JPS62246560A - 新規なビペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬 - Google Patents
新規なビペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効
成分とする抗潰瘍率に関する。 更にダ詳しくは、一般式（ｒ） （式中、Ｒ’、Ｒ”のうちいずれか一方はメトキシ基で
４す、他の一方は水素原子である。 ｎは１または２である。） で示される新規なピペラジン誘導体またはその薬理学的
に許容される酸付加塩、および該化合物を有効成分とす
る抗潰瘍率に関する。 〔従来の技術〕 消化性潰瘍はその発生部位により、十二指腸潰瘍と胃潰
瘍に犬別される。これら潰瘍は、胃酸あるいはペプシン
等に代表される攻撃因子とこれら攻撃因子に対する消化
器粘膜の抵抗力（すなわち防禦因子）との不均衡により
生ずるとされているが、胃潰瘍の場合は、主に防禦因子
の減弱化にその原因があると考えられているので、特に
この治療および予防には、防禦因子増強作用の強い抗潰
瘍率がψまれでいる。 従来、防禦因子増強作用を持つ抗潰瘍率として、多数の
薬剤が用いられているが、塩酸セトラキサートは、この
内の代表的薬剤であり、広く臨床に用いられている。 ・ＨＣＬ 塩酸セトラキサート 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、従来の抗潰瘍率の防禦因子増強作用は充
分とは言い難いので、より強い防禦因子増強作用を持つ
優れた抗潰瘍率を提供するのが本発明の目的である。 〔間ｗ４改を解決するための手段〕 木発明者らは、ピペラジン誘導体を合成し。 種々検討
成分とする抗潰瘍率に関する。 更にダ詳しくは、一般式（ｒ） （式中、Ｒ’、Ｒ”のうちいずれか一方はメトキシ基で
４す、他の一方は水素原子である。 ｎは１または２である。） で示される新規なピペラジン誘導体またはその薬理学的
に許容される酸付加塩、および該化合物を有効成分とす
る抗潰瘍率に関する。 〔従来の技術〕 消化性潰瘍はその発生部位により、十二指腸潰瘍と胃潰
瘍に犬別される。これら潰瘍は、胃酸あるいはペプシン
等に代表される攻撃因子とこれら攻撃因子に対する消化
器粘膜の抵抗力（すなわち防禦因子）との不均衡により
生ずるとされているが、胃潰瘍の場合は、主に防禦因子
の減弱化にその原因があると考えられているので、特に
この治療および予防には、防禦因子増強作用の強い抗潰
瘍率がψまれでいる。 従来、防禦因子増強作用を持つ抗潰瘍率として、多数の
薬剤が用いられているが、塩酸セトラキサートは、この
内の代表的薬剤であり、広く臨床に用いられている。 ・ＨＣＬ 塩酸セトラキサート 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、従来の抗潰瘍率の防禦因子増強作用は充
分とは言い難いので、より強い防禦因子増強作用を持つ
優れた抗潰瘍率を提供するのが本発明の目的である。 〔間ｗ４改を解決するための手段〕 木発明者らは、ピペラジン誘導体を合成し。 種々検討
【、た結果、下記一般式（Ｉ’）、２
（式中、Ｒ’、Ｒａのうちいずれか一方はメトキシ基で
あり、他の一方は水素原子である。 ｎは１または２である。） で示される新規なピペラジン誘導体またはその薬理学的
に許容される酸付加塩が、本発明の目的に適うものであ
ることを見いだし本発明を完成した。 本発明の化合物（Ｉ）として、以下の化合物を挙げるこ
とが出来る。 ・１−（ピロリジノカルボニルメチル） −４−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン ・１−（ピロリジノカルボニルメチル） −４−（３，
４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン −１−（２−（ピロリジノカルボニル）エチル〕−４−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン争１
− （２−（ピロリジノカルボニル）エチル） −４−
（３，４，５−）リメトキシベンジル）ピペラジンまた
本発明は、化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加
塩をも包金する。これら酸付加塩としては１例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸などの無機醜の付加塩、あるいはマ
レイン酸、フマール酸。 コハク酸、クエン酸などの有機酸の付加塩を挙げること
ができる。 本発明の化合物（Ｉ）は種々の方法により製造し得るが
、好ましくは以下の３つの方法（Ａ法、まず、Ａ法につ
いて説明する。 Ａ法： （式中 Ｈｔ、Ｈａおよびｎは前記に同じ、）即ち１本
発明の化合物（１）は、公知化合物（ｎ）またはその酸
付加塩と、これに対し１〜１．５当量の公知化合物（ｍ
）とを塩基の存在下に溶媒中で反応させることにより製
造出来る。 溶媒としでは、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
、クロロホルム、トリクロロエタン等の塩素化脂肪Ｊｌ
［化水素、エタノール、イソプロパツール等のアルコー
ル、アセトニトリル、メチルエチルケトン、１．４−ジ
オキサン、に、トリメチルホルムアミＶ、ジメチルスル
ホキシドあるいは水等が使用される。また、塩基として
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリ
エチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基
等が使用される。これら塩基の使用量は、化合物（ＩＩ
）に対して好ましくは１〜１．５当量であり、化合物（
ＩＩ）Ｉ酸付加塩として用いる場合は、これに対し３〜
５当量である０反応温度は、室温〜溶媒の沸点の範囲で
あり、反応時間は通常２〜３０時次にＢ法について説明
する。 Ｂ法： （式中、Ｒ’ 、Ｒ”およびｎは前記に同じ、）即ち、
本発明の化合物（Ｉ）は、いずれも公知・の化合物（ｍ
Ｖ）と化合物（Ｖ）とを還元剤、たと−えばギ酸の存在
下に、無溶媒であるいは溶媒中で反応させることにより
製造することが出来る。 化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（Ｖ）に対して１〜
１．５当量が好ましく、還元剤たとえばギ酸の使用量は
化合物（Ｖ）に対して１〜２当優が奸ましい、溶媒とし
ては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、１．４
−ジオキサン等のエーテル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が使用される。反応温度
は１００〜１５０℃、好ましくは１００−１３０℃であ
り、反応時間は通常３０分〜２時間である。 最後にＣ法について説明する。 Ｃ法： （Ｖｌ） （＋） （式中 ＲＩ 、 Ｒ２およびｎは前記に同じ、）即ち
、本発明の化合物（Ｉ）は、公知の化合物（ＶＩ）と、
これに対し好ましくは０．９〜１．２当品の公知化合物
（Ｖ）とを、溶媒中で塩基の存在下に反応させることに
より製造出来る。 溶媒としてはベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、
ｎ−へギサン等の脂肪族炭化水素、クロロホルム、トリ
クロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素、メチルエチル
ケトン等のケトン、１．４−ジオキサン等のエーテル、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等が使用される。 塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機
塩基、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアこりン等
の有１ｍ、塩基等が使用される。これら塩基の使用酸は
、好ましくは化合物（ＶＩ）に対し１〜２当量である０
反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは５０〜
９０℃であり、反応時間は、通常、１〜５時間である。 以上の各製造方法で生成する本発明の化合物（Ｉ）は、
