例としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投与薬剤、注射剤、坐剤等の非経口投与薬剤を挙げることができ、何れの場合にも製剤上使用される公知の液体もしくは固体の希釈剤または担体を使用することができる。
このような希釈剤や担体の例としては、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、シクロデキストリン、トラガカント、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、シリカ、乳糖、結晶セルロース、砂糖、澱粉、リン酸カルシウム、植物油、カルボキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノール、グリセリン、マンニトール、シロップ等が挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）を医薬として使用する場合の投与量は、投与の目的、投与対象者の年齢、体重、状態等により異なるが、経口投与の場合、一般に0.01〜1000mg/日程度とすればよい。
次に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明は何らこれら実施例等に制約されるものではない。
参考例 １
１−メチル−３−ピロールカルボン酸メチルの合成：
Ｎ−ホルミルサルコシン9.52g（81.3mmole）、プロピオール酸メチル25.56g（304mmole）および無水酢酸65mlの混合物を、130℃の油浴中で24時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。
残渣にトルエン30mlを加えて減圧濃縮した。この操作を再度繰り返して得られた褐色油状物を減圧蒸留し、4mmHgで93〜96℃の留分を集め、9.01g（収率79.6％）の標題化合物を得た。
性状：無色〜淡黄色油状物
IR（film/cm-1）:1705,1543,1442,1250,1222,1117,764
NMR（CDCl3中、TMSを内部標準として測定/400MHz/δppm）:3.65（3H,s）,3.78（3H,s）,6.51〜6.58（2H,m）,7.22（1H,m）
参考例 ２
１−メチル−３−ピロールカルボン酸エチルの合成：
Ｎ−ホルミルサルコシン117.1g（1mole）、プロピオール酸エチル98.1g（1mole）および無水酢酸638mlを用いて、参考例１と同様に反応、後処理を行った。得られた褐色油状物を減圧蒸留し、4mmHgで103〜104℃の留分を集め、109.19g（収率71.3％）の標題化合物を得た。
性状：無色〜淡黄色油状物
IR（film/cm-1）:1701,1544,1250,1218,1113,1026,965,763
NMR（CDCl3中、TMSを内部標準として測定/400MHz/δppm）:1.32（3H,t,J＝7.1Hz）,3.66（3H,s）,4.26（2H,q,J＝7.1Hz）,6.54（1H,m）,6.57（1H,m）,7.23（1H,t,J＝1.9Hz）
参考例 ３
１−ベンジル−３−ピロールカルボン酸エチルの合成：
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ホルミルグリシン1.93g（10mmole）、プロピオール酸エチル3.65g（37.2mmole）および無水酢酸10mlを用いて、参考例１と同様に反応、後処理を行った。得られた褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルは、メルク社No.9385を使用した。以下の参考例、実施例においても、同じものを使用した。溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝1:3）で精製して2.156g（収率94.0％）の標題化合物を得た。
性状：淡黄色油状物
IR（film/cm-1）:2980,1702,1541,1508,1455,1373,1221,1112,1027,968,763,711
NMR（CDCl3中、TMSを内部標準として測定/400MHz/δppm）:1.33（3H,t,J＝7.1Hz）,4.26（2H,q,J＝7.1Hz）,5.06（2H,s）,6.59〜6.64（2H,m）,7.27〜7.39（4H,m）
参考例 ４
１−フェニル−３−ピロールカルボン酸エチルの合成：
Ｎ−ホルミル−Ｎ−フェニルグリシン2.69g（15mmole）、プロピオール酸エチル5.47g（55.8mmole）および無水酢酸15mlを用い、参考例３と同様の方法により、2.894g（収率89.6％）の標題化合物を得た。
性状：淡黄色油状物
IR（film/cm-1）:1709,1600,1544,1509,1260,1224,1138,757,692
NMR（CDCl3中、TMSを内部標準として測定/400MHz/δppm）:1.36（3H,t,J＝7.1Hz）,4.31（2H,q,J＝7.1Hz）,6.76（1H,br.s）,7.01（1H,br.s）,7.31（1H,t,J＝7.2Hz）,7.34〜7.50（4H,m）,7.68（1H,s）
参考例 ５
１−メチル−３−ピロールカルボン酸の合成：
参考例２で得た１−メチル−３−ピロールカルボン酸エチル7.66g（50mmole）および２規定水酸化ナトリウム水溶液37.5ml（75mmole）の混合物を２時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、撹拌下に６規定塩酸を加えて酸性にした。次いで、塩化ナトリウム15gを加え、氷−アセトン浴で１時間撹拌し、析出した結晶を集めた。この結晶を冷水で洗浄後、減圧乾燥し、5.77g（収率92.2％）の標題化合物を得た。
性状：無色針状結晶
融点:144.0−146.5℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶）
IR（KBr/cm-1）:3300−2200,1671,1534,1450,1347,1260,1221,1128,1066,767,712
NMR（CDCl3中、TMSを内部標準として測定/400MHz/δppm）:3.68（3H,s）,6.56（1H,m）,6.62（1H,m）,7.31（1H,m）
参考例 ６
１−フェニル−３−ピロールカルボン酸の合成：
参考例４の方法で得た１−フェニル−３−ピロールカルボン酸エチル15.50g（72mmole）および２規定水酸化ナトリウム水溶液54ml（108mmole）の混合物を３時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、撹拌下に２規定塩酸を加えて酸性にした後、クロロホルムで抽出（２回）した。
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して11.51g（収率85.4％）の標題化合物を得た。
性状：無色りん片状結晶
融点:119.0−121.0℃
IR（KBr/cm-1）:2590,1676,1599,1552,1511,1446,1285,1232,1168,1091,1044,969,820,754,684
NMR（CDCl3中、TMSを内部標準として測定/400MHz/δppm）:6.82（1H,dd,J＝1.7Hz,2.9Hz）,7.05（1H,t,J＝2.7Hz）,7.34（1H,m）,7.40〜7.50（4H,m）,7.78（1H,t,J＝1.9Hz）
実施例 １
ベンジル ３−（１−メチル−３−ピロールカルボキサミド）プロピオネート（化合物１）の合成：
１−メチル−３−ピロールカルボン酸5.01g（40mmole）、β−アラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩16.87g（48mmole）のジメチルホルムアミド（以下、DMFという）（200ml）溶液中へ、氷冷攪拌下にジエチルリン酸シアニド7.83g（48mmole）のDMF（50ml）溶液を滴下し、次いでトリエチルアミン9.71g（96mmole）のDMF（50ml）溶液を滴下し、反応混合物を室温で67時間攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル−ベンゼン（3:1V/V）を加えて、半飽和炭酸カリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して9.44g（収率82％）の標題化合物を得た。
実施例 ２
エチル ３−（１−エチル−３−ピロールカルボキサミド）プロピオネート（化合物２）の合成：
１−エチル−３−ピロールカルボン酸3.33g（23.9mmole）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩4.41g（28.7mmole）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩5.50g（28.7mmole）の塩化メチレン（40ml）懸濁液中へ、氷冷攪拌下にトリエチルアミン4.0ml（28.7mmole）を滴下し、反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。
反応混合物を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;2％−メタノール／塩化メチレン→10％−メタノール／塩化メチレン）で精製して2.19g（収率38％）の標題化合物を得た。
実施例 ３
ベンジル ３−（３−ピロールカルボキサミド）プロピオネート（化合物３）の合成：
３−ピロールカルボン酸1.67g（15mmole）、β−アラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩6.33g（18mmole）、ジエチルリン酸シアニド2.94g（18mmole）、トリエチルアミン3.64g（36mmole）およびDMF（50ml）を用い、実施例１と同様の方法により、3.62g（収率89％）の標題化合物を得た。
実施例 ４
エチル ３−（４−メチル−３−ピロールカルボキサミド）プロピオネート（化合物４）の合成：
４−メチル−３−ピロールカルボン酸7.63g（60mmole）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩15.4g（100mmole）、トリエチルアミン14ml（100mmole）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩17.3g（90mmole）および塩化メチレン（100ml）を用い、実施例２と同様の方法により5.80g（収率26％）の標題化合物を得た。
実施例 ５
３−（１−メチル−３−ピロールカルボキサミド）プロピオン酸（化合物５）の合成：
化合物１、7.16g（25mmole）のテトラヒドロフラン（以下、THFという）（300ml）溶液に５％−パラジウム／炭素716mgを加え、水素ガス気流下72時間攪拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶して4.14g（収率84％）の標題化合物を得た。
実施例 ６
３−（１−エチル−３−ピロールカルボキサミド）プロピオン酸（化合物６）の合成：
化合物２、2.19g（9.2mmole）のエタノール（30ml）溶液中へ、２規定水酸化ナトリウム水溶液5ml（10mmole）を加え、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に１規定塩酸20ml（20mmole）を加え、塩化メチレンで抽出（３回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶して1.37g（収率71％）の標題化合物を得た。
実施例 ７
３−（３−ピロールカルボキサミド）プロピオン酸（化合物７）の合成：
化合物３、8.29g（30.4mmole）、５％−パラジウム／炭素829mg、水素ガスおよびTHF（200ml）を用い、実施例５と同様の方法により、3.89g（収率70％）の標題化合物を得た。
実施例 ８
３−（４−メチル−３−ピロールカルボキサミド）プロピオン酸（化合物８）の合成：
化合物４、5.83g（26mmole）、２規定水酸化ナトリウム水溶液13ml（26mmole）およびエタノール（50ml）を用い、実施例６と同様の方法により、4.35g（収率85％）の標題化合物を得た。
実施例 ９
１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物９）及び２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物10）の合成：
化合物５、348mg（1.5mmole）とポリリン酸（80％）17.5gの混合物を100℃で１時間攪拌した。反応混合物に水（150ml）を加え、次いで炭酸カリウムを加えてpH5とした後、食塩で飽和し、THFで抽出（３回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;3％−メタノール／クロロホルム）で分離精製して161mg（収率50％）の化合物９及び52mg（収率16％）の化合物10を得た。
実施例 10
１−エチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物11）の合成：
化合物６、1.35g（6.42mmole）およびポリリン酸（80％）65gを用い、実施例９と同様の方法により、615mg（収率50％）の標題化合物を得た。
実施例 11
1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物12）及び2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物13）の合成：
化合物７、2.0g（11mmole）およびポリリン酸（80％）210gを用い、実施例９と同様の方法により、670mg（収率37％）の化合物12及び119mg（収率７％）の化合物13を得た。
実施例 12
３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物14）の合成：
化合物８、4.15g（21mmole）およびポリリン酸（80％）208gを用い、実施例９と同様の方法により、2.12g（収率57％）の標題化合物を得た。
実施例 13
1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物15）の合成：
カリウム ｔ−ブトキシド1.62g（14.4mmole）、18−クラウン−６ 317mg（1.2mmole）のTHF（20ml）懸濁液中へ、氷冷攪拌下に化合物14、2.12g（12mmole）のTHF（20ml）懸濁液、ヨウ化メチル2.55g（18mmole）のTHF（5ml）溶液を順に滴下し、反応混合物を室温で攪拌した。24時間後、カリウム ｔ−ブトキシド0.81g（7.2mmole）とヨウ化メチル1.28g（9.0mmole）のDMF（5ml）溶液を追加し、さらに24時間後、カリウム ｔ−ブトキシド0.81g（7.2mmole）とヨウ化メチル1.28g（9.0mmole）のDMF（5ml）溶液を追加した。反応混合物をさらに室温で３時間攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出（３回）した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;15％−アセトン／塩化メチレン）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して0.98g（収率43％）の標題化合物を得た。
実施例 14
１−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物16）の合成：
化合物12、1.64g（10mmole）、臭化ベンジル3.42g（20mmole）及び炭酸カリウム2.76g（20mmole）の２−ブタノン（100ml）懸濁液を22時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;1％−メタノール／クロロホルム→２％−メタノール／クロロホルム）で精製して、2.36g（収率93％）の標題化合物を得た。
実施例 15
５−（３−クロロプロピル）−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物17）の合成：
カリウム ｔ−ブトキシド1.68g（15mmole）のTHF（40ml）溶液中へ、氷冷攪拌下に化合物９、1.34g（7.5mmole）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、同温度で１−ブロモ−３−クロロプロパン5.90g（37.5mmole）のTHF（40ml）溶液を滴下し、室温で93時間攪拌した。
反応混合物にクエン酸一水和物（1.58g）の水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に水を加えて、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝2:1）で精製して628mg（収率33％）の標題化合物を得た。
実施例 16
５−（４−クロロブチル）−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物18）の合成：
化合物９、1.78g（10mmole）、カリウム ｔ−ブトキシド2.24g（20mmole）、１−ブロモ−４−クロロブタン8.57g（50mmole）およびTHF（100ml）を用い、実施例15と同様の方法により、1.32g（収率49％）の標題化合物を得た。
実施例 17
５−（３−クロロプロピル）−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物19）の合成：
60％−水素化ナトリウム264mg（6.6mmole）のDMF（30ml）懸濁液中へ、氷冷攪拌下に化合物10、1.07g（6mmole）のDMF（20ml）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間、室温で１時間攪拌後、０℃で１−ブロモ−３−クロロプロパン4.72g（30mmole）のDMF（5ml）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間、室温で17時間攪拌した。
反応混合物に１規定塩酸3mlを加え、減圧濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出（３回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル→８％−メタノール／クロロホルム）で精製して429mg（収率28％）の標題化合物を得た。
実施例 18
５−（３−クロロプロピル）−１−エチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物20）の合成：
化合物11、610mg（3.2mmole）、カリウム ｔ−ブトキシド718mg（6.4mmole）、１−ブロモ−３−クロロプロパン2.52g（16mmole）およびTHF（20ml）を用い、実施例15と同様の方法により、245mg（収率28％）の標題化合物を得た。
実施例 19
５−（３−クロロプロピル）−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物21）の合成：
化合物15、0.96g（5mmole）、カリウム ｔ−ブトキシド1.12g（10mmole）、１−ブロモ−３−クロロプロパン3.46g（22mmole）およびTHF（50ml）を用い、実施例15と同様の方法により、676mg（収率50％）の標題化合物を得た。
実施例 20
１−ベンジル−５−（３−クロロプロピル）−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物22）の合成：
化合物16、2.03g（8mmole）、カリウム ｔ−ブトキシド1.80g（16mmole）、１−ブロモ−３−クロロプロパン6.30g（40mmole）およびTHF（40ml）を用い、実施例15と同様の方法により、585mg（収率22％）の標題化合物を得た。
実施例 21
エチル ３−［１−メチル−３−［Ｎ−（３−クロロプロピル）］ピロールカルボキサミド］プロピオネート（化合物23）の合成：
１−メチル−３−ピロールカルボン酸50.05g（400mmole）のTHF（180ml）懸濁液を−５℃に冷却し、撹拌下にこの中へ塩化オキサリル50.77g（400mmole）のTHF（20ml）溶液を約５分間かけて滴下し、次いでDMF（200μｌ）を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌後、THF（200ml）、エチル ３−（３−クロロプロピル）アミノプロピオネート・塩酸塩101.3g（440mmole）を順に加えた。反応混合物を−５℃に冷却し、撹拌下にトリエチルアミン161.9g（1.60mole）のTHF（200ml）溶液を内温が10℃を超えない速度で滴下し、冷却下に10分間、室温で1.5時間撹拌した。
反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を1/3飽和食塩水、２規定塩酸、1/3飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−飽和食塩水（2:1V/V）、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して120.22gの粗生成物を得た。
本品は、ほぼ純粋であるが、粗生成物の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;2％−メタノール／クロロホルム）で精製して物性データを測定し、標題化合物であることを確認した。
実施例 22
エチル ３−［１−フェニル−３−［Ｎ−（３−クロロプロピル）］ピロールカルボキサミド］プロピオネート（化合物24）の合成：
１−フェニル−３−ピロールカルボン酸3.74g（20mmole）およびエチル ３−（３−クロロプロピル）アミノプロピオネート・塩酸塩5.52g（24mmole）のジクロロメタン（200ml）溶液中へ、氷冷撹拌下に、トリエチルアミン2.43g（24mmole）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩4.60g（24mmole）、4,4−ジメチルアミノピリジン586mg（4.8mmole）を順に加え、室温で５時間撹拌した。
実施例２と同様に後処理を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製して6.27g（収率86％）の標題化合物を得た。
実施例 23
３−［１−エチル−３−［Ｎ−（３−クロロプロピル）］ピロールカルボキサミド］プロピオン酸（化合物25）の合成：
実施例21で得られた粗生成物118.81gのTHF（47.4ml）溶液中へ、氷冷撹拌下に、予め冷却した２規定水酸化ナトリウム水溶液237ml（474mmole）を内温が５℃を超えない速度で滴下し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。
反応混合物を氷冷し、トルエンで洗浄した。氷冷撹拌下に、水層へ６規定塩酸（79ml）を内温が５℃を超えない速度で加えた後、ジクロロメタンで抽出（２回）した。ジクロロメタン層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、108.05gの粗生成物を得た。
本品は、ほぼ純粋であるが、粗生成物の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;10％−メタノール／クロロホルム）で精製して物性データを測定し、標題化合物であることを確認した。
実施例 24
３−［１−メチル−３−［Ｎ−（３−クロロプロピル）］ピロールカルボキサミド］プロピオン酸・ジシクロヘキシルアミン塩（化合物26）の合成：
実施例23で得られた粗生成物106.68gの酢酸エチル（390ml）溶液中へ、氷冷撹拌下に、ジシクロヘキシルアミン70.71g（390mmole）を滴下した。反応混合物を氷冷撹拌下で30分間、室温で16時間撹拌後、析出した結晶をろ取し、減圧下で乾燥して136.17g（１−メチル−３−ピロールカルボン酸からの通算収率77％）の標題化合物を得た。
実施例 25
５−（３−クロロプロピル）−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物17）及び５−（３−クロロプロピル）−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物19）の合成：
五酸化リン494mg（3.48mmole）とメタンスルホン酸3.00g（31.2mmole）の混合物を90℃で均一になるまで撹拌した後、氷冷した。この中へ撹拌下に、化合物26、1.36g（3mmole）を加え、90℃で30分間加熱撹拌した。反応混合物を氷冷し、氷水16gを加えた後、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;1％−メタノール／クロロホルム）で分離精製して635mg（収率83％）の化合物17及び54mg（収率7.1％）の化合物19を得た。
実施例 26
５−（３−クロロプロピル）−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物27）及び５−（３−クロロプロピル）−２−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物28）の合成：
化合物24、2.90g（8mmole）及び２規定水酸化ナトリウム水溶液6ml（12mmole）の混合物を室温で3.5時間撹拌した。
反応混合物を氷冷し、２規定塩酸を加えてpHを３にした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、2.88gの粗生成物を得た。
この粗生成物に、別途調製した五酸化リン852mg（6mmole）とメタンスルホン酸8.53g（88.8mmole）の混合物を90℃で均一にした溶液を加え、90℃で30分間撹拌した。実施例25と同様の後処理、精製を行い、1.50g（収率59％）の化合物27及び171mg（収率6.7％）の化合物28を得た。
実施例 27
５−（３−クロロプロピル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物29）の合成：
化合物17、1.27g（5mmole）のエタノール（12.5ml）懸濁液中へ、氷冷攪拌下に水素化ホウ素ナトリウム189mg（5mmole）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。
次いで、反応混合物に水を加えて減圧濃縮し、飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出（２回）した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−酢酸エチルより再結晶して、1.01g（収率79％）の標題化合物を得た。
実施例 28
５−（３−クロロプロピル）−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物30）の合成：
60％−水素化ナトリウム28mg（0.7mmole）のTHF（5ml）懸濁液中へ、室温撹拌下に化合物29、180mg（0.7mmole）のTHF（10ml）溶液を滴下した。反応混合物を10分間還流させた後、室温で30分間撹拌し、次いで氷冷撹拌下にヨウ化メチル149mg（1.05mmole）のTHF（5ml）溶液を滴下し、室温で15時間撹拌した。
反応混合物に水を加えて減圧濃縮し、残渣に0.1M−リン酸緩衝液（pH＝6.0）を加え、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;1％ メタノール−クロロホルム）で精製して83mg（収率44％）の標題化合物を得た。
実施例 29
５−（３−クロロプロピル）−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物31）の合成：
化合物29、100mg（0.39mmole）を６規定塩酸に加熱溶解させ、室温で30分間撹拌した。
反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝2:1）で精製して64mg（収率69％）の標題化合物を得た。
実施例 30
５−［２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物32）の合成：
60％−水素化ナトリウム1.92g（48mmole）のDMF（100ml）懸濁液中へ、氷冷撹拌下に化合物９、7.13g（40mmole）のDMF（150ml）溶液を30分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で30分間、室温で1.5時間撹拌後、０℃で１−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン14.56g（60mmole）のDMF（150ml）溶液を30分間かけて滴下し、室温で16時間撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に半飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー２回（溶出液;2％−メタノール／クロロホルム、酢酸エチル）で精製して2.77g（収率18％）の標題化合物を得た。
実施例 31
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物33）の合成：
化合物17、611mg（2.4mmole）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン649mg（3.6mmole）、炭酸カリウム498mg（3.6mmole）、ヨウ化ナトリウム720mg（4.8mmole）のアセトニトリル（30ml）懸濁液を38時間還流した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に半飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;10％−メタノール／酢酸エチル）で精製して1.02g（収率99％）の標題化合物を得た。
実施例 32
５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物34）の合成：
化合物18、403mg（1.5mmole）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン406mg（2.25mmole）、炭酸カリウム311mg（2.25mmole）、ヨウ化ナトリウム450mg（3mmole）およびアセトニトリル（22.5ml）を用い、実施例31と同様の方法により、558mg（収率90％）の標題化合物を得た。
実施例 33
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物35）の合成：
化合物21、557mg（2mmole）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン541mg（3mmole）、炭酸カリウム415mg（3mmole）、ヨウ化ナトリウム600mg（4mmole）およびアセトニトリル（30ml）を用い、実施例31と同様の方法により、662mg（収率80％）の標題化合物を得た。
実施例 34
１−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物36）の合成：
化合物20、146mg（0.54mmole）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン147mg（0.81mmole）、炭酸カリウム113mg（0.81mmole）、ヨウ化ナトリウム163mg（1.09mmole）およびアセトニトリル（8ml）を用い、実施例31と同様の方法により、135mg（収率61％）の標題化合物を得た。
実施例 35
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物37）の合成：
化合物27、634mg（2mmole）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン433mg（2.4mmole）、炭酸カリウム332mg（2.4mmole）、ヨウ化ナトリウム600mg（4mmole）およびアセトニトリル（30ml）を用い、実施例31と同様の方法により、856mg（収率93％）の標題化合物を得た。
実施例 36
１−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物38）の合成：
化合物22、529mg（1.6mmole）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン346mg（1.92mmole）、炭酸カリウム265mg（1.92mmole）、ヨウ化ナトリウム480mg（3.2mmole）およびアセトニトリル（20ml）を用い、実施例31と同様の方法により、712mg（収率94％）の標題化合物を得た。
実施例 37
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物39）の合成：
化合物19、382mg（1.5mmole）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン406mg（2.25mmole）、炭酸カリウム311mg（2.25mmole）、ヨウ化ナトリウム450mg（3mmole）およびアセトニトリル（30ml）を用い、実施例31と同様の方法により、512mg（収率86％）の標題化合物を得た。
実施例 38
１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物40）の合成：
化合物17、509mg（2mmole）、１−フェニルピペラジン487mg（3mmole）、炭酸カリウム415mg（3mmole）、ヨウ化ナトリウム600mg（4mmole）およびアセトニトリル（30ml）を用い、実施例31と同様の方法により、726mg（収率95％）の標題化合物を得た。
実施例 39
５−［３−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物41）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、１−（３−フルオロフェニル）ピペラジン臭化水素酸塩261mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム336mg（4mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、386mg（収率97％）の標題化合物を得た。
実施例 40
５−［３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物42）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩217mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム336mg（4mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、356mg（収率89％）の標題化合物を得た。
実施例 41
５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物43）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン臭化水素酸塩259mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム336mg（4mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、250mg（収率63％）の標題化合物を得た。
実施例 42
５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物44）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩233mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム336mg（4mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、415mg（収率100％）の標題化合物を得た。
実施例 43
