KR20230028535A

KR20230028535A - 트리메타지딘의 변형 형태의 변형 방출 제제

Info

Publication number: KR20230028535A
Application number: KR1020237003154A
Authority: KR
Inventors: 앤드루 디. 레빈; 자이크리슈나 파텔; 조지 무니; 스캇 허빅
Original assignee: 임브리아 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2020-06-30
Filing date: 2021-06-28
Publication date: 2023-02-28
Also published as: WO2022005926A1; IL299544A; CA3187827A1; AU2021299197A1; JP2023531802A; CN116234555A; EP4171232A1

Abstract

본 발명은 트리메타지딘의 변형 형태, 예컨대 CV-8972의 변형 방출 제제를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 조성물은 신체 내에서 트리메타지딘의 변형 형태 및 그의 대사 생성물의 지속 방출을 가능하게 하는 침식성 중합체, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함한다. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 사용하여 협심증 및 심부전을 비롯한 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

트리메타지딘의 변형 형태의 변형 방출 제제

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 2020년 6월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/046,115, 2020년 6월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/046,117, 2021년 5월 3일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/183,294 및 2021년 5월 3일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/183,299의 이익 및 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 트리메타지딘의 변형 형태의 변형-방출 제제를 함유하는 제약 조성물 및 협심증 및 심부전을 비롯한 의학적 상태를 치료하기 위한 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다.

심장 질환은 2015년에 전세계에 걸쳐 1천5백만명의 사망을 유발한, 전세계적으로 주요 사망 원인이다. 많은 형태의 심장 질환에서, 감소된 심장 효율은 미토콘드리아 에너지 대사의 변화로부터 비롯된다. 미토콘드리아는 글루코스 및 지방산으로부터 유래된 대사물이 산화되어 고에너지 분자를 생산하는 세포하 구획이다. 심장에서 지방산 산화를 증가시키는 것은 글루코스 산화를 감소시키고, 그 반대의 경우도 존재한다. 글루코스 산화가 보다 효율적인 에너지 공급원이지만, 특정 유형의 심장 질환, 예컨대 협심증, 심부전, 허혈성 심장 질환 및 당뇨병성 심근병증에서는, 심장 미토콘드리아에서 지방산 산화가 우세하다. 그 결과, 심장의 펌핑 용량이 감소된다.

트리메타지딘의 변형 형태인 CV-8972 (미국 특허 번호 10,556,013 (이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨))가 최근에 심혈관 상태에 대한 유망한 치료 후보로서 확인되었다. CV-8972는 IUPAC 명칭 2-[4-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]피페라진-1-일]에틸 피리딘-3-카르복실레이트 및 하기 구조를 갖는다:

임의의 특정한 이론 또는 작용 메카니즘에 의해 제한되지는 않지만, CV-8972가 인간에게 제공되는 경우에 CV-8972는 여러 특정 생물학적 활성 대사물로 순차적으로 분해되는 것으로 여겨진다. CV-8972는 처음에 니아신, 및 하기 구조를 갖는, 미국 특허 번호 10,556,013에서 CV-8814로서 또한 확인된 트리메타지딘의 변형 형태로 분해된다:

CV-8814는 후속적으로 신체 내에서 트리메타지딘으로 전환된다. 유의하게, 트리메타지딘 및 CV-8814 둘 다는 3-케토아실-CoA 티올라제를 차단함으로써 글루코스 산화를 촉진하고, 따라서 둘 다는 활성 제약 성분 (API)이다. 결과적으로, CV-8972는 신체 내에서 개별 성분으로 대사되며, 이들은 별개의 생화학적 효과를 발휘하여 글루코스 산화를 촉진하고 심장에서의 전체 미토콘드리아 호흡을 개선시킨다. CV-8972는 상승작용적으로 작용하는 상이한 대사 생성물들을 생성하기 때문에, CV-8972는 상승된 지방산 산화를 특징으로 하는 심장 질환을 치료하기 위한 치료제로서 유용하다. CV-8814 및 CV-8972로부터 생산된 트리메타지딘은 심장 대사를 지방산 산화에서 글루코스 산화로 이동시켜 보다 효율적인 에너지 공급원의 사용을 가능하게 한다. CV-8972로부터 생산된 니아신은 글루코스 및 지방산 둘 다의 산화에 공통적이고 또한 심장 질환을 갖는 환자에서 손상될 수 있는 대사 경로를 자극한다.

본 발명은 CV-8972가 신체 내에서 니아신 및 CV-8814로 신속하게 분해된다는 것을 인식한다. 본 발명은 또한 신체 내 다량의 니아신이 특정 부작용, 예컨대 홍조를 유발할 수 있음을 인식한다. 본 발명은 추가로 CV-8972의 니아신 및 CV-8814로의 분해를 둔화시키고/거나 제어하는 제제가 임의의 니아신 부작용 (예를 들어, 홍조)을 감소시키거나 제거하면서 또한 CV-8972의 단일 용량의 효능을 연장시켜 덜 빈번한 투여를 유도하는 유익한 효과를 제공할 것임을 인식한다.

그러한 방식으로, 본 발명은 소화관에서 CV-8972의 점진적 대사를 촉진하는 CV-8972의 변형-방출 제제를 제공한다. 본 발명의 변형-방출 제제는 순환에서 CV-8972의 약리학적 활성 생성물의 보다 덜 급성이고 보다 더 지속적인 증가를 유도하기 때문에 이들은 개선된 치료적 특성을 갖는다. 따라서, 본원에 제공된 제제는 이러한 유망한 새로운 약물 후보의 유용성을 크게 증가시킨다.

본 발명의 조성물은 트리메타지딘의 변형 형태, 예컨대 CV-8972 및 침식성 중합체, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하는 혼합물을 함유한다. 이러한 조성물이 대상체에게 경구로 투여되는 경우에, 혼합물은 소화관에서 물을 흡수하고, 중합체는 서서히 분해된다. 결과적으로, 대상체의 혈장 중 활성 제약 성분의 최대 수준은 조성물의 투여 2시간 이상 후에 달성되고, 피크 수준은 동일한 용량의 치료제를 함유하는 통상적인 제제에 의해 생성된 것보다 약 50% 더 낮다. 따라서, 본 발명의 조성물은 CV-8972 또는 트리메타지딘의 다른 변형 형태의 대사 생성물이 신체 내에서 치료 한계값 초과로 유지되면서 높은 피크 수준으로부터 유발되는 부작용은 완화시키는 연장된 기간을 제공한다. 본 발명은 본원에 기재된 조성물을 제공함으로써 심장 상태를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명의 제약 조성물은 심장 미토콘드리아 기능을 개선시킴으로써 호전될 수 있는 임의의 상태를 치료하는 데 유용하다. 특히, 조성물은 심혈관 상태, 예컨대 협심증 및 심부전을 치료하는 데 유용하다. 조성물은 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐로서 용이하게 투여될 수 있다. 더욱이, 치료제의 지속 방출로 인해, 조성물은 1일에 1회 또는 2회만 복용될 필요가 있다.

한 측면에서, 본 발명은 트리메타지딘의 변형 형태 및 침식성 중합체를 포함하는 혼합물을 함유하며, 상기 중합체는 수성 환경에서 혼합물의 팽윤을 촉진하는 것인 제약 조성물을 제공한다.

트리메타지딘의 변형 형태는 트리메타지딘과 구조적으로 관련되거나, 트리메타지딘과 유사한 생화학적 기능을 갖거나 또는 신체 내에서 대사되어 트리메타지딘을 생산하는 임의의 화합물일 수 있다. 트리메타지딘의 변형 형태는 화학식 (IX) 및 (X) 중 하나의 구조를 가질 수 있다.

침식성 중합체는 신체 내에서 분해되고 트리메타지딘의 변형 형태를 함유하는 혼합물의 팽윤을 촉진하는 임의의 생체적합성 중합체일 수 있다. 중합체는 생분해성일 수 있다. 중합체는 친수성일 수 있다. 중합체는 히드로겔의 형성을 촉진할 수 있다. 중합체는 셀룰로스 유도체일 수 있다. 중합체는 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스일 수 있다.

혼합물은 HPMC의 다수의 중합체 형태를 함유할 수 있다. HPMC의 상이한 중합체 형태는 1종 이상의 특성에 있어서 상이할 수 있다. HPMC의 상이한 중합체 형태는 점도, 메톡실 치환도, 히드록시프로폭실 치환도 및 평균 분자량 중 1종 이상에 있어서 상이할 수 있다.

HPMC의 각각의 중합체 형태는 독립적으로 규정된 점도를 가질 수 있다. 점도는 20℃에서 중합체 형태의 2% 수용액에 대해 약 2 cP 내지 약 4 cP, 약 4 cP 내지 약 6 cP, 약 5 cP 내지 약 8 cP, 약 12 cP 내지 약 18 cP, 약 40 cP 내지 약 60 cP, 약 80 cP 내지 약 120 cP, 약 300 cP 내지 약 500 cP, 약 1200 cP 내지 약 2400 cP, 약 2500 cP 내지 약 5000 cP, 약 9000 cP 내지 약 18,000 cP, 약 12,000 cP 내지 약 24,000 cP, 약 12,000 cP 내지 약 24,000 cP, 약 75,000 cP 내지 약 150,000 cP, 적어도 약 2 cP, 적어도 약 4 cP, 적어도 약 5 cP, 적어도 약 12 cP, 적어도 약 40 cP, 적어도 약 80 cP, 적어도 약 300 cP, 적어도 약 1200 cP, 적어도 약 2500 cP, 적어도 약 9000 cP, 적어도 약 12,000 cP, 적어도 약 12,000 cP, 적어도 약 75,000 cP, 약 4 cP 미만, 약 6 cP 미만, 약 8 cP 미만, 약 18 cP 미만, 약 60 cP 미만, 약 120 cP 미만, 약 500 cP 미만, 약 2400 cP 미만, 약 5000 cP 미만, 약 18,000 cP 미만, 약 24,000 cP 미만, 약 24,000 cP 미만 또는 약 150,000 cP 미만일 수 있다.

HPMC의 각각의 중합체 형태는 독립적으로 규정된 메톡실 치환도를 가질 수 있다. 메톡실 치환도는 약 19% 내지 약 24%, 약 22% 내지 약 24%, 약 27% 내지 약 30%, 약 27% 내지 약 30% 또는 약 28% 내지 약 32%일 수 있다.

HPMC의 각각의 중합체 형태는 독립적으로 규정된 히드록시프로폭실 치환도를 가질 수 있다. 히드록시프로폭실 치환도는 약 4% 내지 약 8%, 약 7% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 12%, 약 8% 내지 약 10%, 약 8% 내지 약 11% 또는 약 9% 내지 약 12%일 수 있다.

HPMC의 각각의 중합체 형태는 독립적으로 규정된 평균 분자량을 가질 수 있다. 평균 분자량은 약 10 kDa, 약 13 kDa, 약 20 kDa, 약 26 kDa, 약 41 kDa, 약 63 kDa, 약 86 kDa, 약 110 kDa, 약 120 kDa, 약 140 kDa, 약 180 kDa 또는 약 220 kDa일 수 있다.

HPMC의 다수의 중합체 형태를 함유하는 혼합물은 1종의 중합체 형태를 규정된 양으로 함유할 수 있다. HPMC는 약 50 중량%, 약 60 중량%, 약 70 중량%, 약 80 중량%, 약 90 중량%, 약 95 중량%, 약 96 중량%, 약 97 중량%, 약 98 중량%, 약 99 중량%, 적어도 50 중량%, 적어도 60 중량%, 적어도 70 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량%, 적어도 96 중량%, 적어도 97 중량%, 적어도 98 중량% 또는 적어도 99 중량%의 1종의 중합체 형태를 함유할 수 있다.

혼합물은 규정된 양의 트리메타지딘의 변형 형태를 함유할 수 있다. 혼합물은 적어도 5 중량%, 적어도 10 중량%, 적어도 20 중량%, 적어도 30 중량%, 적어도 40 중량%, 적어도 50 중량%, 적어도 60 중량%, 적어도 70 중량% 또는 적어도 80 중량%의 트리메타지딘의 변형 형태를 함유할 수 있다.

제약 조성물은 특정한 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다. 제약은 경구, 경장, 정맥내 또는 직장 투여를 위해 제제화될 수 있다.

제약 조성물은 규정된 양의 트리메타지딘의 변형 형태를 함유하는 단위 투여량으로서 제제화될 수 있다. 단위 투여량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 5 mg 내지 약 20 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 200 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 200 mg, 약 20 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg 또는 약 200 mg 내지 약 500 mg의 트리메타지딘의 변형 형태를 함유할 수 있다.

제약 조성물은 제약 조성물이 대상체에게 제공된 후에 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준이 규정된 간격으로 달성되도록 제제화될 수 있다.

트리메타지딘의 변형 형태의 대사물은 트리메타지딘의 변형 형태가 신체 내에서 대사되는 경우에 생산되는 임의의 화합물일 수 있다. 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물은 화학식 (IX)의 화합물, 트리메타지딘, 니코틴산, 니코틴아미드 또는 니코틴아미드 리보시드일 수 있다.

조성물이 대상체에게 제공되는 시점과 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준이 달성되는 시점 사이의 간격은 적어도 1시간, 적어도 1.5시간, 적어도 2시간, 적어도 2.5시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 7시간, 적어도 8시간, 약 1시간 내지 약 8시간, 약 2시간 내지 약 8시간, 약 3시간 내지 약 8시간, 약 4시간 내지 약 8시간, 약 1시간 내지 약 7시간, 약 2시간 내지 약 7시간, 약 3시간 내지 약 7시간, 약 4시간 내지 약 7시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 3시간 내지 약 6시간, 약 4시간 내지 약 6시간, 약 1시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 5시간, 약 3시간 내지 약 5시간 또는 약 4시간 내지 약 5시간일 수 있다.

트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물이 측정되는 샘플은 대상체로부터의 임의의 유체-함유 샘플일 수 있다. 샘플은 혈장 샘플, 혈액 샘플, 혈청 샘플, 타액 샘플, 소변 샘플, 객담 샘플, 가래 샘플, 대변 샘플 또는 위 샘플일 수 있다.

제약 조성물은, 조성물이 대상체에게 제공되는 경우에, 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준이 달성되는 제1 시점과 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 반수-최대 수준이 달성되는 제2 시점 사이의 간격이 규정되도록 제제화될 수 있다.

대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준이 달성되는 시점과 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 반수-최대 수준이 달성되는 시점 사이의 간격은 적어도 1시간, 적어도 1.5시간, 적어도 2시간, 적어도 2.5시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 7시간, 적어도 8시간, 약 1시간 내지 약 8시간, 약 2시간 내지 약 8시간, 약 3시간 내지 약 8시간, 약 4시간 내지 약 8시간, 약 1시간 내지 약 7시간, 약 2시간 내지 약 7시간, 약 3시간 내지 약 7시간, 약 4시간 내지 약 7시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 3시간 내지 약 6시간, 약 4시간 내지 약 6시간, 약 1시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 5시간, 약 3시간 내지 약 5시간 또는 약 4시간 내지 약 5시간일 수 있다.

제약 조성물은, 조성물이 대상체에게 제공되는 경우에, 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준이 규정된 값을 초과하지 않도록 제제화될 수 있다.

대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준은 약 6 μg/mL 미만, 약 5 μg/mL 미만, 약 4 μg/mL 미만, 약 3 μg/mL 미만, 약 2 μg/mL 미만 또는 약 1 μg/mL 미만일 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 트리메타지딘의 변형 형태 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 규정된 중량비로 포함하는 혼합물을 함유하는 제약 조성물을 제공한다.

혼합물은 트리메타지딘의 변형 형태 및 HPMC를 약 1:5, 약 1:4, 약 1:3, 약 1:2, 약 1:1, 약 3:2, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 1:100 내지 약 100:1, 약 1:100 내지 약 50:1, 약 1:100 내지 약 20:1, 약 1:100 내지 약 10:1, 약 1:100 내지 약 5:1, 약 1:100 내지 약 2:1, 약 1:50 내지 약 100:1, 약 1:50 내지 약 50:1, 약 1:50 내지 약 20:1, 약 1:50 내지 약 10:1, 약 1:50 내지 약 5:1, 약 1:50 내지 약 2:1, 약 1:20 내지 약 100:1, 약 1:20 내지 약 50:1, 약 1:20 내지 약 20:1, 약 1:20 내지 약 10:1, 약 1:20 내지 약 5:1, 약 1:20 내지 약 2:1, 약 1:10 내지 약 100:1, 약 1:10 내지 약 50:1, 약 1:10 내지 약 20:1, 약 1:10 내지 약 10:1, 약 1:10 내지 약 5:1, 약 1:10 내지 약 2:1, 약 1:5 내지 약 100:1, 약 1:5 내지 약 50:1, 약 1:5 내지 약 20:1, 약 1:5 내지 약 10:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:5 내지 약 2:1, 약 1:3 내지 약 100:1, 약 1:3 내지 약 50:1, 약 1:3 내지 약 20:1, 약 1:3 내지 약 10:1, 약 1:3 내지 약 5:1 또는 약 1:3 내지 약 2:1의 중량비로 함유할 수 있다.

트리메타지딘의 변형 형태는 트리메타지딘과 구조적으로 관련된 임의의 화합물, 예컨대 상기 기재된 임의의 것일 수 있다.

HPMC의 각각의 중합체 형태는 독립적으로 규정된 점도, 메톡실 치환도, 히드록시프로폭실 치환도 또는 평균 분자량, 예컨대 상기 기재된 파라미터에 대한 임의의 값을 가질 수 있다.

HPMC의 다수의 중합체 형태를 함유하는 혼합물은 1종의 중합체 형태를 규정된 양, 예컨대 상기 기재된 임의의 양으로 함유할 수 있다.

혼합물은 규정된 양, 예컨대 상기 기재된 임의의 양의 트리메타지딘의 변형 형태를 함유할 수 있다.

제약 조성물은 규정된 양, 예컨대 상기 기재된 임의의 양의 트리메타지딘의 변형 형태를 함유하는 단위 투여량으로서 제제화될 수 있다.

트리메타지딘의 변형 형태의 대사물은 상기 기재된 화합물 중 임의의 것일 수 있다.

조성물이 대상체에게 제공되는 시점과 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준이 달성되는 시점 사이의 간격은 상기 기재된 임의의 간격일 수 있다.

트리메타지딘의 변형 형태가 측정되는 샘플은 상기 기재된 임의의 샘플일 수 있다.

대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준이 달성되는 시점과 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 반수-최대 수준이 달성되는 시점 사이의 간격은 상기 기재된 임의의 간격일 수 있다.

대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준은 상기 기재된 임의의 값일 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 트리메타지딘의 변형 형태 및 침식성 중합체를 포함하는 혼합물을 함유하며, 상기 중합체는 수성 환경에서 혼합물의 팽윤을 촉진하는 것인 제약 조성물을 제공함으로써 대상체에서 질환, 장애, 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

침식성 중합체는 트리메타지딘의 변형 형태를 함유하는 혼합물의 팽윤을 촉진하는 임의의 생체적합성 중합체일 수 있다. 중합체는 생분해성일 수 있다. 중합체는 친수성일 수 있다. 중합체는 히드로겔의 형성을 촉진할 수 있다. 중합체는 셀룰로스 유도체일 수 있다. 중합체는 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스일 수 있다.

제약 조성물은 대상체에게 특정한 투여 경로에 의해 제공될 수 있다. 제약은 대상체에게 경구로, 경장으로, 정맥내로 또는 직장으로 제공될 수 있다.

방법은 제약 조성물이 대상체에게 제공된 후에 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준을 규정된 간격으로 생성할 수 있다.

방법은 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준이 달성되는 제1 시점과 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 반수-최대 수준이 달성되는 제2 시점 사이의 규정된 간격을 생성할 수 있다.

대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준이 달성되는 시점과 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태의 반수-최대 수준이 달성되는 시점 사이의 간격은 적어도 1시간, 적어도 1.5시간, 적어도 2시간, 적어도 2.5시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 7시간, 적어도 8시간, 약 1시간 내지 약 8시간, 약 2시간 내지 약 8시간, 약 3시간 내지 약 8시간, 약 4시간 내지 약 8시간, 약 1시간 내지 약 7시간, 약 2시간 내지 약 7시간, 약 3시간 내지 약 7시간, 약 4시간 내지 약 7시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 3시간 내지 약 6시간, 약 4시간 내지 약 6시간, 약 1시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 5시간, 약 3시간 내지 약 5시간 또는 약 4시간 내지 약 5시간일 수 있다.

방법은 규정된 값을 초과하지 않는, 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준을 생성할 수 있다.