好ましくは前記した如き酸付加塩の形で、常法により反
応溶液中より単離・精製され、さらに必要に応じて常法
によりＴｔＪＩ＆＃４基あるいは他の種々の酸付加塩に
転換せしめることができる。 本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される
酸付加塩は、ｖｋ述する如く抗潰瘍作用が強く、シかも
毒性が低く、抗潰瘍薬として有用である。 本発明の化合物は抗潰瘍薬として、好ましくは経口投与
によって人に投与される。経口投与のための剤型として
は、本発明の化合物、特のその酸付加塩を通常の医薬添
加物、例えば乳糖１合成ケイ酸アルミニウム、ブドウ糖
、マンニトール等の賦形剤、カルボキシメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク等の滑沢剤、あるいはコーンスター
チ、ポリビニルピロリドン等の結合剤と共に、常法に従
って錠剤、顆粒剤、散剤とするか、もしくはそれら！ａ
顆粒剤散剤を適宜カプセルに充填してカプセル剤として
用いることができる。 投与ゆは、経口投与の場合、成人１日当り通常０．２〜
２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これを１度にまたは２〜
３回に分けて投与するのが好ましい。 〔発明の効果〕 本発明化合物は強い防禦因子増強作用を有する。この作
用は、例えば、エタノールによって引、き起される潰瘍
に対する防禦作用（抗エタノール潰瘍作用）により判定
出来るとされている［原信行ら、応用薬理、２９．５５
７ （１９８５’）参照１゜本発明化合物はいずれも強
い防禦因子増強作用を示した（後記試験例１参照）。 一方、抗潰瘍薬の薬効評価試験に繁用されているインド
メタシン潰瘍およびストレスｆｆｉ！ （水浸拘束潰瘍
）に対しても本発明化合物は強い抗潰瘍作用を示す（後
記試験例２〜３参擲）。 そして１本発明化合物の毒性は低い（ｅ記試験例４参照
）。 以Ｈの事実より、本発明の化合物が防禦因子増強作用を
持つ安全性の高い優れた抗潰瘍薬になり得ると言える。 以下本発明の効果を試験例を挙げて説明する。 （試験例１）抗エタノール潰瘍作用 人乳上丘） （１）本発明化合物ｌ・・・弓−（ピロリジノカルボニ
ルメチル）−４−（２，３，４−）リメトキシベンジル
）ピペラジン・２マレイン＃１ｉ１ （実施例１の（１
）の化合物） （２）本発明化合物２・・・・１−（ピロリジノカルボ
ニルメチル）−４−（３，４，５−）リメトキシベンジ
ル）ピペラジン・２フマール酸塩（実施例２の（１）の
化合物） （３）本発明化合物３・・・・１−（２−（ピロリジノ
カルボニル）エチルコート（２，３，４−トリメトキシ
ベンジル）ピペラジン−２フマール酸塩（実施例３の化
合物） （４）本発明化合物４・・・・１− ［２−（ピロリジ
ノカルボニル）エチル］ −４−（３，４，５−）リメ
トキシベンジル）ピペラジン−２マレイン酸塩（実施例
４の化合物） （５）対照化合物・・・・塩酸セトラキサート試験方法 体ｆ（１８０〜２２０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ （Ｓ Ｄ ）系雄性ラット（８週令、１群１６匹）
を２４時時間音させた後、これらに蒸留水に溶解あるい
は１％アラビアゴム水溶液に懸濁した試験化合物を経口
投与した。３０分後に、Ｒｏｂｅｒｔらの方法（Ｇａｓ
ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、 ７７ 、４３３ （１
９７９）参り〕に従ってエタノール（９９，５％）ｌ−
を経口投与した。エタノール投与１時間後にラットをエ
ーテル致死させ、胃を摘出した。摘出前に１％ホルマリ
ン１２−を注入した後、これを１％ホルマリンに１５分
間浸漬した０次に、胃を大弯に沿って切開し、解剖ａ５
ｅ鏡にて管体部粘膜に発生した各潰瘍の快径（ｍ■）を
測定し、各ラット毎に長径の和を求め、これを各ラット
の潰瘍係数とした。一方、試験化合物無投与群ラー、ト
の潰瘍係数も同様にして求め、その平均値（平均ＷＩ瘍
係数）を求めた０次に、試験化合物無投与群の平均潰瘍
係数に対する試験化合物投与ラット個々の潰瘍係数の比
を算出し、この値と投与φより作成した用場−反応曲線
から、５０％有効量（ＥＤ５０値）を求めた。 区１慧ｊ 後記第１表に示す。 （試験例２）抗水浸拘束潰瘍作用 区にコＬ色物 試験例１の場合に同じ。 人艷工丑 体重１８０〜２３０ｇのＳＤ系雄性ラット（８週令、１
群１６匹）を２４時時間音させた後、これら辷、蔦留水
に溶解あるいは１％アラビアゴム水溶液に懸濁した試験
化合物を経口投与した。１５分後に、Ｔａｋａ大ｔらの
方法［Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａ
ｒｓａｃａｌｏＩＥ？’、 １８ 、９ （１９６８）
参照】に準じて、ラットをストレス ケージ・（ｓｔｒ
ｅｓｓ ｃａｇｅ）に入れ、２３℃の水槽中に胸骨剣状
突起の深さまで浸漬した。１７時間後にラッドなエーテ
ル致死させ、胃を摘出した。その後、試験例１の場合と
同様にして摘出前をホルマリン処理し、潰瘍係数を算出
し、ＥＤ５０値を求めた。 人艷亙ｊ 後記第１表に示す。 （試験例３）抗インドメタシン潰瘍作用入乳上立１ 試験例１の場合に同じ。 区１し１誌 ０ｋａｂｅ らの方法（［）ｉｇｅｇｔｉｖｅ Ｄｉｓ
ｅａｓｅｓ ａｎｄＳｃｉｅｎｃｅ、 ２８，１０３
４ （１９８３）参照、〕に準じて行なった。 即ち１体重１８０〜２３０ｇのＳＤ系雄性ラット（８週
令、１群１６匹）？２４時間絶食させた後、これらに蒸
留水に溶解あるいは１％アラビアゴム水溶液に懸濁した
試験化合物を経口投与し。 次いで１５分後に３％炭炭酸水ナナトリウム水溶液溶解
したインドメタシン（３０ｍｇ／ ｋｇ）を皮下投与し
た。５時間後にう９トをエーテル致死させ、胃を摘出し
た。その後、試験例１の場合と同様にして摘出前をホル
マリン処理し、潰瘍係数を算出してＥＤ５０値を求めた
。 区！呈】 後記第１表に示す。 （試験例４）急性毒性試験 越１コＬ庄１− 試験例１の場合に同じ。 区】Ｌ工法 一夜絶食させた１８〜２２ｇのｄｄＹ系雄性ブウス（４
週令、１群５匹）に、基留水に溶解あるいは１％アラビ
アゴム水溶液に懸濁した試験化合物を経口投与した。そ
の後７日間、マウスの死亡の有無を観察し、死亡数から
誓ｅｉｌ法によりＬ Ｄ ５０値を算出した。 試験語用 以トの事実は、本発明の化合物が有効でかつ安全性の高
い抗清瘍薬になり得ることを示すものである。 以下実施例を挙げて大発明をさらに具体的に説明する。 〔実施例〕 実施例１ （１）１− （ピロリジノカルボニルメチル） −４−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン・２
マレイン酸塩 １−ｒ２．３，４− トリメトキシベンジル】ピペラ
ジン拳２１！酸填（特開昭４８−３２８８９号に記載の
方法に従い製造した）６．８ｇ、１−（２−クロロアセ
チル）ビロリジｙ ［Ｆａｒｍａｃｏ、 Ｅｄ、 Ｓｃ
ｉ、 、上」、８２８（１９６３）に記載の方法に徒い
製造した］３、Ｏｇ、炭酸カリウムｌ１ｇおよびアセト
ニトリル１ｏＯｓＱの混合物を室温で３時間攪拌した。 反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗製の油状
物として１−（ピロリジノカルボニルメチル）−４−（
２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン７．５
ｇを得た。この油状物７．５ｇをエタノール４０−に溶
かし、これにマレイン酸５．０ｇのエタノール溶液４０
−を加え、析出した結晶をろ取した。この結晶をエタノ
ールから再結晶して１色結晶として１−（ピロリジノ力
ルポニルメチノ）−４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジノ・２マレイン酸塩１２．０ｇを得た
。 融点：１５０〜１５４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｍ ） δ ：１．８〜２．
０（層、４Ｍ）、２．８ 〜３．５（ｍ、１６Ｈ）、３
．７８（ｓ、３Ｍ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８５
