KR20200017496A - 심장 대사의 효율을 증가시키기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

심장 대사의 효율을 증가시키기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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trimetazidine
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nicotinamide
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KR1020207001272A
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앤드류 레빈
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임브리아 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

심장 대사의 효율을 증가시키기 위한 조성물 및 방법이 제공된다.

Description

심장 대사의 효율을 증가시키기 위한 조성물 및 방법
본 출원은 2018년 3월 26일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/647,926, 2018년 3월 2일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/637,434, 2018년 2월 16일에 출원된 미국 특허 가출원 62/710,316, 2017년 6월 23일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/524,237, 및 2017년 6월 20일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/522,214의 이익 및 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 출원은 심장 대사의 효율을 증가시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
심장 질환은 2015년에 전세계에 걸쳐 1천5백만명의 사망을 유발한, 전세계적으로 주요 사망 원인이다. 많은 형태의 심장 질환에서, 감소된 심장 효율은 미토콘드리아 에너지 대사의 변화로부터 비롯된다. 미토콘드리아는 글루코스 및 지방산으로부터 유래된 대사물이 산화되어 고-에너지 분자를 생산하는 세포하 구획이다. 심장에서 지방산 산화를 증가시키는 것은 글루코스 산화를 감소시키고, 그 반대의 경우도 존재한다. 글루코스 산화가 보다 효율적인 에너지 공급원이지만, 특정 유형의 심장 질환, 예컨대 심부전, 허혈성 심장 질환 및 당뇨병성 심근병증에서는, 심장 미토콘드리아에서 지방산 산화가 우세하다. 그 결과, 심장의 펌핑 용량이 감소된다.
심장 미토콘드리아에서 글루코스 산화와 지방산 산화 사이의 균형을 바로잡는 기존 약물은 심각한 결점을 갖는다. 이들 중 가장 심각한 것은 이러한 약물이 다음과 같은 단지 일부의 문제만을 다룬다는 것이다: 글루코스 산화 대신 지방산 산화에 의존하는 것은 에너지 생산 효율의 10% 감소를 야기하지만 심장 질환을 갖는 환자는 종종 최대 30%의 심장 효율의 감소를 나타낸다. 결과적으로, 미토콘드리아 대사를 변경시킴으로써 심장 기능을 개선시키기 위한 기존 접근법은 만족스럽지 못하고, 수백만명의 사람들은 매년 심장 질환으로 계속 사망한다.
본 발명은 심장 글루코스 산화 및 미토콘드리아 호흡을 자극하는 조성물을 제공한다. 조성물은 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물, 예컨대 트리메타지딘, 및 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물, 예컨대 숙시네이트를 포함한다. 조성물은 또한 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD+)의 합성을 위한 전구체로서의 역할을 하는 분자, 예컨대 니코틴산을 포함할 수 있으며, 이는 또한 미토콘드리아 호흡을 용이하게 한다. 바람직하게는, 조성물은 트리메타지딘 유도체, 숙시네이트, 및 임의로 NAD+ 전구체가 단일 분자에서 공유 연결된 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 신체 내에서 대사되어, 개별 성분들이 심장에서 지방산 산화에 비해 글루코스 산화를 증가시키고 전체 미토콘드리아 호흡을 개선시키는 특유의 생화학적 효과를 발휘하도록 할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제공함으로써 심장 대사를 변경시키는 방법을 제공한다.
조성물은 동시에 심장 대사를 글루코스 산화쪽으로 이동시키고 미토콘드리아 호흡을 증가시키기 때문에, 이들은 상승된 지방산 산화를 특징으로 하는 심장 질환, 예컨대 심부전, 허혈성 심장 질환 및 당뇨병성 심근병증을 치료하기 위한 치료제로서 유용하다. 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시킴으로써, 조성물은 보다 효율적인 에너지 공급원이 사용되도록 한다. 추가로, 조성물은 글루코스 및 지방산 둘 다의 산화에 공통적이고 또한 심장 질환을 갖는 환자에서 손상될 수 있는 대사 경로를 자극한다. 본 발명의 일부 조성물은 1종 이상의 미토콘드리아 호흡 활성화제에 공유 커플링된 트리메타지딘을 포함하는 화합물을 포함한다.
추가로, 트리메타지딘은 일부 집단에서 파킨슨병 증상을 야기할 수 있다. 임의의 특정한 이론 또는 작용 메카니즘에 의해 제한되지 않으면서, 보다 큰 분자의 성분으로서의 트리메타지딘의 전달이 그의 효능을 개선시키고 그의 부작용을 완화시킬 수 있는 것으로 또한 여겨진다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물을 포함한다:
Figure pct00001
여기서 A는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물이고, L은 링커이고, B는 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물이다.
심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물은 트리메타지딘, 에토목시르, 퍼헥실린, PPAR 효능제, 말로닐 CoA 데카르복실라제 억제제 또는 디클로로아세테이트일 수 있다.
미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물은 시트르산 회로의 중간체 또는 대사되어 시트르산 회로에 들어갈 수 있는 분자일 수 있다. 예를 들어, 화합물은 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 시트레이트, 이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세트산, β-히드록시부티르산, β-케토펜타노에이트 또는 β-히드록시펜타노에이트일 수 있다.
링커는 생체내에서 절단될 수 있는 임의의 적합한 링커일 수 있다. 링커는 알콕시 기일 수 있다. 링커는 임의의 길이의 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. 바람직하게는, 링커는 (CH2CH2O)x에 의해 나타내어지고, 여기서 x = 1-15이다.
화합물은 화합물의 또 다른 성분에 공유 연결된 NAD+ 전구체 분자를 포함할 수 있다. NAD+ 전구체 분자는 니코틴산, 니코틴아미드 또는 니코틴아미드 리보시드일 수 있다. NAD+ 전구체 분자는 심장 대사를 이동시키는 화합물, 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물, 또는 링커에 부착될 수 있다. NAD+ 전구체 분자는 추가의 링커를 통해 또 다른 성분에 부착될 수 있다. 바람직하게는, NAD+ 전구체 분자는 1,3-프로판디올 연결을 통해 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물에 부착된다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure pct00002
여기서 y = 1-3이다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure pct00003
여기서 y = 1-3이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (IV)에 의해 나타내어진 화합물을 포함한다:
Figure pct00004
여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 (Cl-C4)알킬 기이고; R4 및 R5는 함께 =O, -O(CH2)mO- 또는 -(CH2)m-이고, 여기서 m = 2-4이거나, 또는 R4는 H이고, R5는 OR14, SR14 또는 (CH2CH2O)nH이고, 여기서 R14는 H 또는 (Cl-C4)알킬 기이고, n = 1-15이고; R6은 1개 이상의 고리 위치에서 헤테로원자에 의해 임의로 치환된 단일 또는 다중-고리 구조이고, 여기서 각각의 고리 위치는 1개 이상의 치환기를 임의로 포함한다.
R6의 1개 이상의 고리 위치는 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물, 예컨대 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 시트레이트, 이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세트산, β-히드록시부티르산, β-케토펜타노에이트 또는 β-히드록시펜타노에이트를 포함하는 치환기를 포함할 수 있다. 치환기는 링커, 예컨대 (CH2CH2O)x를 포함할 수 있고, 여기서 x = 1-15이다. 치환기는 NAD+ 전구체 분자, 예컨대 니코틴산, 니코틴아미드 및 니코틴아미드 리보시드를 포함할 수 있다.
R6의 고리 위치 상의 치환기는 하기일 수 있다:
Figure pct00005
여기서 y = 1-3이다.
R6의 고리 위치 상의 치환기는 하기일 수 있다:
Figure pct00006
여기서 y = 1-3이다.
R6은 하기일 수 있다:
Figure pct00007
.
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IX) 또는 화학식 (X)으로 나타내어진 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00008
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (V)에 의해 나타내어진 화합물을 포함한다:
Figure pct00009
여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 (Cl-C4)알킬 기이고; R4 및 R8은 함께 =O, -O(CH2)mO- 또는 -(CH2)m-이고, 여기서 m = 2-4이거나, 또는 R4는 H이고, R8은 H, OR14, SR14 또는 (CH2CH2O)nH이고, 여기서 R14는 H 또는 (Cl-C4)알킬 기이고, n = 1-15이고; R9, R10, R12 및 R13은 독립적으로 H 또는 (CH2CH2O)zH이고, 여기서 z = 1-6이고; R11은 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물을 포함한다.
미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물은 시트르산 회로의 중간체 또는 대사되어 시트르산 회로에 들어갈 수 있는 분자일 수 있다. 예를 들어, 화합물은 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 시트레이트, 이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세트산, β-히드록시부티르산, β-케토펜타노에이트 또는 β-히드록시펜타노에이트일 수 있다.
R11은 링커, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 예를 들어, R11은 (CH2CH2O)x를 포함할 수 있고, 여기서 x = 1-15이다.
R11은 하기일 수 있다:
Figure pct00010
여기서 y = 1-3이다.
R11은 NAD+ 전구체 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, R11은 니코틴산, 니코틴아미드 또는 니코틴아미드 리보시드를 포함할 수 있다.
R11은 하기일 수 있다:
Figure pct00011
여기서 y = 1-3이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (VII)에 의해 나타내어진 화합물을 포함한다:
Figure pct00012
여기서 A는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물이고, C는 NAD+ 전구체 분자이다. A와 C는 공유 연결될 수 있다.
심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물은 트리메타지딘, 에토목시르, 퍼헥실린, PPAR 효능제, 말로닐 CoA 데카르복실라제 억제제 또는 디클로로아세테이트일 수 있다.
심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물은 에틸렌 글리콜 모이어티로 PEG화될 수 있다. 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물은 다수의 에틸렌 글리콜 모이어티, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 에틸렌 글리콜 모이어티를 가질 수 있다. 에틸렌 글리콜 모이어티는 (CH2CH2O)x에 의해 나타내어질 수 있고, 여기서 x = 1-15이다. 에틸렌 글리콜 모이어티는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물과 NAD+ 전구체 분자 사이의 공유 연결을 형성할 수 있다. 에틸렌 글리콜 모이어티는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물과 NAD+ 전구체 분자 사이의 공유 연결과 별개일 수 있다. 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물은 트리메타지딘의 PEG화 형태일 수 있다.
NAD+ 전구체 분자는 니코틴산, 니코틴아미드 또는 니코틴아미드 리보시드일 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 트리메타지딘의 PEG화 형태에 공유 연결된 니코틴산을 포함할 수 있다. 니코틴산은 PEG화 모이어티를 통해, 즉 에틸렌 글리콜 연결을 통해 공유 연결될 수 있다. 니코틴산은 트리메타지딘 모이어티를 통해 공유 연결될 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 상기 제시된 바와 같은 화학식 (X)에 의해 나타내어진 구조를 가질 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (VIII)에 의해 나타내어진 화합물을 포함한다:
Figure pct00013
여기서 A는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물이고, L은 링커이고, C는 NAD+ 전구체 분자이다. A는 L에 공유 연결될 수 있고, L은 C에 공유 연결될 수 있다.
심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물, 링커 및 NAD+ 전구체 분자는 다른 화학식의 화합물과 관련하여 상기 기재된 바와 같을 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 상기 제시된 바와 같은 화학식 (X)에 의해 나타내어진 구조를 가질 수 있다.
상기 기재된 임의의 화합물은 동위원소가 농축된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 1개 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체될 수 있다. 동위원소 농축된 원자 또는 원자들은 화합물 내의 임의의 위치에 위치할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 A, B 및 C 중 적어도 2종을 포함하는 조성물을 포함하며, 여기서 A는 상기 기재된 바와 같은 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물이고, B는 상기 기재된 바와 같은 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물이고, C는 상기 기재된 바와 같은 NAD+ 전구체 분자이다. 조성물은 A, B 및 C를 포함할 수 있다. 성분 A, B 및 C 각각은 개별 분자로서 제공될 수 있거나, 또는 성분 중 2종 이상이 단일 분자에서 공유 연결될 수 있다. 예를 들어, 성분 A 및 B는 단일 분자에서 공유 연결될 수 있고, C는 개별 분자로서 제공될 수 있다.