질환, 장애 또는 상태는 심장 미토콘드리아 기능을 개선시킴으로써 호전될 수 있는 임의의 상태일 수 있다. 질환, 장애 또는 상태는 심혈관 상태일 수 있다. 질환, 장애 또는 상태는 동맥류, 협심증, 아테롬성동맥경화증, 심근병증, 뇌 혈관 질환, 선천성 심장 질환, 관상 동맥 질환 (CAD), 관상동맥 심장 질환, 당뇨병성 심근병증, 심장 발작, 심장 질환, 심부전, 고혈압 (고혈압증), 허혈성 심장 질환, 심막 질환, 말초 동맥 질환, 불응성 협심증, 류마티스성 심장 질환, 안정형 협심증, 졸중, 일과성 허혈 발작, 불안정형 협심증 또는 심장 판막 질환일 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 트리메타지딘의 변형 형태 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하는 혼합물을 함유하며, 여기서 혼합물은 트리메타지딘의 변형 형태 및 HPMC를 규정된 중량비로 포함하는 것인 제약 조성물을 제공함으로써 대상체에서 질환, 장애, 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

혼합물은 트리메타지딘의 변형 형태 및 HPMC를 상기 기재된 비 중 하나로 함유할 수 있다.

질환, 장애 또는 상태는 심장 미토콘드리아 기능을 개선시킴으로써 호전될 수 있는 임의의 상태, 예컨대 상기 기재된 임의의 것일 수 있다.

도 1은 CV-8972의 가수분해 및 대사 경로의 개략도이다.
도 2는 불안정성으로 인해 동적 방법을 통해 생성된 pH의 함수로서의 CV-8972의 수용해도의 그래프이다.
도 3은 CV-8972 원형 건조 압축 MR 정제 제제의 제조에 대한 공정 흐름도이다.
도 4는 파일럿 로트에 사용된 CV-8972 200 및 50 mg 습식 과립화 MR 정제 제제의 제조에 대한 공정 흐름도이다.
도 5는 37℃에서 0.1 M HCl pH 1.0 중 50 mg 및 200 mg 4-시간 변형 방출 히드로겔 정제의 용해 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 6은 37℃에서 0.1 M HCl pH 1.0 중 50 mg 및 200 mg 8-시간 변형 방출 히드로겔 정제의 용해 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 7은 나타낸 조건 하의 저장 후 37℃에서 0.1 M HCl pH 1.0 중 200 mg 8-시간 변형 방출 히드로겔 정제의 용해 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 8은 공복 상태 하에 200 mg (유리 염기 당량)의 CV-8972를 경구 투여한 후 개에서의 CV-8814 혈장 수준을 보여주는 그래프이다.
도 9는 MAD 투여 (QD 및 BID) 및 섭식 상태 하에 8-시간 방출 정제로서 200mg IMB-1018972 MR 정제를 경구 투여한 후 인간에서 예상된 CV-8814 및 트리메타지딘의 모의실험된 합한 혈장 수준을 보여주는 그래프이다.
도 10은 IMB-1018972의 FIH 연구의 대상체의 배치 표이다.
도 11은 IMB-1018972의 FIH 연구의 단일-용량 MR 파트에 대해 주어진 평가 표이다.
도 12는 IMB-1018972의 FIH 연구의 다중-용량 MR 파트에 대해 주어진 평가 표이다.
도 13은 IMB-1018972의 FIH 연구의 단일-용량 MR 파트에 대한 분석 데이터 세트의 표이다.
도 14는 IMB-1018972의 FIH 연구의 다중-용량 MR 파트에 대한 분석 데이터 세트의 표이다.
도 15는 IMB-1018972의 FIH 연구의 인구통계 특징의 요약 - 단일-용량 MR 파트 (안전성 세트)의 표이다.
도 16은 IMB-1018972의 FIH 연구의 인구통계 특징의 요약 - 다중-용량 MR 파트 (안전성 세트)의 표이다.
도 17은 IMB-1018972의 FIH 연구의 노출 정도 - 단일-용량 MR 파트 (안전성 세트)의 표이다.
도 18은 IMB-1018972의 FIH 연구의 노출 정도 - 다중-용량 MR 파트 (안전성 세트)의 표이다.
도 19는 IMB-1018972의 FIH 연구의 기하 평균 IMB-1028814 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 단일-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 20은 IMB-1018972의 FIH 연구의 기하 평균 IMB-1028814 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 단일-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 21은 IMB-1018972의 FIH 연구의 기하 평균 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 단일-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 22는 IMB-1018972의 FIH 연구의 기하 평균 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 단일-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 23은 IMB-1018972의 FIH 연구의 기하 평균 IMB-1028814 + 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 단일-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 24는 IMB-1018972의 FIH 연구의 기하 평균 IMB-1028814 + 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 단일-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 25는 IMB-1018972의 FIH 연구의 IMB-1028814, 트리메타지딘 및 IMB-1028814 + 트리메타지딘 혈장 약동학적 파라미터의 요약 통계 (기하 평균 [범위]) - 단일-용량 MR 파트 (PK 세트)의 표이다.
도 26은 IMB-1018972의 FIH 연구의 200 mg 8-시간 MR IMB-1018972의 투여 후 IMB-1028814 및 트리메타지딘에 대한 음식물 영향의 탐색적 분석 - 단일-용량 MR 파트 (PK 세트)의 표이다.
도 27은 IMB-1018972의 FIH 연구의 제1일부터 제5일까지의 기하 평균 IMB-1028814 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 28은 IMB-1018972의 FIH 연구의 제1일부터 제5일까지의 기하 평균 IMB-1028814 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 29는 IMB-1018972의 FIH 연구의 제1일부터 제5일까지의 기하 평균 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 30은 IMB-1018972의 FIH 연구의 제1일부터 제5일까지의 기하 평균 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 31은 IMB-1018972의 FIH 연구의 제1일부터 제5일까지의 기하 평균 IMB-1028814 + 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 32는 IMB-1018972의 FIH 연구의 제1일부터 제5일까지의 기하 평균 IMB-1028814 + 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 33은 IMB-1018972의 FIH 연구의 제1일 후부터 제5일까지의 기하 평균 IMB-1028814 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 34는 IMB-1018972의 FIH 연구의 제1일 후부터 제5일까지의 기하 평균 IMB-1028814 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 35는 IMB-1018972의 FIH 연구의 제1일 후부터 제5일까지의 기하 평균 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 36은 IMB-1018972의 FIH 연구의 제1일 후부터 제5일까지의 기하 평균 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 37은 IMB-1018972의 FIH 연구의 제1일 후부터 제5일까지의 기하 평균 IMB-1028814 + 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 38은 IMB-1018972의 FIH 연구의 제1일 후부터 제5일까지의 기하 평균 IMB-1028814 + 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.
도 39는 IMB-1018972의 FIH 연구의 IMB-1028814, 트리메타지딘 및 IMB-1028814 + 트리메타지딘 혈장 약동학적 파라미터의 요약 통계 (기하 평균 [범위]) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 표이다.
도 40a 및 도 40b는 IMB-1018972의 FIH 연구의 기관계 분류, 대표 용어 및 치료에 의한 모든 TEAE의 요약 - 단일-용량 MR 파트 (안전성 세트)의 표이다.
도 41은 IMB-1018972의 FIH 연구의 기관계 분류, 대표 용어 및 치료에 의한 모든 TEAE의 요약 - 단일-용량 MR 파트 (안전성 세트)의 표이다.
도 42는 IMB-1018972의 FIH 연구의 치료, 관계 및 중증도에 의한 모든 TEAE의 요약 - 단일-용량 MR 파트 (안전성 세트)의 표이다.
도 43은 IMB-1018972의 FIH 연구의 치료, 관계 및 중증도에 의한 모든 TEAE의 요약 - 다중-용량 MR 파트 (안전성 세트)의 표이다.

본 발명은 트리메타지딘의 변형 형태, 예컨대 CV-8972 및 침식성 중합체, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)의 혼합물을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 중합체는 조성물이 수성 환경, 예컨대 위장 (GI) 관에 있을 때 물을 흡수하여 혼합물의 팽윤을 촉진한다. 추가로, 중합체는 수성 환경에서 서서히 분해되어 트리메타지딘의 변형 형태의 제어 방출을 가능하게 하고, 이어서 이는 제어된 방식으로 니아신 및 CV-8814로 분해되어, 신체 내로의 니아신의 제어 및 변형 방출을 제공한다. 결과적으로, 조성물이 대상체에게 경구로 투여되는 경우에, 혈액 중 활성 제약 성분 (API)의 수준은 동일한 트리메타지딘의 변형 형태의 동일한 투여량이 통상적인 제제로 제공되는 경우보다 최소 치료 한계값 초과로 더 낮은 피크 및 더 긴 지속기간 둘 다를 나타내고, 니아신으로부터의 부작용이 최소화된다.

본 발명의 변형-방출 제제는 트리메타지딘의 변형 형태의 경구 전달을 위한 이전 제제에 비해 여러 이점을 부여한다. 첫째, 혈액 중 한계값 초과로의 API의 연장된 유지로 인해, 본 발명의 제약 조성물은 이전 조성물보다 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 CV-8972를 함유하는 경구 제제는 1일에 1회 또는 1일에 2회 투여 요법에 적합하다. 추가로, 혈액 중 API의 피크 수준이 이전 조성물로 달성된 수준보다 많게는 50% 더 낮기 때문에, 본 발명의 제제는 생체내에서 니아신 및 API와 의도되지 않은 표적 사이의 상호작용으로부터 초래되는 부작용을 감소시킨다. 마지막으로, 상기 언급된 속성은 트리메타지딘의 변형 형태, 예컨대 CV-8972의 전체 치료 효능을 개선시킨다.

트리메타지딘의 변형 형태

본 발명은 트리메타지딘의 변형 형태를 포함하는 혼합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 트리메타지딘은 하기 구조를 갖는다:

트리메타지딘은 개발된 제1 세포보호 항허혈제로서 기재되고, 협심증을 치료하는 데 오랫동안 사용되어 왔다.

트리메타지딘은 지방산의 산화를 억제함으로써 글루코스 산화를 촉진한다. 글루코스 산화 및 지방산 산화는 기질에 대해 서로 경쟁하는 에너지-생산 대사 경로이다. 글루코스 산화에서, 글루코스는 세포의 시토졸에서 당분해를 통해 피루베이트로 분해된다. 이어서, 피루베이트는 미토콘드리아에 진입하고, 여기서 아세틸 조효소 A (아세틸-CoA)로 전환된다. 미토콘드리아에서 이루어지는 지방산의 베타-산화에서, 장쇄 지방산으로부터의 2-탄소 단위는 순차적으로 아세틸-CoA로 전환된다. 글루코스 또는 지방산의 산화로부터의 에너지 생산에 있어서의 나머지 단계는 2가지 경로에 공통적이다. 간략하게, 이들은 시트르산 회로를 통한 아세틸-CoA의 이산화탄소로의 분해, 일련의 산소-의존성 전자 수송 반응을 통한 미토콘드리아 내막을 가로지르는 양성자 구배의 동반 생성, 및 ATP 합성을 구동하기 위한 양성자 구배에서의 에너지 전위의 사용을 포함한다. 트리메타지딘은 장쇄 3-케토아실-CoA 티올라제를 차단함으로써 지방산의 산화를 억제하고, 이에 따라 세포가 글루코스 산화에 의존하게 하여 에너지 생산을 지지한다.

심장 미토콘드리아가 에너지원으로서 지방산보다는 글루코스의 산화에 의존하도록 강제하는 것은 심혈관 상태를 갖는 많은 환자에게 치료 이익을 제공한다. 특정 유형의 심장 질환에서, 부분적으로 글루코스 산화에 비해 지방산 산화에 대한 증가된 의존성으로 인해, 심장 미토콘드리아에 의한 에너지 생산의 전체 효율이 감소된다. 글루코스 산화는 지방산 산화보다, 소비된 O₂ 분자당 생산된 ATP 분자의 수에 의해 측정 시, 에너지 생산을 위한 보다 효율적인 경로이다. 따라서, 글루코스 산화를 촉진하는 작용제, 예컨대 트리메타지딘에 의해 전체 심장 효율이 증가될 수 있다.

CV-8972는 개선된 약리학적 특성을 갖는 트리메타지딘-유도체로서 최근에 확인되었다. CV-8972는 IUPAC 명칭 2-[4-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]피페라진-1-일]에틸 피리딘-3-카르복실레이트 및 화학식 (X)의 구조를 갖는다:

CV-8972가 대상체에게 투여되는 경우에, 이는 처음에 니코틴산, 및 IUPAC 명칭 2-[4-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]피페라진-1-일]에탄올 및 화학식 (IX)의 구조를 갖는 CV-8814로 분해된다:

CV-8814는 트리메타지딘의 히드록시에틸 유도체이고, 히드록시에틸 기는 후속적으로 신체 내에서 제거되어 트리메타지딘을 제공한다. CV-8972 및 그의 대사 생성물은 미국 특허 번호 10,556,013에 기재되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.

CV-8972의 개선된 치료적 특성은 부분적으로 니코틴산의 효과로 인한 것이다. 니코틴산은 미토콘드리아 전자 수송 반응에서 필수 조효소의 산화 형태인 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD⁺)의 합성을 위한 전구체로서의 역할을 한다. NAD⁺ 전구체를 공급하는 것은, 글루코스 또는 지방산의 산화가 시트르산 회로에의 공급에 사용되는지 여부와 관계없이, 미토콘드리아 산화환원 반응이 강건하게 발생하여 ATP 합성을 구동하도록 보장한다. 따라서, CV-8972의 니코틴산 생성물은 미토콘드리아 호흡을 촉진한다.

CV-8972의 CV-8814로의 분해 및 이어서 트리메타지딘으로의 단계적 분해는 또한 CV-8972의 개선된 치료적 특성에 기여한다. 트리메타지딘과 같이, CV-8814는 3-케토아실-CoA 티올라제를 억제하며, 따라서 CV-8972는 2종의 상이한 활성 제약 성분 (API)을 전달한다. 그러나, CV-8814는 트리메타지딘과 동일한 바람직하지 않은 부작용을 가져오지는 않는다. 추가로, CV-8972의 순차적 대사로 인해, CV-8972의 용량 후의 순환 트리메타지딘의 수준은 트리메타지딘 자체의 대등한 용량 후의 수준보다 훨씬 더 낮다. 따라서, 비변경된 트리메타지딘과 비교하여, CV-8972는 보다 더 지속된 수준의 순환 API 및 보다 더 적은 부작용을 제공한다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 트리메타지딘의 다른 변형 형태는, 예를 들어 미국 특허 번호 4,100,285 및 4,574,156에 기재되어 있으며, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다.

HPMC를 비롯한 침식성 중합체

본 발명은 수성 환경에서 혼합물의 팽윤을 촉진하는 침식성 중합체를 포함하는 혼합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 침식성 중합체는 생리학적으로 관련된 시간 프레임 내에 신체 내부에서 분해되는 임의의 중합체이다. 침식성 중합체는 혼합물로부터 트리메타지딘의 변형 형태의 점진적 방출을 촉진하는 다른 특징을 가질 수 있다. 예를 들어 및 비제한적으로, 중합체는 하기: 생체적합성, 즉 살아있는 조직에 유해하지 않음; 친수성; 흡습성; 히드로겔을 형성하는 경향 중 1종 이상일 수 있다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 중합체-함유 혼합물은 1종 이상의 메카니즘에 의해 점진적 방출을 촉진할 수 있다. 예를 들어, 물의 흡수에 의한 혼합물의 팽윤은 혼합물로부터 트리메타지딘의 변형 형태의 확산을 용이하게 할 수 있다. 중합체의 분해는 또한 트리메타지딘의 변형 형태가 혼합물로부터 방출되는 것을 가능하게 할 수 있다. 혼합물의 내부와 외부 사이의 화합물의 높은 농도 구배로 인한 삼투압은 또한 혼합물로부터의 트리메타지딘의 변형 형태의 확산에 기여할 수 있다.

예를 들어 및 비제한적으로, 중합체는 셀룰로스 유도체, 젤라틴 유도체, 예를 들어 가교된 젤라틴 유도체 또는 폴리에스테르 유도체일 수 있다.

셀룰로스의 유도체는 선형 쇄 β(1→4) 연결된 D-글루코스 단위이고, 각각의 글루코스 단위의 히드록실 기 중 1개 이상 상에 치환을 함유하는 중합체를 포함한다. 치환기는 유기 또는 무기일 수 있고, 전형적으로 에스테르 또는 에테르 연결을 통해 부착된다. 셀룰로스 에스테르 유도체는 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 에틸 히드록시에틸 셀룰로스, 에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 및 메틸셀룰로스를 포함한다. 셀룰로스 에테르 유도체는 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 술페이트, 셀룰로스 트리아세테이트 및 니트로셀룰로스를 포함한다. 생분해성 히드로겔을 형성하기 위한 셀룰로스-기재 중합체의 사용은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Sannino, et al., Biodegradable Cellulose-based Hydrogels: Design and Applications, Materials 2009, 2, 353-373; doi:10.3390/ma2020353]에 기재되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.

혼합물은 다수의 중합체 또는 동일한 중합체의 다수의 중합체 형태를 함유할 수 있다. 예를 들어, HPMC 중합체 형태는 점도, 메톡실 치환도, 히드록시프로폭실 치환도 또는 평균 분자량을 비롯한 다양한 물리적 특성에 있어서 상이할 수 있다.

HMPC 중합체 형태의 점도는 용액 중 HMPC의 농도 및 용액의 온도를 비롯한 표준 조건 하에 시험함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어 및 비제한적으로, HPMC 농도는 1%, 1.5%, 2%, 2.5% 또는 3%일 수 있다. 예를 들어 및 비제한적으로, 용액의 온도는 15℃, 16℃, 17℃, 18℃, 19℃, 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃ 또는 25℃일 수 있다.

셀룰로스 유도체, 예컨대 HPMC의 중합체 형태는 규정된 점도를 가질 수 있다. 예를 들어 및 비제한적으로, HPMC의 중합체 형태는 20℃에서 중합체 형태의 2% 수용액에 대해 약 2 cP 내지 약 4 cP, 약 4 cP 내지 약 6 cP, 약 5 cP 내지 약 8 cP, 약 12 cP 내지 약 18 cP, 약 40 cP 내지 약 60 cP, 약 80 cP 내지 약 120 cP, 약 300 cP 내지 약 500 cP, 약 1200 cP 내지 약 2400 cP, 약 2500 cP 내지 약 5000 cP, 약 9000 cP 내지 약 18,000 cP, 약 12,000 cP 내지 약 24,000 cP, 약 12,000 cP 내지 약 24,000 cP, 약 75,000 cP 내지 약 150,000 cP, 적어도 약 2 cP, 적어도 약 4 cP, 적어도 약 5 cP, 적어도 약 12 cP, 적어도 약 40 cP, 적어도 약 80 cP, 적어도 약 300 cP, 적어도 약 1200 cP, 적어도 약 2500 cP, 적어도 약 9000 cP, 적어도 약 12,000 cP, 적어도 약 12,000 cP, 적어도 약 75,000 cP, 약 4 cP 미만, 약 6 cP 미만, 약 8 cP 미만, 약 18 cP 미만, 약 60 cP 미만, 약 120 cP 미만, 약 500 cP 미만, 약 2400 cP 미만, 약 5000 cP 미만, 약 18,000 cP 미만, 약 24,000 cP 미만, 약 24,000 cP 미만 또는 약 150,000 cP 미만의 점도를 가질 수 있다.

셀룰로스 유도체, 예컨대 HPMC의 중합체 형태는 글루코스 단위의 치환도가 다양할 수 있다. 치환도는 치환기의 중량 백분율로서 또는 치환기 대 글루코스 단위의 몰비로서 표현될 수 있다. 2개의 상이한 치환기를 갖는 셀룰로스 유도체, 예컨대 HPMC의 경우, 중합체 형태는 각각의 치환기에 대한 치환도에 의해 기재될 수 있다.

HPMC의 각각의 중합체 형태는 독립적으로 규정된 메톡실 치환도를 가질 수 있다. 예를 들어 및 비제한적으로, 메톡실 치환도는 약 19% 내지 약 24%, 약 22% 내지 약 24%, 약 27% 내지 약 30%, 약 27% 내지 약 30% 또는 약 28% 내지 약 32%일 수 있다.

HPMC의 각각의 중합체 형태는 독립적으로 규정된 히드록시프로폭실 치환도를 가질 수 있다. 예를 들어 및 비제한적으로, 히드록시프로폭실 치환도는 약 4% 내지 약 8%, 약 7% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 12%, 약 8% 내지 약 10%, 약 8% 내지 약 11% 또는 약 9% 내지 약 12%일 수 있다.

