ES2919779T3 - Derivado de 1-[(2,3,4-trimetoxifenil)metil]-piperazina, composiciones del mismo y métodos para aumentar la eficiencia del metabolismo cardíaco - Google Patents

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Abstract

Se proporcionan composiciones y métodos para aumentar la eficiencia del metabolismo cardíaco. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de 1-[(2,3,4-trimetoxifenil)metil]-piperazina, composiciones del mismo y métodos para aumentar la eficiencia del metabolismo cardíaco
Esta solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de Solicitud de la Patente Provisional de los Estados Unidos No.
62/647,926, presentada el 26 de marzo de 2018, Solicitud de la Patente Provisional de los Estados Unid 62/637,434, presentada el 2 de marzo de 2018, Solicitud de la Patente Provisional de los Estados Unidos No.
62/710,316, presentada el 16 de febrero de 2018, Solicitud de la Patente Provisional de los Estados Unid 62/524,237, presentada el 23 de junio de 2017, y Solicitud de
Figure imgf000002_0001
Patente Provisional de los Estados Unid 62/522,214, presentada el 20 de junio de 2017.
Campo de la invención
Esta solicitud se refiere a composiciones y compuestos para su uso para aumentar la eficiencia del metabolismo cardíaco.
Antecedentes
Las enfermedades del corazón son la principal causa de muerte en todo el mundo, con 15 millones de muertes en todo el mundo en 2015. En muchas formas de enfermedad cardíaca, la disminución de la eficiencia cardíaca se debe a cambios en el metabolismo energético mitocondrial. Las mitocondrias son compartimentos subcelulares en los que los metabolitos derivados de la glucosa y los ácidos grasos se oxidan para producir moléculas de alta energía. El aumento de la oxidación de ácidos grasos en el corazón disminuye la oxidación de glucosa y viceversa. La oxidación de glucosa es una fuente de energía más eficiente, pero en ciertos tipos de enfermedades cardíacas, tal como la insuficiencia cardíaca, la cardiopatía isquémica y las miocardiopatías diabéticas, la oxidación de ácidos grasos predomina en las mitocondrias cardíacas. Como resultado, se reduce la capacidad de bombeo del corazón.
Los fármacos existentes que restablecen el equilibrio entre la oxidación de glucosa y la oxidación de ácidos grasos en las mitocondrias cardíacas tienen serias deficiencias. La más importante de ellas es que tales fármacos abordan solamente una parte del problema: la dependencia de la oxidación de ácidos grasos en lugar de la oxidación de glucosa provoca una reducción del 10 % en la eficiencia en la producción de energía, pero los pacientes con enfermedades cardíacas a menudo muestran una disminución en la eficiencia cardíaca de hasta al 30 %. En consecuencia, los enfoques existentes para mejorar la función cardíaca alterando el metabolismo mitocondrial no son satisfactorios y millones de personas continúan muriendo de enfermedades cardíacas cada año.
Los ejemplos de enfoques existentes se divulgan en los documentos de patente CN 101747929 y EP 0144991 que se relacionan con derivados de trimetazidina (es decir, 1-(2,3,4-trimetoxi-bencil)piperazina) y sus usos médicos.
Además, WO 03/006628 divulga compuestos que tienen al menos tres anillos aromáticos y derivados del ácido nicotínico 1126 y 1294.
Resumen
En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (X):
Figure imgf000002_0002
En una realización del primer aspecto de la invención, el compuesto representado por la fórmula (X) para su uso como medicamento.
En otra realización del primer aspecto de la invención, se proporciona el compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección que comprende una función mitocondrial deteriorada o una oxidación de ácidos grasos alterada en un sujeto, en el que la enfermedad, trastorno o afección se selecciona del grupo que consiste en insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, miocardiopatía diabética, cardiopatía reumática, cardiopatía valvular, aneurisma, aterosclerosis, presión arterial alta, enfermedad arterial periférica, angina, aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad coronaria, ataque cardíaco, aterosclerosis, enfermedad vascular cerebral, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, aterosclerosis, miocardiopatía, enfermedad pericárdica, enfermedad valvular cardíaca y enfermedad cardíaca congénita.
En otra realización del primer aspecto de la invención, en la que la enfermedad, trastorno o afección es insuficiencia cardíaca o angina.
En otra realización del primer aspecto de la invención, se proporciona el compuesto para su uso, formulado para administración oral.
En otra realización del primer aspecto de la invención, se proporciona el compuesto para su uso en el que la formulación comprende un formato seleccionado del grupo que consiste en comprimido, pastilla, comprimido para deshacer en la boca, suspensión acuosa, suspensión oleosa, emulsión, cápsula dura, cápsula blanda y jarabe.
En un segundo aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto del primer aspecto de la invención.
En una realización del segundo aspecto de la invención, la enfermedad, trastorno o afección se selecciona del grupo que consiste en insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, miocardiopatía diabética, cardiopatía reumática, cardiopatía valvular, aneurisma, aterosclerosis, hipertensión arterial, enfermedad arterial periférica, angina, aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad coronaria, ataque cardíaco, aterosclerosis, enfermedad vascular cerebral, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, aterosclerosis, miocardiopatía, enfermedad pericárdica, cardiopatía valvular y enfermedad cardíaca congénita.
En una realización del segundo aspecto de la invención, la enfermedad, trastorno o afección es insuficiencia cardíaca o angina.
En una realización del segundo aspecto de la invención, la composición se formula para administración oral.
En una realización del segundo aspecto de la invención, la composición comprende un formato seleccionado del grupo que consiste en comprimido, pastilla, comprimido para deshacer en la boca, suspensión acuosa, suspensión oleosa, emulsión, cápsula dura, cápsula blanda y jarabe.
Tema divulgado en este documento
El tema divulgado en este documento no forma parte de la invención. Los términos "divulgación" y "ejemplo" como se divulga en este documento se refieren a información que puede ser útil en el contexto de la presente invención pero que no forma parte de la invención reivindicada.
Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
La presente divulgación proporciona composiciones que estimulan la oxidación de glucosa cardiaca y la respiración mitocondrial. Las composiciones incluyen un compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa, tal como la trimetazidina, y un compuesto que promueve la respiración mitocondrial, tal como el succinato. Las composiciones también pueden incluir una molécula, tal como el ácido nicotínico, que sirve como precursor para la síntesis de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+), que también facilita la respiración mitocondrial. Preferiblemente, las composiciones incluyen compuestos en los que un derivado de trimetazidina, succinato y, opcionalmente, un precursor de NAD+ están unidos covalentemente en una única molécula. Tales compuestos se pueden metabolizar en el cuerpo para permitir que los componentes individuales ejerzan distintos efectos bioquímicos para aumentar la oxidación de glucosa en relación con la oxidación de ácidos grasos y mejorar la respiración mitocondrial general en el corazón. La presente divulgación también proporciona métodos para alterar el metabolismo cardíaco proporcionando los compuestos de la divulgación.
Debido a que las composiciones desplazan concomitantemente el metabolismo cardíaco hacia la oxidación de la glucosa y aumentan la respiración mitocondrial, son útiles como agentes terapéuticos para tratar enfermedades cardíacas caracterizadas por una oxidación elevada de ácidos grasos, tales como insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica y miocardiopatías diabéticas. Cambiando el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa, las composiciones permiten el uso de una fuente de energía más eficiente. Además, las composiciones estimulan vías metabólicas que son comunes a la oxidación tanto de glucosa como de ácidos grasos y que también pueden verse alteradas en pacientes con enfermedad cardíaca. Algunas composiciones de la divulgación incluyen un compuesto que comprende trimetazidina acoplada covalentemente a uno o más activadores de la respiración mitocondrial.
Además, la trimetazidina puede causar síntomas parkinsonianos en una parte de la población. Sin limitarse a ninguna teoría o mecanismo de acción en particular, también se cree que la administración de trimetazidina como componente de una molécula más grande puede mejorar su eficacia y mitigar sus efectos secundarios.
En este documento se divulgan compuestos representados por la fórmula (I):
A-L-B (I),
en el que A es un compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa, L es un enlazante y B es un compuesto que promueve la respiración mitocondrial.
El compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa puede ser trimetazidina, etomoxir, perhexilina, un agonista de PPAR, un inhibidor de la malonil CoA descarboxilasa o dicloroacetato.
El compuesto que promueve la respiración mitocondrial puede ser un intermedio del ciclo del ácido cítrico o una molécula que puede metabolizarse para entrar en el ciclo del ácido cítrico. Por ejemplo, el compuesto puede ser succinato, fumarato, malato, oxaloacetato, citrato, isocitrato, a-cetoglutarato, piruvato, acetona, ácido acetoacético, ácido p-hidroxibutírico, p-cetopentanoato o p-hidroxipentanoato.
El enlazante puede ser cualquier enlazante apropiado que pueda escindirse in vivo. El enlazante puede ser un grupo alcoxi. El enlazante puede ser polietilenglicol de cualquier longitud. Preferiblemente, el enlazante está representado por (CH2CH2O)x, en la que x = 1-15.
El compuesto puede incluir una molécula precursora de NAD+ unida covalentemente a otro componente del compuesto. La molécula precursora de NAD+ puede ser ácido nicotínico, nicotinamida o ribósido de nicotinamida. La molécula precursora de NAD+ puede unirse al compuesto que cambia el metabolismo cardíaco, al compuesto que promueve la respiración mitocondrial o al enlazante. La molécula precursora de NAD+ se puede unir a otro componente a través de un enlazante adicional. Preferiblemente, la molécula precursora de NAD+ se une al compuesto que promueve la respiración mitocondrial a través de un enlace 1,3-propanodiol.
El compuesto de fórmula (I) puede estar representado por la fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
en la que y = 1-3.
El compuesto de fórmula (I) puede estar representado por la fórmula (III):
Figure imgf000004_0002
También se divulga en este documento un compuesto representado por la fórmula (IV):
Figure imgf000005_0001
en la que R1, R2 y R3 son independientemente H o un grupo alquilo (C1-C4); R4 y R5 juntos son =O, -O(CH2)mO-, o -(CH2)m-, en la que m = 2-4, o R4 es H y R5 es OR14, SR14, o (CH2CH2O)nH, en la que R14 es H o un grupo alquilo (C1-C4) y n = 1-15; y R6 es una estructura de anillo simple o múltiple opcionalmente sustituida en una o más posiciones del anillo por un heteroátomo, en el que cada posición del anillo comprende opcionalmente uno o más sustituyentes. Una o más posiciones de anillo de R6 puede incluir un sustituyente que incluye un compuesto que promueve la respiración mitocondrial, tal como succinato, fumarato, malato, oxaloacetato, citrato, isocitrato, a-cetoglutarato, piruvato, acetona, ácido acetoacético, ácido p-hidroxibutírico, p-cetopentanoato o p-hidroxipentanoato. El sustituyente puede incluir un enlazante, tal como (CH2CH2O)x, en la que x = 1-15. El sustituyente puede incluir una molécula precursora de NAD+, tal como el ácido nicotínico, la nicotinamida y el ribósido de nicotinamida.