（ｓ、３Ｈ）。 ８．１８（ｓ、４）１）、８．８５（ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ
、１Ｍ）、７．１１（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ。 ＩＨ）。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３０４・２Ｃ，Ｈ。 ０４として）： 計算ｆ−（％） Ｃ，５５，１？、）１，８．４５：
Ｎ、８．８１１１実測値（％）Ｃ，５５，０９：Ｈ，８
，８８：Ｎ、８．７８（２） ｌ−（ピロリシフカルボ
ニルメチル） −４−（２，３，４−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン を記の方法で得られた１−（ピロリジノカルボニルメチ
ル）−４−（２，３，４−）リメトキシベンジル）ピペ
ラジン・２マレイン酸塩１．Ｏｇを２Ｎ力性ソーダ水溶
液１０−に加え、生成した油状物をクロロホルム１５０
ａＱで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して油状の１−（ピロ
リジノ力ルボニルメ≠ル）−４−（２，３，４−）リメ
トキシベンジル）ピペラジン０，６ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＧｌｖ ”） δ：１．７〜２．１（■、
４Ｈ］、２．８〜２．８（■。 ８Ｈ）、３．１５（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ−７
Ｈｚ、４Ｈ）、３Ｊ８（ｓ、２Ｈ）３．８８（ｓ、８Ｈ
） 、３．８９（＋、３Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ−９Ｈ
ｚ、 ＩＨ） 。 ７．１０（ｄ１ｍ９Ｈｚ、ＩＭ）。 実施例２ （Ａ・に ： （１）１− （ピロリジノカルボニルメチル） −４−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン−２
フマール酸塩 ！−（３，４，５−）リメトキシベンジル）ピペラジン
・２塩酸塩（ベルギー国特許５６０．３３０号に記載さ
れた方法に従い製造した） ３３ 、９ｇ、 １−
（２−りａロアセチル）ピロリジン［Ｆａｒｓａｃｏ、
Ｅｄ。 Ｓｃｉ、、１８．８２８ （１９６３）に記載された方
法に従い製造した１ １４．８ｇ、ｔ＆酸カリウム５
５．３ｇおよび水２００ｄの混合物を６０℃で５時間加
、％攪拌した０反応混合物にジクロロメタン４００−を
加えて抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシ
ウムで転帰後、減圧濃縮してＩＨ製の１−（ピロリジノ
カルボニルメチル）−４−（３，４゜５−トリメトキシ
ベンジル）ピペラジン３２ 、４ｇを油状物として得た
。この油状物をメタノール１００＠Ｑに溶かし、これに
フマール酸２３．２ｇ ′のメタノール溶液１５０−
を加え、析出した結晶をろ取した。この結晶をメタノー
ルから再結晶して無色結晶として１−（ピロリジノカル
ボニルメチル）−４−（３，４，５−）リメトキシベン
ジル）ピペラジン拳２フマールＳ塩２９．８ｇを得た。 融へ＝２０４〜２０７℃ ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄａ ） δ ：１．ＢＮ２．
０（嘗、４Ｈ）、２．４ 〜２．１１１（ｓ、８Ｈ）、
３．２〜３．５（ｊ８Ｈ）、３．６４（ｇ、３Ｈ）、３
．７５（ｓ 、８Ｈ）。 ８．５８（ｓ、４Ｈ）４．８３（ａ、２Ｈ１゜元素分析
値（ＣＨＮ Ｏ・２Ｃ，Ｈ。 ０４として）： 計算値（％） Ｃ，５５，１？：）１，６．４５：Ｎ
、８．８８実測値（％） Ｃ，５５，１１：Ｈ，１１
，４７：Ｎ、８．９１フマール酸のかわりに塩酸あるい
は、マレイン酸を用いてｈ記の場合と同様に処理して対
応する以下の酸付加塩を得た。その物性値を以下に示す
。 （２）１− （ピロリジノカルボニルメチル） −４−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン・２
塩酸塩 性状：無色結晶 融点：２３１〜２３６℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ ） ８ ：１．８〜２．１
（ｍ、４Ｈ）、３．２〜４．Ｑ（ｌＩ、 １２Ｈ）、３
．７０（ｓ、３Ｈ１，３，８４（ｇ、８Ｈ）、４．４７
（ｂｒ、４１）。 ７．１８（ｓ、２Ｈ１゜ 元素分析値（Ｃ２ｏＨ３１Ｎ３０．−２ＨＣり−Ｈ２０
として）： 計算値（％’） Ｃ，５１，２８：Ｈ，？、５３：Ｎ
、８．９？実測偵（％） Ｃ１５Ｇ、Ｈ：Ｈ，７，６
８：Ｎ、８．９８（３）ｌ−（ピロリジノカルボニルメ
チル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン・２マレイン酸塩 性状：無色結晶 融点：１８７〜１９１℃ ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄｓ ） ８ ：１．１１〜２．
０（ｓ、４Ｈ）、 ２．７〜３．５（ｍ、１８Ｈ）、
３．８８（ｓ、３Ｍ）、３．８１（ｓ、ＢＨ）４．１８
（ｓ、４Ｍ）。 ｅ、７４（ｓ、２Ｍ）− 元素分析４ａ （Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３ Ｃ４’ ２ｃ４
Ｈ４０４として）： 計算値（％） Ｃ，５５，１７：Ｈ，８，４５：Ｎ、
６．８９実測値（％） Ｃ，５５，１４：Ｈ，６，２
９：Ｎ、７．００（４）１−（ピロリシフカルボニルメ
チル） −４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）
ピペラジン 前記の方法で得られた１−（ピロリジノカルボニルメチ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ヒペ
ラジンφ２マレイン酸塩１２．２ｇをＩＮ力性ソーダ水
溶液１２０−に加え、生成した油状物をクロロホルム３
００．Ｑで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。８渣を酢酸
エチルとｎ−ヘキサンから結晶化して無色結晶として１
−（ピロリシフカルボニルメチル）−４−（３，４，５
−）リメトキシベンジル）ピペラジン６．４ｇを得た。 融点＝７６〜８１℃ ＮＭＲ（ＣＤＯ）ｉ ）δ：１．７〜２．１（＋ｓ、４
Ｈ）、２．５〜２．９（ｍ、８Ｈ）、３．１８（ｓ、２
Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ）、３．８２（
ｓ。 ２Ｈ） 、３．８４（ｓ 、３Ｍ） 、３．８７（ｓ、
８Ｈ） 、８．１３８（ｓ、２Ｈ）。 元素分析値（Ｃ２゜Ｈ３□Ｎ３０．として）：計算値（
％） Ｃ，６３，８４：Ｈ，８，２８：Ｎ、１１．１
３実謂値（％） Ｃ，６３，４９：Ｈ，８，５４；Ｎ
、＋１．Ｏｆ３実施例３ ！−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン
・２塩酸塩（特開昭４８−３２８８９号に記載された方
法に従い製造した）６．８ｇ、１−（３−クロロプロピ
オニル）ピロリジン（米国特許３，９９８．８０８号に
記載された方法に従い製造した）３．２ｇ、ｉ酸カリウ
ム１１．１ｇとアセトニトリル８０ｄの混合物を７０℃
で１５時間加熱撹拌した１反応混合物をろ過し、ろ液を
減圧濃縮して粗製の１− Ｃ２−（ピロリジノカルボニ
ル）エチル〕−４−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジン７．３ｇを油状物として得た・ この油状物をエタノール４０ｔＱに溶かし、これにフマ
ール酸４．６ｇのエタノール溶液４０ｄを加え、析出し
た結晶をろ取した。この結晶をエタノールより再結晶し
て無色結晶として１− （２−（ピロリジノカルボニル
）エチル）−４−（２，３，４−トリメトキシベンジル
）ピペラジン・２フマール酸塩４．０ｇを得た。 融点＝１５７〜１６１”Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ ：１．６〜２．０（
腸、４Ｈ）、２．４ 〜３．８（ｍ、１８Ｈ）、３．７