중합체, 예컨대 HPMC의 다수의 형태가 존재하는 경우에, 1종 이상의 중합체 형태는 규정된 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어 및 비제한적으로, 중합체, 예컨대 HPMC는 약 50 중량%, 약 60 중량%, 약 70 중량%, 약 80 중량%, 약 90 중량%, 약 95 중량%, 약 96 중량%, 약 97 중량%, 약 98 중량%, 약 99 중량%, 적어도 50 중량%, 적어도 60 중량%, 적어도 70 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량%, 적어도 96 중량%, 적어도 97 중량%, 적어도 98 중량% 또는 적어도 99 중량%의 1종의 중합체 형태를 함유할 수 있다.

제약 조성물

본 발명의 제약 조성물은 트리메타지딘의 1종 이상의 변형 형태를 함유하는 변형-방출 제제를 포함한다. 제제는 트리메타지딘의 1종 이상의 변형 형태 및 1종 이상의 침식성 중합체를 포함하는 혼합물을 함유하며, 상기 중합체는 수성 환경에서 혼합물의 팽윤을 촉진한다. 중합체의 흡습성 및 침식성 특성은 혼합물이 대상체의 소화관에서 천천히 분해되는 히드로겔을 형성하게 할 수 있다. 결과적으로, 혼합물은 트리메타지딘의 변형 형태 및 그의 대사 생성물의 순환으로의 꾸준한 방출을 촉진한다.

혼합물은 트리메타지딘의 변형 형태 및 중합체를 규정된 중량비로 함유할 수 있다. 예를 들어 및 비제한적으로, 혼합물은 트리메타지딘의 변형 형태 및 중합체를 약 1:5, 약 1:4, 약 1:3, 약 1:2, 약 1:1, 약 3:2, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 1:100 내지 약 100:1, 약 1:100 내지 약 50:1, 약 1:100 내지 약 20:1, 약 1:100 내지 약 10:1, 약 1:100 내지 약 5:1, 약 1:100 내지 약 2:1, 약 1:50 내지 약 100:1, 약 1:50 내지 약 50:1, 약 1:50 내지 약 20:1, 약 1:50 내지 약 10:1, 약 1:50 내지 약 5:1, 약 1:50 내지 약 2:1, 약 1:20 내지 약 100:1, 약 1:20 내지 약 50:1, 약 1:20 내지 약 20:1, 약 1:20 내지 약 10:1, 약 1:20 내지 약 5:1, 약 1:20 내지 약 2:1, 약 1:10 내지 약 100:1, 약 1:10 내지 약 50:1, 약 1:10 내지 약 20:1, 약 1:10 내지 약 10:1, 약 1:10 내지 약 5:1, 약 1:10 내지 약 2:1, 약 1:5 내지 약 100:1, 약 1:5 내지 약 50:1, 약 1:5 내지 약 20:1, 약 1:5 내지 약 10:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:5 내지 약 2:1, 약 1:3 내지 약 100:1, 약 1:3 내지 약 50:1, 약 1:3 내지 약 20:1, 약 1:3 내지 약 10:1, 약 1:3 내지 약 5:1 또는 약 1:3 내지 약 2:1의 중량비로 함유할 수 있다.

제약 조성물은 본 발명의 방법과 관련하여 하기 기재된 바와 같이, 1종 이상의 파라미터에 대해 규정된 값을 생성하도록 제제화될 수 있다. 예를 들어 및 비제한적으로, 파라미터는 C_max, 투여와 C_max 달성 사이의 간격, T_1/2 또는 AUC일 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 부형제를 함유할 수 있다. 예를 들어 및 비제한적으로, 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 또는 보존제를 함유할 수 있다. 조성물은 만니톨, 전분 및 스테아르산마그네슘 중 1종 이상을 함유할 수 있다.

치료 방법

본 발명은 상기 기재된 임의의 조성물을 제공함으로써 대상체에서 질환, 장애, 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 변형 방출 제제는 통상적인 제제보다 트리메타지딘의 변형 형태의 더 꾸준한 방출을 제공한다. 우수한 방출 프로파일은 하기 기재된 1종 이상의 파라미터에 반영될 수 있다.

본 발명의 제제를 동일한 투여량의 트리메타지딘의 변형 형태를 함유하는 다른 조성물과 구별하는 데 사용될 수 있는 하나의 파라미터는 C_max이며, 이는 약물의 용량의 투여 후이지만 제2 용량의 투여 전인 샘플 중 약물 또는 약물의 대사물의 최대 수준이다. 본 발명의 제제는 동일한 투여량을 함유하는 통상적인 제제에 의해 생성된 것보다 더 낮은 C_max 값을 생성할 수 있다. 본 발명의 방법에서, 보다 낮은 C_max는 상대 용어로, 예를 들어 또 다른 제제의 투여로부터 생성된 C_max와의 비교에 의해, 또는 절대 용어로, 예를 들어 규정된 한계값과의 비교에 의해 표현될 수 있다. C_max는 트리메타지딘의 변형 형태 또는 화합물의 대사물에 대한 것일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (X)의 화합물을 함유하는 조성물의 투여 후에, 화학식 (X)의 화합물의 C_max가 결정될 수 있거나, 또는 화학식 (IX)의 화합물, 트리메타지딘 또는 니코틴산의 C_max가 결정될 수 있다.

예를 들어 및 비제한적으로, 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준은 약 20 μg/mL 미만, 약 15 μg/mL 미만, 약 12 μg/mL 미만, 약 10 μg/mL 미만, 약 8 μg/mL 미만, 약 6 μg/mL 미만, 약 5 μg/mL 미만, 약 4 μg/mL 미만, 약 3 μg/mL 미만, 약 2 μg/mL 미만, 약 1 μg/mL 미만, 약 0.8 μg/mL 미만, 약 0.6 μg/mL 미만, 약 0.4 μg/mL 미만, 약 0.2 μg/mL 미만 또는 약 0.1 μg/mL 미만일 수 있다.

예를 들어 및 비제한적으로, 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준은 동일한 양의 트리메타지딘의 변형 형태를 함유하는 상이한 조성물의 투여로부터 생성된 최대 수준의 약 10% 미만, 약 20% 미만, 약 30% 미만, 약 40% 미만, 약 50% 미만, 약 60% 미만, 약 70% 미만, 약 80% 미만, 약 90% 미만일 수 있다.

본 발명의 제제를 동일한 투여량의 트리메타지딘의 변형 형태를 함유하는 다른 조성물과 구별하는 데 사용될 수 있는 또 다른 파라미터는 대상체에 대한 조성물의 투여와 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물이 그의 C_max를 달성하는 시점 사이의 간격이다. 본 발명의 변형-방출 제제는 다른 제제보다 C_max까지 더 긴 간격을 생성할 수 있다. C_max까지의 간격은 상대 용어로, 예를 들어 또 다른 제제에 대한 간격과의 비교에 의해, 또는 절대 용어로, 예를 들어 규정된 기간과의 비교에 의해 표현될 수 있다.

예를 들어 및 비제한적으로, 조성물이 대상체에게 제공되는 시점과 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준이 달성되는 시점 사이의 간격은 적어도 1시간, 적어도 1.5시간, 적어도 2시간, 적어도 2.5시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 7시간, 적어도 8시간, 약 1시간 내지 약 8시간, 약 2시간 내지 약 8시간, 약 3시간 내지 약 8시간, 약 4시간 내지 약 8시간, 약 1시간 내지 약 7시간, 약 2시간 내지 약 7시간, 약 3시간 내지 약 7시간, 약 4시간 내지 약 7시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 3시간 내지 약 6시간, 약 4시간 내지 약 6시간, 약 1시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 5시간, 약 3시간 내지 약 5시간 또는 약 4시간 내지 약 5시간일 수 있다.

예를 들어 및 비제한적으로, 조성물이 대상체에게 제공되는 시점과 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준이 달성되는 시점 사이의 간격은 동일한 투여량의 트리메타지딘의 변형 형태를 함유하는 또 다른 조성물의 투여 후의 간격보다 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 120%, 적어도 150%, 적어도 200%, 적어도 250%, 적어도 300%, 적어도 400% 더 클 수 있다.

본 발명의 제제를 동일한 투여량의 트리메타지딘의 변형 형태를 함유하는 다른 조성물과 구별하는 데 사용될 수 있는 또 다른 파라미터는 T_1/2, 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 C_max가 달성되는 시점과 화합물 또는 대사물의 농도가 그의 반수-최대 값에 도달하는 시점 사이의 간격이다. 본 발명의 변형-방출 제제는 동일한 투여량의 트리메타지딘의 변형 형태를 함유하는 다른 제제에 의해 생성된 것보다 더 높은 T_1/2 값, 즉 더 긴 간격을 생성할 수 있다. T_1/2는 상대 용어로, 예를 들어 또 다른 제제에 대한 T_1/2와의 비교에 의해, 또는 절대 용어로, 예를 들어 규정된 기간과의 비교에 의해 표현될 수 있다.

예를 들어 및 비제한적으로, 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준이 달성되는 시점과 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태의 반수-최대 수준이 달성되는 시점 사이의 간격은 적어도 1시간, 적어도 1.5시간, 적어도 2시간, 적어도 2.5시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 7시간, 적어도 8시간, 약 1시간 내지 약 8시간, 약 2시간 내지 약 8시간, 약 3시간 내지 약 8시간, 약 4시간 내지 약 8시간, 약 1시간 내지 약 7시간, 약 2시간 내지 약 7시간, 약 3시간 내지 약 7시간, 약 4시간 내지 약 7시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 3시간 내지 약 6시간, 약 4시간 내지 약 6시간, 약 1시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 5시간, 약 3시간 내지 약 5시간 또는 약 4시간 내지 약 5시간일 수 있다.

예를 들어 및 비제한적으로, 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 최대 수준이 달성되는 시점과 대상체로부터의 샘플에서 트리메타지딘의 변형 형태의 반수-최대 수준이 달성되는 시점 사이의 간격은 동일한 투여량의 트리메타지딘의 변형 형태를 함유하는 또 다른 조성물의 투여 후의 간격보다 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 120%, 적어도 150%, 적어도 200%, 적어도 250%, 적어도 300%, 적어도 400% 더 클 수 있다.

본 발명의 제제를 동일한 투여량의 트리메타지딘의 변형 형태를 함유하는 다른 조성물과 구별하는 데 사용될 수 있는 또 다른 파라미터는 시간의 함수로서의 화합물 또는 대사물의 농도의 정적분인 곡선하 면적 (AUC)이다. 본 발명의 변형-방출 제제는 동일한 투여량의 트리메타지딘의 변형 형태를 함유하는 다른 제제에 의해 생성된 것보다 더 높은 AUC 값을 생성할 수 있다. AUC는 상대 용어로, 예를 들어 또 다른 제제에 대한 AUC와의 비교에 의해, 또는 절대 용어로, 예를 들어 규정된 한계값과의 비교에 의해 표현될 수 있다.

예를 들어 및 비제한적으로, 트리메타지딘의 변형 형태 또는 트리메타지딘의 변형 형태의 대사물의 AUC는 동일한 투여량의 트리메타지딘의 변형 형태를 함유하는 또 다른 조성물의 투여 후의 AUC보다 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 120%, 적어도 150%, 적어도 200%, 적어도 250%, 적어도 300%, 적어도 400% 더 클 수 있다.

트리메타지딘의 변형 형태가 측정되는 샘플은 대상체로부터의 임의의 유체-함유 샘플일 수 있다. 샘플은 혈장 샘플, 혈액 샘플, 혈청 샘플, 타액 샘플, 소변 샘플, 객담 샘플, 가래 샘플, 대변 샘플 또는 위 샘플일 수 있다.

조성물은 대상체에게 특정한 투여 경로에 의해 제공될 수 있다. 제약은 대상체에게 경구로, 경장으로, 정맥내로 또는 직장으로 제공될 수 있다.

조성물은 투여 요법에 따라 제공될 수 있다. 투여 요법은 투여량, 투여 빈도 및 지속기간 중 1종 이상을 포함할 수 있다.

용량은 임의의 적합한 간격으로 제공될 수 있다. 예를 들어 및 비제한적으로, 용량은 1일에 1회, 1일에 2회, 1일에 3회, 1일에 4회, 1일에 5회, 1일에 6회, 1일에 8회, 48시간마다 1회, 36시간마다 1회, 24시간마다 1회, 12시간마다 1회, 8시간마다 1회, 6시간마다 1회, 4시간마다 1회, 3시간마다 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 매주 1회, 1주에 2회, 1주에 3회, 1주에 4회 또는 1주에 5회 제공될 수 있다.

용량은 단일 투여량으로 제공될 수 있고, 즉 용량은 단일 정제, 캡슐, 환제 등으로서 제공될 수 있다. 대안적으로, 용량은 분할 투여량으로 제공될 수 있고, 즉 용량은 다중 정제, 캡슐, 환제 등으로서 제공될 수 있다.

투여는 규정된 기간 동안 계속될 수 있다. 예를 들어 및 비제한적으로, 용량은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 6주, 적어도 8주, 적어도 10주, 적어도 12주, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 8개월, 적어도 10개월, 적어도 12개월 또는 그 초과 동안 제공될 수 있다.

질환, 장애 및 상태

본 발명의 방법은 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 질환, 장애 또는 상태는 심장 미토콘드리아 기능을 개선시킴으로써 호전될 수 있는 임의의 상태일 수 있다. 질환, 장애 또는 상태는 심혈관 상태일 수 있다. 질환, 장애 또는 상태는 동맥류, 협심증, 아테롬성동맥경화증, 심근병증, 뇌 혈관 질환, 선천성 심장 질환, 관상 동맥 질환 (CAD), 관상동맥 심장 질환, 당뇨병성 심근병증, 심장 발작, 심장 질환, 심부전, 고혈압 (고혈압증), 허혈성 심장 질환, 심막 질환, 말초 동맥 질환, 불응성 협심증, 류마티스성 심장 질환, 안정형 협심증, 졸중, 일과성 허혈 발작, 불안정형 협심증 또는 심장 판막 질환일 수 있다.

협심증 (가슴조임증)은 전형적으로 심장 근육으로의 불충분한 혈류로 인한 흉통 또는 흉부 압박이다. 통증 또는 불편감은 흉골뒤 또는 좌측이고, 좌측 팔, 목, 턱 또는 등으로 방사될 수 있다. 여러 분류의 협심증이 공지되어 있다.

운동 협심증으로도 불리는 안정형 협심증은 심근 허혈과 관련된다. 안정형 협심증에서, 흉부 불편감 및 연관된 증상은 통상적으로 일부 신체 활동, 예컨대 달리기 또는 걷기에 의해 촉발되지만, 환자가 휴식 중이거나 설하 니트로글리세린을 복용한 경우에는 증상이 최소이거나 존재하지 않는다. 증상은 전형적으로 활동 수분 후 약해지고 활동이 재개될 때 재발한다. 증상은 또한 추운 날씨, 과식 및 정서적 스트레스에 의해 유발될 수 있다.

불안정형 협심증은 변화하거나 악화되는 협심증이다. 불안정형 협심증은 하기 특색 중 적어도 1종을 갖는다: (1) 휴식 시 또는 최소의 운동으로 발생하며, 통상적으로 10분 초과로 지속됨, (2) 중증이고 새로운 발병, 즉 이전 4-6주 이내에 발병함, 및 (3) 점강 패턴으로, 즉 이전보다 뚜렷하게 더 중증이거나, 연장되거나 또는 빈번하게 발생함.

미세혈관 협심증으로도 불리는 심장 증후군 X는 혈관조영술 상에서 정상 심외막 관상 동맥과 관련하여 협심증-유사 흉통이다. 그의 주요 원인은 공지되어 있지 않지만, 명백하게 관련된 요인은 내피 기능장애 및 심장의 작은 저항성 혈관에서의 감소된 유동이다. 미세혈관 협심증은 허혈성 심장 질환의 병리생리상태의 일부일 수 있다.

불응성 협심증은 협심증이 (1) 관상 동맥 질환 (CAD)과 관련하여 발생하고, (2) 최적의 의료 요법, 혈관성형술 또는 우회로 수술의 조합에 의해 제어될 수 없고, (3) 가역적 심근 허혈이 증상의 원인인 것으로 임상적으로 확립된 만성 상태 (지속기간 ≥ 3개월)이다.

실시예

실시예 1

50 mg 또는 200 mg 유리 염기 당량의 CV-8972를 함유하는 습식 과립화 제제를 200 mg에 대해 표 1에 제시된 조성에 따라 제조하였다.

표 1.

¹ CV-8972는 유리 염기의 .3HCl.1H₂O 염 (분자량 = 542.86 g/mol)이고; 261.30 mg 염은 200 mg의 유리 염기 CV-8972와 등가임

² 유리 염기로서 투여됨 (분자량 = 415.49 g/mol)-분자량 비 = 1.3066

³ 각각의 API 로트의 효력에 대해 조정됨

⁴ 총 정제 충전 중량은 ± 5%로 달라질 수 있음

이들 습식 과립화 제제는 수동으로 단일 펀치에 충전되고 개별적으로 압축된 이전의 직접 압축, 블렌딩된 분말을 기재로 한다. 두 세트의 제제는 습식 과립화로의 전환을 가능하게 하는 조성이 매우 약간 상이하지만, 사양 및 성능 면에서는 동일하다.

정제에 존재하는 약물 물질 (API)의 높은 양 (대략 50%) 및 정제 특징에 대한 그의 잠재적 영향으로 인해, 직접 압축에서 습식 과립화로 전환하여 유동, 경도 및 다른 특징에 대한 일부 보다 우수한 제어를 제공하는 것이 현명한 것으로 간주되었다. 제제 설계 및 규모-확대 실험은 이것이 정당한 결정임을 확인하였는데, 이는 적합한 직접 압축 제제를 제공하는 데 있어서 블렌딩, 분말 유동 및 API 벌크 밀도 변동성이 문제가 되는 것으로 입증되었기 때문이다. (현행 습식 과립화 공정을 교체하여 규모-확대 및 고처리량 제조를 보다 용이하게 하는 상업적 개발을 위한 건식-과립화 공정을 평가하기 위한 추가의 작업이 계획됨).

200 mg MR 8-시간 방출 정제는 환자에 의해 1일 2회 (BID) 복용되도록 설계된다.

제제에 사용된 CV-8972의 형태는 하기 구조 및 특성을 갖는다:

화학 명칭: 2-{4-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]피페라진-1-일}에틸 피리딘-3-카르복실레이트 트리히드로클로라이드 1수화물

분자식: C₂₂H₃₂N₃O₅Cl₃. 1H₂O

분자량: 542.86 g/mol (3HCl.1H₂O)

연관된 분자량: 524.86 g/mol (3HCl 무수); 415.49 g/mol (유리 염기, 무수)

pKa (추정치): 4.85 (니코티네이트); ~ 5.50 (피페라진); ~ 7.99 (피페라진)

cLog P (유리 염기): 1.26-1.63

융점: 로트 289-MBA-33 (톡스.로트)에 대한 DSC 측정으로부터:

● 208℃로부터의 넓은 밴드, 이후 221℃에서의 급격한 용융 (DSC)

● 100-127℃에서 대다수의 1수화물 물 손실

● 융점 계산치 = 218.41℃

● 융해 엔탈피 = -298 J/g

이 분자는 경구로 흡수되어 CV-8814, 니코틴산, 트리메타지딘 (TMZ) 및 잠재적으로 다른 대사물을 전신적으로 생산하기 때문에 가수분해성 절단 및 대사를 겪은 하이브리드 NCE이다.

도 1은 CV-8972의 가수분해 및 대사 경로의 개략도이다. 인간에서 아직 평가되지 않은 다른 잠재적인 대사 경로가 존재한다는 것을 주목한다.

염으로서의 CV-8972는 대부분의 유기 용매에 비교적 불용성이지만, 유리 염기로서는 훨씬 더 그렇다. 그러나, 가장 염기성인 추정치 pKa가 약 7.9이므로, 분자는 항상 1-8의 생리학적 pH 범위에서 하전된 이온으로서 존재한다.

도 2는 불안정성으로 인해 동적 방법을 통해 생성된 pH의 함수로서의 CV-8972의 수용해도의 그래프이다. pH 6.1-9.2 사이의 용해도의 급성 강하는 용해 동역학이 위액 (pH 1-2)에서 장액 (pH 6.5-8)으로의 통과 시에 극적으로 변화할 수 있다는 것을 시사한다. 그러나, 포화 염기 용해도가 5-10 mg/mL인 것을 고려하면, 200 mg 염기의 용량은 GI 관 전반에 걸쳐 싱크 조건 하에 용해될 가능성이 있다.

pH 안정성 프로파일이 23℃에서 CV-8972의 1 mg/mL 용액에 대해 표 2에 요약 및 제시된다.

표 2.