El sustituyente en una posición del anillo de R6 puede ser
Figure imgf000005_0002
en la que y = 1-3.
El sustituyente en una posición del anillo de R6 puede ser
Figure imgf000005_0003
en la que y = 1-3.
R6 puede ser
Figure imgf000005_0004
El compuesto de fórmula (IV) puede tener una estructura representada por la fórmula (IX) o el compuesto de fórmula (IV) puede tener una estructura representada por una fórmula de la invención, fórmula (X):
Figure imgf000006_0001
También se divulgan en este documento los compuestos representados por la fórmula (V):
Figure imgf000006_0002
en la que R1, R2 y R3 son independientemente H o un grupo alquilo (C1-C4); R4 y R8 juntos son =O, -O(CH2)mO-, o -(CH2)m-, en el que m = 2-4, o R4 es H y R8 es H, OR14, s R14, o (CH2CH2O)nH, en la que R14 es H o un grupo alquilo (C1-C4) y n = 1-15; R9 , R10, R12 y R13 son independientemente H o (CH2CH2O)zH, en la que z = 1-6; y R11 comprende un compuesto que promueve la respiración mitocondrial.
El compuesto que promueve la respiración mitocondrial puede ser un intermedio del ciclo del ácido cítrico o una molécula que puede metabolizarse para entrar en el ciclo del ácido cítrico. Por ejemplo, el compuesto puede ser succinato, fumarato, malato, oxaloacetato, citrato, isocitrato, a-cetoglutarato, piruvato, acetona, ácido acetoacético, ácido p-hidroxibutírico, p-cetopentanoato o p-hidroxipentanoato.
R11 puede incluir un enlazante, tal como polietilenglicol. Por ejemplo, R11 puede incluir (CH2CH2O)x, en la que x = 1­ 15.
R11 puede ser
Figure imgf000006_0003
en la que y = 1-3.
R11 puede incluir una molécula precursora de NAD+. Por ejemplo, R.11 puede incluir ácido nicotínico, nicotinamida o ribósido de nicotinamida.
R11 puede ser
Figure imgf000007_0001
en la que y = 1-3.
También se divulgan en este documento compuestos representados por la fórmula (VII):
A-C (VII),
en la que A es un compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa, y C es una molécula precursora de NAD+. A y C pueden estar unidos covalentemente.
El compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa puede ser trimetazidina, etomoxir, perhexilina, un agonista de PPAR, un inhibidor de la malonil CoA descarboxilasa o dicloroacetato.
El compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa se puede PEGilar con una unidad estructural de etilenglicol. El compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa puede tener múltiples unidades estructurales de etilenglicol, tales como una, dos, tres, cuatro, cinco o más unidades estructurales de etilenglicol. La unidad estructural de etilenglicol puede estar representada por (CH2CH2O)x, en la que x = 1-15. La unidad estructural de etilenglicol puede formar un enlace covalente entre el compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa y la molécula precursora de NAD+. La unidad estructural de etilenglicol puede estar separada de un enlace covalente entre el compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa y la molécula precursora de NAD+. El compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa puede ser una forma PEGilada de trimetazidina.
La molécula precursora de NAD+ puede ser ácido nicotínico, nicotinamida o ribósido de nicotinamida.
El compuesto de fórmula (VII) puede incluir ácido nicotínico que está unido covalentemente a una forma PEGilada de trimetazidina. El ácido nicotínico puede unirse covalentemente a través de la unidad estructural PEGilada, es decir, a través de un enlace de etilenglicol. El ácido nicotínico puede unirse covalentemente a través de la unidad estructural trimetazidina.
El compuesto de fórmula (VII) puede tener una estructura representada por la fórmula (X), como como se muestra anteriormente.
En este documento se divulgan los compuestos representados por la fórmula (VIII):
A-L-C (VIII),
en la que A es un compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa, L es un enlazante y C es una molécula precursora de NAD+. A puede estar unido covalentemente a L, y L puede estar unido covalentemente a C.
El compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa, el enlazante y la molécula precursora de NAD+ puede ser como se ha descrito anteriormente en relación con los compuestos de otras fórmulas.
El compuesto de fórmula (VIII) puede tener una estructura representada por la fórmula (X), como como se muestra anteriormente.
Cualquiera de los compuestos descritos anteriormente puede incluir uno o más átomos que están enriquecidos en un isótopo. Por ejemplo, los compuestos pueden tener uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por deuterio o tritio. El átomo o átomos enriquecidos isotópicamente pueden estar ubicados en cualquier posición dentro del compuesto.
También se divulgan en este documento composiciones que incluyen al menos dos de A, B y C, en las que A es un compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa como se describe anteriormente, B es un compuesto que promueve la respiración mitocondrial como se describe anteriormente, y C es una molécula precursora de NAD+ como se ha descrito anteriormente. Las composiciones pueden incluir A, B y C. Cada uno de los componentes A, B y C puede proporcionarse como una molécula separada, o dos o más de los componentes pueden estar unidos covalentemente en una única molécula. Por ejemplo, los componentes A y B pueden unirse covalentemente en una única molécula y C puede proporcionarse como una molécula separada.
Las composiciones pueden incluir cocristales de dos o más moléculas separadas que incluyen dos o más de los componentes A, B y C. Por ejemplo, un cocristal puede incluir (1) un compuesto de fórmula (I), (III), (IV), o (V) y (2) ácido nicotínico, nicotinamida o ribósido de nicotinamida. Preferiblemente, el cocristal incluye nicotinamida.
La presente divulgación incluye métodos para aumentar la eficiencia del metabolismo cardíaco en un sujeto. Los métodos incluyen proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I), como se describe anteriormente. En los métodos, el compuesto de fórmula (I) puede incluir cualquiera de las características descritas anteriormente en relación con los compuestos de la divulgación.
La presente divulgación también incluye métodos para aumentar la eficiencia del metabolismo cardíaco en un sujeto. Los métodos incluyen proporcionar un compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa, un compuesto que promueve la respiración mitocondrial y, opcionalmente, un compuesto que es una molécula precursora de NAD+.
El compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la glucosa puede ser trimetazidina, etomoxir, perhexilina, un agonista de PPAR, un inhibidor de la malonil CoA descarboxilasa o dicloroacetato.
El compuesto que promueve la respiración mitocondrial puede ser un intermedio del ciclo del ácido cítrico o una molécula que puede metabolizarse para ingresar al ciclo del ácido cítrico, tal como succinato, fumarato, malato, oxaloacetato, citrato, isocitrato, a-cetoglutarato, piruvato, acetona, ácido acetoacético, ácido p-hidroxibutírico, pcetopentanoato o p-hidroxipentanoato.
La molécula precursora de NAD+ puede ser ácido nicotínico, nicotinamida o ribósido de nicotinamida.
Los compuestos se pueden proporcionar de cualquier manera apropiada. Los compuestos se pueden proporcionar en una única composición. Alternativamente, los compuestos pueden no proporcionarse en una única composición. Por ejemplo, uno o dos de los compuestos pueden proporcionarse en una única composición y otro compuesto puede proporcionarse en una composición separada. Alternativamente, cada compuesto puede proporcionarse en una composición separada. Los compuestos pueden proporcionarse simultánea o secuencialmente. Los compuestos se pueden proporcionar a diferentes intervalos, con diferente frecuencia o en diferentes cantidades.
Se cree que cualquier enfermedad que pueda tratarse usando trimetazidina se beneficiaría de los compuestos de la divulgación como se describe en este documento con resultados más eficaces y menos efectos secundarios. Ejemplos de enfermedades son aquellas que implican una función mitocondrial deteriorada o una oxidación de ácidos grasos alterada, tales como enfermedades de insuficiencia cardíaca, enfermedades de disfunción cardíaca o enfermedades de miopatía muscular. Los métodos de ejemplo implican proporcionar una composición como se describe en este documento o cualquier combinación de un compuesto que cambie el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos al metabolismo de la glucosa, un compuesto que promueva la respiración mitocondrial y/u opcionalmente una molécula precursora de NAD+.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una tabla que resume los efectos de diversos compuestos sobre la función mitocondrial.
La figura 2 es una tabla que resume los efectos de la nicotinamida en diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 3 es una serie de gráficos que muestran los efectos de la nicotinamida sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 4 es una serie de gráficos que muestran los efectos de la nicotinamida sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 5 es una tabla que resume los efectos de una combinación de trimetazidina y nicotinamida sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 6 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de trimetazidina y nicotinamida sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 7 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de trimetazidina y nicotinamida sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 8 es una tabla que resume los efectos del succinato sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 9 es una serie de gráficos que muestran los efectos del succinato sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 10 es una serie de gráficos que muestran los efectos del succinato sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 11 es una tabla que resume los efectos del compuesto CV-8816 sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 12 es una serie de gráficos que muestran los efectos del compuesto CV-8816 sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 13 es una serie de gráficos que muestran los efectos del compuesto CV-8816 sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 14 es una tabla que resume los efectos del compuesto CV-8814 sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 15 es una serie de gráficos que muestran los efectos del compuesto CV-8814 sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 16 es una serie de gráficos que muestran los efectos del compuesto CV-8814 sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 17 es una tabla que resume los efectos de la trimetazidina sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 18 es una serie de gráficos que muestran los efectos de la trimetazidina sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 19 es una serie de gráficos que muestran los efectos de la trimetazidina sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 20 es una tabla que resume los efectos del compuesto CV-8815 sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 21 es una serie de gráficos que muestran los efectos del compuesto CV-8815 sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 22 es una serie de gráficos que muestran los efectos del compuesto CV-8815 sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 23 es una tabla que resume los efectos de una combinación de succinato, nicotinamida y trimetazidina sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 24 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de succinato, nicotinamida y trimetazidina sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 25 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de succinato, nicotinamida y trimetazidina sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 26 es una tabla que resume los efectos de una combinación de análogo 2 de trimetazidina y nicotinamida sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 27 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de análogo 2 de trimetazidina y nicotinamida sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 28 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de análogo 2 de trimetazidina y nicotinamida sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 29 es una tabla que resume los efectos de una combinación de análogo 1 de trimetazidina y nicotinamida sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 30 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación del análogo 1 de trimetazidina y nicotinamida sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 31 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de análogo 1 de trimetazidina y nicotinamida sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 32 es una tabla que resume los efectos de una combinación de análogo 3 de trimetazidina y nicotinamida sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 33 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación del análogo 3 de trimetazidina y nicotinamida sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 34 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de análogo 3 de trimetazidina y nicotinamida sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 35 es una tabla que resume los efectos de una combinación de succinato y nicotinamida sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 36 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de succinato y nicotinamida sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 37 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de succinato y nicotinamida sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 38 es un esquema del método de isquemia-reperfusión (IR) usado para analizar los efectos de las composiciones de la divulgación sobre el flujo coronario.
La figura 39 es un gráfico de flujo coronario después de IR.
La figura 40 es un gráfico de la presión desarrollada del ventrículo izquierdo (LVDP) después del IR.
La figura 41 muestra imágenes de cortes de corazón teñidos con TTC después del IR.
La figura 42 es un gráfico del tamaño del infarto después del IR.