１−メチル−５−［３−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物45）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン207mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム168mg（2mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、383mg（収率90％）の標題化合物を得た。
実施例 44
５−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物46）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン・二塩酸塩264mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム504mg（6mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、409mg（収率100％）の標題化合物を得た。
実施例 45
１−メチル−５−［３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物47）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、１−（２−ピリミジニル）ピペラジン・二塩酸塩237mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム504mg（6mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、375mg（収率98％）の標題化合物を得た。
実施例 46
５−［３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物48）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、１−ジフェニルメチルピペラジン252mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム168mg（2mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、380mg（収率81％）の標題化合物を得た。
実施例 47
１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペリジノ）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物49）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、４−フェニルピペリジン161mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム168mg（2mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、345mg（収率91％）の標題化合物を得た。
実施例 48
５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物50）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン220mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム168mg（2mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、404mg（収率92％）の標題化合物を得た。
実施例 49
５−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物51）の合成：
化合物17、127mg（0.5mmole）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩122mg（0.5mmole）、炭酸水素ナトリウム168mg（2mmole）、ヨウ化ナトリウム150mg（1mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、176mg（収率83％）の標題化合物を得た。
実施例 50
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）（化合物52）の合成：
化合物33、398mg（1mmole）、1,2−エタンジチオール168μｌ（2mmole）の酢酸（15ml）溶液中へ、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯塩246μｌ（2mmole）をゆっくり加え、室温で攪拌した。
24時間後、1,2−エタンジチオール1.5ml（18mmole）、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯塩1.97ml（18mmole）を追加して、さらに48時間攪拌した。
反応混合物に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした後、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;10％−メタノール／酢酸エチル）で精製して373mg（収率79％）の標題化合物を得た。
実施例 51
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシイミノ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物53）の合成：
化合物33、95mg（0.24mmole）、ヒドロキシルアミン塩酸塩84mg（1.2mmole）のピリジン（5ml）溶液を室温で2.5時間80〜90℃で21時間攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に半飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;3％−メタノール／クロロホルム）で精製して86mg（収率83％）の標題化合物を得た。
実施例 52
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物54）及び５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物55）の合成：
化合物39、120mg（0.3mmole）、ヒドロキシルアミン塩酸塩104mg（1.5mmole）のピリジン（15ml）溶液を100℃で17時間攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、水、トルエンを加えて再び減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出（３回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;6％メタノール−クロロホルム）で分離精製して81mg（収率65％）の化合物54及び44mg（収率35％）の化合物55を得た。
実施例 53
５−［２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物56）の合成：
化合物32、384mg（1mmole）のエタノール（15ml）溶液中へ、氷冷攪拌下に水素化ホウ素ナトリウム378mg（10mmole）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で30分間、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、室温で７時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;3％−メタノール／クロロホルム）で精製して376mg（収率97％）の標題化合物を得た。
実施例 54
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物57）の合成：
化合物33、956mg（2.4mmole）、水素化ホウ素ナトリウム908mg（24mmole）およびエタノール（30ml）を用い、実施例53と同様の方法により、708mg（収率74％）の標題化合物を得た。
実施例 55
５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物58）の合成：
化合物34、206mg（0.5mmole）、水素化ホウ素ナトリウム95mg（2.5mmole）およびエタノール（15ml）を用い、実施例53と同様の方法により、252mg（収率94％）の標題化合物を得た。
実施例 56
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物59）の合成：
化合物35、600mg（1.45mmole）、水素化ホウ素ナトリウム600mg（15.9mmole）およびエタノール（20ml）を用い、実施例53と同様の方法により、368mg（収率61％）の標題化合物を得た。
実施例 57
１−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物60）の合成：
化合物36、135mg（0.33mmole）、水素化ホウ素ナトリウム150mg（3.97mmole）およびエタノール（5ml）を用い、実施例53と同様の方法により、130mg（収率95％）の標題化合物を得た。
実施例 58
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物61）の合成：
化合物37、461mg（1mmole）、水素化ホウ素ナトリウム378mg（10mmole）およびエタノール（15ml）を用い、実施例53と同様の方法により、458mg（収率99％）の標題化合物を得た。
実施例 59
１−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物62）の合成：
化合物38、475mg（1mmole）、水素化ホウ素ナトリウム378mg（10mmole）およびエタノール（15ml）を用い、実施例53と同様の方法により、403mg（収率85％）の標題化合物を得た。
実施例 60
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物63）の合成：
化合物39、100mg（0.25mmole）、水素化ホウ素ナトリウム100mg（2.64mmole）およびエタノール（20ml）を用い、実施例53と同様の方法により、104mg（収率99％）の標題化合物を得た。
実施例 61
８−ヒドロキシ−１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物64）の合成：
化合物40、266mg（0.7mmole）、水素化ホウ素ナトリウム132mg（3.5mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、252mg（収率94％）の標題化合物を得た。
実施例 62
５−［３−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物65）の合成：
化合物41、279mg（0.7mmole）、水素化ホウ素ナトリウム265mg（7mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、235mg（収率84％）の標題化合物を得た。
実施例 63
５−［３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物66）の合成：
化合物42、239mg（0.6mmole）、水素化ホウ素ナトリウム227mg（6mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、196mg（収率82％）の標題化合物を得た。
実施例 64
８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物67）の合成：
化合物43、159mg（0.4mmole）、水素化ホウ素ナトリウム151mg（4mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、122mg（収率77％）の標題化合物を得た。
実施例 65
５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物68）の合成：
化合物44、290mg（0.7mmole）、水素化ホウ素ナトリウム265mg（7mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、260mg（収率89％）の標題化合物を得た。
実施例 66
８−ヒドロキシ−１−メチル−５−［３−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物69）の合成：
化合物45、255mg（0.6mmole）、水素化ホウ素ナトリウム227mg（6mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、248mg（収率97％）の標題化合物を得た。
実施例 67
８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物70）の合成：
化合物46、287mg（0.7mmole）、水素化ホウ素ナトリウム265mg（7mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、242mg（収率84％）の標題化合物を得た。
実施例 68
８−ヒドロキシ−１−メチル−５−［３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物71）の合成：
化合物47、268mg（0.7mmole）、水素化ホウ素ナトリウム265mg（7mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、220mg（収率82％）の標題化合物を得た。
実施例 69
５−［３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物72）の合成：
化合物48、282mg（0.6mmole）、水素化ホウ素ナトリウム227mg（6mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、234mg（収率83％）の標題化合物を得た。
実施例 70
８−ヒドロキシ−１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペリジノ）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物73）の合成：
化合物49、228mg（0.6mmole）、水素化ホウ素ナトリウム227mg（6mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、199mg（収率87％）の標題化合物を得た。
実施例 71
５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物74）の合成：
化合物50、307mg（0.7mmole）、水素化ホウ素ナトリウム265mg（7mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、272mg（収率88％）の標題化合物を得た。
実施例 72
５−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物75）の合成：
化合物29、642mg（2.5mmole）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩609mg（2.5mmole）、炭酸水素ナトリウム840mg（10mmole）、ヨウ化ナトリウム749mg（5mmole）およびアセトニトリル（50ml）を用い、実施例31と同様の方法により、837mg（収率78％）の標題化合物を得た。
実施例 73
５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物76）の合成：
化合物30、81mg（0.3mmole）、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩70mg（0.3mmole）、炭酸水素ナトリウム101mg（1.2mmole）、ヨウ化ナトリウム90mg（0.6mmole）およびアセトニトリル（10ml）を用い、実施例31と同様の方法により、77mg（収率60％）の標題化合物を得た。
実施例 74
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物77）の合成：
化合物57、480mg（1.2mmole）、60％水素化ナトリウム48mg（1.2mmole）、ヨウ化メチル170mg（1.2mmole）およびTHF（20ml）を用い、実施例28と同様の方法により、480mg（収率97％）の標題化合物を得た。
実施例 75
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物78）の合成：
化合物57、120mg（0.3mmole）の塩化水素−クロロホルム（30ml）溶液を室温で２時間攪拌した。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;3％−メタノール／クロロホルム）で精製して105mg（収率92％）の標題化合物を得た。
実施例 76
５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物79）の合成：
化合物68、83mg（0.2mmole）のクロロホルム（10ml）溶液中へ、冷却撹拌下に、飽和塩化水素／酢酸エチル溶液（3ml）とクロロホルム（5ml）を加え、０℃で１時間撹拌した。さらに４規定塩酸（5ml）を加え、室温で２時間撹拌した。実施例75と同様に後処理、精製を行い、78mg（収率98％）の標題化合物を得た。
実施例 77
５−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物80）の合成：
化合物75、43mg（0.1mmole）、飽和塩化水素／酢酸エチル溶液（3ml）、４規定塩酸（5ml）およびクロロホルム（15ml）を用い、実施例76と同様の方法により、35mg（収率85％）の標題化合物を得た。
実施例 78
５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物81）の合成：
反応器に10％−パラジウム／炭素125mgを入れ、化合物31、477mg（2mmole）のエタノール（30ml）溶液と酢酸（５滴）を加え、水素ガス気流下室温で19時間撹拌した。反応混合物を濾過して固形物をクロロホルムで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝3:1）で精製した。得られた半固形物をクロロホルムに溶かし、酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾過して取り除き、母液を濃縮した。残渣に１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩187mg（0.8mmole）、炭酸水素ナトリウム269mg（3.2mmole）、ヨウ化ナトリウム240mg（1.6mmole）およびアセトニトリル（15ml）を加えた後15時間還流した。
実施例31と同様に後処理、精製を行い158mg（収率49％）の標題化合物を得た。
実施例 79
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物82）の合成：
10％−パラジウム／炭素50mgのエタノール（10ml）懸濁液の中へ、化合物78、210mg（0.55mmole）のエタノール（20ml）溶液と酢酸（５滴）を加え、水素ガス気流下室温で20時間撹拌した。反応混合物を濾過して固形物をクロロホルムで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。
残渣に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出（３回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝5:1）で精製して210mg（収率100％）の標題化合物を得た。
以上の実施例１〜79で得た化合物の物性データは、表１〜21に示すとおりである。
実施例 80
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物57）の光学活性カラムを用いた両光学活性体の分離（化合物83及び化合物84）：
化合物57のメタノール溶液（50mg/ml）20μｌを高速液体クロマトグラフィー（以下、HPLCという）［カラム:CHIRALPAC AD4.6φ×250mm（ダイセル化学工業社製）、カラム温度:40℃、移動相：ヘキサン／エタノール／メタノール／ジエチルアミン＝70/10/20/0.1、流速:0.4ml/分、検出:240nm］に注入して溶出画分を分取した。この操作を７回繰り返し、溶出液をそれぞれ減圧濃縮して、純粋な両光学活性体を各1.2mg得た。
化合物83（無色粉末状結晶）：第１溶出画分より（溶出時間約14分）
［α］20 D−7.27゜（Ｃ＝3.00、MeOH）
化合物84（無色粉末状結晶）：第２溶出画分より（溶出時間約18分）
［α］20 D＋7.30゜（Ｃ＝2.96、MeOH）
化合物83のＬ−（＋）−酒石酸塩のＸ線結晶構造解析の結果から、化合物83の８位の立体配置は（Ｓ）体であることが明らかになった。
実施例 81
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物57）の光学活性酸による光学分割（化合物83の合成）：
化合物57、20.0g（50mmole）をメタノール（160ml）に熱時溶解し、冷後、Ｌ−（＋）−酒石酸7.50g（50mmole）を加えた。接種して室温で24時間撹拌後、析出した結晶を濾取した。11.8gの無色結晶が得られた。この結晶をDMF（59ml）に熱時溶解し、冷却後、エタノール（59ml）を加え、接種して室温で21時間撹拌し、析出した結晶を濾取して8.49gの無色結晶が得られた。冷却した１規定水酸化ナトリウム水溶液中へ撹拌下にこの結晶を加えて撹拌した。反応混合物をクロロホルムで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた無色結晶を２−プロパノールより２回再結晶して4.75g（収率24％）の無色結晶を得た。この結晶をHPLCで分析（条件は実施例80と同じ）し、化合物83であることを確認した。
実施例 82
化合物17の（Ｒ）−3,3−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロールを用いた不斉還元による（−）−（Ｓ）−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物83）の合成：
反応器に化合物17、1.28g（5mmole）およびモレキュラーシーブス4A（粉末）1.0gを入れ、真空ポンプで乾燥後、アルゴンガスで置換した。これにトルエン25mlを加え、氷冷した後、（Ｒ）−3,3−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロール277mg（1mmole）のトルエン（4ml）溶液、次いで、1.11M−ボランジメチルスルフィド錯体のトルエン溶液（9.5ml,10.5mmole）を滴下した。反応混合物を３℃で４時間撹拌した後、飽和食塩水を加え濾過した。濾液に酢酸エチルを加え、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール＝30:1）で精製して887mgの無色結晶を得た。
上記で得た結晶850mg、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン624mg（3.47mmole）、炭酸カリウム911mg（6.6mmole）、ヨウ化カリウム990mg（6.6mmole）のアセトニトリル（16.5ml）懸濁液を６時間還流した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール＝20:1→10:1）で精製して1.01gの結晶を得た。得られた結晶を２−プロパノールから２回再結晶を行い、標題化合物649mg（HPLC分析により、光学純度99.0％e.e.）を得た。
融点:167.5〜168.5℃
実施例 83
化合物33の（Ｒ）−3,3−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロールを用いた不斉還元による（−）−（Ｓ）−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物83）の合成：
反応器に化合物33、884mg（2.22mmole）およびモレキュラーシーブス4A（粉末）450mgを入れ、真空ポンプで乾燥後、アルゴンガスで置換した。これにトルエン（11ml）を加え、氷冷撹拌下に、（Ｒ）−3,3−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロール123mg（0.44mmole）のトルエン（2ml）溶液、1.11M−ボランジメチルスルフィド錯体のトルエン溶液（12ml,13.3mmole）を順に滴下した。反応混合物を２℃で６時間撹拌した後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にアセトニトリル26.4mlとトリエチルアミン8.8mlを加え、室温で40時間撹拌した後、減圧濃縮した。実施例82と同様に精製を行い、標題化合物355mg（HPLC分析により、光学純度99.0％e.e.）を得た。
実施例 84
化合物17のルテニウム錯体を用いた不斉水素移動反応による（−）−（Ｓ）−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物83）の合成：
ジ−μ−クロロビス［η−メシチレン］クロロルテニウム58mg（0.1mmole）、（1S,2S）−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）−1,2−ジフェニルエチレンジアミン73mg（0.2mmole）およびトリエチルアミン40mg（0.4mmole）の２−プロパノール懸濁液（50ml）を80℃で１時間撹拌した。反応混合物を60℃で減圧濃縮し、乾燥して、ルテニウム錯体を調製した。
化合物17、1.28g（5mmole）、ぎ酸−トリエチルアミン共沸混合物（5:2モル比）2.5mlのTHF（8ml）溶液に上記で得たルテニウム錯体33mg（0.05mmole）を加え、室温で72時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、半飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール＝30:1）で精製して249mgの淡褐色結晶を得た。
上記で得た結晶240mg、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン184mg（1.02mmole）、炭酸カリウム257mg（1.86mmole）、ヨウ化カリウム279mg（1.86mmole）およびアセトニトリル（5ml）を用い、実施例82と同様に反応、後処理、精製を行い、標題化合物170mg（HPLC分析により、光学純度99.6％e.e.）を得た。
実施例 85
化合物33のルテニウム錯体を用いた不斉水素移動反応による（−）−（Ｓ）−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物83）の合成：
化合物33、955mg（2.4mmole）、ぎ酸−トリエチルアミン共沸混合物（5:2 モル比）1.2mlのTHF（3.8ml）溶液に実施例84で得たルテニウム錯体16mg（0.024mmole）を加え、室温で90時間撹拌した。実施例82と同様に後処理、精製を行い、標題化合物160mg（HPLC分析により、光学純度98.0％e.e.）を得た。
実施例 86
化合物33の（Ｓ）−3,3−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロールを用いた不斉還元による（＋）−（Ｒ）−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物84）の合成：
化合物33、398mg（1.0mmole）、モレキュラーシーブス4A（粉末）250mg、（Ｓ）−3,3−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロール56mg（0.2mmole）、1.10M−ボランジメチルスルフィド錯体のトルエン溶液（4.1ml,4.5mmole）およびトルエン（5.4ml）を用い、実施例83と同様の方法により標題化合物90mg（HPLC分析により、光学純度98.6％e.e.）を得た。
融点:167.5〜168.5℃
実施例 87
化合物33のルテニウム錯体を用いた不斉水素移動反応による（＋）−（Ｒ）−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物84）の合成：
化合物33、1.59g（4mmole）、ぎ酸−トリエチルアミン共沸混合物（5:2モル比）2mlのTHF（6.4ml）溶液、ルテニウム錯体27mg（0.04mmole）［（1S,2S）−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）−1,2−ジフェニルエチレンジアミンに換え、（1R,2R）−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）−1,2−ジフェニルエチレンジアミンを用いる以外は、実施例84と同様の方法で調製したもの］を用い、実施例85と同様の方法により、標題化合物161mg（HPLC分析により、光学純度99.7％e.e.）を得た。
実施例 88
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−１）で表される以下の化合物が得られる。
（式中、点線、Ａ、Ｙ、Z1およびZ2は前記した意味を有する）
（１） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（２） ５−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（３） １−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（４） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（５） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチアン）
（６） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチアン）
（７） １−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチアン）
（８） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチアン）
（９） 8,8−ビス（エチルチオ）−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（10） 8,8−ビス（エチルチオ）−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（11） 8,8−ビス（エチルチオ）−１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（12） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−8,8−ビス（エチルチオ）−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（13） ８−ヒドロキシイミノ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（14） ５−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシイミノ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（15） ８−ヒドロキシイミノ−１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（16） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシイミノ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（17） ８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（18） ５−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（19） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（20） ５−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］プロピル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（21） ５−［３−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（22） ５−［２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（23） ５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（24） ８−メトキシ−１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（25） ８−メトキシ−５−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（26） ８−メトキシ−１−メチル−５−［３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（27） ８−メトキシ−５−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（28） ５−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（29） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（30） ８−エトキシ−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（31） ８−エトキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（32） ８−エトキシ−１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（33） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−エトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（34） ８−ベンジルオキシ−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（35） ８−ベンジルオキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（36） ８−ベンジルオキシ−１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（37） ８−ベンジルオキシ−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（38） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（39） ５−［３−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（40） ５−［２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（41） ５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（42） １−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（43） ５−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（44） １−メチル−５−［３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（45） ５−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（46） ５−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（47） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（48） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（49） ５−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（50） ５−［３−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（51） ５−［２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（52） ５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（53） １−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（54） ５−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（55） １−メチル−５−［３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（56） ５−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（57） ５−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（58） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 89