가수분해는 도 1에 제시된 제1 단계를 통해 진행되며, 니코틴산 및 CV-8814가 생성된 유일한 분해 생성물이다. 용액 안정성을 위한 최적의 pH는 1 mg/mL 용액에 대해 대략 pH 5-5.1인 것으로 보이며, 산-촉매된 가수분해는 pH 값 5.0 미만에서 증가하고 염기-촉매된 가수분해는 pH 5.0 초과에서 증가한다.

제제에 사용되는 부형제는 변형 방출 제품을 생성하기 위한 침식성 히드로겔 정제에 대한 표준이다. CV-1018972 염은 매우 가용성이기 때문에, 상이한 분자량 및 가교도의 히프로멜로스 중합체가 겔을 수화시키고 가용성 약물을 천천히 방출시키는 데 사용된다. 만니톨은 제제로의 물 유입의 균형을 맞추는 가용성 당으로서 포함되고, 스테아르산마그네슘은 윤활제로서 사용된다. 원형 부형제 블렌드 및 제제에서의 약물의 상세한 안정성 평가에 추가로, 매우 많은 부형제를 사용한 약물 안정성의 광범위한 스크리닝이 이전에 수행되었다.

실시예 2

ICU 약국에서의 1상 SAD/MAD 연구를 지지하기 위해 파일럿 및 임상 정제 로트를 직접 블렌딩 및 압축에 의해 수동으로 제조하였다. 이들 평가에 사용된 제제가 표 3에 제시된다.

표 3.

¹ CV-8972는 유리 염기의 .3HCl.1H₂O 염 (분자량 = 542.86g/mol)임;

³ 각각의 API 로트의 효력에 대해 조정됨

⁴ 총 정제 충전 중량은 ± 5% 달라질 수 있음

연구에 사용된 제제는 표 3에 제시된 조성에 따라 50 mg 및 200 mg 유리 염기 당량의 CV-8972로 수동으로 단일 펀치에 충전되고 개별적으로 압축된 직접 압축, 블렌딩된 분말이었다.

도 3은 CV-8972 원형 건조 압축 MR 정제 제제의 제조에 대한 공정 흐름도이다.

추가의 연구를 위해 200 mg의 용량 및 위약에서만 8-시간 MR 방출 정제를 선택하였다. 조성이 표 4에 제시된다.

표 4.

¹ 550mg 총 정제 중량 및 100% 순도의 API에 기초함

² CV-8972 및 만니톨 EZ의 양은 사용되는 API 로트의 효력에 대해 조정됨

파일럿 데모 로트를 5 kg 수준 총 배치 크기로 제조하여 향후 GMP 로트에 대한 규모-확대 성능 및 장비 트레인 상용성을 평가하였다.

도 4는 파일럿 로트에 사용된 CV-8972 200 및 50 mg 습식 과립화 MR 정제 제제의 제조에 대한 공정 흐름도이다. 습식 과립화를 표 1에 기재된 바와 같은 조성의 경미한 변화 하에 채택하고, 각각 총 배치 크기가 대략 43,000개 정제 또는 ~24 kg인 임상 공급 로트의 제조를 위해 규모 확대하였다.

임상 공급물의 제조에 사용되는 습식 과립화 공정의 요약이 여기에 제공된다.

● API를 20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝한다.

● 과립화 서브-로트를 포함하는 4개의 동일한 섹션에서 API, 만니톨 및 메토셀 E5를 HPDE 광구 드럼 내로 분배한다.

● 건조 블렌드의 각각의 서브-로트를 25 L 고전단 과립화기 내로 로딩하고, 임펠러 속도 150 rpm, 초퍼 속도 360 rpm에서 1분 동안 혼합한다.

● 405 g의 정제수 USP를 연동 펌프를 통해 혼합기 내로 분무하고, 임펠러 150 RPM/ 초퍼 1500 RPM을 사용하여 과립화한다.

● 건조 분말이 남아있지 않고 임펠러 65 RPM/ 초퍼 800 RPM에서 과립이 형성되기 시작할 때까지 계속 과립화한다.

● 고전단 과립화기로부터 코밀(CoMill) (스크린-250; 임펠러 라운드(Impellor Round); 밀 속도 2500 rpm)을 거친 습식 과립을 12 L 유동층 건조기 보울 내로 배출시키고; 건조시켜 적절한 유동화 및 NLT 40℃의 표적 생성물 온도를 유지한다 (유입구 60℃; 110Nm³/h 부피 처리량).

● 규모 확대 동안 공정 실험에 기초하여 설정된 시간에서 %LOD를 결정한다. 표적 LOD는 85℃의 표적 LOD 온도에서 NMT 2.0%이다.

● 건조 과립을 배출시키고, 코밀 (스크린 -50; 임펠러-스퀘어; 2500 rpm)을 수행한다.

● 상기 단계를 다른 서브로트로 3회 더 반복하고, 과립을 합하여 최종 중량을 측정하고; 20-메쉬 스크린을 통해 체질하고; 메토셀® K100M 프리미엄 DC2 및 스테아르산마그네슘의 양을 계산하고, 체질하고, 단계 15-18에서 언급된 방법에서 과립에 첨가한다.

● 80 L 빈에서 5분 동안 15 rpm으로 블렌딩하고, 25개의 정제를 사용하여 정제 중량 및 경도에 대해 사전-보정된 설정을 직접 사용하여 타정한다.

■ 이론적 중량 = 550 mg (API 효력이 염-인자 조정됨)

■ 25개 정제의 평균 중량 = 이론치의 95-105%

■ 개별 중량 범위 = 이론치의 90-110%

■ 정제 경도 = 15kp (표적); NLT 11kp

● 검정을 위해 샘플링하고, 벌크 정제를 폴리 백 및 20 L HDPE 드럼에 저장한다.

● 전체 품질 공개 및 검토 후에 벌크 정제 드럼으로부터 환자 병 내로 포장한다. 실온에서 어린이-안전 캡이 구비된 60 cc HDPE 용기 내로 포장하고, 첨가된 건조제를 사용하여 5℃, 25℃/60% RH 또는 40℃/75% RH의 안정성 저장 조건에 둔다.

정제 출시를 위해 하기 시험을 적용한다:

● 정제 외관

● CV-8814의 면에서의 정체, 검정, 순도, 미지의 및 총 불순물

● 함량 균일성

● 용해 방출 시험

● 잔류 수분

● 정제 경도

● 미생물 시험

SAD/MAD 연구에서 평가된 50 mg 및 200 mg MR 정제 로트 및 다른 파일럿 로트에 대한 용해 프로파일을 0.1N HCl 중에서 수집하였다. 이들은 제제에 따라 4시간 또는 8시간 내에 >80% 용해를 달성한다.

도 5는 37℃에서 0.1 M HCl pH 1.0 중 50 mg 및 200 mg 4-시간 변형 방출 히드로겔 정제의 용해 프로파일을 보여주는 그래프이다.

도 6은 37℃에서 0.1 M HCl pH 1.0 중 50 mg 및 200 mg 8-시간 변형 방출 히드로겔 정제의 용해 프로파일을 보여주는 그래프이다.

이들 데이터 및 수득된 PK 프로파일에 기초하여, 잠정적 용해 사양 및 검증된 용해 검정을 확립하였으며, 이에 대해 방출 및 안정성 샘플을 평가하였다.

25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 둘 다에서 사용된 200 mg 8-시간 MR 정제의 광범위한 안정성 평가는 용기에 건조제와 함께 또는 건조제 없이 저장하였을 때 방출의 현저한 일관성을 입증하였다.

도 7은 나타낸 조건 하의 저장 후 37℃에서 0.1 M HCl pH 1.0 중 200 mg 8-시간 변형 방출 히드로겔 정제의 용해 프로파일을 보여주는 그래프이다. 정제를 건조제와 함께 또는 건조제 없이 25℃/60% RH 또는 40℃/75% RH에서 1주, 2주, 6주, 3개월 또는 6개월 동안 저장하였다.

사양은 일관된 경구 전달을 보장하기 위해 방출의 초기 표면 버스트와 매트릭스 침식을 통한 보다 장기간의 방출의 조합을 제어하도록 설계되었다. 표 5는 제안된 용해 시험 사양 및 진행중인 6-개월 파일럿 로트 안정성 연구에 걸쳐 수득된 평균의 범위를 제시한다.

표 5.

추가로, cGMP 조건 하에 제조된 3개의 임상 로트에 대한 T=0에서의 용해 데이터가 표 6에 제시된다.

표 6.

200 mg 8-시간 MR 용해 연구로부터의 전체 결론은 하기와 같다:

● 방출 제제가 매우 일관되고 강건함;

● 안정성 관점에서, 가속 조건 하에서도 변동성이 거의 관찰되지 않음;

● 제제 성능은 규모를 확대하고 다수회 실행할 때 재현가능함.

실시예 3

이전 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, CV-8972는 염 및 유리 염기로서 매우 가용성이며, 최소 용해도가 유리 염기로서 대략 10 mg/mL 및 염으로서 > 100 mg/mL이다. 따라서, 250 mL 부피의 중성 pH 수용액은 최대 2.5 g의 CV-8972를 용해시킬 수 있으며, 이는 250-500 mg의 잠재적 최대 1일 용량의 5-10x만큼 유의하게 더 높다.

CV-8972에 대한 계산된 cLog P는 대략 1.5이고, 시험관내 CaCo2 실험은 유출 증거가 거의 없이 대략 2.9 x 10^-5 cm/sec로 1 x 10^-6 cm/s보다 훨씬 더 큰 투과성 (P_app)을 보여준다. 비교하면, 동일한 연구에서 CV-8814는 유사한 거동을 입증하였다.

따라서, CV-8972는 그 자체로 BCS 부류 1로서 간주될 수 있지만, CV-8814 및 가능하게는 다른 대사물로의 사전-전신 대사는 인간에서 발견되는 실제 생물제약 흡수 프로파일을 복잡하게 하고 그에 영향을 미칠 수 있다. 개에서의 CV-8972는 IV CV-8814에 비해 용액으로서 주어진 경우에 >50% 생체이용률을 갖는 것으로 추정된다.

GI 관의 다양한 절편에서의 용해 및 안정성 조건을 모의실험하는 데 현재 사용되고 있는 다수의 매질에서 CV-8972의 용액 안정성을 평가하였다. CV-8972는 GI 관에서 용해됨에 따라 가수분해될 것이기 때문에, 즉시 및 제어-방출 제제의 설계 면에서 이들 동역학을 이해하는 것이 중요할 것이다. HPLC 방법을 사용하여 이들 평가를 수행하였다. 37℃ 및 0.2 mg/mL에서의 CV-8972에 대한 매질에 따른 분해 동역학의 요약이 표 7에 제시된다.

표 7.

¹ 잔트라티드 & 드레스만(Jantratid & Dressman)에 의해 정의된 바와 같음;

² 중탄산나트륨 용액 (>1M)으로 중화된 0.1M HCl 용액;

³ 계면활성제 성분 소듐 타우로콜로에이트 (NaT); 레시틴 (Lec); 글리세릴 모노-올레에이트 (GMO); 소듐 올레에이트 (NaO); 효소는 존재하지 않았음.

⁴ K_obs는 CV-8972의 가수분해에 대해 계산된 1차 속도 상수임.

표 7의 데이터에 관한 주목할 점은 하기와 같다:

● pH 차이에 의해 모두 설명될 수는 없는 FaSSGF, FaSSIF 및 FeSSIF의 성분과 CV-8972의 명확하게 보다 복잡한 거동 / 상호작용이 존재한다.

● 계면활성제, 예컨대 담즙산, 레시틴 또는 글리세릴 모노-올레에이트의 존재가 CV-8972를 "보호"하거나 또는 아마도 복합체화를 통해 그의 가수분해 속도를 둔화시키는 것으로 보인다.

● 상기는 생체내에서 잠재적으로 유익한 음식물 영향을 시사할 수 있지만, 200 mg, 8-시간, MR 정제에 대해 인간에서 섭식 대 공복의 영향은 실제로 거의 관찰되지 않았다 (하기 섹션 5.1.2 참조).

요약하면, FaSSGF, FaSSIF 및 FeSSIF의 성분의 일부 보호 효과는, 특히 0.1N HCl 또는 비카르보네이트 또는 포스페이트 완충제 pH 6-8 중에서의 안정성과 비교할 때 존재할 수 있다. 긍정적 측면에서, 가장 빠른 분해 속도는 여전히 1.5시간의 T_1/2를 가지며, 이는 상부 GI 관에서의 방출 및 흡수를 위한 충분한 체류 시간을 제공할 것이다.

37℃에서 0.1N HCl 중에서의 안정성은 낮은 것으로 보이지만, 이는 틀림없이 가장 가혹한 시험관내 방출 시험 및 용해 시험을 위한 가수분해에 대한 저항성을 제공한다. CV-8972는 모 및 CV-8814를 설명하는 pH 안정화 및 신속 검정을 통해 이 조건을 사용하기에 충분히 안정한 것으로 간주된다. 0.1N HCl, 물 및 pH 6.8 포스페이트 완충제 사이에 용해 속도의 차이는 없는 것으로 밝혀졌다. pH 5 아세테이트 완충제, FaSSGF, FaSSIF 및 FeSSIF 중에서의 용해는 방출의 간섭 및 HPLC에 의한 분석 측정으로 인해 분석적으로 복잡한 것으로 밝혀졌다. 이를 해결하기 위해 진행중인 IVIVC/IVIVR 데이터 진화와 병행하여 분석 방법론이 개발될 것이다.

다양한 생물학적 매질에서 CV-8972의 시험관내 클리어런스에 의해 측정되는 반감기에 대한 GI 관, 간 조직 및 혈장의 영향을 평가하기 위해, 종에 걸쳐 추가의 광범위한 시험관내 안정성 연구를 수행하였다. 이는 CV-8972가 (그의 설계에 따라) GI 관에서 비교적 불안정할 가능성이 있지만, 장 솔가장자리 및 그 안의 효소에서 충분히 안정하여 무손상 형태로 충분한 흡수가 일어나게 할 수 있다는 것을 시사한다.

인간에서 MR 제제의 평가 및 선택을 가능하게 하기 위해, 개에서의 PK 연구를 공복 상태 하에 수행하여 시험관내 및 생체내 방출 프로파일이 얼마나 잘 상관관계가 있는지를 결정하였다.

도 8은 공복 상태 하에 200 mg (유리 염기 당량)의 CV-8972를 경구 투여한 후 개에서의 CV-8814 혈장 수준을 보여주는 그래프이다. CV-8972를 캡슐 내의 즉시 방출 분말로서, (b) 4-시간 방출 속도의 변형 방출 정제 또는 8-시간 방출 속도의 변형 방출 정제로서 제공하였다.

표 8은 와그너-넬슨(Wagner-Nelson) 기술²을 통해 계산된 바와 같은 시험관내 방출 속도 상수 (Kd hr^-1) 및 90% 방출까지의 시간 (T_90% hr)과 상응하는 생체내 흡수 속도 상수 (K_a hr^-1) 및 용량의 90% 흡수까지의 시간 (T_90% hr) 계산치의 비교를 요약한다.

표 8.

일반적으로, 생체내 데이터는 4-시간 및 8-시간 방출 정제에 대해 시험관내 데이터에 의해 예측된 것보다 ~2x의 배수만큼 더 빠른 흡수를 나타내는 것으로 보였다. 개와 인간 사이의 대사 차이로 인해, 인간에 대한 이들 데이터의 예측 값은 제한될 수 있지만, 흡수 동역학적 파라미터의 추정치는 이 개발 단계에서 유용한 것으로 간주된다. 이러한 접근법은 인간에서 유사하게 사용되어 흡수 PK 곡선을 디컨볼루션하고 생체내 및 시험관내 방출 속도의 상관관계를 결정할 것이다.

섭식/공복을 비롯한, SAD/MAD 연구에서 인간으로부터 수득된 최근 데이터는 현재 평가 중이며; 예비 평가는 50 mg 및 200 mg에서의 4-시간 및 8-시간 방출 정제의 거동이 개에서 관찰된 것과 유사함을 나타내지만, 유효한 비교를 위해 보다 심도있는 분석을 필요로 한다. 인간 PK에 대한 음식물 영향은 거의 또는 전혀 관찰되지 않은 것으로 보이며, 이는 환자의 투여와 관련하여 이 연구의 유익한 결과인 것으로 보인다.

200 mg 8-시간 MR 정제 투여 후 정상-상태에서의 C_min 대 C_max 수준을 추정하는 것과 관련하여 일부 모델링이 이미 수행되었다. 이러한 제제에 대한 QD 투여에 비교한 BID 투여의 영향 및 이익은 CV-8814에 대해 명확하게 관찰되며, 이는 QD 투여 대비 BID 투여의 C_max/C_min 비의 10x 감소를 나타내고; 비교는 TMZ (비의 ~2x 감소) 및 합한 수준 (비의 ~3x 감소)에 대해 덜 그러하다. 다시, 이것은 이 제제에 대한 BID 투여의 이익을 지지하고 확인한다.

활성 종 CV-8814 및 트리메타지딘 (TMZ) 둘 다를 포함하는 인간에서의 초기 IV/IVC 판독을 평가하기 위해 추가의 평가가 착수되고 있다.

도 9는 MAD 투여 (QD 및 BID) 및 섭식 상태 하에 8-시간 방출 정제로서 200mg IMB-1018972 MR 정제를 경구 투여한 후 인간에서 예상된 CV-8814 및 트리메타지딘의 모의실험된 합한 혈장 수준을 보여주는 그래프이다.

표 9는 MAD 투여 (QD 및 BID) 및 섭식 상태 하에 8-시간 방출 정제로서 200mg IMB-1018972 MR 정제를 경구 투여한 후 인간에서의 CV-8814, 트리메타지딘 및 둘 다에 대한 예상된 C_max, C_min 및 C_max/C_min 비를 보여준다.

표 9.

실시예 4

연구 설계

건강한 대상체에서 안전성, 내약성 및 약동학 (음식물 영향 포함) 또는 IMB-1018972를 조사하기 위한 1상 최초-인간-대상 무작위화 이중-맹검 연구.

목적

1차 목적은 건강한 대상체에서 IMB-1018972의 변형-방출 (MR) 제제의 단일 경구 용량 및 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 다중 경구 용량의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 것이다.

2차 목적은 하기를 포함한다: 건강한 대상체에서 IMB-1018972의 MR 제제의 단일 경구 용량 및 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 다중 경구 용량의 약동학 (PK) 프로파일을 평가하기 위한 것; 건강한 대상체에서 음식물과 함께 복용된 다중 경구 용량 후 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 흡수 및 PK 프로파일을 평가하기 위한 것; 및 건강한 대상체에서 음식물과 함께 복용된 다중 경구 용량 후 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 것.

설계 및 치료

이것은 트리메타지딘의 MR 제제의 안전성, 내약성 및 PK 단일 경구 용량, IMB-1018972의 MR 제제의 단일 경구 용량 및 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 다중 경구 용량을 평가하기 위한 단일-용량 및 다중-용량 MR 파트로 이루어진 이중-맹검 무작위화 연구였다.

단일-용량 MR 파트

단일-용량 MR 파트에, 1군의 12명의 건강한 대상체 (모두 활성 약물을 받음)를 포함시켰다. 대상체는 모든 대상체에 대해 동일한 고정 순서로 제1일, 제4일, 제7일 및 제10일에 공복 상태 (적어도 10시간의 밤새 공복) 하에 IMB-1018972의 4종의 MR 제제 중 1종의 단일 경구 용량을 받았다. 제13일에 섭식 상태 하에 투여될 IMB-1018972의 MR 제제는 제1일, 제4일, 제7일 및 제10일에 공복 상태 하에 투여된 4종의 MR 제제 중 1종이었다. 제13일에서의 투여를 위해 선택된 제제는 4종의 MR 제제의 이용가능한 안전성, 내약성 및 PK 결과에 기초하여 의뢰자에 의해 결정된 바와 같은 200 mg 8-시간 MR 제제였다.

하기 치료를 단일-용량 MR 파트에 투여하였다:

제1일: 공복 상태 하에 IMB-1018972의 50 mg 8-시간 MR 제제의 단일 경구 용량 (n=12)

제4일: 공복 상태 하에 IMB-1018972의 50 mg 4-시간 MR 제제의 단일 경구 용량 (n=12)

제7일: 공복 상태 하에 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 단일 경구 용량 (n=12)

제10일: 공복 상태 하에 IMB-1018972의 200 mg 4-시간 MR 제제의 단일 경구 용량 (n=12)

제13일: 섭식 상태 하에 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 단일 경구 용량 (n=12)

다중-용량 MR 파트

다중-용량 MR 파트에, 1군의 12명의 건강한 대상체 (모두 활성 약물을 받음)를 포함시켰다. 대상체는 연속 5일 동안 섭식 상태 하에 q12h IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 다중 경구 용량을 받았고; 제5일에는 단지 단일 아침 용량만을 투여받았다.