La figura 43 es un esquema del método usado para analizar los efectos de las composiciones de la divulgación sobre la función cardíaca.
La figura 44 muestra corazones de ratones seis semanas después de la constricción aórtica transversal.
La figura 45 es un gráfico del peso del corazón en relación con el peso corporal seis semanas después de la constricción aórtica transversal.
La figura 46 es un gráfico del peso del corazón seis semanas después de la constricción aórtica transversa.
La figura 47 muestra gráficos de acortamiento fraccional (FS) y fracción de eyección (EF) en puntos de tiempo indicados después de la constricción aórtica transversal.
La figura 48 es un gráfico del diámetro sistólico final del ventrículo izquierdo en los puntos de tiempo indicados después de la constricción aórtica transversal.
La figura 49 es un gráfico de la dimensión del tabique intraventricular en puntos de tiempo indicados después de la constricción aórtica transversal.
La figura 50 es un gráfico de la masa ventricular izquierda en los puntos de tiempo indicados después de la constricción aórtica transversal.
La figura 51 es un gráfico del tiempo de relajación isovolumétrica en puntos de tiempo indicados después de la constricción aórtica transversal.
La figura 52 es un gráfico de la proporción de flujo de velocidad máxima en la diástole temprana frente a la diástole tardía en puntos de tiempo indicados después de la constricción aórtica transversal.
La figura 53 es un gráfico de la presión desarrollada en el ventrículo izquierdo seis semanas después de la constricción aórtica transversal.
La figura 54 es un gráfico de la tasa de aumento de la presión del ventrículo izquierdo seis semanas después de la constricción aórtica transversal.
La figura 55 es un gráfico que muestra los niveles de CV-8814 y trimetazidina después de la administración intravenosa de CV-8834.
La figura 56 es un gráfico que muestra los niveles de CV-8814 y trimetazidina después de la administración oral de CV-8834.
La figura 57 es un gráfico que muestra los niveles de CV-8814 y trimetazidina después de la administración oral de CV-8834.
La figura 58 es un gráfico que muestra los niveles de CV-8814 y trimetazidina después de la administración oral de CV-8834.
La figura 59 es un gráfico que muestra los niveles de CV-8814 y trimetazidina después de la administración oral de CV-8834.
La figura 60 es un gráfico que muestra los niveles de trimetazidina después de la administración oral de CV-8972 o la administración intravenosa de trimetazidina.
La figura 61 es un gráfico que muestra los niveles de CV-8814 después de la administración oral de CV-8972 o la administración intravenosa de CV-8814.
La figura 62 es un gráfico que muestra los niveles de CV-8814 después de la administración intravenosa de CV-8834 o la administración oral de CV-8834.
La figura 63 es un gráfico que muestra los niveles de CV-8814 después de la administración intravenosa de CV-8814 o la administración oral de CV-8814.
La figura 64 es un gráfico que muestra el perfil de elución de HPLC de un lote de CV-8972.
La figura 65 es un gráfico que muestra el análisis de las especies moleculares presentes en un lote de CV-8972. La figura 66 es un par de gráficos que muestran perfiles de elución de HPLC de especies moleculares presentes en un lote de CV-8972.
La figura 67 es un par de gráficos que muestran perfiles de elución de HPLC de especies moleculares presentes en un lote de CV-8972.
La figura 68 es un gráfico que muestra el análisis de difracción de rayos X en polvo de un lote de CV-8972.
La figura 69 es un gráfico que muestra el análisis de difracción de rayos X en polvo de lotes de CV-8972.
La figura 70 es un gráfico que muestra la calorimetría de barrido diferencial y el análisis gravimétrico térmico de un lote de CV-8972.
La figura 71 es un gráfico que muestra la sorción dinámica de vapor (DVS) de un lote de CV-8972.
La figura 72 es un gráfico que muestra la calorimetría de barrido diferencial y el análisis gravimétrico térmico de un lote de CV-8972.
La figura 73 es un gráfico que muestra la sorción dinámica de vapor (DVS) de un lote de CV-8972.
La figura 74 es un gráfico que muestra el análisis de difracción de rayos X en polvo de muestras de CV-8972.
La figura 75 es un gráfico que muestra la calorimetría de barrido diferencial y el análisis gravimétrico térmico de un lote de CV-8972.
La figura 76 es un gráfico que muestra el análisis de difracción de rayos X en polvo de muestras de CV-8972.
La figura 77 es un gráfico que muestra el análisis de difracción de rayos X en polvo de muestras de CV-8972.
La figura 78 es un gráfico que muestra la calorimetría de barrido diferencial y el análisis gravimétrico térmico de muestras que contienen la forma A de CV-8972.
La figura 79 es un gráfico que muestra la calorimetría de barrido diferencial y el análisis gravimétrico térmico de una muestra que contiene la forma A de CV-8972.
Descripción detallada
La presente divulgación proporciona composiciones que aumentan la eficacia del metabolismo cardíaco al cambiar simultáneamente el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa y aumentar la respiración mitocondrial. La oxidación de glucosa y la oxidación de ácidos grasos son vías metabólicas productoras de energía que compiten entre sí por los sustratos. En la oxidación de glucosa, la glucosa se descompone en piruvato a través de la glucólisis en el citosol de la célula. Luego, el piruvato ingresa a la mitocondria, donde se convierte en acetil coenzima A (acetil-CoA). En la oxidación beta de los ácidos grasos, que ocurre en las mitocondrias, las unidades de dos carbonos de los ácidos grasos de cadena larga se convierten secuencialmente en acetil-CoA.
Las etapas restantes en la producción de energía a partir de la oxidación de glucosa o ácidos grasos son comunes a las dos vías. Acetil-CoA se oxida a dióxido de carbono (CO2) a través del ciclo del ácido cítrico, que resulta en la conversión de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) a su forma reducida, NADH. NADH, a su vez, impulsa la cadena de transporte de electrones mitocondrial. La cadena de transporte de electrones comprende una serie de cuatro complejos ligados a la membrana mitocondrial que transfieren electrones a través de reacciones redox y bombean protones a través de la membrana para crear un gradiente de protones. Las reacciones redox de la cadena de transporte de electrones requieren oxígeno molecular (O2). Finalmente, el gradiente de protones permite que otro complejo enzimático unido a la membrana forme moléculas de ATP de alta energía, la fuente de energía para la mayoría de las reacciones celulares.
En muchos tipos de enfermedades cardíacas, la eficiencia general de la producción de energía por parte de las mitocondrias cardíacas disminuye. En parte, esto se debe a una mayor dependencia de la oxidación de ácidos grasos sobre la oxidación de glucosa en muchos tipos de enfermedades cardíacas. La oxidación de glucosa es una ruta más eficiente para la producción de energía, medida por el número de moléculas de ATP producidas por molécula O2 consumida, que la oxidación de ácidos grasos. Sin embargo, otros cambios metabólicos contribuyen a la disminución de la eficiencia cardíaca en pacientes con enfermedades cardíacas. Por ejemplo, el metabolismo oxidativo mitocondrial general puede verse afectado en la insuficiencia cardíaca y la producción de energía disminuye en la cardiopatía isquémica debido a un suministro limitado de oxígeno. Como se indicó anteriormente, las etapas finales en la síntesis de ATP, que incluyen varias reacciones redox y el transporte de protones impulsado por oxígeno, son comunes las vías tanto de oxidación de glucosa como de oxidación de ácidos grasos. De este modo, cambiar el equilibrio de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa por sí mismo no es suficiente en muchas circunstancias para restaurar la eficiencia cardíaca completa porque los procesos posteriores también se ven afectados.
La presente divulgación proporciona composiciones que mejoran la eficiencia cardíaca mediante el uso de múltiples mecanismos para alterar el metabolismo mitocondrial. Al incluir un componente que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa y uno o más componentes que promueven la respiración mitocondrial, las composiciones desencadenan un cambio en la ruta usada para producir energía y, al mismo tiempo, mejoran la función oxidativa mitocondrial general. En consecuencia, las composiciones de la divulgación son más eficaces para restaurar la capacidad cardíaca en pacientes con enfermedades cardíacas, tales como insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica y miocardiopatías diabéticas, que los compuestos que solamente efectúan un cambio a la oxidación de la glucosa.
En algunos ejemplos, las composiciones son compuestos representados por la fórmula (I):
A-L-B (I),
en la que A es un compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa, L es un enlazante y B es un compuesto que promueve la respiración mitocondrial.
El componente A puede ser cualquier compuesto apropiado que cambie el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa. Tales compuestos se pueden clasificar en base a su mecanismo de acción. Véase, Fillmore, N., et al., Mitochondrial fatty acid oxidation alterations in heart failure, ischemic heart disease and diabetic cardiomyopathy, Brit. J. Pharmacol. 171:2080-2090 (2014).
Una clase de compuestos de cambio de glucosa incluye compuestos que inhiben directamente la oxidación de ácidos grasos. Los compuestos de esta clase incluyen inhibidores de malonil CoA descarboxilasa (MCD), carnitina palmitoil transferasa 1 (CPT-1), u oxidación de ácidos grasos mitocondriales. Los inhibidores de la oxidación de ácidos grasos mitocondriales incluyen trimetazidina y otros compuestos descritos en el documento WO 2002/064576. La trimetazidina se une a sitios distintos en las membranas mitocondriales internas y externas y afecta tanto la permeabilidad iónica como la función metabólica de las mitocondrias. Morin, D., et al., Evidence for the existence of [3H]-trimetazidine binding sites involved in the regulation of the mitochondrial permeability transition pore, Brit. J. Pharmacol. 123:1385-1394 (1998). Los inhibidores de MCD incluyen CBM-301106, CBM-300864, CBM-301940, 5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxamidas, 5-(N-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)morfolina-4-carboxamido)pentanoato de metilo y otros compuestos descritos en Chung, J.F., et al., Discovery of Potent and Orally Available Malonyl-CoA Decarboxylase Inhibitors as Cardioprotective Agents, J. Med. Chem. 49:4055-4058 (2006); Cheng J.F. et al., Synthesis and structure-activity relationship of smallmolecule malonyl coenzyme A decarboxylase inhibitors, J. Med. Chem. 49:1517-1525 (2006); la Publicación de los estados Unidos No. 2004/0082564; y el documento WO 2002/058698. Los inhibidores de CPT-1 incluyen oxfenicina, perhexilina, etomoxir y otros compuestos descritos en los documentos WO 2015/018660, WO 2008/109991; WO 2009/015485; Publicación de los Estados Unidos No. 2011/0212072; y el documento WO 2009/156479.
Otra clase de compuestos de cambio de glucosa incluye compuestos que estimulan directamente la oxidación de la glucosa. Ejemplos de tales compuestos se describen en Publicación de los Estados Unidos No. 2003/0191182; el documento w O 2006/117686; la Patente de los Estados Unidos No. 8,202,901.
Otra clase de compuestos de cambio de la glucosa incluye compuestos que disminuyen el nivel de ácidos grasos circulantes que abastecen al corazón. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen agonistas de PPARa y PPARy, incluidos fármacos de fibrato, tales como clofibrato, gemfibrozilo, ciprofibrato, bezafibrato y fenofibrato, y tiazolidinedionas, GW-9662 y otros compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 9096538.