조성물은 성분 A, B 및 C 중 2종 이상을 포함하는 2종 이상의 개별 분자의 공-결정을 포함할 수 있다. 예를 들어, 공-결정은 (1) 화학식 (I), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 및 (2) 니코틴산, 니코틴아미드 또는 니코틴아미드 리보시드를 포함할 수 있다. 바람직하게는 공-결정은 니코틴아미드를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 대상체에서 심장 대사의 효율을 증가시키는 방법을 포함한다. 방법은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 방법에서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 특색을 포함할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 대상체에서 심장 대사의 효율을 증가시키는 방법을 포함한다. 방법은 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물, 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물, 및 임의로 NAD+ 전구체 분자인 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스로 이동시키는 화합물은 트리메타지딘, 에토목시르, 퍼헥실린, PPAR 효능제, 말로닐 CoA 데카르복실라제 억제제 또는 디클로로아세테이트일 수 있다.
미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물은 시트르산 회로의 중간체 또는 대사되어 시트르산 회로에 들어갈 수 있는 분자, 예컨대 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 시트레이트, 이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세트산, β-히드록시부티르산, β-케토펜타노에이트 또는 β-히드록시펜타노에이트일 수 있다.
NAD+ 전구체 분자는 니코틴산, 니코틴아미드 또는 니코틴아미드 리보시드일 수 있다.
화합물은 임의의 적합한 방식으로 제공될 수 있다. 화합물은 단일 조성물로 제공될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 단일 조성물로 제공되지 않을 수 있다. 예를 들어, 화합물 중 1 또는 2종은 단일 조성물로 제공될 수 있고, 또 다른 화합물은 개별 조성물로 제공될 수 있다. 대안적으로, 각각의 화합물은 개별 조성물로 제공될 수 있다. 화합물은 동시에 또는 순차적으로 제공될 수 있다. 화합물은 상이한 간격으로, 상이한 빈도로, 또는 상이한 양으로 제공될 수 있다.
트리메타지딘을 사용하여 치료될 수 있는 임의의 질환은 보다 효과적인 결과 및 보다 적은 부작용으로 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물로부터 이익을 얻을 것으로 여겨진다. 예시적인 질환은 손상된 미토콘드리아 기능 또는 변경된 지방산 산화를 수반하는 것, 예컨대 심부전 질환, 심장 기능장애 질환 또는 근육 근병증 질환이다. 예시적인 방법은 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 대사로 이동시키는 화합물, 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물, 및/또는 임의로 NAD+ 전구체 분자의 임의의 조합을 제공하는 것을 포함한다.
도 1은 미토콘드리아 기능에 대한 다양한 화합물의 효과를 요약한 표이다.
도 2는 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 니코틴아미드의 효과를 요약한 표이다.
도 3은 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 니코틴아미드의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 4는 세포외 산성화율에 대한 니코틴아미드의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 5는 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 트리메타지딘과 니코틴아미드의 조합의 효과를 요약한 표이다.
도 6은 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 트리메타지딘과 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 7은 세포외 산성화율에 대한 트리메타지딘과 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 8은 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 숙시네이트의 효과를 요약한 표이다.
도 9는 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 숙시네이트의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 10은 세포외 산성화율에 대한 숙시네이트의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 11은 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 화합물 CV-8816의 효과를 요약한 표이다.
도 12는 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 화합물 CV-8816의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 13은 세포외 산성화율에 대한 화합물 CV-8816의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 14는 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 화합물 CV-8814의 효과를 요약한 표이다.
도 15는 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 화합물 CV-8814의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 16은 세포외 산성화율에 대한 화합물 CV-8814의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 17은 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 트리메타지딘의 효과를 요약한 표이다.
도 18은 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 트리메타지딘의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 19는 세포외 산성화율에 대한 트리메타지딘의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 20은 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 화합물 CV-8815의 효과를 요약한 표이다.
도 21은 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 화합물 CV-8815의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 22는 세포외 산성화율에 대한 화합물 CV-8815의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 23은 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 숙시네이트, 니코틴아미드 및 트리메타지딘의 조합의 효과를 요약한 표이다.
도 24는 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 숙시네이트, 니코틴아미드 및 트리메타지딘의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 25는 세포외 산성화율에 대한 숙시네이트, 니코틴아미드 및 트리메타지딘의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 26은 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 트리메타지딘 유사체 2와 니코틴아미드의 조합의 효과를 요약한 표이다.
도 27은 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 트리메타지딘 유사체 2와 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 28은 세포외 산성화율에 대한 트리메타지딘 유사체 2와 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 29는 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 트리메타지딘 유사체 1과 니코틴아미드의 조합의 효과를 요약한 표이다.
도 30은 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 트리메타지딘 유사체 1과 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 31은 세포외 산성화율에 대한 트리메타지딘 유사체 1과 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 32는 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 트리메타지딘 유사체 3과 니코틴아미드의 조합의 효과를 요약한 표이다.
도 33은 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 트리메타지딘 유사체 3과 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 34는 세포외 산성화율에 대한 트리메타지딘 유사체 3과 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 35는 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 숙시네이트와 니코틴아미드의 조합의 효과를 요약한 표이다.
도 36은 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 숙시네이트와 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 37은 세포외 산성화율에 대한 숙시네이트와 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 38은 관상동맥 유동에 대한 본 발명의 조성물의 효과를 분석하는데 사용된 허혈-재관류 (IR) 방법의 개략도이다.
도 39는 IR 후 관상동맥 유동의 그래프이다.
도 40은 IR 후 좌심실 발생압 (LVDP)의 그래프이다.
도 41은 IR 후 TTC-염색된 심장 절편의 영상을 보여준다.
도 42는 IR 후 경색 크기의 그래프이다.
도 43은 심장 기능에 대한 본 발명의 조성물의 효과를 분석하는데 사용된 방법의 개략도이다.
도 44는 가로 대동맥 협착 6주 후 마우스로부터의 심장을 보여준다.
도 45는 가로 대동맥 협착 6주 후 체중 대비 심장 중량의 그래프이다.
도 46은 가로 대동맥 협착 6주 후 심장 중량의 그래프이다.
도 47은 가로 대동맥 협착 후 표시된 시점에서의 분획 단축 (FS) 및 박출 계수 (EF)의 그래프를 보여준다.
도 48은 가로 대동맥 협착 후 표시된 시점에서의 좌심실 수축-말기 직경의 그래프이다.
도 49는 가로 대동맥 협착 후 표시된 시점에서의 심실중격 치수의 그래프이다.
도 50은 가로 대동맥 협착 후 표시된 시점에서의 좌심실 질량의 그래프이다.
도 51은 가로 대동맥 협착 후 표시된 시점에서의 등용적 이완 시간의 그래프이다.
도 52는 가로 대동맥 협착 후 표시된 시점에서의 초기 확장기 vs. 후기 확장기에서의 유속 피크 비의 그래프이다.
도 53은 가로 대동맥 협착 6주 후에서의 좌심실 발생압의 그래프이다.
도 54는 가로 대동맥 협착 6주 후에서의 좌심실 압력 상승률의 그래프이다.
도 55는 CV-8834의 정맥내 투여 후 CV-8814 및 트리메타지딘의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 56은 CV-8834의 경구 투여 후 CV-8814 및 트리메타지딘의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 57은 CV-8834의 경구 투여 후 CV-8814 및 트리메타지딘의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 58은 CV-8834의 경구 투여 후 CV-8814 및 트리메타지딘의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 59는 CV-8834의 경구 투여 후 CV-8814 및 트리메타지딘의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 60은 CV-8972의 경구 투여 또는 트리메타지딘의 정맥내 투여 후 트리메타지딘의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 61은 CV-8972의 경구 투여 또는 CV-8814의 정맥내 투여 후 CV-8814의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 62는 CV-8834의 정맥내 투여 또는 CV-8834의 경구 투여 후 CV-8814의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 63은 CV-8814의 정맥내 투여 또는 CV-8814의 경구 투여 후 CV-8814의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 64는 CV-8972의 배치의 HPLC 용리 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 65는 CV-8972의 배치에 존재하는 분자 종의 분석을 보여주는 그래프이다.
도 66은 CV-8972의 배치에 존재하는 분자 종의 HPLC 용리 프로파일을 보여주는 한 쌍의 그래프이다.
도 67은 CV-8972의 배치에 존재하는 분자 종의 HPLC 용리 프로파일을 보여주는 한 쌍의 그래프이다.
도 68은 CV-8972의 배치의 X선 분말 회절 분석을 보여주는 그래프이다.
도 69는 CV-8972의 배치의 X선 분말 회절 분석을 보여주는 그래프이다.
도 70은 CV-8972의 배치의 시차 주사 열량측정 및 열 중량측정 분석을 보여주는 그래프이다.
도 71은 CV-8972의 배치의 동적 증기 수착 (DVS)을 보여주는 그래프이다.
도 72는 CV-8972의 배치의 시차 주사 열량측정 및 열 중량측정 분석을 보여주는 그래프이다.
도 73은 CV-8972의 배치의 동적 증기 수착 (DVS)을 보여주는 그래프이다.
도 74는 CV-8972의 샘플의 X선 분말 회절 분석을 보여주는 그래프이다.
도 75는 CV-8972의 배치의 시차 주사 열량측정 및 열 중량측정 분석을 보여주는 그래프이다.
도 76은 CV-8972의 샘플의 X선 분말 회절 분석을 보여주는 그래프이다.
도 77은 CV-8972의 샘플의 X선 분말 회절 분석을 보여주는 그래프이다.
도 78은 CV-8972의 형태 A를 함유하는 샘플의 시차 주사 열량측정 및 열 중량측정 분석을 보여주는 그래프이다.
도 79는 CV-8972의 형태 A를 함유하는 샘플의 시차 주사 열량측정 및 열 중량측정 분석을 보여주는 그래프이다.
본 발명은 동시에 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키고 미토콘드리아 호흡을 증가시키는 것에 의해 심장 대사의 효율을 증가시키는 조성물을 제공한다. 글루코스 산화 및 지방산 산화는 기질에 대해 서로 경쟁하는 에너지-생산 대사 경로이다. 글루코스 산화에서, 글루코스는 세포의 세포질에서 당분해를 통해 피루베이트로 분해된다. 이어서, 피루베이트가 미토콘드리아로 들어가고, 여기서 아세틸 조효소 A (아세틸-CoA)로 전환된다. 미토콘드리아에서 일어나는 지방산의 베타-산화에서, 장쇄 지방산으로부터의 2-탄소 단위가 순차적으로 아세틸-CoA로 전환된다.
글루코스 또는 지방산의 산화로부터의 에너지 생산에 있어서 나머지 단계는 두 경로에 공통적이다. 아세틸-CoA는 시트르산 회로를 통해 이산화탄소 (CO2)로 산화되고, 이는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD+)를 그의 환원 형태인 NADH로 전환시킨다. 이어서, NADH는 미토콘드리아 전자 수송 사슬을 구동시킨다. 전자 수송 사슬은 산화환원 반응을 통해 전자를 전달하고 막을 가로질러 양성자를 펌핑하여 양성자 구배를 생성하는 일련의 4개의 미토콘드리아 막-결합된 복합체를 포함한다. 전자 수송 사슬의 산화환원 반응은 분자 산소 (O2)를 필요로 한다. 최종적으로, 양성자 구배는 또 다른 막-결합된 효소 복합체가 대부분의 세포 반응을 위한 에너지 공급원인 고-에너지 ATP 분자를 형성하는 것을 가능하게 한다.