연구 스케줄

스크리닝: 제-35일 내지 제-1일 (입원)

감금 기간: 단일-용량 MR 파트: 제-1일 (입원)부터 제13일에 연구 약물을 투여한지 대략 72시간 후 (제16일)까지의 클리닉에서의 1 기간; 다중-용량 MR 파트: 제-1일 (입원)부터 제5일에 연구 약물을 투여한지 대략 48시간 후 (제7일)까지의 클리닉에서의 1 기간

추적: 단일-용량 MR 파트: 마지막 PK 혈액 샘플링 7 내지 14일 후 (제23일 내지 제30일); 다중-용량 MR 파트: 마지막 PK 혈액 샘플링 6 내지 8일 후 (제14일 ± 1일)

대상체

단일-용량 MR 파트: 12명의 건강한 남성 또는 여성 대상체; 이 군의 경우, 남성 및 여성 대상체가 50:50의 비이도록 모든 노력을 하였으며, 각각의 성별 중 최소 적어도 4명의 대상체에게 투여하였다.

다중-용량 MR 파트: 12명의 건강한 남성 또는 여성 대상체; 이 군의 경우, 남성 및 여성 대상체가 50:50의 비이도록 모든 노력을 하였으며, 각각의 성별 중 최소 적어도 4명의 대상체에게 투여하였다.

주요 포함 기준

연령: 스크리닝 시에 18세 내지 65세 (경계값 포함)

체질량 지수 (BMI): 18.0 kg/m² 내지 32.0 kg/m² (경계값 포함)

상태: 건강한 대상체

연구 약물

활성 의약

약물 제품: IMB-1018972

활성: 지방산 산화 억제제

개발 용도: 허혈성 심혈관 질환

스트렝스: 4-시간 및 8-시간 용해 프로파일을 갖는 50 mg MR 제제 및 200 mg MR 제제 (유리 염기에 기초함)

투여 형태: MR 파트에 사용되는 경구 MR 정제(들)

제조업체: PRA의 약국

배치 번호: 2479-1810-00441 (약물 물질)

활성 의약

약물 제품: 바스타렐 MR (트리메타지딘 디히드로클로라이드)

활성: 지방산 산화 억제제

개발 용도: 협심증

스트렝스: 35 mg

투여 형태: 경구 변형-방출 정제

제조업체: 서비어 리서치 앤드 파마슈티칼스 (파키스탄) (Pvt.) Ltd.

배치 번호: 273782 (약물 제품)

변수

안전성: 유해 사건, 임상 실험실, 활력 징후, 12-리드 심전도, 연속 심장 모니터링 (원격측정) 및 신체 검사

약동학: IMB-1018972, IMB-1028814 및 트리메타지딘의 혈장 농도; IMB-1018972, IMB-1028814 및 트리메타지딘의 소변 농도; 단일-용량 MR 파트: C_max, t_max, AUC_0-t, AUC_0-inf, %AUC_extra, k_el, t_1/2, CL/F (IMB-1028814만) 및 V_z/F (IMB-1028814만). 다중-용량 MR 파트의 제1일: C_max, t_max 및 AUC_0-T, 및 다중-용량 MR 파트의 제5일: C_max, t_max, C_min, k_el, t_1/2, AUC_0-T, CL_ss/F (IMB-1028814만), V_z/F (IMB-1028814만) 및 R_ac 소변 PK 파라미터 (적절한 경우에 비구획 분석을 사용하여 추정됨): Ae_urine, Fe_urine 및 CL_R

통계적 방법

샘플 크기 계산: 이 FIH 연구에 대해, 통계적 검정력의 전향적 계산은 이루어지지 않았다. 샘플 크기는 IMB-1018972의 MR 제제의 단일 용량 및 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 다중 용량의 안전성, 내약성 및 PK에 대한 정보를 제공하도록 선택되었으며, 이는 FIH 연구에 전형적이다. 통계적 분석 계획에 따라 계산될 임의의 p-값을 이 연구의 탐색적 특징의 관점에서 해석하였다.

안전성 파라미터: 기술 통계학

PK 파라미터: 모든 관련 PK 파라미터에 대한 기술 통계학: n, 평균, SD, 최소, 중앙값, 최대, 기하 평균 및 변동 계수; 용량 비례성 및 FE를 결정하기 위한 C_max 및 AUC 파라미터에 대한 분산 분석

결과

대상체 배치

단일-용량 MR 파트의 1명의 대상체는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 증가 (관련 가능성 있음; 제11일에 149 IU/L까지)인 중등도 치료-발현성 유해 사건 (TEAE)으로 인해 연구로부터 철회되었고, 제13일에 섭식 상태 하에 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 마지막 단일 경구 용량을 받지 않았다. 이들 중단된 대상체 중 어느 누구도 교체하지 않았다. 모든 88명의 대상체를 PK 및 안전성 세트에 포함시켰다.

표 10: 대상체의 배치.

인구통계

단일-용량 MR 파트

12명의 대상체를 포함시켰으며, 이 중 6명이 여성이고 6명이 남성이었다. 평균 연령은 32세였고, 평균 BMI는 25.8 kg/m²였다. 개별 연령은 19 내지 62세 범위였고, 개별 BMI는 21.5 내지 31.0 kg/m² 범위였다. 11명의 대상체는 백인이고, 1명의 대상체는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었다.

다중-용량 MR 파트

12명의 대상체를 포함시켰으며, 이 중 6명이 여성이고 6명이 남성이었다. 평균 연령은 45세였고, 평균 BMI는 25.1 kg/m²였다. 개별 연령은 24 내지 64세 범위였고, 개별 BMI는 20.0 내지 29.2 kg/m² 범위였다. 11명의 대상체는 백인이고, 1명의 대상체는 아시아인이었다.

안전성

단일-용량 MR 파트에서, 공복 상태 하에 4-시간 및 8-시간 용해 프로파일을 갖는 50 mg MR 제제 및 200 mg MR 제제를 사용한 치료, 및 후속적으로, 섭식 상태 하에 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제는, 50 mg MR 제제의 2회 단일 용량 및 200 mg MR 제제의 2회 용량 후에 ALT가 상승된 (149 IU/L까지) 1명의 대상체를 제외하고는, 건강한 남성 및 여성 대상체에 의해 잘 허용되었다. 단일-용량 MR 파트에서 홍조인 TEAE는 보고되지 않았다.

다중-용량 MR 파트에서, 섭식 상태 하에 q12h IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 다중 경구 용량을 사용한 5-일 치료는 건강한 남성 및 여성 대상체에 의해 잘 허용되었다. 경도 중증도의 홍조는 2명의 대상체에 의해 보고되었으며, 이들은 폐경후 여성이고 이 중 1명은 의료 병력의 일부로서 진행중인 "안면 홍조"를 보고하였다. 홍조인 TEAE로 인해 어떠한 대상체도 탈락하지 않았고 어떠한 용량의 조절도 필요하지 않았다.

전체적으로, 연구 동안 어떠한 사망도 보고되지 않았다. 보고된 대다수의 TEAE는 일시적이었고, 추적 시까지 후유증 없이 해소되었다. 대부분의 TEAE는 경도 중증도였고, 연구 동안 어떠한 중증 TEAE도 보고되지 않았다. 중등도 중증도의 TEAE는 상기 언급된 홍조인 5건의 TEAE 및 안절부절, 요통, 오심, 편도염, 수술후 출혈, ALT 증가 및 인플루엔자 유사 질병인 각각 1건의 TEAE였다. ALT 증가인 중등도 TEAE는 단일-용량 MR 파트의 대상체에 의해 보고되었다. 이 대상체는 이 TEAE의 결과로서 연구로부터 철회되었다. ALT 증가 (제11일에 149 IU/L까지)인 TEAE는 임상연구자에 의해 연구 약물과 관련되었을 가능성이 있는 것으로 간주되었다.

단일-용량 MR 파트에서, TEAE의 수 및 발생률에 대해 공복 및 섭식 IMB-1018972 투여 사이에 명확한 차이는 없었다.

연구 동안 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 기관계 분류 혈관 장애 (주로 홍조인 TEAE), 전신 장애 및 투여 부위 상태, 신경계 장애, 위장 장애 및 근골격 및 결합 조직 장애였다.

연구 동안 보고된 대다수의 TEAE는 임상연구자에 의해 연구 약물과 관련되지 않은 것으로 간주되었다.

임상 실험실, 활력 징후, 12-리드 ECG, 연속 심장 모니터링 (원격측정) 또는 신체 검사와 관련하여 임상 유의미성의 소견은 없었다.

약동학

이 연구에서 IMB-1018972를 받은 대상체의 모든 혈액 샘플을 혈장 중 IMB-1018972에 대해 분석하였지만, IMB-1018972는 단지 소수의 혈장 샘플에서만 측정될 수 있었다. 따라서, IMB-1018972 농도만이 단지 열거되어 있었고, 어떠한 기술 통계학 또는 농도-시간 프로파일도 이 임상 연구 보고서에 제시되지 않았다. 추가로, 혈장 IMB-1018972에 대한 어떠한 PK 파라미터도 계산되지 않았다. 그 결과, 소변 샘플을 IMB-1018972 농도에 대해 분석하지 않았다.

IMB-1028814 및 트리메타지딘의 약역학적 효과가 동일하기 때문에, 데이터는 IMB-1028814 및 트리메타지딘에 대해 개별적으로 제시될 뿐만 아니라 IMB-1028814 및 트리메타지딘 농도의 합계에 대해서도 제시된다.

단일-용량 MR 파트

IMB-1018972의 50-mg 및 200-mg 단일 경구 공복 용량 둘 다의 투여 후, IMB-1028814에 대한 t_max는 4-시간 MR 제제 (50 mg IMB-1018972에 대해 5시간 및 200 mg IMB-1018972에 대해 3시간)보다 8-시간 MR 제제 (50 mg 및 200 mg IMB-1018972에 대해 2시간)에서 더 빨랐다. IMB-1018972의 50-mg 및 200-mg 단일 경구 공복 용량 둘 다의 투여 후, 트리메타지딘에 대한 t_max는 4-시간 MR 제제 (50 mg IMB-1018972에 대해 6시간 및 200 mg IMB-1018972에 대해 3시간)보다 8-시간 MR 제제 (50 mg IMB-1018972에 대해 8시간 및 200 mg IMB-1018972에 대해 5시간)에서 더 늦었다. IMB-1018972의 50-mg 및 200-mg 단일 경구 공복 용량 둘 다의 투여 후, IMB-1028814 + 트리메타지딘에 대한 t_max는 8-시간 MR 제제 (50 mg IMB-1018972에 대해 5시간 및 200 mg IMB-1018972에 대해 2.5시간) 및 4-시간 MR 제제 (50 mg IMB-1018972에 대해 5시간 및 200 mg IMB-1018972에 대해 3시간)에 대해 유사하였다.

IMB-1018972의 50-mg 및 200-mg 단일 경구 공복 용량의 투여 후, 4-시간 MR 제제에 비해 8-시간 MR 제제에 대해, IMB-1028814에 대한 C_max는 각각 35% 및 32% 더 낮았고, 트리메타지딘에 대한 C_max는 각각 20% 및 24% 더 낮았고, IMB-1028814 + 트리메타지딘에 대한 C_max는 각각 21% 및 34% 더 낮았다.

IMB-1018972의 50-mg 단일 경구 공복 용량의 투여 후, 4-시간 MR 제제 후보다 8-시간 MR 제제 후에, IMB-1028814에 대한 AUC_0-t는 26% 더 낮았고, 트리메타지딘에 대한 AUC_0-t는 12% 더 낮았고, IMB-1028814 + 트리메타지딘에 대한 AUC_0-t는 18% 더 낮았다. IMB-1018972의 200-mg 단일 경구 공복 용량 후, 4-시간 MR 제제 후보다 8-시간 MR 제제 후에, IMB-1028814에 대한 AUC_0-t는 6% 더 높았고, 트리메타지딘에 대한 AUC_0-t는 4% 더 높았고, IMB-1028814 + 트리메타지딘에 대한 AUC_0-t는 5% 더 높았다.

공복 상태 하에 4-시간 및 8-시간 용해 프로파일을 갖는 50-mg MR 제제 및 200 mg MR 제제의 투여 후, 기하 평균 t_1/2는 IMB-1028814에 대해 3.35시간 내지 4.27시간, 트리메타지딘에 대해 8.11시간 내지 9.35시간, 및 IMB-1028814 + 트리메타지딘에 대해 6.95시간 내지 7.96시간의 범위였다. 따라서, 각각의 분석물에 대해, 4가지 공복 치료 사이에 t_1/2의 차이는 관찰되지 않았다.

음식물 영향

IMB-1018972의 200 mg MR 제제의 단일 경구 용량의 투여를 FDA-규정된 고지방 조식 후 및 공복 상태 하에 8-시간 용해 프로파일과 비교함으로써 IMB-1028814 및 트리메타지딘의 PK에 대한 가능한 음식물 영향을 탐구하였다.

중앙 IMB-1028814 t_max는 두 조건 하에 투여후 3시간에 도달되었다. 중앙 트리메타지딘 t_max는 공복 상태 하의 투여후 3시간에 비해 투여후 5시간에 도달되었다.

IMB-1028814 및 트리메타지딘의 음식물 영향을 C_max, AUC_0-t 및 AUC_0-inf에 대해 탐구하였다. IMB-1028814 노출 파라미터 AUC_0-t 및 AUC_0-inf에 대한 음식물 영향에 관한 어떠한 증거도 관찰되지 않았다 (둘 다 추정치가 1.16이고, 90% CI는 1.05 내지 1.28의 범위임). 그러나, C_max는 공복 상태 하의 투여에 비해 FDA-규정된 고지방 조식 후 200 mg 8-시간 MR IMB-1018972의 단일 용량의 투여 후에 대략 42% 더 높았다 (추정치 1.42; 90% CI는 1.24 내지 1.63의 범위임).

200 mg 8-시간 MR IMB-1018972의 단일 용량의 투여 후 트리메타지딘 노출 파라미터 C_max (추정치 1.10; 90% CI는 0.99 내지 1.21의 범위임), AUC_0-t (추정치 0.99; 90% CI는 0.91 내지 1.09의 범위임) 및 AUC_0-inf (추정치 0.97; 90% CI는 0.88 내지 1.07의 범위임)에 대한 음식물 영향에 관한 어떠한 증거도 관찰되지 않았다.

다중-용량 MR 파트

200 mg 8-시간 MR IMB-1018972 용량의 투여 후, 중앙 IMB-1028814 t_max는 제1일 및 제5일에 2시간이었고, 트리메타지딘에 대한 중앙 t_max는 제1일 및 제5일에 각각 5.5시간 및 5시간이었다.

기하 평균 혈장 농도-시간 프로파일 및 기하 평균 최저 농도의 육안 검사에 기초하여, IMB-1028814 및 트리메타지딘 농도 둘 다에 대한 정상 상태는 200 mg 8-시간 MR IMB-1018972의 다중 용량 투여 후 제5일까지 도달된 것으로 결론지을 수 있다.

IMB-1028814, 트리메타지딘 및 IMB-1028814 + 트리메타지딘에 대한 기하 평균 R_ac는 제1일에 비해 제5일에 1.22, 2.28 및 1.66이었다. 이것은 혈장 중 IMB-1028814의 최소 축적, 혈장 중 트리메타지딘의 중간 축적 및 혈장 중 IMB-1028814 + 트리메타지딘의 중간 축적을 나타낸다. 200 mg 8-시간 MR IMB-1018972 용량의 기하 평균 반감기는 IMB-1028814, 트리메타지딘 및 IMB-1028814 + 트리메타지딘에 대해 각각 3.85시간, 9.52시간 및 8.64시간이었다.

결론

안전성

● 전체적으로, MR 제제의 단일 및 다중 용량은 일반적으로 건강한 남성 및 여성 대상체에 의해 잘 허용되었다. 임상 실험실, 활력 징후, 12-리드 ECG, 연속 심장 모니터링 (원격측정) 또는 신체 검사와 관련하여 임상 유의미성의 소견은 없었다. 주목할만하게, MR 제제로서 IMB-1018972의 투여 후에 혈류역학적 변화나 QTc-간격의 변화가 발견되지 않았다.

● 연구 동안 어떠한 사망도 보고되지 않았다. 대부분의 TEAE는 경도 중증도였고, 연구 동안 어떠한 중증 TEAE도 보고되지 않았다. 전체적으로, 총 181건의 TEAE 중 12건이 중등도 중증도였다.

● 2명의 대상체가 연구로부터 철회되었다: 1명의 대상체는 인플루엔자 유사 질병인 중등도 SAE로 인해서이고 (관련 가능성 없음), 1명은 ALT 증가인 중등도 TEAE로 인해서이다 (관련 가능성 있음).

● 전체적으로, TEAE의 수 및 발생률의 명확한 용량 의존성은 없었다.

● 섭식 상태 하에 투여하였을 때, TEAE의 수 및 발생률에 대한 공복 및 섭식 IMB-1018972 투여 사이의 어떠한 명확한 차이도 단일-용량 MR 파트에서 관찰되지 않았다.

약동학

● IMB-1018972는 이 연구 동안 채취한 단지 소수의 혈장 샘플에서만 측정될 수 있었다.

● 공복 및 섭식 상태 하의 IMB-1018972 용량의 단일 및 다중 MR 제제의 결과를 조합하였을 때, 초기 IMB-1018972의 IMB-1028814로의 가수분해 및 후속 IMB-1028814의 전신 생체이용률은 비교적 신속하였으며, 중앙 t_max는 IMB-1028814에 대해 투여후 0.5시간 내지 5시간 및 트리메타지딘에 대해 투여후 1.5시간 내지 8시간의 범위였다. 중앙 t_max는 IMB-1018972 용량이 증가함에 따라 증가하지 않았다.

● 200 mg 8-시간 MR IMB-1018972의 단일 용량의 투여 후 IMB-1028814 노출 파라미터 AUC_0-t 및 AUC_0-inf에 대한 음식물 영향에 관한 어떠한 증거도 관찰되지 않았다. 그러나, C_max는 공복 상태 하의 투여에 비해 섭식 상태 하의 200 mg 8-시간 MR IMB-1018972의 단일 용량의 투여 후에 대략 42% 더 높았다.

● 200 mg 8-시간 MR IMB-1018972의 단일 용량의 투여 후 트리메타지딘 노출 파라미터 C_max, AUC_0-t 및 AUC_0-inf에 대한 음식물 영향에 관한 어떠한 증거도 관찰되지 않았다.

● 공복 및 섭식 상태 하의 단일 및 다중 IMB-1018972 용량 결과를 조합하였을 때, 기하 평균 t_1/2는 IMB-1028814에 대해 2.5시간 내지 4.5시간 및 트리메타지딘에 대해 6.5시간 내지 9.5시간의 범위였다. 기하 평균 t_1/2는 IMB-1018972 용량이 증가함에 따라 증가하지 않았다.

● 50 mg 내지 400 mg의 범위에 걸친 IMB-1018972의 단일 경구 용량의 투여 후 48시간 이내에, 평균적으로 용량의 3.99% 내지 5.74%는 IMB-1028814로서 소변에 배출되었고, 평균적으로 용량의 23.11% 내지 32.55%는 트리메타지딘으로서 배출되었다.

● 35 mg 트리메타지딘의 단일 경구 용량의 투여 후 48시간 이내에, 평균적으로 용량의 54.47%가 트리메타지딘으로서 소변에 배출되었다.

● 섭식 상태 하에 200 mg 8-시간 MR IMB-1018972를 1일 2회 투여한 5일 후에, IMB-1028814의 관련 축적은 관찰되지 않은 반면 (R_ac 1.22), 트리메타지딘의 축적은 중간이었다 (R_ac 2.28).

종합

이 FIH 연구에서 IMB-1018972 대사물인 IMB-1028814 및 트리메타지딘의 양성 위험/이익 프로파일 및 관찰된 PK 특징을 고려하여, IMB-1018972의 추가 임상 개발이 정당화된다.

도입부

IMB-1018972는 허혈성 심혈관 질환 및 연관된 비정상적 세포 에너지에 대한 치료로서 개발되고 있는 경구로 투여되는 소분자이다. 잠재적 적응증은 협심증, 심부전 및 말초 혈관 질환을 포함한다. IMB-1018972는 저산소증 또는 허혈에 노출된 세포에서 에너지 대사를 보존하거나 증진시키는 작용을 하는 약물 부류인 부분 지방산 산화 (pFOX) 억제제의 새로운 화학 물질 (NCE)이다. 다른 pFOX 억제제는 라놀라진 (라넥사), 퍼헥실린 및 트리메타지딘을 포함한다. 글루코스 산화는 지방산 산화와 비교하여, 소비된 산소 분자당 아데노신 트리포스페이트의 더 효율적인 생산자이다.