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−２）で表される以下の化合物が得られる。
（式中、点線、Ａ、Ｙ、Z1およびZ2は前記した意味を有する）
（59） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチアン）
（60） 8,8−ビス（エチルチオ）−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（61） ８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（62） ８−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（63） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（64） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（65） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（66） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（67） ５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−８−メトキシ−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（68） ８−メトキシ−５−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（69） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−メトキシ−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（70） ８−エトキシ−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（71） ８−ベンジルオキシ−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（72） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（73） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（74） 1,3−ジメチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（75） ５−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（76） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（77） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（78） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（79） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（80） ５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（81） 1,3−ジメチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（82） ５−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（83） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（84） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル］ピペリジノ］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 90
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−３）で表される以下の化合物が得られる。
（式中、点線、Ａ、Ｙ、Z1およびZ2は前記した意味を有する）
（85） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−エチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（86） １−エチル−8,8−ビス（エチルチオ）−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（87） １−エチル−８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（88） １−エチル−８−ヒドロキシ−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（89） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−エチル−８−ヒドロキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（90） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（91） １−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（92） １−エチル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（93） １−エチル−８−メトキシ−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（94） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−エチル−８−メトキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（95） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−メトキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（96） １−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（97） １−エチル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（98） １−エチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（99） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−エチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（100） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（101） １−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（102） １−エチル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（103） １−エチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（104） １−エチル−５−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（105） １−エチル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（106） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 91
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−４）で表される以下の化合物が得られる。
（式中、点線、Ａ、Ｙ、Z1およびZ2は前記した意味を有する）
（107） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（108） １−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチアン）
（109） １−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（110） １−エチル−８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（111） １−エチル−８−ヒドロキシ−３−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（112） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−エチル−８−ヒドロキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（113） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（114） １−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（115） １−エチル−５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−８−メトキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（116） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（117） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−メトキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（118） １−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（119） １−エチル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（120） １−エチル−３−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（121） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−エチル−３−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（122） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（123） １−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（124） １−エチル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（125） １−エチル−３−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（126） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−エチル−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（127） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル］ピペリジノ］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 92
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−５）で表される以下の化合物が得られる。
（式中、点線、Ａ、Ｙ、Z1およびZ2は前記した意味を有する）
（128） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（129） １−ベンジル−8,8−ビス（エチルチオ）−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（130） １−ベンジル−８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（131） １−ベンジル−８−ヒドロキシ−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（132） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（133） １−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（134） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（135） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（136） １−ベンジル−８−メトキシ−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（137） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（138） １−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−メトキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（139） １−ベンジル−８−エトキシ−５−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（140） １−ベンジル−８−ベンジルオキシ−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（141） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（142） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（143） １−ベンジル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（144） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（145） １−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（146） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（147） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（148） １−ベンジル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（149） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（150） １−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 93
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−６）で表される以下の化合物が得られる。
（式中、点線、Ａ、Ｙ、Z1およびZ2は前記した意味を有する）
（151） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−8,8−ビス（エチルチオ）−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（152） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（153） １−ベンジル−８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（154） １−ベンジル−８−ヒドロキシ−３−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（155） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（156） １−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（157） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（158） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（159） １−ベンジル−８−メトキシ−３−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（160） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（161） １−ベンジル−８−エトキシ−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（162） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（163） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（164） １−ベンジル−３−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（165） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（166） １−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（167） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（168） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（169） １−ベンジル−３−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（170） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（171） １−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 94
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−７）で表される以下の化合物が得られる。
（式中、点線、Ａ、Ｙ、Z1およびZ2は前記した意味を有する）
（172） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（173） ８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（174） ８−ヒドロキシ−１−フェニル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（175） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（176） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（177） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（178） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（179） ８−メトキシ−１−フェニル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（180） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（181） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−メトキシ−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（182） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（183） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（184） １−フェニル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（185） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（186） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（187） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（188） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（189） １−フェニル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（190） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（191） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 95
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−８）で表される以下の化合物が得られる。
（式中、点線、Ａ、Ｙ、Z1およびZ2は前記した意味を有する）
（192） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（193） ８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（194） ８−ヒドロキシ−２−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（195） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（196） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（197） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（198） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（199） ８−メトキシ−２−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（200） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル］−８−メトキシ−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（201） ８−エトキシ−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（202） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（203） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（204） ２−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（205） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（206） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（207） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（208） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（209） ２−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（210） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（211） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ヘンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 96
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−９）で表される以下の化合物が得られる。
（式中、点線、Ａ、Ｙ、Z1およびZ2は前記した意味を有する）
（212） ２−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（213） ２−エチル−８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（214） ２−エチル−８−ヒドロキシ−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（215） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−エチル−８−ヒドロキシ−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（216） ２−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（217） ２−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（218） ２−エチル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（219） ２−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（220） ２−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（221） ２−エチル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（222） ２−エチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（223） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−エチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（224） ２−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 97
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−10で表される以下の化合物が得られる。
（式中、点線、Ａ、Ｙ、Z1およびZ2は前記した意味を有する）
（225） ２−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（226） ２−ベンジル−８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（227） ２−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（228） ２−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（229） ２−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（230） ２−ベンジル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（231） ２−ベンジル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（232） ２−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（233） ２−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（234） ２−ベンジル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（235） ２−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 98
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−11）で表される以下の化合物が得られる。
（式中、Ｙは前記した意味を有する）
（236） ５−［３−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（237） ５−［３−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（238） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（239） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（240） ５−［３−［３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（241） ５−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（242） ５−［３−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（243） ５−［３−［４−［２−（４−フルオロフェニル）−1,3−ジオキソラン−２−イル］ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
試験例
本発明化合物について、その抗セロトニン（５−HT）作用と抗α１作用を以下に示す試験方法により調べた。代表化合物についての結果を表22に示す。
（１）抗セロトニン（５−HT）作用：
ハートレー系雄性モルモット（体重300〜500g）の上部腸間膜動脈を摘出し、螺旋状に切断した標本を95％O2＋５％CO2の混合ガスで飽和した37℃タイロード液の入ったマグヌス管内に0.3gの負荷をかけて懸垂し、等尺性トランスデューサー（シンコー製、UL−10）及び圧力用プリアンプ（シンコー製、DSA−605A）を用いて張力変化を測定し、ペン書きレコーダー（ナショナル製、VP−6537A）上に記録した。10-5Mのセロトニン（５−HT）による収縮を100％として、被検薬存在時（10-8M、10-7M、10-6M）の10-5Mの５−HTによる収縮率を求め、これを抗５−HT作用とした。
（２）抗α１作用：
ハートレー系雄性モルモット（体重300〜500g）の胸部大動脈を摘出し、螺旋状に切断した標本を95％O2＋５％CO2の混合ガスで飽和した37℃タイロード液の入ったマグヌス管内に1gの負荷をかけて懸垂し、等尺性トランスデューサー（日本光電製、TB−612J）及び圧力用プリアンプ（日本光電製、AP−620G）を用いて張力変化を測定し、熱書きレコーダー（日本光電製、WT−647G）上に記録した。10-5Mのノルエピネフリン（NE）による持続的な収縮を100％として、被検薬存在時（10-8M、10-7M）の収縮率を求め、これを抗α１作用とした。
産業上の利用可能性
本発明のピロロアゼピン誘導体（Ｉ）及びそれらの塩は、強力なセロトニン２遮断作用を有し、かつ、安全性が高いものであった。したがって、本発明によれば、セロトニン２受容体拮抗作用を利用する薬剤、例えば、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢循環障害等の循環器系疾患治療剤が提供される。また、本発明化合物中には、α１遮断作用を併有するものも含み、このような化合物は副作用の少ない降圧剤としても有効であるため、広く循環器系疾患治療剤として極めて有効である。
本発明は、新規なピロロアゼピン誘導体に関し、さらに詳細には、強力かつ選択性に優れたセロトニン２受容体拮抗作用を有し、例えば狭心症、不整脈、心筋梗塞、心不全、PTCA後の再狭窄の如き虚血性心疾患；脳梗塞、クモ膜下出血後の脳後遺症の如き脳血管障害；閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、レーノー病、バージャー病の如き末梢循環障害；高血圧症等の予防または治療に用いられる医薬品として有用なピロロ［3,2−ｃ］アゼピン誘導体及びピロロ［3,4−ｃ］アゼピン誘導体、それらの塩、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする医薬に関する。
背景技術
セロトニンは血液成分である血小板に多く含まれる化合物であり、他方、中枢神経系では神経伝達物質として働いている。血小板においては、トロンボキサンA2やADP、コラーゲン等の刺激に際して放出され、血小板及び血管平滑筋細胞にあるセロトニン２受容体の活性化を介して種々の血小板凝集物質の放出やノルエピネフリンによるα１受容体を介した血管収縮に相乗的に働き、強い血小板凝集や血管収縮を引き起こす［P.M.Vanhoutte,Journal of Cardiovascular Pharmacology,Vol.17（Suppl.5）,S6−S12（1991）］。
また、セロトニンは血管平滑筋細胞の増殖を亢進させることも知られている。［S.Araki et al.,Atherosclerosis,Vol.83,p29−p34（1990）］。特に、動脈硬化や心筋梗塞のように内皮細胞が損傷を受けた場合にはセロトニンの血管収縮及び血栓形成作用はさらに亢進し、心筋、脳及び末梢器官に対して血液供給を減少させ、さらには途絶させると考えられている［P.Golino et al.,The New England Journal of Medicine,vol.324,No.10,p641−p648（1991）,Y.Takiguchi et al.,Thrombosis and Haemostasis,vol.68（４）,p460−p463（1992）,A.S.Weyrich et al.,American Journal of Physiology,vol.263,H349−H358（1992）］。
現在、セロトニンやセロトニン２受容体のこのような作用に着目し、セロトニン２受容体拮抗薬を心臓、脳及び末梢組織の虚血性疾患用薬とする試みが進みつつある。