많은 유형의 심장 질환에서는, 심장 미토콘드리아에 의한 에너지 생산의 전체 효율이 감소된다. 부분적으로, 이는 많은 유형의 심장 질환에서 글루코스 산화에 비해 지방산 산화에 대한 의존성 증가로 인한 것이다. 글루코스 산화는, 소모된 O2 분자당 생산된 ATP 분자의 수에 의해 측정된 바와 같이, 지방산 산화보다 에너지 생산을 위한 더 효율적인 경로이다. 그러나, 다른 대사 변화가 심장 질환을 갖는 환자에서 감소된 심장 효율의 원인이 된다. 예를 들어, 심부전에서 전체 미토콘드리아 산화 대사가 손상될 수 있고, 허혈성 심장 질환에서 제한된 산소 공급으로 인해 에너지 생산이 감소된다. 상기 나타낸 바와 같이, 여러 산화환원 반응 및 산소-구동 양성자 수송을 포함하는 ATP 합성에서의 최종 단계는 글루코스 산화 및 지방산 산화 경로 둘 다에 공통적이다. 따라서, 지방산 산화에서 글루코스 산화로 균형을 이동시키는 것 자체는 하류 과정이 또한 영향을 받기 때문에 많은 상황에서 전체 심장 효율을 회복시키기에 충분하지 않다.
본 발명은 미토콘드리아 대사를 변경시키는 다중 메카니즘을 사용함으로써 심장 효율을 개선시키는 조성물을 제공한다. 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 성분 및 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 1종 이상의 다른 성분을 포함시킴으로써, 조성물은 에너지를 생산하고 동시에 전체 미토콘드리아 산화 기능을 개선시키는데 사용되는 경로에서의 변화를 촉발한다. 결과적으로, 본 발명의 조성물은 글루코스 산화로의 이동만을 달성하는 화합물보다, 심장 질환, 예컨대 심부전, 허혈성 심장 질환 및 당뇨병성 심근병증을 갖는 환자에서 심장 능력을 회복시키는데 더 효과적이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물이다:
Figure pct00014
여기서 A는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물이고, L은 링커이고, B는 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물이다.
성분 A는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 임의의 적합한 화합물일 수 있다. 이러한 화합물은 그의 작용 메카니즘에 기초하여 분류될 수 있다. 문헌 [Fillmore, N., et al., Mitochondrial fatty acid oxidation alterations in heart failure, ischemic heart disease and diabetic cardiomyopathy, Brit. J. Pharmacol. 171:2080-2090 (2014)] (본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.
한 부류의 글루코스-이동 화합물은 지방산 산화를 직접 억제하는 화합물을 포함한다. 이 부류의 화합물은 말로닐 CoA 데카르복실라제 (MCD), 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 1 (CPT-1) 또는 미토콘드리아 지방산 산화의 억제제를 포함한다. 미토콘드리아 지방산 산화 억제제는 트리메타지딘 및 본원에 참조로 포함된 WO 2002/064576에 기재된 다른 화합물을 포함한다. 트리메타지딘은 내부 및 외부 미토콘드리아 막 상의 별개의 부위에 결합하고 미토콘드리아의 이온 투과성 및 대사 기능 둘 다에 영향을 미친다. 문헌 [Morin, D., et al., Evidence for the existence of [3H]-trimetazidine binding sites involved in the regulation of the mitochondrial permeability transition pore, Brit. J. Pharmacol. 123:1385-1394 (1998)] (본원에 참조로 포함됨). MCD 억제제는 CBM-301106, CBM-300864, CBM-301940, 5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-3-카르복스아미드, 메틸 5-(N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)모르폴린-4-카르복스아미도)펜타노에이트, 및 문헌 [Chung, J.F., et al., Discovery of Potent and Orally Available Malonyl-CoA Decarboxylase Inhibitors as Cardioprotective Agents, J. Med. Chem. 49:4055-4058 (2006); Cheng J.F. et al., Synthesis and structure-activity relationship of small-molecule malonyl coenzyme A decarboxylase inhibitors, J. Med. Chem. 49:1517-1525 (2006)]; 미국 공개 번호 2004/0082564; 및 WO 2002/058698 (이들은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 다른 화합물을 포함한다. CPT-1 억제제는 옥스페니신, 퍼헥실린, 에토목시르, 및 WO 2015/018660, WO 2008/109991; WO 2009/015485; 미국 공개 번호 2011/0212072; 및 WO 2009/156479 (이들은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 다른 화합물을 포함한다.
또 다른 부류의 글루코스-이동 화합물은 글루코스 산화를 직접 자극하는 화합물을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 미국 공개 번호 2003/0191182; WO 2006/117686; 미국 특허 번호 8,202,901 (이들은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
또 다른 부류의 글루코스-이동 화합물은 심장에 공급되는 순환 지방산의 수준을 감소시키는 화합물을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 PPARα 및 PPARγ의 효능제, 예를 들어 피브레이트 약물, 예컨대 클로피브레이트, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 베자피브레이트 및 페노피브레이트, 및 티아졸리딘디온, GW-9662, 및 미국 특허 번호 9096538 (이는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 다른 화합물을 포함한다.
성분 L은 임의의 적합한 링커일 수 있다. 바람직하게는, 링커는 생체내에서 절단되어 성분 A 및 B를 방출할 수 있다. 링커는 알콕시 기일 수 있다. 링커는 임의의 길이의 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. 링커는 (CH2CH2O)x (여기서 x = 1-15임) 또는 (CH2CH2O)x (여기서 x = 1-3임)에 의해 나타내어질 수 있다. 다른 적합한 링커는 1,3-프로판디올, 디아조 링커, 포스포르아미다이트 링커, 디술피드 링커, 절단가능한 펩티드, 이미노디아세트산 링커, 티오에테르 링커, 및 문헌 [Leriche, G., et al., Cleavable linkers in chemical biology, Bioorg. Med. Chem. 20:571-582 (2012)]; WO 1995000165; 및 미국 특허 번호 8461117 (이들은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 다른 링커를 포함한다.
성분 B는 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 임의의 화합물일 수 있다. 예를 들어, 성분 B는 시트르산 회로의 중간체 또는 대사되어 시트르산 회로에 들어갈 수 있는 분자, 예컨대 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 시트레이트, 이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세트산, β-히드록시부티르산, β-케토펜타노에이트 또는 β-히드록시펜타노에이트일 수 있다. 시트르산 회로의 중간체는 이들 분자가 생합성 목적을 위해 사용되는 경우 고갈될 수 있어서, 시트르산 회로로부터 ATP의 비효율적 생성을 유발할 수 있다. 그러나, 보충대사 효과로 인해 시트르산 회로의 한 중간체를 제공하는 것은 회로가 돌 때 모든 중간체의 회복을 유도한다. 따라서, 시트르산 회로의 중간체는 미토콘드리아 호흡을 촉진할 수 있다.
화합물은 NAD+ 전구체 분자를 포함할 수 있다. NAD+는 시트르산 회로의 다중 반응에서 조효소로서 작용하는 중요한 산화제이다. 이들 반응에서, NAD+는 NADH로 환원된다. 반대로, NADH는 전자를 미토콘드리아 전자 수송 사슬에 공여할 때 NAD+로 다시 산화된다. 인간에서, NAD+는 트립토판으로부터 새로 합성될 수 있지만, 대사 요구량을 충족시키기에 충분한 양은 아니다. 결과적으로, NAD+는 또한 샐비지 경로를 통해 합성되며, 이는 식이로부터 공급되어야 하는 전구체를 사용한다. NAD+ 합성을 위한 샐비지 경로에 의해 사용되는 전구체 중에는 니코틴산, 니코틴아미드 및 니코틴아미드 리보시드가 있다. NAD+ 전구체, 예컨대 니코틴산, 니코틴아미드 또는 니코틴아미드 리보시드를 제공함으로써, 화합물은 NAD+ 합성을 용이하게 한다.
본 발명의 화합물에 NAD+ 전구체를 포함시키는 것은 화합물이 다중 방식으로 심장 미토콘드리아에서 에너지 생산을 자극하도록 한다. 먼저, 성분 A는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키고, 이것이 본질적으로 보다 효율적이다. 다음으로, 성분 B는 시트르산 회로의 중간체가 적절한 수준으로 존재하고 고갈되거나 제한되지 않도록 보장한다. 그 결과, 글루코스-유래된 아세틸 CoA가 효율적으로 산화된다. 최종적으로, NAD+ 전구체는 호흡을 촉진하기 위해 산화 형태와 환원 형태 사이에서 순환하는 필수 조효소를 제공한다. 산화 형태의 NAD+는 시트르산 회로의 반응을 구동한다. 환원 형태의 NADH는 ATP 합성을 가능하게 하는 양성자 구배를 생성하기 위해 전자 수송을 촉진한다. 결과적으로, 아세틸 CoA의 산화로부터 생성된 화학적 전위는 다양한 세포 기능에 사용될 수 있는 ATP로 효율적으로 전환된다.
NAD+ 전구체 분자는 임의의 적합한 방식으로 화합물에 공유 부착될 수 있다. 예를 들어, 이는 A, L 또는 B에 연결될 수 있고, 이는 직접 또는 또 다른 링커를 통해 부착될 수 있다. 바람직하게는, 이는 생체내에서 절단될 수 있는 링커를 통해 부착된다. NAD+ 전구체 분자는 1,3-프로판디올 연결을 통해 부착될 수 있다.
화합물은 1개 이상의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 분자에 공유 부착될 수 있고, 즉 화합물은 PEG화될 수 있다. 다수의 경우에서, 분자의 PEG화는 그의 면역원성을 감소시키고, 이는 분자가 신체로부터 제거되는 것을 방지하고 이들이 더 오랫동안 순환 중에 남아있도록 한다. 화합물은 임의의 크기의 PEG 중합체를 함유할 수 있다. 예를 들어, PEG 중합체는 1-500개의 (CH2CH2O) 단위를 가질 수 있다. PEG 중합체는 임의의 적합한 기하구조, 예컨대 직쇄, 분지쇄, 별 형상 또는 빗 형상을 가질 수 있다. 화합물은 임의의 부위에서 PEG화될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 성분 A, 성분 B, 성분 L, 또는 존재하는 경우 NAD+ 전구체 상에서 PEG화될 수 있다. 화합물은 다수의 부위에서 PEG화될 수 있다. 다수의 부위에서 PEG화된 화합물의 경우, 다양한 PEG 중합체는 동일하거나 상이한 크기 및 동일하거나 상이한 구조를 가질 수 있다.
화합물은 트리메타지딘의 PEG화 형태일 수 있다. 예를 들어, 화합물은 화학식 (VI)에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure pct00015
여기서 위치 A, B, C, D 및 E에서의 탄소 원자 및/또는 위치 F에서의 질소 원자 중 1개 이상은 -(CH2CH2O)nH로 치환되고, n = 1-15이다. 위치 A, B, C, D 및 E에서의 탄소 원자는 2개의 PEG 치환기를 가질 수 있다. 다수의 PEG 쇄를 갖는 분자에서, 여러 PEG 쇄는 동일하거나 상이한 길이를 가질 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure pct00016
여기서 y = 1-3이다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure pct00017
여기서 y = 1-3이다.
본 발명은 또한 화학식 (IV)에 의해 나타내어진 화합물을 제공한다:
Figure pct00018
여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 (Cl-C4)알킬 기이고; R4 및 R5는 함께 =O, -O(CH2)mO- 또는 -(CH2)m-이고, 여기서 m = 2-4이거나, 또는 R4는 H이고, R5는 OR14, SR14 또는 (CH2CH2O)nH이고, 여기서 R14는 H 또는 (Cl-C4)알킬 기이고, n = 1-15이고; R6은 1개 이상의 고리 위치에서 헤테로원자에 의해 임의로 치환된 단일 또는 다중-고리 구조이고, 여기서 각각의 고리 위치는 1개 이상의 치환기를 임의로 포함한다.
R6은 임의의 크기의 단일 또는 다중-고리 구조일 수 있다. 예를 들어, 구조는 고리 위치 내의 원자에 결합된 수소 원자를 제외하고 3-22개의 원자를 함유할 수 있다. 구조는 1개 이상의 알킬, 알케닐 또는 방향족 고리를 포함할 수 있다. 구조는 1개 이상의 헤테로원자, 즉 탄소 이외의 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 헤테로원자는 산소, 질소, 또는 황, 또는 인일 수 있다.
R6의 1개 이상의 고리 위치는 화학식 (I)의 성분 B와 관련하여 상기 기재된 바와 같은 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물을 포함하는 치환기를 포함할 수 있다. 치환기는 화학식 (I)의 성분 L과 관련하여 상기 기재된 바와 같은 링커를 포함할 수 있다. 치환기는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 바와 같은 NAD+ 전구체 분자를 포함할 수 있다.
R6의 고리 위치 상의 치환기는 하기일 수 있다:
Figure pct00019
여기서 y = 1-3이다.
R6의 고리 위치 상의 치환기는 하기일 수 있다:
Figure pct00020
여기서 y = 1-3이다.
R6은 하기일 수 있다:
Figure pct00021
.
트리메타지딘 전구약물, 유사체, 유도체를 포함하는 본 발명의 일부 화합물의 경우, 트리메타지딘 모이어티가 단일 에틸렌 글리콜 모이어티로 치환되는 것이 유리하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 조성물은 x = 1인 링커를 함유하는 화학식 (I) 및 (VIII)의 화합물, y = 1인 화학식 (II) 및 (III)의 화합물, z = 1인 화학식 (V)의 화합물, n = 1인 화학식 (VI)의 화합물, 및 A가 단일 에틸렌 글리콜 모이어티를 통해 C에 연결된 화학식 (VII)의 화합물을 포함한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 트리메타지딘 모이어티에 대한 단일 에틸렌 글리콜 모이어티의 부착은 트리메타지딘의 생체이용률을 개선시킬 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IX) 또는 화학식 (X)에 의해 나타내어진 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00022
본 발명은 또한 화학식 (V)에 의해 나타내어진 화합물을 제공한다:
Figure pct00023
여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 (Cl-C4)알킬 기이고; R4 및 R8은 함께 =O, -O(CH2)mO- 또는 -(CH2)m-이고, 여기서 m = 2-4이거나, 또는 R4는 H이고, R8은 H, OR14, SR14 또는 (CH2CH2O)nH이고, 여기서 R14는 H 또는 (Cl-C4)알킬 기이고, n = 1-15이고; R9, R10, R12 및 R13은 독립적으로 H 또는 (CH2CH2O)zH이고, 여기서 z = 1-15이고; R11은 화학식 (I)의 성분 B와 관련하여 상기 기재된 바와 같은 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물을 포함한다. R11은 화학식 (I)의 성분 L과 관련하여 상기 기재된 바와 같은 링커를 포함할 수 있다.
