JPS632986A - 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬 - Google Patents

新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬

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JPS632986A
JPS632986A JP61147789A JP14778986A JPS632986A JP S632986 A JPS632986 A JP S632986A JP 61147789 A JP61147789 A JP 61147789A JP 14778986 A JP14778986 A JP 14778986A JP S632986 A JPS632986 A JP S632986A
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Kenji Suzuki
健司 鈴木
Koichi Shimohara
下原　浩一
Shigeru Tajima
田島　滋
Keizo Ito
敬三 伊藤
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効
成分とする抗潰瘍率に関する。
更に詳しくは、式（Ｉ） （伐中、Ｒ’、Ｒ２のうちいずれか一方はメトキシ基で
あり、他の一方は水素原子である。）で示される新規な
どペラジン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付
加塩、および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬に関す
る。
〔従来の技術〕
消化性ＷＩ瘍はその発生部位により、十二指腸潰瘍と胃
ｉ瘍に大別される。これら潰瘍は、胃酸あるいはペプシ
ン等に代表される攻撃因子とこれら攻撃因子に対する消
化器粘膜の抵抗力（すなわち防禦因子）との不均衡によ
り生ずるとぎれているが、胃潰瘍の場合は、主に防禦因
子の減弱化にその原因があると考えられているので、特
にこの治療および予防には、防禦因子増強作用の強い抗
潰瘍薬が望まれている。
従来、防禦因子増強作用を持つ抗潰瘍薬として。
多数の薬剤が用いられているが、塩酸セトラキサートは
、この内の代表的薬剤であり、広く臨床に用いられてい
る。
ＨＣＬ 塩酸セトラキサート 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、従来の抗潰瘍薬の防禦因子増強作用は充
分とは言い難いので、より強い防禦因子増強作用を持つ
優れた抗潰瘍薬を提供するのが本発明の目的である。
〔問題へを解決するための手段〕
本発明者らは、ピペラジン誘導体を合成し、種々検討し
た結東、下記＆　（Ｉ） （λ中、Ｒ＋、Ｒ２のうちいずれか一方はメトキシ基で
あり、他の一方は水素原子である。）で示される新規な
ピペラジン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付
加塩が、本発明の目的に適うものであることを見いだし
本発明を完成した。
本発明の化合物（Ｉ）として、以下の化合物を挙げるこ
とが出来る。
・１−〔（４−メトキシフェノキシ）力Ｊレボニルメチ
ル１−４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペ
ラジン ＠１−　（（４−メトキシフェノキシ）カルボニルメチ
ル）−４−（３，４，５４リメトキシベンジル）ピペラ
ジン また未発明は、化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸
付加塩をも包含する。これら酸付加塩としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸の付加用、あるい
はマレイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸などの有
機酸の付加塩を挙げることができる。
本発明の化合物（Ｉ）は種々の方法により製造し得るが
、好ましい１例をあげると以下の通りである。
い） （式中、Ｒ１およびＲ２は前記に同じ。）即ち、本発明
の化合物（Ｉ）は、公知化合物（ＩＴ　）またはその酸
付加塩と、これに対し１〜１．５当量の公知化合物（■
）とを塩基の存在下に溶媒中で反応させることにより製
造出来る。
溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
、クロロホルム、トリクロロエタン等の塩素化脂肪族炭
化水素、エタノール、インプロパツール等のアルコール
、アセトニトリル、メチルエチルケトン、１．４−ジオ
キサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等が使用される。また、ｍＸとしては、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリン等の有機堪基等が使用される。これら
用基の使用には、化合物（■■）に対して好ましくは１
−１．５当量であり、化合物（ＴＩ　）を酸付加用とし
て用いる場合は、これに対し３〜５当量である。反応温
度は、室温〜溶媒の沸点の範囲であり、反応時間は通常
２〜３０時間である。
ｉ−記の製造法で生成する本発明の化合物（Ｉ）は、好
ましくは前記した如き酸付加塩の形で、常法により単離
精製され、さらに必要に応じて常法により遊＃塩基ある
いは他の種々の酸付加塩に転換せしめることが出来る。
本発明の化合物（Ｔ）およびその薬理学的に許容される
酸付加塩は、後述する如く、強い防禦因子増強作用を有
する抗潰瘍率として有用である。
本発明の化合物は抗潰瘍率として、好ましくは経口投与
によって人に投与される。経口投与のための剤型として
は、本発明の化合物、特にその酸付加塩を通常の医薬添
加物、たとえば乳糖、合成ケイ酸アルミニウム、ブドウ
糖、マンニトール等の賦形剤、カルボキシメチルセルロ
ース、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸
マグネシウム、タルク等の滑沢剤、あるいはコーンスタ
ーチ、ポリビニルピロリドン等の結合剤と共に、常法に
従って錠剤、顆粒剤、散剤とするか、もしくはそれら顆
粒剤、散剤を適宜カプセルに充填してカプセル剤として
用いることができる。
投午噺は、経口投与の場合、成人１日当り通常０．２〜
２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これを１度にまたは２〜
３回に分けて投与するのが好ましい。
〔発明の効果〕
本発明化合物は強い防禦因子増強作用を有する。この作
用は、例えば、エタノールによって引き起される潰瘍に
対する防禦作用（抗エタノール潰瘍作用）により判定出
来るとされている［原信行ら、応用薬理、久９，５５７
　（１９８５）参照］。本発明化合物はいずれも強い防
禦因子増強作用を示した（後記試験例１参照）。
−方、抗潰瘍率の薬効評価試験に繁用されているインド
メタシン潰瘍およびストレス潰瘍（水浸拘束漬脇）に対
しても本発明化合物は強い抗潰瘍作用を示す（後記試験
例２〜３参照）。
そして１本発明化合物の毒性は低い（後記試験例４参照
）。
以りの本実より、本発明の化合物が防禦因子増強作用を
持つ安全性の高い優れた抗潰瘍率になり得ると言える。
以下本発明の効果を試験例を挙げて説明する。
（試験例１）抗エタノール潰瘍作用 え乳±カ港 （Ｉ）本発明化合物ｌ・・・・１−（（４−メトキシフ
ェノキシ）カルボニルメチル）　−４−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）ピペラジン・２塩酸塩〔実施例
１の（１）の化合物〕 （２）本発明化合物２・・・・１−（ｒ４−メトキシフ
ェノキシ）カルボニルメチル）　−４−（３，４，５−
トリメトキシベンジル）ピペラジン・２フマル酸塩・１
水和物〔実施例２の（１）の化合物〕（３）対照化合物