セロトニン２受容体拮抗作用を有するものとして、サルポグレラートをはじめいくつかの化合物が知られているが、ピロロ［3,2−ｃ］アゼピン骨格、ピロロ［3,4−ｃ］アゼピン骨格を有するものは知られていない。また、公知のセロトニン２受容体拮抗作用を有するものは、活性強度、毒性・副作用などについて未だ改良すべき点が多数残っている。さらに、抗セロトニン作用とα１遮断作用を併有する薬剤は、α１遮断作用に基づく降圧作用が有する起立性低血圧、反射性頻脈などの副作用を軽減できる可能性があること、また、高血圧症が虚血性心疾患の大きなリスクファクターであることから、高血圧症、虚血性心疾患の治療、予防に極めて有力な薬剤になると考えられる。
発明の開示
上記のような実情に鑑み、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、強力なセロトニン２受容体拮抗作用を有し、かつ、毒性・副作用も低い虚血性心疾患、脳血管障害、末梢循環障害の治療、予防に有用なピロロアゼピン誘導体を見い出した。また、本発明化合物のうちには、α１遮断作用も併有する化合物があり、副作用の少ない降圧剤等として有用であり、広く循環器系疾患の治療、予防に用い得るものであることを見い出した。
本発明は上記知見に基づくものであり、その第一の目的は次の一般式（Ｉ）、
で表わされるピロロアゼピン誘導体またはその塩を提供するものである。
また、本発明の他の目的は、上記ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）またはそれらの塩の製造法を提供するものである。
更に、本発明の別の目的は、上記ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容されうる塩を有効成分とする循環器系疾患の治療等に用いられる医薬を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明のピロロアゼピン誘導体（Ｉ）において、環Ｐは次の何れかのピロール環を示す。
このピロール環の窒素原子に結合する基R1の好ましい例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ペンチル基等の好ましくは炭素数１−８の分岐していてもよいアルキル基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３−８のシクロアルキル基；シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等の炭素数４−８のシクロアルキル−アルキル基；ジフェニルメチル基、ベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−22のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基などの炭素数６−14のアリール基が挙げられる。これらの基の１またはそれ以上の水素原子が、それぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基で置換されていても良い。基R1の中で特に好ましい例としては、メチル基、エチル基、ベンジル基およびフェニル基が挙げられる。
また、ピロール環の炭素原子に結合する基R2の好ましい例としては、水素原子またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ペンチル基等の好ましくは炭素数１−８の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。
一方、本発明化合物（Ｉ）において、基Ａの好ましい例としては、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、オクタメチレン基等の炭素数２−10の分岐していてもよいアルキレン基、２−ブテニレン基、３−ペンテニレン基等の炭素数４−10の分岐していてもよいアルケニレン基、２−ブチニレン基、３−ペンチニレン基等の炭素数４−10の分岐していてもよいアルキニレン基が挙げられ、これらの基の１またはそれ以上の水素原子が、それぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子で置換されていても良い。以上の基の中で、トリメチレン基、テトラメチレン基が特に好ましい。
更に、本発明化合物（Ｉ）の基Z1および基Z2の好ましい例としては、点線結合が存在してZ1が水素原子であるもの、点線結合が存在せず、Z1とZ2がともに水素原子であるもの、Z1が水素原子でZ2が基OR3であるもの、Z1とZ2がともに基SR4であるものや、Z1とZ2が一緒になって酸素原子、基NOR5または基
基OR3中のR3の好ましい例としては、水素原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４の分岐していてもよいアルキル基、及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−22のアラルキル基が挙げられ、これらの基の１またはそれ以上の水素原子が、それぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基で置換されていても良い。これらの中で水素原子およびメチル基が特に好ましい。
また、基SR4の中のR4の好ましい例としては、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４の分岐していてもよいアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−14のアリール基及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−22のアラルキル基が挙げられ、これらの基の１またはそれ以上の水素原子が、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基で置換されていても良い。
さらに、基NOR5中のR5の好ましい例としては、水素原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４の分岐していてもよいアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−14のアリール基及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−22のアラルキル基が挙げられ、これらの基の１またはそれ以上の水素原子が、それぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基で置換されていても良い。これらの中で水素原子およびメチル基が特に好ましい。
また、基
本発明化合物（Ｉ）において、Ｙは、基
であり、次の式、
で示される基（以下、「中間複素環基」という）は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びホモピペラジンから誘導される複素環基であって、環上の２以下の水素原子がメチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基で置換されていても良い。
上記中間複素環基が、ピロリジン及びピペリジンから誘導される複素環基、好ましくはピペリジン基であるときは、ｍは０または１であり（但し、ＷがＣ＝を示す場合はｍは１）、Ｇは酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン基（好ましくは炭素数１−４のアルキレン基、特に好ましくはメチレン基）、アルケニレン基（好ましくは炭素数２−５のアルケニレン基、特に好ましくは２−プロペニレン基）、基
ここで、R6は、例えばフェニル基、ナフチル基などの炭素数６−14のアリール基を示し、環上の置換基としては、例えば１またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基、水酸基等が挙げられる。これらの中で無置換もしくはフッ素原子で置換されたフェニル基が好ましい。
また、R7は、例えば水酸基、メトキシ基、エトキシ基などの炭素数１−４のアルコキシ基およびベンジルオキシ基、４−フルオロベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基などの炭素数７−22の置換されていてもよいアラルキルオキシ基を示す。
更に、R8の置換基としては、例えば１またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基、水酸基が、環状もしくは非環状アセタールの置換基の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−14のアリール基及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−22のアラルキル基またはメチリデン基、エチリデン基等の好ましくは炭素数１−４のアルキリデン基が挙げられる。
環状または非環状アセタールの例としては、
中間複素環基がピロリジンまたはピペリジンから誘導されたものである場合の特に好ましいＧとしては、カルボニル基が挙げられる。
また、前記中間複素環基がピペラジン及びホモピペラジンから誘導される基、好ましくはピペラジン基であるときは、ｍは０または１（好ましくは０）を示し、Ｇはカルボニル基、スルホニル基、アルキレン基（好ましくは炭素数１−４のアルキレン基、特に好ましくはメチレン基）、アルケニレン基（好ましくは炭素数３−６のアルケニレン基、特に好ましくは２−プロペニレン基）、基−CHR9−（R9はメチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−14のアリール基及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−22のアラルキル基を示す）を示す。
上記のR9は更に、例えば、１またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基で置換されていても良い。
上記した中間複素環基がピペラジンまたはホモピペラジンから誘導されたものである場合の好ましいＧとしては、置換されていても良いフェニルメチレン基が挙げられる。
Ｄの好ましい例としては、１もしくはそれ以上の水素原子が置換されていても良いフェニル基または１もしくはそれ以上の水素原子が置換されていても良いナフチル基等の好ましくは炭素数６−28の芳香族炭化水素基が挙げられる。
また、Ｄの好ましい別の例としては、１またはそれ以上の水素原子が置換されていても良いピリジル基、ピリミジニル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、インダゾリル基、インドリル基等の、好ましくは単環または二環性で同一または異なる３個以下の酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含む芳香族複素環基が挙げられる。
上記の芳香族炭化水素基あるいは芳香族複素環基の置換基の例としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基；フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−14のアリール基；ベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−22のアラルキル基；ベンジルオキシ基等の好ましくは炭素数７−22のアラルキルオキシ基；シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（アルコール部分の炭素数は好ましくは１−６）、低級アルキルスルホニルアミノ基（アルキル部分の炭素数は好ましくは１−４）、カルバモイル基、水酸基等が挙げられる。
これらのＤのうち好ましいものとしては、ハロゲン原子、アルコキシ基もしくは水酸基で置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンズイソチアゾリル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンズイソオキサゾリル基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいインダゾリル基が挙げられ、特に好ましいものとしては、無置換のフェニル基またはフッ素原子、塩素原子、メトキシ基もしくは水酸基で置換されたフェニル基が挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）中には、異性体が存在するものが多く含まれるが、本発明においては、これら個々のすべての異性体及びこれらの混合物を含む。
本発明のピロロアゼピン誘導体（Ｉ）は種々の方法により製造できるが、例えば以下に示す方法のいずれか、またはその組合わせにより製造することが好ましい。
方法1:
出発原料として用いられるピロロアゼピン誘導体（II a）および（II b）は、例えば次の方法で合成することができる。
（ａ）法
次式に従い、式（XXI a）で表わされる１位置換ピロール−３−カルボン酸もしくはその誘導体を一般式（XXII）で表わされるβ−アラニンもしくはその誘導体またはそれらの有機もしくは無機塩と反応させ、必要に応じて脱保護して一般式（XXIII a）で表わされる化合物を得、この化合物を閉環反応に付すことにより一般式（II a）で表わされる化合物が得られる。また、化合物（XXI a）の基R2が水素原子である場合、式（II b）で表わされる化合物が化合物（II a）と併せて製造される（以下、両者を合わせて「ピロロアゼピン誘導体（II）」という）。
上記反応の出発原料である一般式（XXI a）で表わされる化合物は、種々の方法で合成できる。その一例を示すと、化合物（XXI a）の中でR2が水素原子である化合物（XXI b）は、下式に従い、一般式（XXVI）で表わされるＮ−置換−Ｎ−ホルミルグリシンに無水酢酸、無水プロピオン酸等の酸無水物存在下、一般式（XXVII）で表わされるプロピオール酸エステルを作用させて化合物（XXVIII）を得た後、公知方法により変換することにより得ることができる。
ここで出発原料となる化合物（XXVI）および化合物（XXVII）は、公知化合物であるか公知方法に準じて製造される化合物である。また、化合物（XXVII）の基R15は、メチル基、エチル基、イソプロピル基などの分岐していてもよいアルキル基、ベンジル基などのアラルキル基またはフェニル基などのアリール基が例示され、これらの中でメチル基、エチル基が特に好ましい。さらに、酸無水物としては、無水酢酸、無水プロピオン酸などが例示され、これらの中で無水酢酸が特に好ましい。化合物（XXVI）と化合物（XXVII）との反応は、化合物（XXVI）１モルに対して、１モル以上の酸無水物と１〜５モル程度の化合物（XXVII）を加え、80℃〜還流温度に加熱して４〜24時間程度撹拌することにより行うことができる。この反応は、酸無水物（好ましくは無水酢酸）中で実施するか、またはトルエン等の反応に関与しない溶媒を加えて実施することができる。
また、１位置換ピロール−３−カルボン酸もしくはその誘導体を得る別の方法として、下式に従い、文献［A.M.van Leusenら、Tetrahedron Letters,pp5337−5340（1972）］記載の方法により得られる化合物（XXIX）に常法に従って、基R1''を導入し、一般式（XXX）で表わされる化合物に変換した後、公知方法により化合物（XXI c）に変換する方法を挙げることができる。
上記化合物（XXI a）、（XXI b）および（XXI c）の中の基Ｑにおけるアミノ基と容易に交換しうる脱離基としては、例えばハロゲン原子、カルボン酸残基等が挙げられる。
また、化合物（XXII）の基R14において、カルボキシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基；ベンジル基、９−アンスリルメチル基等の炭素数７−22のアラルキル基のほか、「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」（T.W.Greene著;John Wiley ＆ Sons社）等に記載の一般に使用されている保護基を利用することができる。
また、化合物（XXIII a）の合成には「コンペンジウム オブ オーガニック シンセチック メソッズ（Compendium of Organic Synthetic Methods）」（WILEY−INTER SCIENCE;A Division of John Wiley ＆ Sons社）等に記載の多様な方法を利用することができる。その一例としては、１位置換ピロール−３−カルボン酸（化合物（XXI a）中、Ｑ＝OH）と化合物（XXII）で表わされるβ−アラニンもしくはその誘導体またはそれらの有機もしくは無機塩を、必要に応じて有機または無機塩基の存在下、ジエチルリン酸シアニド（DEPC）、ジフェニルリン酸アジド（DPPA）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、２−ヨード−１−メチルピリジニウムヨージドなどの有機化合物または四塩化ケイ素、四塩化スズ等の無機化合物で処理する方法、１位置換ピロール３−カルボン酸を常法により酸ハロゲン化物、対称酸無水物、混合酸無水物、ｐ−ニトロフェニルエステル等の活性エステル等とした後、必要に応じて有機または無機塩基の存在下、化合物（XXII）と反応させる方法等を挙げることができる。
得られた化合物（XXIII a）は、必要に応じて酸もしくは塩基の作用により、または接触還元等の適当な手段によって保護基を除去した後、閉環反応に付される。この閉環反応は、化合物（XXIII a）をメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸または硫酸、ポリリン酸等の無機酸とともに、またはこれらに五酸化リンを加えた混合物とともに室温〜170℃、好ましくは80〜120℃で処理することにより行われる。
この場合、必要に応じて反応に関与しない溶媒を加えても良い。
また、閉環反応として、化合物（XXIII a）に必要に応じて触媒を添加した後、塩化オキサリル、塩化チオニル、臭化チオニル、臭化オキサリル、ホスゲン、三塩化リン、三臭化リン、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル等で処理して対応する酸ハロゲン化物とし、これをジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ニトロメタン等の溶媒中、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、三フッ化ホウ素・エーテル錯体、四塩化スズ等のルイス酸存在下、−20℃〜還流温度で処理することによっても実施できる。上記反応において、反応条件の変更によって、化合物（II a）及び化合物（II b）の生成割合を変化させることが可能である。
（ｂ）法
ピロロアゼピン誘導体（II a）及び（II b）の中で、基R1がアリール基以外のものである化合物（II a''）及び（II b''）は、次式に従い得ることができる。
即ち、化合物（XXI d）を原料とし、これを（ａ）法と同様に処理して化合物（II a'）及び化合物（II b'）を得、更にこれら化合物（II a'）及び（II b'）それぞれのピロール−Ｎ位に基R1''を導入することにより、化合物（II a''）及び化合物（II b''）が得られる。
化合物（II a''）から化合物（II a''）への変換は、化合物（II a'）を無機もしくは有機塩基で処理した後、式（XXXI a）または（XXXI b）で表わされる化合物を反応させるか、またはこれら塩基の存在下、化合物（II a'）に化合物（XXXI a）または化合物（XXXI b）を作用させることにより行われる。
化合物（XXXI a）の基X4における脱離基としては、塩素、臭素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。また、無機もしくは有機塩基としては、炭酸カリムウ、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウム メトキシド、カリウル ｔ−ブトキシド等が挙げられる。さらに、この反応に使用される溶媒としては、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が例示され、反応は−20℃〜還流温度で行われる。
一方、化合物（II b'）から化合物（II b''）への変換も、上記の化合物（II a'）から化合物（II a''）への変換方法と同一条件で実施できる。
なお、上記（ａ）法および（ｂ）法に準じて得られる次の一般式（XIX a）および（XIX b）
で表わされる化合物は、医薬品製造のための中間体として有用である。
方法 2:
ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）のうち、Z1とZ2が一緒になって酸素原子を示す化合物（I a）は、例えば下記に示す方法のいずれかにより合成できる。
（ａ）法
次の反応式に従い、一般式（II）で表わされる化合物を一般式（III）で表わされる化合物と反応させて一般式（IV）で表わされる化合物に変換し、次いでこの化合物（IV）に式（Ｖ）で表わされる含窒素化合物またはその塩を反応させることにより得られる。
上記反応において、化合物（II）から化合物（IV）への変換は、化合物（II）を無機塩基または有機塩基で処理した後、化合物（III）を反応させるか、またはこれら塩基の共存下、化合物（II）に化合物（III）を作用させることにより行われる。
化合物（III）の基Ｘ及びX1は脱離基であり、塩素、臭素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等が例示される。
また、無機塩基または有機塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド、ｎ−ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミド、カリウム ｔ−ブトキシド等が例示される。
さらに、この反応に使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等が例示され、反応は−78℃〜室温で行うことが好ましい。
上記方法は化合物（II）を原料として化合物（IV）を合成する方法であるが、化合物（IV）のうち、Ｘが塩素原子または臭素原子である化合物は、例えば次の（a'）法や（a"）法によりピロール−３−カルボン酸またはその誘導体から、化合物（II）を経由せずに直接合成することも可能である。
（a'）法
次式に従い、式（XXI a）で表わされる１位置換ピロール−３−カルボン酸もしくはその誘導体を一般式（XXIV）で表わされるＮ−置換β−アラニンもしくはその誘導体またはそれらの有機もしくは無機塩と反応させ、必要に応じて脱保護して一般式（XXV）で表わされる化合物を得、この化合物またはそれらの有機もしくは無機塩を閉環反応に付すことにより、一般式（IV a'）で表わされる化合物が得られる。また、R2が水素原子を示す場合、化合物（IV b'）は化合物（IV a'）と併せて製造することができる（以下、化合物（IV a'）および化合物（IV b'）をあわせて（IV'）ということがある）。
上記式中、一般式（XXIV）で表わされる化合物は、文献［A.Fkyeratら、Tetrahedron,vol.49.,pp11237−11252（1993）］記載の方法または公知方法を参考に合成できる。また、化合物（XXI a）から化合物（IV a'）及び化合物（IV b'）への変換は、方法１（ａ）法に記載の化合物（XXI a）から化合物（II a）及び化合物（II b）へ変換する場合と同様の条件で実施できる。
（a"）法
基R1がアリール基以外のものは、次式に従い、前記（a'）法と同様の方法により得られる化合物（IV a''）及び化合物（IV b''）のピロール−Ｎ位に、基R1"を導入することにより、化合物（IV a'''）及び化合物（IV b'''）が得られる（以下、化合物（IV a'''）および化合物（IV b'''）をあわせて（IV'''）ということがある）。
化合物（XXI d）から化合物（IV a''）及び化合物（IV b''）への変換は、方法２、（a'）法に記載の化合物（XXI a）から化合物（IV a'）及び化合物（IV b'）への変換と同一条件で実施できる。また、化合物（IV a''）から化合物（IV a'''）、化合物（IV b''）から化合物（IV b'''）への変換は、方法１（ｂ）法に記載の化合物（II a'）から化合物（II a''）、化合物（II b'）から化合物（II b''）への変換と同様の条件で実施できる。
得られた化合物（IV）、化合物（IV'）もしくは化合物（IV'''）と、含窒素化合物（Ｖ）とから化合物（I a）を製造するには、例えばメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等の溶媒中、０℃〜150℃で、化合物（IV）、化合物（IV'）もしくは化合物（IV'''）に含窒素化合物（Ｖ）またはその有機酸もしくは無機酸塩を反応させればよい。この反応においては、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、コリジン、カリウム ｔ−ブトキシド等の有機塩基や、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を使用することができ、また、更に必要に応じ、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリを添加しても良い。
含窒素化合物（Ｖ）は何れも公知であるか、公知方法またはこれに準じた方法で容易に製造される化合物である。含窒素化合物（Ｖ）の例としては、１−フェニルピペラジン、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（３−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン、１−（２−クロロフェニル）ピペラジン、１−（３−クロロフェニル）ピペラジン、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（４−メタンスルホンアミドフェニル）ピペラジン、１−（４−シアノフェニル）ピペラジン、１−（４−カルバモイルフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピペラジン、１−（２−ピリジル）ピペラジン、１−（２−ピリミジニル）ピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ジフェニルメチルピペラジン、１−シンナミルピペラジン、１−ベンゾイルピペラジン、１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）ピペラジン、１−（４−ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン、１−（２−フロイル）ピペラジン、１−（1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン、４−フェニルピペリジン、４−ベンジルピペリジン、α，α−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンメタノール、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン、４−ベンゾイルピペリジン、４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン、４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン、３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン、４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン、４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジン、４−（６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル）ピペリジン、３−ベンゾイルピロリジン、３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン、４−［（４−フルオロフェニル）チオ］ピペリジン、４−［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］ピペリジン、４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン、４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン エチレン アセタール等が挙げられる。
（ｂ）法
また、化合物（I a）は、次の反応式に従い、一般式（II）で表わされる化合物に式（VI）で表わされる含窒素化合物を作用させることによっても得られる。
化合物（II）から化合物（I a）への変換は、化合物（II）を無機塩基または有機塩基で処理した後、もしくは共存下に、化合物（VI）を作用させることにより行われる。反応条件は、方法２、（ａ）法に記載の化合物（II）から化合物（IV）へ変換する場合と同様である。また、化合物（VI）は、常法に従って化合物（III）と化合物（Ｖ）を反応させることにより合成できる。
方法 3:
ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）のうち、Z1とZ2がともに基SR4を示すか、またはZ1とZ2が一緒になって基
を示す化合物（I b）及び（I d）は、以下のいずれかの方法により合成できる。
（ａ）法
化合物（I b）は、次の反応式に従い、化合物（II）に一般式（VII a）または（VII b）で表わされるチオール化合物（以下、両者を合わせ「チオール化合物（VII）」という）を反応させた後、含窒素化合物（VI）を作用させることにより得られる。
化合物（II）から化合物（VIII）への変換は、例えば［プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」（T.W.Greene著;John Wiley ＆ Sons社）等に記載の適当な方法を選択すれば良く、その一例を示せば化合物（II）にチオール化合物（VII）と三フッ化ホウ素エーテル錯体をクロロホルム中で作用させる方法が挙げられる。また、化合物（VIII）から化合物（I b）への変換は、方法２、（ｂ）法に記載の化合物（II）から化合物（I a）へ変換する場合と同様の条件で実施できる。
（ｂ）法
一般式（I d）で表わされる化合物は、次の反応式に従い、化合物（I c）にチオール化合物（VII）を作用させることにより得られる。
出発原料となる化合物（I c）は、方法２で合成される化合物である。化合物（I c）から化合物（I d）への変換は方法３、（ａ）法に記載の化合物（II）から化合物（VIII）へ変換する場合と同様の条件で実施できる。
方法 4:
ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）のうち、Z1及びZ2が一緒になって基NOR5を示す化合物（I e）及び化合物（I f）は以下のいずれかの方法により合成できる。
（ａ）法
化合物（I e）は、次の反応式に従い、一般式（IV）で表わされる化合物にヒドロキシルアミンまたはその誘導体（IX）もしくはそれらの塩を作用させた後、含窒素化合物（Ｖ）を作用させることにより得られる。
上記の化合物（IV）とヒドロキシルアミンまたはその誘導体（IX）との反応は、必要に応じて、ピリジン、トリエチルアミン、コリジン、酢酸ナトリウム等の有機塩基や炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基の存在下実施される。ヒドロキシルアミンまたはその誘導体（IX）としては、それらの有機酸塩もしくは無機酸塩も利用することができる。
この反応は、必要に応じて適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用い、０℃〜還流温度、好ましくは０℃〜100℃で行われる。
また、得られた化合物（Ｘ）から化合物（I e）への変換は、方法２、（ａ）法に示した化合物（IV）から化合物（I a）への変換と同様の条件で実施できる。
（ｂ）法
化合物（I f）は次の反応式に従い、化合物（I c）にヒドロキシルアミンまたはその誘導体（IX）もしくはそれらの塩を作用させることにより得られる。
化合物（I c）から化合物（I f）への変換は、方法４、（ａ）法に示した化合物（IV）から化合物（Ｘ）への変換と同様の条件で実施できる。
方法 5:
ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）のうち、Z1が水素原子でZ2が水酸基で表わされる化合物（I g）及び化合物（I h）は以下のいずれかの方法により合成できる。
（ａ）法
化合物（I g）は、次の反応式に従い、一般式（IV）で表わされる化合物を還元した後、含窒素化合物（Ｖ）を作用させることにより得られる。
化合物（IV）から化合物（XI）への変換は、化合物（IV）を水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ボラン等の還元剤を用い、−78℃〜還流温度、好ましくは、−20℃〜室温で処理するか、または触媒存在下、水素ガスで処理することにより行なわれる。
さらに、化合物（XI）から化合物（I g）への変換は、方法２、（ａ）法に示した化合物（IV）から化合物（I a）への変換と同様の条件で実施できる。
（a'）法
化合物（I g）の光学活性体である化合物（I g/α−OH）および（I g/β−OH）
は、方法５、（ａ）法で示した、化合物（IV）から化合物（XI）への還元工程で不斉還元を行うことにより、選択的に合成することができる。
不斉還元の方法として、種々の方法が適用できるが、代表的な例として、オキサザボロリジン−ボラン還元試薬を用いる方法が挙げられる。
光学活性体である化合物（I g/α−OH）および（I g/β−OH）は、一般式（IV）
で表される化合物を一般式（XII a）または（XII b）（以下、両者を合わせて化合物（XII）という）
で表される光学活性なオキサザボロリジンの存在下、ボラン還元試薬で還元した後、一般式（Ｖ）
Ｈ−Ｙ （Ｖ）
（式中、Ｙは前記した意味を有する）
を作用させることにより得られる。
上記反応において使用する光学活性なオキサザボロリジン（XII）は公知の触媒であり、製法は、文献［E.J.Coreyら、J.Am.Chem.Soc.,109巻,7925−7926（1987）;E.J.Coreyら、Tetrahedron Lett.,31巻,611−614（1990）;M.P.DeNinnoら、Tetrahedron Lett.,31巻,7415−7418（1990）;S.Wallbaumら、Tetrahedron:Asymmetry,3巻,1475−1504（1992）］や特開平４−224556号公報等に記載されている。
光学活性なオキサザボロリジン（XII）のR10の好ましい例としては、水素原子、メチル基、ｎ−ブチル基及びフェニル基が挙げられ、特に好ましくはメチル基が挙げられる。光学活性なオキサザボロリジン（XII）の具体的例示としては（Ｒ）−3,3−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロール、（Ｓ）−3,3−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロールが挙げられる。
光学活性なオキサザボロリジン（XII）は化学量論以下の量で反応物を目的生成物に変換するのに充分な量で使用され、好ましくは化合物（IV）に対して0.05〜0.2当量である。
還元剤として用いるボラン還元試薬の例としてボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等が挙げられるが、特にボラン−ジメチルスルフィド錯体が好ましい。還元剤の使用量は、好ましくは化合物（IV）に対して1.5〜3.0当量である。
反応は、好ましくは窒素ガスまたはアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気中で、例えばトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの溶媒中、またはこれらの混合溶媒系中、好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン中で、−20℃〜室温、好ましくは−５〜＋５℃で行われる。
なお、反応中、ボラン還元試薬の不活化の抑制ならびに触媒の失活を防止する、あるいは光学純度の低下を抑制するため、反応系中の水分含量を極力低下させることが望ましい。その方法の一例として、反応を脱水剤の存在下で行う方法が挙げられる。好ましい脱水剤としては、モレキュラーシーブス3A、モレキュラーシーブス4A、モレキュラーシーブス5A等が例示される。