R11은 하기일 수 있다:
Figure pct00024
여기서 y = 1-3이다.
R11은 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 바와 같은 NAD+ 전구체 분자를 포함할 수 있다.
R11은 하기일 수 있다:
Figure pct00025
여기서 y = 1-3이다.
상기 기재된 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단일 분자에서 링커에 의해 연결된 다중 활성제를 포함한다. 단일 분자의 성분으로서 다중 활성제를 전달하는 것이 유리할 수 있다. 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 단일 분자로의 활성제의 공동-전달이 유리할 수 있는 여러 이유가 존재한다. 하나의 가능성은 단일 대형 분자가 성분 작용제와 비교하여 감소된 부작용을 가질 수 있다는 것이다. 유리 트리메타지딘은 일부 환자에서 파킨슨병 증상과 유사한 증상을 야기한다. 그러나, 트리메타지딘이 다른 성분, 예컨대 숙시네이트를 포함하도록 유도체화되는 경우에, 분자는 보다 벌키해지고, 유리 트리메타지딘이 의도치 않은 효과를 야기할 수 있는 부위에 접근할 수 없다. 상기 기재된 바와 같이 유도체화된 트리메타지딘은 또한 보다 친수성이고, 따라서 혈액-뇌 장벽을 가로질러 신경계 영향을 야기할 가능성이 보다 적을 수 있다. 또 다른 가능성은 트리메타지딘의 변형이 그의 약동학적 특성을 변경시킬 수 있다는 것이다. 유도체화된 분자는 대사되어 활성제를 생산하기 때문에, 활성제가 서서히 방출된다. 결과적으로, 신체 내의 활성제의 수준은 대등한 양이 단일 볼루스로 투여되는 경우만큼 높은 피크에 도달하지 않을 수 있다. 또 다른 가능성은 본 발명의 화합물이 다수의 활성제를 포함하기 때문에 각각의 활성제, 예컨대 트리메타지딘이 덜 필요하다는 것이다. 예를 들어, 트리메타지딘은 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키고, 숙시네이트는 일반적으로 미토콘드리아 호흡을 개선시킨다. 따라서, 두 작용제를 제공하는 화합물은 트리메타지딘 단독을 전달하는 화합물보다 주어진 양의 트리메타지딘에 대해 글루코스-구동 ATP 생산의 더 큰 증가를 자극한다.
본 발명은 또한 화학식 (VII)에 의해 나타내어진 화합물을 제공한다:
Figure pct00026
여기서 A는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물이고, C는 NAD+ 전구체 분자이다. A와 C는 공유 연결될 수 있다.
심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물은 에틸렌 글리콜 모이어티로 PEG화될 수 있다. 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물은 다수의 에틸렌 글리콜 모이어티, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 에틸렌 글리콜 모이어티를 가질 수 있다. 에틸렌 글리콜 모이어티는 (CH2CH2O)x에 의해 나타내어질 수 있고, 여기서 x = 1-15이다. 에틸렌 글리콜 모이어티는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물과 NAD+ 전구체 분자 사이의 공유 연결을 형성할 수 있다. 에틸렌 글리콜 모이어티는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물과 NAD+ 전구체 분자 사이의 공유 연결과 별개일 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 트리메타지딘의 PEG화 형태에 공유 연결된 니코틴산을 포함할 수 있다. 니코틴산은 PEG화 모이어티를 통해, 즉 에틸렌 글리콜 연결을 통해 공유 연결될 수 있다. 니코틴산은 트리메타지딘 모이어티를 통해 공유 연결될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (VIII)에 의해 나타내어진 화합물을 제공한다:
Figure pct00027
여기서 A는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물이고, L은 링커이고, C는 NAD+ 전구체 분자이다. A는 L에 공유 연결될 수 있고, L은 C에 공유 연결될 수 있다.
심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물, 링커 및 NAD+ 전구체 분자는 다른 화학식의 화합물과 관련하여 상기 기재된 바와 같을 수 있다.
본 발명은 또한 (1) 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물, (2) 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물, 및 (3) NAD+ 전구체 분자 중 적어도 2종을 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 언급된 조성물의 성분은 개별 분자로서 제공될 수 있다.
조성물은 (1) 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물, (2) 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물, 및 (3) NAD+ 전구체 분자를 각각 포함할 수 있다. 이러한 조성물에서, 3종의 성분은 각각 개별 분자로서 제공될 수 있다. 대안적으로, 이러한 조성물에서, 성분 중 2종은 단일 분자의 일부로서 공유 연결될 수 있고, 제3 성분은 개별 분자로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물은 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물에 연결될 수 있고, NAD+ 전구체는 개별 분자로서 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 화합물과의 공-결정으로서 제공될 수 있다. 공-결정은 동일한 결정 격자 내에 2종 이상의 상이한 분자로 구성된 결정질 물질이다. 상이한 분자는 중성일 수 있고, 격자 내에서 비-이온성 상호작용할 수 있다. 본 발명의 공-결정은 본 발명의 1종 이상의 화합물을, 미토콘드리아 호흡을 자극하거나 또는 NAD+ 전구체로서의 역할을 하는 1종 이상의 다른 분자와 함께 포함할 수 있다. 예를 들어, 공-결정은 하기 조합 중 임의의 것을 포함할 수 있다: (1) 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물과 (2) NAD+ 전구체 분자; (1) 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물과 (2) NAD+ 전구체 분자; (1) 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물과 (2) 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물; (1) 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물에 공유 연결된, 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물을 포함하는 분자와 (2) NAD+ 전구체 분자. 구체적 실시양태에서, 공-결정은 (1) 화학식 (I), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물과 (2) 니코틴산, 니코틴아미드 또는 니코틴아미드 리보시드를 포함할 수 있다.
화합물은 동위원소가 농축된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 1개 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체될 수 있다. 동위원소 치환 또는 농축은 탄소, 황, 또는 인, 또는 다른 원자에서 일어날 수 있다. 화합물은 화합물 내의 1개 이상의 위치에서 주어진 원자에 대해 동위원소 치환 또는 농축될 수 있거나, 또는 화합물은 화합물 내의 모든 경우의 주어진 원자에서 동위원소 치환 또는 농축될 수 있다.
본 발명은 상기 기재된 화합물 중 1종 이상을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 화합물을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 급속-용융제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 항산화제 및 보존제로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 화합물을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나 또는 이들은 공지된 기술에 의해 코팅되어 위에서의 붕해를 지연시키고 위장관에서의 흡수를 저하시켜 보다 긴 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성하기 위해, 미국 특허 4,256,108, 4,166,452 및 4,265,874에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 화합물의 제조 및 투여는 미국 특허 6,214,841 및 미국 공개 2003/0232877 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 논의되어 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 화합물이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
화합물의 위장관 가수분해의 제어가 요구되는 대안적 경구 제제는 본 발명의 화합물이 장용 코팅에 캡슐화된 제어-방출 제제를 사용하여 달성될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트이다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 화합물을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁화시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛우수한 경구 제제를 제공하기 위해, 상기 기재된 바와 같은 감미제 및 향미제가 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와의 혼합물로 화합물을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제가 예시되고, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 제공될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 및 향미 및/또는 착색을 위한 작용제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 그러한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서, 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
본 발명의 화합물은 심장 효율을 개선시키는데 유용하다. 심장 효율의 다양한 정의가 의학 문헌에 존재한다. 예를 들어, 문헌 [Schipke, J.D. Cardiac efficiency, Basic Res. Cardiol. 89:207-40 (1994); 및 Gibbs, C.L. and Barclay, C.J. Cardiac efficiency, Cardiovasc. Res. 30:627-634 (1995)] (본원에 참조로 포함됨)을 참조한다. 심장의 기계적 효율의 한 정의는 좌심실에 의한 심장 에너지 소비량에 대한 외부 심장 동력의 비이다. 문헌 [Lopaschuk G.D., et al., Myocardial Fatty Acid Metabolism in Health and Disease, Phys. Rev. 90:207-258 (2010)] (본원에 참조로 포함됨)을 참조한다. 또 다른 정의는 박출 작업량과 산소 소모량 사이의 비이며, 이는 정상 인간 심장에서 20-25% 범위이다. 문헌 [Visser, F., Measuring cardiac efficiency: is it useful? Hear Metab. 39:3-4 (2008)] (본원에 참조로 포함됨). 또 다른 정의는 평균 동맥 혈압에 대한 일회 박출량의 비이다. 심장 효율의 임의의 적합한 정의가 본 발명의 화합물의 효과를 측정하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 지방산 산화에 비해 글루코스 산화를 증가시키기 위해 대상체에서 심장 대사를 변경시키는 방법을 제공한다. 방법은 본 발명의 조성물, 예컨대 상기 기재된 임의의 화합물, 예를 들어 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제제를 제공하는 것을 포함할 수 있다.
방법은 상기 기재된 바와 같은 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물 및 상기 기재된 바와 같은 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 화합물은 단일 분자의 성분으로서, 단일 조성물로 개별 분자로서, 또는 개별 조성물로서 제공될 수 있다.
방법은 또한 상기 기재된 바와 같은 NAD+ 전구체 분자를 제공하는 것을 포함할 수 있다. 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물, 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물 및 NAD+ 전구체 분자를 제공하는 것을 포함하는 방법에서, 화합물은 단일 분자의 성분, 2종의 상이한 분자 또는 3종의 상이한 분자로서 제공될 수 있다. 화합물은 1, 2, 3 또는 임의의 수의 상이한 조성물로 제공될 수 있다. 화합물은 함께, 개별적으로 또는 임의의 조합으로 제공될 수 있다. 화합물은 동시에 또는 순차적으로 제공될 수 있다. 화합물은 상이한 간격으로, 상이한 빈도로, 상이한 양으로, 또는 상이한 투여량으로 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 제공함으로써 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 상태는 심장 질환, 예컨대 심부전, 허혈성 심장 질환, 당뇨병성 심근병증, 류마티스성 심장 질환, 심장 판막 질환, 동맥류, 아테롬성동맥경화증, 고 혈압 (고혈압), 말초 동맥 질환, 협심증, 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 관상동맥 심장 질환, 심장 발작, 아테롬성동맥경화증, 뇌 혈관 질환, 졸중, 일과성 허혈 발작, 아테롬성동맥경화증, 심근병증, 심막 질환, 심장 판막 질환 또는 선천적 심장 질환일 수 있다.
실시예
프로토콜
미토콘드리아 기능에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 분석하였다. HepG2 세포에 시험 화합물을 투여하고, XFe96 유동 분석기 (시호스 바이오사이언시스(Seahorse Biosciences))를 사용하여 실시간 세포외 산소 수준 및 pH를 측정하였다. XFe 기술은 산소 소모율 (OCR) 및 세포외 산성화율 (ECAR) 둘 다를 동시에 측정하는 고체-상태 센서를 사용하여 산화성 인산화 (OXPHOS) 및 당분해에 대한 효과를 동시에 결정한다. 이어서 세포를 미토콘드리아 기능의 다양한 억제제에 대한 순차적 노출에 적용하여 세포 대사를 평가하였다.
데이터 해석.
화합물이 세포독성 없이 산소 소모율 (OCR) 또는 세포외 산성화율 (ECAR)의 변화를 야기한 경우 이를 양성 미토콘드리아-활성 화합물로서 확인하였다. OXPHOS (OCR) 및 당분해 (ECAR) 둘 다가 억제된 경우 세포독성으로 결정하였다.
미토콘드리아 파라미터의 정의.
산소 소모율 (OCR)은 세포외 매질 중 산소 함량의 측정치이다. OCR의 변화는 미토콘드리아 기능에 대한 효과를 나타내고, 양-방향성일 수 있다. 감소는 미토콘드리아 호흡의 억제로 인한 것이고, 반면 증가는 호흡을 에너지 생산에 연결시키지 않는 탈커플링제를 나타낼 수 있다.
Figure pct00028
세포외 산성화율 (ECAR)은 세포외 양성자 농도 (pH)의 측정치이다. 신호의 증가는 pH 이온 수의 비율의 증가 (따라서 pH 값을 감소시킴)를 의미하고, 당분해의 증가로서 보여진다. ECAR은 기초 대조군 (화합물의 첨가 전 산성화율)의 분율로서 표현된다.
Figure pct00029
예비 용량은 에너지 요구량의 증가에 반응하는 세포 능력의 측정치이다. 감소는 미토콘드리아 기능장애를 나타낸다. 이러한 측정치는 세포가 생물에너지 한계에 얼마나 근접한지를 나타낸다.
Figure pct00030
미토콘드리아 스트레스 시험.