・・・・塩酸セトラキサート跨験丈り 体重１８０〜２２０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−ロａｗｌｅｙ
　（Ｓ　Ｄ　）系雄性ラット（８退会、１群１６匹）を
２４時間絶食させた後、これらに蒸留水に溶解あるいは
１％アラビアゴム水溶液に懸濁した試験化合物を経口投
与した。３０分後に、Ｒｏｂｅｒｔらの方法（ＧａＳｔ
ｒｏｅｎｔｅｒｏｌａｇｙ、　７７　、４３３　（１９
７９）参照〕に従ってエタノール（９９，５％）ｌ＃Ｌ
Ｑを経口投与した。エタノール投与１時間後にラットを
エーテル致死させ、胃を摘出した。摘出管に１％ホルマ
リン１２１ＩＱを注入した後、これを１％ホルマリンに
１５分間浸漬した０次に、胃を大弯に沿って切開し、解
剖顕微饋にて背体部粘膜に発生した各潰瘍の長径（■■
）を測定し、各ラット毎に長径の和を求め、これを各ラ
ットの潰瘍係数とした。−方、試験化合物無投与群ラッ
トの潰瘍係数も同様にして求め、その平均値（平均潰瘍
係ａ）を求めた０次に、試験化合物無投与群の平均潰瘍
係数に対する試験化合物役年うット個々の潰瘍係蚊の比
を算出し、この値と投与量より作成した用事−反応曲線
から、５０％有効量（ＥＤ５０値）を求めた。
茎鷹輩ｊ 後記第１表に示す。
（試験例２）抗水浸拘束潰瘍作用 入艷上立身 試験例１の場合に同じ。
Ｌ験方丑 体重１９０〜２３０ｇのＳＤ系雌雄性ラット８凋仝、１
群１６匹）を２４時時間前させた後、これらに、蒸留水
に溶解あるいは１％アラビアゴム水溶液に懸濁した試験
化合物を経口投与した。１５分後に、Ｔａｋａｇｉらの
方法ｒＪａｐａｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１Ｂ、９（１９６８）参照］に準
じて、ラットをストレス　ケージ（ｓｔｒｅｓｓ　ｃａ
ｇｅ）に入れ、２３℃の水槽中に胸骨剣状突起の深さま
で浸漬した。１７時間後にラットをエーテル致死させ、
胃を摘出した。その後、試験例１の場合と同様にして摘
出前をホルマリン処理し、潰瘍係数を算出１２、ＥＤ５
０値を求めた。
区蔓荀ｊ 後記第１表に示す。
（試験例３）抗インドメタシン潰瘍作用人乳囮澄遣 試験例１の場合に同じ。
Ｌ菓去Ｌ Ｏｋａｂｅらの方法（Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ　Ｄｉｓｅａ
ｓｅｓ　ａｎｄＳｃｉｅｎｃｅ、　　２８，１０３４（
１９８３）参照。〕に準じて行なった。
即ち、体重１８０〜２２０ｇのＳＤ系雌雄性ラット８週
令、１群１６匹）を２４時時間前させた後、これらに蒸
留水に溶解あるいは１％アラビアゴム水溶液に懸濁した
試験化合物を経口投与し、次いで１５分後に３％炭酸水
素ナトリウム水溶液に溶解１．たインドメタシン（３０
ｍｇ／ｋｇ）　ｅｔ＆下役学した。５時間後にラットを
エーテル致死させ、胃を摘出した。その後、試験例１の
場合と同様にして摘出前をホルマリン処理し、３！瘍係
数を算出してＥＤ５０値を求めた。
畝ＩＩ■里 後記第１表に示す。
（試験例４）急性毒性試験 試験例１の場合に同じ。
Ｕ１丑 一夜絶食させた１８〜２２ｇのｄｄＹ系雄性マウス（４
退会、１群５匹）に、蒸留水に溶解あるいは１％アラビ
アゴム水溶液に懸濁した試験化合物を経口投ｑ−シた。
その後７日間、マウスの死亡の有無を観察し、死亡数か
らＷｅｉｌ法によりＬ　Ｄ　５０値を算出した。
Ｌ菓員１ 第１表に示す。
以ｌ−の事実は１本発明の化合物が有効でかつ安全性の
高い抗消瘍薬になり得ることを示すものである。
以ド実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
〔実施例〕
実施例！ ｍ　１−　Ｃ（＜−メトキシフェノキシ）カルボニルメ
チル１−４−（２，３，４−）リメトキシベンジル）ピ
ペラジン・２塩酸塩 １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン
拳２塩酸塩（特開昭４８−３２８８９号に記載の方法に
従い製造した）１７．０ｇ、クロロ酢酸４−メトキシフ
ェニルエステル（米国特許３，６５７゜３１８号に記載
の方法に従い製造した）１０ｇ、ｒＷ酢酸リウム２７．
６ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｕＱの
混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水４０
０−を加えた後クロロホルム４００ｍＱで抽出した。有
機層を２回水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧濃縮し、油状物として粗製の１−（（４−メ
トキシフェノキシ）カルボニルメチル〕−４−（２，３
，４−）リメトキシベンジル）ピペラジン（７１［塩基
）２０ｇを得た。この粗製の遊離塩基２０ｇをエタノー
ル１００−に溶かし、これに塩酸／エタノール溶腋（１
０％Ｗ／Ｗ’）５０ＩＩＩＪ）を加え、析出した結晶を
ろ取した。この結晶をメタノールから再結晶して無色結
晶として１−（（４−メトキシフェノキシ）カルボニル
メチル’１−４−（２，３，４−）リメトキシベンジル
）ピペラジン・２塩酸塩１１．５ｇを得た。
融貞：２２３〜２２７℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ：３．３〜３．７（ｍ、
８）１）、　３．７８（ｓ。
３Ｈ’１．３．７８（ｓ、３）１）、　３．８３（ｓ、
３Ｈ）、　３．８９（ｓ、３Ｈ）。
４．２Ｎｂｒ、２）（）、　４．３７（ｂｒ、２Ｈ）、
　１３．８９（ｄ、Ｊ＝８）１ｚ、ＩＭ）。
６．９８（ｄｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、　７．１８（ｄ、Ｊ
ＪＨｚ、２Ｈ）、　７．４４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）
。
元素分析値（Ｃ２３Ｈ３ｏＮ２０６Φ２Ｈ（’Ｏとして
）二計算値（％）　　Ｃ，５４，８８；Ｈ，８，４１；
Ｎ、５．５８実７１１（ｐ　　（％）　　　　Ｃ，５４
，８８；Ｈ，８，５Ｑ：Ｎ、５．８８また１−記と同様
にして得た粗製の遊離塩基を、フマル酸またはマレイン
酸で常法により処理して結晶を得、これを再結晶して、
それぞれ対応する酸付加塩を得た。それらの再結晶溶媒
、性状および物性値を以下に示す。
（２’）　１−　（（４−メトキシフェノキシ）カルボ
ニルメチル）　−４−（２，３，４−）リメトキシベン
ジル）ピペラジン１１１フマル酸塩 再結晶溶媒：エタノール 性状：無色結晶 融へ：１５０−１５４°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：２．４〜２．８（ｍ、８
Ｈ）、　３．５０（ｓ。
２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、　３．７４（ｓ、８）
１）、　３．７８（ｓ、３１０．３゜７９（ｓ、３旧、
・８．Ｈ１２（ｓ、２Ｈ）、　８．７８（ｄ、Ｊ＝Ｉ３
Ｈｚ、ＩＨ）、　６゜９３（ｄ、Ｊ＝９）１ｚ、２１０
．　？、０２ｒｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、　？、０ｆ（
（ｄ。
Ｊ補Ｈｚ、２Ｈ）。
元素分析値（Ｃ２３Ｈ３ｏＮ２０６・Ｃ４Ｈ４０４とし
て）： 計算値（％）　　Ｃ，５９，３３，Ｈ，８，２７；Ｎ、
５．１３実測値ｃ％）　　Ｃ，５９，２３，Ｈ，８，３
３，Ｎ、５．１１（３）　１−　（（４−メトキシフェ
ノキシ）カルボニルメチル）　−４−（２，３，４−ト
リメトキシベンジル）ピペラジン・２マレイン酸塩 再結晶溶媒：エタノール 性状：無色結晶 融貞：１２８〜１３２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ：２．７〜３．３（ｍ、
８Ｈ）、３．８５（ｓ。
２）ＩＬ　３．７５（ｓ、３Ｈ）、　３．７９Ｃｓ、３
Ｈ）、　３．８４（ｓ、３Ｈ）。
３．８８（ｇ、３Ｈ）、　４．２１（ｇ、２Ｈ）、　８
．１８（Ｓ、４１０．８．９０（ｄ、Ｊ＝９）１ｚ、１
）１）、　８．９５（ｄ、Ｊ＝８）１ｚ、２）１）、　
