CN111093662A - 用于提高心脏代谢效率的组合物和方法 - Google Patents

用于提高心脏代谢效率的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

提供了用于提高心脏代谢效率的组合物和方法。

Description

用于提高心脏代谢效率的组合物和方法
本申请要求于2018年3月26日提交的美国临时专利申请第62/647,926号、于2018年3月2日提交的美国临时专利申请第62/637,434号、于2018年2月16日提交的美国临时专利申请第62/710,316号、于2017年6月23日提交的美国临时专利申请第62/524,237号和于2017年6月20日提交的美国临时专利申请第62/522,214号的权益和优先权，这些美国临时专利申请中的每个美国临时专利申请的内容通过引用并入。
技术领域
本申请涉及用于提高心脏代谢效率的组合物和方法。
背景技术
心脏病是全球造成死亡的主要原因，2015年在全球范围内有1500万人死于心脏病。在许多形式的心脏病中，心脏效率的降低由线粒体能量代谢的变化引起。线粒体是源自葡萄糖和脂肪酸的代谢物被氧化以产生高能分子的亚细胞区室。增加心脏中的脂肪酸氧化会减少葡萄糖氧化，并且反之亦然。葡萄糖氧化是更高效的能源，但在某些类型的心脏病(如心力衰竭、缺血性心脏病和糖尿病性心肌病)中，脂肪酸氧化在心脏线粒体中占主导。因此，心脏的泵血能力降低。
修复心肌线粒体中的葡萄糖氧化与脂肪酸氧化之间平衡的现有药物存在严重不足之处。其中最重要的是，此类药物只能解决问题的一部分：对脂肪酸氧化而不是葡萄糖氧化的依赖会使能量产生效率降低10％，但是心脏病患者的心脏效率通常降低高达30％。因此，通过改变线粒体代谢来改善心脏功能的现有方法是不令人满意的，并且每年仍有数百万人死于心脏病。
发明内容
本发明提供了刺激心脏葡萄糖氧化和线粒体呼吸的组合物。这些组合物包含将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物(如曲美他嗪(trimetazidine))，以及促进线粒体呼吸的化合物(如琥珀酸盐)。这些组合物还可以包含如烟酸等充当合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)(其也促进线粒体呼吸)的前体的分子。优选地，这些组合物包含曲美他嗪衍生物、琥珀酸盐和任选地NAD+前体以单个分子的形式共价连接的化合物。此类化合物可以在体内代谢以使单独的组分发挥独特的生化作用，从而相对于脂肪酸氧化增加葡萄糖氧化并且改善心脏中的整体线粒体呼吸。本发明还提供了通过提供本发明的组合物来改变心脏代谢的方法。
因为这些组合物同时将心脏代谢向葡萄糖氧化改变并增加线粒体呼吸，因此其可用作用于治疗以脂肪酸氧化升高为特征的心脏病(如心力衰竭、缺血性心脏病和糖尿病性心肌病)的治疗剂。通过将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化，这些组合物使能源的使用更高效。此外，这些组合物刺激葡萄糖氧化和脂肪酸氧化两者共用的并且在心脏病患者中还可能受损的代谢途径。一些本发明的组合物包含包括共价偶联到一种或多种线粒体呼吸激活剂的曲美他嗪的化合物。
此外，曲美他嗪可能对该人群的一部分引起帕金森氏病症状。在不受任何特定理论或作用机制的限制的情况下，据信，以较大分子的组分的形式递送曲美他嗪还可以提高其功效并减轻其副作用。
在一个方面，本发明包含由式(I)表示的化合物：
A-L-B (I)，
其中A是将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物，L是连接子，并且B是促进线粒体呼吸的化合物。
将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的该化合物可以是曲美他嗪、乙莫克舍(etomoxir)、哌克昔林(perhexiline)、PPAR激动剂、丙二酰辅酶A脱羧酶抑制剂或二氯乙酸盐。
促进线粒体呼吸的该化合物可以是柠檬酸循环的中间体或可以被代谢以进入柠檬酸循环的分子。例如，该化合物可以是琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、丙酮酸盐、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸盐或β-羟基戊酸盐。
该连接子可以是可以在体内切割的任何合适的连接子。该连接子可以是烷氧基。该连接子可以是任何长度的聚乙二醇。优选地，该连接子由(CH2CH2O)X表示，其中x＝1-15。
该化合物可以包含共价连接到该化合物的另一组分的NAD+前体分子。该NAD+前体分子可以是烟酸、烟酰胺或烟酰胺核糖。该NAD+前体分子可以连接到改变心脏代谢的该化合物、促进线粒体呼吸的该化合物或该连接子。该NAD+前体分子可以通过另外的连接子连接到另一组分。优选地，该NAD+前体分子通过1,3-丙二醇键连接到促进线粒体呼吸的该化合物。
该式(I)化合物可以由式(II)表示：
Figure BDA0002394428520000031
其中y＝1-3。
该式(I)化合物可以由式(III)表示：
Figure BDA0002394428520000032
其中y＝1-3。
在另一方面，本发明包含一种由式(IV)表示的化合物：
Figure BDA0002394428520000033
其中R1、R2和R3独立地为H或(C1-C4)烷基；R4和R5合起来是＝O、-O(CH2)mO-或-(CH2)m-，其中m＝2-4，或R4是H，并且R5是OR14、SR14或(CH2CH2O)nH，其中R14是H或(C1-C4)烷基，并且n＝1-15；并且R6是任选地在一个或多个环位置处被杂原子取代的单环或多环结构，其中每个环位置任选地包括一个或多个取代基。
R6的一个或多个环位置可以包含取代基，该取代基包含促进线粒体呼吸的化合物，如琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、丙酮酸盐、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸盐或β-羟基戊酸盐。该取代基可以包含连接子，如(CH2CH2O)X，其中x＝1-15。该取代基可以包含NAD+前体分子，如烟酸、烟酰胺和烟酰胺核糖。
R6的环位置上的该取代基可以是
Figure BDA0002394428520000041
其中y＝1-3。
R6的环位置上的该取代基可以是
Figure BDA0002394428520000042
其中y＝1-3。
R6可以是
Figure BDA0002394428520000043
该式(IV)化合物可以具有由式(IX)或式(X)表示的结构：
Figure BDA0002394428520000044
Figure BDA0002394428520000051
在另一方面，本发明包含由式(V)表示的化合物：
Figure BDA0002394428520000052
其中R1、R2和R3独立地为H或(C1-C4)烷基；R4和R8合起来是＝O、-O(CH2)mO-或-(CH2)m-，其中m＝2-4，或R4是H，并且R8是H、OR14、SR14或(CH2CH2O)nH，其中R14是H或(C1-C4)烷基，并且n＝1-15；R9、R10、R12和R13独立地为H或(CH2CH2O)ZH，其中z＝1-6；并且R11包括促进线粒体呼吸的化合物。
促进线粒体呼吸的该化合物可以是柠檬酸循环的中间体或可以被代谢以进入柠檬酸循环的分子。例如，该化合物可以是琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、丙酮酸盐、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸盐或β-羟基戊酸盐。
R11可以包含连接子，如聚乙二醇。例如，R11可以包含(CH2CH2O)X，其中x＝1-15。
R11可以是
Figure BDA0002394428520000053
其中y＝1-3。
R11可以包含NAD+前体分子。例如，R11可以包含烟酸、烟酰胺和烟酰胺核糖。
R11可以是
Figure BDA0002394428520000061
其中y＝1-3。
在一个方面，本发明包含由式(VII)表示的化合物：
A-C (VII)，
其中A是将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物，并且C是NAD+前体分子。A和C可以共价连接。
将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的该化合物可以是曲美他嗪、乙莫克舍、哌克昔林、PPAR激动剂、丙二酰辅酶A脱羧酶抑制剂或二氯乙酸盐。
将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的该化合物可以用乙二醇部分聚乙二醇化。将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的该化合物可以具有多个乙二醇部分，如一个、两个、三个、四个、五个或更多个乙二醇部分。该乙二醇部分可以由(CH2CH2O)X表示，其中x＝1-15。该乙二醇部分可以在将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的该化合物与该NAD+前体分子之间形成共价键。该乙二醇部分可以与将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的该化合物与该NAD+前体分子之间的共价键分离。将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的该化合物可以是曲美他嗪的聚乙二醇化形式。
该NAD+前体分子可以是烟酸、烟酰胺或烟酰胺核糖。
该式(VII)化合物可以包含共价连接到曲美他嗪的聚乙二醇化形式的烟酸。该烟酸可以通过聚乙二醇化部分(即，通过乙二醇键)共价连接。该烟酸可以通过曲美他嗪部分共价连接。
该式(VII)化合物可以具有如上所示由式(X)表示的结构。
在一个方面，本发明包含由式(VIII)表示的化合物：
A-L-C (VIII)，
其中A是将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物，L是连接子，并且C是NAD+前体分子。A可以共价连接到L，并且L可以共价连接到C。
将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的该化合物、该连接子和该NAD+前体分子可以如上文关于其它式的化合物所述。
该式(VIII)化合物可以具有如上所示由式(X)表示的结构。
这些化合物中的任何化合物可以包含针对同位素富集的一个或多个原子。例如，这些化合物可以具有被氘和氚代替的一个或多个氢原子。该一个或多个同位素富集的原子可以位于该化合物内的任何位置处。
在一个方面，本发明包含包括A、B和C中的至少两个的组合物，其中A是如上所述将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物，B是如上所述促进线粒体呼吸的化合物，并且C是如上所述的NAD+前体分子。这些组合物可以包含A、B和C。组分A、B和C中的每个组分可以作为单独分子提供，或这些组分中的两个或更多个组分可以以单个分子的形式共价连接。例如，组分A和组分B可以以单个分子的形式共价连接，并且组分C可以作为单独分子提供。
这些组合物可以包含两个或更多个包含组分A、B和C中的两个或更多个组分的单独分子的共晶体。例如，共晶体可以包含(1)式(I)、(III)、(IV)或(V)的化合物和(2)烟酸、烟酰胺或烟酰胺核糖。优选地，该共晶体包含烟酰胺。
在一个方面，本发明包含提高受试者的心脏代谢效率的方法。这些方法包含提供如上所述由式(I)表示的化合物。在这些方法中，该式(I)化合物可以包含上文关于本发明的化合物描述的特征中的任何特征。
在一个方面，本发明包含提高受试者的心脏代谢效率的方法。这些方法包含提供将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物、促进线粒体呼吸的化合物以及任选地作为NAD+前体分子的化合物。
将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖的该化合物可以是曲美他嗪、乙莫克舍、哌克昔林、PPAR激动剂、丙二酰辅酶A脱羧酶抑制剂或二氯乙酸盐。
促进线粒体呼吸的该化合物可以是柠檬酸循环的中间体或可以被代谢以进入柠檬酸循环的分子，如琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、丙酮酸盐、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸盐或β-羟基戊酸盐。
该NAD+前体分子可以是烟酸、烟酰胺或烟酰胺核糖。
这些化合物可以以任何合适的形式提供。这些化合物可以以单个组合物的形式提供。可替代地，这些化合物可以不以单个组合物的形式提供。例如，这些化合物中的一种或两种化合物可以以单个组合物的形式提供，并且另一种化合物可以以单独组合物的形式提供。可替代地，每种组合物均可以以单独组合物的形式提供。这些化合物可以同时或按顺序提供。这些化合物可以以不同的间隔、不同的频率或不同的量提供。
据信，可以使用曲美他嗪治疗的任何疾病将受益于本文所述的更具功效性且副作用较少的本发明化合物。示例性疾病是涉及线粒体功能受损或脂肪酸氧化改变的疾病，如心力衰竭疾病、心脏功能障碍疾病或肌肉肌病疾病。示例性方法涉及提供本文所述的组合物或将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖代谢的化合物、促进线粒体呼吸的化合物和/或任选地NAD+前体分子的任何组合。
附图说明
图1是总结了各种化合物对线粒体功能的影响的表。
图2是总结了烟酰胺对各种线粒体功能参数的影响的表。
图3是示出了烟酰胺对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图4是示出了烟酰胺对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图5是总结了曲美他嗪和烟酰胺的组合对各种线粒体功能参数的影响的表。
图6是示出了曲美他嗪和烟酰胺的组合对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图7是示出了曲美他嗪和烟酰胺的组合对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图8是总结了琥珀酸盐对不同线粒体功能参数的影响的表。