また、不斉還元法の別の例として、ルテニウム触媒不斉水素移動型不斉還元法が挙げられる。
即ち、一般式（IV）
で表わされる化合物を一般式（XIII）
［RuCl2（η６−arene）］２ （XIII）
（式中、areneはベンゼン、トルエン、メシチレン、ｐ−シメン、またはヘキサメチルベンゼンを示す）
で表わされる塩化アレーンルテニウム錯体と一般式（XIV a）または（XIV b）
で表される光学活性なアミノスルホンアミド化合物から調製される光学活性なルテニウム錯体の存在下、水素源となる溶媒中で還元した後、一般式（Ｖ）
Ｈ−Ｙ （Ｖ）
（式中、Ｙは前記した意味を有する）
で表される含窒素化合物を反応させることにより得られる。
上記反応において使用する塩化アレーンルテニウム錯体（XIII）と光学活性なアミノスルホンアミド化合物（XIV a）または（XIV b）から調整される光学活性なルテニウム錯体は公知の触媒であり、文献［R.Noyoriら、J.Am.Chem.Soc.,117巻,7562−7563（1995）;R.Noyoriら、J.Am.Chem.Soc.,118巻,2521−2522（1996）］等に記載されている。
塩化アレーンルテニウム錯体（XIII）の具体的例示としてはジ−μ−クロロビス［η−メシチレン］クロロルテニウム（II）が挙げられる。
一方、光学活性なアミノスルホンアミド化合物（XIV a）または（XIV b）の基R11の好ましい例としては、フェニル基、ｐ−トリル基、2,4,6−トリメチルフェニル基及び１−ナフチル基が挙げられ、特に好ましくはｐ−トリル基が挙げられる。また、R12の好ましい例としては水素原子が挙げられる。この光学活性なアミノスルホンアミド化合物（XIV a）または（XIV b）の具体例としては（1R,2R）−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）−1,2−ジフェニルエチレンジアミン、（1S,2S）−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）−1,2−ジフェニルエチレンジアミンが挙げられる。
光学活性なルテニウム錯体は化学量論以下の量で反応物を目的生成物に変換するのに充分な量で使用され、好ましくは化合物（IV）に対して0.005〜0.02当量である。
不斉還元反応は、ギ酸−トリエチルアミンの共沸混合物と必要に応じて適当な溶媒との混合系中、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミドとの混合系中で行うか、あるいは、触媒量の水酸化ナトリウム存在下、２−プロパノール中で行うことができるが、好ましくはギ酸−トリエチルアミンの共沸混合物とテトラヒドロフランとの混合系、または、ギ酸−トリエチルアミンの共沸混合物とジクロロメタンとの混合系中で行われる。
また反応は室温〜60℃で、好ましくは室温で行われる。
さらに、その他の方法として、光学活性なイリジウム錯体触媒（A.Pfaltzら、Helv.Chim.Acta.,74巻,232（1991）等に記載）を用いる水素移動型不斉還元反応：光学活性なルテニウム錯体触媒（R.Noyoriら、Tetrahedron Lett.,32巻,4163−4166（1991）;R.Noyoriら、J.Am.Chem.Soc.,117巻,2675−2676（1995）;R.Noyoriら、J.Am.Chem.Soc.,117巻,10417−10418（1995）等に記載）、光学活性なロジウム錯体触媒（J.Bakosら、J.Organomet.Chem.,197巻,85（1980）等に記載）、光学活性なイリジウム錯体触媒（H.Takayaら、J.Am.Chem.Soc.,115巻,3318（1993）等に記載）等を用いる不斉水素化反応；光学活性なジイソピノカンフェニルクロロボランを用いた不斉還元（H.C.Brownら、J.Am.Chem.Soc.,110巻,1539−1546（1988）等に記載）：光学活性なBINAL−Ｈを用いた不斉還元（R.Noyoriら、J.Am.Chem.Soc.,101巻,3129−3131（1979）、R.Noyoriら、J.Am.Chem.Soc.,106巻,6709−6716（1984）等に記載）等の方法が例示される。
（ｂ）法
化合物（I h）は、次の反応式に従い、一般式（I c）で表わされる化合物を還元することにより得られる。
化合物（I c）から化合物（I h）への変換は、方法５、（ａ）法に示した化合物（IV）から化合物（XI）への変換と同様の条件で実施できる。
（b'）法
化合物（I h）の光学活性体である化合物（I h/α−OH）および（I h/β−OH）
は、方法５、（ｂ）法で示した、化合物（I c）から化合物（I h）への還元工程で不斉還元を行うことにより、選択的に合成することができる。
不斉還元の方法として、種々の方法が適用できるが、代表的な例として、オキサザボロリジン−ボラン還元試薬を用いる方法が挙げられる。反応は、ボラン還元試薬を化合物（I c）に対して4.0〜7.0当量に増量し、方法５、（a'）法で示した条件と同様の条件で実施すれば良い。
また、不斉還元法の別の例として、ルテニウム触媒水素移動型不斉還元法が挙げられる。反応は、方法５、（a'）法で示した条件と同様の条件で実施すれば良い。
さらに、方法５、（a'）法で示した、光学活性なイリジウム錯体触媒を用いる水素移動型不斉還元反応：光学活性なルテニウム錯体触媒、光学活性なロジウム錯体触媒、光学活性なイリジウム錯体触媒等を用いる不斉水素化反応：光学活性なジイソピノカンフェニルクロロボランを用いた不斉還元：光学活性なBINAL−Ｈを用いた不斉還元等の方法も適用することができる。
方法 6:
ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）のうち、Z1が水素原子でZ2が基OR13を示す化合物（I i）は、例えば以下のいずれかの方法により合成できる。
（ａ）法
化合物（I i）は、次の反応式に従い、一般式（XI）で表わされる化合物に一般式（XV）で表わされる化合物を反応させて化合物（XVI）とし、次いでこの化合物（XVI）に一般式（Ｖ）で表わされる含窒素化合物を反応させることにより得られる。
上記反応において、化合物（XI）から化合物（XVI）への変換は、化合物（XI）を無機塩基または有機塩基で処理した後、もしくは、これらの塩基の共存下に化合物（XI）に化合物（XV）を作用させることにより行われる。
化合物（XV）の基X2は、脱離基であり、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。
また、上記反応において使用される無機塩基または有機塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム ジイソプロピルアミド、カリウム ｔ−ブトキシド等が例示される。さらに、この反応に使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン等が例示され、反応は−78℃〜還流温度で行われる。
化合物（XVI）から化合物（I i）への変換は、方法２、（ａ）法の化合物（IV）から化合物（I a）への変換と同様の条件で実施できる。
（a'）法
化合物（I i）の光学活性体である化合物（I i/α−OR13）および（I i/β−OR13）
は、方法６、（ａ）法で示した方法において、化合物（XI）にかえてそれぞれ化合物（XI/α−OH）および（XI/β−OH）
を出発原料とすることにより製造することができる。化合物（XI/α−OH）および（XI/β−OH）は、方法５、（a'）法で示した方法に従い、化合物（IV）を不斉還元することにより得られる化合物である。
（ｂ）法
次の反応式に従い、一般式（I g）で表わされる化合物に化合物（XV）を作用させることにより化合物（I i）が得られる。
上記反応において、化合物（I g）から化合物（I i）への変換は、方法６、（ａ）法の化合物（XI）から化合物（XVI）への変換と同様の条件で実施できる。
（b'）法
化合物（I i）の光学活性体である化合物（I i/α−OR13）および（I i/β−OR13）は、方法６、（ｂ）法で示した方法において、化合物（I g）にかえてそれぞれ化合物（I g/α−OH）および（I g/β−OH）
を出発原料とすることにより製造することができる。
方法 7:
ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）のうち、点線結合が存在し、Z1が水素原子で表わされる化合物（I j）は、以下のいずれかの方法により合成できる。
（ａ）法
次の反応式に従い、一般式（XI）で表わされる化合物を脱水処理して一般式（XVII）で表わされる化合物とした後、これに含窒素化合物（Ｖ）を作用させることにより化合物（I j）が得られる。
上記反応において、化合物（XI）から化合物（XVII）への変換は、化合物（XI）に必要に応じて水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン等の溶媒を加え、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸により、−20℃〜100℃、好ましくは−20℃〜室温で処理することにより得られる。
また、化合物（XI）に必要に応じてジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等の溶媒中、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル等とトリエチルアミン、ピリジン、コリジン等の塩基を作用させても化合物（XVII）に変換することができる。
化合物（XVII）から化合物（I j）への変換は、方法２、（ａ）法の化合物（IV）から化合物（I a）への変換と同様の条件で実施できる。
（ｂ）法
次の反応式に従い、一般式（I g）で表わされる化合物を脱水処理することにより化合物（I j）が得られる。
上記反応において、化合物（I g）から化合物（I j）への変換は、方法７、（ａ）法の化合物（XI）から化合物（XVII）への変換と同様の条件で実施できる。
方法 8:
ピロロアゼピン誘導体（Ｉ）のうち、Z1とZ2がともに水素原子を示す化合物（I k）は以下のいずれかの方法により合成できる。
（ａ）法
次の反応式に従い、一般式（XVII）で表わされる化合物を還元して一般式（XVIII）で表わされる化合物とした後、これに含窒素化合物（Ｖ）を反応させることにより化合物（I k）が得られる。
上記反応において、化合物（XVII）から化合物（XVIII）への変換は、化合物（XVII）をパラジウム−炭素、白金等の触媒の存在下、−78℃〜還流温度、好ましくは室温で、通常使用される溶媒中、水素ガスで処理することにより行われる。
また、化合物（XVIII）から化合物（I k）への変換は、方法２、（ａ）法の化合物（IV）から化合物（I a）への変換と同様の条件で実施できる。
（ｂ）法
次の反応式に従い、一般式（I j）で表わされる化合物を還元することにより化合物（I k）が得られる。
上記反応において、化合物（I j）から化合物（I k）への変換は、方法８、（ａ）法の化合物（XVII）から化合物（XVIII）への変換と同様の条件で実施できる。
なお、上記方法１〜８の過程で得られる化合物の中で、次の一般式（XX）
で表わされる化合物は、医薬品製造のための中間体として有用である。
以上の各方法により得られた本発明化合物（Ｉ）は、必要に応じて種々の酸を作用させてその塩に変換することができる。さらに、その塩は再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段で精製することができる。
本発明のピロロアゼピン誘導体（Ｉ）をその塩とするために利用される酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸またはマレイン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アジピン酸、パルミチン酸、タンニン酸等の有機酸を挙げることができる。
さらに、本発明化合物（Ｉ）の中には、不斉点を有するものが含まれるが、ラセミ体から種々の方法により分離して単一の光学活性体を得ることができる。用いられる方法としては
（１）光学活性カラムにより分離する方法、
（２）光学活性な酸を用いて塩とした後、再結晶により分離する方法、
（３）酵素反応を用いて分離する方法
（４）上記（１）〜（３）を組み合わせて分離する方法、
などが例示される。
上記の如くして得られる本発明のピロロアゼピン誘導体（Ｉ）及びそれらの塩は、後記試験例で示す如く強力なセロトニン２遮断作用を有するものである。
また、本発明化合物（Ｉ）中には、α１遮断作用も併有するものが見い出されている。さらに、本発明化合物（Ｉ）は、薬理試験、毒性試験の結果から、▲１▼安全性が極めて高い、▲２▼作用持続時間が長い、▲３▼生体内利用率が高いなどの利点を有することが明らかになった。したがって、本発明化合物（Ｉ）は、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢循環障害、高血圧症等の循環器系疾患治療等に医薬として利用することができるものである。
本発明のピロロアゼピン誘導体（Ｉ）を医薬として用いる場合、それ自体で有効量を投与してもよいが、公知の製剤の手法を利用し、各種の剤形として投与することもできる。
医薬としての投与剤形の例としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投与薬剤、注射剤、坐剤等の非経口投与薬剤を挙げることができ、何れの場合にも製剤上使用される公知の液体もしくは固体の希釈剤または担体を使用することができる。
このような希釈剤や担体の例としては、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、シクロデキストリン、トラガカント、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、シリカ、乳糖、結晶セルロース、砂糖、澱粉、リン酸カルシウム、植物油、カルボキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノール、グリセリン、マンニトール、シロップ等が挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）を医薬として使用する場合の投与量は、投与の目的、投与対象者の年齢、体重、状態等により異なるが、経口投与の場合、一般に0.01〜1000mg/日程度とすればよい。
次に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明は何らこれら実施例等に制約されるものではない。
参考例 １
１−メチル−３−ピロールカルボン酸メチルの合成：
Ｎ−ホルミルサルコシン9.52g（81.3mmole）、プロピオール酸メチル25.56g（304mmole）および無水酢酸65mlの混合物を、130℃の油浴中で24時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。
残渣にトルエン30mlを加えて減圧濃縮した。この操作を再度繰り返して得られた褐色油状物を減圧蒸留し、4mmHgで93〜96℃の留分を集め、9.01g（収率79.6％）の標題化合物を得た。
性状：無色〜淡黄色油状物
IR（film/cm-1）:1705,1543,1442,1250,1222,1117,764
NMR（CDCl3中、TMSを内部標準として測定/400MHz/δppm）:3.65（3H,s）,3.78（3H,s）,6.51〜6.58（2H,m）,7.22（1H,m）
参考例 ２
１−メチル−３−ピロールカルボン酸エチルの合成：
Ｎ−ホルミルサルコシン117.1g（1mole）、プロピオール酸エチル98.1g（1mole）および無水酢酸638mlを用いて、参考例１と同様に反応、後処理を行った。得られた褐色油状物を減圧蒸留し、4mmHgで103〜104℃の留分を集め、109.19g（収率71.3％）の標題化合物を得た。
性状：無色〜淡黄色油状物
IR（film/cm-1）:1701,1544,1250,1218,1113,1026,965,763
NMR（CDCl3中、TMSを内部標準として測定/400MHz/δppm）:1.32（3H,t,J＝7.1Hz）,3.66（3H,s）,4.26（2H,q,J＝7.1Hz）,6.54（1H,m）,6.57（1H,m）,7.23（1H,t,J＝1.9Hz）
参考例 ３
１−ベンジル−３−ピロールカルボン酸エチルの合成：
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ホルミルグリシン1.93g（10mmole）、プロピオール酸エチル3.65g（37.2mmole）および無水酢酸10mlを用いて、参考例１と同様に反応、後処理を行った。得られた褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルは、メルク社No.9385を使用した。以下の参考例、実施例においても、同じものを使用した。溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝1:3）で精製して2.156g（収率94.0％）の標題化合物を得た。
性状：淡黄色油状物
IR（film/cm-1）:2980,1702,1541,1508,1455,1373,1221,1112,1027,968,763,711
NMR（CDCl3中、TMSを内部標準として測定/400MHz/δppm）:1.33（3H,t,J＝7.1Hz）,4.26（2H,q,J＝7.1Hz）,5.06（2H,s）,6.59〜6.64（2H,m）,7.27〜7.39（4H,m）
参考例 ４
１−フェニル−３−ピロールカルボン酸エチルの合成：
Ｎ−ホルミル−Ｎ−フェニルグリシン2.69g（15mmole）、プロピオール酸エチル5.47g（55.8mmole）および無水酢酸15mlを用い、参考例３と同様の方法により、2.894g（収率89.6％）の標題化合物を得た。
性状：淡黄色油状物
IR（film/cm-1）:1709,1600,1544,1509,1260,1224,1138,757,692
NMR（CDCl3中、TMSを内部標準として測定/400MHz/δppm）:1.36（3H,t,J＝7.1Hz）,4.31（2H,q,J＝7.1Hz）,6.76（1H,br.s）,7.01（1H,br.s）,7.31（1H,t,J＝7.2Hz）,7.34〜7.50（4H,m）,7.68（1H,s）
参考例 ５
１−メチル−３−ピロールカルボン酸の合成：
参考例２で得た１−メチル−３−ピロールカルボン酸エチル7.66g（50mmole）および２規定水酸化ナトリウム水溶液37.5ml（75mmole）の混合物を２時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、撹拌下に６規定塩酸を加えて酸性にした。次いで、塩化ナトリウム15gを加え、氷−アセトン浴で１時間撹拌し、析出した結晶を集めた。この結晶を冷水で洗浄後、減圧乾燥し、5.77g（収率92.2％）の標題化合物を得た。
性状：無色針状結晶
融点:144.0−146.5℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶）
IR（KBr/cm-1）:3300−2200,1671,1534,1450,1347,1260,1221,1128,1066,767,712
NMR（CDCl3中、TMSを内部標準として測定/400MHz/δppm）:3.68（3H,s）,6.56（1H,m）,6.62（1H,m）,7.31（1H,m）
参考例 ６
１−フェニル−３−ピロールカルボン酸の合成：
参考例４の方法で得た１−フェニル−３−ピロールカルボン酸エチル15.50g（72mmole）および２規定水酸化ナトリウム水溶液54ml（108mmole）の混合物を３時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、撹拌下に２規定塩酸を加えて酸性にした後、クロロホルムで抽出（２回）した。
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して11.51g（収率85.4％）の標題化合物を得た。
性状：無色りん片状結晶
融点:119.0−121.0℃
IR（KBr/cm-1）:2590,1676,1599,1552,1511,1446,1285,1232,1168,1091,1044,969,820,754,684
NMR（CDCl3中、TMSを内部標準として測定/400MHz/δppm）:6.82（1H,dd,J＝1.7Hz,2.9Hz）,7.05（1H,t,J＝2.7Hz）,7.34（1H,m）,7.40〜7.50（4H,m）,7.78（1H,t,J＝1.9Hz）
実施例 １
ベンジル ３−（１−メチル−３−ピロールカルボキサミド）プロピオネート（化合物１）の合成：
１−メチル−３−ピロールカルボン酸5.01g（40mmole）、β−アラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩16.87g（48mmole）のジメチルホルムアミド（以下、DMFという）（200ml）溶液中へ、氷冷攪拌下にジエチルリン酸シアニド7.83g（48mmole）のDMF（50ml）溶液を滴下し、次いでトリエチルアミン9.71g（96mmole）のDMF（50ml）溶液を滴下し、反応混合物を室温で67時間攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル−ベンゼン（3:1V/V）を加えて、半飽和炭酸カリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して9.44g（収率82％）の標題化合物を得た。
実施例 ２
エチル ３−（１−エチル−３−ピロールカルボキサミド）プロピオネート（化合物２）の合成：
１−エチル−３−ピロールカルボン酸3.33g（23.9mmole）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩4.41g（28.7mmole）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩5.50g（28.7mmole）の塩化メチレン（40ml）懸濁液中へ、氷冷攪拌下にトリエチルアミン4.0ml（28.7mmole）を滴下し、反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。
反応混合物を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;2％−メタノール／塩化メチレン→10％−メタノール／塩化メチレン）で精製して2.19g（収率38％）の標題化合物を得た。
実施例 ３
ベンジル ３−（３−ピロールカルボキサミド）プロピオネート（化合物３）の合成：
３−ピロールカルボン酸1.67g（15mmole）、β−アラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩6.33g（18mmole）、ジエチルリン酸シアニド2.94g（18mmole）、トリエチルアミン3.64g（36mmole）およびDMF（50ml）を用い、実施例１と同様の方法により、3.62g（収率89％）の標題化合物を得た。
実施例 ４
エチル ３−（４−メチル−３−ピロールカルボキサミド）プロピオネート（化合物４）の合成：
４−メチル−３−ピロールカルボン酸7.63g（60mmole）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩15.4g（100mmole）、トリエチルアミン14ml（100mmole）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩17.3g（90mmole）および塩化メチレン（100ml）を用い、実施例２と同様の方法により5.80g（収率26％）の標題化合物を得た。
実施例 ５
３−（１−メチル−３−ピロールカルボキサミド）プロピオン酸（化合物５）の合成：
化合物１、7.16g（25mmole）のテトラヒドロフラン（以下、THFという）（300ml）溶液に５％−パラジウム／炭素716mgを加え、水素ガス気流下72時間攪拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶して4.14g（収率84％）の標題化合物を得た。
実施例 ６
３−（１−エチル−３−ピロールカルボキサミド）プロピオン酸（化合物６）の合成：
化合物２、2.19g（9.2mmole）のエタノール（30ml）溶液中へ、２規定水酸化ナトリウム水溶液5ml（10mmole）を加え、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に１規定塩酸20ml（20mmole）を加え、塩化メチレンで抽出（３回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶して1.37g（収率71％）の標題化合物を得た。
実施例 ７
３−（３−ピロールカルボキサミド）プロピオン酸（化合物７）の合成：
化合物３、8.29g（30.4mmole）、５％−パラジウム／炭素829mg、水素ガスおよびTHF（200ml）を用い、実施例５と同様の方法により、3.89g（収率70％）の標題化合物を得た。
実施例 ８
３−（４−メチル−３−ピロールカルボキサミド）プロピオン酸（化合物８）の合成：
化合物４、5.83g（26mmole）、２規定水酸化ナトリウム水溶液13ml（26mmole）およびエタノール（50ml）を用い、実施例６と同様の方法により、4.35g（収率85％）の標題化合物を得た。
実施例 ９
１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物９）及び２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物10）の合成：
化合物５、348mg（1.5mmole）とポリリン酸（80％）17.5gの混合物を100℃で１時間攪拌した。反応混合物に水（150ml）を加え、次いで炭酸カリウムを加えてpH5とした後、食塩で飽和し、THFで抽出（３回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;3％−メタノール／クロロホルム）で分離精製して161mg（収率50％）の化合物９及び52mg（収率16％）の化合物10を得た。
実施例 10
１−エチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物11）の合成：
化合物６、1.35g（6.42mmole）およびポリリン酸（80％）65gを用い、実施例９と同様の方法により、615mg（収率50％）の標題化合物を得た。
実施例 11
1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物12）及び2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物13）の合成：
化合物７、2.0g（11mmole）およびポリリン酸（80％）210gを用い、実施例９と同様の方法により、670mg（収率37％）の化合物12及び119mg（収率７％）の化合物13を得た。
実施例 12
３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物14）の合成：
化合物８、4.15g（21mmole）およびポリリン酸（80％）208gを用い、実施例９と同様の方法により、2.12g（収率57％）の標題化合物を得た。
実施例 13
1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物15）の合成：
カリウム ｔ−ブトキシド1.62g（14.4mmole）、18−クラウン−６ 317mg（1.2mmole）のTHF（20ml）懸濁液中へ、氷冷攪拌下に化合物14、2.12g（12mmole）のTHF（20ml）懸濁液、ヨウ化メチル2.55g（18mmole）のTHF（5ml）溶液を順に滴下し、反応混合物を室温で攪拌した。24時間後、カリウム ｔ−ブトキシド0.81g（7.2mmole）とヨウ化メチル1.28g（9.0mmole）のDMF（5ml）溶液を追加し、さらに24時間後、カリウム ｔ−ブトキシド0.81g（7.2mmole）とヨウ化メチル1.28g（9.0mmole）のDMF（5ml）溶液を追加した。反応混合物をさらに室温で３時間攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出（３回）した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;15％−アセトン／塩化メチレン）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して0.98g（収率43％）の標題化合物を得た。
実施例 14
１−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物16）の合成：
化合物12、1.64g（10mmole）、臭化ベンジル3.42g（20mmole）及び炭酸カリウム2.76g（20mmole）の２−ブタノン（100ml）懸濁液を22時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;1％−メタノール／クロロホルム→２％−メタノール／クロロホルム）で精製して、2.36g（収率93％）の標題化合物を得た。
実施例 15
５−（３−クロロプロピル）−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物17）の合成：
カリウム ｔ−ブトキシド1.68g（15mmole）のTHF（40ml）溶液中へ、氷冷攪拌下に化合物９、1.34g（7.5mmole）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、同温度で１−ブロモ−３−クロロプロパン5.90g（37.5mmole）のTHF（40ml）溶液を滴下し、室温で93時間攪拌した。
反応混合物にクエン酸一水和物（1.58g）の水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に水を加えて、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝2:1）で精製して628mg（収率33％）の標題化合物を得た。
実施例 16
５−（４−クロロブチル）−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物18）の合成：
化合物９、1.78g（10mmole）、カリウム ｔ−ブトキシド2.24g（20mmole）、１−ブロモ−４−クロロブタン8.57g（50mmole）およびTHF（100ml）を用い、実施例15と同様の方法により、1.32g（収率49％）の標題化合物を得た。
実施例 17
５−（３−クロロプロピル）−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物19）の合成：
60％−水素化ナトリウム264mg（6.6mmole）のDMF（30ml）懸濁液中へ、氷冷攪拌下に化合物10、1.07g（6mmole）のDMF（20ml）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間、室温で１時間攪拌後、０℃で１−ブロモ−３−クロロプロパン4.72g（30mmole）のDMF（5ml）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間、室温で17時間攪拌した。
反応混合物に１規定塩酸3mlを加え、減圧濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出（３回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル→８％−メタノール／クロロホルム）で精製して429mg（収率28％）の標題化合物を得た。
実施例 18
５−（３−クロロプロピル）−１−エチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物20）の合成：
化合物11、610mg（3.2mmole）、カリウム ｔ−ブトキシド718mg（6.4mmole）、１−ブロモ−３−クロロプロパン2.52g（16mmole）およびTHF（20ml）を用い、実施例15と同様の方法により、245mg（収率28％）の標題化合物を得た。
実施例 19
５−（３−クロロプロピル）−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物21）の合成：
化合物15、0.96g（5mmole）、カリウム ｔ−ブトキシド1.12g（10mmole）、１−ブロモ−３−クロロプロパン3.46g（22mmole）およびTHF（50ml）を用い、実施例15と同様の方法により、676mg（収率50％）の標題化合物を得た。
実施例 20
１−ベンジル−５−（３−クロロプロピル）−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物22）の合成：
化合物16、2.03g（8mmole）、カリウム ｔ−ブトキシド1.80g（16mmole）、１−ブロモ−３−クロロプロパン6.30g（40mmole）およびTHF（40ml）を用い、実施例15と同様の方法により、585mg（収率22％）の標題化合物を得た。
実施例 21
エチル ３−［１−メチル−３−［Ｎ−（３−クロロプロピル）］ピロールカルボキサミド］プロピオネート（化合物23）の合成：
１−メチル−３−ピロールカルボン酸50.05g（400mmole）のTHF（180ml）懸濁液を−５℃に冷却し、撹拌下にこの中へ塩化オキサリル50.77g（400mmole）のTHF（20ml）溶液を約５分間かけて滴下し、次いでDMF（200μｌ）を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌後、THF（200ml）、エチル ３−（３−クロロプロピル）アミノプロピオネート・塩酸塩101.3g（440mmole）を順に加えた。反応混合物を−５℃に冷却し、撹拌下にトリエチルアミン161.9g（1.60mole）のTHF（200ml）溶液を内温が10℃を超えない速度で滴下し、冷却下に10分間、室温で1.5時間撹拌した。
反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を1/3飽和食塩水、２規定塩酸、1/3飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−飽和食塩水（2:1V/V）、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して120.22gの粗生成物を得た。
本品は、ほぼ純粋であるが、粗生成物の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;2％−メタノール／クロロホルム）で精製して物性データを測定し、標題化合物であることを確認した。
実施例 22
エチル ３−［１−フェニル−３−［Ｎ−（３−クロロプロピル）］ピロールカルボキサミド］プロピオネート（化合物24）の合成：
１−フェニル−３−ピロールカルボン酸3.74g（20mmole）およびエチル ３−（３−クロロプロピル）アミノプロピオネート・塩酸塩5.52g（24mmole）のジクロロメタン（200ml）溶液中へ、氷冷撹拌下に、トリエチルアミン2.43g（24mmole）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩4.60g（24mmole）、4,4−ジメチルアミノピリジン586mg（4.8mmole）を順に加え、室温で５時間撹拌した。
実施例２と同様に後処理を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製して6.27g（収率86％）の標題化合物を得た。
実施例 23
３−［１−エチル−３−［Ｎ−（３−クロロプロピル）］ピロールカルボキサミド］プロピオン酸（化合物25）の合成：
実施例21で得られた粗生成物118.81gのTHF（47.4ml）溶液中へ、氷冷撹拌下に、予め冷却した２規定水酸化ナトリウム水溶液237ml（474mmole）を内温が５℃を超えない速度で滴下し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。
反応混合物を氷冷し、トルエンで洗浄した。氷冷撹拌下に、水層へ６規定塩酸（79ml）を内温が５℃を超えない速度で加えた後、ジクロロメタンで抽出（２回）した。ジクロロメタン層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、108.05gの粗生成物を得た。
本品は、ほぼ純粋であるが、粗生成物の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;10％−メタノール／クロロホルム）で精製して物性データを測定し、標題化合物であることを確認した。