IMB-1018972는 투여 후에 가수분해를 겪고, 가수분해 생성물은 니코틴산 (니아신 또는 비타민 B3으로도 공지됨) 및 3-케토아실 CoA 티올라제 (3-KAT)의 억제제 (IMB-1028814로 명명됨)이다. IMB-1018972에 추가로, IMB-1028814는 비임상 연구에서 연구되고 광범위하게 특징화되었다. IMB-1028814는 추가의 대사를 겪고, 1종의 대사물은 협심증의 치료를 위해 1987년 이후부터 유럽에서 시판된 약물인 트리메타지딘이다.

IMB-1028814의 1차 작용 메카니즘은 지방산 산화에서 글루코스 산화로 심근에서의 기질 이용을 이동시키는 3-KAT의 경쟁적 억제인 것으로 생각된다. 니코틴산의 전달은 세포 에너지를 추가적으로 증진시키는 역할을 할 수 있다.

CSP가 완성되었을 때 수집된 비임상 약리학 및 독성학 데이터는 최대 4주 동안 IMB-1018972를 투여하여 인간에서의 그의 안전성, 내약성, PK 및 약역학을 평가하는 임상 연구의 수행을 지지하였다.

이 연구에서 투여된 트리메타지딘은 협심증의 치료를 위해 1978년 이후부터 유럽에서 시판된 약물이다.

연구 근거

이 CSR에 기재된 연구 전에 IMB-1018972를 사용한 임상 연구는 수행되지 않았다. 따라서, 이 최초-인간-대상 연구 (FIH)를 수행하여 변형-방출 (MR) 제제로서의 IMB-1018972의 안전성, 내약성 및 PK를 평가하였다.

연구 동안, IMB-1018972의 새로 개발된 MR 제제의 단일 경구 용량의 안전성, 내약성 및 PK 프로파일을 평가하는 단일-용량 MR 파트를 추가하였다. 이들은 4종의 MR 제제에 관한 것이었다: 각각 4-시간 용해 프로파일 및 8-시간 용해 프로파일을 갖는 50 mg 및 200 mg 용량 스트렝스의 IMB-1018972. 이들 MR 제제의 목적은 2가지였다: 제1 목적은 IMB-1018972 및 그의 후속 대사물의 C_max를 낮추는 것이고; 제2 목적은 흡수 시간을 연장하고 AUC에 의해 측정된 바와 같은 총 노출을 보존하는 것이었다. 보다 낮은 C_max가 전체 내약성을 개선시킬 것으로 예상되었고, 연장된 흡수 시간과 보존된 AUC가 IR 제제의 노출에서 관찰된 변동성을 감소시킬 것으로 예상되었다. 단일-용량 MR 파트에서 공복 상태 하에 투여된 4종의 MR 제제의 이용가능한 안전성, 내약성 및 PK 결과에 기초하여, 단일-용량 MR 파트에서 섭식 상태 하에 투여하기 위해 의뢰자에 의해 선택된 제제는 200 mg 8-시간 MR 제제였다. 이 MR 제제 시험은 2020년에 시작하도록 계획된 2상 개념 증명 연구에서 이 제제를 사용하도록 계획되었기 때문에 중요하였다.

음식물과 함께 복용한 200 mg 용량 스트렝스 및 8-시간 용해 프로파일을 갖는 MR 제제 (200 mg 8-시간 MR 제제)의 다중 용량 (연속 5일 동안 12시간마다 [q12h])의 안전성, 내약성 및 PK 프로파일을 평가하는 최종 파트 (다중-용량 MR 파트)를 추가하였다. 이 용량 및 제제를 단일-용량 MR 파트에서 공복 및 섭식 상태 하에 시험하였다. 이 용량 및 제제는 이후의 연구에서 환자 집단에 사용하기 위한 표적이고, 이 최종 파트에서 대상체 코호트로부터 수집된 데이터는 그러한 결정을 알릴 것이다.

연구 목적

1차

건강한 대상체에서 IMB-1018972의 MR 제제의 단일 경구 용량 및 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 다중 경구 용량의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 것.

2차

● 건강한 대상체에서 IMB-1018972의 MR 제제의 단일 경구 용량 및 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 다중 경구 용량의 PK 프로파일을 평가하기 위한 것

● 건강한 대상체에서 음식물과 함께 복용한 다중 경구 용량 후 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 흡수 및 PK 프로파일을 평가하기 위한 것

● 건강한 대상체에서 음식물과 함께 복용한 다중 경구 용량 후 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 것

임상시험 계획

전체 연구 설계 및 계획

연구의 유형

이것은 IMB-1018972의 MR 제제의 단일 경구 용량 및 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 다중 경구 용량의 안전성, 내약성 및 PK를 평가하기 위한 단일-용량 및 다중-용량 MR 파트로 이루어진 이중-맹검 무작위화 연구였다. 연구는 SAD 파트로 시작하였다.

단일-용량 MR 파트

단일-용량 MR 파트에, 1군의 12명의 건강한 대상체 (모두 활성 약물을 받음)를 포함시켰다. 대상체는 모든 대상체에 대해 동일한 고정 순서로 제1일, 제4일, 제7일 및 제10일에 공복 상태 (적어도 10시간의 밤새 공복) 하에 IMB-1018972의 4종의 MR 제제 중 1종의 단일 경구 용량을 받았다. 제13일에 섭식 상태 하에 투여될 IMB-1018972의 MR 제제는, 4종의 MR 제제의 이용가능한 안전성, 내약성 및 PK 결과에 기초하여 의뢰자에 의해 결정 시, 제1일, 제4일, 제7일 및 제10일에 공복 상태 하에 투여된 4종의 MR 제제 중 1종이었다.

단일-용량 MR 파트는 하기로 이루어졌다:

● 최대 35일의 적격성 스크리닝 기간

● 제1일, 제4일, 제7일, 제10일 및 제13일에 IMB-1018972의 단일 용량을 투여하는 것을 수반하는 하나의 연구 기간

● 제1일에 투여전으로부터 마지막 약물 투여 후 48시간까지 PK 목적을 위한 안전성 평가 및 혈액 샘플링

● 마지막 연구 약물 투여 72시간 후 퇴원

● 마지막 PK 혈액 샘플링 7 내지 14일 후 추적 방문

다중 용량 MR 파트

다중-용량 MR 파트에, 1군의 12명의 건강한 대상체 (모두 활성 약물을 받음)를 포함시켰다. 대상체는 연속 5일 동안 섭식 상태 하에 q12h IMB-1018972의 MR 제제의 다중 경구 용량을 받았고; 제5일에는 단지 단일 아침 용량만을 투여받았다. 투여된 IMB-1018972의 MR 제제는 공복 및 섭식 상태 둘 다 하에 단일-용량 MR 파트에서 투여된 것과 동일하였다.

다중-용량 MR 파트는 하기로 이루어진다:

● 최대 35일의 적격성 스크리닝 기간

● 제1일부터 제5일까지 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 다중 용량을 투여하는 것을 수반하는 하나의 연구 기간

● 마지막 약물 투여 48시간 후 퇴원

● 마지막 PK 혈액 샘플링 6 내지 8일 후 추적 방문

스크린 기간

대상체는 (제1) 연구 약물 투여 전 5주 이내에 적격성 스크리닝을 위해 의료 스크리닝 시설에 보고하였다.

대상체는 임의의 연구-특이적 스크리닝 절차가 수행되기 전에 연구-특이적 ICF에 서명하였다. 모든 대상체에 대해, 연구에 대한 그의 적격성과 관계없이, 서면 사전 동의서를 얻었다. 서명된 ICF를 보유하고, PRA에 보관하고, 사본을 대상체에게 제공하였다.

치료 기간

대상체는 1 치료 기간 동안 클리닉에 있었다. 대상체는 제-1일의 오후에 임상 연구 센터에 입원하였다. 제1일은 (제1) 약물 투여 일이었다.

단일-용량 MR 파트의 대상체는 평가의 완료 후 제16일 (제13일의 마지막 연구 약물 투여 72시간 후)에 퇴원하였다. 다중-용량 MR 파트의 대상체는 평가의 완료 후 제7일 (제5일의 마지막 연구 약물 투여 48시간 후)에 퇴원하였다.

추적

단일-용량 MR 파트에 대해, 마지막 PK 혈액 샘플링 7 내지 14일 후 (제23일 내지 제30일)에 추적 평가를 수행하였다. 다중-용량 MR 파트에 대해, 마지막 PK 혈액 샘플링 6 내지 8일 후 (제14일 ± 1일)에 추적 평가를 수행하였다.

연구 설계의 논의

음식물 영향

단일-용량 MR 파트에서, 12명의 건강한 대상체 (모두 활성 약물을 받음)는 모든 대상체에 대해 동일한 고정 순서로 제1일, 제4일, 제7일 및 제10일에 공복 상태 (적어도 10시간의 밤새 공복) 하에 IMB-1018972의 4종의 MR 제제 중 1종의 단일 경구 용량을 받았다. 제13일에, 이들 4종의 MR 제제 중 1종을 동일한 대상체에게 섭식 상태 (투여 전 FDA-규정된 고지방 조식) 하에 투여되도록 선택하여 IMB-1018972의 PK에 대한 가능한 음식물 영향을 평가하였다. 이는 공복 및 섭식 상태 하에 상기 MR 제제의 투여 후 혈장 중 IMB-1018972의 PK 및 내약성의 대상체내 비교를 가능하게 하였다.

다중-용량 MR 파트에서, 12명의 건강한 대상체는 연속 5일 동안 섭식 상태 하에 q12h IMB-1018972의 MR 제제의 다중 경구 용량을 받았고; 제5일에는 단지 단일 아침 용량만을 투여받았다. 투여된 IMB-1018972의 MR 제제는 단일-용량 MR 파트에서 투여된 것과 동일하였다. 음식물과 함께 복용한 이 MR 제제의 다중 용량의 안전성, 내약성 및 PK를 평가하였다.

기타

계획된 감금 기간, 퇴원 일 및 추적 기간은 신생 연구 결과에 따라 조정될 수 있다. 또한, 안전성 및 PK 평가의 시기, 유형 및 횟수는 연구 동안 변화될 수 있다.

경구 피임제와의 상호작용에 대한 시험관내 연구로부터의 지표 (시토크롬 P450 [CYP]3A4/GT1A1/CYP2C19/CYP2C9)는 없었다. 적절한 피임을 사용하고 있는 가임 여성을 본 연구에 포함시켜, 이 FIH 연구의 결과를 여성 표적 환자 집단과 관련시켰다.

환자와 대조적으로 건강한 대상체의 사용은, 질환 상태의 변화 및/또는 병용 의약으로부터 초래되는 혼동 인자가 없었기 때문에, 연구 결과의 보다 명확한 해석을 가능하게 하였다.

연구를 여러 대상체 군에서 수행하였는데, 이는 시험될 용량의 횟수 및 이들 세션과 연관된 모든 평가가 반복적으로 참여하는 단일 대상체 군에서 수행되기에는 너무 광범위한 것으로 간주되었기 때문이다.

임상연구자는 새로운 약물의 개발에서 초기 단계의 연구에 필요한 모든 통상의 예방조치를 취하였다.

연구 집단의 선택

전체 연구 집단은 88명의 대상체로 이루어졌다.

단일-용량 및 다중-용량 MR 파트에, 총 24명의 건강한 남성 또는 여성 대상체 (각각의 파트에 12명)를 포함시켰다. 남성 및 여성 대상체가 50:50의 비이도록 모든 노력을 하였으며, 각각의 파트에서 각각의 성별 중 최소 적어도 4명의 대상체에게 투여하였다.

포함 기준

대상체는 이들이 모든 하기 포함 기준을 충족하는 경우에 연구에 포함시키기에 적격이었다:

1. 성별: 남성 또는 여성.

2. 연령: 스크리닝 시에 18세 내지 65세 (경계값 포함).

3. 체질량 지수 (BMI): 18.0 kg/m² 내지 32.0 kg/m² (경계값 포함).

4. 상태: 건강한 대상체.

5. 스크리닝 시에, 여성은 가임 상태일 수 있거나 (임신 또는 수유 중이 아님) 또는 비가임 상태일 수 있고 (외과적으로 불임이거나 또는 생리학적으로 임신할 수 없거나 또는 폐경후 적어도 1년임 [연속 12개월의 무월경 지속기간]); 스크리닝 시 및 각각의 입원 시에 수행된 혈청 임신 검사에 의해 모든 여성에 대해 비임신이 확인되었다.

6. 가임 남성 성 파트너를 가진 가임 여성 대상체는 스크리닝으로부터 추적 방문 후 90일까지 적절한 피임을 사용하는 것에 동의해야 했다. 적절한 피임은 호르몬 피임제 또는 하기 피임 형태: 페서리, 자궁경부 캡 또는 콘돔 중 적어도 1종과 조합된 자궁내 장치를 사용하는 것으로 정의되었다. 대상체의 생활방식에 따른 완전한 금욕이 또한 허용가능하였다.

7. 남성 대상체는, 외과적으로 불임이 아닌 경우, 적절한 피임을 사용하는 것에 동의해야 하고, 임상 연구 센터에의 (최초) 입원으로부터 추적 방문 후 90일까지 정자를 공여하지 않아야 했다. 남성 대상체 (및 그의 여성 파트너)에 대한 적절한 피임은 호르몬 피임제 또는 하기 피임 형태: 페서리, 자궁경부 캡 또는 콘돔 중 적어도 1종과 조합된 자궁내 장치를 사용하는 것으로 정의되었다. 대상체의 생활방식에 따른 완전한 금욕이 또한 허용가능하였다.

8. 모든 처방된 의약은 임상 연구 센터에 (최초) 입원하기 적어도 30일 전에 중지되어야 했다. 예외로 호르몬 피임제는 연구 전반에 걸쳐 사용될 수 있었다.

9. 모든 일반의약품, 비타민 제제 및 다른 식품 보충제 또는 허브 의약 (예를 들어, 세인트 존스 워트)은 임상 연구 센터에 (최초) 입원하기 적어도 14일 전에 중지되어야 했다. 예외로 파라세타몰은 임상 연구 센터에 입원할 때까지 허용되었다.

10. 임상 연구 센터에 (각각) 입원하기 48시간 전부터 알콜, 메틸크산틴-함유 음료 또는 식품 (커피, 차, 콜라, 초콜릿, 에너지 드링크), 그레이프프루트 (주스) 및 담배 제품을 자제할 의향이 있다.

11. 임상연구자에 의해 판단 시, 의료 병력, 신체 검사, 임상 실험실 및 활력 징후에 기초하여 우수한 신체 및 정신 건강.

12. 스크리닝 시에 어떠한 임상적으로 유의한 비정상적 12-리드 ECG도 갖지 않았다 (불완전한 우방실 다발 갈래 차단은 허용될 수 있음): 남성 및 여성에 대해 PR-간격 <210 ms, QRS-지속기간 <120 ms 및 QTc-간격 (프리데리시아) ≤450 msec.

13. ICF에 서명할 의향이 있고 서명할 수 있다.

배제 기준

대상체는 하기 배제 기준 중 어느 것이 적용되는 경우에 참여로부터 배제되었다:

1. 현재 연구에의 이전 참여.

2. PRA의 고용인 또는 의뢰자.

3. 관련 약물 및/또는 음식물 알레르기의 병력.

4. (제1) 약물 투여 전 3개월 이내에 담배 제품을 사용함.

5. 알콜 남용 또는 약물 중독 (칸나비스 제품과 같은 소프트 약물 포함)의 병력.

6. 스크리닝 시 및 임상 연구 센터에의 (각각의) 입원 시에 약물 및 알콜 스크린 (오피에이트, 메타돈, 코카인, 암페타민 [엑스터시 포함], 칸나비노이드, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 삼환계 항우울제 및 알콜) 양성.

7. 1주에 24 단위 초과의 알콜의 평균 섭취 (1 단위의 알콜은 대략 250 mL의 맥주, 100 mL의 와인 또는 35 mL의 증류주와 등가임).

8. B형 간염 표면 항원 (HBsAg), 항-C형 간염 바이러스 (HCV) 항체 또는 항-HIV 1 및 2 항체에 대한 스크린 양성.

9. 현재 연구에서의 (제1) 약물 투여 전 60일 이내에 약물 연구에의 참여. 현재 연구에서의 (제1) 약물 투여 전 12개월 내 4가지 초과의 다른 약물 연구에의 참여.

10. (제1) 약물 투여 전 60일 이내에 100 mL 초과의 혈액의 공여 또는 손실. 현재 연구에서의 (제1) 약물 투여 전 10개월 내 1.5 리터 초과의 혈액 (남성 대상체의 경우)/1.0 리터 초과의 혈액 (여성 대상체의 경우)의 공여 또는 손실.

11. 임상연구자의 견해에서, 안전성 평가에 영향을 미칠 수 있는 (제1) 약물 투여 전 5일 이내의 유의한 및/또는 급성 질병.

12. 주입 또는 혈액 샘플링에 부적합한 정맥.

대상체는 가양성 약물 스크린 결과를 피하기 위해 임상 연구 센터에서의 스크리닝 전 48시간 (2일) 이내에 양귀비씨를 함유하는 임의의 식품의 소비를 삼가해야 함에 주목한다. 추가로, 이들은 스크리닝 전 96시간 (4일) 이내에 격렬한 운동을 삼가해야 하는 데, 이는 이것이 비정상적 임상 실험실 값을 초래할 수 있기 때문이다.

평가로부터의 대상체의 제거

연구에의 참여는 엄격하게 자발적이었다. 대상체는 임의의 이유로 언제든지 연구로부터 철회할 권리를 가졌다.

임상연구자는 하기 중 임의의 이유로 인해 대상체의 참여를 종결시킬 권리를 가졌다: 혈액 샘플을 수득하는 데 있어서의 어려움, 프로토콜의 위반, 중증 AE 또는 SAE, 또는 대상체의 안전성 또는 연구 데이터의 완전성과 관련된 임의의 다른 이유.

대상체가 연구로부터 철회된 경우에, 의뢰자는 즉시 통지받아야 한다. 철회에 대한 의학적 이유가 있는 경우에, 대상체는 만족스러운 건강이 돌아올 때까지 임상연구자의 감독 하에 남아있었다.

모든 스크리닝 평가를 성공적으로 완료하지 않은 채 임의의 이유로 탈락하거나 철회된 대상체는 스크리닝 실패로 간주되었다.

대상체 번호를 받은 후, 연구 약물과 관련되든 또는 관련되지 않든, 임의의 이유로 연구로부터 철회 또는 자발적으로 철회된 대상체는 조기-종결 대상체로 간주되었다. 대상체가 연구 약물과 관련된 이유로 철회된 경우에, 임상연구자의 판단에 따라, 조기-종결 대상체를 교체시키지 않았다. 대상체가 연구 약물과 관련되지 않은 이유로 연구를 완료하지 않은 경우에, 조기-종결 대상체는 의뢰자와 PRA 사이의 상호 동의 후에 교체될 수 있다.

대상체 교체에 관한 결정을 기록하였다.

PRA는 연구 약물을 받은 조기-종결 대상체가 안전성 추적 평가를 완료하도록 보장하기 위해 모든 노력을 하였다.

개별 대상체에 대한 중지 규칙

연구 동안 임의의 시점에 하기 상황 중 어느 것이 발생하는 경우 대상체의 투여를 중지하였다:

● 심각한 유해 반응 (즉, SAE는 연구 약물 투여와 적어도 관련되었을 가능성이 있는 것으로 간주됨).

● 개별 사건의 면에서는 경미한 것으로 보일 수 있지만 의뢰자 또는 임상연구자의 견해에서는 집합적으로 안전성 우려를 나타내는 임의의 안전성 파라미터에서의 임상적으로 유의한 변화의 전체 패턴 (예를 들어, >1명의 대상체에서의 중등도 또는 중증 AE).

● 임상연구자 및/또는 의뢰자의 의료 모니터의 판단으로 추가의 투여가 중지되어야 함을 나타내는 다른 발견.

치료

단일-용량 MR 파트

제13일에서의 투여를 위해 선택된 제제는 제1일, 제4일, 제7일 및 제10일에 공복 상태 하에 투여된 4종의 MR 제제의 이용가능한 안전성, 내약성 및 PK 결과에 기초하여 의뢰자에 의해 결정된 바와 같은 200 mg 8-시간 MR 제제였다.

하기 치료를 단일-용량 MR 파트에 투여하였다:

다중-용량 MR 파트

12명의 대상체는 연속 5일 동안 섭식 상태 하에 q12h IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 다중 경구 용량을 받았고; 제5일에는 단지 단일 아침 용량만을 투여받았다.