图9是示出了琥珀酸盐对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图10是示出了琥珀酸盐对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图11是总结了化合物CV-8816对各种线粒体功能参数的影响的表。
图12是示出了化合物CV-8816对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图13是示出了化合物CV-8816对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图14是总结了化合物CV-8814对各种线粒体功能参数的影响的表。
图15是示出了化合物CV-8814对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图16是示出了化合物CV-8814对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图17是总结了曲美他嗪对各种线粒体功能参数的影响的表。
图18是示出了曲美他嗪对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图19是示出了曲美他嗪对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图20是总结了化合物CV-8815对各种线粒体功能参数的影响的表。
图21是示出了化合物CV-8815对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图22是示出了化合物CV-8815对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图23是总结了琥珀酸盐、烟酰胺和曲美他嗪的组合对各种线粒体功能参数的影响的表。
图24是示出了琥珀酸盐、烟酰胺和曲美他嗪的组合对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图25是示出了琥珀酸盐、烟酰胺和曲美他嗪的组合对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图26是总结了曲美他嗪类似物2和烟酰胺的组合对各种线粒体功能参数的影响的表。
图27是示出了曲美他嗪类似物2和烟酰胺的组合对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图28是示出了曲美他嗪类似物2和烟酰胺的组合对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图29是总结了曲美他嗪类似物1和烟酰胺的组合对各种线粒体功能参数的影响的表。
图30是示出了曲美他嗪类似物1和烟酰胺的组合对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图31是示出了曲美他嗪类似物1和烟酰胺的组合对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图32是总结了曲美他嗪类似物3和烟酰胺的组合对各种线粒体功能参数的影响的表。
图33是示出了曲美他嗪类似物3和烟酰胺的组合对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图34是示出了曲美他嗪类似物3和烟酰胺的组合对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图35是总结了琥珀酸盐和烟酰胺的组合对各种线粒体功能参数的影响的表。
图36是示出了琥珀酸盐和烟酰胺的组合对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图37是示出了琥珀酸盐和烟酰胺的组合对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图38是用于分析本发明的组合物对冠脉血流量的影响的缺血再灌注(IR)方法的示意图。
图39是IR之后的冠脉血流量的图表。
图40是IR之后的左心室发展压(LVDP)的图表。
图41示出了IR之后的经过TTC染色的心脏切片的图像。
图42是IR之后的梗死面积的图表。
图43是用于分析本发明的组合物对心脏功能的影响的方法的示意图。
图44示出了主动脉弓缩窄之后六周的小鼠心脏。
图45是主动脉弓缩窄之后六周的心脏重量相对于体重的图表。
图46是主动脉弓缩窄之后六周的心脏重量的图表。
图47示出了主动脉弓缩窄之后在所指示时间点处的缩短分数(FS)和射血分数(EF)的曲线图。
图48是主动脉弓缩窄之后在所指示时间点处的左心室收缩末期直径的曲线图。
图49是主动脉弓缩窄之后在所指示时间点处的室间隔尺寸的曲线图。
图50是主动脉弓缩窄之后在所指示时间点处的左心室质量的曲线图。
图51是主动脉弓缩窄之后在所指示时间点处的等容舒张时间的图表。
图52是主动脉弓缩窄之后在所指示时间点处的舒张早期的峰速流量与舒张晚期的峰速流量的比率的图表。
图53是主动脉弓缩窄之后六周的左心室发展压的图表。
图54是主动脉弓缩窄之后六周的左心室压力上升的速率的图表。
图55是示出了静脉内施用CV-8834之后CV-8814和曲美他嗪的水平的曲线图。
图56是示出了口服施用CV-8834之后CV-8814和曲美他嗪的水平的曲线图。
图57是示出了口服施用CV-8834之后CV-8814和曲美他嗪的水平的曲线图。
图58是示出了口服施用CV-8834之后CV-8814和曲美他嗪的水平的曲线图。
图59是示出了口服施用CV-8834之后CV-8814和曲美他嗪的水平的曲线图。
图60是示出了口服施用CV-8972或静脉内施用曲美他嗪之后曲美他嗪的水平的曲线图。
图61是示出了口服施用CV-8972或静脉内施用CV-8814之后CV-8814的水平的曲线图。
图62是示出了静脉内施用CV-8834或口服施用CV-8834之后CV-8814的水平的曲线图。
图63是示出了静脉内施用CV-8814或口服施用CV-8814之后CV-8814的水平的曲线图。
图64是示出了一批CV-8972的HPLC洗脱曲线的曲线图。
图65是示出了对存在于一批CV-8972中的分子物种的分析的曲线图。
图66是示出了存在于一批CV-8972中的分子物种的HPLC洗脱曲线的一对曲线图。
图67是示出了存在于一批CV-8972中的分子物种的HPLC洗脱曲线的一对曲线图。
图68是示出了对一批CV-8972的X-射线粉末衍射分析的曲线图。
图69是示出了对多批CV-8972的X-射线粉末衍射分析的曲线图。
图70是示出了对一批CV-8972的差示扫描量热法和热重分析的曲线图。
图71是示出了一批CV-8972的动态蒸气吸附(DVS)的曲线图。
图72是示出了对一批CV-8972的差示扫描量热法和热重分析的曲线图。
图73是示出了一批CV-8972的动态蒸气吸附(DVS)的曲线图。
图74是示出了对CV-8972的样品的X-射线粉末衍射分析的曲线图。
图75是示出了对一批CV-8972的差示扫描量热法和热重分析的曲线图。
图76是示出了对CV-8972的样品的X-射线粉末衍射分析的曲线图。
图77是示出了对CV-8972的样品的X-射线粉末衍射分析的曲线图。
图78是示出了对含CV-8972的形式A的样品的差示扫描量热法和热重分析的曲线图。
图79是示出了对含CV-8972的形式A的样品的差示扫描量热法和热重分析的曲线图。
具体实施方式
本发明提供了通过同时将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化并增加线粒体呼吸来提高心脏代谢效率的组合物。葡萄糖氧化和脂肪酸氧化是相互竞争底物的能量产生性代谢途径。在葡萄糖氧化中，葡萄糖在细胞的胞质溶胶中通过糖酵解分解为丙酮酸盐。然后，丙酮酸盐进入线粒体，在线粒体中，丙酮酸盐被转化成乙酰辅酶A(乙酰CoA)。在线粒体中发生的脂肪酸的β氧化中，来自长链脂肪酸的两个碳单元按顺序转化为乙酰辅酶A。
由葡萄糖或脂肪酸的氧化产生能量的其余步骤为这两个途径共用。乙酰辅酶A通过柠檬酸循环氧化成二氧化碳(CO2)，这导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)转化成其还原形式NADH。NADH进而驱动线粒体电子传递链。电子传递链包括一系列四个线粒体膜结合复合物，这些复合物通过氧化还原反应转移电子并跨膜泵送质子以产生质子梯度。电子传递链的氧化还原反应需要分子氧(O2)。最后，质子梯度使另一膜结合酶复合物能够形成高能ATP分子，这些ATP分子是大多数细胞反应的能源。
在许多类型的心脏病中，通过心脏线粒体进行的能量产生的整体效率降低。在某种程度上，这是由于在许多类型的心脏病中，对脂肪酸氧化依赖性相比对葡萄糖氧化的依赖性增加。相比于脂肪酸氧化，葡萄糖氧化是更高效的能量产生途径，如通过每消耗一个O2分子产生的ATP分子的数量测量的。然而，其它代谢变化导致心脏病患者的心脏效率降低。例如，在心力衰竭中，整体线粒体氧化代谢可能受损，并且在缺血性心脏病中，能量产生由于氧气供应有限而减少。如上所述，包含几个氧化还原反应和氧气驱动的质子传递的最后的ATP合成步骤为葡萄糖氧化途径和脂肪酸氧化途径两者共用。因此，在许多情况下，将平衡从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化本身不足以恢复全部心脏效率，因为下游过程也受到影响。
本发明提供了通过使用多种机制改变线粒体代谢来提高心脏效率的组合物。通过包含将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的组分和一种或多种促进线粒体呼吸的其它组分，这些组合物触发用于产生能量的途径的改变并且同时改进整体线粒体氧化功能。因此，与仅实现向葡萄糖氧化改变的化合物相比，本发明的组合物在恢复心脏病(如心力衰竭、缺血性心脏病和糖尿病性心肌病)患者的心脏能力方面更有效。
在一些实施例中，这些组合物是由式(I)表示的化合物：
A-L-B (I)，
其中A是将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物，L是连接子，并且B是促进线粒体呼吸的化合物。
组分A可以是将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的任何合适的化合物。此类化合物可以基于其作用机制分类。参见Fillmore,N.,等人,《心脏衰竭、缺血性心脏病和糖尿病性心肌病中的线粒体脂肪酸氧化改变(Mitochondrial fatty acid oxidationalterations in heart failure,ischemic heart disease and diabeticcardiomyopathy)》,《英国药理学杂志(Brit.J.Pharmacol.)》171:2080-2090(2014)，该文献通过引用并入本文。
一类葡萄糖改变性化合物包含直接抑制脂肪酸氧化的化合物。这类化合物包含丙二酰辅酶A脱羧酶(MCD)、肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT-1)或线粒体脂肪酸氧化的抑制剂。线粒体脂肪酸氧化抑制剂包含曲美他嗪和在WO 2002/064576中描述的其它化合物，该文献通过引用并入本文。曲美他嗪结合到线粒体内膜和线粒体外膜上的不同位点，并且影响线粒体的离子渗透性和代谢功能两者。Morin,D.,等人,《有证据表明存在参与调节线粒体通透性转换孔的[3H]-曲美他嗪结合位点(Evidence for the existence of[3H]-trimetazidine binding sites involved in the regulation of the mitochondrialpermeability transition pore)》,《英国药理学杂志》123:1385-1394(1998)，该文献通过引用并入本文。MCD抑制剂包含CBM-301106、CBM-300864、CBM-301940、5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢异噁唑-3-甲酰氨、5-(N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)吗啉-4-甲酰氨基)戊酸甲酯以及描述于以下文献中的其它化合物：Chung,J.F.,等人,《发现作为心脏保护剂的有效且可口服的丙二酰辅酶A脱羧酶抑制剂(Discovery of Potent and Orally Available Malonyl-CoA DecarboxylaseInhibitors as Cardioprotective Agents)》,《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》49:4055-4058(2006)；Cheng J.F.等人,《小分子丙二酰辅酶A脱羧酶抑制剂的合成与构效关系(Synthesis and structure-activity relationship of small-molecule malonylcoenzyme A decarboxylase inhibitors)》,《药物化学杂志》49:1517-1525(2006)；美国公开第2004/0082564号；和WO 2002/058698，这些文献通过引用并入本文。CPT-1抑制剂包含羟苯甘氨酸(oxfenicine)、哌克昔林、乙莫克舍和描述于以下文献中的其它化合物：WO2015/018660；WO 2008/109991；WO 2009/015485；美国公开第2011/0212072号；和WO 2009/156479，这些文献通过引用并入本文。
另一类葡萄糖改变性化合物包含直接刺激葡萄糖氧化的化合物。此类化合物的实例描述于以下文献中：美国公开第2003/0191182号；WO 2006/117686；美国专利第8,202,901，这些文献通过引用并入本文。
另一类葡萄糖改变性化合物包含降低对心脏进行供给的循环脂肪酸的水平的化合物。此类化合物的实例包含PPARα和PPARγ的激动剂，这些激动剂包含：贝特类药物，如氯贝特(clofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、环丙贝特(ciprofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)和非诺贝特(fenofibrate)；以及噻唑烷二酮类，GW-9662；以及描述于美国专利第9096538号中的其它化合物，该文献通过引用并入本文。