El componente L puede ser cualquier enlazante apropiado. Preferiblemente, el enlazante se puede escindir in vivo para liberar los componentes A y B. El enlazante puede ser un grupo alcoxi. El enlazante puede ser polietilenglicol de cualquier longitud. El enlazante puede estar representado por (CH2CH2O)x, en la que x = 1-15 o (CH2CH2O)x, en la que x = 1-3. Otros enlazantes apropiados incluyen 1,3-propanodiol, enlazantes de diazo, enlazantes de fosforamidita, enlazantes de disulfuro, péptidos escindibles, enlazantes de ácido iminodiacético, enlazantes de tioéter y otros enlazantes descritos en Leriche, G., et al., Cleavable linkers in chemical biology, Bioorg. Med. Chem. 20:571-582 (2012); el documento WO 1995000165; and la Patente de los Estados Unidos No. 8461117.
El componente B puede ser cualquier compuesto que promueva la respiración mitocondrial. Por ejemplo, el componente B puede ser un intermedio del ciclo del ácido cítrico o una molécula que puede metabolizarse para entrar en el ciclo del ácido cítrico, tal como succinato, fumarato, malato, oxaloacetato, citrato, isocitrato, a-cetoglutarato, piruvato, acetona, ácido acetoacético, ácido p-hidroxibutírico, p-cetopentanoato o p-hidroxipentanoato. Los intermedios del ciclo del ácido cítrico pueden agotarse si estas moléculas se usan con fines biosintéticos, lo que da como resultado una generación ineficiente de ATP a partir del ciclo del ácido cítrico. Sin embargo, debido al efecto anaplerótico, proporcionar un producto intermedio del ciclo del ácido cítrico conduce a la restauración de todos los intermedios a medida que avanza el ciclo. De este modo, los intermedios del ciclo del ácido cítrico pueden promover la respiración mitocondrial.
El compuesto puede incluir una molécula precursora de NAD+. NAD+ es un importante agente oxidante que actúa como coenzima en múltiples reacciones del ciclo del ácido cítrico. En estas reacciones, NAD+ se reduce a NADH. Por el contrario, la NADH se oxida de nuevo a NAD+ cuando dona electrones a la cadena de transporte de electrones mitocondrial. En humanos, NAD+ puede sintetizarse de novo a partir de triptófano, pero no en cantidades suficientes para satisfacer las demandas metabólicas. En consecuencia, NAD+ también se sintetiza a través de una ruta de recuperación, que usa precursores que deben ser suministrados por la dieta. Entre los precursores usados por la ruta de recuperación de la síntesis de NAD+ son el ácido nicotínico, la nicotinamida y el ribósido de nicotinamida. Al proporcionar un precursor de NAD+, tal como el ácido nicotínico, la nicotinamida o el ribósido de nicotinamida, el compuesto facilita la síntesis de NAD+.
La inclusión de un precursor de NAD+ en los compuestos de la divulgación permite que los compuestos estimulen la producción de energía en las mitocondrias cardíacas de múltiples formas. Primero, el componente A cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa, que es inherentemente más eficiente. Luego, el componente B asegura que los intermedios del ciclo del ácido cítrico estén presentes en niveles apropiados y no se agoten o limiten. Como resultado, la acetil CoA derivada de la glucosa se oxida eficazmente. Finalmente, el precursor de NAD+ proporciona una coenzima esencial que cicla entre formas oxidadas y reducidas para promover la respiración. En forma oxidada, NAD+ impulsa las reacciones del ciclo del ácido cítrico. En su forma reducida, NADH promueve el transporte de electrones para crear un gradiente de protones que permite la síntesis de ATP. En consecuencia, el potencial químico resultante de la oxidación de acetil CoA se convierte eficientemente en ATP que puede usarse para diversas funciones celulares.
La molécula precursora de NAD+ se puede unir covalentemente al compuesto de cualquier manera apropiada. Por ejemplo, puede vincularse a A, L o B, y puede vincularse directamente o a través de otro enlazante. Preferiblemente, se une a través de un enlazante que se puede escindir in vivo. La molécula precursora de NAD+ se puede unir a través de un enlace 1,3-propanodiol.
El compuesto puede unirse covalentemente a una o más moléculas de polietilenglicol (PEG), es decir, el compuesto puede estar PEGilado. En muchos casos, la PEGilación de moléculas reduce su inmunogenicidad, lo que evita que las moléculas se eliminen del cuerpo y les permite permanecer en circulación por más tiempo. El compuesto puede contener un polímero PEG de cualquier tamaño. Por ejemplo, el polímero PEG puede tener de 1 a 500 unidades (CH2CH2O). El polímero de PEG puede tener cualquier geometría apropiada, tal como una cadena lineal, una cadena ramificada, una configuración en estrella o una configuración en peine. El compuesto se puede PEGilar en cualquier sitio. Por ejemplo, el compuesto puede estar PEGilado en el componente A, el componente B, el componente L o, si está presente, el precursor de NAD+. El compuesto puede estar PEGilado en múltiples sitios. Para un compuesto PEGilado en múltiples sitios, los diversos polímeros de PEG pueden ser del mismo o diferente tamaño y de la misma o diferente configuración.
El compuesto puede ser una forma PEGilada de trimetazidina. Por ejemplo, el compuesto puede estar representado por la fórmula (VI):
Figure imgf000014_0001
en la que uno o más de los átomos de carbono en las posiciones A, B, C, D y E y/o el átomo de nitrógeno en la posición F están sustituidos con -(CH2CH2O)nH y n = 1-15. Los átomos de carbono en las posiciones A, B, C, D y E pueden tener dos sustituyentes PEG. En moléculas que tienen múltiples cadenas de PEG, las diferentes cadenas de PEG pueden tener la misma o diferente longitud.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar representados por la fórmula (II):
Figure imgf000014_0002
en la que y = 1-3.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar representados por la fórmula (III):
Figure imgf000014_0003
en la que y = 1
La divulgación también proporciona compuestos representados por la fórmula (IV):
Figure imgf000015_0001
en la que R1, R2 y R3 son independientemente H o un grupo alquilo (C1-C4); R4 y R5 juntos son =O, -O(CH2)mO-, o -(CH2)m-, en la que m = 2-4, o R4 es H y R5 es OR14, SR14, o (CH2CH2O)nH, en la que R14 es H o un grupo alquilo (C1-C4) y n = 1-15; y R6 es una estructura de anillo simple o múltiple opcionalmente sustituida en una o más posiciones del anillo por un heteroátomo, en la que cada posición del anillo comprende opcionalmente uno o más sustituyentes.
R6 puede ser una estructura de anillo simple o múltiple de cualquier tamaño. Por ejemplo, la estructura puede contener de 3-22 átomos, sin incluir los átomos de hidrógeno unidos a los átomos en las posiciones del anillo. La estructura puede incluir uno o más anillos alquilo, alquenilo o aromáticos. La estructura puede incluir uno o más heteroátomos, es decir, átomos distintos al carbono. Por ejemplo, el heteroátomo puede ser oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo.
Una o más posiciones de anillo de R6 puede incluir un sustituyente que incluye un compuesto que promueve la respiración mitocondrial, como se describe anteriormente en relación con el componente B de fórmula (I). El sustituyente puede incluir un enlazante, como se describe anteriormente en relación con el componente L de fórmula (I). El sustituyente puede incluir una molécula precursora de NAD+, como se ha descrito anteriormente en relación con los compuestos de fórmula (I).
El sustituyente en una posición del anillo de R6 puede ser
Figure imgf000015_0002
en la que y = 1-3.
El sustituyente en una posición del anillo de R6 puede ser
Figure imgf000015_0003
en la que y = 1-3.
R6 puede ser
Figure imgf000015_0004
Para algunos compuestos de la divulgación que incluyen profármacos, análogos y derivados de trimetazidina, es ventajoso tener la unidad estructural de trimetazidina sustituida con una única unidad estructural de etilenglicol. De este modo, las composiciones preferidas de la divulgación incluyen compuestos de fórmulas (I) y (VIII) que contienen enlazantes en los que x = 1, compuestos de fórmulas (II) y (III) en los que y = 1, compuestos de fórmula (V) en los que z = 1, compuestos de fórmula (VI) en los que n = 1, y compuestos de fórmula (VII) en los que A está unido a C a través de una única unidad estructural de etilenglicol. Sin desear limitarse a la teoría, la unión de una única unidad estructural de etilenglicol a la unidad estructural de trimetazidina puede mejorar la biodisponibilidad de la trimetazidina.
El compuesto de fórmula (IV) puede tener una estructura representada por la fórmula (IX) o el compuesto de fórmula (IV) puede tener una estructura representada por una fórmula de la invención, fórmula (X):
Figure imgf000016_0001
La presente divulgación también proporciona compuestos representados por la fórmula (V):
Figure imgf000016_0002
en la que R1, R2y R3 son independientemente H o un grupo alquilo (C1-C4); R4 y R8 juntos son =O, -O(CH2)mO-, o -(CH2)m-, en la que m = 2-4, o R4 es H y R8 es H, O R 14, s R14, o (CH2CH2O)nH, en la que R14 es H o un grupo alquilo (C1-C4) y n = 1-15; R9, R10, R12 y R13 son independientemente H o (CH2CH2O)zH, en la que z = 1-15; y R11 comprende un compuesto que favorece la respiración mitocondrial, tal como se ha descrito anteriormente en relación con el componente B de fórmula (I). R11 puede incluir un enlazante, como se describe anteriormente en relación con el componente L de fórmula (I).
R11 puede ser
Figure imgf000016_0003
en la que y = 1-3.
R11 puede incluir una molécula precursora de NAD+, como se ha descrito anteriormente en relación con los compuestos de fórmula (I).
R11 puede ser
Figure imgf000017_0001
en la que y = 1-3.
En algunos ejemplos descritos anteriormente, los compuestos de la presente divulgación incluyen múltiples agentes activos unidos por enlazantes en una única molécula. Puede ser ventajoso administrar múltiples agentes activos como componentes de una única molécula. Sin desear limitarse a una teoría particular, existen varias razones por las que puede ser ventajoso el suministro conjunto de agentes activos en una única molécula. Una posibilidad es que una única molécula grande pueda tener efectos secundarios reducidos en comparación con los agentes componentes. La trimetazidina libre causa síntomas similares a los de la enfermedad de Parkinson en una fracción de pacientes. Sin embargo, cuando la trimetazidina forma derivados para incluir otros componentes, tales como el succinato, la molécula es más voluminosa y es posible que no pueda acceder a los sitios donde la trimetazidina libre puede causar efectos no deseados. La trimetazidina derivada como se describe anteriormente también es más hidrofílica y, de este modo, es menos probable que cruce la barrera hematoencefálica para causar efectos neurológicos. Otra posibilidad es que la modificación de la trimetazidina pueda alterar sus propiedades farmacocinéticas. Debido a que la molécula derivada se metaboliza para producir el agente activo, el agente activo se libera gradualmente. En consecuencia, es posible que los niveles del agente activo en el cuerpo no alcancen picos tan altos como cuando se administra una cantidad comparable en un único bolo. Otra posibilidad es que se requiera menos de cada agente activo, tal como trimetazidina, porque los compuestos de la divulgación incluyen múltiples agentes activos. Por ejemplo, la trimetazidina cambia el metabolismo de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa, y el succinato mejora la respiración mitocondrial en general. De este modo, un compuesto que proporciona ambos agentes estimula un aumento mayor en la producción de ATP impulsada por la glucosa para una cantidad dada de trimetazidina que un compuesto que únicamente administra trimetazidina.