임상시험용 제품의 정체

활성 의약

약물 제품: IMB-1018972

활성: 지방산 산화 억제제

개발 용도: 허혈성 심혈관 질환

투여 형태: MR 파트에 사용되는 경구 MR 정제(들)

제조업체: PRA의 약국

배치 번호: 2479-1810-00441 (약물 물질)

활성 의약

약물 제품: 바스타렐 MR (트리메타지딘 디히드로클로라이드)

활성: 지방산 산화 억제제

개발 용도: 협심증

스트렝스: 35 mg

투여 형태: 경구 MR 정제

배치 번호: 273782 (약물 제품)

연구 약물을 PRA의 약국에 잠금 시설에 요구되는 저장 조건 하에 연속 모니터링하면서 저장하였다. 약사가 임상연구자 또는 허가받은 피지명자에게 연구 약물을 분배하였다.

대상체를 치료군에 배정하는 방법

사전 동의를 얻은 후, 대상체를 포함 및 배제 기준에 따라 스크리닝하였다. 모든 적격성 기준을 충족하는 대상체는 연구에 포함되는 경우에 대상체 번호를 받았다. 이들은 PRA의 생물통계학 부서에 의해 생성된 무작위화 코드에 따라 투여 직전에 대상체 번호를 받았다. 대상체 번호는 연구 전반에 걸쳐 식별을 보장하였다.

대상체 번호 501 내지 512는 단일-용량 MR 파트에 대한 것이고, 513 내지 524는 다중-용량 MR 파트에 대한 것이다.

임의의 교체 대상체는 교체될 대상체 번호를 200씩 증가시켜 받고, 동일한 치료(들)를 투여받았다. 대상체를 그의 이용가능성에 기초하여 연구 파트 및 군에 배정하였다. 군 내의 치료를 PRA의 생물통계학 부서에 의해 생성된 무작위화 코드에 따라 배정하였다.

두 MR 파트에서, 모든 12명의 대상체는 IMB-1018972를 받았다.

모든 스크리닝 평가를 성공적으로 완료하지 않은 채 임의의 이유로 탈락하거나 철회된 대상체는 스크리닝 실패로 간주되었다. 이러한 대상체 및 또한 연구에 포함되기에 적격이지만 연구 약물을 받지 않은 대상체는 대상체 번호를 받지 않았고, 단지 적용가능한 데이터만을 eCRF에 입력하였다.

연구에서의 용량의 선택

비임상 독성학 데이터에 기초하여, 이 임상 연구에서의 대상체는 불합리한 부작용 위험에 있지는 않은 것으로 간주되었다. 200 mg/kg/일 (경구)의 28-일 개 무관찰 부작용 수준 (NOAEL)에 기초하여, 계산된 인간 등가 용량 (HED)은 108 mg/kg/일이다. 60-kg 개체에 대해, NOAEL 용량은 6480 mg일 것이다. 10배 안전성 인자가 적용되면, 이는 648 mg/일의 최대 권장 시작 용량 (MRSD)을 가능하게 할 것이다.^7,8 현재 1상 연구에서 계획된 시작 용량은 60-kg 대상체에 대해 0.83 mg/kg/일과 등가인 50 mg이었다. 이러한 시작 용량은 개 NOAEL로부터 결정된 MRSD의 10% 미만 및 개 NOAEL의 1% 미만이다.

이 연구에서 건강한 지원자에서의 1600 mg의 최대 계획 용량은 6480 mg의 HED NOAEL 용량의 25%였고, MRSD보다 단지 2.5배 더 높았다. 보존적 투여 한계는, 예를 들어 신장 또는 간 장애를 갖는 환자에서 또는 IMB-1018972와의 잠재적 약물 상호작용의 경우에, 잠재적인 치료량 초과의 노출을 포괄할 것으로 예상되었다. 이들 노출 수준에서 건강한 지원자에 대한 이러한 위험은 감시 안전성 바이오마커 없이 비가역적 또는 유의한 독성의 부재에 기초하여 허용가능한 것으로 결정되었다.

관련 동물 연구는 IMB-1018972에 대한 NOAEL이 200 mg/kg/일인 28-일 개 연구였다. 이 용량에서 제26일에 IMB-1028814에 대한 AUC_{0-8 x 2}는 수컷 및 암컷에 대해 각각 417,733 및 652,849 ng*h/mL였다. 이 용량에서 제26일에 트리메타지딘에 대한 AUC_{0-8 x 2}는 수컷 및 암컷에 대해 각각 15,042 및 13,834 ng*h/mL였다.

의뢰자가 트리메타지딘 (바스타렐)의 단일 35 mg MR 용량을 시험하는 코호트를 추가하였다. 이 용량은 협심증을 치료하는 데 가장 통상적으로 사용되는 트리메타지딘 용량이기 때문에 선택되었고, 따라서 이는 효과적인 PK 프로파일을 갖는 것으로 공지되었다.

연구에서의 용량의 시기

연구 약물을 240 mL의 수돗물과 함께 똑바른 자세로 있는 대상체에게 투여하였다. 필요한 경우에, 캡슐/정제를 편안하게 복용하도록 추가의 부피의 물을 허용하고; 이러한 추가의 부피를 eCRF에 기록하였다. 08:00 h 내지 11:00 h 및 오후/저녁 용량의 경우 20:00 h 내지 23:00 h에 용량을 제공하였다. 각각의 개별 대상체에 대한 투여는 각각의 투여 일에 대략 동일한 시간 (±15분)에 이루어졌다. 연구 약물을 씹지 않았다.

임상연구자 또는 허가받은 피지명자가 연구 약물의 투여를 감독하였다. 약물 투여 후, 구강 및 손 검사를 수행하였다.

공복 상태 하의 투여

단일-용량 MR 파트

투여 전에 (단일-용량 MR 파트에서 제1일, 제4일, 제7일 및 제10일에), 대상체는 전날 저녁에 가벼운 저녁식사 후 적어도 10시간 동안 밤새 공복이었다. 투여 후, 대상체는 점심까지 4시간 동안 공복이었다. 공복 동안 물 이외의 다른 유체는 허용되지 않았지만; 그러나, 물은 투여전 2시간에서 투여후 1시간까지만 허용되지 않았다 (용량과 함께 복용한 물은 제외).

단일-용량 MR 파트의 대상체는, 수행될 필요가 있는 평가를 위해 요구되는 경우를 제외하고는, 투여 후 4시간 동안 누워있는 것이 허용되지 않았다.

섭식 상태 하의 투여

단일-용량 MR 파트

제13일에서의 투여 전에, 대상체는 전날 저녁에 스낵 후 적어도 10시간 동안 밤새 공복이었다. 제13일에, 대상체는 20분 이내에 소비되어야 하는 FDA-규정된 고지방 조식을 받았다. 투여는 조식 시작 30분 후에 이루어졌다. 투여 후, 대상체는 점심까지 4시간 동안 공복이었다. 공복 동안, 물 이외의 다른 유체는 허용되지 않았다. 대상체는, 수행될 필요가 있는 평가를 위해 요구되는 경우를 제외하고는, 투여 후 4시간 동안 누워있는 것이 허용되지 않았다.

다중-용량 MR 파트

아침 용량

각각의 아침 용량 전에, 대상체는 전날 저녁 스낵 후 적어도 10시간 동안 밤새 공복이었다. 제1일 및 제5일에, 대상체는 20분 이내에 소비되어야 하는 표준화된 조식을 받았다. 투여는 조식 시작 30분 후에 이루어졌다. 투여 후, 대상체는 점심까지 4시간 동안 공복이었다. 공복 동안, 물 이외의 다른 유체는 허용되지 않았다. 제2일 내지 제4일에, 조식은 표준화되지 않았고, 투여 전 1시간 이내에 최대로 제공되었고, 투여 전에 소비되었다. 대상체는 이들 날에 투여 후 공복이 아니었다.

저녁 용량

제1일부터 제4일까지, 저녁 스낵이 투여 전 1시간 이내에 최대로 제공되었고, 투여 전에 소비되었다. 대상체는 스낵을 먹은 후 적어도 10시간 동안 밤새 공복이었다.

대상체는, 수행될 필요가 있는 평가를 위해 요구되는 경우를 제외하고는, 아침 또는 저녁 투여 후 4시간 동안 누워있는 것이 허용되지 않았다.

연구 동안의 식사

모든 시점에서 임상 실험실 샘플을 수득하기 전에 적어도 4시간의 공복 기간이 요구되었다.

공복이 아닐 때, PRA 표준 작업 절차 (SOP)에 따라 식사 및 스낵 (예컨대 디카페인 커피, 허브 차, 과일 및 비스킷)을 제공하였다. 점심 시간까지 공복이 요구되는 (공복 상태) 전날 저녁에 가벼운 저녁식사를 제공하고; FDA-규정된 고지방 조식 또는 조식까지 공복이 요구되는 (섭식 상태) 전날 저녁에 스낵을 제공하였다.

단일-용량 MR 파트의 제13일에 대해, 918 kcal의 FDA-규정된 고지방 조식은 하기로 이루어졌다:

● 계란 후라이 2개 (15 g 버터/마가린 중) (대략 100 g)

● 베이컨 1인분 (40 g) (또는 채식주의자의 경우 브리 60+)

● 튀긴 감자 1인분 (115 g)

● 15 g 마가린으로 (구운) (밀) 빵 2조각 (대략 70 g)

● 전유 1컵 (240 mL)

총 918 kcal (채식주의자 버전 915 kcal)은 하기와 같이 분해될 수 있었다:

● 39 g 단백질 = 156 kcal

● 59 g 지방 = 527 kcal

● 59 g 탄수화물 = 235 kcal

맹검

두 MR 파트에서, 모든 12명의 대상체는 IMB-1018972를 받았다.

PK 샘플을 분석하는 PRA의 생물분석 실험실은 활성 약물 IMB-1018972를 받은 대상체의 샘플만을 분석하여야 하기 때문에 약국에 의해 무작위화 코드의 사본을 제공받았다.

연구 동안 이전 및 병용 요법 및 다른 제한사항

모든 처방된 의약의 사용은 임상 연구 센터에의 (최초) 입원으로부터 추적까지 허용되지 않았다. 예외로 호르몬 피임제는 연구 전반에 걸쳐 허용되었다. 모든 일반의약품, 비타민 제제 및 다른 식품 보충제 또는 허브 의약 (예를 들어, 세인트 존스 워트)의 사용은 임상 연구 센터에의 (최초) 입원으로부터 추적까지 허용되지 않았다. 예외로 파라세타몰은 (최초) 입원으로부터 계속 가능하였고, 임상연구자는 두통 또는 임의의 다른 통증의 치료를 위해 제한된 양의 파라세타몰을 허용할 수 있다. AE를 치료하기 위한 다른 의약은 임상연구자에 의해 필요한 것으로 간주되는 경우에만 처방될 수 있다. 의약을 사용한 경우에, 약물의 명칭, 용량 및 투여 요법을 eCRF에 기록하였다.

알콜, 메틸크산틴-함유 음료 또는 식품 (커피, 차, 콜라, 초콜릿, 에너지 드링크), 그레이프프루트 (주스) 및 담배 제품의 사용은 임상 연구 센터에서의 체류 동안 허용되지 않았다.

(각각의) 입원 전 96시간 (4일) 이내에 및 임상 연구 센터에서의 체류(들) 동안 격렬한 운동은 허용되지 않았다.

대상체는 임상 연구 센터에 (각각) 입원하기 전 48시간 (2일) 이내에 양귀비씨를 함유하는 임의의 식품을 소비하는 것이 허용되지 않았으며, 이는 이것이 가양성 약물 스크린 결과를 유발할 수 있기 때문이다.

가임 남성 성 파트너를 가진 가임 여성 대상체는 스크리닝으로부터 추적 방문 후 90일까지 적절한 피임 (하기 설명 참조)을 사용할 것이 요구되었다.

남성 대상체는, 외과적으로 불임이 아닌 경우, 적절한 피임 (하기 설명 참조)을 사용하고, 임상 연구 센터에의 (최초) 입원으로부터 추적 방문 후 90일까지 정자를 공여하지 않도록 요구되었다.

적절한 피임은 호르몬 피임제 또는 하기 피임 형태: 페서리, 자궁경부 캡 또는 콘돔 중 적어도 1종과 조합된 자궁내 장치를 사용하는 것으로 정의되었다. 대상체의 생활방식에 따른 완전한 금욕이 또한 허용가능하였다.

대상체는 (이 연구를 위해 계획된 혈액 샘플링 이외에) 추적 방문까지 연구 동안 혈액을 공여하는 것이 허용되지 않았다.

치료 순응도

연구 약물을 임상 연구 센터에서 투여하였다. 치료 순응도를 보장하기 위해, 임상연구자 또는 허가받은 피지명자가 연구 약물의 투여를 감독하였다. 혈장 및 소변 샘플 중 IMB-1018972, IMB-1028814 및 트리메타지딘의 생물분석 평가에 의해 순응도를 추가로 확인하였다.

연구 약물 투여의 정확한 시간 및 투여된 단위의 수를 eCRF에 기록하였다. CSP에 명시된 바와 같은 약물 책임 절차를 따랐다.

안전성 및 약동학 측정 및 변수

본 연구는 IMB-1018972의 MR 제제의 단일 경구 용량 및 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 다중 경구 용량 후 안전성, 내약성 및 PK를 평가하기 위해 수행되었다. 이 연구는 효능 또는 약역학 평가를 포함하지 않았다.

유해 사건

(최초) 입원으로부터 추적 방문의 완료까지 AE를 기록하였다. 임상 실험실, 12-리드 ECG, 활력 징후 또는 신체 검사의 결과에서의 임의의 임상적으로 유의한 관찰을 AE로서 기록하였다.

치료-발현성 AE (TEAE)는 연구 약물의 (제1) 투여 전에는 존재하지 않았던 임의의 사건 또는 연구 약물에의 노출 후 중증도 또는 빈도가 악화된 이미 존재하고 있었던 임의의 사건으로서 정의되었다.

연구 약물의 (제1) 투여 전에 발생한 AE는 치료전 AE로 간주되었다.

약물 투여 전 및 후의 여러 시점에서, 대상체에게 AE의 발생을 결정하기 위해 비유도적 질문을 하였다. 대상체에게 연구 동안 규칙적인 간격으로 임의의 AE에 관해 일반적인 면에서 질문하였다. 추가로, 연구 과정 동안 자발적으로 보고된 모든 AE를 기록하였다. 세부사항은 사건, 발병 날짜 및 시간, 종료 날짜 및 시간, 총 지속기간, 중증도, 연구 약물에 대한 관계, 개입, 심각성 및 결과의 설명을 포함하였다. 모든 답변을 임상연구자가 해석하고, eCRF에 기록하였다. AE에 대한 규제 활동을 위한 의학 사전 (MedDRA; 버전 22.0)에 따라 모든 AE를 분류하였다.

AE의 중증도를 경도, 중등도 또는 중증으로 평가하고; AE와 연구 약물 사이의 관계를 없음, 가능성 없음, 가능함, 가능성 있음 또는 확정정임으로 나타냈다. 가능함, 가능성 있음 또는 확정적임으로 평가된 유해 사건을 연구 약물과 관련된 것으로 간주하였고; 없음 또는 가능성 없음으로 평가된 AE를 연구 약물과 관련되지 않은 것으로 간주하였다.

임의의 AE의 경우에 요구되는 병용 의약 또는 다른 요법을 기록하였다. 병용 의약을 세계 보건 기구 약물 사전 (버전 22.0)에 따라 분류하였다.

모든 AE를 그의 해소 또는 안정화까지 추적하였다.

임상 실험실

임상 실험실 평가를 위한 혈액 및 소변 샘플을 PRA SOP에 따라 수집하였다.

하기 파라미터를 측정하였다:

● 임상 화학 (혈청을 정량적으로): 총 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, 감마 글루타밀 트랜스퍼라제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT), 락테이트 데히드로게나제, 크레아티닌, 우레아, 총 단백질, 글루코스, 무기 포스페이트, 소듐, 칼륨, 칼슘 및 클로라이드

● 혈액학 (혈액을 정량적으로): 백혈구, 적혈구, 헤모글로빈, 적혈구용적률, 혈소판, 부분 자동화 분화 (림프구, 단핵구, 호산구, 호염기구 및 호중구), 평균 적혈구 부피, 평균 적혈구 헤모글로빈 및 평균 적혈구 헤모글로빈 농도

● 응고 (혈액을 정량적으로): 프로트롬빈 시간 (초 단위로 및 국제 정규화 비로 보고됨), 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 및 피브리노겐

● 요분석 (소변을 정성적으로): 헤모글로빈, 유로빌리노겐, 케톤, 글루코스 및 단백질

● 혈청학: HBsAg, 항-HCV 및 항-HIV 1 및 2

● 약물 및 알콜 스크린: 오피에이트, 메타돈, 코카인, 암페타민 (엑스터시 포함), 칸나비노이드, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 삼환계 항우울제 및 알콜

● 임신 검사 (여성만): 혈청 중 β-인간 융모성 고나도트로핀

요분석을 위한 소변은 수집 기간 종료 시에 PK 소변 수집 용기로부터 취하였다.

설명되지 않은 또는 예상치 못한 임상 실험실 시험 값의 경우에, 시험을 가능한 한 빨리 반복하고, 결과가 정상 범위로 돌아오고/거나 이상에 대한 적절한 설명이 발견될 때까지 추적하였다. 임상 실험실은 정상 범위 밖의 모든 실험실 시험 값을 명확하게 표시하였고, 임상연구자는 이들 편차 중 어느 것이 임상적으로 유의한지를 나타냈다. 임상적으로 유의한 실험실 결과 편차를 AE로서 기록하고, 치료에 대한 관계를 나타냈다.

활력 징후

대상체가 반듯이 누운 자세로 적어도 5분 동안 휴식한 후에 수축기 및 확장기 혈압 및 맥박을 기록하였다. 이들 평가는 자동화 장치를 사용하여 이루어졌다. 후속적으로 체온 및 호흡률을 측정하였다.

심전도

대상체가 반듯이 누운 자세로 적어도 5분 동안 휴식한 후에 표준 12-리드 ECG를 기록하였다. 컴퓨터-기반 간격 측정기 (절차에 의한 방해가 없음/최소임)가 장착된 ECG 기계를 사용하여 ECG를 기록하였다. 하기 ECG 파라미터를 기록하였다: 심박수, PR-간격, QRS-지속기간, QT-간격, QTcF-간격 및 임상연구자에 의한 ECG 프로파일의 해석.

연속 심장 모니터링 (원격측정)

단일-용량 및 다중-용량 MR 파트에서는, 원격측정을 수행하지 않았다.

모든 관련된 또는 유의한 부정맥 사건을 심조율 기록지 (10초)에 기록하였다. 임상연구자가 ECG를 임상적으로 유의한 사건에 대해 평가하였다.

신체 검사

PRA SOP에 따라 신체 검사를 수행하였다. 추가로, PRA SOP에 따라 체중 및 키를 측정하였다.

약동학 측정

혈액 샘플링

평가 스케줄에 규정된 시점에서, 혈장 샘플 중 IMB-1018972, IMB-1028814 및 트리메타지딘의 분석을 위해 시점마다 3 mL의 혈액 샘플을 취하였다. 유치 정맥내 카테터를 통해 또는 직접 정맥천자에 의해 혈액 샘플을 채취하였다. 혈액 샘플링의 정확한 시간을 eCRF에 기록하였다.

원격측정 날 동안, 대상체는 10분 동안 조용히 반듯이 누운 채로 유지하였고 (절차에 의한 방해가 없음/최소임), 이어서 PK 샘플링 직전에 계획된 각각의 ECG 평가를 위해 최대 5-분 기간 유지하였다. (총) 15-분 기간의 시작 및 중지 시간을 기록하였다.

샘플 수집, 샘플 분취, 샘플 취급, 샘플 저장 및 샘플 수송에 대한 세부사항은 PRA에 의해 작성된 실험실 매뉴얼에서 찾아볼 수 있다.

혈장 샘플은 (미래에) 또한 연구 목적, 예컨대 IMB-1018972 및 트리메타지딘의 활성의 평가, 활성을 예측하는 탐색적 바이오마커의 확인, 시토크롬 P450 프로파일링, 또는 IMB-1018972 및 트리메타지딘의 분자 메카니즘의 특징화를 도울 수 있는 다른 탐색적 평가에 사용될 수 있다. 샘플을 이 목적을 위해 최대 15년 동안 저장할 것이다.

소변 수집

평가 스케줄에 규정된 기간 동안, IMB-1018972, IMB-1028814 및 트리메타지딘의 분석을 위해 소변을 수집하였다. 대상체에게 연구 약물 투여 전에 및 각각의 수집 기간의 종료 시에 그의 방광을 완전히 비우도록 지시하였다. 블랭크 소변 샘플을 연구 약물 투여 전 12시간 이내에 수집하였다. 소변 수집의 정확한 시간 및 전체 기간의 소변 중량 (임의의 소변 안정화제 (사용되는 경우)의 첨가 전 및 후)을 eCRF에 기록하였다.