组分L可以是任何合适的连接子。优选地，该连接子可以在体内切割以释放组分A和B。该连接子可以是烷氧基。该连接子可以是任何长度的聚乙二醇。该连接子可以由(CH2CH2O)x表示，其中x＝1-15，或由(CH2CH2O)x表示，其中x＝1-3。其它合适的连接子包含1,3-丙二醇、重氮化合物连接子、亚磷酰胺连接子、二硫化物连接子、可切割肽、亚氨基二乙酸连接子、硫醚连接子以及描述于以下文献中的其它连接子：Leriche,G.等人,《化学生物学中的可切割连接子(Cleavable linkers in chemical biology)》,《生物有机与药物化学(Bioorg.Med.Chem.)》20:571-582(2012)；WO 1995000165；和美国专利第8461117号，这些文献通过引用并入本文。
组分B可以是促进线粒体呼吸的任何化合物。例如，组分B可以是柠檬酸循环的中间体或可以被代谢以进入柠檬酸循环的分子，如琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、丙酮酸盐、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸盐或β-羟基戊酸盐。如果这些分子用于生物合成目的，则柠檬酸循环的中间体可能被耗尽，从而导致由柠檬酸循环生成ATP的效率不高。然而，由于补缺的效应，提供柠檬酸循环的一个中间体会导致随着循环转动而恢复所有中间体。因此，柠檬酸循环的中间体可以促进线粒体呼吸。
该化合物可以包含NAD+前体分子。NAD+是重要的氧化剂，其在柠檬酸循环的多个反应中充当辅酶。在这些反应中，NAD+被还原为NADH。相反，当NADH向线粒体电子传递链供给电子时，NADH被氧化回NAD+。在人体中，NAD+可以由色氨酸重新合成，但量不足以满足代谢需求。因此，NAD+还通过补救途径合成，该补救途径使用必须从饮食中供应的前体。补救途径用于NAD+合成的前体中有烟酸、烟酰胺和烟酰胺核糖。通过提供NAD+前体(如烟酸、烟酰胺或烟酰胺核糖)，该化合物促进NAD+合成。
在本发明的化合物中包含NAD+前体允许化合物以多种方式刺激心脏线粒体中的能量产生。首先，组分A将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为固有地具有更高效率的葡萄糖氧化。接下来，组分B确保柠檬酸循环的中间体以适当的水平存在，并且不会被耗尽或受到限制。因此，葡萄糖源性乙酰辅酶A被高效地氧化。最后，NAD+前体提供必需的辅酶，该辅酶在氧化形式与还原形式之间循环以促进呼吸。在氧化形式中，NAD+驱动柠檬酸循环的反应。在还原形式中，NADH促进电子传递以产生能够实现ATP合成的质子梯度。因此，由乙酰辅酶A的氧化产生的化学势被高效地转化为可以用于各种细胞功能的ATP。
NAD+前体分子可以以任何合适的方式共价连接到该化合物。例如，其可以连接到A、L或B，并且其可以直接连接或通过另一个连接子进行连接。优选地，其通过可以在体内切割的连接子进行连接。NAD+前体分子可以通过1,3-丙二醇键进行连接。
该化合物可以共价连接到聚乙二醇(PEG)的一个或多个分子，即，该化合物可以被聚乙二醇化。在许多情况下，分子的聚乙二醇化降低其免疫原性，这阻止这些分子从体内清除并且允许其在循环中保持更长时间。该化合物可以含有任何尺寸的PEG聚合物。例如，PEG聚合物可以具有1-500个(CH2CH2O)单元。PEG聚合物可以具有任何合适的几何形状，如直链、支链、星形构型或梳状构型。该化合物可以在任何位点处被聚乙二醇化。例如，该化合物可以在组分A、组分B、组分L或NAD+前体(如果存在的话)上被聚乙二醇化。该化合物可以在多个位点处被聚乙二醇化。对于在多个位点处聚乙二醇化的化合物，各种PEG聚合物可以具有相同或不同的尺寸以及相同或不同的构型。
该化合物可以是曲美他嗪的聚乙二醇化形式。例如，该化合物可以由式(VI)表示：
Figure BDA0002394428520000151
其中位置A、B、C、D和E处的碳原子中的一个或多个碳原子和/或位置F处的氮原子被-(CH2CH2O)nH取代，并且n＝1-15。在位置A、B、C、D和E处的碳原子可以具有两种PEG取代基。在具有多个PEG链的分子中，不同的PEG链可以具有相同或不同的长度。
式(I)化合物可以由式(II)表示：
Figure BDA0002394428520000152
其中y＝1-3。
式(I)化合物可以由式(III)表示：
Figure BDA0002394428520000161
其中y＝1-3。
本发明还提供了由式(IV)表示的化合物：
Figure BDA0002394428520000162
其中R1、R2和R3独立地为H或(C1-C4)烷基；R4和R5合起来是＝O、-O(CH2)mO-或-(CH2)m-，其中m＝2-4，或R4是H，并且R5是OR14、SR14或(CH2CH2O)nH，其中R14是H或(C1-C4)烷基，并且n＝1-15；并且R6是任选地在一个或多个环位置处被杂原子取代的单环或多环结构，其中每个环位置任选地包括一个或多个取代基。
R6可以是任何尺寸的单环或多环结构。例如，该结构可以含有3-22个原子，不包含结合到环位置中的原子的氢原子。该结构可以包含一个或多个烷基、烯基或芳香环。该结构可以包含一个或多个杂原子，即除了碳以外的原子。例如，杂原子可以是氧、氮、硫或磷。
R6的一个或多个环位置可以包含取代基，该取代基包含如上文关于式(I)的组分B所述的促进线粒体呼吸的化合物。该取代基可以包含如上文关于式(I)的组分L所述的连接子。该取代基可以包含如上文关于式(I)的化合物所述的NAD+前体分子。
R6的环位置上的该取代基可以是
Figure BDA0002394428520000171
其中y＝1-3。
R6的环位置上的该取代基可以是
Figure BDA0002394428520000172
其中y＝1-3。
R6可以是
Figure BDA0002394428520000173
对于包含曲美他嗪前药、类似物、衍生物的一些本发明的化合物，有利的是用单个乙二醇部分取代曲美他嗪部分。因此，本发明的优选组合物包含：式(I)和(VIII)的化合物，其含有连接子，其中x＝1；式(II)和(III)的化合物，其中y＝1；式(V)的化合物，其中z＝1；式(VI)的化合物，其中n＝1；以及式(VII)的化合物，其中A通过单个乙二醇部分连接到C。在不希望受理论的束缚的情况下，单个乙二醇部分与曲美他嗪部分的连接可以提高曲美他嗪的生物利用度。
式(IV)的化合物可以具有由式(IX)或式(X)表示的结构：
Figure BDA0002394428520000174
Figure BDA0002394428520000181
本发明还提供了由式(V)表示的化合物：
Figure BDA0002394428520000182
其中R1、R2和R3独立地为H或(C1-C4)烷基；R4和R8合起来是＝O、-O(CH2)mO-或-(CH2)m-，其中m＝2-4，或R4是H，并且R8是H、OR14、SR14或(CH2CH2O)nH，其中R14是H或(C1-C4)烷基，并且n＝1-15；R9、R10、R12和R13独立地为H或(CH2CH2O)zH，其中z＝1-15；R11包括如上文关于式(I)的组分B所述的促进线粒体呼吸的化合物。R11可以包含如上文关于式(I)的组分L所述的连接子。
R11可以是
Figure BDA0002394428520000183
其中y＝1-3。
R11可以包含如上文关于式(I)的化合物所述的NAD+前体分子。
R11可以是
Figure BDA0002394428520000191
其中y＝1-3。
在上述一些实施例中，本发明的化合物包含以单个分子的形式通过连接子连接的多种活性剂。可能是有利的是将多种活性剂以单个分子的组分的方式递送。在不希望受特定理论的束缚的情况下，有几个原因可以解释为什么在单个分子中共同递送活性剂可能是有利的。一种可能性是：与组成药剂相比，单个大分子可以减少副作用。游离曲美他嗪在一部分患者中引起类似于帕金森氏病的症状。然而，当曲美他嗪被衍生成包含如琥珀酸盐等其它组分时，分子更加庞大并且可能无法进入游离曲美他嗪可能引起非预期效果的位点。如上所述衍生的曲美他嗪还更具亲水性，并且因此跨过血脑屏障以引起神经学效应的可能性较小。另一种可能性是曲美他嗪的修饰可以改变其药代动力学性质。因为所衍生的分子被代谢以产生活性剂，所以该活性剂逐渐释放。因此，体内活性剂的水平可能不会达到与以单次推注施用相当的量时那么高的峰值。另一种可能性是，因为本发明的化合物包含多种活性剂，因此每种活性剂(如曲美他嗪)的需求量较少。例如，曲美他嗪将代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化，并且琥珀酸盐总体上改善线粒体呼吸。因此，与仅递送曲美他嗪的化合物相比，对于给定量的曲美他嗪，提供两种药剂的化合物刺激更大程度地增加葡萄糖驱动的ATP产生。
本发明还提供了由式(VII)表示的化合物：
A-C (VII)，
其中A是将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物，并且C是NAD+前体分子。A和C可以共价连接。
将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的该化合物可以用乙二醇部分聚乙二醇化。将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的该化合物可以具有多个乙二醇部分，如一个、两个、三个、四个、五个或更多个乙二醇部分。该乙二醇部分可以由(CH2CH2O)X表示，其中x＝1-15。该乙二醇部分可以在将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的该化合物与该NAD+前体分子之间形成共价键。该乙二醇部分可以与将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的该化合物与该NAD+前体分子之间的共价键分离。
该式(VII)化合物可以包含共价连接到曲美他嗪的聚乙二醇化形式的烟酸。该烟酸可以通过聚乙二醇化部分(即，通过乙二醇键)共价连接。该烟酸可以通过曲美他嗪部分共价连接。
本发明还提供了由式(VIII)表示的化合物：
A-L-C (VIII)，
其中A是将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物，L是连接子，并且C是NAD+前体分子。A可以共价连接到L，并且L可以共价连接到C。
将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的该化合物、该连接子和该NAD+前体分子可以如上文关于其它式的化合物所述。
本发明还提供了包含以下中的至少两个的组合物：(1)将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物；(2)促进线粒体呼吸的化合物；和(3)NAD+前体分子。组合物的上述组分可以作为单独的分子提供。
组合物可以包含以下中的每一个：(1)将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物；(2)促进线粒体呼吸的化合物；和(3)NAD+前体分子。在此类组合物中，该三种组分中的每种组分都可以作为单独分子提供。可替代地，在此类组合物中，这些组分中的两种组分可以作为单个分子的一部分共价连接，并且第三种组分可以作为单独分子提供。例如，将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物可以连接到促进线粒体呼吸的化合物，并且NAD+前体可以作为单独的分子提供。
本发明的化合物可以与其它化合物作为共晶体提供。共晶体是在同一晶格中由两种或更多种不同分子构成的晶体材料。这些不同的分子可以是中性的并且在晶格内非离子地相互作用。本发明的共晶体可以包含具有一个或多个刺激线粒体呼吸或充当NAD+前体的其它分子的一种或多种本发明的化合物。例如，共晶体可以包含以下组合中的任何组合：(1)将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物和(2)NAD+前体分子；(1)促进线粒体呼吸的化合物和(2)NAD+前体分子；(1)将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物和(2)促进线粒体呼吸的化合物；(1)包括共价连接到促进线粒体呼吸的化合物的将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物的分子和(2)NAD+前体分子。在具体实施例中，共晶体可以包含(1)式(I)、(III)、(IV)、或(V)的化合物和(2)烟酸、烟酰胺或烟酰胺核糖。
这些化合物可以包含针对同位素富集的一个或多个原子。例如，这些化合物可以具有被氘和氚代替的一个或多个氢原子。同位素取代或富集可以在碳、硫、磷或其它原子处发生。化合物可以在化合物内的一个或多个位置处被同位素地取代或针对给定原子富集，或化合物可以在化合物内的给定原子的所有实例处被同位素地取代或富集。
本发明提供了含有上述化合物中的一种或多种化合物的药物组合物。含有这些化合物的药物组合物可以呈适合口服使用的形式，例如作为片剂、糖锭、锭剂、速熔剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂。旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的药剂以提供药学上雅致且可口的制剂。片剂含有这些化合物与适合于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或其可以通过已知的技术包衣以延迟在胃中的崩解和胃肠道中往下的吸收，并且由此经更长时段提供持续作用。例如，可以采用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。这些片剂还可以通过美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术进行包衣，以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。在美国专利6,214,841和美国公开2003/0232877中讨论了化合物的制备和施用，这些文献通过引用以整体并入本文。
口服使用的调配物还可以以硬明胶胶囊形式呈现，其中化合物与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊形式呈现，其中化合物与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
寻求对化合物的胃肠道水解的控制的替代性口服调配物可以使用控释调配物实现，其中本发明的化合物囊封在肠溶衣中。