La presente divulgación también proporciona compuestos representados por la fórmula (VII):
A-C (VII),
en el que A es un compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa, y C es una molécula precursora de NAD+. A y C pueden estar unidos covalentemente.
El compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa se puede PEGilar con una unidad estructural de etilenglicol. El compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa puede tener múltiples unidades estructurales de etilenglicol, tales como una, dos, tres, cuatro, cinco o más unidades estructurales de etilenglicol. La unidad estructural de etilenglicol puede estar representada por (CH2CH2O)x, en la que x = 1-15. La unidad estructural de etilenglicol puede formar un enlace covalente entre el compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa y la molécula precursora de NAD+. La unidad estructural de etilenglicol puede estar separada de un enlace covalente entre el compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa y la molécula precursora de NAD+.
El compuesto de fórmula (VII) puede incluir ácido nicotínico que está unido covalentemente a una forma PEGilada de trimetazidina. El ácido nicotínico puede unirse covalentemente a través de una unidad estructural PEGilada, es decir, a través de un enlace de etilenglicol. El ácido nicotínico puede unirse covalentemente a través de la unidad estructural trimetazidina.
La divulgación también proporciona compuestos representados por la fórmula (VIII):
A-L-C (VIII),
en la que A es un compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa, L es un enlazante y C es una molécula precursora de NAD+. A puede estar unido covalentemente a L, y L puede estar unido covalentemente a C.
El compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa, el enlazante y la molécula precursora de NAD+ puede ser como se ha descrito anteriormente en relación con los compuestos de otras fórmulas.
La divulgación también proporciona composiciones que incluyen al menos dos de (1) un compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa, (2) un compuesto que promueve la respiración mitocondrial y (3) una molécula precursora de NAD+. Los componentes mencionados anteriormente de la composición se pueden proporcionar como moléculas separadas.
Las composiciones pueden incluir cada uno de (1) un compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa, (2) un compuesto que promueve la respiración mitocondrial y (3) una molécula precursora de NAD+. En tales composiciones, cada uno de los tres componentes se puede proporcionar como una molécula separada. Alternativamente, en tales composiciones, dos de los componentes se pueden unir covalentemente como parte de una única molécula y el tercer componente se puede proporcionar como una molécula separada. Por ejemplo, el compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa puede estar relacionado con el compuesto que promueve la respiración mitocondrial y el precursor de NAD+ se puede proporcionar como una molécula separada.
Los compuestos de la divulgación se pueden proporcionar como cocristales con otros compuestos. Los cocristales son materiales cristalinos compuestos por dos o más moléculas diferentes en la misma red cristalina. Las diferentes moléculas pueden ser neutras e interactuar de forma no iónica dentro de la red. Los cocristales de la divulgación pueden incluir uno o más compuestos de la divulgación con una o más moléculas que estimulan la respiración mitocondrial o sirven como precursores de NAD+. Por ejemplo, un cocristal puede incluir cualquiera de las siguientes combinaciones: (1) un compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa y (2) una molécula precursora de NAD+; (1) un compuesto que promueve la respiración mitocondrial y (2) una molécula precursora de n Ad+; (1) un compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa y (2) un compuesto que promueve la respiración mitocondrial; (1) una molécula que comprende un compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa unida covalentemente a un compuesto que promueve la respiración mitocondrial y (2) una molécula precursora de NAD+. En ejemplos específicos, un cocristal puede incluir (1) un compuesto de fórmula (I), (III), (IV) o (V) y (2) ácido nicotínico, nicotinamida o ribósido de nicotinamida.
Los compuestos pueden incluir uno o más átomos que están enriquecidos en un isótopo. Por ejemplo, los compuestos pueden tener uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por deuterio o tritio. La sustitución o enriquecimiento isotópico puede ocurrir en el carbono, azufre o fósforo, u otros átomos. Los compuestos pueden estar sustituidos o enriquecidos isotópicamente para un átomo dado en una o más posiciones dentro del compuesto, o los compuestos pueden estar sustituidos o enriquecidos isotópicamente en todos los casos de un átomo dado dentro del compuesto.
La divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos descritos anteriormente. Una composición farmacéutica que contiene los compuestos puede estar en una forma apropiada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, comprimidos para deshacer en la boca, suspensiones acuosas u oleosas de fusión rápida, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos contienen los compuestos mezclados con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son apropiados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y disgregación, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración en el estómago y la absorción más abajo en el tracto gastrointestinal y, así, proporcionar una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir por las técnicas descritas en las Patentes de los Estados Unidos 4,256,108, 4,166,452 y 4,265,874, para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada. La preparación y administración de compuestos se discute en la Patente de los Estados Unidos 6,214,841 y la Publicación de los Estados Unidos 2003/0232877.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que los compuestos se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que los compuestos se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Una formulación oral alternativa, donde se busca el control de la hidrólisis del compuesto en el tracto gastrointestinal, se puede lograr usando una formulación de liberación controlada, donde un compuesto de la divulgación se encapsula en un recubrimiento entérico.
Las suspensiones acuosas pueden contener los compuestos mezclados con excipientes apropiados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxietanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como un polioxietileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo phidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo los compuestos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan los compuestos mezclados con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Se ejemplifican agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, por ejemplo, también pueden estar presentes agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes para dar sabor y/o coloración. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión apropiados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede estar en una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la presente divulgación son útiles para mejorar la eficiencia cardiaca. En la literatura médica existe una variedad de definiciones de eficiencia cardíaca. Véase, por ejemplo, Schipke, J.D. Cardiac efficiency, Basic Res. Cardiol. 89:207-40 (1994); and Gibbs, C.L. and Barclay, C.J. Cardiac efficiency, Cardiovasc. Res. 30:627-634 (1995). Una definición de eficiencia mecánica cardíaca es la proporción entre la potencia cardíaca externa y el gasto de energía cardíaca por parte del ventrículo izquierdo. Véase, Lopaschuk G.D., et al., Myocardial Fatty Acid Metabolism in Health and Disease, Phys. Rev. 90:207-258 (2010). Otra definición es la proporción entre el trabajo sistólico y el consumo de oxígeno, que oscila entre el 20 y el 25 % en el corazón humano normal Visser, F., Measuring cardiac efficiency: is it useful? Hear Metab. 39:3-4 (2008). Otra definición es la proporción entre el volumen sistólico y la presión arterial media. Se puede usar cualquier definición apropiada de eficiencia cardíaca para medir los efectos de los compuestos de la divulgación.
La presente divulgación también proporciona métodos para alterar el metabolismo cardíaco en un sujeto para aumentar la oxidación de glucosa en relación con la oxidación de ácidos grasos. Los métodos pueden incluir proporcionar una composición de la divulgación, tal como cualquiera de los compuestos descritos anteriormente, incluidos los compuestos representados por las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) o formulaciones de los mismos.
Los métodos pueden incluir proporcionar un compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa, como se describe anteriormente, y un compuesto que promueve la respiración mitocondrial, como se describe anteriormente. Los compuestos se pueden proporcionar como componentes de una única molécula, como moléculas separadas en una única composición o como composiciones separadas.
Los métodos también pueden incluir proporcionar una molécula precursora de NAD+, como se ha descrito anteriormente. En métodos que implican proporcionar un compuesto que cambia el metabolismo cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa, un compuesto que promueve la respiración mitocondrial y una molécula precursora de NAD+, los compuestos pueden proporcionarse como componentes de una única molécula, dos moléculas diferentes o tres moléculas diferentes. Los compuestos se pueden proporcionar en una, dos, tres o cualquier cantidad de composiciones diferentes. Los compuestos se pueden proporcionar juntos, por separado o en cualquier combinación. Los compuestos pueden proporcionarse simultánea o secuencialmente. Los compuestos se pueden proporcionar a diferentes intervalos, con diferente frecuencia, en diferentes cantidades o en diferentes dosis.
La presente divulgación también proporciona métodos de tratamiento de afecciones al proporcionar composiciones de la divulgación. La afección puede ser una enfermedad cardíaca, como insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, miocardiopatía diabética, cardiopatía reumática, cardiopatía valvular, aneurisma, aterosclerosis, presión arterial alta (hipertensión), enfermedad arterial periférica, angina, aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad coronaria, ataque cardíaco, aterosclerosis, enfermedad vascular cerebral, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, aterosclerosis, miocardiopatía, enfermedad pericárdica, cardiopatía valvular o enfermedad cardíaca congénita.
Ejemplos
Protocolo
Se analizaron los efectos de los compuestos de la divulgación sobre la función mitocondrial. Las células HepG2 se dosificaron con el compuesto de prueba y en tiempo real se midieron los niveles de oxígeno extracelular y el pH usando el analizador de flujo XFe96 (Seahorse Biosciences). La tecnología XFe usa sensores de estado sólido para medir simultáneamente la tasa de consumo de oxígeno (OCR) y la tasa de acidificación extracelular (ECAR) para determinar los efectos sobre la fosforilación oxidativa (OXPHOS) y la glucólisis simultáneamente. Luego, las células se sometieron a una exposición secuencial a diversos inhibidores de la función mitocondrial para evaluar el metabolismo celular.
Interpretación de datos.
Un compuesto se identificó como compuesto activo mitocondrial positivo cuando provocó un cambio en la tasa de consumo de oxígeno (OCR) o la tasa de acidificación extracelular (ECAR) en ausencia de citotoxicidad. La citotoxicidad se determinó cuando se inhibieron tanto OXPHOS (OCR) como la glucólisis (ECAR).
Definición de parámetros mitocondriales.
La tasa de consumo de oxígeno (OCR) es una medida del contenido de oxígeno en medios extracelulares. Los cambios en OCR indican efectos sobre la función mitocondrial y pueden ser bidireccionales. Una disminución se debe a una inhibición de la respiración mitocondrial, mientras que un aumento puede indicar un desacoplador, en el que la respiración no está vinculada a la producción de energía.
OCR del compuesto - OCR no mitocondrial
OCR OCR basal - OCR no mitocondrial
La tasa de acidificación extracelular (ECAR) es la medida de la concentración de protones extracelulares (pH). Un aumento en la señal significa un aumento en la velocidad del número de iones de pH (de este modo, disminuye el valor de pH) y se ve como un aumento en la glucólisis. ECAR se expresa como una fracción del control basal (tasa antes de la adición del compuesto).
ECAR del compuesto
ECAR = ---------------------- ----------
ECAR basal
La capacidad de reserva es la capacidad medida de las células para responder a un aumento en la demanda de energía. Una reducción indica disfunción mitocondrial. Esta medida demuestra lo cerca que está la célula del límite bioenergético.