일련의 화합물을 세포에 순차적으로 첨가하여 생물에너지 프로파일, 양성자 누출과 같은 파라미터에 대한 시험 화합물의 효과, 및 예비 용량을 평가하였다. 이는 미토콘드리아 독성의 잠재적 메카니즘을 이해하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있다. 하기 화합물을 순서대로 첨가하였다: (1) 올리고마이신, (2) FCCP, 및 (3) 로테논 및 안티마이신 A.
올리고마이신은 ATP 신타제의 공지된 억제제이고 ATP의 형성을 방지한다. 올리고마이신 처리는 ATP 생산 및 ATP 전환과 관련된 산소 소모량의 측정치를 제공한다. 올리고마이신의 첨가는 정상 조건 하에서 OCR의 감소를 유발하고, 잔류 OCR은 천연 양성자 누출과 관련된다.
FCCP는 프로토노포어이고, ATP 생산으로부터의 산소 소모의 공지된 탈커플링제이다. FCCP 처리는 최대 달성가능한 전자 전달 및 산소 소모율을 가능하게 하고 예비 용량의 측정치를 제공한다.
로테논 및 안티마이신 A는 각각 전자 수송 사슬의 복합체 I 및 III의 공지된 억제제이다. 이들 화합물로의 처리는 전자 수송을 완전히 억제하고, 임의의 잔류 산소 소모는 산소 요구 효소를 통한 비-미토콘드리아 활성으로 인한 것이다.
메카니즘의 정의.
전자 수송 사슬 억제제는 적응 반응으로서 당분해의 증가 (예를 들어 OCR의 감소 및 ECAR의 증가)를 야기하는 미토콘드리아 호흡의 억제제이다.
산소 소모의 억제는 또한, 예를 들어 수송체 억제를 통한 감소된 기질 (예를 들어 글루코스, 지방산, 글루타민, 피루베이트) 이용가능성으로 인한 것일 수 있다. 기질의 이용가능성을 감소시키는 화합물은 기질 억제제이다. 기질 억제제는 당분해의 증가 (예를 들어 OCR 감소, ECAR에서의 반응 부재)를 유발하지 않는다.
ATP 생산으로부터의 산화 과정의 커플링을 억제하는 화합물은 탈커플링제로서 공지되어 있다. 이들은 미토콘드리아 호흡 (OCR)의 증가를 유발하지만 ATP 생산을 억제한다.
도 1은 미토콘드리아 기능에 대한 다양한 화합물의 효과를 요약한 표이다.
도 2는 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 니코틴아미드의 효과를 요약한 표이다.
도 3은 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 니코틴아미드의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 4는 세포외 산성화율에 대한 니코틴아미드의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 5는 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 트리메타지딘과 니코틴아미드의 조합의 효과를 요약한 표이다.
도 6은 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 트리메타지딘과 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 7은 세포외 산성화율에 대한 트리메타지딘과 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 8은 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 숙시네이트의 효과를 요약한 표이다.
도 9는 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 숙시네이트의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 10은 세포외 산성화율에 대한 숙시네이트의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 11은 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 화합물 CV-8816의 효과를 요약한 표이다.
도 12는 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 화합물 CV-8816의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 13은 세포외 산성화율에 대한 화합물 CV-8816의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 14는 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 화합물 CV-8814의 효과를 요약한 표이다.
도 15는 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 화합물 CV-8814의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 16은 세포외 산성화율에 대한 화합물 CV-8814의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 17은 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 트리메타지딘의 효과를 요약한 표이다.
도 18은 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 트리메타지딘의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 19는 세포외 산성화율에 대한 트리메타지딘의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 20은 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 화합물 CV-8815의 효과를 요약한 표이다.
도 21은 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 화합물 CV-8815의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 22는 세포외 산성화율에 대한 화합물 CV-8815의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 23은 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 숙시네이트, 니코틴아미드 및 트리메타지딘의 조합의 효과를 요약한 표이다.
도 24는 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 숙시네이트, 니코틴아미드 및 트리메타지딘의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 25는 세포외 산성화율에 대한 숙시네이트, 니코틴아미드 및 트리메타지딘의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 26은 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 트리메타지딘 유사체 2와 니코틴아미드의 조합의 효과를 요약한 표이다.
도 27은 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 트리메타지딘 유사체 2와 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 28은 세포외 산성화율에 대한 트리메타지딘 유사체 2와 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 29는 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 트리메타지딘 유사체 1과 니코틴아미드의 조합의 효과를 요약한 표이다.
도 30은 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 트리메타지딘 유사체 1과 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 31은 세포외 산성화율에 대한 트리메타지딘 유사체 1과 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 32는 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 트리메타지딘 유사체 3과 니코틴아미드의 조합의 효과를 요약한 표이다.
도 33은 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 트리메타지딘 유사체 3과 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 34는 세포외 산성화율에 대한 트리메타지딘 유사체 3과 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 35는 다양한 미토콘드리아 기능 파라미터에 대한 숙시네이트와 니코틴아미드의 조합의 효과를 요약한 표이다.
도 36은 산소 소모율 및 예비 용량에 대한 숙시네이트와 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 37은 세포외 산성화율에 대한 숙시네이트와 니코틴아미드의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다.
관상동맥 유동, 심장 기능 및 경색 크기에 대한 조성물의 효과.
관상동맥 유동, 심장 기능 및 경색 크기에 대한 조성물의 효과를 분석하였다.
도 38은 관상동맥 유동, 심장 기능 및 경색 크기에 대한 본 발명의 조성물의 효과를 분석하기 위해 사용된 허혈-재관류 (IR) 방법의 개략도이다. 시간 0에서, 마우스에게 (1) 20 μM의 트리메타지딘 (TMZ), (2) 2 μM의 각각의 트리메타지딘, 니코틴아미드 및 숙시네이트 (TNF), (3) 20 μM의 각각의 트리메타지딘, 니코틴아미드 및 숙시네이트 (TNS), 또는 (4) 전달 비히클 (CON)을 제공하였다. 20분에, 허혈을 유도하고, 관상동맥 유동을 분석하였다. 50분에, 재관류를 개시하여 혈류를 회복시켰다. 170분에, 관상동맥 유동 및 심장 기능을 분석한 다음, 심장을 보존하고, 절편화하고, 경색 크기를 트리페닐테트라졸륨 클로라이드 (TTC) 염색에 의해 측정하였다.
도 39는 IR 후 관상동맥 유동의 그래프이다. 데이터는 20분에서의 심장 유동에 대한 170분에서의 심장 유동의 비로서 표현된다. TNS 처리는 IR 후 관상동맥 유동을 보존하였다. 원시 데이터가 표 1-2에 제공된다.
표 1.
Figure pct00031
Figure pct00032
표 2.
Figure pct00033
도 40은 IR 후 좌심실 발생압 (LVDP)의 그래프이다. 청색 막대는 20분에서의 LVDP를 나타내고, 오렌지색 막대는 170분에서의 LVDP를 나타낸다. TMZ, TNS 및 TNF 처리는 IR 후 심장 기능의 감소를 방지하였다. 원시 데이터가 표 3-6에 제공된다.
표 3.
Figure pct00034
Figure pct00035
표 4.
Figure pct00036
Figure pct00037
표 5.
Figure pct00038
Figure pct00039
표 6.
Figure pct00040
도 41은 IR 후 TTC-염색된 심장 절편의 영상을 보여준다. TMZ 및 TNS 처리는 IR 후 경색 크기를 감소시켰다.
도 42는 IR 후 경색 크기의 그래프이다. TMZ 및 TNS 처리는 IR 후 경색 크기를 감소시켰다. 원시 데이터가 표 7-55에 제공된다.
표 7: CN11 원시 값
Figure pct00041
표 8: CN11 요약
Figure pct00042
표 9: CN12 원시 값
Figure pct00043
표 10: CN12 요약
Figure pct00044
표 11: TNS1 원시 값
Figure pct00045
표 12: TNS1 요약
Figure pct00046
표 13: TNS2 원시 값
Figure pct00047
표 14: TNS2 요약
Figure pct00048
표 15: TNF1 원시 값
Figure pct00049
표 16: TNF1 요약
Figure pct00050
표 17: TNF2 원시 값
Figure pct00051
표 18: TNF2 요약
Figure pct00052
표 19: TNS3 원시 값
Figure pct00053
표 20: TNS3 요약
Figure pct00054
표 21: TNS4 원시 값
Figure pct00055
표 22: TNS4 요약
Figure pct00056
표 23: TNF3 원시 값
Figure pct00057
표 24: TNF3 요약
Figure pct00058
표 25: TNF4 원시 값
Figure pct00059
표 26: TNF4 요약
Figure pct00060
표 27: TNS5 원시 값
Figure pct00061
표 28: TNS5 요약
Figure pct00062
표 29: TNS6 원시 값
Figure pct00063
표 30: TNS6 요약
Figure pct00064
표 31: CN13 원시 값
Figure pct00065
표 32: CN13 요약
Figure pct00066
표 33: CN14 원시 값
Figure pct00067
표 34: CN14 요약
Figure pct00068
표 35: TNF5 원시 값
Figure pct00069
표 36: TNF5 요약
Figure pct00070
표 37: TNF6 원시 값
Figure pct00071
표 38: TNF6 요약
Figure pct00072
표 39: TNS7 원시 값
Figure pct00073
표 40: TNS7 요약
Figure pct00074
표 41: TNS8 원시 값
Figure pct00075
표 42: TNS8 요약
Figure pct00076
표 43: TNF7 원시 값
Figure pct00077
표 44: TNF7 요약
Figure pct00078
표 45: TNF8 원시 값
Figure pct00079
표 46: TNF8 요약
Figure pct00080
표 47: TNS9 원시 값
Figure pct00081
표 48: TNS9 요약
Figure pct00082
표 49: TNS10 원시 값
Figure pct00083
표 50: TNS10 요약
Figure pct00084
표 51: TNF9 원시 값
Figure pct00085
표 52: TNF9 요약
Figure pct00086
표 53: TNF10 원시 값
Figure pct00087
표 54: TNF10 요약
Figure pct00088
표 55: 복합 영상 데이터
Figure pct00089
결과는 20 μM에서의 트리메타지딘, 니코틴아미드 및 숙시네이트의 조합이 허혈-재관류 후 적출 심장에서 관상동맥 유동 및 심장 기능적 회복을 보존하고 경색 크기를 감소시켰다는 것을 제시한다. 이러한 조합은 TMZ 단독보다 경색 크기를 감소시키는데 보다 효과적이었다. 2 μM에서의 트리메타지딘, 니코틴아미드 및 숙시네이트의 조합은 심근 허혈-재관류 손상을 감소시키는 것으로 보이지 않았다.
본 연구는 20 μM에서의 트리메타지딘, 니코틴아미드 및 숙시네이트의 조합이 랑겐도르프 시스템에서 허혈-재관류 손상에 대해 보다 우수한 보호를 생성하였다는 것을 시사하였다.
도 43은 심장 기능에 대한 본 발명의 조성물의 효과를 분석하는데 사용된 방법의 개략도이다. 가로 대동맥 협착 (TAC) 또는 모의 절차 후에, 마우스에게 삼투 미니-펌프를 통해 하기 중 하나를 제공하였다: 5.85 mg/kg/일의 CV8814 (CV4); 5.85 mg/kg/일의 CV8814, 1.85 mg/kg/일의 니코틴산 및 2.43 mg/kg/일의 숙시네이트 (TV8); 또는 염수 (SA). TAC 직후, TAC 3주 후, 및 TAC 6주 후에 심장초음파를 측정하였다. 마우스를 6주에 희생시키고, 조직을 분석하였다.
도 44는 모의 절차 (SHAM), TAC에 이어서 염수 투여 (TAC), TAC에 이어서 CV4 투여 (CV4), 또는 TAC에 이어서 TV8 투여 6주 후 마우스로부터의 심장을 보여준다.
도 45는 가로 대동맥 협착 6주 후 체중 대비 심장 중량의 그래프이다. 처리는 도 44와 관련하여 나타낸 바와 같다.
도 46은 가로 대동맥 협착 6주 후 심장 중량의 그래프이다. 처리는 도 44와 관련하여 나타낸 바와 같다.
도 47은 가로 대동맥 협착 후 표시된 시점에서의 분획 단축 (FS) 및 박출 계수 (EF)의 그래프를 보여준다. 처리는 도 44와 관련하여 나타낸 바와 같다.
도 48은 가로 대동맥 협착 후 표시된 시점에서의 좌심실 수축-말기 직경의 그래프이다. 처리는 도 44와 관련하여 나타낸 바와 같다.
도 49는 가로 대동맥 협착 후 표시된 시점에서의 심실중격 치수의 그래프이다. 처리는 도 44와 관련하여 나타낸 바와 같다.
도 50은 가로 대동맥 협착 후 표시된 시점에서의 좌심실 질량의 그래프이다. 처리는 도 44와 관련하여 나타낸 바와 같다.
도 51은 가로 대동맥 협착 후 표시된 시점에서의 등용적 이완 시간의 그래프이다. 처리는 도 44와 관련하여 나타낸 바와 같다.
도 52는 가로 대동맥 협착 후 표시된 시점에서의 초기 확장기 vs. 후기 확장기에서의 유속 피크 비의 그래프이다. 처리는 도 44와 관련하여 나타낸 바와 같다.
도 53은 가로 대동맥 협착 6주 후에서의 좌심실 발생압의 그래프이다. 처리는 도 44와 관련하여 나타낸 바와 같다.
도 54는 가로 대동맥 협착 6주 후에서의 좌심실 압력 상승률의 그래프이다. 처리는 도 44와 관련하여 나타낸 바와 같다.
화학적 합성 반응식.