水性悬浮液可以含有这些化合物与适于制造水性悬浮液的赋形剂的混合物。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇)或环氧乙烷与源自脂肪酸的偏酯和如聚氧乙烯等己糖醇与源自脂肪酸的偏酯的缩合产物)以及己糖醇酐(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。水性悬浮液还可含有：一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以通过将化合物悬浮在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如，液体石蜡)中来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加如上文阐述的甜味剂等甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加如抗坏血酸等抗氧化剂来保存。
适合于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供化合物与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂的混合物。例示了合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，还可以存在例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以呈水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油(例如，橄榄油或花生油)或矿物油(例如，液体石蜡)或这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的胶(例如，阿拉伯胶或黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如，大豆、卵磷脂和源自脂肪酸的酯或偏酯)和己糖醇酐(例如，山梨醇单油酸酯和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯))。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制。此类调配物还可以含有缓和剂、防腐剂和调味剂和/或着色剂。药物组合物可以呈无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据已知技术使用上文提到的那些适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以呈无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液的形式，例如呈1.3-丁二醇中的溶液的形式。可以采用的可接受的媒剂和溶剂有水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的固定油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在制备注射剂时可以使用如油酸等脂肪酸。
本发明的化合物可用于提高心脏效率。医学文献中存在心脏效率的各种定义。参见，例如，Schipke,J.D.《心脏效率(Cardiac efficiency)》,《心脏病学基础研究(BasicRes.Cardiol.)》89:207-40(1994)；以及Gibbs,C.L.和Barclay,C.J.《心脏效率》,《心血管研究(Cardiovasc.Res.)》30:627-634(1995)，这些文献通过引用并入本文。心脏机械效率的一种定义是外部心脏功率与左心室的心脏能量消耗的比率。参见Lopaschuk G.D.等人,《健康和患病人群中的心肌脂肪酸代谢(Myocardial Fatty Acid Metabolism in Healthand Disease)》,《物理评论(Phys.Rev.)》90:207-258(2010)，该文献通过引用并入本文。另一种定义是搏功与耗氧量之间的比率，在正常人心脏中，该比率的范围为20％到25％。Visser,F.,《测量心脏效率：有用吗？(Measuring cardiac efficiency:is it useful？)》《心脏与代谢(Hear Metab.)》39:3-4(2008)，该文献通过引用并入本文。另一种定义是搏出量与平均动脉血压的比率。心脏效率的任何合适的定义都可以用于测量本发明的化合物的效果。
本发明还提供了改变受试者的心脏代谢以相对于脂肪酸氧化增加葡萄糖氧化的方法。这些方法可以包含提供本发明的组合物，如上述化合物中的任何化合物，包含由式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)表示的化合物或其调配物。
这些方法可以包含提供如上所述将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物，以及如上所述促进线粒体呼吸的化合物。这些化合物可以以单个分子的组分、单个组合物中的单独分子或单独组合物的形式提供。
所述方法还可以包含提供如上所述的NAD+前体分子。在涉及提供将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物、促进线粒体呼吸的化合物和NAD+前体分子的方法中，化合物可以以单个分子的组分、两个不同分子或三个不同分子的形式提供。这些化合物可以以一种、两种、三种或任何数量的不同组合物的形式提供。这些化合物可以一起、单独地或以任何组合提供。这些化合物可以同时或按顺序提供。这些化合物可以以不同的间隔、不同的频率、不同的量或不同的剂量提供。
本发明还提供了通过提供本发明的组合物来治疗病症的方法。病症可以是心脏病，如心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性心肌病、风湿性心脏病、瓣膜性心脏病、动脉瘤、动脉粥样硬化、高血压、外周动脉疾病、心绞痛、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、冠心病、心脏病发作、动脉粥样硬化、脑血管疾病、中风、短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化、心肌病、心包疾病、瓣膜性心脏病或先天性心脏病。
实例
方案
分析本发明的化合物对线粒体功能的影响。对HepG2细胞给予测试化合物，并且使用XFe96通量分析仪(海马生物科学公司(Seahorse Biosciences))实时测量细胞外氧水平和pH。XFe技术使用固态传感器同时测量耗氧率(OCR)和细胞外酸化率(ECAR)两者以同时测定对氧化磷酸化(OXPHOS)和糖酵解的影响。随后，使细胞按顺序暴露于各种线粒体功能抑制剂以评估细胞代谢。
数据解释
当化合物在无细胞毒性的情况下引起耗氧率(OCR)或细胞外酸化率(ECAR)的变化时，该化合物被鉴定为阳性线粒体活性化合物。当OXPHOS(OCR)和糖酵解(ECAR)两者都被抑制时，确定细胞毒性。
线粒体参数的定义
耗氧率(OCR)是细胞外介质中的氧含量的测量。OCR的变化表明对线粒体功能的影响并且可以是双向的。减少的原因是线粒体呼吸受到抑制，而增加可以表明解联剂的存在，其中呼吸与能量产生无关。
Figure BDA0002394428520000241
细胞外酸化率(ECAR)是细胞外质子浓度(pH)的测量。信号的增加是指pH离子比率数量的增加(因此，pH值降低)并且被视为糖酵解的增加。ECAR被表示为基础对照的分数(添加化合物之前的比率)。
Figure BDA0002394428520000242
储备能力是细胞对能量需求增加做出反应的所测量能力。降低表明线粒体功能障碍。此测量表示细胞有多接近生物能量极限。
Figure BDA0002394428520000243
线粒体应激测试
将一系列化合物按顺序添加到细胞中以评估生物能量概况、测试化合物对如质子泄漏的影响以及储备能力。这可以用于辅助理解线粒体毒性的潜在机制。按顺序添加以下化合物：(1)寡霉素；(2)FCCP；和(3)鱼藤酮和抗霉素A。
寡霉素是已知的ATP合成酶抑制剂并且防止ATP的形成。寡霉素处理提供与ATP产生和ATP周转相关的耗氧量的测量。在正常情况下，添加寡霉素导致OCR降低，并且剩余的OCR与自然质子泄漏有关。
FCCP是质子载体并且是氧气消耗与ATP产生的已知解联剂。FCCP处理可以实现最大程度的电子转移和耗氧率并且提供储备能力的测量。
鱼藤酮和抗霉素A分别是电子传递链的复合物I和III的已知抑制剂。用这些化合物进行的处理会完全抑制电子传递，并且任何剩余的氧气消耗的原因均是通过需要氧气的酶产生的非线粒体活性。
机制的定义
电子传递链抑制剂是线粒体呼吸的抑制剂，该抑制剂以自适应反应(例如，降低OCR和增加ECAR)的方式引起糖酵解增加。
氧气消耗的抑制的原因还可能是由例如通过转运蛋白抑制引起的底物(例如，葡萄糖、脂肪酸、谷氨酰胺、丙酮酸盐)可用性降低。降低底物可用性的化合物是底物抑制剂。底物抑制剂不会导致糖酵解增加(例如，OCR降低，ECAR无反应)。
抑制氧化过程与ATP产生的偶联的化合物称为解联剂。解联剂导致线粒体呼吸(OCR)增加，但抑制ATP产生。
图1是总结了各种化合物对线粒体功能的影响的表。
图2是总结了烟酰胺对各种线粒体功能参数的影响的表。
图3是示出了烟酰胺对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图4是示出了烟酰胺对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图5是总结了曲美他嗪和烟酰胺的组合对各种线粒体功能参数的影响的表。
图6是示出了曲美他嗪和烟酰胺的组合对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图7是示出了曲美他嗪和烟酰胺的组合对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图8是总结了琥珀酸盐对不同线粒体功能参数的影响的表。
图9是示出了琥珀酸盐对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图10是示出了琥珀酸盐对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图11是总结了化合物CV-8816对各种线粒体功能参数的影响的表。
图12是示出了化合物CV-8816对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图13是示出了化合物CV-8816对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图14是总结了化合物CV-8814对各种线粒体功能参数的影响的表。
图15是示出了化合物CV-8814对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图16是示出了化合物CV-8814对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图17是总结了曲美他嗪对各种线粒体功能参数的影响的表。
图18是示出了曲美他嗪对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图19是示出了曲美他嗪对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图20是总结了化合物CV-8815对各种线粒体功能参数的影响的表。
图21是示出了化合物CV-8815对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图22是示出了化合物CV-8815对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图23是总结了琥珀酸盐、烟酰胺和曲美他嗪的组合对各种线粒体功能参数的影响的表。
图24是示出了琥珀酸盐、烟酰胺和曲美他嗪的组合对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图25是示出了琥珀酸盐、烟酰胺和曲美他嗪的组合对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图26是总结了曲美他嗪类似物2和烟酰胺的组合对各种线粒体功能参数的影响的表。
图27是示出了曲美他嗪类似物2和烟酰胺的组合对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图28是示出了曲美他嗪类似物2和烟酰胺的组合对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图29是总结了曲美他嗪类似物1和烟酰胺的组合对各种线粒体功能参数的影响的表。
图30是示出了曲美他嗪类似物1和烟酰胺的组合对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图31是示出了曲美他嗪类似物1和烟酰胺的组合对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图32是总结了曲美他嗪类似物3和烟酰胺的组合对各种线粒体功能参数的影响的表。
图33是示出了曲美他嗪类似物3和烟酰胺的组合对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图34是示出了曲美他嗪类似物3和烟酰胺的组合对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
图35是总结了琥珀酸盐和烟酰胺的组合对各种线粒体功能参数的影响的表。
图36是示出了琥珀酸盐和烟酰胺的组合对耗氧率和储备能力的影响的一系列曲线图。
图37是示出了琥珀酸盐和烟酰胺的组合对细胞外酸化率的影响的一系列曲线图。
组合物对冠脉血流量、心脏功能和梗死面积的影响
分析组合物对冠脉血流量、心脏功能和梗死面积的影响。
图38是用于分析本发明的组合物对冠脉血流量、心脏功能和梗死面积的影响的缺血再灌注(IR)方法的示意图。在时间0时，对小鼠给予以下：(1)20μM的曲美他嗪(TMZ)；(2)2μM的曲美他嗪、烟酰胺和琥珀酸盐(TNF)中的每一种；(3)20μM的曲美他嗪、烟酰胺和琥珀酸盐(TNS)中的每一种；或(4)递送媒剂(CON)。在20分钟时，诱导缺血并且分析冠脉血流量。在50分钟时，启动再灌注以恢复血流。在170分钟时，分析冠脉血流量和心脏功能，并且然后对心脏进行保存、切片，并且通过氯化三苯基四氮唑(TTC)染色测量梗死面积。
图39是IR之后的冠脉血流量的图表。数据表示为170分钟时的心血流量与20分钟时的心血流量的比率。TNS处理使冠脉血流量在IR之后得到维持。
在表1-2中提供了原始数据。
表1.