実施例 24
３−［１−メチル−３−［Ｎ−（３−クロロプロピル）］ピロールカルボキサミド］プロピオン酸・ジシクロヘキシルアミン塩（化合物26）の合成：
実施例23で得られた粗生成物106.68gの酢酸エチル（390ml）溶液中へ、氷冷撹拌下に、ジシクロヘキシルアミン70.71g（390mmole）を滴下した。反応混合物を氷冷撹拌下で30分間、室温で16時間撹拌後、析出した結晶をろ取し、減圧下で乾燥して136.17g（１−メチル−３−ピロールカルボン酸からの通算収率77％）の標題化合物を得た。
実施例 25
５−（３−クロロプロピル）−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物17）及び５−（３−クロロプロピル）−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物19）の合成：
五酸化リン494mg（3.48mmole）とメタンスルホン酸3.00g（31.2mmole）の混合物を90℃で均一になるまで撹拌した後、氷冷した。この中へ撹拌下に、化合物26、1.36g（3mmole）を加え、90℃で30分間加熱撹拌した。反応混合物を氷冷し、氷水16gを加えた後、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;1％−メタノール／クロロホルム）で分離精製して635mg（収率83％）の化合物17及び54mg（収率7.1％）の化合物19を得た。
実施例 26
５−（３−クロロプロピル）−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物27）及び５−（３−クロロプロピル）−２−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物28）の合成：
化合物24、2.90g（8mmole）及び２規定水酸化ナトリウム水溶液6ml（12mmole）の混合物を室温で3.5時間撹拌した。
反応混合物を氷冷し、２規定塩酸を加えてpHを３にした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、2.88gの粗生成物を得た。
この粗生成物に、別途調製した五酸化リン852mg（6mmole）とメタンスルホン酸8.53g（88.8mmole）の混合物を90℃で均一にした溶液を加え、90℃で30分間撹拌した。実施例25と同様の後処理、精製を行い、1.50g（収率59％）の化合物27及び171mg（収率6.7％）の化合物28を得た。
実施例 27
５−（３−クロロプロピル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物29）の合成：
化合物17、1.27g（5mmole）のエタノール（12.5ml）懸濁液中へ、氷冷攪拌下に水素化ホウ素ナトリウム189mg（5mmole）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。
次いで、反応混合物に水を加えて減圧濃縮し、飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出（２回）した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−酢酸エチルより再結晶して、1.01g（収率79％）の標題化合物を得た。
実施例 28
５−（３−クロロプロピル）−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物30）の合成：
60％−水素化ナトリウム28mg（0.7mmole）のTHF（5ml）懸濁液中へ、室温撹拌下に化合物29、180mg（0.7mmole）のTHF（10ml）溶液を滴下した。反応混合物を10分間還流させた後、室温で30分間撹拌し、次いで氷冷撹拌下にヨウ化メチル149mg（1.05mmole）のTHF（5ml）溶液を滴下し、室温で15時間撹拌した。
反応混合物に水を加えて減圧濃縮し、残渣に0.1M−リン酸緩衝液（pH＝6.0）を加え、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;1％ メタノール−クロロホルム）で精製して83mg（収率44％）の標題化合物を得た。
実施例 29
５−（３−クロロプロピル）−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物31）の合成：
化合物29、100mg（0.39mmole）を６規定塩酸に加熱溶解させ、室温で30分間撹拌した。
反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝2:1）で精製して64mg（収率69％）の標題化合物を得た。
実施例 30
５−［２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物32）の合成：
60％−水素化ナトリウム1.92g（48mmole）のDMF（100ml）懸濁液中へ、氷冷撹拌下に化合物９、7.13g（40mmole）のDMF（150ml）溶液を30分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で30分間、室温で1.5時間撹拌後、０℃で１−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン14.56g（60mmole）のDMF（150ml）溶液を30分間かけて滴下し、室温で16時間撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に半飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー２回（溶出液;2％−メタノール／クロロホルム、酢酸エチル）で精製して2.77g（収率18％）の標題化合物を得た。
実施例 31
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物33）の合成：
化合物17、611mg（2.4mmole）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン649mg（3.6mmole）、炭酸カリウム498mg（3.6mmole）、ヨウ化ナトリウム720mg（4.8mmole）のアセトニトリル（30ml）懸濁液を38時間還流した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に半飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;10％−メタノール／酢酸エチル）で精製して1.02g（収率99％）の標題化合物を得た。
実施例 32
５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物34）の合成：
化合物18、403mg（1.5mmole）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン406mg（2.25mmole）、炭酸カリウム311mg（2.25mmole）、ヨウ化ナトリウム450mg（3mmole）およびアセトニトリル（22.5ml）を用い、実施例31と同様の方法により、558mg（収率90％）の標題化合物を得た。
実施例 33
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物35）の合成：
化合物21、557mg（2mmole）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン541mg（3mmole）、炭酸カリウム415mg（3mmole）、ヨウ化ナトリウム600mg（4mmole）およびアセトニトリル（30ml）を用い、実施例31と同様の方法により、662mg（収率80％）の標題化合物を得た。
実施例 34
１−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物36）の合成：
化合物20、146mg（0.54mmole）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン147mg（0.81mmole）、炭酸カリウム113mg（0.81mmole）、ヨウ化ナトリウム163mg（1.09mmole）およびアセトニトリル（8ml）を用い、実施例31と同様の方法により、135mg（収率61％）の標題化合物を得た。
実施例 35
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物37）の合成：
化合物27、634mg（2mmole）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン433mg（2.4mmole）、炭酸カリウム332mg（2.4mmole）、ヨウ化ナトリウム600mg（4mmole）およびアセトニトリル（30ml）を用い、実施例31と同様の方法により、856mg（収率93％）の標題化合物を得た。
実施例 36
１−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物38）の合成：
化合物22、529mg（1.6mmole）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン346mg（1.92mmole）、炭酸カリウム265mg（1.92mmole）、ヨウ化ナトリウム480mg（3.2mmole）およびアセトニトリル（20ml）を用い、実施例31と同様の方法により、712mg（収率94％）の標題化合物を得た。
実施例 37
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物39）の合成：
化合物19、382mg（1.5mmole）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン406mg（2.25mmole）、炭酸カリウム311mg（2.25mmole）、ヨウ化ナトリウム450mg（3mmole）およびアセトニトリル（30ml）を用い、実施例31と同様の方法により、512mg（収率86％）の標題化合物を得た。
実施例 38
１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物40）の合成：
化合物17、509mg（2mmole）、１−フェニルピペラジン487mg（3mmole）、炭酸カリウム415mg（3mmole）、ヨウ化ナトリウム600mg（4mmole）およびアセトニトリル（30ml）を用い、実施例31と同様の方法により、726mg（収率95％）の標題化合物を得た。
実施例 39
５−［３−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物41）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、１−（３−フルオロフェニル）ピペラジン臭化水素酸塩261mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム336mg（4mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、386mg（収率97％）の標題化合物を得た。
実施例 40
５−［３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物42）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩217mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム336mg（4mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、356mg（収率89％）の標題化合物を得た。
実施例 41
５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物43）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン臭化水素酸塩259mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム336mg（4mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、250mg（収率63％）の標題化合物を得た。
実施例 42
５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物44）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩233mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム336mg（4mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、415mg（収率100％）の標題化合物を得た。
実施例 43
１−メチル−５−［３−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物45）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン207mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム168mg（2mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、383mg（収率90％）の標題化合物を得た。
実施例 44
５−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物46）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン・二塩酸塩264mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム504mg（6mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、409mg（収率100％）の標題化合物を得た。
実施例 45
１−メチル−５−［３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物47）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、１−（２−ピリミジニル）ピペラジン・二塩酸塩237mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム504mg（6mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、375mg（収率98％）の標題化合物を得た。
実施例 46
５−［３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物48）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、１−ジフェニルメチルピペラジン252mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム168mg（2mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、380mg（収率81％）の標題化合物を得た。
実施例 47
１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペリジノ）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物49）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、４−フェニルピペリジン161mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム168mg（2mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、345mg（収率91％）の標題化合物を得た。
実施例 48
５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物50）の合成：
化合物17、255mg（1mmole）、４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン220mg（1mmole）、炭酸水素ナトリウム168mg（2mmole）、ヨウ化ナトリウム300mg（2mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、404mg（収率92％）の標題化合物を得た。
実施例 49
５−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−4,8−ジオン（化合物51）の合成：
化合物17、127mg（0.5mmole）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩122mg（0.5mmole）、炭酸水素ナトリウム168mg（2mmole）、ヨウ化ナトリウム150mg（1mmole）およびアセトニトリル（15ml）を用い、実施例31と同様の方法により、176mg（収率83％）の標題化合物を得た。
実施例 50
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）（化合物52）の合成：
化合物33、398mg（1mmole）、1,2−エタンジチオール168μｌ（2mmole）の酢酸（15ml）溶液中へ、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯塩246μｌ（2mmole）をゆっくり加え、室温で攪拌した。
24時間後、1,2−エタンジチオール1.5ml（18mmole）、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯塩1.97ml（18mmole）を追加して、さらに48時間攪拌した。
反応混合物に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした後、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;10％−メタノール／酢酸エチル）で精製して373mg（収率79％）の標題化合物を得た。
実施例 51
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシイミノ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物53）の合成：
化合物33、95mg（0.24mmole）、ヒドロキシルアミン塩酸塩84mg（1.2mmole）のピリジン（5ml）溶液を室温で2.5時間80〜90℃で21時間攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に半飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;3％−メタノール／クロロホルム）で精製して86mg（収率83％）の標題化合物を得た。
実施例 52
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物54）及び５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物55）の合成：
化合物39、120mg（0.3mmole）、ヒドロキシルアミン塩酸塩104mg（1.5mmole）のピリジン（15ml）溶液を100℃で17時間攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、水、トルエンを加えて再び減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出（３回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;6％メタノール−クロロホルム）で分離精製して81mg（収率65％）の化合物54及び44mg（収率35％）の化合物55を得た。
実施例 53
５−［２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物56）の合成：
化合物32、384mg（1mmole）のエタノール（15ml）溶液中へ、氷冷攪拌下に水素化ホウ素ナトリウム378mg（10mmole）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で30分間、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、室温で７時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;3％−メタノール／クロロホルム）で精製して376mg（収率97％）の標題化合物を得た。
実施例 54
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物57）の合成：
化合物33、956mg（2.4mmole）、水素化ホウ素ナトリウム908mg（24mmole）およびエタノール（30ml）を用い、実施例53と同様の方法により、708mg（収率74％）の標題化合物を得た。
実施例 55
５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物58）の合成：
化合物34、206mg（0.5mmole）、水素化ホウ素ナトリウム95mg（2.5mmole）およびエタノール（15ml）を用い、実施例53と同様の方法により、252mg（収率94％）の標題化合物を得た。
実施例 56
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物59）の合成：
化合物35、600mg（1.45mmole）、水素化ホウ素ナトリウム600mg（15.9mmole）およびエタノール（20ml）を用い、実施例53と同様の方法により、368mg（収率61％）の標題化合物を得た。
実施例 57
１−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物60）の合成：
化合物36、135mg（0.33mmole）、水素化ホウ素ナトリウム150mg（3.97mmole）およびエタノール（5ml）を用い、実施例53と同様の方法により、130mg（収率95％）の標題化合物を得た。
実施例 58
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物61）の合成：
化合物37、461mg（1mmole）、水素化ホウ素ナトリウム378mg（10mmole）およびエタノール（15ml）を用い、実施例53と同様の方法により、458mg（収率99％）の標題化合物を得た。
実施例 59
１−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物62）の合成：
化合物38、475mg（1mmole）、水素化ホウ素ナトリウム378mg（10mmole）およびエタノール（15ml）を用い、実施例53と同様の方法により、403mg（収率85％）の標題化合物を得た。
実施例 60
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物63）の合成：
化合物39、100mg（0.25mmole）、水素化ホウ素ナトリウム100mg（2.64mmole）およびエタノール（20ml）を用い、実施例53と同様の方法により、104mg（収率99％）の標題化合物を得た。
実施例 61
８−ヒドロキシ−１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物64）の合成：
化合物40、266mg（0.7mmole）、水素化ホウ素ナトリウム132mg（3.5mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、252mg（収率94％）の標題化合物を得た。
実施例 62
５−［３−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物65）の合成：
化合物41、279mg（0.7mmole）、水素化ホウ素ナトリウム265mg（7mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、235mg（収率84％）の標題化合物を得た。
実施例 63
５−［３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物66）の合成：
化合物42、239mg（0.6mmole）、水素化ホウ素ナトリウム227mg（6mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、196mg（収率82％）の標題化合物を得た。
実施例 64
８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物67）の合成：
化合物43、159mg（0.4mmole）、水素化ホウ素ナトリウム151mg（4mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、122mg（収率77％）の標題化合物を得た。
実施例 65
５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物68）の合成：
化合物44、290mg（0.7mmole）、水素化ホウ素ナトリウム265mg（7mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、260mg（収率89％）の標題化合物を得た。
実施例 66
８−ヒドロキシ−１−メチル−５−［３−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物69）の合成：
化合物45、255mg（0.6mmole）、水素化ホウ素ナトリウム227mg（6mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、248mg（収率97％）の標題化合物を得た。
実施例 67
８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物70）の合成：
化合物46、287mg（0.7mmole）、水素化ホウ素ナトリウム265mg（7mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、242mg（収率84％）の標題化合物を得た。
実施例 68
８−ヒドロキシ−１−メチル−５−［３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物71）の合成：
化合物47、268mg（0.7mmole）、水素化ホウ素ナトリウム265mg（7mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、220mg（収率82％）の標題化合物を得た。
実施例 69
５−［３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物72）の合成：
化合物48、282mg（0.6mmole）、水素化ホウ素ナトリウム227mg（6mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、234mg（収率83％）の標題化合物を得た。
実施例 70
８−ヒドロキシ−１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペリジノ）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物73）の合成：
化合物49、228mg（0.6mmole）、水素化ホウ素ナトリウム227mg（6mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、199mg（収率87％）の標題化合物を得た。
実施例 71
５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物74）の合成：
化合物50、307mg（0.7mmole）、水素化ホウ素ナトリウム265mg（7mmole）およびエタノール（10ml）を用い、実施例53と同様の方法により、272mg（収率88％）の標題化合物を得た。
実施例 72
５−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物75）の合成：
化合物29、642mg（2.5mmole）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩609mg（2.5mmole）、炭酸水素ナトリウム840mg（10mmole）、ヨウ化ナトリウム749mg（5mmole）およびアセトニトリル（50ml）を用い、実施例31と同様の方法により、837mg（収率78％）の標題化合物を得た。
実施例 73
５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物76）の合成：
化合物30、81mg（0.3mmole）、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩70mg（0.3mmole）、炭酸水素ナトリウム101mg（1.2mmole）、ヨウ化ナトリウム90mg（0.6mmole）およびアセトニトリル（10ml）を用い、実施例31と同様の方法により、77mg（収率60％）の標題化合物を得た。
実施例 74
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物77）の合成：
化合物57、480mg（1.2mmole）、60％水素化ナトリウム48mg（1.2mmole）、ヨウ化メチル170mg（1.2mmole）およびTHF（20ml）を用い、実施例28と同様の方法により、480mg（収率97％）の標題化合物を得た。
実施例 75
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物78）の合成：
化合物57、120mg（0.3mmole）の塩化水素−クロロホルム（30ml）溶液を室温で２時間攪拌した。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;3％−メタノール／クロロホルム）で精製して105mg（収率92％）の標題化合物を得た。
実施例 76
５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物79）の合成：
化合物68、83mg（0.2mmole）のクロロホルム（10ml）溶液中へ、冷却撹拌下に、飽和塩化水素／酢酸エチル溶液（3ml）とクロロホルム（5ml）を加え、０℃で１時間撹拌した。さらに４規定塩酸（5ml）を加え、室温で２時間撹拌した。実施例75と同様に後処理、精製を行い、78mg（収率98％）の標題化合物を得た。
実施例 77
５−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物80）の合成：
化合物75、43mg（0.1mmole）、飽和塩化水素／酢酸エチル溶液（3ml）、４規定塩酸（5ml）およびクロロホルム（15ml）を用い、実施例76と同様の方法により、35mg（収率85％）の標題化合物を得た。
実施例 78
５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物81）の合成：
反応器に10％−パラジウム／炭素125mgを入れ、化合物31、477mg（2mmole）のエタノール（30ml）溶液と酢酸（５滴）を加え、水素ガス気流下室温で19時間撹拌した。反応混合物を濾過して固形物をクロロホルムで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝3:1）で精製した。得られた半固形物をクロロホルムに溶かし、酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾過して取り除き、母液を濃縮した。残渣に１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩187mg（0.8mmole）、炭酸水素ナトリウム269mg（3.2mmole）、ヨウ化ナトリウム240mg（1.6mmole）およびアセトニトリル（15ml）を加えた後15時間還流した。
実施例31と同様に後処理、精製を行い158mg（収率49％）の標題化合物を得た。
実施例 79
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物82）の合成：
10％−パラジウム／炭素50mgのエタノール（10ml）懸濁液の中へ、化合物78、210mg（0.55mmole）のエタノール（20ml）溶液と酢酸（５滴）を加え、水素ガス気流下室温で20時間撹拌した。反応混合物を濾過して固形物をクロロホルムで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。
残渣に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出（３回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝5:1）で精製して210mg（収率100％）の標題化合物を得た。
以上の実施例１〜79で得た化合物の物性データは、表１〜21に示すとおりである。
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物57）の光学活性カラムを用いた両光学活性体の分離（化合物83及び化合物84）：
化合物57のメタノール溶液（50mg/ml）20μｌを高速液体クロマトグラフィー（以下、HPLCという）［カラム:CHIRALPAC AD4.6φ×250mm（ダイセル化学工業社製）、カラム温度:40℃、移動相：ヘキサン／エタノール／メタノール／ジエチルアミン＝70/10/20/0.1、流速:0.4ml/分、検出:240nm］に注入して溶出画分を分取した。この操作を７回繰り返し、溶出液をそれぞれ減圧濃縮して、純粋な両光学活性体を各1.2mg得た。
化合物83（無色粉末状結晶）：第１溶出画分より（溶出時間約14分）
［α］20 D−7.27゜（Ｃ＝3.00、MeOH）
化合物84（無色粉末状結晶）：第２溶出画分より（溶出時間約18分）
［α］20 D＋7.30゜（Ｃ＝2.96、MeOH）
化合物83のＬ−（＋）−酒石酸塩のＸ線結晶構造解析の結果から、化合物83の８位の立体配置は（Ｓ）体であることが明らかになった。
実施例 81
５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物57）の光学活性酸による光学分割（化合物83の合成）：
化合物57、20.0g（50mmole）をメタノール（160ml）に熱時溶解し、冷後、Ｌ−（＋）−酒石酸7.50g（50mmole）を加えた。接種して室温で24時間撹拌後、析出した結晶を濾取した。11.8gの無色結晶が得られた。この結晶をDMF（59ml）に熱時溶解し、冷却後、エタノール（59ml）を加え、接種して室温で21時間撹拌し、析出した結晶を濾取して8.49gの無色結晶が得られた。冷却した１規定水酸化ナトリウム水溶液中へ撹拌下にこの結晶を加えて撹拌した。反応混合物をクロロホルムで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた無色結晶を２−プロパノールより２回再結晶して4.75g（収率24％）の無色結晶を得た。この結晶をHPLCで分析（条件は実施例80と同じ）し、化合物83であることを確認した。
実施例 82
化合物17の（Ｒ）−3,3−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロールを用いた不斉還元による（−）−（Ｓ）−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物83）の合成：
反応器に化合物17、1.28g（5mmole）およびモレキュラーシーブス4A（粉末）1.0gを入れ、真空ポンプで乾燥後、アルゴンガスで置換した。これにトルエン25mlを加え、氷冷した後、（Ｒ）−3,3−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロール277mg（1mmole）のトルエン（4ml）溶液、次いで、1.11M−ボランジメチルスルフィド錯体のトルエン溶液（9.5ml,10.5mmole）を滴下した。反応混合物を３℃で４時間撹拌した後、飽和食塩水を加え濾過した。濾液に酢酸エチルを加え、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール＝30:1）で精製して887mgの無色結晶を得た。