본 발명의 화합물은 2-(4-(2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진-1-일)에탄-1-올 (본원에서 CV8814로 지칭됨) 및 2-(4-(2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진-1-일)에틸 니코티네이트 (본원에서 CV-8972로 지칭됨)를 포함한다. 이들 화합물은 하기 반응식에 따라 합성될 수 있다:
단계 1:
Figure pct00090
단계 2:
Figure pct00091
단계 3:
Figure pct00092
생성물을 재결정화에 의해 목적하는 다형체로 전환시켰다. 물의 백분율 및 메탄올:메틸 에틸 케톤 (MEK)의 비를 2.5 g의 생성물을 사용하는 상이한 배치에서 변화시켰다.
배치 MBA 25에서, 30% 메탄올:70% MEK를 함유하는 용매의 총 부피 (23 부피)에 대하여 5% 물을 침전을 위해 사용하였다. 수율은 CV-8972의 1수화물 67%였다. 물 함량은 KF에 의해 3.46%인 것으로 결정되었다.
배치 MBA 26에서, 20% 메탄올:80% MEK를 함유하는 용매의 총 부피 (30 부피)에 대하여 1.33% 물을 침전을 위해 사용하였다. 수율은 CV-8972의 1수화물 86.5%였다. 물 함량은 KF에 의해 4.0%인 것으로 결정되었다. 생성물을 진공 하에 40℃에서 24시간 동안 건조시켜 물 함량을 3.75%로 감소시켰다.
배치 MBA 27에서, 22% 메탄올:78% MEK를 함유하는 용매의 총 부피 (32 부피)에 대하여 3% 물을 침전을 위해 사용하였다. 수율은 CV-8972의 1수화물 87.22%였다. 물 함량은 진공 하에 실온에서 18시간의 건조 후에 KF에 의해 3.93%인 것으로 결정되었다. 생성물을 진공 하에 40℃에서 24시간 동안 추가로 건조시켜 물 함량을 3.54%로 감소시켰다.
다른 배치에서, 용매의 비 및 총 부피는 2.5 g의 생성물을 사용하는 배치에서 20% 메탄올:80% MEK 및 30 부피로 일정하게 유지시켰고, 단지 물의 백분율만을 변화시켰다.
배치 MBA 29에서, 1.0 당량의 물을 첨가하였다. 물질을 단리하고, 진공 하에 40℃에서 24시간 동안 건조시켰다. 물 함량은 KF에 의해 0.89%인 것으로 결정되었으며, 이는 1수화물 형태가 화학량론적으로 형성되지 않았다는 것을 나타낸다.
배치 MBA 30에서, 3% 물을 첨가하였다. 물질을 단리하고, 진공 하에 40℃에서 24시간 동안 건조시켰다. 물 함량은 KF에 의해 3.51%인 것으로 결정되었으며, 이는 1수화물이 과량의 물의 첨가로 형성된다는 것을 나타낸다.
배치 MBA 31에서, 5% 물을 첨가하였다. 물질을 단리하고, 진공 하에 40℃에서 24시간 동안 건조시켰다. 물 함량은 KF에 의해 3.30%인 것으로 결정되었으며, 이는 1수화물이 과량의 물의 첨가로 형성된다는 것을 나타낸다.
결과는 표 56에 요약되어 있다.
표 56.
Figure pct00093
개에서의 화합물의 대사
개에서 다양한 화합물의 대사를 분석하였다.
도 55는 2.34 mg/kg의 CV-8834의 정맥내 투여 후 CV-8814 (채워진 삼각형, 실선) 및 트리메타지딘 (빈 삼각형, 파선)의 수준을 보여주는 그래프이다. CV-8834는 y = 1인 화학식 (II)의 화합물이다.
도 56은 77.4 mg/kg의 CV-8834의 경구 투여 후 CV-8814 (채워진 삼각형, 실선) 및 트리메타지딘 (빈 삼각형, 파선)의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 57은 0.54 mg/kg의 CV-8834의 경구 투여 후 CV-8814 (채워진 삼각형, 실선) 및 트리메타지딘 (빈 삼각형, 파선)의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 58은 1.08 mg/kg의 CV-8834의 경구 투여 후 CV-8814 (채워진 삼각형, 실선) 및 트리메타지딘 (빈 삼각형, 파선)의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 59는 2.15 mg/kg의 CV-8834의 경구 투여 후 CV-8814 (채워진 삼각형, 실선) 및 트리메타지딘 (빈 삼각형, 파선)의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 55-59로부터의 데이터는 표 57에 요약되어 있다.
표 57
Figure pct00094
도 60은 1.5 mg/kg의 CV-8972의 경구 투여 (삼각형) 또는 2 mg/kg의 트리메타지딘의 정맥내 투여 (정사각형) 후 트리메타지딘의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 61은 1.5 mg/kg의 CV-8972의 경구 투여 (삼각형) 또는 2.34 mg/kg의 CV-8814의 정맥내 투여 (정사각형) 후 CV-8814의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 62는 4.3 mg/kg의 CV-8834의 정맥내 투여 (사각형) 또는 2.15 mg/kg의 CV-8834의 경구 투여 (삼각형) 후 CV-8814의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 63은 2.34 mg/kg의 CV-8814의 정맥내 투여 (사각형) 또는 2.34 mg/kg의 CV-8814의 경구 투여 (삼각형) 후 CV-8814의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 60-63으로부터의 데이터는 표 58에 요약되어 있다.
표 58.
Figure pct00095
효소 활성에 대한 CV-8814의 효과
다양한 효소의 활성에 대한 CV-8814의 효과를 시험관내 검정으로 분석하였다. 공개된 문헌에 기초하여 각각의 효소에 대해 최적화된 시간, 온도, 기질 및 완충제의 조건을 사용하여 10 μM CV-8814의 존재 하에 효소 활성을 검정하였다. 하기 효소 중 어느 것에 대해서도 50% 이상의 억제가 관찰되지 않았다: ATPase, Na+/K+, 돼지 심장; 콜린에스테라제, 아세틸, ACES, 인간; 시클로옥시게나제 COX-1, 인간; 시클로옥시게나제 COX-2, 인간; 모노아민 옥시다제 MAO-A, 인간; 모노아민 옥시다제 MAO-B, 인간; 펩티다제, 안지오텐신 전환 효소, 토끼; 펩티다제, CTSG (카텝신 G), 인간; 포스포디에스테라제 PDE3, 인간; 포스포디에스테라제 PDE4, 인간; 단백질 세린/트레오닌 키나제, PKC, 비-선택적, 래트; 단백질 티로신 키나제, 인슐린 수용체, 인간; 단백질 티로신 키나제, LCK, 인간; 아데노신 A1, 인간; 아데노신 A2A, 인간; 아드레날린성 α1A, 래트; 아드레날린성 α1B, 래트; 아드레날린성 α1D, 인간; 아드레날린성 α2A, 인간; 아드레날린성 α2B, 인간; 아드레날린성 β1, 인간; 아드레날린성 β2, 인간; 안드로겐 (테스토스테론), 인간; 안지오텐신 AT1, 인간; 브라디키닌 B2, 인간; 칼슘 채널 L-유형, 벤조티아제핀, 래트; 칼슘 채널 L-유형, 디히드로피리딘, 래트; 칼슘 채널 L-유형, 페닐알킬아민, 래트; 칼슘 채널 N-형, 래트; 칸나비노이드 CB1, 인간; 칸나비노이드 CB2, 인간; 케모카인 CCR1, 인간; 케모카인 CXCR2 (IL-8RB), 인간; 콜레시스토키닌 CCK1 (CCKA), 인간; 콜레시스토키닌 CCK2 (CCKB), 인간; 도파민 D1, 인간; 도파민 D2L, 인간; 도파민 D2S, 인간; 엔도텔린 ETA, 인간; 에스트로겐 ERα, 인간; GABAA, 클로라이드 채널, TBOB, 래트; GABAA, 플루니트라제팜, 중앙, 래트; GABAA, Ro-15-1788, 해마, 래트; GABAB1A, 인간; 글루코코르티코이드, 인간; 글루타메이트, AMPA, 래트; 글루타메이트, 카이네이트, 래트; 글루타메이트, 대사성, mGlu5, 인간; 글루타메이트, NMDA, 효능작용, 래트; 글루타메이트, NMDA, 글리신, 래트; 글루타메이트, NMDA, 펜시클리딘, 래트; 글루타메이트, NMDA, 폴리아민, 래트; 글리신, 스트리크닌-감수성, 래트; 히스타민 H1, 인간; 히스타민 H2, 인간; 멜라노코르틴 MC1, 인간; 멜라노코르틴 MC4, 인간; 무스카린성 M1, 인간; 무스카린성 M2, 인간; 무스카린성 M3, 인간; 무스카린성 M4, 인간; 뉴로펩티드 Y Y1, 인간; 니코틴산 아세틸콜린, 인간; 니코틴산 아세틸콜린 α1, 분가로톡신, 인간; 오피에이트 δ1 (OP1, DOP), 인간; 오피에이트 κ (OP2, KOP), 인간; 오피에이트 μ (OP3, MOP), 인간; 혈소판 활성화 인자 (PAF), 인간; 칼륨 채널 [KATP], 햄스터; 칼륨 채널 hERG, 인간; PPARγ, 인간; 프로게스테론 PR-B, 인간; 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 5-HT1A, 인간; 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 5-HT1B, 인간; 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 5-HT2A, 인간; 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 5-HT2B, 인간; 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 5-HT2C, 인간; 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 5-HT3, 인간; 나트륨 채널, 부위 2, 래트; 타키키닌 NK1, 인간; 수송체, 아데노신, 기니 피그; 수송체, 도파민 (DAT), 인간; 수송체, GABA, 래트; 수송체, 노르에피네프린 (NET), 인간; 수송체, 세로토닌 (5-히드록시트립타민) (SERT), 인간; 및 바소프레신 V1A, 인간.
CV-8972 배치 특성의 분석
CV-8972 (2-(4-(2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진-1-일)에틸 니코티네이트, HCl 염, 1수화물)를 제조하고 분석하였다. 배치는 HPLC에 의해 99.62% 순도인 것으로 결정되었다.
도 64는 CV-8972의 배치의 HPLC 용리 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 65는 CV-8972의 배치에 존재하는 분자 종의 분석을 보여주는 그래프이다.
도 66은 CV-8972의 배치에 존재하는 분자 종의 HPLC 용리 프로파일을 보여주는 한 쌍의 그래프이다.
도 67은 CV-8972의 배치에 존재하는 분자 종의 HPLC 용리 프로파일을 보여주는 한 쌍의 그래프이다.
도 68은 CV-8972의 배치의 X선 분말 회절 분석을 보여주는 그래프이다.
도 69는 CV-8972의 배치의 X선 분말 회절 분석을 보여주는 그래프이다. 청색으로 나타낸 배치 289-MBA-15-A는 CV-8972의 형태 B를 함유하고, 흑색으로 나타낸 배치 276-MBA-172는 CV-8972의 형태 A를 함유하고, 적색으로 나타낸 배치 289-MBA-16은 형태 A와 B의 혼합물을 함유한다.
도 70은 CV-8972의 배치 276-MBA-172의 시차 주사 열량측정 및 열 중량측정 분석을 보여주는 그래프이다.
도 71은 CV-8972의 배치 276-MBA-172의 동적 증기 수착 (DVS)을 보여주는 그래프이다.
도 72는 CV-8972의 배치 289-MBA-15-A의 시차 주사 열량측정 및 열 중량측정 분석을 보여주는 그래프이다.
도 73은 CV-8972의 배치 289-MBA-15-A의 동적 증기 수착 (DVS)을 보여주는 그래프이다.
도 74는 CV-8972의 샘플의 X선 분말 회절 분석을 보여주는 그래프이다. 배치 276-MBA-172로부터의 DVS-전 샘플은 청색으로 나타내고, 배치 289-MBA-15-A로부터의 DVS-전 샘플은 적색으로 나타내고, 배치 289-MBA-15-A로부터의 DVS-후 샘플은 흑색으로 나타낸다.
도 75는 CV-8972의 배치 289-MBA-16의 시차 주사 열량측정 및 열 중량측정 분석을 보여주는 그래프이다.
도 76은 CV-8972의 샘플의 X선 분말 회절 분석을 보여주는 그래프이다. 형태 B는 녹색으로 나타내고, 형태 A는 청색으로 나타내고, 배치 289-MBA-15-A의 에탄올 슬러리로부터의 샘플은 적색으로 나타내고, 배치 289-MBA-16의 에탄올 슬러리로부터의 샘플은 흑색으로 나타낸다.
CV-8972의 안정성을 분석하였다.
배치 289-MBA-15-A로부터의 샘플 (형태 B를 함유함)을 다양한 용매에 첨가하고, 다양한 조건 하에 인큐베이션하고, X선 분말 회절에 의해 분석하였다. 결과는 표 59에 요약되어 있다.
표 59.
Figure pct00096
배치 289-MBA-16으로부터의 샘플 (형태 A 및 B를 함유함)을 다양한 용매에 첨가하고, 다양한 조건 하에 인큐베이션하고, X선 분말 회절에 의해 분석하였다. 결과는 표 60에 요약되어 있다.
표 60.
Figure pct00097
도 77은 CV-8972의 샘플의 X선 분말 회절 분석을 보여주는 그래프이다. 형태 B를 함유하는 샘플은 청색으로 나타내고, 형태 A를 함유하는 샘플은 적색으로 나타내고, 형태 A와 C의 혼합물을 함유하는 샘플은 흑색으로 나타낸다.
CV-8972의 안정성을 분석하였다. 상이한 농도 및 pH에서 CV-8972를 함유하는 수성 샘플을 다양한 기간 동안 인큐베이션하고, 분석하였다. 결과는 표 61에 제시되어 있다.
표 61.
Figure pct00098
Figure pct00099
배치 S-18-0030513으로부터의 샘플 (형태 A를 함유함)을 다양한 용매에 첨가하고, 다양한 조건 하에 인큐베이션하고, X선 분말 회절에 의해 분석하였다. 결과는 표 62에 요약되어 있다.
표 62.
Figure pct00100
배치 289-MBA-16으로부터의 샘플 (형태 A 및 B를 함유함)을 다양한 용매에 첨가하고, 다양한 조건 하에 인큐베이션하고, X선 분말 회절에 의해 분석하였다. 결과는 표 63에 요약되어 있다.
표 63.
Figure pct00101
도 78은 CV-8972의 형태 A를 함유하는 샘플의 시차 주사 열량측정 및 열 중량측정 분석을 보여주는 그래프이다. 에탄올 아세테이트-물 슬러리로부터의 샘플은 실선으로 나타내고, 메탄올-물 슬러리로부터의 샘플은 규칙적-파선으로 나타내고, 에탄올-물 슬러리로부터의 샘플은 파선-점선으로 나타낸다.
도 79는 CV-8972의 형태 A를 함유하는 샘플의 시차 주사 열량측정 및 열 중량측정 분석을 보여주는 그래프이다. 분석 전에, 샘플을 100℃에서 20분 동안 건조시켰다.
CV-8972의 형태 A를 함유하는 샘플을 습도에 반응하는 안정성에 대해 분석하였다. 샘플을 40℃, 75% 상대 습도에서 다양한 기간 동안 인큐베이션하고 분석하였다. 결과는 표 64에 제시되어 있다.
표 64.
Figure pct00102
CV-8972의 형태 A를 수용액에서의 안정성에 대해 분석하였다. 상이한 농도 및 pH에서 CV-8972를 함유하는 수성 샘플을 다양한 기간 동안 인큐베이션하고, 분석하였다. 결과는 표 65에 제시되어 있다.
표 65.
Figure pct00103
다양한 투여 조성물에 존재하는 CV-8972의 양을 분석하였다. 결과는 표 66에 제시되어 있다.
표 66.
Figure pct00104
생체내 화합물의 뇌-대-혈장 비
래트에게 화합물을 정맥내 투여한 후에 트리메타지딘 및 CV-8814의 뇌-대-혈장 비를 분석하였다. 투여 용액을 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분광측정법 (LC-MS/MS)에 의해 분석하였다. 결과는 표 67에 제시되어 있다.
표 67.
Figure pct00105
래트에게 1 mg/kg의 화합물을 투여한지 2시간 후에 뇌 및 혈장 중 화합물의 농도를 분석하였다. 트리메타지딘-처리된 래트로부터의 결과가 표 68에 제시되어 있다. CV-8814-처리된 래트로부터의 결과가 표 69에 제시되어 있다.
표 68: TMZ-처리된 래트
Figure pct00106
표 69: CV-8814-처리된 래트
Figure pct00107
트리메타지딘-처리된 래트에 대한 평균 B:P 비는 2.33 ± 0.672였다. 트리메타지딘-처리된 래트에 대한 평균 B:P 비는 1.32 ± 0.335였다.
참조로 포함
본 개시내용 전반에 걸쳐 특허, 특허 출원, 특허 공개, 학술지, 서적, 논문, 웹 콘텐츠와 같은 다른 문헌을 참조 및 인용하였다. 모든 이러한 문헌은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
등가물
본원에 제시되고 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형 및 그의 다수의 추가 실시양태는, 본원에 인용된 과학적 문헌 및 특허 문헌에 대한 참조를 비롯하여 본원의 전체 내용으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명해질 것이다. 본원의 대상은 그의 다양한 실시양태 및 그의 등가물에서의 본 발명의 실시에 적합화될 수 있는 중요한 정보, 예시 및 지침을 함유하고 있다.