Figure BDA0002394428520000271
Figure BDA0002394428520000281
Figure BDA0002394428520000291
表2.
CON TMZ TNF TNS
平均值 36 40 53 62
SD 10 16 44 28
SE 3 6 14 9
图40是IR之后的左心室发展压(LVDP)的曲线图。蓝色条表示20分钟时的LVDP，并且橙色条表示170分钟时的LVDP。TMZ、TNS和TNF处理防止了心脏功能在IR后下降。在表3-6中提供了原始数据。
表3.
Figure BDA0002394428520000301
Figure BDA0002394428520000311
表4.
Figure BDA0002394428520000321
Figure BDA0002394428520000331
表5.
Figure BDA0002394428520000341
Figure BDA0002394428520000351
Figure BDA0002394428520000361
表6.
CON TMZ TNF TNS
T20 平均值 64.36 55.86 64.90 65.96
T20 SE 3.91 5.58 5.73 5.49
T170 平均值 37.09 48.91 45.16 48.27
T170 SE 5.08 5.46 11.36 7.75
图41示出了IR之后的经过TTC染色的心脏切片的图像。TMZ和TNS处理降低了IR之后的梗死面积。
图42是IR之后的梗死面积的图表。TMZ和TNS处理降低了IR之后的梗死面积。在表7-55中提供了原始数据。
表7：CN11原始值
Figure BDA0002394428520000362
Figure BDA0002394428520000371
表8：CN11概述
非IS 26.21
IS 70.86
LV 97.07
IS/LV 73％
表9：CN12原始值
Figure BDA0002394428520000372
Figure BDA0002394428520000381
表10：CN12概述
非IS 23.61
IS 71.76
LV 95.37
IS/LV 75％
表11：TNS1原始值
Figure BDA0002394428520000382
Figure BDA0002394428520000391
表12：TNS1概述
非IS 46.67
IS 56.59
LV 103.26
IS/LV 55％
表13：TNS2原始值
Figure BDA0002394428520000392
Figure BDA0002394428520000401
表14：TNS2概述
非IS 39.14
IS 60.41
LV 99.56
IS/LV 61％
表15：TNF1原始值
Figure BDA0002394428520000402
Figure BDA0002394428520000411
表16：TNF1概述
非IS 40.03
IS 53.82
LV 93.86
IS/LV 57％
表17：TNF2原始值
Figure BDA0002394428520000412
Figure BDA0002394428520000421
表18：TNF2概述
非IS 38.73
IS 80.00
LV 118.73
IS/LV 73％
表19：TNS3原始值
Figure BDA0002394428520000422
Figure BDA0002394428520000431
表20：TNS3概述
非IS 36.39
IS 61.20
LV 97.58
IS/LV 63％
表21：TNS4原始值
Figure BDA0002394428520000432
Figure BDA0002394428520000441
表22：TNS4概述
非IS 55.29
IS 57.16
LV 112.45
IS/LV 51％
表23：TNF3原始值
Figure BDA0002394428520000442
Figure BDA0002394428520000451
表24：TNF3概述
非IS 36.71
IS 54.02
LV 90.74
IS/LV 60％
表25：TNF4原始值
Figure BDA0002394428520000452
Figure BDA0002394428520000461
表26：TNF4概述
非IS 23.42
IS 70.46
LV 93.88
IS/LV 75％
表27：TNS5原始值
Figure BDA0002394428520000462
Figure BDA0002394428520000471
表28：TNS5概述
非IS 69.10
IS 36.78
LV 105.88
IS/LV 35％
表29：TNS6原始值
Figure BDA0002394428520000472
Figure BDA0002394428520000481
表30：TNS6概述
非IS 58.20
IS 32.27
LV 90.47
IS/LV 36％
表31：CN13原始值
Figure BDA0002394428520000482
Figure BDA0002394428520000491
表32：CN13概述
非IS 21.14
IS 66.52
LV 87.66
IS/LV 76％
表33：CN14原始值
Figure BDA0002394428520000492
Figure BDA0002394428520000501
表34：CN14概述
非IS 32.62
IS 62.74
LV 95.36
IS/LV 66％
表35：TNF5原始值
Figure BDA0002394428520000502
Figure BDA0002394428520000511
表36：TNF5概述
非IS 28.32
IS 76.23
LV 104.55
IS/LV 73％
表37：TNF6原始值
Figure BDA0002394428520000512
Figure BDA0002394428520000521
表38：TNF6概述
非IS 23.11
IS 87.38
LV 110.50
IS/LV 79％
表39：TNS7原始值
Figure BDA0002394428520000522
Figure BDA0002394428520000531
表40：TNS7概述
非IS 54.88
IS 27.79
LV 82.68
IS/LV 34％
表41：TNS8原始值
1 Slide30.jpg 1123
2 Slide30.jpg 11 0.05
3 Slide30.jpg 988 4.40
4 Slide30.jpg 2352
5 Slide30.jpg 279 2.25
6 Slide30.jpg 2001 16.16
7 Slide30.jpg 3274
8 Slide30.jpg 1085 7.29
9 Slide30.jpg 1821 12.24
10 Slide30.jpg 3333
11 Slide30.jpg 2048 17.20
12 Slide30.jpg 838 7.04
13 Slide30.jpg 2240
14 Slide30.jpg 793 7.08
15 Slide30.jpg 840 7.50
16 Slide30.jpg 914
17 Slide30.jpg 866 4.74
18 Slide30.jpg 64 0.35
19 Slide30.jpg 2811
20 Slide30.jpg 397 2.68
21 Slide30.jpg 2135 14.43
22 Slide30.jpg 3378
23 Slide30.jpg 588 3.83
24 Slide30.jpg 2250 14.65
25 Slide30.jpg 3241
26 Slide30.jpg 2671 23.08
27 Slide30.jpg 287 2.48
28 Slide30.jpg 2697
29 Slide30.jpg 1247 9.25
30 Slide30.jpg 23 0.17
表42：TNS8概述
非IS 38.73
IS 39.71
LV 78.44
IS/LV 51％
表43：TNF7原始值
1 Slide31.jpg 1733
2 Slide31.jpg 15 0.06
3 Slide31.jpg 1704 6.88
4 Slide31.jpg 3401
5 Slide31.jpg 719 3.38
6 Slide31.jpg 2216 10.43
7 Slide31.jpg 3789
8 Slide31.jpg 917 7.02
9 Slide31.jpg 2163 16.56
10 Slide31.jpg 4149
11 Slide31.jpg 719 5.03
12 Slide31.jpg 3423 23.93
13 Slide31.jpg 3309
14 Slide31.jpg 1479 8.49
15 Slide31.jpg 1771 10.17
16 Slide31.jpg 1777
17 Slide31.jpg 1049 4.13
18 Slide31.jpg 678 2.67
19 Slide31.jpg 3117
20 Slide31.jpg 221 1.13
21 Slide31.jpg 2281 11.71
22 Slide31.jpg 3970
23 Slide31.jpg 2416 17.65
24 Slide31.jpg 796 5.81
25 Slide31.jpg 4354
26 Slide31.jpg 3291 21.92
27 Slide31.jpg 697 4.64
28 Slide31.jpg 3316
29 Slide31.jpg 2414 13.83
30 Slide31.jpg 62 0.36
表44：TNF7概述
非IS 41.32
IS 46.57
LV 87.90
IS/LV 53％
表45：TNF8原始值
1 Slide32.jpg 1553
2 Slide32.jpg 572 2.58
3 Slide32.jpg 873 3.93
4 Slide32.jpg 3334
5 Slide32.jpg 1084 5.53
6 Slide32.jpg 1525 7.78
7 Slide32.jpg 4166
8 Slide32.jpg 2437 12.87
9 Slide32.jpg 1557 8.22
10 Slide32.jpg 4558
11 Slide32.jpg 2698 20.13
12 Slide32.jpg 1306 9.74
13 Slide32.jpg 3405
14 Slide32.jpg 2991 25.47
15 Slide32.jpg 51 0.43
16 Slide32.jpg 1543
17 Slide32.jpg 3 0.01
18 Slide32.jpg 1407 6.38
19 Slide32.jpg 3359
20 Slide32.jpg 581 2.94
21 Slide32.jpg 2011 10.18
22 Slide32.jpg 3986
23 Slide32.jpg 202 1.11
24 Slide32.jpg 3788 20.91
25 Slide32.jpg 4684
26 Slide32.jpg 425 3.08
27 Slide32.jpg 3308 24.01
28 Slide32.jpg 3498
29 Slide32.jpg 920 7.63
30 Slide32.jpg 1731 14.35
表46：TNF8概述
非IS 40.68
IS 52.97
LV 93.65
IS/LV 57％
表47：TNS9原始值
1 Slide33.jpg 2637
2 Slide33.jpg 14 0.06
3 Slide33.jpg 2081 9.47
4 Slide33.jpg 4101
5 Slide33.jpg 1571 7.28
6 Slide33.jpg 1516 7.02
7 Slide33.jpg 4527
8 Slide33.jpg 2519 18.36
9 Slide33.jpg 1555 11.34
10 Slide33.jpg 3326
11 Slide33.jpg 3188 19.17
12 Slide33.jpg 27 0.16
13 Slide33.jpg 2336
14 Slide33.jpg 1885 9.68
15 Slide33.jpg 240 1.23
16 Slide33.jpg 2343
17 Slide33.jpg 2027 10.38
18 Slide33.jpg 21 0.11
19 Slide33.jpg 3393
20 Slide33.jpg 1928 10.80
21 Slide33.jpg 945 5.29
22 Slide33.jpg 4425
23 Slide33.jpg 2984 22.25
24 Slide33.jpg 637 4.75
25 Slide33.jpg 3063
26 Slide33.jpg 773 5.05
27 Slide33.jpg 1885 12.31
28 Slide33.jpg 2324
29 Slide33.jpg 1390 7.18