５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（Ｓ、８Ｍ）、８．５９（Ｓ
、４Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊｓ８Ｈｚ、ＩＨ）、８．９
９（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）。 元素分析値（Ｃ２□Ｈ３３Ｎ３０４・２Ｃ，）Ｉ、Ｏ。 として）： 計算値（％） Ｃ，５５，８５：Ｈ，８，８３：Ｎ、
６．７４実測値（％）Ｃ，５５，８４：Ｈ，８，７３：
Ｎ、８．７８実施例４ ｌ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン
−２堪酸塩（ベルギー国特許５６０．３３０号に記載さ
れた方法に従い製造した） ６ 、８ ｇ 、 １−（
３−クロロプロピオニル）ピロリジン（米国４キ許３．
９９８，８０８号に記載された方法に従い製造した）３
．２ｇ、炭酸カリウム１１．１ｇおよびアセトニトリル
８０１ｄｌの混合物を７０℃で２６時間加熱欅拌した０
反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗製の１−
（２−（ピロリジノカルボニル）エチル）−４−（３
，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン７．５ｇ
を油状物として得た。 この油状物をエタノール４０＃Ｕに溶かし、これにマレ
イン＃４．６ｇのエタノール溶液４０ｄｌを加え、析出
した結晶をろ取した。この結晶をメタノールより再結晶
し、無色結晶として１− （２−（ピロリシフカルボニ
ル）エチル）−４−（３，４，５−１リメトキシベンジ
ル）ピペラジン−２マレイン酸塩５．２ｇを得た。 融点＝１７５〜１８０’Ｃ！ ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ＊ ） ａ ：１．７〜２．Ｏｒ
＋ｓ、４Ｈ）、２．８〜３．８（ｍ、 １８）１） 、
３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓＪＨ）、８．１８
（ｓ 、４Ｈ） 。 ８．８７（ｓ、２Ｈ）。 元素分析値（Ｃ２、Ｈ３３Ｎ３０．・２Ｃ４Ｈ。 ０４として）： 計算値（％’） Ｃ，５５，８５：Ｈ，８，８３：Ｎ
、８．７４実測値（％） Ｃ，５５，８２：Ｈ，８，
７２：Ｎ、８．８５実施例５ ３．４．５４リメトキシベンズアルデヒド５ｇと１−（
ピロリジノカルボニルメチル）ピペラジン（特開昭５８
−２１６１７０号に記載された方法に従い製造した）５
．０ｇとの混合物に、１２０℃で加熱攪拌しなからギ酸
２ｓＧを加え、その後同温度で４５分間撹拌した０反応
混合物をエタノール４０１Ｑに溶解し、これにエタノー
ル４０ｄに゛溶かしたマレイン酸６．０ｇを加え、析出
した結晶をろ取した。この結晶をメタノールより再結晶
して標記化合物８．０ｇを得た。ここで得られた化合物
は、実施例２の（３）で得られた化合物と同じ物性値を
示した。 実施例６ ２．３．４−トリメトキシベンジルクロライド［Ｍｏｎ
ａｔｓｈ、、 ９５ 、９４２ （１９６４）に記載さ
れた方法に貨い製造した］１．Ｏｇ、１−（ピロリジノ
カルボニルメチル）ピペラジン（特開昭５８−２１６１
７０号に記載された方法に従い製造した）１．０ｇ、ト
リエチルアミンｌｄおよびベンゼン２０−９の混合物を
１時間加熱還流させた０反応混合物を水洗し、無水硫酸
マグネシラみで乾燥したのち、溶媒を減圧留去した。得
られた油状物をエタノール２０ａＱに清かし、これにエ
タノールｌＯ−に溶かしたマレイン酸１．０ｇを加え、
析出した粗結晶をろ取した。この粗結晶をエタノールか
ら再結晶して標記化合物１．６ｇを得た。ここで得られ
た化合物は、実施例１の（１）で得られた化合物と同じ
物性値を示した。 実施例７ ３、４ 、５−トリメトキシベンジルクロライド［Ｊ。 Ｃｈｅｗ、υ、Ａ、Ｒ，，１１，４０１（１９６８）に
記載された方法に従い製造した］ １．Ｏｇ、１−（
ピロリシフカルボニルメチル）ピペラジン（特開昭５８
−２１６１７０号に記載された方法に従い製造した）１
．０ｇ、トリエチルアミンｌａＱおよびベンゼン２０ａ
Ｑの混合物を２時間加熱還流させた。 反応混合物を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をエタノー
ル２０ａＱに溶かし、これにエタノールｌＯ，Ｑに溶か
したマレイン酸１．０ｇを加え、析出した粗結晶をろ取
した。この粗結晶をメタノールから再結晶して標記化合
物１．３ｇを得た。ここで得られた化合物は、実施例２
の（３）で得られた化合物と同じ物性値を示した。 実施例８ 錠剤の！１１１Ｐ１ １錠中に有効成分として！−（ピロリシフカルボニルメ
チル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン・２フマール酸塩
あり、他の一方は水素原子である。 ｎは１または２である。） で示される新規なピペラジン誘導体またはその薬理学的
に許容される酸付加塩が、本発明の目的に適うものであ
ることを見いだし本発明を完成した。 本発明の化合物（Ｉ）として、以下の化合物を挙げるこ
とが出来る。 ・１−（ピロリジノカルボニルメチル） −４−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン ・１−（ピロリジノカルボニルメチル） −４−（３，
４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン −１−（２−（ピロリジノカルボニル）エチル〕−４−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン争１
− （２−（ピロリジノカルボニル）エチル） −４−
（３，４，５−）リメトキシベンジル）ピペラジンまた
本発明は、化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加
塩をも包金する。これら酸付加塩としては１例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸などの無機醜の付加塩、あるいはマ
レイン酸、フマール酸。 コハク酸、クエン酸などの有機酸の付加塩を挙げること
ができる。 本発明の化合物（Ｉ）は種々の方法により製造し得るが
、好ましくは以下の３つの方法（Ａ法、まず、Ａ法につ
いて説明する。 Ａ法： （式中 Ｈｔ、Ｈａおよびｎは前記に同じ、）即ち１本
発明の化合物（１）は、公知化合物（ｎ）またはその酸
付加塩と、これに対し１〜１．５当量の公知化合物（ｍ
）とを塩基の存在下に溶媒中で反応させることにより製
造出来る。 溶媒としでは、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
、クロロホルム、トリクロロエタン等の塩素化脂肪Ｊｌ
［化水素、エタノール、イソプロパツール等のアルコー
ル、アセトニトリル、メチルエチルケトン、１．４−ジ
オキサン、に、トリメチルホルムアミＶ、ジメチルスル
ホキシドあるいは水等が使用される。また、塩基として
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリ
エチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基
等が使用される。これら塩基の使用量は、化合物（ＩＩ
）に対して好ましくは１〜１．５当量であり、化合物（
ＩＩ）Ｉ酸付加塩として用いる場合は、これに対し３〜
５当量である０反応温度は、室温〜溶媒の沸点の範囲で
あり、反応時間は通常２〜３０時次にＢ法について説明
する。 Ｂ法： （式中、Ｒ’ 、Ｒ”およびｎは前記に同じ、）即ち、
本発明の化合物（Ｉ）は、いずれも公知・の化合物（ｍ
Ｖ）と化合物（Ｖ）とを還元剤、たと−えばギ酸の存在
下に、無溶媒であるいは溶媒中で反応させることにより
製造することが出来る。 化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（Ｖ）に対して１〜
１．５当量が好ましく、還元剤たとえばギ酸の使用量は
化合物（Ｖ）に対して１〜２当優が奸ましい、溶媒とし
ては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、１．４