Claims (94)

  1. 화학식 (VII)에 의해 나타내어진 화합물이며,
    Figure pct00108

    여기서
    A는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물을 포함하고;
    C는 NAD+ 전구체 분자인
    화합물.
  2. 제1항에 있어서, C가 A에 공유 연결된 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A가 에틸렌 글리콜 모이어티로 PEG화된 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 에틸렌 글리콜 모이어티가 (CH2CH2O)x를 포함하고, 여기서 x = 1-15인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 공유 연결이 에틸렌 글리콜 모이어티를 통해 이루어진 것인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 공유 연결이 에틸렌 글리콜 모이어티를 통해 이루어지지 않은 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A가 트리메타지딘, 에토목시르, 퍼헥실린, PPAR 효능제, 말로닐 CoA 데카르복실라제 억제제 및 디클로로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, C가 니코틴산, 니코틴아미드 및 니코틴아미드 리보시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, C가 니코틴산인 화합물.
  10. 제5항에 있어서, 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물이 트리메타지딘의 PEG화 형태인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, C가 트리메타지딘의 PEG화 형태에 공유 연결된 니코틴산인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 니코틴산이 트리메타지딘의 PEG화 형태에 PEG화 모이어티를 통해 공유 연결된 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 (X)에 의해 나타내어진 화합물.
    Figure pct00109
  14. 제11항에 있어서, 니코틴산이 트리메타지딘의 PEG화 형태에 트리메타지딘 모이어티를 통해 공유 연결된 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, A가 니코틴산인 C에 공유 연결된 트리메타지딘인 화합물.
  16. 화학식 (VIII)에 의해 나타내어진 화합물이며,
    Figure pct00110