30 Slide33.jpg 9 0.05
表48：TNS9概述
非IS 55.11
IS 25.86
LV 80.97
IS/LV 32％
表49：TNS10原始值
1 Slide34.jpg 1775
2 Slide34.jpg 1082 4.88
3 Slide34.jpg 348 1.57
4 Slide34.jpg 3607
5 Slide34.jpg 1823 11.12
6 Slide34.jpg 1483 9.05
7 Slide34.jpg 4313
8 Slide34.jpg 1087 6.80
9 Slide34.jpg 2173 13.60
10 Slide34.jpg 4275
11 Slide34.jpg 2471 15.03
12 Slide34.jpg 1734 10.55
13 Slide34.jpg 2864
14 Slide34.jpg 2424 18.62
15 Slide34.jpg 43 0.33
16 Slide34.jpg 1601
17 Slide34.jpg 1600 8.00
18 Slide34.jpg 16 0.08
19 Slide34.jpg 3486
20 Slide34.jpg 933 5.89
21 Slide34.jpg 935 5.90
22 Slide34.jpg 4312
23 Slide34.jpg 3250 20.35
24 Slide34.jpg 722 4.52
25 Slide34.jpg 4178
26 Slide34.jpg 3996 24.87
27 Slide34.jpg 231 1.44
28 Slide34.jpg 3046
29 Slide34.jpg 2854 20.61
30 Slide34.jpg 39 0.28
表50：TNS10概述
非IS 68.08
IS 23.66
LV 91.74
IS/LV 26％
表51：TNF9原始值
1 Slide35.jpg 1737
2 Slide35.jpg 841 2.91
3 Slide35.jpg 788 2.72
4 Slide35.jpg 3368
5 Slide35.jpg 1416 7.99
6 Slide35.jpg 1230 6.94
7 Slide35.jpg 4474
8 Slide35.jpg 1046 8.18
9 Slide35.jpg 3356 26.25
10 Slide35.jpg 4877
11 Slide35.jpg 1303 6.68
12 Slide35.jpg 3142 16.11
13 Slide35.jpg 3803
14 Slide35.jpg 2906 16.81
15 Slide35.jpg 15 0.09
16 Slide35.jpg 1719
17 Slide35.jpg 8 0.03
18 Slide35.jpg 1545 5.39
19 Slide35.jpg 3500
20 Slide35.jpg 9 0.05
21 Slide35.jpg 3382 18.36
22 Slide35.jpg 4790
23 Slide35.jpg 9 0.07
24 Slide35.jpg 4476 32.71
25 Slide35.jpg 4213
26 Slide35.jpg 1798 10.67
27 Slide35.jpg 2840 16.85
28 Slide35.jpg 3714
29 Slide35.jpg 2917 17.28
30 Slide35.jpg 342 2.03
表52：TNF9概述
非IS 35.33
IS 63.72
LV 99.05
IS/LV 64％
表53：TNF10原始值
1 Slide36.jpg 2294
2 Slide36.jpg 14 0.08
3 Slide36.jpg 2183 12.37
4 Slide36.jpg 4093
5 Slide36.jpg 189 1.34
6 Slide36.jpg 3572 25.31
7 Slide36.jpg 4330
8 Slide36.jpg 829 9.38
9 Slide36.jpg 2710 30.67
10 Slide36.jpg 2189
11 Slide36.jpg 185 1.18
12 Slide36.jpg 1581 10.11
13 Slide36.jpg 1961
14 Slide36.jpg 344 1.40
15 Slide36.jpg 1293 5.27
16 Slide36.jpg 2188
17 Slide36.jpg 1766 10.49
18 Slide36.jpg 382 2.27
19 Slide36.jpg 4243
20 Slide36.jpg 2206 15.08
21 Slide36.jpg 1246 8.52
22 Slide36.jpg 4883
23 Slide36.jpg 3763 37.76
24 Slide36.jpg 583 5.85
25 Slide36.jpg 2162
26 Slide36.jpg 2025 13.11
27 Slide36.jpg 18 0.12
28 Slide36.jpg 2558
29 Slide36.jpg 1179 3.69
30 Slide36.jpg 615 1.92
表54：TNF10概述
非IS 46.76
IS 51.20
LV 97.96
IS/LV 52％
表55：合成图像数据
IS/LV IS/LV IS/LV IS/LV
CON7 70％ TMZ3 64％ TNF1 57％ TNS1 55％
CON5 65％ TMZ1 68％ TNF2 67％ TNS2 61％
CON6 75％ TMZ2 60％ TNF3 60％ TNS3 63％
CON4 65％ TMZ7 43％ TNF4 75％ TNS4 51％
CON3 64％ TMZ8 51％ TNF5 73％ TNS5 35％
CON1 77％ TMZ5 58％ TNF6 79％ TNS6 36％
CON2 55％ TMZ6 49％ TNF7 53％ TNS7 34％
CON8 68％ TMZ9 44％ TNF8 57％ TNS8 51％
CON9 67％ TMZ10 49％ TNF9 64％ TNS9 31％
CON10 62％ TMZ4 71％ TNF10 52％ TNS10 26％
CON11 73％
CON12 75％
CON13 76％
CON14 66％
平均值 68％ 平均值 56％ 平均值 64％ 平均值 44％
SD 6％ SD 10％ SD 10％ SD 13％
SE 2％ SE 3％ SE 3％ SE 4％
TTEST 8.77E-04 1.61E-01 4.79E-06
TMZ/TNS 4.00E-02
结果表明，20μM的曲美他嗪、烟酰胺和琥珀酸盐的组合在缺血再灌注之后在离体心脏中维持了冠脉血流量和心脏功能恢复并且减少了梗死面积。这种组合比单独使用TMZ更能有效减少梗死面积。2μM的曲美他嗪、烟酰胺和琥珀酸盐的组合似乎不会减少心肌缺血-再灌注损伤。
本研究表明，20μM的曲美他嗪、烟酰胺和琥珀酸盐的组合对Langendorff系统中的缺血再灌注损伤产生更好的保护作用。
图43是用于分析本发明的组合物对心脏功能的影响的方法的示意图。在主动脉弓缩窄(TAC)或假手术后，通过渗透微型泵对小鼠给予以下之一：CV8814——5.85毫克/千克/天(CV4)；CV8814——5.85毫克/千克/天、烟酸——1.85毫克/千克/天和琥珀酸盐——2.43毫克/千克/天(TV8)；或生理盐水(SA)。紧接着TAC后、TAC之后三周和TAC之后6周测量超声心动图。在6周时处死小鼠，并且分析组织。
图44示出了在假手术(SHAM)、先TAC后盐水施用(TAC)、先TAC后CV4施用(CV4)或先TAC后TV8施用之后六周的小鼠心脏。
图45是主动脉弓缩窄之后六周的心脏重量相对于体重的图表。处理为如关于图44所示。
图46是主动脉弓缩窄之后六周的心脏重量的图表。处理为如关于图44所示。
图47示出了主动脉弓缩窄之后在所指示时间点处的缩短分数(FS)和射血分数(EF)的曲线图。处理为如关于图44所示。
图48是主动脉弓缩窄之后在所指示时间点处的左心室收缩末期直径的曲线图。处理为如关于图44所示。
图49是主动脉弓缩窄之后在所指示时间点处的室间隔尺寸的曲线图。处理为如关于图44所示。
图50是主动脉弓缩窄之后在所指示时间点处的左心室质量的曲线图。处理为如关于图44所示。
图51是主动脉弓缩窄之后在所指示时间点处的等容舒张时间的图表。处理为如关于图44所示。
图52是主动脉弓缩窄之后在所指示时间点处的舒张早期的峰速流量与舒张晚期的峰速流量的比率的图表。处理为如关于图44所示。
图53是主动脉弓缩窄之后六周的左心室发展压的图表。处理为如关于图44所示。
图54是主动脉弓缩窄之后六周的左心室压力上升的速率的图表。处理为如关于图44所示。
化学合成方案
本发明的化合物包含2-(4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(本文中也称为CV8814)和烟酸2-(4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙酯(本文中也称为CV-8972)。这些化合物可以根据下列方案合成：
阶段1：
Figure BDA0002394428520000621
阶段2：
Figure BDA0002394428520000622
阶段3：
Figure BDA0002394428520000631
通过再结晶将产物转化成所需的多晶型物。在不同批次中使用2.5g产物改变水的百分比和甲醇:甲基乙基酮(MEK)的比率。
在批次MBA 25中，将关于含有30％甲醇:70％MEK的溶剂的总体积(23体积)的5％的水用于沉淀。产率为67％的CV-8972的一水合物。通过KF测定含水量为3.46％。
在批次MBA 26中，将关于含有20％甲醇:80％MEK的溶剂的总体积(30体积)的1.33％的水用于沉淀。产率为86.5％的CV-8972的一水合物。通过KF测定含水量为4.0％。将产物在40℃下在真空下干燥24小时以将含水量降低至3.75％。
在批次MBA 27中，将关于含有22％甲醇:78％MEK的溶剂的总体积(32体积)的3％的水用于沉淀。产率为87.22％的CV-8972的一水合物。在室温下在真空下干燥18小时之后，通过KF测定含水量为3.93％。将产物在40℃下在真空下进一步干燥24小时以将含水量降低至3.54％。
在其它批次中，按批次使用2.5g产物将溶剂的比率和总体积保持处于20％甲醇:80％MEK和30体积，并仅改变水的百分比。
在批次MBA 29中，添加1.0当量的水。将材料分离并且在40℃下在真空下干燥24小时。通过KF测定含水量为0.89％，从而表明一水合物形式未以化学计量的方式形成。
在批次MBA 30中，添加3％的水。将材料分离并且在40℃下在真空下干燥24小时。通过KF测定含水量为3.51％，从而表明一水合物是随着添加过量水而形成。
在批次MBA 31中，添加5％的水。将材料分离并且在40℃下在真空下干燥24小时。通过KF测定含水量为3.30％，从而表明一水合物是随着添加过量水而形成。
结果总结于表56中。
表56.
Figure BDA0002394428520000641
化合物在狗中的代谢
在狗中分析各种化合物的代谢。
图55是示出了以2.34mg/kg静脉内施用CV-8834之后CV-8814(实心三角形，实线)和曲美他嗪(空心三角形，虚线)的水平的曲线图。CV-8834是式(II)的化合物，其中y＝1。
图56是示出了以77.4mg/kg口服施用CV-8834之后CV-8814(实心三角形，实线)和曲美他嗪(空心三角形，虚线)的水平的曲线图。
图57是示出了以0.54mg/kg口服施用CV-8834之后CV-8814(实心三角形，实线)和曲美他嗪(空心三角形，虚线)的水平的曲线图。
图58是示出了以1.08mg/kg口服施用CV-8834之后CV-8814(实心三角形，实线)和曲美他嗪(空心三角形，虚线)的水平的曲线图。
图59是示出了以2.15mg/kg口服施用CV-8834之后CV-8814(实心三角形，实线)和曲美他嗪(空心三角形，虚线)的水平的曲线图。
来自图55-59的数据总结于表57中。
表57
Figure BDA0002394428520000642
Figure BDA0002394428520000651
图60是示出了以1.5mg/kg口服施用CV-8972(三角形)或以2mg/kg静脉内施用曲美他嗪(正方形)之后曲美他嗪的水平的曲线图。
图61是示出了以1.5mg/kg口服施用CV-8972(三角形)或以2.34mg/kg静脉内施用CV-8814(正方形)之后CV-8814的水平的曲线图。
图62是示出了以4.3mg/kg静脉内施用CV-8834(正方形)或以2.15mg/kg口服施用CV-8834(三角形)之后CV-8814的水平的曲线图。
图63是示出了以2.34mg/kg静脉内施用CV-8814(正方形)或以2.34mg/kg口服施用CV-8814(三角形)之后CV-8814的水平的曲线图。
来自图60-63的数据总结于表58中。
表58.