OCR de FCCP - OCR no mitocondrial
capacidad de reserva = ----------------------------------------------------------OCR basal - OCR no mitocondrial
Prueba de estrés mitocondrial.
Se agregaron secuencialmente una serie de compuestos a las células para evaluar un perfil bioenergético, los efectos de los compuestos de prueba en parámetros tales como la fuga de protones y la capacidad de reserva. Esto se puede usar para ayudar a comprender los posibles mecanismos de toxicidad mitocondrial. Se agregaron los siguientes compuestos en orden: (1) oligomicina, (2) FCCP y (3) rotenona y antimicina A.
La oligomicina es un inhibidor conocido de la ATP sintasa y previene la formación de ATP. El tratamiento con oligomicina proporciona una medida de la cantidad de consumo de oxígeno relacionado con la producción de ATP y el recambio de ATP. La adición de oligomicina da como resultado una disminución de la OCR en condiciones normales, y la OCR residual está relacionada con la fuga natural de protones.
FCCP es un protonóforo y es un desacoplador conocido del consumo de oxígeno de la producción de ATP. El tratamiento FCCP permite la transferencia máxima alcanzable de electrones y la tasa de consumo de oxígeno y proporciona una medida de la capacidad de reserva.
La rotenona y la antimicina A son inhibidores conocidos del complejo I y III de la cadena de transporte de electrones, respectivamente. El tratamiento con estos compuestos inhibe completamente el transporte de electrones, y cualquier consumo de oxígeno residual se debe a la actividad no mitocondrial a través de enzimas que requieren oxígeno. Definición de mecanismos.
Un inhibidor de la cadena de transporte de electrones es un inhibidor de la respiración mitocondrial que provoca un aumento de la glucólisis como respuesta adaptativa (por ejemplo, disminución de OCR y aumento de ECAR).
La inhibición del consumo de oxígeno también puede deberse a la disponibilidad reducida de sustratos (por ejemplo, glucosa, ácidos grasos, glutamina, piruvato), por ejemplo, a través de la inhibición del transportador. Los compuestos que reducen la disponibilidad de sustratos son inhibidores de sustratos. Un inhibidor de sustrato no da como resultado un aumento de la glucólisis (por ejemplo, disminución de OCR, ausencia de respuesta en ECAR).
Los compuestos que inhiben el acoplamiento del procedimiento de oxidación de la producción de ATP se conocen como desacopladores. Estos dan como resultado un aumento en la respiración mitocondrial (OCR) pero la inhibición de la producción de ATP.
La figura 1 es una tabla que resume los efectos de diversos compuestos sobre la función mitocondrial.
La figura 2 es una tabla que resume los efectos de la nicotinamida en diversos parámetros funcionales mitocondriales. La figura 3 es una serie de gráficos que muestran los efectos de la nicotinamida sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 4 es una serie de gráficos que muestran los efectos de la nicotinamida sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 5 es una tabla que resume los efectos de una combinación de trimetazidina y nicotinamida sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 6 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de trimetazidina y nicotinamida sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 7 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de trimetazidina y nicotinamida sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 8 es una tabla que resume los efectos del succinato sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales. La figura 9 es una serie de gráficos que muestran los efectos del succinato sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 10 es una serie de gráficos que muestran los efectos del succinato sobre la tasa de acidificación extracelular. La figura 11 es una tabla que resume los efectos del compuesto CV-8816 sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 12 es una serie de gráficos que muestran los efectos del compuesto CV-8816 sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 13 es una serie de gráficos que muestran los efectos del compuesto CV-8816 sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 14 es una tabla que resume los efectos del compuesto CV-8814 sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 15 es una serie de gráficos que muestran los efectos del compuesto CV-8814 sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 16 es una serie de gráficos que muestran los efectos del compuesto CV-8814 sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 17 es una tabla que resume los efectos de la trimetazidina sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 18 es una serie de gráficos que muestran los efectos de la trimetazidina sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 19 es una serie de gráficos que muestran los efectos de la trimetazidina sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 20 es una tabla que resume los efectos del compuesto CV-8815 sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 21 es una serie de gráficos que muestran los efectos del compuesto CV-8815 sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 22 es una serie de gráficos que muestran los efectos del compuesto CV-8815 sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 23 es una tabla que resume los efectos de una combinación de succinato, nicotinamida y trimetazidina sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 24 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de succinato, nicotinamida y trimetazidina sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 25 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de succinato, nicotinamida y trimetazidina sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 26 es una tabla que resume los efectos de una combinación de análogo 2 de trimetazidina y nicotinamida sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 27 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de análogo 2 de trimetazidina y nicotinamida sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 28 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de análogo 2 de trimetazidina y nicotinamida sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 29 es una tabla que resume los efectos de una combinación de análogo 1 de trimetazidina y nicotinamida sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 30 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación del análogo 1 de trimetazidina y nicotinamida sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 31 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de análogo 1 de trimetazidina y nicotinamida sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 32 es una tabla que resume los efectos de una combinación de análogo 3 de trimetazidina y nicotinamida sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 33 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación del análogo 3 de trimetazidina y nicotinamida sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 34 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de análogo 3 de trimetazidina y nicotinamida sobre la tasa de acidificación extracelular.
La figura 35 es una tabla que resume los efectos de una combinación de succinato y nicotinamida sobre diversos parámetros funcionales mitocondriales.
La figura 36 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de succinato y nicotinamida sobre la tasa de consumo de oxígeno y la capacidad de reserva.
La figura 37 es una serie de gráficos que muestran los efectos de una combinación de succinato y nicotinamida sobre la tasa de acidificación extracelular.
Efecto de las composiciones sobre el flujo coronario, la función cardiaca y el tamaño del infarto.
Se analizó el efecto de las composiciones sobre el flujo coronario, la función cardiaca y el tamaño del infarto.
La figura 38 es un esquema del método de isquemia-reperfusión (IR) utilizado para analizar los efectos de las composiciones de la descripción sobre el flujo coronario, la función cardíaca y el tamaño del infarto. En el tiempo 0, los ratones recibieron (1) 20 (j M de trimetazidina (TMZ), (2) 2 (j M de cada uno de trimetazidina, nicotinamida y succinato (TNF), (3) 20 (j M de cada uno de trimetazidina, nicotinamida y succinato (TNS), o (4) el vehículo de administración (CON). A los 20 minutos se indujo isquemia y se analizó el flujo coronario. A los 50 minutos se inició la reperfusión para restaurar el flujo sanguíneo. A los 170 minutos, se analizó el flujo coronario y la función cardíaca, y luego los corazones se conservaron, seccionaron y se midió el tamaño del infarto mediante tinción con cloruro de trifeniltetrazolio (TTC).
La figura 39 es un gráfico de flujo coronario después de IR. Los datos se expresan como la proporción entre el flujo cardíaco a los 170 minutos y el flujo cardíaco a los 20 minutos. El tratamiento con TNS preservó el flujo coronario después del IR. Los datos en bruto se proporcionan en las tablas 1-2.
Tabla 1.
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0002
Tabla 2.
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La figura 40 es un gráfico de la presión desarrollada del ventrículo izquierdo (LVDP) después del IR. Las barras azules indican LVDP a los 20 minutos y las barras naranjas indican LVDP a los 170 minutos. El tratamiento con TMZ, TNS y TNF evitó una disminución de la función cardíaca después del IR. Los datos en bruto se proporcionan en las tablas 3­ 6.
Tabla 3.
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Figure imgf000026_0001
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Tabla 4.
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Tabla 5.
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Tabla 6.
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La figura 41 muestra imágenes de cortes de corazón teñidos con TTC después del IR. El tratamiento con TMZ y TNS redujo el tamaño del infarto después del IR.
La figura 42 es un gráfico del tamaño del infarto después del IR. El tratamiento con TMZ y TNS redujo el tamaño del infarto después del IR. Los datos en bruto se proporcionan en las tablas 7-55.
Tabla 7: Valores en bruto de CN11
Figure imgf000033_0001
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Tabla 8: Resumen de CN11
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Tabla 9: Valores en bruto de CN12
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Figure imgf000035_0001
Tabla 10: Resumen de CN12
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Tabla 11: Valores en bruto de TNS1
Figure imgf000035_0002
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Tabla 12: Resumen de TNS1
Sin IS 46.67
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Tabla 13: Valores en bruto de TNS2
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Tabla 14: Resumen de TNS2
Figure imgf000038_0003
Tabla 15: Valores en bruto de TNF1
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
Tabla 16: Resumen de TNF1
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Tabla 17: Valores en bruto de TNF2
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Tabla 18: Resumen de TNF2
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Tabla 19: Valores en bruto de TNS3
Figure imgf000041_0001
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Tabla 20: Resumen de TNS3
Figure imgf000042_0003
Tabla 21: Valores en bruto de TNS4
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0002
Tabla 22: Resumen de TNS4
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Tabla 23: Valores en bruto de TNF3
1 1551
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
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Tabla 24: Resumen de TNF3
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Tabla 25: Valores en bruto de TNF4
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Tabla 26: Resumen de TNF4
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Tabla 27 : Valores en bruto de TNS5
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Figure imgf000047_0001
Tabla 28: Resumen de TNS5
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Tabla 29: Valores en bruto de TNS6
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Tabla 30: Resumen de TNS6
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Tabla 31: Valores en bruto de CN13
Figure imgf000049_0002
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Tabla 32: resumen CN13
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Tabla 33: Valores en bruto de CN14
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Figure imgf000051_0001
Tabla 34: Resumen de CN14
Sin IS 32.62
IS 62.74
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Tabla 35: Valores en bruto de TNF5
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Tabla 36: Resumen de TNF5
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Tabla 37 : Valores en bruto de TNF6
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Figure imgf000054_0001
Tabla 38: Resumen de TNF6
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Tabla 39: Valores en bruto de TNS7
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Tabla 40: Resumen de TNS7
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Tabla 41: Valores en bruto de TNS8
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Tabla 42: Resumen de TNS8
Figure imgf000057_0003
Tabla 43: Valores en bruto de TNF7
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Tabla 44: Resumen de TNF7
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Tabla 45: Valores en bruto de TNF8
1 1553
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2 572 2.58
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30 1731 14.35
Tabla 46: Resumen de TNF8
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Tabla 47: Valores en bruto de TNS9
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Tabla 48: Resumen de TNS9
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Tabla 49: Valores en bruto de TNS10
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Figure imgf000062_0001
Tabla 50: Resumen de TNS10
Figure imgf000062_0002
IS/LV 26 % Tabla 51: Valores en bruto de TNF9
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Figure imgf000064_0001
Tabla 52: Resumen de TNF9
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Tabla 53: Valores en bruto de TNF10
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Tabla 54: Resumen de TNF10
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Tabla 55: Datos de imagen compuesta
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Figure imgf000066_0001
Los resultados muestran que una combinación de trimetazidina, nicotinamida y succinato a 20 pM preservó el flujo coronario y la recuperación funcional cardíaca y disminuyó el tamaño del infarto en corazones aislados después de la isquemia-reperfusión. Esta combinación fue más efectiva para disminuir el tamaño del infarto que TMZ único. Una combinación de trimetazidina, nicotinamida y succinato a 2 pM no pareció disminuir la lesión miocárdica por isquemiareperfusión.