    여기서
    A는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물이고;
    L은 링커이고;
    C는 NAD+ 전구체 분자인
    화합물.
  17. 제16항에 있어서, A가 트리메타지딘, 에토목시르, 퍼헥실린, PPAR 효능제, 말로닐 CoA 데카르복실라제 억제제 및 디클로로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, A가 트리메타지딘인 화합물.
  19. 제16항에 있어서, C가 니코틴산, 니코틴아미드 및 니코틴아미드 리보시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, C가 니코틴산인 화합물.
  21. 제16항에 있어서, L이 (CH2CH2O)x를 포함하고, 여기서 x = 1-15인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, A가 트리메타지딘인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 화학식 (X)에 의해 나타내어진 화합물.
    Figure pct00111
  24. 화학식 (VI)에 의해 나타내어진 화합물이며,
    Figure pct00112

    여기서
    위치 A, B, C, D, E 및 F 중 적어도 1개는 -(CH2CH2O)nH로 치환되고, n = 1-15인
    화합물.
  25. 제24항에 있어서, 위치 F가 치환된 것인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 화학식 (IX)에 의해 나타내어진 화합물.
    Figure pct00113
  27. 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물이며,
    Figure pct00114

    여기서
    A는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물이고;
    L은 링커이고;
    B는 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물인
    화합물.
  28. 제27항에 있어서, A가 트리메타지딘, 에토목시르, 퍼헥실린, PPAR 효능제, 말로닐 CoA 데카르복실라제 억제제 및 디클로로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, A가 트리메타지딘인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, B가 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 시트레이트, 이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세트산, β-히드록시부티르산, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, B가 숙시네이트인 화합물.
  32. 제27항에 있어서, L이 (CH2CH2O)x를 포함하고, 여기서 x = 1-15인 화합물.
  33. 제27항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에 화학적으로 연결된 C를 추가로 포함하고, 여기서 C는 NAD+ 전구체 분자인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, C가 니코틴산, 니코틴아미드 및 니코틴아미드 리보시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, C가 니코틴산이고, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (II)에 의해 나타내어지며,
    Figure pct00115

    여기서 y = 1-3인
    화합물.
  36. 제31항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (III)에 의해 나타내어지며,
    Figure pct00116

    여기서 y = 1-3인
    화합물.
  37. 화학식 (IV)에 의해 나타내어진 화합물이며,
    Figure pct00117

    여기서
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 및 (Cl-C4)알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 함께 =O, -O(CH2)mO- 또는 -(CH2)m-이고, 여기서 m = 2-4이거나, 또는 R4는 H이고, R5는 OR14, SR14 또는 (CH2CH2O)nH이고, 여기서 R14는 H 또는 (Cl-C4)알킬 기이고, n = 1-15이고;
    R6은 1개 이상의 고리 위치에서 헤테로원자에 의해 임의로 치환된 단일 또는 다중-고리 구조이고, 여기서 각각의 고리 위치는 1개 이상의 치환기를 임의로 포함하는 것인
    화합물.
  38. 제37항에 있어서, R6의 적어도 1개의 고리 위치가 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물을 포함하는 치환기를 포함하는 것인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물이 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 시트레이트, 이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세트산, β-히드록시부티르산, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물이 숙시네이트인 화합물.
  41. 제38항에 있어서, 치환기가 (CH2CH2O)x를 포함하고, 여기서 x = 1-15인 화합물.
  42. 제38항에 있어서, 치환기가 NAD+ 전구체 분자를 포함하는 것인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, NAD+ 전구체 분자가 니코틴산, 니코틴아미드 및 니코틴아미드 리보시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, NAD+ 전구체 분자가 니코틴산이고, 치환기가
    Figure pct00118

    이며, 여기서 y = 1-3인
    화합물.
  45. 제40항에 있어서, 치환기가
    Figure pct00119

    이며, 여기서 y = 1-3인
    화합물.
  46. 제37항에 있어서, R6이 하기인 화합물.
    Figure pct00120
  47. 제37항에 있어서, 화학식 (IX) 및 화학식 (X)으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조에 의해 나타내어진 화합물.
    Figure pct00121
  48. 화학식 (V)에 의해 나타내어진 화합물이며,
    Figure pct00122

    여기서
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 및 (Cl-C4)알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R8은 함께 =O, -O(CH2)mO- 또는 -(CH2)m-이고, 여기서 m = 2-4이거나, 또는 R4는 H이고, R8은 H, OR14, SR14 또는 (CH2CH2O)nH이고, 여기서 R14는 H 또는 (Cl-C4)알킬 기이고, n = 1-15이고;
    R9, R10, R12 및 R13은 독립적으로 H 및 (CH2CH2O)zH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 z = 1-6이고;
    R11은 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물을 포함하는 것인
    화합물.
  49. 제48항에 있어서, 호흡을 촉진하는 화합물이 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 시트레이트, 이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세트산, β-히드록시부티르산, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, 호흡을 촉진하는 화합물이 숙시네이트인 화합물.
  51. 제48항에 있어서, R11이 (CH2CH2O)x를 추가로 포함하고, 여기서 x = 1-15인 화합물.
  52. 제51항에 있어서, R11이
    Figure pct00123

    이며, 여기서 y = 1-3인
    화합물.
  53. 제48항에 있어서, R11이 NAD+ 전구체 분자를 추가로 포함하는 것인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, NAD+ 전구체 분자가 니코틴산, 니코틴아미드 및 니코틴아미드 리보시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, NAD+ 전구체 분자가 니코틴산이고, R11이
    Figure pct00124

    이며, 여기서 y = 1-3인
    화합물.
  56. 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물을 제공하는 것을 포함하며,
    Figure pct00125

    여기서
    A는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물이고;
    L은 링커이고;
    B는 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물인,
    대상체에서 심장 대사의 효율을 증가시키는 방법.
  57. 제56항에 있어서, A가 트리메타지딘, 에토목시르, 퍼헥실린, PPAR 효능제, 말로닐 CoA 데카르복실라제 억제제 및 디클로로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  58. 제57항에 있어서, A가 트리메타지딘인 방법.
  59. 제58항에 있어서, B가 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 시트레이트, 이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세트산, β-히드록시부티르산, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서, B가 숙시네이트인 방법.
  61. 제56항에 있어서, L이 (CH2CH2O)x를 포함하고, 여기서 x = 1-15인 방법.
  62. 제56항에 있어서, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물이 화학식 (I)의 화합물에 화학적으로 연결된 C를 추가로 포함하고, 여기서 C는 NAD+ 전구체 분자인 방법.
  63. 제62항에 있어서, C가 니코틴산, 니코틴아미드 및 니코틴아미드 리보시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, C가 니코틴산이고, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (II)에 의해 나타내어지며,
    Figure pct00126

    여기서 y = 1-3인
    방법.
  65. 제60항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (III)에 의해 나타내어지며,
    Figure pct00127

    여기서 y = 1-3인
    방법.
  66. 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 제1 화합물;
    미토콘드리아 호흡을 촉진하는 제2 화합물; 및
    NAD+ 전구체 분자인 제3 화합물
    을 제공하는 것을 포함하는, 대상체에서 심장 대사의 효율을 증가시키는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 제1 화합물이 트리메타지딘, 에토목시르, 퍼헥실린, PPAR 효능제, 말로닐 CoA 데카르복실라제 억제제 및 디클로로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  68. 제67항에 있어서, 제1 화합물이 트리메타지딘인 방법.
  69. 제66항에 있어서, 제2 화합물이 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 시트레이트, 이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세트산, β-히드록시부티르산, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 제2 화합물이 숙시네이트인 방법.
  71. 제66항에 있어서, 제3 화합물이 니코틴산, 니코틴아미드 및 니코틴아미드 리보시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 제3 화합물이 니코틴산인 방법.
  73. 제66항에 있어서, 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물이 단일 조성물로 제공되는 것인 방법.
  74. 제66항에 있어서, 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물이 단일 조성물로 제공되지 않는 것인 방법.
  75. A, B, 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2종을 포함하는 조성물이며, 여기서
    A는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물이고;
    B는 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물이고;
    C는 NAD+ 전구체 분자인
    조성물.
  76. 제75항에 있어서, 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물이 트리메타지딘인 조성물.
  77. 제75항에 있어서, 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물이 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 시트레이트, 이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세트산, β-히드록시부티르산, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  78. 제75항에 있어서, NAD+ 전구체 분자가 니코틴산, 니코틴아미드 및 니코틴아미드 리보시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  79. 제75항에 있어서, A, B 및 C를 포함하는 조성물.
  80. 제79항에 있어서,
    A 및 B를 포함하는 제1 분자; 및
    C를 포함하는 제2 분자
    를 포함하는 공-결정을 포함하는 조성물.
  81. 제80항에 있어서,
    A가 트리메타지딘이고;
    B가 숙시네이트이고;
    C가 니코틴아미드인
    조성물.
  82. 제81항에 있어서, 제1 분자가 링커를 통해 숙시네이트에 공유 연결된 트리메타지딘을 포함하는 것인 조성물.
  83. 제82항에 있어서, 링커가 (CH2CH2O)x를 포함하고, 여기서 x = 1-15인 조성물.
  84. 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물을 제공하는 것을 포함하며,
    Figure pct00128

    여기서
    A는 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 화합물이고;
    L은 링커이고;
    B는 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 화합물인,
    대상체에서 심부전, 심장 기능장애, 근육 근병증, 손상된 미토콘드리아 기능 또는 변경된 지방산 산화와 연관된 상태를 치료하는 방법.
  85. 제84항에 있어서, A가 트리메타지딘, 에토목시르, 퍼헥실린, PPAR 효능제, 말로닐 CoA 데카르복실라제 억제제 및 디클로로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  86. 제85항에 있어서, A가 트리메타지딘인 방법.
  87. 제86항에 있어서, B가 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 시트레이트, 이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세트산, β-히드록시부티르산, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  88. 제87항에 있어서, B가 숙시네이트인 방법.
  89. 제84항에 있어서, L이 (CH2CH2O)x를 포함하고, 여기서 x = 1-15인 방법.
  90. 제84항에 있어서, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물이 화학식 (I)의 화합물에 화학적으로 연결된 C를 추가로 포함하고, 여기서 C는 NAD+ 전구체 분자인 방법.
  91. 제90항에 있어서, C가 니코틴산, 니코틴아미드 및 니코틴아미드 리보시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  92. 제91항에 있어서, C가 니코틴산이고, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (II)에 의해 나타내어지며,
    Figure pct00129

    여기서 y = 1-3인
    방법.
  93. 제88항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (III)에 의해 나타내어지며,
    Figure pct00130

    여기서 y = 1-3인
    방법.
  94. 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시키는 제1 화합물;
    미토콘드리아 호흡을 촉진하는 제2 화합물; 및
    NAD+ 전구체 분자인 제3 화합물
    을 제공하는 것을 포함하는, 대상체에서 심부전, 심장 기능장애, 근육 근병증, 손상된 미토콘드리아 기능 또는 변경된 지방산 산화와 연관된 상태를 치료하는 방법.
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