上記で得た結晶850mg、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン624mg（3.47mmole）、炭酸カリウム911mg（6.6mmole）、ヨウ化カリウム990mg（6.6mmole）のアセトニトリル（16.5ml）懸濁液を６時間還流した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール＝20:1→10:1）で精製して1.01gの結晶を得た。得られた結晶を２−プロパノールから２回再結晶を行い、標題化合物649mg（HPLC分析により、光学純度99.0％e.e.）を得た。
融点:167.5〜168.5℃
実施例 83
化合物33の（Ｒ）−3,3−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロールを用いた不斉還元による（−）−（Ｓ）−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物83）の合成：
反応器に化合物33、884mg（2.22mmole）およびモレキュラーシーブス4A（粉末）450mgを入れ、真空ポンプで乾燥後、アルゴンガスで置換した。これにトルエン（11ml）を加え、氷冷撹拌下に、（Ｒ）−3,3−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロール123mg（0.44mmole）のトルエン（2ml）溶液、1.11M−ボランジメチルスルフィド錯体のトルエン溶液（12ml,13.3mmole）を順に滴下した。反応混合物を２℃で６時間撹拌した後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出（２回）した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にアセトニトリル26.4mlとトリエチルアミン8.8mlを加え、室温で40時間撹拌した後、減圧濃縮した。実施例82と同様に精製を行い、標題化合物355mg（HPLC分析により、光学純度99.0％e.e.）を得た。
実施例 84
化合物17のルテニウム錯体を用いた不斉水素移動反応による（−）−（Ｓ）−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物83）の合成：
ジ−μ−クロロビス［η−メシチレン］クロロルテニウム58mg（0.1mmole）、（1S,2S）−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）−1,2−ジフェニルエチレンジアミン73mg（0.2mmole）およびトリエチルアミン40mg（0.4mmole）の２−プロパノール懸濁液（50ml）を80℃で１時間撹拌した。反応混合物を60℃で減圧濃縮し、乾燥して、ルテニウム錯体を調製した。
化合物17、1.28g（5mmole）、ぎ酸−トリエチルアミン共沸混合物（5:2モル比）2.5mlのTHF（8ml）溶液に上記で得たルテニウム錯体33mg（0.05mmole）を加え、室温で72時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、半飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール＝30:1）で精製して249mgの淡褐色結晶を得た。
上記で得た結晶240mg、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン184mg（1.02mmole）、炭酸カリウム257mg（1.86mmole）、ヨウ化カリウム279mg（1.86mmole）およびアセトニトリル（5ml）を用い、実施例82と同様に反応、後処理、精製を行い、標題化合物170mg（HPLC分析により、光学純度99.6％e.e.）を得た。
実施例 85
化合物33のルテニウム錯体を用いた不斉水素移動反応による（−）−（Ｓ）−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物83）の合成：
化合物33、955mg（2.4mmole）、ぎ酸−トリエチルアミン共沸混合物（5:2 モル比）1.2mlのTHF（3.8ml）溶液に実施例84で得たルテニウム錯体16mg（0.024mmole）を加え、室温で90時間撹拌した。実施例82と同様に後処理、精製を行い、標題化合物160mg（HPLC分析により、光学純度98.0％e.e.）を得た。
実施例 86
化合物33の（Ｓ）−3,3−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロールを用いた不斉還元による（＋）−（Ｒ）−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物84）の合成：
化合物33、398mg（1.0mmole）、モレキュラーシーブス4A（粉末）250mg、（Ｓ）−3,3−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロール56mg（0.2mmole）、1.10M−ボランジメチルスルフィド錯体のトルエン溶液（4.1ml,4.5mmole）およびトルエン（5.4ml）を用い、実施例83と同様の方法により標題化合物90mg（HPLC分析により、光学純度98.6％e.e.）を得た。
融点:167.5〜168.5℃
実施例 87
化合物33のルテニウム錯体を用いた不斉水素移動反応による（＋）−（Ｒ）−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン（化合物84）の合成：
化合物33、1.59g（4mmole）、ぎ酸−トリエチルアミン共沸混合物（5:2モル比）2mlのTHF（6.4ml）溶液、ルテニウム錯体27mg（0.04mmole）［（1S,2S）−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）−1,2−ジフェニルエチレンジアミンに換え、（1R,2R）−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）−1,2−ジフェニルエチレンジアミンを用いる以外は、実施例84と同様の方法で調製したもの］を用い、実施例85と同様の方法により、標題化合物161mg（HPLC分析により、光学純度99.7％e.e.）を得た。
実施例 88
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−１）で表される以下の化合物が得られる。
（１） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（２） ５−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（３） １−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（４） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（５） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチアン）
（６） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチアン）
（７） １−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチアン）
（８） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチアン）
（９） 8,8−ビス（エチルチオ）−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（10） 8,8−ビス（エチルチオ）−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（11） 8,8−ビス（エチルチオ）−１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（12） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−8,8−ビス（エチルチオ）−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（13） ８−ヒドロキシイミノ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（14） ５−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシイミノ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（15） ８−ヒドロキシイミノ−１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（16） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシイミノ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（17） ８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（18） ５−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（19） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（20） ５−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］プロピル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（21） ５−［３−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（22） ５−［２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（23） ５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（24） ８−メトキシ−１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（25） ８−メトキシ−５−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（26） ８−メトキシ−１−メチル−５−［３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（27） ８−メトキシ−５−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（28） ５−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（29） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（30） ８−エトキシ−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（31） ８−エトキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（32） ８−エトキシ−１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（33） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−エトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（34） ８−ベンジルオキシ−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（35） ８−ベンジルオキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（36） ８−ベンジルオキシ−１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（37） ８−ベンジルオキシ−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（38） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（39） ５−［３−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（40） ５−［２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（41） ５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（42） １−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（43） ５−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（44） １−メチル−５−［３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（45） ５−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（46） ５−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（47） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（48） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（49） ５−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（50） ５−［３−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（51） ５−［２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（52） ５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（53） １−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（54） ５−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（55） １−メチル−５−［３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（56） ５−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（57） ５−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（58） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 89
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−２）で表される以下の化合物が得られる。
（59） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチアン）
（60） 8,8−ビス（エチルチオ）−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（61） ８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（62） ８−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（63） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（64） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（65） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（66） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（67） ５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−８−メトキシ−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（68） ８−メトキシ−５−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（69） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−メトキシ−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（70） ８−エトキシ−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（71） ８−ベンジルオキシ−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（72） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（73） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（74） 1,3−ジメチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（75） ５−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（76） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（77） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（78） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（79） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（80） ５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（81） 1,3−ジメチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（82） ５−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（83） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（84） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル］ピペリジノ］プロピル］−1,3−ジメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 90
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−３）で表される以下の化合物が得られる。
（85） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−エチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（86） １−エチル−8,8−ビス（エチルチオ）−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（87） １−エチル−８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（88） １−エチル−８−ヒドロキシ−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（89） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−エチル−８−ヒドロキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（90） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（91） １−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（92） １−エチル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（93） １−エチル−８−メトキシ−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（94） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−エチル−８−メトキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（95） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−メトキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（96） １−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（97） １−エチル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（98） １−エチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（99） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−エチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（100） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（101） １−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（102） １−エチル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（103） １−エチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（104） １−エチル−５−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（105） １−エチル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（106） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 91
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−４）で表される以下の化合物が得られる。
（107） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（108） １−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチアン）
（109） １−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（110） １−エチル−８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（111） １−エチル−８−ヒドロキシ−３−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（112） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−エチル−８−ヒドロキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（113） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（114） １−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（115） １−エチル−５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−８−メトキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（116） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（117） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−メトキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（118） １−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（119） １−エチル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（120） １−エチル−３−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（121） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−エチル−３−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（122） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（123） １−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（124） １−エチル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（125） １−エチル−３−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（126） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−エチル−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（127） １−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル］ピペリジノ］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 92
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−５）で表される以下の化合物が得られる。
（128） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（129） １−ベンジル−8,8−ビス（エチルチオ）−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（130） １−ベンジル−８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（131） １−ベンジル−８−ヒドロキシ−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（132） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（133） １−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（134） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（135） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（136） １−ベンジル−８−メトキシ−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（137） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（138） １−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−メトキシ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（139） １−ベンジル−８−エトキシ−５−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（140） １−ベンジル−８−ベンジルオキシ−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（141） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（142） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（143） １−ベンジル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（144） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（145） １−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（146） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（147） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（148） １−ベンジル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（149） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（150） １−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 93
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−６）で表される以下の化合物が得られる。
（151） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−8,8−ビス（エチルチオ）−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（152） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（153） １−ベンジル−８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（154） １−ベンジル−８−ヒドロキシ−３−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（155） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（156） １−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（157） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（158） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（159） １−ベンジル−８−メトキシ−３−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（160） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（161） １−ベンジル−８−エトキシ−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（162） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（163） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（164） １−ベンジル−３−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（165） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（166） １−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（167） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（168） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（169） １−ベンジル−３−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（170） １−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（171） １−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−３−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 94
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−７）で表される以下の化合物が得られる。
（172） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（173） ８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（174） ８−ヒドロキシ−１−フェニル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（175） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（176） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（177） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（178） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（179） ８−メトキシ−１−フェニル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（180） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（181） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−メトキシ−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（182） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（183） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（184） １−フェニル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（185） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（186） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（187） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（188） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（189） １−フェニル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（190） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（191） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−１−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 95