−ジオキサン等のエーテル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が使用される。反応温度
は１００〜１５０℃、好ましくは１００−１３０℃であ
り、反応時間は通常３０分〜２時間である。 最後にＣ法について説明する。 Ｃ法： （Ｖｌ） （＋） （式中 ＲＩ 、 Ｒ２およびｎは前記に同じ、）即ち
、本発明の化合物（Ｉ）は、公知の化合物（ＶＩ）と、
これに対し好ましくは０．９〜１．２当品の公知化合物
（Ｖ）とを、溶媒中で塩基の存在下に反応させることに
より製造出来る。 溶媒としてはベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、
ｎ−へギサン等の脂肪族炭化水素、クロロホルム、トリ
クロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素、メチルエチル
ケトン等のケトン、１．４−ジオキサン等のエーテル、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等が使用される。 塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機
塩基、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアこりン等
の有１ｍ、塩基等が使用される。これら塩基の使用酸は
、好ましくは化合物（ＶＩ）に対し１〜２当量である０
反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは５０〜
９０℃であり、反応時間は、通常、１〜５時間である。 以上の各製造方法で生成する本発明の化合物（Ｉ）は、
好ましくは前記した如き酸付加塩の形で、常法により反
応溶液中より単離・精製され、さらに必要に応じて常法
によりＴｔＪＩ＆＃４基あるいは他の種々の酸付加塩に
転換せしめることができる。 本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される
酸付加塩は、ｖｋ述する如く抗潰瘍作用が強く、シかも
毒性が低く、抗潰瘍薬として有用である。 本発明の化合物は抗潰瘍薬として、好ましくは経口投与
によって人に投与される。経口投与のための剤型として
は、本発明の化合物、特のその酸付加塩を通常の医薬添
加物、例えば乳糖１合成ケイ酸アルミニウム、ブドウ糖
、マンニトール等の賦形剤、カルボキシメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク等の滑沢剤、あるいはコーンスター
チ、ポリビニルピロリドン等の結合剤と共に、常法に従
って錠剤、顆粒剤、散剤とするか、もしくはそれら！ａ
顆粒剤散剤を適宜カプセルに充填してカプセル剤として
用いることができる。 投与ゆは、経口投与の場合、成人１日当り通常０．２〜
２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これを１度にまたは２〜
３回に分けて投与するのが好ましい。 〔発明の効果〕 本発明化合物は強い防禦因子増強作用を有する。この作
用は、例えば、エタノールによって引、き起される潰瘍
に対する防禦作用（抗エタノール潰瘍作用）により判定
出来るとされている［原信行ら、応用薬理、２９．５５
７ （１９８５’）参照１゜本発明化合物はいずれも強
い防禦因子増強作用を示した（後記試験例１参照）。 一方、抗潰瘍薬の薬効評価試験に繁用されているインド
メタシン潰瘍およびストレスｆｆｉ！ （水浸拘束潰瘍
）に対しても本発明化合物は強い抗潰瘍作用を示す（後
記試験例２〜３参擲）。 そして１本発明化合物の毒性は低い（ｅ記試験例４参照
）。 以Ｈの事実より、本発明の化合物が防禦因子増強作用を
持つ安全性の高い優れた抗潰瘍薬になり得ると言える。 以下本発明の効果を試験例を挙げて説明する。 （試験例１）抗エタノール潰瘍作用 人乳上丘） （１）本発明化合物ｌ・・・弓−（ピロリジノカルボニ
ルメチル）−４−（２，３，４−）リメトキシベンジル
）ピペラジン・２マレイン＃１ｉ１ （実施例１の（１
）の化合物） （２）本発明化合物２・・・・１−（ピロリジノカルボ
ニルメチル）−４−（３，４，５−）リメトキシベンジ
ル）ピペラジン・２フマール酸塩（実施例２の（１）の
化合物） （３）本発明化合物３・・・・１−（２−（ピロリジノ
カルボニル）エチルコート（２，３，４−トリメトキシ
ベンジル）ピペラジン−２フマール酸塩（実施例３の化
合物） （４）本発明化合物４・・・・１− ［２−（ピロリジ
ノカルボニル）エチル］ −４−（３，４，５−）リメ
トキシベンジル）ピペラジン−２マレイン酸塩（実施例
４の化合物） （５）対照化合物・・・・塩酸セトラキサート試験方法 体ｆ（１８０〜２２０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ （Ｓ Ｄ ）系雄性ラット（８週令、１群１６匹）
を２４時時間音させた後、これらに蒸留水に溶解あるい
は１％アラビアゴム水溶液に懸濁した試験化合物を経口
投与した。３０分後に、Ｒｏｂｅｒｔらの方法（Ｇａｓ
ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、 ７７ 、４３３ （１
９７９）参り〕に従ってエタノール（９９，５％）ｌ−
を経口投与した。エタノール投与１時間後にラットをエ
ーテル致死させ、胃を摘出した。摘出前に１％ホルマリ
ン１２−を注入した後、これを１％ホルマリンに１５分
間浸漬した０次に、胃を大弯に沿って切開し、解剖ａ５
ｅ鏡にて管体部粘膜に発生した各潰瘍の快径（ｍ■）を
測定し、各ラット毎に長径の和を求め、これを各ラット
の潰瘍係数とした。一方、試験化合物無投与群ラー、ト
の潰瘍係数も同様にして求め、その平均値（平均ＷＩ瘍
係数）を求めた０次に、試験化合物無投与群の平均潰瘍
係数に対する試験化合物投与ラット個々の潰瘍係数の比
を算出し、この値と投与φより作成した用場−反応曲線
から、５０％有効量（ＥＤ５０値）を求めた。 区１慧ｊ 後記第１表に示す。 （試験例２）抗水浸拘束潰瘍作用 区にコＬ色物 試験例１の場合に同じ。 人艷工丑 体重１８０〜２３０ｇのＳＤ系雄性ラット（８週令、１
群１６匹）を２４時時間音させた後、これら辷、蔦留水
に溶解あるいは１％アラビアゴム水溶液に懸濁した試験
化合物を経口投与した。１５分後に、Ｔａｋａ大ｔらの
方法［Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａ
ｒｓａｃａｌｏＩＥ？’、 １８ 、９ （１９６８）
参照】に準じて、ラットをストレス ケージ・（ｓｔｒ
ｅｓｓ ｃａｇｅ）に入れ、２３℃の水槽中に胸骨剣状
突起の深さまで浸漬した。１７時間後にラッドなエーテ
ル致死させ、胃を摘出した。その後、試験例１の場合と
同様にして摘出前をホルマリン処理し、潰瘍係数を算出
し、ＥＤ５０値を求めた。 人艷亙ｊ 後記第１表に示す。 （試験例３）抗インドメタシン潰瘍作用入乳上立１ 試験例１の場合に同じ。 区１し１誌 ０ｋａｂｅ らの方法（［）ｉｇｅｇｔｉｖｅ Ｄｉｓ
ｅａｓｅｓ ａｎｄＳｃｉｅｎｃｅ、 ２８，１０３
４ （１９８３）参照、〕に準じて行なった。 即ち１体重１８０〜２３０ｇのＳＤ系雄性ラット（８週
令、１群１６匹）？２４時間絶食させた後、これらに蒸
留水に溶解あるいは１％アラビアゴム水溶液に懸濁した
試験化合物を経口投与し。 次いで１５分後に３％炭炭酸水ナナトリウム水溶液溶解
したインドメタシン（３０ｍｇ／ ｋｇ）を皮下投与し
た。５時間後にう９トをエーテル致死させ、胃を摘出し
た。その後、試験例１の場合と同様にして摘出前をホル
マリン処理し、潰瘍係数を算出してＥＤ５０値を求めた
。 区！呈】 後記第１表に示す。 （試験例４）急性毒性試験 越１コＬ庄１− 試験例１の場合に同じ。 区】Ｌ工法 一夜絶食させた１８〜２２ｇのｄｄＹ系雄性ブウス（４
週令、１群５匹）に、基留水に溶解あるいは１％アラビ
アゴム水溶液に懸濁した試験化合物を経口投与した。そ
の後７日間、マウスの死亡の有無を観察し、死亡数から
誓ｅｉｌ法によりＬ Ｄ ５０値を算出した。 試験語用 以トの事実は、本発明の化合物が有効でかつ安全性の高
い抗清瘍薬になり得ることを示すものである。 以下実施例を挙げて大発明をさらに具体的に説明する。 〔実施例〕 実施例１ （１）１− （ピロリジノカルボニルメチル） −４−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン・２