Este estudio sugirió que la combinación de trimetazidina, nicotinamida y succinato a 20 pM generó una mejor protección contra la lesión por isquemia-reperfusión en el sistema de Langendorff.
La figura 43 es un esquema del método usado para analizar los efectos de las composiciones de la divulgación sobre la función cardíaca. Después de la constricción aórtica transversal (TAC) o de un procedimiento simulado, a los ratones se les administró uno de los siguientes a través de una minibomba osmótica: CV8814 a 5.85 mg/kg/día (CV4); CV8814 a 5.85 mg/kg/día, ácido nicotínico a 1.85 mg/kg/día y succinato a 2.43 mg/kg/día (TV8); o solución salina (SA). Los ecocardiogramas se midieron inmediatamente después de TAC, tres semanas después de TAC y 6 semanas después de TAC. Los ratones se sacrificaron a las 6 semanas y se analizaron los tejidos.
La figura 44 muestra corazones de ratones seis semanas después de un procedimiento simulado (SIMULADO), TAC seguido de administración de solución salina (TAC), TAC seguido de administración de CV4 (CV4) o TAC seguido de administración de TV8.
La figura 45 es un gráfico del peso del corazón en relación con el peso corporal seis semanas después de la constricción aórtica transversal. Los tratamientos son como se indica en relación con la fig. 44.
La figura 46 es un gráfico del peso del corazón seis semanas después de la constricción aórtica transversa. Los tratamientos son como se indica en relación con la fig. 44.
La figura 47 muestra gráficos de acortamiento fraccional (FS) y fracción de eyección (EF) en puntos de tiempo indicados después de la constricción aórtica transversal. Los tratamientos son como se indica en relación con la fig.
44.
La figura 48 es un gráfico del diámetro sistólico final del ventrículo izquierdo en los puntos de tiempo indicados después de la constricción aórtica transversal. Los tratamientos son como se indica en relación con la fig. 44.
La figura 49 es un gráfico de la dimensión del tabique intraventricular en puntos de tiempo indicados después de la constricción aórtica transversal. Los tratamientos son como se indica en relación con la fig. 44.
La figura 50 es un gráfico de la masa ventricular izquierda en los puntos de tiempo indicados después de la constricción aórtica transversal. Los tratamientos son como se indica en relación con la fig. 44.
La figura 51 es un gráfico del tiempo de relajación isovolumétrica en puntos de tiempo indicados después de la constricción aórtica transversal. Los tratamientos son como se indica en relación con la fig. 44.
La figura 52 es un gráfico de la proporción de flujo de velocidad máxima en la diástole temprana frente a la diástole tardía en puntos de tiempo indicados después de la constricción aórtica transversal. Los tratamientos son como se indica en relación con la fig. 44.
La figura 53 es un gráfico de la presión desarrollada en el ventrículo izquierdo seis semanas después de la constricción aórtica transversal. Los tratamientos son como se indica en relación con la fig. 44.
La figura 54 es un gráfico de la tasa de aumento de la presión del ventrículo izquierdo seis semanas después de la constricción aórtica transversal. Los tratamientos son como se indica en relación con la fig. 44.
Esquemas de síntesis química.
Los compuestos de la divulgación incluyen 2-(4-(2,3,4-trimetoxibencil)piperazin-1-il)etano-1-ol (denominado en este documento CV8814) y los compuestos de la invención incluyen nicotinato de 2-(4-(2,3,4-trimetoxibencil)piperazin-1-il)etilo (denominado en este documento CV-8972). Estos compuestos se pueden sintetizar según el siguiente esquema:
Etapa 1:
Figure imgf000067_0001
2.3.4- 2-(4-(2,3,4-tri m etoxi b e n ci I: trimetoxibenzaldehido 2-(piperaiin-1-il)etan-1ül piperaun-1-il;etan-1-ol
Figure imgf000067_0002
2-( 4-(2,3,4-tri m etoxi b e n ci I; piperazin-1 -il)etan-1 -ol Di HCI C1SH?8N,CI204= 383.31
CV8814
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0003
- - , , -trimetoxibencil jpiperazin
-1-n; etilo piperazin-l-il)etilo
Figure imgf000068_0002
0H C IC 21H32CI3N 3O 43 H C I- 524 86
CV8972
El producto se convirtió en el polimorfo deseado por recristalización. El porcentaje de agua y la proporción metanol:metil etil cetona (MEK) se variaron en diferentes lotes usando 2.5 g de producto.
En el lote MBA 25, 5 % de agua w/r/t del volumen total de disolvente (23 volúmenes) que contiene 30 % de metanol: se usó MEK al 70 % para la precipitación. El rendimiento fue del 67 % de monohidrato de CV-8972. Se determinó por KF que el contenido de agua era del 3.46 %.
En el lote MBA 26, 1.33 % de agua w/r/t del volumen total de disolvente (30 volúmenes) que contiene 20 % de metanol: Se usó MEK al 80 % para la precipitación. El rendimiento fue del 86.5 % de monohidrato de CV-8972. Se determinó por KF que el contenido de agua era del 4.0 %. El producto se secó al vacío a 40 °C, durante 24 horas para disminuir el contenido de agua al 3.75 %.
En el lote MBA 27, 3 % agua w/r/t del volumen total de disolvente (32 volúmenes) que contiene 22 % metanol: Se usó MEK al 78 % para la precipitación. El rendimiento fue del 87.22 % de monohidrato de CV-8972. Se determinó por KF que el contenido de agua era del 3.93 % después de 18 horas de secado a temperatura ambiente al vacío. El producto se secó adicionalmente al vacío a 40 °C, durante 24 horas para disminuir el contenido de agua al 3.54 %.
En otros lotes, la proporción y el volumen total de disolvente se mantuvieron constantes al 20 % de metanol: 80 % MEK y 30 volúmenes en lotes usando 2.5 g de producto, y solamente se varió el porcentaje de agua.
En el lote MBA 29, se agregó 1.0 equivalente de agua. El material se aisló y se secó al vacío a 40 °C, durante 24 horas. Se determinó por KF que el contenido de agua era del del 0.89 %, lo que muestra que la forma de monohidrato no se estaba formando estequiométricamente.
En el lote MBA 30, se agregó un 3 % de agua. El material se aisló y se secó al vacío a 40 °C, durante 24 horas. Se determinó por KF que el contenido de agua era del 3.51 %, lo que muestra que se está formando monohidrato con la adición de un exceso de agua.
En el lote MBA 31, se agregó un 5 % de agua. El material se aisló y se secó al vacío a 40 °C, durante 24 horas. Se determinó por KF que el contenido de agua era del 3.30 %, lo que muestra que se está formando monohidrato con la adición de un exceso de agua.
Los resultados se resumen en la tabla 56.
Figure imgf000070_0001
Metabolismo de compuestos en perros.
Se analizó el metabolismo de diversos compuestos en perros.
La figura 55 es un gráfico que muestra los niveles de CV-8814 (triángulos sólidos, líneas continuas) y trimetazidina (triángulos vacíos, líneas discontinuas) después de la administración intravenosa de CV-8834 a 2.34 mg/kg. CV-8834 es un compuesto de fórmula (II) en la que y = 1.
La figura 56 es un gráfico que muestra los niveles de CV-8814 (triángulos sólidos, líneas continuas) y trimetazidina (triángulos vacíos, líneas discontinuas) después de la administración oral de CV-8834 a 77.4 mg/kg.
La figura 57 es un gráfico que muestra los niveles de CV-8814 (triángulos sólidos, líneas continuas) y trimetazidina (triángulos vacíos, líneas discontinuas) después de la administración oral de CV-8834 a 0.54 mg/kg.
La figura 58 es un gráfico que muestra los niveles de CV-8814 (triángulos sólidos, líneas continuas) y trimetazidina (triángulos vacíos, líneas discontinuas) después de la administración oral de CV-8834 a 1.08 mg/kg.
La figura 59 es un gráfico que muestra los niveles de CV-8814 (triángulos sólidos, líneas continuas) y trimetazidina (triángulos vacíos, líneas discontinuas) después de la administración oral de CV-8834 a 2.15 mg/kg.
Los datos de las figuras 55-59 se resume en la tabla 57.
Tabla 57
Figure imgf000071_0001
La figura 60 es un gráfico que muestra los niveles de trimetazidina después de la administración oral de CV-8972 a 1.5 mg/kg (triángulos) o la administración intravenosa de trimetazidina a 2 mg/kg (cuadrados).
La figura 61 es un gráfico que muestra los niveles de CV-8814 después de la administración oral de CV-8972 a 1.5 mg/kg (triángulos) o la administración intravenosa de CV-8814 a 2.34 mg/kg (cuadrados).
La figura 62 es un gráfico que muestra los niveles de CV-8814 después de la administración intravenosa de CV-8834 a 4.3 mg/kg (cuadrados) o la administración oral de CV-8834 a 2.15 mg/kg (triángulos).
La figura 63 es un gráfico que muestra los niveles de CV-8814 después de la administración intravenosa de CV-8814 a 2.34 mg/kg (cuadrados) o la administración oral de CV-8814 a 2.34 mg/kg (triángulos).
Los datos de las figuras 60-63 se resume en la tabla 58.
Tabla 58.