７．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２１０．７．２１（ｄ、Ｊ
＝９）１ｚ、ｌＨ）。
元素分析値（Ｃ２３Ｈ３ｏＮ２０６・２Ｃ４Ｈ４０４と
して）： 計’ｆｌ（ｆｌｃ％）Ｃ９５８，＋９．Ｈ，５，７８；
Ｎ、４．２３実測イＩｆ’７（％）　　　　Ｃ，５５，
９９；Ｈ，５，８８；Ｎ、４．４２また、精製遊＃塩基
を次の如ピして得た。
（ａ）１−　（（４−メトキシフェノキシ）カルボニル
メチル）−４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
ピペラジン（遊離塩基） 前記の方法で得られた１−（（４−メトキシフェノキシ
）カルボニルメチル トキシベンジル）ピペラジン１１２塩酸塩１５ｇを５％
炭酸カリウム水溶液７０蔽に加え、生成した油状物をク
ロロホルム１５０ＩＩＱで抽出した。クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。残液を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合前々Ｖから
結晶化して無色結晶として１−Ｃ（４−メトキシフェノ
キシ）カルボニルメチルジン６、１ｇを得た。
融点＝６８〜７１”Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ（’Ｑ　３　）δ：　２．５　〜２．８（
ｍ，８Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）。
３、５２（ｓ，２）１）、　３．７８（ｓ，３Ｈ）、　
３．８４（ｇ，３Ｈ）、　３．８７（ｓ，３Ｈ）、　３
．８８＜１．３Ｈ）、　１３．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
ＩＨ）、　８．８６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ．２Ｈ）、７．
００（ｄ，ＪＪＨｚ，ＩＨ）、７．０１（ｄ。
ＪＩ＝ｌＯＨｚ．２Ｈ） 元素新値（Ｃ２３Ｈ３ｏＮ２０６として）：計算値（％
）ｃ，６ｉ１７１（、７．ｏ２；ｓ，ｅ．５を実測値（
％）Ｃ，８４．１５　Ｈ．？．０３．Ｎ，１３．４５実
施例２ （１）　Ｉ−　Ｃ　（４−メトキシフェノキシ）カルボ
ニルメチル〕−４−（３，４．５−）リメトキシベンジ
ル）ピペラジン＃２フマル酸塩−１永和物 Ｉ−（３．４．５−　　トリメトキシベンジル）ピペラ
ジン・２塩酸塩（ベルギー国特許５６０　、３３０号に
記載された方法に従い製造した）５０ｇ、クロロ酢酸４
−メトキシフェニルエステル（米国特許３。
６５７、３１８号に記載された方法に従い製造した）３
３ｇ，　炭酸水素ナトリウム４９ｇおよびアセトニトリ
ル７００＊Ｑの混合物を６０℃で３時間撹拌した。反広
混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗製の　１−（（
４−メトキシフェノキシ）力Ｊレボニルメチル）−４−
（３，４．５−トリメトキシベンジル）ピペラジン（遊
＃塩基）６０ｇを油状物として得た。この粗製の遊離塩
基６０ｇを水２０〇−とアセトニトリル５０−の混合溶
媒に溶解後、該遊離塩基に対して約２倍モルのフマル酸
（４　１　ｇ）を加え加熱溶解した。室温下に放冷後、
析出した結晶をろ取し、この結晶を水とアセトニトリル
の混合溶媒から再結晶して無色結晶としてｌ−〔（４−
メトキシフェノキシ）カルボニルメチル）　−４−（３
、４．５−）リメトキシベンジル）ピペラジン・２フマ
ル酸塩ＩＩｌ水和物７３．５ｇを得た。
融へ＝１６３〜１６７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　　）　　δ　：　　２．５　
　〜２．８（ｍ，８Ｈ）、　　３．５２（ｓ。
２Ｈ）、　３．６４（Ｓ，５Ｈ）、　３．７５（ｓ，３
Ｈ）、　３．７８（ｓ，ＯＨ）。
６、８２（ｓ，４１０，　８．８８（ｓ，２８）、　８
．９４（ｄ，Ｊ＝ｌｌＨｚ，２Ｈ）。
７、０７（ｄｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。