Figure BDA0002394428520000652
CV-8814对酶活性的影响
在体外测定中分析CV-8814对各种酶的活性的影响。在存在10μM CV-8814的情况下，使用基于公开文献针对每种酶进行优化的时间、温度、底物和缓冲液的条件测定酶活性。对于以下酶中的任何酶，未观察到50％或更高的抑制：ATP酶，Na+/K+，猪心；胆碱酯酶，乙酰，ACES，人；环氧合酶COX-1，人；环氧合酶COX-2，人；单胺氧化酶MAO-A，人；单胺氧化酶MAO-B，人；肽酶，血管紧张素转换酶，兔；肽酶，CTSG(组织蛋白酶G)，人；磷酸二酯酶PDE3，人；磷酸二酯酶PDE4，人；蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，PKC，非选择性，大鼠；蛋白质酪氨酸激酶，胰岛素受体，人；蛋白质酪氨酸激酶，LCK，人；腺苷A1，人；腺苷A2A，人；肾上腺素能α1A，大鼠；肾上腺素能α1B，大鼠；肾上腺素能α1D，人；肾上腺素能α2A，人；肾上腺素能α2B，人；肾上腺素能β1，人；肾上腺素能β2，人；雄激素(睾酮)，人；血管紧张素AT1，人；缓激肽B2，人；钙通道L型，苯并硫氮杂卓，大鼠；钙通道L型，二氢吡啶，大鼠；钙通道L型，苯基烷胺，大鼠；钙通道N型，大鼠；大麻素CB1，人；大麻素CB2，人；趋化因子CCR1，人；趋化因子CXCR2(IL-8RB)，人；胆囊收缩素CCK1(CCKA)，人；胆囊收缩素CCK2(CCKB)，人；多巴胺D1，人；多巴胺D2L，人；多巴胺D2s，人；内皮素ETA，人；雄激素ERα，人；GABAA，氯通道，TBOB，大鼠；GABAA、氟硝西泮(Flunitrazepam)，中枢(Central)，大鼠；GABAA，Ro-15-1788，海马体，大鼠；GABAB1A，人；糖皮质激素，人；谷氨酸盐，AMPA，大鼠；谷氨酸盐，红藻氨酸，大鼠；谷氨酸盐，代谢型，mGlu5，人；谷氨酸盐，NMDA，激动，大鼠；谷氨酸盐，NMDA，甘氨酸，大鼠；谷氨酸盐，NMDA，苯环己哌啶，大鼠；谷氨酸盐，NMDA，多胺，大鼠；甘氨酸，士的宁敏感型(Strychnine-Sensitive)，大鼠；组胺H1，人；组胺H2，人；黑皮质素MC1，人；黑皮质素MC4，人；毒蕈碱M1，人；毒蕈碱M2，人；毒蕈碱M3，人；毒蕈碱M4，人；神经肽YY1，人；烟碱乙酰胆碱，人；烟碱乙酰胆碱α1，银环蛇毒素，人；鸦片制剂δ1(OP1、DOP)，人；鸦片制剂κ(OP2、KOP)，人；鸦片制剂μ(OP3、MOP)，人；血小板激活因子(PAF)，人；钾通道[KATP]，仓鼠；钾通道hERG，人；PPARγ，人；黄体酮PR-B，人；血清素(5-羟色胺)5-HT1A，人；血清素(5-羟色胺)5-HT1B，人；血清素(5-羟色胺)5-HT2A，人；血清素(5-羟色胺)5-HT2B，人；血清素(5-羟色胺)5-HT2C，人；血清素(5-羟色胺)5-HT3，人；钠通道，位点2，大鼠；速激肽NK1，人；转运蛋白，腺苷，豚鼠；转运蛋白，多巴胺(DAT)，人；转运蛋白，GABA，大鼠；转运蛋白，去甲肾上腺素(NET)，人；转运蛋白，血清素(5-羟色胺)(SERT)，人；以及加压素V1A，人。
CV-8972批次性质的分析
制备并分析CV-8972(烟酸2-(4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙酯，HCl盐，一水合物)。通过HPLC测定该批次的纯度为99.62％。
图64是示出了一批CV-8972的HPLC洗脱曲线的曲线图。
图65是示出了对存在于一批CV-8972中的分子物种的分析的曲线图。
图66是示出了存在于一批CV-8972中的分子物种的HPLC洗脱曲线的一对曲线图。
图67是示出了存在于一批CV-8972中的分子物种的HPLC洗脱曲线的一对曲线图。
图68是示出了对一批CV-8972的X-射线粉末衍射分析的曲线图。
图69是示出了对多批CV-8972的X-射线粉末衍射分析的曲线图。以蓝色示出的批次289-MBA-15-A含有CV-8972的形式B，以黑色示出的批次276-MBA-172含有CV-8972的形式A并且以红色示出的批次289-MBA-16含有形式A和形式B的混合物。
图70是示出了CV-8972的批次276-MBA-172的差示扫描量热法和热重分析的曲线图。
图71是示出了CV-8972的批次276-MBA-172的动态蒸气吸附(DVS)的曲线图。
图72是示出了CV-8972的批次289-MBA-15-A的差示扫描量热法和热重分析的曲线图。
图73是示出了CV-8972的批次289-MBA-15-A的动态蒸气吸附(DVS)的曲线图。
图74是示出了对CV-8972的样品的X-射线粉末衍射分析的曲线图。来自批次276-MBA-172的DVS前样品以蓝色示出，来自批次289-MBA-15-A的DVS前样品以红色示出并且来自批次289-MBA-15-A的DVS后样品以黑色示出。
图75是示出了CV-8972的批次289-MBA-16的差示扫描量热法和热重分析的曲线图。
图76是示出了对CV-8972的样品的X-射线粉末衍射分析的曲线图。形式B以绿色示出，形式A以蓝色示出，来自批次289-MBA-15-A的乙醇浆料的样品以红色示出并且来自批次289-MBA-16的乙醇料浆的样品以黑色示出。
分析CV-8972的稳定性。
将来自批次289-MBA-15-A(含有形式B)的样品添加到各种溶剂中，在各种条件下进行温育，并且通过X射线粉末衍射进行分析。结果总结于表59中。
表59.
Figure BDA0002394428520000671
Figure BDA0002394428520000681
将来自批次289-MBA-16(含有形式A和B)的样品添加到各种溶剂中，在各种条件下进行温育，并且通过X射线粉末衍射进行分析。结果总结于表60中。
表60.
Figure BDA0002394428520000682
图77是示出了对CV-8972的样品的X-射线粉末衍射分析的曲线图。含有形式B的样品以蓝色示出，含有形式A的样品以红色示出并且含有形式A和形式C的混合物的样品以黑色示出。
分析CV-8972的稳定性。将不同浓度和不同pH下的含CV-8972的水性样品温育各个时段并且进行分析。结果示出于表61中。
表61.
Figure BDA0002394428520000683
Figure BDA0002394428520000691
将来自批次S-18-0030513(含有形式A)的样品添加到各种溶剂中，在各种条件下进行温育，并且通过X射线粉末衍射进行分析。结果总结于表62中。
表62.
Figure BDA0002394428520000692
Figure BDA0002394428520000701
将来自批次289-MBA-16(含有形式A和B)的样品添加到各种溶剂中，在各种条件下进行温育，并且通过X射线粉末衍射进行分析。结果总结于表63中。
表63.
溶剂 条件 XRPD结果
EtOH 浆料，室温，3天 形式A+形式B
MeOH VDw/MTBE 形式A
EtOAc 从60℃开始SC 形式A+形式B
THF 从60℃开始SC 形式B
EtOH 从60℃开始SC 形式A+形式C
MeOH/H2O(95:5) 浆料，过夜，1g规模 形式A
图78是示出了对含CV-8972的形式A的样品的差示扫描量热法和热重分析的曲线图。来自乙醇乙酸盐-水浆料的样品以实线示出，来自甲醇-水浆料的样品以规则虚线示出并且来自乙醇-水浆料的样品以虚点线表示。
图79是示出了对含CV-8972的形式A的样品的差示扫描量热法和热重分析的曲线图。分析之前，将样品在100℃下干燥20分钟。
分析含有CV-8972的形式A的样品的响应于湿度的稳定性。将样品在40℃、75％相对湿度下温育各个时段并进行分析。结果示出于表64中。
表64.
Figure BDA0002394428520000702
分析CV-8972的形式A在水溶液中的稳定性。将不同浓度和不同pH下的含CV-8972的水性样品温育各个时段并且进行分析。结果示出于表65中。
表65.
Figure BDA0002394428520000711
分析各种给药组合物中存在的CV-8972的量。结果示出于表66中。
表66.
Figure BDA0002394428520000712
化合物的体内脑-血浆比率
在对大鼠静脉内施用化合物之后，分析曲美他嗪和CV-8814的脑-血浆比率。通过液相色谱法-质谱联用(LC-MS/MS)分析给药溶液。结果示出于表67中。
表67.