Figure imgf000072_0001
Efecto de CV-8814 sobre la actividad enzimática
El efecto de CV-8814 sobre la actividad de diversas enzimas se analizó en ensayos in vitro. La actividad enzimática se analizó en presencia de CV-8814 10 pM usando condiciones de tiempo, temperatura, sustrato y solución reguladora que se optimizaron para cada enzima en base a la bibliografía publicada. No se observó una inhibición del 50 % o superior para ninguna de las siguientes enzimas: ATPasa, Na+/K+, corazón de cerdo; colinesterasa, acetilo, ACES, humana; ciclooxigenasa COX-1, humana; ciclooxigenasa COX-2, humana; monoaminooxidasa MAO-A, humana; monoaminooxidasa MAO-B, humana; peptidasa, enzima convertidora de angiotensina, conejo; peptidasa, CTSG (catepsina G), humana; fosfodiesterasa PDE3, humana; Fosfodiesterasa PDE4, humana; proteína serina/treonina quinasa, PKC, no selectiva, rata; proteína tirosina quinasa, receptor de insulina, humano; proteína tirosina quinasa, LCK, humana; adenosina A1, humana; Adenosina A2A, humana; adrenérgico a-iA, rata; adrenérgico a-m, rata; adrenérgico a1D, humano; adrenérgico a2A, humano; adrenérgico a2B, humano; adrenérgico p1, humano; adrenérgico p2, humano; andrógeno (testosterona), humano; angiotensina AT1, humano; bradicinina B2, humano; canal de calcio tipo L, benzotiazepina, rata; canal de calcio tipo L, dihidropiridina, rata; canal de calcio tipo L, fenilalquilamina, rata; canal de calcio tipo N, rata; cannabinoide CB1, humano; cannabinoide CB2, humano; quimiocina CCR1, humana; quimiocina CXCR2 (IL-8Rb), humana; colecistoquinina CCK1 (CCKa), humano; colecistoquinina CCK2 (CCKb), humano; dopamina D1, humano; dopamina D2L, humano; dopamina D2S, humano; endotelina eTa, humana; estrógeno ERa, humano; GABAa, canal de cloruro, TBOB, rata; GABAa, Flunitrazepam, Central, rata; GABAa, Ro-15-1788, hipocampo, rata; GABAb1a, humana; glucocorticoide humano; glutamato, AMPA, rata; glutamato, Kainato, rata; glutamato, metabotrópico, mGlu5, humano; glutamato, NMDA, agonismo, rata; glutamato, NMDA, glicina, rata; glutamato, NMDA, fenciclidina, rata; glutamato, NMDA, poliamina, rata; glicina, estricnina-sensible, rata; histamina H1, humana; Histamina H2, humana; melanocortina MC1, humana; melanocortina MC4, humana; Muscarínico M1, humano; Muscarínico M2, humano; Muscarínico M3, humano; Muscarínico M4, humano; Neuropéptido YY1, humano; acetilcolina nicotínica humana; acetilcolina nicotínica a1, bungarotoxina humana; Opiáceo 81 (Op1, DOP), humano; Opiáceo k (OP2, KOP), humano; Opiáceo p (OP3, MOP), humano; factor activador de plaquetas (PAF), humano; canal de potasio [KATP], hámster; canal de potasio hERG, humano; PPARy, humano; progesterona PR-B, humana; Serotonina (5-hidroxitriptamina) 5 -HT1A, humana; Serotonina (5-hidroxitriptamina) 5 -HT1B, humana; Serotonina (5-hidroxitriptamina) 5-HT2A, humana; Serotonina (5-hidroxitriptamina) 5-HT2B, humana; Serotonina (5-hidroxitriptamina) 5-HT2C, humana; Serotonina (5-hidroxitriptamina) 5 -HT3, humana; canal de sodio, sitio 2, rata; Taquiquinina NK1, humana; transportador, adenosina, conejillo de indias; transportador, Dopamina (DAT), humana; transportador, GABA, rata; transportador, norepinefrina (NET), humana; Transportador, serotonina (5-hidroxitriptamina) (SERT), humana; y vasopresina V ia , humana.
Análisis de las propiedades del lote CV-8972
Se preparó y analizó CV-8972 (nicotinato de 2-(4-(2,3,4-trimetoxibencil)piperazin-1-il)etilo, sal de HCl, monohidrato). Se determinó que el lote tenía una pureza del 99.62 % mediante HPLC.
La figura 64 es un gráfico que muestra el perfil de elución de HPLC de un lote de CV-8972.
La figura 65 es un gráfico que muestra el análisis de las especies moleculares presentes en un lote de CV-8972. La figura 66 es un par de gráficos que muestran perfiles de elución de HPLC de especies moleculares presentes en un lote de CV-8972.
La figura 67 es un par de gráficos que muestran perfiles de elución de HPLC de especies moleculares presentes en un lote de CV-8972.
La figura 68 es un gráfico que muestra el análisis de difracción de rayos X en polvo de un lote de CV-8972.
La figura 69 es un gráfico que muestra el análisis de difracción de rayos X en polvo de lotes de CV-8972. El lote 289-MBA-15-A, que se muestra en azul, contiene la forma B de CV-8972, el lote 276-MBA-172, que se muestra en negro, contiene la forma A de CV-8972 y el lote 289-MBA-16, que se muestra en rojo, contiene una mezcla de las formas A y B.
La figura 70 es un gráfico que muestra la calorimetría de barrido diferencial y el análisis gravimétrico térmico del lote 276-MBA-172 de CV-8972.
La figura 71 es un gráfico que muestra la sorción dinámica de vapor (DVS) del lote 276-MBA-172 de CV-8972. La figura 72 es un gráfico que muestra la calorimetría de barrido diferencial y el análisis gravimétrico térmico del lote 289-MBA-15-A de CV-8972.
La figura 73 es un gráfico que muestra la sorción dinámica de vapor (DVS) del lote 289-MBA-15-A de CV-8972. La figura 74 es un gráfico que muestra el análisis de difracción de rayos X en polvo de muestras de CV-8972. Una muestra previa a DVS del lote 276-MBA-172 se muestra en azul, una muestra previa a DVS del lote 289-MBA-15-A se muestra en rojo y una muestra posterior a DVS del lote 289-MBA-15- A se muestra en negro.
La figura 75 es un gráfico que muestra la calorimetría de barrido diferencial y el análisis gravimétrico térmico del lote 289-MBA-16 de CV-8972.
La figura 76 es un gráfico que muestra el análisis de difracción de rayos X en polvo de muestras de CV-8972. La forma B se muestra en verde, la forma A se muestra en azul, una muestra de una lechada de etanol del lote 289-MBA-15-A se muestra en rojo y una muestra de una lechada de etanol del lote 289-MBA-16 se muestra en negro.
Se analizó la estabilidad de CV-8972.
Las muestras del lote 289-MBA-15-A (que contiene la forma B) se agregaron a diversos disolventes, se incubaron en diversas condiciones y se analizaron mediante difracción de rayos X en polvo. Los resultados se resumen en la tabla 59.
Tabla 59.
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0003
Se agregaron muestras del lote 289-MBA-16 (que contenía las formas A y B) a diversos disolventes, se incubaron en diversas condiciones y se analizaron mediante difracción de rayos X en polvo. Los resultados se resumen en la tabla 60.
Tabla 60.
Figure imgf000074_0001
La figura 77 es un gráfico que muestra el análisis de difracción de rayos X en polvo de muestras de CV-8972. Una muestra que contiene la forma B se muestra en azul, una muestra que contiene la forma A se muestra en rojo y una muestra que contiene una mezcla de las formas A y C se muestra en negro.
Se analizó la estabilidad de CV-8972. Las muestras acuosas que contenían CV-8972 a diferentes concentraciones y pH se incubaron durante diversos periodos y se analizaron. Los resultados se muestran en la tabla 61.
Tabla 61.
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Se agregaron muestras del lote S-18-0030513 (que contenía la forma A) a diversos disolventes, se incubaron en diversas condiciones y se analizaron mediante difracción de rayos X en polvo. Los resultados se resumen en la tabla 62.
Tabla 62.
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000077_0001
Se agregaron muestras del lote 289-MBA-16 (que contenía las formas A y B) a diversos disolventes, se incubaron en diversas condiciones y se analizaron mediante difracción de rayos X en polvo. Los resultados se resumen en la tabla 63.
Tabla 63.
Figure imgf000077_0002
La figura 78 es un gráfico que muestra la calorimetría de barrido diferencial y el análisis gravimétrico térmico de muestras que contienen la forma A de CV-8972. Una muestra de una lechada de agua y acetato de etanol se muestra con líneas continuas, una muestra de una lechada de agua con metanol se muestra con líneas discontinuas regulares y una muestra de una lechada de agua con etanol se muestra con líneas discontinuas.
La figura 79 es un gráfico que muestra la calorimetría de barrido diferencial y el análisis gravimétrico térmico de una muestra que contiene la forma A de CV-8972. Antes del análisis, la muestra se secó a 100 °C, durante 20 minutos.
Se analizó la estabilidad de las muestras que contenían la forma A de CV-8972 en respuesta a la humedad. Las muestras se incubaron a 40 °C, 75 % de humedad relativa durante diversos periodos y se analizaron. Los resultados se muestran en la tabla 64.
Tabla 64.
Figure imgf000077_0003
Se analizó la estabilidad en solución acuosa de la forma A de CV-8972. Las muestras acuosas que contenían CV-8972 a diferentes concentraciones y pH se incubaron durante diversos periodos y se analizaron. Los resultados se muestran en la tabla 65.
Tabla 65.
Figure imgf000078_0001
Se analizó la cantidad de CV-8972 presente en diversas composiciones de dosificación. Los resultados se muestran en la tabla 66.
Tabla 66.
Figure imgf000078_0002
Proporción cerebro-plasma de compuestos in vivo
La proporción cerebro-plasma de trimetazidina y CV-8814 se analizó después de la administración intravenosa de los compuestos a ratas. Las soluciones de dosificación se analizaron mediante espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida (LC-MS/MS). Los resultados se muestran en la tabla 67.
Tabla 67.
Figure imgf000079_0001
Las concentraciones de los compuestos en el cerebro y el plasma se analizaron 2 horas después de administrar los compuestos a 1 mg/kg a las ratas. Los resultados de las ratas tratadas con trimetazidina se muestran en la tabla 68. Los resultados de las ratas tratadas con CV-8814 se muestran en la tabla 69.
Tabla 68: Ratas tratadas con TMZ
Figure imgf000079_0002
Tabla 69: Ratas tratadas con CV-8814
Figure imgf000079_0003
La proporción promedio de B:P para las ratas tratadas con trimetazidina fue de 2.33 ± 0.672. La proporción promedio de B:P para las ratas tratadas con trimetazidina fue de 1.32 ± 0.335.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula (X):
    Figure imgf000080_0001
    2. Un compuesto representado por la fórmula (X), según la reivindicación 1, para su uso como medicamento.
    3. El compuesto para su uso según la reivindicación 2, para tratar una enfermedad, trastorno o afección que se selecciona del grupo que consiste en insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, miocardiopatía diabética, cardiopatía reumática, cardiopatía valvular, aneurisma, aterosclerosis, hipertensión arterial, enfermedad arterial periférica, angina, aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad coronaria, ataque cardíaco, aterosclerosis, enfermedad vascular cerebral, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, aterosclerosis, miocardiopatía, enfermedad pericárdica, cardiopatía valvular y enfermedad cardíaca congénita.
    4. El compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que la enfermedad, trastorno o afección es insuficiencia cardíaca o angina.
    5. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que el compuesto se formula para administración oral.
    6. El compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que la formulación comprende un formato seleccionado del grupo que consiste en comprimido, pastilla, comprimido para deshacer en la boca, suspensión acuosa, suspensión oleosa, emulsión, cápsula dura, cápsula blanda y jarabe.
    7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1.
    8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección que se selecciona del grupo que consiste en insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, miocardiopatía diabética, cardiopatía reumática, cardiopatía valvular, aneurisma, aterosclerosis, hipertensión arterial, enfermedad arterial periférica, angina, aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad coronaria, ataque cardíaco, aterosclerosis, enfermedad vascular cerebral, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, aterosclerosis, miocardiopatía, enfermedad pericárdica, cardiopatía valvular y enfermedad cardíaca congénita.
    9. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, en la que la enfermedad, trastorno o afección es insuficiencia cardíaca o angina.
    10. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que la composición está formulada para administración oral.
    11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que la composición comprende un formato seleccionado del grupo que consiste en comprimido, pastilla, comprimido para deshacer en la boca, suspensión acuosa, suspensión oleosa, emulsión, cápsula dura, cápsula blanda y jarabe.
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