マレイン酸塩 １−ｒ２．３，４− トリメトキシベンジル】ピペラ
ジン拳２１！酸填（特開昭４８−３２８８９号に記載の
方法に従い製造した）６．８ｇ、１−（２−クロロアセ
チル）ビロリジｙ ［Ｆａｒｍａｃｏ、 Ｅｄ、 Ｓｃ
ｉ、 、上」、８２８（１９６３）に記載の方法に徒い
製造した］３、Ｏｇ、炭酸カリウムｌ１ｇおよびアセト
ニトリル１ｏＯｓＱの混合物を室温で３時間攪拌した。 反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗製の油状
物として１−（ピロリジノカルボニルメチル）−４−（
２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン７．５
ｇを得た。この油状物７．５ｇをエタノール４０−に溶
かし、これにマレイン酸５．０ｇのエタノール溶液４０
−を加え、析出した結晶をろ取した。この結晶をエタノ
ールから再結晶して１色結晶として１−（ピロリジノ力
ルポニルメチノ）−４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジノ・２マレイン酸塩１２．０ｇを得た
。 融点：１５０〜１５４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｍ ） δ ：１．８〜２．
０（層、４Ｍ）、２．８ 〜３．５（ｍ、１６Ｈ）、３
．７８（ｓ、３Ｍ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８５
（ｓ、３Ｈ）。 ８．１８（ｓ、４）１）、８．８５（ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ
、１Ｍ）、７．１１（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ。 ＩＨ）。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３０４・２Ｃ，Ｈ。 ０４として）： 計算ｆ−（％） Ｃ，５５，１？、）１，８．４５：
Ｎ、８．８１１１実測値（％）Ｃ，５５，０９：Ｈ，８
，８８：Ｎ、８．７８（２） ｌ−（ピロリシフカルボ
ニルメチル） −４−（２，３，４−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン を記の方法で得られた１−（ピロリジノカルボニルメチ
ル）−４−（２，３，４−）リメトキシベンジル）ピペ
ラジン・２マレイン酸塩１．Ｏｇを２Ｎ力性ソーダ水溶
液１０−に加え、生成した油状物をクロロホルム１５０
ａＱで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して油状の１−（ピロ
リジノ力ルボニルメ≠ル）−４−（２，３，４−）リメ
トキシベンジル）ピペラジン０，６ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＧｌｖ ”） δ：１．７〜２．１（■、
４Ｈ］、２．８〜２．８（■。 ８Ｈ）、３．１５（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ−７
Ｈｚ、４Ｈ）、３Ｊ８（ｓ、２Ｈ）３．８８（ｓ、８Ｈ
） 、３．８９（＋、３Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ−９Ｈ
ｚ、 ＩＨ） 。 ７．１０（ｄ１ｍ９Ｈｚ、ＩＭ）。 実施例２ （Ａ・に ： （１）１− （ピロリジノカルボニルメチル） −４−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン−２
フマール酸塩 ！−（３，４，５−）リメトキシベンジル）ピペラジン
・２塩酸塩（ベルギー国特許５６０．３３０号に記載さ
れた方法に従い製造した） ３３ 、９ｇ、 １−
（２−りａロアセチル）ピロリジン［Ｆａｒｓａｃｏ、
Ｅｄ。 Ｓｃｉ、、１８．８２８ （１９６３）に記載された方
法に従い製造した１ １４．８ｇ、ｔ＆酸カリウム５
５．３ｇおよび水２００ｄの混合物を６０℃で５時間加
、％攪拌した０反応混合物にジクロロメタン４００−を
加えて抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシ
ウムで転帰後、減圧濃縮してＩＨ製の１−（ピロリジノ
カルボニルメチル）−４−（３，４゜５−トリメトキシ
ベンジル）ピペラジン３２ 、４ｇを油状物として得た
。この油状物をメタノール１００＠Ｑに溶かし、これに
フマール酸２３．２ｇ ′のメタノール溶液１５０−
を加え、析出した結晶をろ取した。この結晶をメタノー
ルから再結晶して無色結晶として１−（ピロリジノカル
ボニルメチル）−４−（３，４，５−）リメトキシベン
ジル）ピペラジン拳２フマールＳ塩２９．８ｇを得た。 融へ＝２０４〜２０７℃ ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄａ ） δ ：１．ＢＮ２．
０（嘗、４Ｈ）、２．４ 〜２．１１１（ｓ、８Ｈ）、
３．２〜３．５（ｊ８Ｈ）、３．６４（ｇ、３Ｈ）、３
．７５（ｓ 、８Ｈ）。 ８．５８（ｓ、４Ｈ）４．８３（ａ、２Ｈ１゜元素分析
値（ＣＨＮ Ｏ・２Ｃ，Ｈ。 ０４として）： 計算値（％） Ｃ，５５，１？：）１，６．４５：Ｎ
、８．８８実測値（％） Ｃ，５５，１１：Ｈ，１１
，４７：Ｎ、８．９１フマール酸のかわりに塩酸あるい
は、マレイン酸を用いてｈ記の場合と同様に処理して対
応する以下の酸付加塩を得た。その物性値を以下に示す
。 （２）１− （ピロリジノカルボニルメチル） −４−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン・２
塩酸塩 性状：無色結晶 融点：２３１〜２３６℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ ） ８ ：１．８〜２．１
（ｍ、４Ｈ）、３．２〜４．Ｑ（ｌＩ、 １２Ｈ）、３
．７０（ｓ、３Ｈ１，３，８４（ｇ、８Ｈ）、４．４７
（ｂｒ、４１）。 ７．１８（ｓ、２Ｈ１゜ 元素分析値（Ｃ２ｏＨ３１Ｎ３０．−２ＨＣり−Ｈ２０
として）： 計算値（％’） Ｃ，５１，２８：Ｈ，？、５３：Ｎ
、８．９？実測偵（％） Ｃ１５Ｇ、Ｈ：Ｈ，７，６
８：Ｎ、８．９８（３）ｌ−（ピロリジノカルボニルメ
チル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン・２マレイン酸塩 性状：無色結晶 融点：１８７〜１９１℃ ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄｓ ） ８ ：１．１１〜２．
０（ｓ、４Ｈ）、 ２．７〜３．５（ｍ、１８Ｈ）、
３．８８（ｓ、３Ｍ）、３．８１（ｓ、ＢＨ）４．１８
（ｓ、４Ｍ）。 ｅ、７４（ｓ、２Ｍ）− 元素分析４ａ （Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３ Ｃ４’ ２ｃ４
Ｈ４０４として）： 計算値（％） Ｃ，５５，１７：Ｈ，８，４５：Ｎ、
６．８９実測値（％） Ｃ，５５，１４：Ｈ，６，２
９：Ｎ、７．００（４）１−（ピロリシフカルボニルメ
チル） −４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）
ピペラジン 前記の方法で得られた１−（ピロリジノカルボニルメチ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ヒペ
ラジンφ２マレイン酸塩１２．２ｇをＩＮ力性ソーダ水
溶液１２０−に加え、生成した油状物をクロロホルム３
００．Ｑで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。８渣を酢酸
エチルとｎ−ヘキサンから結晶化して無色結晶として１
−（ピロリシフカルボニルメチル）−４−（３，４，５
−）リメトキシベンジル）ピペラジン６．４ｇを得た。 融点＝７６〜８１℃ ＮＭＲ（ＣＤＯ）ｉ ）δ：１．７〜２．１（＋ｓ、４
Ｈ）、２．５〜２．９（ｍ、８Ｈ）、３．１８（ｓ、２
Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ）、３．８２（