元素分析値（Ｃ２３Ｈ３ｏＮ２０８・２Ｃ４Ｈ４０４　
φＨ２０として）： 計算値（％’）　　Ｃ，５４．７０．Ｈ，５．９２．Ｎ
，４．Ｉ２実測値（％）Ｃ，５４．７８：Ｈ，５．９３
；Ｎ，４．１４また、和智の遊離塩基を常法により、マ
レイン酸または塩酸で処理して結晶を得た後，それを再
結晶してそれぞれ対応する酸付加塩を得た．それらの再
結晶溶媒、性状および物性値を以下に示す。
（２）　１−　（　（４−メトキシフェノキシ）カルボ
ニルメチル）−４−（３，４．５−）リメトキシベンジ
ル）ピペラジン１１２マレイン酸塩 再結晶溶媒：メタノール 性状：無色結晶 融点：１６０　Ｎ１６４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　　）　　δ　：２．８〜３．
３（１．８Ｈ）、　　３−８８（ｓ。
５Ｈ）、　３．７５（ｓ，３Ｈ）、　３．８１（ｓＪＨ
）、　４．２４（ｇ，２８）。
６、ＩＥｌ（ｓ．４Ｈ）、　ｌｌｔ．８４（ｇ，２Ｈ）
、　８．９５（ｄ．Ｊ−ＧＨｚ，２Ｂ）。
７．０９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２）１）。
元素分析値（Ｃ２３Ｈ３ｏＮ２０６・２Ｃ４Ｈ４０４と
して）： 計算イ＃　６％）　　　　Ｃ，５Ｂ、］９．Ｈ，５，７
８，Ｎ、４．２３実測値（％）　　Ｃ，５８，０？、Ｈ
，５，？Ｏ，Ｎ、４．２１（３）　ｌ−（（４−メトキ
シフェノキシ）カルボニルメチル）−４−（３，４，５
１リメトキシベンジル）ピペラジン１１２塩酸塩 ドｆ結晶溶奴：メタノール 性状：無色結晶 融点：２１８〜２２３°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ［ｉ　）δ：　３．３〜３．７（
ｍ、８Ｈ）、　３．８８（ｓ。
３Ｈ）、　３．７ｆｌ（ｓ、３Ｈ）、　３．８２（ｓ、
ＯＨ）、　４．３０（ｂｒ、２Ｈ）。
４．３４（ｂｒ、２Ｈ）、　８．９８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
、２Ｈ）、　７．１２（ｓ、２Ｈ）。
７．１８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
元素分析値（Ｃ２３Ｈ３ｏＮ２０６・２　ＨＣＱ）とし
て二計算値（％）　　Ｃ，５４，８８，Ｈ，８，４１，
Ｎ、５．５ｆ１実測値（％）　　Ｃ，５４，７０；Ｈ，
８，８８，Ｎ、５．４９また、精製遊＃墳基を次の如り
１．て得た。
（４）ｌ−（（４−メトキシフェノキシ）カルボニルメ
チル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン（遊離塩基） １−記の方法で得られた１−（（４−メトキシフェノキ
シ）カルボニルメチル）　−４−（３，’４．５−　）
リメトキシベンジル）ピペラジン・２塩酸塩８．０ｇを
５％炭酸カリウム水溶液１ＯＯＩ！ｌΩに加え、生成し
た油状物をクロロホルム１５０ＩＩＩＱで抽出した。ク
ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの
混合溶媒から結晶化して無色結晶としてＩ−（（４−メ
トキシフェノキシ）カルボニルメチル）−４−（３，４
，５−）リメトギシベンジル）ピペラジン５．２ｇを得
た。
融点：９４〜９７℃ Ｎ１４Ｒ（Ｃ［１ω３）δ：２．４〜２．８（ｓ、８Ｈ
）、　３．４７（ｓ、４Ｈ）。
３．７７（ｓ、３Ｈ）、　３．８３（ｓ、３８）、　３
．８５（ｓ、ＯＨ）、　８．５７（ｓ。
２Ｈ）、　６．８７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２■）、　７．
０３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
元素分析値（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ　２０　ｇ　）として：計
算値（％）　　Ｃ，８４，１７；Ｈ，？、０２．Ｎ、Ｅ