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−８）で表される以下の化合物が得られる。
（192） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン−８−スピロ−2'−（1',3'−ジチオラン）
（193） ８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（194） ８−ヒドロキシ−２−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（195） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（196） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（197） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（198） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（199） ８−メトキシ−２−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（200） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル］−８−メトキシ−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（201） ８−エトキシ−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（202） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（203） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（204） ２−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（205） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（206） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（207） ５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（208） ５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（209） ２−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（210） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（211） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ヘンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−２−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 96
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−９）で表される以下の化合物が得られる。
（212） ２−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（213） ２−エチル−８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（214） ２−エチル−８−ヒドロキシ−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（215） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−エチル−８−ヒドロキシ−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（216） ２−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（217） ２−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（218） ２−エチル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（219） ２−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（220） ２−エチル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（221） ２−エチル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（222） ２−エチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（223） ５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−２−エチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（224） ２−エチル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 97
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−10で表される以下の化合物が得られる。
（225） ２−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（226） ２−ベンジル−８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（227） ２−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（228） ２−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（229） ２−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（230） ２−ベンジル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（231） ２−ベンジル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（232） ２−ベンジル−５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（233） ２−ベンジル−５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（234） ２−ベンジル−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
（235） ２−ベンジル−５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,4−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例 98
上記実施例１〜87のいずれか、あるいは、それらに準じた方法により、一般式（Ｉ−11）で表される以下の化合物が得られる。
（236） ５−［３−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（237） ５−［３−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（238） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（239） ５−［３−［４−（６−フルオロ−1H−インダゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（240） ５−［３−［３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（241） ５−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（242） ５−［３−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
（243） ５−［３−［４−［２−（４−フルオロフェニル）−1,3−ジオキソラン−２−イル］ピペリジノ］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン
試験例
本発明化合物について、その抗セロトニン（５−HT）作用と抗α１作用を以下に示す試験方法により調べた。代表化合物についての結果を表22に示す。
（１）抗セロトニン（５−HT）作用：
ハートレー系雄性モルモット（体重300〜500g）の上部腸間膜動脈を摘出し、螺旋状に切断した標本を95％O2＋５％CO2の混合ガスで飽和した37℃タイロード液の入ったマグヌス管内に0.3gの負荷をかけて懸垂し、等尺性トランスデューサー（シンコー製、UL−10）及び圧力用プリアンプ（シンコー製、DSA−605A）を用いて張力変化を測定し、ペン書きレコーダー（ナショナル製、VP−6537A）上に記録した。10-5Mのセロトニン（５−HT）による収縮を100％として、被検薬存在時（10-8M、10-7M、10-6M）の10-5Mの５−HTによる収縮率を求め、これを抗５−HT作用とした。
（２）抗α１作用：
ハートレー系雄性モルモット（体重300〜500g）の胸部大動脈を摘出し、螺旋状に切断した標本を95％O2＋５％CO2の混合ガスで飽和した37℃タイロード液の入ったマグヌス管内に1gの負荷をかけて懸垂し、等尺性トランスデューサー（日本光電製、TB−612J）及び圧力用プリアンプ（日本光電製、AP−620G）を用いて張力変化を測定し、熱書きレコーダー（日本光電製、WT−647G）上に記録した。10-5Mのノルエピネフリン（NE）による持続的な収縮を100％として、被検薬存在時（10-8M、10-7M）の収縮率を求め、これを抗α１作用とした。
本発明のピロロアゼピン誘導体（Ｉ）及びそれらの塩は、強力なセロトニン２遮断作用を有し、かつ、安全性が高いものであった。したがって、本発明によれば、セロトニン２受容体拮抗作用を利用する薬剤、例えば、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢循環障害等の循環器系疾患治療剤が提供される。また、本発明化合物中には、α１遮断作用を併有するものも含み、このような化合物は副作用の少ない降圧剤としても有効であるため、広く循環器系疾患治療剤として極めて有効である。
Claims (39)
- 次の一般式（Ｉ）
［式中、
で示される環Ｐは、次の構造、
（ここで、R1はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいアリール基を示し、R2は、水素原子またはアルキル基を示す）で示されるピロール環を意味し、点線は結合の存在または不存在を示す。点線結合が存在する場合、Z2は存在せず、Z1は水素原子を示す。点線結合が存在しない場合、Z1、Z2はともに水素原子;Z1が水素原子でZ2が基OR3（ここで、R3は水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアラルキル基を示す）;Z1とZ2がともに基SR4（ここで、R4は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基を示す）;Z1、Z2が一緒になって酸素原子、基NOR5（ここで、R5は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基を示す）または基
（式中、Ｌは置換されていてもよいエチレン基または置換されていてもよいトリメチレン基を示す）のいずれかを示す。Ａは、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基を示し、Ｙは、基
（ここで、ＷはCH、Ｃ＝または窒素原子を示し、ＷがCHを示す場合、ｍは０または１、ｎは１または２を示し、Ｇは酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、基
（ここで、R6は置換されていてもよいアリール基を示す）、基
（ここで、R7は水酸基、アルコキシ基またはアラルキルオキシ基を示す）または置換されていてもよい環状もしくは非環状アセタール基を示し、ＷがＣ＝を示す場合、ｍは１、ｎは１または２を示し、Ｇは基
（ここで、二重結合はＷで結合しており、R8は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、Ｗが窒素原子を示す場合、ｍは０または１、ｎは２または３を示し、Ｇはカルボニル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、または基−CHR9−（ここで、R9は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、E1、E2はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｄは置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示す）を示す］
で表わされるピロロアゼピン誘導体またはその塩。 - 一般式（Ｉ）中、Z1が水素原子及びZ2が基OR3（ここで、R3は前記した意味を有する）を示す請求の範囲第１項記載のピロロアゼピン誘導体またはその塩。
- 一般式（Ｉ）中、Z1が水素原子及びZ2が水酸基である請求の範囲第１項記載のピロロアゼピン誘導体またはその塩。
- 一般式（Ｉ）中、Z1及びZ2がともに水素原子である請求の範囲第１項記載のピロロアゼピン誘導体またはその塩。
- 一般式（Ｉ）中、点線結合が存在し、Z1が水素原子である請求の範囲第１項記載のピロロアゼピン誘導体またはその塩。
- 一般式（Ｉ）中、Ａがトリメチレン基である請求の範囲第１、２、３、４または５項記載のピロロアゼピン誘導体またはその塩。
- 一般式（Ｉ）中、Ｗが窒素原子、ｍが０、ｎが２及びＤが置換されてもよいフェニル基を示す請求の範囲第１、２、３、４、５または６項記載のピロロアゼピン誘導体またはその塩。
- 一般式（Ｉ）中、E1及びE2がそれぞれ水素原子を示す請求の範囲第１、２、３、４、５、６または７項記載のピロロアゼピン誘導体またはその塩。
- 一般式（Ｉ）中、環Ｐが次の式
（式中、R1およびR2は前記した意味を有する）
を示す請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７または８項記載のピロロアゼピン誘導体またはその塩。 - ８−ヒドロキシ−１−メチル−５−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン、５−［３−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン、８−ヒドロキシ−５−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン、５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン、５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−メトキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン、５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン、５−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オン、５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オンおよび５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−８−ヒドロキシ−１−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ［3,2−ｃ］アゼピン−４−オンから選ばれる化合物またはその光学活性体。
- 一般式（II）
（式中、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物に一般式（III）
Ｘ−Ａ−X1 （III）
（式中、Ａは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、ＸおよびX1は同一または異なる脱離基を示す）
で表わされる化合物を反応させて一般式（IV）
（式中、Ａ、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Ｘは前記した意味を有する）
で表わされる化合物とし、次いで一般式（Ｖ）
Ｈ−Ｙ （Ｖ）
（式中、Ｙは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされる含窒素化合物を反応させることを特徴とする一般式（I a）
（式中、Ａ、環ＰおよびＹは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式（II）
（式中、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物に一般式（VI）
Ｘ−Ａ−Ｙ （VI）
（式中、ＡおよびＹは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Ｘは請求の範囲第11項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物を反応させることを特徴とする一般式（I a）
（式中、Ａ、環ＰおよびＹは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式（II）
（式中、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物に一般式（VII a）または（VII b）
（式中、ＬおよびR4は請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物を反応させて一般式（VIII）
［式中、Z1'およびZ2'は、ともに基−SR4（ここで、R4は請求の範囲第１項に記載した意味を有する）を示すかまたは一緒になって基−Ｓ−Ｌ−Ｓ−（ここで、Ｌは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）を示し、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有する］
で表わされる化合物とし、次いで一般式（VI）
Ｘ−Ａ−Ｙ （VI）
（式中、ＡおよびＹは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Ｘは請求の範囲第11項に記載した意味を有する）
で表わされる含窒素化合物を反応させることを特徴とする一般式（I b）
（式中、Ａ、環Ｐ、Ｙは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Z1'およびZ2'は前記した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式（I c）
［式中、Y'は
（ここで、G'は、ＷがCHを示す場合は、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、基
（ここで、R6は置換されていてもよいアリール基を示す）、基
（ここで、R7は水酸基、アルコキシ基またはアラルキルオキシ基を示す）または置換されていてもよい環状もしくは非環状アセタール基を示し、ＷがＣ＝を示す場合は、基
（ここで、二重結合はＷで結合しており、R8は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、Ｗが窒素原子を示す場合は、カルボニル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、または基−CHR9−（ここで、R9は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、Ｄ、E1、E2、ｍおよびｎは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）を示し、Ａおよび環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有する］
で表わされるピロロアゼピン誘導体を一般式（VII a）または（VII b）
（式中、ＬおよびR4は請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物と反応させることを特徴とする一般式（I d）
（式中、Ａ、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Y'は前記した意味を有し、Z1'およびZ2'は請求の範囲第13項に記載した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式（IV）
（式中、Ａ、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Ｘは請求の範囲第11項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物に一般式（IX）
NH2OR5 （IX）
（式中、R5は請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされるヒドロキシルアミンまたはその誘導体を反応させて一般式（Ｘ）
（式中、Ａ、環Ｐ、R5は請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Ｘは請求の範囲第11項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物とし、次いで一般式（Ｖ）
Ｈ−Ｙ （Ｖ）
（式中、Ｙは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされる含窒素化合物を反応させることを特徴とする一般式（I e）
（式中、Ａ、環Ｐ、R5およびＹは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式（I c）
（式中、Ａ、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Y'は請求の範囲第14項に記載した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体に一般式（IX）
NH2OR5 （IX）
（式中、R5は請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされるヒドロキシルアミンまたはその誘導体を反応させることを特徴とする一般式（I f）
（式中、Ａ、環Ｐ、R5は請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Y'は請求の範囲第14項に記載した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式（IV）
（式中、Ａ、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Ｘは請求の範囲第11項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物を還元して、一般式（XI）
（式中、Ａ、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Ｘは請求の範囲第11項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物とし、次いで一般式（Ｖ）
Ｈ−Ｙ （Ｖ）
（式中、Ｙは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされる含窒素化合物を反応させることを特徴とする一般式（I g）
（式中、Ａ、環ＰおよびＹは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式（I c）
（式中、Ａ、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Y'は請求の範囲第14項に記載した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体を還元することを特徴とする一般式（I h）
（式中、Ａ、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Y'は請求の範囲第14項に記載した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 請求の範囲第17項記載の製造法において、還元工程で不斉還元を行うことを特徴とする、一般式（I g/α−OH）または（I g/β−OH）
（式中、Ａ、環ＰおよびＹは前記した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の８α−ヒドロキシ体または８β−ヒドロキシ体の選択的製造法。 - 請求の範囲第18項記載の製造法において、還元工程で不斉還元を行うことを特徴とする一般式（I h/α−OH）または（I h/β−OH）
（式中、Ａ、環ＰおよびY'は前記した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の８α−ヒドロキシ体または８β−ヒドロキシ体の選択的製造法。 - 不斉還元を光学活性な不斉還元触媒と還元剤を組み合わせて行うことを特徴とする請求の範囲第19項または20項記載の製造法。
- 不斉還元触媒と還元剤の組み合わせが、一般式（XII a）もしくは（XII b）
（式中、R10は水素原子、アルキル基またはアリール基を示す）
で表わされる光学活性なオキサザボロリジンと、ボランジメチルスルフィド錯体もしくはボランテトラヒドロフラン錯体との組み合わせである請求の範囲第21項記載のピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 不斉還元触媒と還元剤の組み合わせが、一般式（XIII）
［RuCl2（η６−arene）］２ （XIII）
（式中、areneはベンゼン、トルエン、メシチレン、ｐ−シメンまたはヘキサメチルベンゼンを示す）
で表わされる塩化アレーンルテニウム錯体と一般式（XIV a）もしくは（XIV b）
（式中、R11は１もしくはそれ以上のメチル基で置換されていてもよいフェニル基、１もしくはそれ以上のメチル基で置換されていてもよいナフチル基を示し、R12は水素原子またはメチル基を示す）
で表わされる光学活性なアミノスルホンアミド化合物から調製される光学活性ルテニウム錯体とギ酸トリエチルアミン共沸混合物との組み合せ、または、該光学活性ルテニウム錯体と水酸化ナトリウムおよび２−プロパノールとの組み合わせである請求の範囲第21項記載のピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式（XI）
（式中、Ａ、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Ｘは請求の範囲第11項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物に一般式（XV）
R13−X2 （XV）
（式中、R13は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアラルキル基を示し、X2は脱離基を示す）
で表わされる化合物を反応させて、一般式（XVI）
（式中、Ａ、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、R13は前記した意味を有し、Ｘは請求の範囲第11項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物とし、次いで一般式（Ｖ）
Ｈ−Ｙ （Ｖ）
（式中、Ｙは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされる含窒素化合物を反応させることを特徴とする一般式（I i）
（式中、Ａ、環ＰおよびＹは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、R13は前記した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式（I g）
（式中、Ａ、環ＰおよびＹは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物に一般式（XV）
R13−X2 （XV）
（式中、R13およびX2は請求の範囲第24項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物を反応させることを特徴とする一般式（I i）
（式中、Ａ、環ＰおよびＹは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、R13は請求の範囲第24項に記載した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式（XI）
（式中、Ａ、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Ｘは請求の範囲第11項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物を脱水処理して、一般式（XVII）
（式中、Ａ、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Ｘは請求の範囲第11項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物とし、次いで一般式（Ｖ）
Ｈ−Ｙ （Ｖ）
（式中、Ｙは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされる含窒素化合物を反応させることを特徴とする一般式（I j）
（式中、Ａ、環ＰおよびＹは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式（I g）
（式中、Ａ、環ＰおよびＹは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物を脱水処理することを特徴とする一般式（I j）
（式中、Ａ、環ＰおよびＹは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式（XVII）
（式中、Ａ、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Ｘは請求の範囲第11項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物を還元して、一般式（XVIII）
（式中、Ａ、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Ｘは請求の範囲第11項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物とし、次いで一般式（Ｖ）
Ｈ−Ｙ （Ｖ）
（式中、Ｙは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされる含窒素化合物を反応させることを特徴とする一般式（I k）
（式中、Ａ、環ＰおよびＹは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式（I j）
（式中、Ａ、環ＰおよびＹは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物を還元することを特徴とする一般式（I k）
（式中、Ａ、環ＰおよびＹは請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式（XIX a）または（XIX b）
（式中、R1'は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいアリール基を示し、R2は請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物。 - 一般式（XX）
（式中、点線、Ａ、環Ｐは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Ｘは請求の範囲第11項に記載した意味を有し、Z1およびZ2は請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物。 - 一般式（XXI）
（式中、Ｑは水酸基、アルコキシ基またはアミノ基と容易に交換しうる脱離基を示し、R1'は請求の範囲第30項に記載した意味を有し、R2は請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされるピロール−３−カルボン酸またはその誘導体に一般式（XXII）
NH2CH2CH2COOR14 （XXII）
（式中、R14は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す）
で表わされるβ−アラニンまたはその誘導体を作用させて一般式（XXIII）
（式中、R1'は請求の範囲第30項に記載した意味を有し、R2は請求の範囲第１項に記載した意味を有し、R14は前記した意味を有する）
で表わされる化合物とし、次いでこの化合物を閉環させることを特徴とする一般式（XIX a）または（XIX b）
（式中、R1'は請求の範囲第30項に記載した意味を有し、R2は請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式（XXI）
（式中、R1'は請求の範囲第30項に記載した意味を有し、R2は請求の範囲第１項に記載した意味を有し、Ｑは請求の範囲第32項に記載した意味を有する）
で表わされるピロール−３−カルボン酸またはその誘導体に一般式（XXIV）
X3−Ａ−NHCH2CH2COOR14 （XXIV）
（式中、X3は塩素原子または臭素原子を示し、Ａは請求の範囲第１項に記載した意味を有し、R14は請求の範囲第32項に記載した意味を有する）
で表わされるＮ−置換β−アラニンまたはその誘導体を作用させて一般式（XXV）
（式中、Ａ、R2は請求の範囲第１項に記載した意味を有し、R1'は請求の範囲第30項に記載した意味を有し、R14は請求の範囲第32項に記載した意味を有し、X3は前記した意味を有する）
で表わされる化合物とし、次いでこの化合物を閉環させることを特徴とする一般式（IV a'）または（IV b'）
（式中、Ａ、R2は請求の範囲第１項に記載した意味を有し、R1'は請求の範囲第30項に記載した意味を有し、X3は前記した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式（XXIII）
（式中、R1'は請求の範囲第30項に記載した意味を有し、R2は請求の範囲第１項に記載した意味を有し、R14は請求の範囲第32項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物。 - 請求の範囲第32項または第33項記載の製造法において、一般式（XXI）で表される化合物として、一般式（XXVI）
（式中、R1は請求の範囲第１項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物に一般式（XXVII）
HC≡Ｃ−COOR15 （XXVII）
（式中、R15はアルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す）
で表わされるプロピオール酸エステルと酸無水物を作用させて得られる次の一般式（XXVIII）
（式中、R1は請求の範囲第１項に記載した意味を有し、R15は前記した意味を有する）
で表わされる化合物を用いるピロロアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式（XXV）
（式中、Ａ、R2は請求の範囲第１項に記載した意味を有し、R1'は請求の範囲第30項に記載した意味を有し、R14は請求の範囲第32項に記載した意味を有し、X3は請求の範囲第33項に記載した意味を有する）
で表わされる化合物。 - 請求の範囲第１項記載のピロロアゼピン誘導体またはその塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求の範囲第１項記載のピロロアゼピン誘導体またはその塩を有効成分として含有する循環器系疾患治療剤。
- 請求の範囲第１項記載のピロロアゼピン誘導体またはその塩を有効成分として含有するセロトニン２受容体拮抗薬。
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