ｓ。 ２Ｈ） 、３．８４（ｓ 、３Ｍ） 、３．８７（ｓ、
８Ｈ） 、８．１３８（ｓ、２Ｈ）。 元素分析値（Ｃ２゜Ｈ３□Ｎ３０．として）：計算値（
％） Ｃ，６３，８４：Ｈ，８，２８：Ｎ、１１．１
３実謂値（％） Ｃ，６３，４９：Ｈ，８，５４；Ｎ
、＋１．Ｏｆ３実施例３ ！−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン
・２塩酸塩（特開昭４８−３２８８９号に記載された方
法に従い製造した）６．８ｇ、１−（３−クロロプロピ
オニル）ピロリジン（米国特許３，９９８．８０８号に
記載された方法に従い製造した）３．２ｇ、ｉ酸カリウ
ム１１．１ｇとアセトニトリル８０ｄの混合物を７０℃
で１５時間加熱撹拌した１反応混合物をろ過し、ろ液を
減圧濃縮して粗製の１− Ｃ２−（ピロリジノカルボニ
ル）エチル〕−４−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジン７．３ｇを油状物として得た・ この油状物をエタノール４０ｔＱに溶かし、これにフマ
ール酸４．６ｇのエタノール溶液４０ｄを加え、析出し
た結晶をろ取した。この結晶をエタノールより再結晶し
て無色結晶として１− （２−（ピロリジノカルボニル
）エチル）−４−（２，３，４−トリメトキシベンジル
）ピペラジン・２フマール酸塩４．０ｇを得た。 融点＝１５７〜１６１”Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ ：１．６〜２．０（
腸、４Ｈ）、２．４ 〜３．８（ｍ、１８Ｈ）、３．７
５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（Ｓ、８Ｍ）、８．５９（Ｓ
、４Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊｓ８Ｈｚ、ＩＨ）、８．９
９（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）。 元素分析値（Ｃ２□Ｈ３３Ｎ３０４・２Ｃ，）Ｉ、Ｏ。 として）： 計算値（％） Ｃ，５５，８５：Ｈ，８，８３：Ｎ、
６．７４実測値（％）Ｃ，５５，８４：Ｈ，８，７３：
Ｎ、８．７８実施例４ ｌ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン
−２堪酸塩（ベルギー国特許５６０．３３０号に記載さ
れた方法に従い製造した） ６ 、８ ｇ 、 １−（
３−クロロプロピオニル）ピロリジン（米国４キ許３．
９９８，８０８号に記載された方法に従い製造した）３
．２ｇ、炭酸カリウム１１．１ｇおよびアセトニトリル
８０１ｄｌの混合物を７０℃で２６時間加熱欅拌した０
反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗製の１−
（２−（ピロリジノカルボニル）エチル）−４−（３
，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン７．５ｇ
を油状物として得た。 この油状物をエタノール４０＃Ｕに溶かし、これにマレ
イン＃４．６ｇのエタノール溶液４０ｄｌを加え、析出
した結晶をろ取した。この結晶をメタノールより再結晶
し、無色結晶として１− （２−（ピロリシフカルボニ
ル）エチル）−４−（３，４，５−１リメトキシベンジ
ル）ピペラジン−２マレイン酸塩５．２ｇを得た。 融点＝１７５〜１８０’Ｃ！ ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ＊ ） ａ ：１．７〜２．Ｏｒ
＋ｓ、４Ｈ）、２．８〜３．８（ｍ、 １８）１） 、
３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓＪＨ）、８．１８
（ｓ 、４Ｈ） 。 ８．８７（ｓ、２Ｈ）。 元素分析値（Ｃ２、Ｈ３３Ｎ３０．・２Ｃ４Ｈ。 ０４として）： 計算値（％’） Ｃ，５５，８５：Ｈ，８，８３：Ｎ
、８．７４実測値（％） Ｃ，５５，８２：Ｈ，８，
７２：Ｎ、８．８５実施例５ ３．４．５４リメトキシベンズアルデヒド５ｇと１−（
ピロリジノカルボニルメチル）ピペラジン（特開昭５８
−２１６１７０号に記載された方法に従い製造した）５
．０ｇとの混合物に、１２０℃で加熱攪拌しなからギ酸
２ｓＧを加え、その後同温度で４５分間撹拌した０反応
混合物をエタノール４０１Ｑに溶解し、これにエタノー
ル４０ｄに゛溶かしたマレイン酸６．０ｇを加え、析出
した結晶をろ取した。この結晶をメタノールより再結晶
して標記化合物８．０ｇを得た。ここで得られた化合物
は、実施例２の（３）で得られた化合物と同じ物性値を
示した。 実施例６ ２．３．４−トリメトキシベンジルクロライド［Ｍｏｎ
ａｔｓｈ、、 ９５ 、９４２ （１９６４）に記載さ
れた方法に貨い製造した］１．Ｏｇ、１−（ピロリジノ
カルボニルメチル）ピペラジン（特開昭５８−２１６１
７０号に記載された方法に従い製造した）１．０ｇ、ト
リエチルアミンｌｄおよびベンゼン２０−９の混合物を
１時間加熱還流させた０反応混合物を水洗し、無水硫酸
マグネシラみで乾燥したのち、溶媒を減圧留去した。得
られた油状物をエタノール２０ａＱに清かし、これにエ
タノールｌＯ−に溶かしたマレイン酸１．０ｇを加え、
析出した粗結晶をろ取した。この粗結晶をエタノールか
ら再結晶して標記化合物１．６ｇを得た。ここで得られ
た化合物は、実施例１の（１）で得られた化合物と同じ
物性値を示した。 実施例７ ３、４ 、５−トリメトキシベンジルクロライド［Ｊ。 Ｃｈｅｗ、υ、Ａ、Ｒ，，１１，４０１（１９６８）に
記載された方法に従い製造した］ １．Ｏｇ、１−（
ピロリシフカルボニルメチル）ピペラジン（特開昭５８
−２１６１７０号に記載された方法に従い製造した）１
．０ｇ、トリエチルアミンｌａＱおよびベンゼン２０ａ
Ｑの混合物を２時間加熱還流させた。 反応混合物を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をエタノー
ル２０ａＱに溶かし、これにエタノールｌＯ，Ｑに溶か
したマレイン酸１．０ｇを加え、析出した粗結晶をろ取
した。この粗結晶をメタノールから再結晶して標記化合
物１．３ｇを得た。ここで得られた化合物は、実施例２
の（３）で得られた化合物と同じ物性値を示した。 実施例８ 錠剤の！１１１Ｐ１ １錠中に有効成分として！−（ピロリシフカルボニルメ
チル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン・２フマール酸塩
【実施例２の（１）の化合物
Ｉ ｔｏｏ■ｇ＋台む圧縮０剤を以下の通り調髪した
。 【処方］ 良−一】！ＬＬ！を 実施例２の（１）の化合物 ５００乳糖
１００トウモロコシデンプン
３００結晶セルロース ８０ヒド
ロキシプロピル セルロース １０ ステアリン酸マグネシウム １０［操作］ ヒ記の各成分を均一に混合し、常法に従って１錠２００
１ｇとなるように打鎧した。 実施例９ 散剤の製造 １包中に有効成分として１−（ピロリジノカルボニルメ
チル）−４−（３，４，５−）リメトキシベンジル）ピ
ペラジン・２フマール酸塩［実施例２の（１）の化合物
１１００ｍｇを含む散剤を以下の通り調製した。 ［処方］ を−−３Ｌ呈上 実施例２の（１）の化合物 １００乳糖
４７０トウモロコシデンプン
４００ヒドロキシプロピル セルロース ３０ ［操作］ 上記の各成分を均一に混合し、これをＩｇずつ分包した
。 実施例１０ カプセル剤の製造 １カプセル中に有効成分として！−（ビロリジノカルポ
ニルノチル）−４−（３，４，５−）リメトキシベンジ
ル′）ピペラジン・２フマール酸塩〔実施例２の（１）
の化合物１１００ｍｇを含むカプセル剤を以下の通り調
製した。 ［処方］ 成 分 玉」Ｌ比実施例２
の（１）の化合物 １００乳糖
１００トウモロコシデンプン ５
０結晶セルロース ４７ステアリン酸
マグネシウム ３［操作］ を記の各成分を均一に混合し、この混合物の３００＠ｇ
ずつを２号硬カプセルに充填した。 実施例１１〜１３ 錠剤の製造 実施例２の（１）の化合物のかわりにそれぞれ、実隼例
１の（１）の化合物、実施例３の化合物あるいは実施例
４の化合物を用いるほかは実施例８と同様にして、夫々
対応する錠剤を調製した。 実施例１４〜１６ 散剤の製造 実施例２の（１）の化合物のかわりにそれぞれ、実施例