１．５１実測値（％）　　Ｃ，８４，１２；Ｈ，？、０
８；Ｎ、８．８０実施例３ 錠剤の製造 １錠中に有効成分として１−　（（４−メトキシフェノ
キシ）カルボニルメチル）−４−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピペラジン・２フマル酸塩・１水和物
〔実施例２の（１）の化合物）１００■ｇを含む圧縮錠
剤を以下の通り調製した。
［処方］ 或−−−公　　　　　　　　　凰員且 実施例２の（１）の化合物　　　　５００乳糖　　　　
　　　　　　　　　ｌＯＯトウモロコシデンプン　　　
　　３００結晶セルロース　　　　　　　　　８０ヒド
ロキシプロピル セルロース　　　　　１０ ステアリン酸マグネシウム　　　　１０〔操作］ −１−記の各成分を均一に混合し、常法に従って１錠２
００ｍｇに打錠した。
実施例４ 散剤の製造 ■包中に有効成分としてＩ−Ｃ（４−メトキシフェノキ
シ）カルボニルメチル）−４−（３，４，５−）リメト
キシベンジル）ピペラジン・２フマル酸塩・１水和物［
実施例２の（１）の化合物］１００ｍｇを含む散剤な以
下の通り調製した。
［処方］ 藍−−ｊ　　　　　　　　凰員計 実施例２の（１）の化合物　　　　１００乳糖　　　　
　　　　　　　　４７０ トウモロコシデンプン　　　　　４００ヒドロキシプロ
ピル セルロース　　　　　３０ ［操作１ Ｌ記の各成分を均一に混合し、これをＩｇずつ分包した
。
実施例５ カプセル剤の製造 １カプセル申に有効成分としてＩ−（（４−メトキシフ
ェノキシ）カルボニルメチル）　−４−（３，４，５−
トリメトキシベンジル）ピペラジン・２フマル酸塩拳ｌ
水和物［実施例２の（１）の化合物］１００＋ｓｇを含
むカプセル剤を以下の通り調製した。
［処方］ 【−一吻　　　　　　　１呈且 実施例２の（１）の化合物　　　　１００乳糖　　　　
　　　　　　　　　１００トウモロコシデンプン　　　
　　　５０結晶セルロース　　　　　　　　　４７ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　３［操作］ Ｉ−記の各成分を均一に混合し、この混合物の３００１
ｇずつを２号硬カプセルに充填した。
実施例６ 錠剤の製造 実施例２の（１）の化合物のかわりに実施例１の（１）
の化合物を用いるほかは実施例３と同様にして、１錠中
に有効成分として実施例１の（１）の化合物１００　ｍ
　ｇを含む錠剤を調製した。
実施例７ 散剤の製造 実施例２の（１）の化合物のかわりに実施例１の（１）
の化合物を用いるほかは実施例４と同様にして１包中に
有効成分として実施例１の（１）の化合物１００ｍｇを
含む散剤を調製した。
実施例８ カプセル剤の製造 実施例２の（１）の化合物のかわりに実施例１の（１）
の化合物を用いるほかは実施例５と同様にして、■カプ
セル中に有効成分として実施例１の（＋）の化合物１０
０　ｍ　ｇを含むカプセル剤を調製した。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２のうちいずれか一方はメトキシ
    基であり、他の一方は水素原子である。）で示されるピ
    ペラジン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加
    塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２のうちいずれか一方はメトキシ
    基であり、他の一方は水素原子である。）で示されるピ
    ペラジン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加
    塩を有効成分とする抗潰瘍薬。
JP61147789A 1986-06-23 1986-06-23 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬 Granted JPS632986A (ja)

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