Figure BDA0002394428520000713
Figure BDA0002394428520000721
在以1mg/kg对大鼠施用化合物之后2小时，分析大脑和血浆中的化合物浓度。来自曲美他嗪处理的大鼠的结果示出于表68中。来自CV-8814处理的大鼠的结果示出于表69中。
表68：TMZ处理的大鼠
大鼠# 11 12 13
脑重量(g) 1.781 1.775 1.883
脑匀浆体积(mL) 8.91 8.88 9.42
脑匀浆浓度(ng/mL) 7.08 7.35 7.90
脑组织浓度(ng/g) 35.4 36.8 39.5
血浆浓度(ng/g)<sup>1</sup> 22.7 14.0 14.1
B：P比率 1.56 2.63 2.80
表69：CV-8814处理的大鼠
大鼠# 14 15 16
脑重量(g) 1.857 1.902 2.026
脑匀浆体积(mL) 9.29 9.51 10.1
脑匀浆浓度(ng/mL) 4.01 4.21 4.74
脑组织浓度(ng/g) 20.1 21.1 24
血浆浓度(ng/g)<sup>1</sup> 19.3 17.0 14.0
B：P比率 1.04 1.24 1.693
曲美他嗪处理的大鼠的平均B:P比率为2.33±0.672。曲美他嗪处理的大鼠的平均B:P比率为1.32±0.335。
通过引用结合
贯穿本公开已经参考和引用了其它文献，如专利、专利申请、专利出版物、杂志、书籍、论文、网页内容。所有此类文献特此出于所有目的通过引用整体并入本文。
等效物
对于本领域的技术人员而言，根据本文档的全部内容(包含对本文所引用的科学文献和专利文献的参考)，对本发明的各种修改以及本发明的除了在本文中示出且描述的实施例之外的许多另外实施例将变得显而易见。本文的主题含有可以适应于在本发明的各个实施例和其等效物中实践本发明的重要信息、例示和指导。

Claims (94)

1.一种由式(VII)表示的化合物：
A-C(VII)，
其中：
A包括将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物；并且
C是NAD+前体分子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中C共价连接到A。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中A是用乙二醇部分聚乙二醇化的。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述乙二醇部分包括(CH2CH2O)X，其中x＝1-15。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述共价连接通过所述乙二醇部分进行。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中所述共价连接不通过所述乙二醇部分进行。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：曲美他嗪(trimetazidine)、乙莫克舍(etomoxir)、哌克昔林(perhexiline)、PPAR激动剂、丙二酰辅酶A脱羧酶抑制剂和二氯乙酸盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中C选自由烟酸、烟酰胺和烟酰胺核糖组成的组。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中C是烟酸。
10.根据权利要求5所述的化合物，其中将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的所述化合物是曲美他嗪的聚乙二醇化形式。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中C是共价连接到曲美他嗪的所述聚乙二醇化形式的烟酸。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述烟酸通过聚乙二醇化部分共价连接到曲美他嗪的所述聚乙二醇化形式。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物由式(X)表示：
Figure FDA0002394428510000021
14.根据权利要求11所述的化合物，其中所述烟酸通过曲美他嗪部分共价连接到曲美他嗪的所述聚乙二醇化形式。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中A是共价连接到C的曲美他嗪，所述C是烟酸。
16.一种由式(VIII)表示的化合物：
A-L-C (VIII)，
其中：
A是将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物；
L是连接子；并且
C是NAD+前体分子。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：曲美他嗪、乙莫克舍、哌克昔林、PPAR激动剂、丙二酰辅酶A脱羧酶抑制剂和二氯乙酸盐。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中A是曲美他嗪。
19.根据权利要求16所述的化合物，其中C选自由烟酸、烟酰胺和烟酰胺核糖组成的组。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中C是烟酸。
21.根据权利要求16所述的化合物，其中L包括(CH2CH2O)X，其中x＝1-15。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中A是曲美他嗪。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述化合物由式(X)表示：
Figure FDA0002394428510000022
24.一种由式(VI)表示的化合物：
Figure FDA0002394428510000031
其中：
位置A、B、C、D、E和F中的至少一个被-(CH2CH2O)nH取代，并且n＝1-15。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中位置F被取代。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物由式(IX)表示：
Figure FDA0002394428510000032
27.一种由式(I)表示的化合物：
A-L-B (I)，
其中：
A是将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物；
L是连接子；并且
B是促进线粒体呼吸的化合物。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：曲美他嗪、乙莫克舍、哌克昔林、PPAR激动剂、丙二酰辅酶A脱羧酶抑制剂和二氯乙酸盐。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中A是曲美他嗪。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中B选自由以下组成的组：琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、丙酮酸盐、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸盐和β-羟基戊酸盐。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中B是琥珀酸盐。
32.根据权利要求27所述的化合物，其中L包括(CH2CH2O)X，其中x＝1-15。
33.根据权利要求27所述的化合物，其进一步包括C，所述C化学连接到所述式(I)化合物，其中C是NAD+前体分子。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中C选自由烟酸、烟酰胺和烟酰胺核糖组成的组。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中C是烟酸，并且所述式(I)化合物由式(II)表示：
Figure FDA0002394428510000041
其中y＝1-3。
36.根据权利要求31所述的化合物，其中所述式(I)化合物由式(III)表示：
Figure FDA0002394428510000042
其中y＝1-3。
37.一种由式(IV)表示的化合物：
Figure FDA0002394428510000051
其中：
R1、R2和R3独立地选自由H和(C1-C4)烷基组成的组；
R4和R5合起来是＝O、-O(CH2)mO-或-(CH2)m-，其中m＝2-4，或R4是H，并且R5是OR14、SR14或(CH2CH2O)nH，其中R14是H或(C1-C4)烷基，并且n＝1-15；并且
R6是任选地在一个或多个环位置处被杂原子取代的单环或多环结构，其中每个环位置任选地包括一个或多个取代基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中R6的至少一个环位置包括包含促进线粒体呼吸的化合物的取代基。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中促进线粒体呼吸的所述化合物选自由以下组成的组：琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、丙酮酸盐、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸盐和β-羟基戊酸盐。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中促进线粒体呼吸的所述化合物是琥珀酸盐。
41.根据权利要求38所述的化合物，其中所述取代基包括(CH2CH2O)X，其中x＝1-15。
42.根据权利要求38所述的化合物，其中所述取代基包括NAD+前体分子。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中所述NAD+前体分子选自由烟酸、烟酰胺和烟酰胺核糖组成的组。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中所述NAD+前体分子是烟酸，并且所述取代基是
Figure FDA0002394428510000061
其中y＝1-3。
45.根据权利要求40所述的化合物，其中所述取代基是
Figure FDA0002394428510000062
其中y＝1-3。
46.根据权利要求37所述的化合物，其中R6是
Figure FDA0002394428510000063
47.根据权利要求37所述的化合物，其中所述化合物由选自由式(IX)和式(XO组成的组的结构表示：
Figure FDA0002394428510000064
48.一种由式(V)表示的化合物：
Figure FDA0002394428510000071
其中：
R1、R2和R3独立地选自由H和(C1-C4)烷基组成的组；
R4和R8合起来是＝O、-O(CH2)mO-或-(CH2)m-，其中m＝2-4，或R4是H，并且R8是H、OR14、SR14或(CH2CH2O)nH，其中R14是H或(C1-C4)烷基，并且n＝115；
R9、R10、R12和R13独立地选自由H和(CH2CH2O)zH组成的组，其中z＝1-6；并且
R11包括促进线粒体呼吸的化合物。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中促进呼吸的所述化合物选自由以下组成的组：琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、丙酮酸盐、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸盐和β-羟基戊酸盐。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中促进呼吸的所述化合物是琥珀酸盐。
51.根据权利要求48所述的化合物，其中R11进一步包括(CH2CH2O)x，其中x＝1-15。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中R11是
Figure FDA0002394428510000072
其中y＝1-3。
53.根据权利要求48所述的化合物，其中R11进一步包括NAD+前体分子。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中所述NAD+前体分子选自由烟酸、烟酰胺和烟酰胺核糖组成的组。
55.根据权利要求54所述的化合物，其中NAD+前体分子是烟酸，并且R11是
Figure FDA0002394428510000081
其中y＝1-3。
56.一种提高受试者的心脏代谢效率的方法，所述方法包括提供由式(I)表示的化合物：
A-L-B (I)，
其中：
A是将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物；
L是连接子；并且
B是促进线粒体呼吸的化合物。
57.根据权利要求56所述的方法，其中A选自由以下组成的组：曲美他嗪、乙莫克舍、哌克昔林、PPAR激动剂、丙二酰辅酶A脱羧酶抑制剂和二氯乙酸盐。
58.根据权利要求57所述的方法，其中A是曲美他嗪。
59.根据权利要求58所述的方法，其中B选自由以下组成的组：琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、丙酮酸盐、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸盐和β-羟基戊酸盐。
60.根据权利要求59所述的方法，其中B是琥珀酸盐。
61.根据权利要求56所述的方法，其中L包括(CH2CH2O)X，其中x＝1-15。
62.根据权利要求56所述的方法，其中由式(I)表示的所述化合物进一步包括C，所述C化学连接到所述式(I)化合物，其中C是NAD+前体分子。
63.根据权利要求62所述的方法，其中C选自由烟酸、烟酰胺和烟酰胺核糖组成的组。
64.根据权利要求63所述的方法，其中C是烟酸，并且所述式(I)化合物由式(II)表示：
Figure FDA0002394428510000091
其中y＝1-3。
65.根据权利要求60所述的方法，其中所述式(I)化合物由式(III)表示：
Figure FDA0002394428510000092
其中y＝1-3。
66.一种提高受试者的心脏代谢效率的方法，所述方法包括提供以下：
第一化合物，所述第一化合物将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化；
第二化合物，所述第二化合物促进线粒体呼吸；以及
第三化合物，所述第三化合物是NAD+前体分子。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述第一化合物选自由以下组成的组：曲美他嗪、乙莫克舍、哌克昔林、PPAR激动剂、丙二酰辅酶A脱羧酶抑制剂和二氯乙酸盐。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述第一化合物是曲美他嗪。
69.根据权利要求66所述的方法，其中所述第二化合物选自由以下组成的组：琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、丙酮酸盐、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸盐和β-羟基戊酸盐。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述第二化合物是琥珀酸盐。
71.根据权利要求66所述的方法，其中所述第三化合物选自由烟酸、烟酰胺和烟酰胺核糖组成的组。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述第三化合物是烟酸。
73.根据权利要求66所述的方法，其中所述第一化合物、所述第二化合物和所述第三化合物以单个组合物的形式提供。
74.根据权利要求66所述的方法，其中所述第一化合物、所述第二化合物和所述第三化合物不以单个组合物的形式提供。
75.一种组合物，其包括选自由A、B和C组成的组的至少两个，其中：
A是将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物；
B是促进线粒体呼吸的化合物；并且
C是NAD+前体分子。
76.根据权利要求75所述的组合物，其中将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的所述化合物是曲美他嗪。
77.根据权利要求75所述的组合物，其中促进线粒体呼吸的所述化合物选自由以下组成的组：琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、丙酮酸盐、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸盐和β-羟基戊酸盐。
78.根据权利要求75所述的组合物，其中所述NAD+前体分子选自由烟酸、烟酰胺和烟酰胺核糖组成的组。
79.根据权利要求75所述的组合物，其中所述组合物包括A、B和C。
80.根据权利要求79所述的组合物，其中所述组合物包括共晶体，所述共晶体包括：
第一分子，所述第一分子包括A和B；以及
第二分子，所述第二分子包括C。
81.根据权利要求80所述的组合物，其中
A是曲美他嗪；
B是琥珀酸盐；并且
C是烟酰胺。
82.根据权利要求81所述的组合物，其中所述第一分子包括通过连接子共价连接到琥珀酸盐的曲美他嗪。
83.根据权利要求82所述的组合物，其中所述连接子包括(CH2CH2O)X，其中x＝1-15。
84.一种治疗受试者的与心力衰竭、心脏功能障碍、肌肉肌病、线粒体功能受损或脂肪酸氧化改变相关的病症的方法，所述方法包括提供由式(I)表示的化合物：
A-L-B (I)，
其中：
A是将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物；
L是连接子；并且
B是促进线粒体呼吸的化合物。
85.根据权利要求84所述的方法，其中A选自由以下组成的组：曲美他嗪、乙莫克舍、哌克昔林、PPAR激动剂、丙二酰辅酶A脱羧酶抑制剂和二氯乙酸盐。
86.根据权利要求85所述的方法，其中A是曲美他嗪。
87.根据权利要求86所述的方法，其中B选自由以下组成的组：琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、丙酮酸盐、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸盐和β-羟基戊酸盐。
88.根据权利要求87所述的方法，其中B是琥珀酸盐。
89.根据权利要求84所述的方法，其中L包括(CH2CH2O)X，其中x＝1-15。
90.根据权利要求84所述的方法，其中由式(I)表示的所述化合物进一步包括C，所述C化学连接到所述式(I)化合物，其中C是NAD+前体分子。
91.根据权利要求90所述的方法，其中C选自由烟酸、烟酰胺和烟酰胺核糖组成的组。
92.根据权利要求91所述的方法，其中C是烟酸，并且所述式(I)化合物由式(II)表示：
Figure FDA0002394428510000111
其中y＝1-3。
93.根据权利要求88所述的方法，其中所述式(I)化合物由式(III)表示：
Figure FDA0002394428510000121
其中y＝1-3。
94.一种治疗受试者的与心力衰竭、心脏功能障碍、肌肉肌病、线粒体功能受损或脂肪酸氧化改变相关的病症的方法，所述方法包括提供以下：
第一化合物，所述第一化合物将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化；
第二化合物，所述第二化合物促进线粒体呼吸；以及
第三化合物，所述第三化合物是NAD+前体分子。
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