１の（１）の化合物、実施例３の化合物あるいは実施例
４の化合物を用いるほかは実施例９と同様にして、夫々
対応する散剤を調製した。 実施例１７〜１９ カプセル剤の製造 Ｗｅ例２の（１）の化合物のかわりにそれぞれ、実施例
１の（１）の化合物、実施例３の化合物あるいは実施例
４の化合物を用いるほかは実施例１゜と同様にして、夫
々対応するカプセル剤をｍｌした。
Ｉ ｔｏｏ■ｇ＋台む圧縮０剤を以下の通り調髪した
。 【処方］ 良−一】！ＬＬ！を 実施例２の（１）の化合物 ５００乳糖
１００トウモロコシデンプン
３００結晶セルロース ８０ヒド
ロキシプロピル セルロース １０ ステアリン酸マグネシウム １０［操作］ ヒ記の各成分を均一に混合し、常法に従って１錠２００
１ｇとなるように打鎧した。 実施例９ 散剤の製造 １包中に有効成分として１−（ピロリジノカルボニルメ
チル）−４−（３，４，５−）リメトキシベンジル）ピ
ペラジン・２フマール酸塩［実施例２の（１）の化合物
１１００ｍｇを含む散剤を以下の通り調製した。 ［処方］ を−−３Ｌ呈上 実施例２の（１）の化合物 １００乳糖
４７０トウモロコシデンプン
４００ヒドロキシプロピル セルロース ３０ ［操作］ 上記の各成分を均一に混合し、これをＩｇずつ分包した
。 実施例１０ カプセル剤の製造 １カプセル中に有効成分として！−（ビロリジノカルポ
ニルノチル）−４−（３，４，５−）リメトキシベンジ
ル′）ピペラジン・２フマール酸塩〔実施例２の（１）
の化合物１１００ｍｇを含むカプセル剤を以下の通り調
製した。 ［処方］ 成 分 玉」Ｌ比実施例２
の（１）の化合物 １００乳糖
１００トウモロコシデンプン ５
０結晶セルロース ４７ステアリン酸
マグネシウム ３［操作］ を記の各成分を均一に混合し、この混合物の３００＠ｇ
ずつを２号硬カプセルに充填した。 実施例１１〜１３ 錠剤の製造 実施例２の（１）の化合物のかわりにそれぞれ、実隼例
１の（１）の化合物、実施例３の化合物あるいは実施例
４の化合物を用いるほかは実施例８と同様にして、夫々
対応する錠剤を調製した。 実施例１４〜１６ 散剤の製造 実施例２の（１）の化合物のかわりにそれぞれ、実施例
１の（１）の化合物、実施例３の化合物あるいは実施例
４の化合物を用いるほかは実施例９と同様にして、夫々
対応する散剤を調製した。 実施例１７〜１９ カプセル剤の製造 Ｗｅ例２の（１）の化合物のかわりにそれぞれ、実施例
１の（１）の化合物、実施例３の化合物あるいは実施例
４の化合物を用いるほかは実施例１゜と同様にして、夫
々対応するカプセル剤をｍｌした。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２のうちいずれか一方はメトキシ
基であり、他の一方は水素原子である。ｎは１または２
である。） で示されるピペラジン誘導体またはその薬理学的に許容
される酸付加塩。 （２）１−（ピロリジノカルボニルメチル）−４−（２
，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジンまたはそ
の薬理学的に許容される酸付加塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 （３）１−（ピロリジノカルボニルメチル）−４−（３
，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジンまたはそ
の薬理学的に許容される酸付加塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 （４）１−〔２−（ピロリジノカルボニル）エチル〕−
４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン
またはその薬理学的に許容される酸付加塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 （５）１−〔２−（ピロリジノカルボニル）エチル〕−
４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン
またはその薬理学的に許容される酸付加塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 （６）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２のうちいずれか一方はメトキシ
基であり、他の一方は水素原子である。 ｎは１または２である。） で示されるピペラジン誘導体またはその薬理学的に許容
される酸付加塩を有効成分とする抗潰瘍薬。 （７）有効成分が１−（ピロリジノカルボニルメチル）
−４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジ
ンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩である特許
請求の範囲第６項記載の抗潰瘍薬。 （８）有効成分が１−（ピロリジノカルボニルメチル）
−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジ
ンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩である特許
請求の範囲第６項記載の抗潰瘍薬。 （３）有効成分が１−〔２−（ピロリジノカルボニル）
エチル〕−４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
ピペラジンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩で
ある特許請求の範囲第６項記載の抗潰瘍薬。 （１０）有効成分が１−〔２−（ピロリジノカルボニル
）エチル〕−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル
）ピペラジンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩
である特許請求の範囲第６項記載の抗潰瘍薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61090246A JPS62246560A (ja) | 1986-04-18 | 1986-04-18 | 新規なビペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61090246A JPS62246560A (ja) | 1986-04-18 | 1986-04-18 | 新規なビペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62246560A true JPS62246560A (ja) | 1987-10-27 |
Family
ID=13993142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61090246A Pending JPS62246560A (ja) | 1986-04-18 | 1986-04-18 | 新規なビペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62246560A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993004684A1 (en) * | 1991-09-11 | 1993-03-18 | Mcneilab, Inc. | Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines |
-
1986
- 1986-04-18 JP JP61090246A patent/JPS62246560A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993004684A1 (en) * | 1991-09-11 | 1993-03-18 | Mcneilab, Inc. | Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines |
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