미지의 대사물이 혈장에서 발견된 경우에 소변 중 대사물의 추가 분석을 위해 소변 샘플을 최대 1년 동안 보관할 수 있었다.

유전자형결정

평가 스케줄에 규정된 시점에, PK 데이터에 대한 유전자형, 예컨대 CYP 대립유전자의 효과를 보다 잘 이해하기 위해 유전자형결정을 위한 최대 7 mL의 혈액 샘플을 수집하였다. 이 혈액 샘플은 프로토콜 버전 3.0 (2019년 3월 25일)의 IEC 승인 전에 이미 스크리닝된 대상체에 대해 임의적인 반면, 프로토콜 버전 3.0 (2019년 3월 25일)의 IEC 승인 후에 스크리닝된, 이 연구에 참여한 대상체에 대해서는 의무적이었다.

혈액 샘플에 이중 코드를 부여하였고 (PRA에서 1 코드 및 의뢰자에서 1 코드), 샘플을 연구 완료 후 15년까지 보관하였다.

유치 정맥내 카테터를 통해 또는 직접 정맥천자에 의해 혈액 샘플을 채취하였다. 혈액 샘플링의 정확한 시간을 eCRF에 기록하였다.

안전성 및 약동학 변수

측정되는 안전성 변수는 하기를 포함하였다:

● AE

● 임상 실험실

● 활력 징후

● 12-리드 ECG

● 연속 심장 모니터링 (원격측정)

● 신체 검사

약동학 변수

약동학 변수는 IMB-1018972, IMB-1028814 및 트리메타지딘의 혈장 및 소변 농도 및 그의 PK 파라미터였다. 비구획 분석을 사용하여 결정 또는 계산된 PK 파라미터가 표에 제공된다.

표 11: 혈장 IMB-1018972, IMB-1028814 및 트리메타지딘 파라미터

IMB-1028814 및 트리메타지딘 농도 및 PK 파라미터의 합계를, IMB-1028814에 대해 310 kDa 및 트리메타지딘에 대해 266 kDa의 분자량에 대해 보정하여 계산하였다.

IMB-1018972, IMB-1028814 및 트리메타지딘의 혈장 최저 수준을 또한 결정하였다 (MAD 파트 단독).

선형 업/로그 다운 사다리꼴 규칙을 사용하여 농도 x 시간의 단위로 표현되는 AUC를 계산하였다.

표 12: 소변 IMB-1018972, IMB-1028814 및 트리메타지딘 파라미터

약물 농도 측정

검증된 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법/질량 분광측정법 방법을 사용하여 PRA의 생물분석 실험실에서 혈장 및 소변 샘플 중 IMB1018972, IMB-1028814 및 트리메타지딘의 분석을 수행하였다. 보정 샘플 및 품질 관리 샘플로부터의 결과는 실험 기간 전반에 걸쳐 방법의 허용가능한 성능을 입증하였다. 방법의 성능 및 안정성에 대한 데이터는 보고된 샘플 결과가 신뢰할만하다는 것을 나타낸다.

안전성 및 약동학 진화에 대한 통계 및 분석 계획

안전성 세트

모든 대상체는 적어도 1회 용량의 IMB101897 또는 트리메타지딘을 받았다.

약동학 세트

모든 대상체는 적어도 1회 용량의 IMB-1018972 또는 트리메타지딘을 받았고, PK 파라미터의 신뢰할만한 추정치를 계산하기에 충분한 생물분석 평가 결과를 제공하였다.

안전성 및 약동학 평가를 위한 통계 및 분석 계획

목록 및 요약 표 및 도면의 작성에 대한 세부사항은 SAP에서 찾아볼 수 있고, PRA의 생물통계학 부서에 의해 생성되었다. SAP는 데이터베이스 잠금 (및 연구 치료 코드의 맹검해제) 전에 완성되었다.

모든 안전성 및 PK 데이터를 열거하였다. 추가로, 모든 데이터를 표 및/또는 그래프 형태로 요약하고, 적절한 경우에 기술 통계학을 제공하였다.

안전성 및 내약성의 진화

AE, 임상 실험실, 활력 징후, ECG, 연속 심장 모니터링 (원격측정) 및 신체 검사 소견 및 안전성 평가와 관련된 임의의 다른 파라미터를 통해 안전성 및 내약성을 평가하였다.

모든 개별 안전성 결과를 열거하고, 적용가능한 경우에 기준선으로부터의 변화를 포함한 기술 통계학을 계산하였다.

약동학 평가

적용가능한 경우에, PK 집단에서 IMB-1028814, 트리메타지딘 및 IMB-1028814 + 트리메타지딘의 혈장 및 소변 PK 파라미터에 대해 기술 통계학 (수, 산술 평균, SD, 변동 계수, 최소, 최대, 중앙값 및 기하 평균)을 계산하였다.

단일 경구 투여 후 IMB-1018972의 상대 경구 생체이용률에 대한 음식물 영향을 탐구하였다. 이는 단일-용량 MR 파트에서 이루어졌으며, 대상체는 먼저 공복 상태 하에, 이어서 섭식 상태 하에 동일한 용량을 받았다. 평가는 C_max, AUC_0-t 및 AUC_0-inf에 대해 로그-변환된 데이터에 기초하여, 기하 평균의 비에 대해 90% CI에 기초하였다.

샘플 크기의 결정

이 FIH 연구에 대해, 통계적 검정력의 전향적 계산은 이루어지지 않았다. 샘플 크기는 IMB-1018972의 MR 제제의 단일 용량 및 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 다중 용량 후 안전성, 내약성 및 PK에 대한 정보를 제공하도록 선택되었으며, 이는 FIH 연구에 전형적이다. SAP에 따라 계산될 임의의 p-값을 이 연구의 탐색적 특징의 관점에서 해석하였다.

연구 대상체

단일-용량 MR 파트의 대상체 505는 ALT 증가 (관련 가능성 있음; 제11일에 149 IU/L까지)인 중등도 TEAE로 인해 연구로부터 철회되었고, 제13일에 섭식 상태 하에 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 마지막 단일 경구 용량을 받지 않았다. 이들 중단된 대상체 중 어느 누구도 교체하지 않았다. 모든 88명의 대상체를 PK 및 안전성 세트에 포함시켰다.

도 10은 대상체의 배치 표이다.

유전자형결정

모든 대상체는 유전자형결정을 위한 혈액 샘플을 제공하였다. 혈액 샘플을 사용하여, PK 데이터에서의 차이를 보다 잘 이해하기 위해 CYP2D6에 대해 특히 흥미로운 대상체를 유전자형결정하였다. 유전자형과 PK 데이터 사이의 관계의 분석의 임의의 결과는 이 CSR과 별도로 제시될 것이다.

치료 순응도의 측정

연구 약물을 임상 연구 센터에서 투여하였다. 치료 순응도를 보장하기 위해, 임상연구자 또는 허가받은 피지명자가 연구 약물의 투여를 감독하였다. 연구 약물 투여 동안의 관찰에 기초하여 비순응의 지표는 없었다. 추가로, 혈장 및 소변 샘플 중 IMB-1018972, IMB-1028814 및 트리메타지딘의 생물분석 평가는 치료 순응도를 확인하였다.

임상 실험실 평가

시간 경과에 따른 실험실 값

기준선으로부터의 여러 개별 변화가 임상 실험실 값에서 관찰되었지만, 임상적으로 중요한 경향은 관찰되지 않았다.

개별 대상체 변화

대다수의 대상체는 연구 동안 다양한 시점에 임상 실험실 시험에 대한 1개 이상의 범위 밖 값을 가졌다. 이들 대부분은 경미하였고, 임상연구자에 의해 임상적 암시를 갖지 않는 것으로 간주되었다. 1명의 대상체에 대해 측정된 다수의 ALT 수준은 정상 범위를 초과하였고, 임상적으로 유의한 비정상인 것으로 간주되었다.

활력 징후, ECG, 신체 소견 및 안전성과 관련된 다른 관찰

활력 징후

기준선으로부터의 여러 개별 변화가 관찰되었지만, 혈압, 맥박, 체온 및 호흡률은 임의의 연구 파트 동안 어떠한 경향 또는 임상적으로 유의미한 변화도 나타내지 않았다.

심전도

임의의 연구 파트 동안 심박수, PR-간격, QRS-지속기간, QT-간격 또는 QTcF-간격에 대해 어떠한 임상 유의성의 변화 또는 경향도 관찰되지 않았다. 모든 12-리드 ECG 평가는 정상으로서 기록되었거나, 또는 비정상적 기록의 경우에, 이들은 임상적으로 유의한 것으로 간주되지 않았다.

연속 심장 모니터링 (원격측정)

SAD 및 MAD 파트에서 수득된 모든 원격측정 ECG 평가는 정상으로서 기록되었거나, 또는 비정상적 기록의 경우에, 이들은 임상적으로 유의한 것으로 간주되지 않았다.

신체 검사

스크리닝 시에 관찰된 모든 이상 및 신체 검사를 위한 스크리닝 후에 관찰된 모든 변화는 임상 유의성이 없는 것으로 간주되었다.

변형 방출 제제에 대한 표

도 11은 단일-용량 MR 파트에 대해 주어진 평가 표이며, 하기 표기를 갖는다:

a. 신체 검사: 스크리닝 시, 제-1일 (입원; 이는 단지 임상연구자의 판단으로 수행된 직접 검사였음) 및 추적 시. 다른 날에, 신체 검사는 단지 임상연구자의 판단으로 적응증에 대해 수행될 수 있다.

b. 임상 실험실 시험 (임상 화학, 혈액학, 응고 및 요분석 포함): 스크리닝 시, 제-1일 (입원), 각각의 용량 24시간 후 및 추적 시.

c. 12-리드 ECG: 스크리닝 시, 제-1일 (입원), 각각의 용량 전 및 각각의 용량 1, 4, 6, 12, 24 및 48시간 후의 PK 샘플링 시점 직전, 및 추적 시.

d. 활력 징후 (앙와위 수축기 및 확장기 혈압, 맥박, 체온 및 호흡률): 스크리닝 시, 제-1일 (입원), 각각의 용량 전 및 각각의 용량 1, 4, 6, 12, 24 및 48시간 후, 및 추적 시.

e. 대상체는 모든 대상체에 대해 동일한 고정 순서로 제1일, 제4일, 제7일 및 제10일에 공복 상태 (적어도 10시간의 밤새 공복) 하에 IMB-1018972의 4종의 MR 제제 중 1종의 단일 경구 용량을 받았다. 제13일에 섭식 상태 하에 투여될 IMB-1018972의 MR 제제는 제1일, 제4일, 제7일 및 제10일에 공복 상태 하에 투여된 4종의 MR 제제 중 1종이었다.

f. 혈장 중 IMB-1018972, IMB-1028814 및 트리메타지딘의 PK를 위한 혈액 샘플링: 각각의 용량 전 및 각각의 용량 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 및 48시간 후 (및 제13일에 투여 72시간 후).

g. 입원으로부터 추적 방문의 완료까지 AE를 기록하였다.

h. 유전자형결정을 위한 혈액 샘플링은 의무적이었다.

도 12는 다중-용량 MR 파트에 대해 주어진 평가 표이며, 하기 표기를 갖는다:

b. 임상 실험실 시험 (임상 화학, 혈액학, 응고 및 요분석 포함): 스크리닝 시, 제-1일 (입원), 마지막 용량 24시간 후 및 추적 시.

c. 12-리드 ECG: 스크리닝 시, 제-1일 (입원), 제1일에 제1 용량 1, 4, 6, 12, 24 및 48시간 후의 시점 직전 및 제5일에 마지막 용량 후, 및 추적 시.

d. 활력 징후 (앙와위 수축기 및 확장기 혈압, 맥박, 체온 및 호흡률): 스크리닝 시, 제-1일 (입원), 마지막 용량 전, 마지막 용량 1, 4, 6, 12, 24 및 48시간 후, 및 추적 시.

e. 연구 약물 (200 mg 8-시간 MR 제제)을 5일 동안 1일 2회 투여하였고; 제5일에는 단일 아침 용량만을 투여하였다. 연구 약물 투여를 섭식 상태 하에 수행하였다.

f. 제1일에, IMB-1028814 및 트리메타지딘의 PK를 위한 혈액 샘플링은 투여전 및 투여후 0.5, 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10 및 12시간에 이루어졌다. 12-시간 샘플을 저녁 용량 전에 수집하였다. 제5일에, IMB-1028814 및 트리메타지딘의 PK를 위한 혈액 샘플링은 투여전 및 투여후 0.5, 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 및 48시간에 이루어졌다. 아침 투여전 샘플을 또한 제2일, 제3일 및 제4일에 수집하였다.

g. 입원으로부터 추적 방문의 완료까지 AE를 기록하였다.

h. 유전자형결정을 위한 혈액 샘플링은 의무적이었다.

도 13은 단일-용량 MR 파트에 대한 분석 데이터 세트의 표이다.

도 14 다중-용량 MR 파트에 대한 분석 데이터 세트의 표이다.

인구통계 및 다른 기준선 특징

단일-용량 MR 파트

12명의 대상체를 포함시켰으며, 이 중 6명이 여성이고 6명이 남성이었다. 평균 연령은 32세였고, 평균 BMI는 25.8 kg/m²였다. 개별 연령은 19 내지 62세 범위였고, 개별 BMI는 21.5 내지 31.0 kg/m² 범위였다. 11명의 대상체는 백인이고, 1명의 대상체는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었다. 11명의 대상체는 히스패닉계 또는 라틴계 민족이 아닌 반면, 1명의 대상체는 히스패닉계 또는 라틴계 민족이었다. PK 세트의 요약은 안전성 세트의 것과 동일하였다.

도 15는 인구통계 특징의 요약 - 단일-용량 MR 파트 (안전성 세트)의 표이다.

다중-용량 MR 파트

12명의 대상체를 포함시켰으며, 이 중 6명이 여성이고 6명이 남성이었다. 평균 연령은 45세였고, 평균 BMI는 25.1 kg/m²였다. 개별 연령은 24 내지 64세 범위였고, 개별 BMI는 20.0 내지 29.2 kg/m² 범위였다. 11명의 대상체는 백인이고, 1명의 대상체는 아시아인이었다. 12명의 대상체 중 히스패닉계 또는 라틴계 민족은 없었다. PK 세트의 요약은 안전성 세트의 것과 동일하였다.

도 16은 인구통계 특징의 요약 - 다중-용량 MR 파트 (안전성 세트)의 표이다.

다른 기준선 특징

모든 대상체는 포함 및 배제 기준을 따랐다. 의료 병력 또는 이전 의약과 관련하여 임상적으로 유의한 발견은 없었다. 약물 및 알콜 스크린 결과는 스크리닝 및 (각각의) 입원에서 모든 대상체에 대해 음성이었다. 혈청학 파라미터에 대한 결과는 모든 대상체에 대한 스크리닝에서 음성이었다. 임신 검사 결과는 이 연구에 참여한 모든 여성에 대해 스크리닝, (각각의) 입원 및 추적에서 음성이었다.

노출 정도

이 연구에서 총 88명의 대상체에게 투여하였다: 단일-용량 MR 파트에서 12명의 대상체 및 다중-용량 MR 파트에서 12명의 대상체.

단일-용량 MR 파트에서, 모든 12명의 대상체는 공복 상태 하에 IMB-1018972의 MR 제제의 4종의 단일 용량을 받았다: 제1일에 50 mg 8-시간 MR 제제, 제4일에 50 mg 4-시간 MR 제제, 제7일에 200 mg 8-시간 MR 제제 및 제10일에 200 mg 4-시간 MR 제제. 제13일에, 12명의 대상체 중 11명 모두가 섭식 상태 하에 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제를 받았다. 대상체 505는 ALT 증가 (관련 가능성 있음; 제11일에 149 IU/L까지)인 중등도 TEAE로 인해 연구로부터 철회되었고, 제13일에 섭식 상태 하에 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 마지막 단일 경구 용량을 받지 않았다.

도 17은 노출 정도 - 단일-용량 MR 파트 (안전성 세트)의 표이다.

다중-용량 MR 파트에서, 모든 12명의 대상체는 제1일 내지 제4일에 섭식 상태 하에 q12h IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 다중 경구 용량에 이어서 제5일에 단일 아침 용량을 받았다.

도 18은 노출 정도 - 다중-용량 MR 파트 (안전성 세트)의 표이다.

단일-용량 MR 파트

IMB-1018972의 50-mg 및 200-mg 단일 경구 공복 용량의 투여 후, 4-시간 MR 제제에 비해 8-시간 MR 제제에 대해, IMB-1028814에 대한 C_max는 각각 35% 및 32% 더 낮았고, 트리메타지딘에 대한 C_max는 각각 20% 및 24% 더 낮았고, IMB-1028814 + 트리메타지딘에 대한 C_max는 각각 21% 및 34% 더 낮았다 (표 28).

IMB-1018972의 50-mg 단일 경구 공복 용량의 투여 후, 4-시간 MR 제제 후보다 8-시간 MR 제제 후에, IMB-1028814에 대한 AUC_0-t는 26% 더 낮았고, 트리메타지딘에 대한 C_max는 12% 더 낮았고, IMB-1028814 + 트리메타지딘에 대한 C_max는 18% 더 낮았다. IMB-1018972의 200-mg 단일 경구 공복 용량 후, 4-시간 MR 제제 후보다 8-시간 MR 제제 후에, IMB-1028814에 대한 AUC_0-t는 6% 더 높았고, 트리메타지딘에 대한 C_max는 4% 더 높았고, IMB-1028814 + 트리메타지딘에 대한 C_max는 5% 더 높았다.

음식물 영향

섭식 상태 하의 연구 약물 투여 후에 기하 평균 IMB-1028814 혈장 농도는 처음에 공복 상태 하의 연구 약물 투여 후보다 덜 급속하게 증가하였다. 그러나, 중앙 t_max은 두 조건 하에 투여후 3시간에 도달되었다.

섭식 상태 하의 트리메타지딘 혈장 농도는 공복 상태 하의 연구 약물 투여 후보다 덜 급속하게 증가하였다. 중앙 t_max는 공복 상태 하의 투여후 3시간에 비해 투여후 5시간에 도달되었다.

도 19는 기하 평균 IMB-1028814 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 단일-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 20은 기하 평균 IMB-1028814 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 단일-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 21은 기하 평균 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 단일-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 22는 기하 평균 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 단일-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 23은 기하 평균 IMB-1028814 + 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 단일-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 24는 기하 평균 IMB-1028814 + 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 단일-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 25는 IMB-1028814, 트리메타지딘 및 IMB-1028814 + 트리메타지딘 혈장 약동학적 파라미터의 요약 통계 (기하 평균 [범위]) - 단일-용량 MR 파트 (PK 세트)의 표이다.

도 26은 200 mg 8-시간 MR IMB-1018972의 투여 후 IMB-1028814 및 트리메타지딘에 대한 음식물 영향의 탐색적 분석 - 단일-용량 MR 파트 (PK 세트)의 표이다.

다중-용량 MR 파트

제1일에 모든 투여전 샘플은 IMB-1028814 및 트리메타지딘 혈장 농도에 대해 LLOQ 미만이었다.

SAD 및 MAD 파트와 유사하게, 제1일 및 제5일에 초기 IMB-1018972의 IMB-1028814로의 가수분해 및 후속 200 mg 8-시간 MR IMB-1018972 용량의 IMB-1028814의 전신 생체이용률은 비교적 신속하였다. 중앙 IMB-1028814 t_max는 제1일 및 제5일에 2시간이었고, 트리메타지딘에 대한 중앙 t_max는 제1일 및 제5일에 각각 5.5시간 및 5시간이었다.

IMB-1028814, 트리메타지딘 및 IMB-1028814 + 트리메타지딘에 대한 기하 평균 R_ac는 제1일에 비해 제5일에 1.22, 2.28 및 1.66이었다. 이것은 혈장 중 IMB-1028814의 최소 축적, 혈장 중 트리메타지딘의 중간 축적 및 혈장 중 IMB-1028814 + 트리메타지딘의 중간 축적을 나타낸다.

200 mg 8-시간 MR IMB-1018972 용량의 기하 평균 반감기는 IMB-1028814, 트리메타지딘 및 IMB-1028814 + 트리메타지딘에 대해 각각 3.85시간, 9.52시간 및 8.64시간이었다.

도 27은 제1일부터 제5일까지의 기하 평균 IMB-1028814 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 28은 제1일부터 제5일까지의 기하 평균 IMB-1028814 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 29는 제1일부터 제5일까지의 기하 평균 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 30은 제1일부터 제5일까지의 기하 평균 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 31은 제1일부터 제5일까지의 기하 평균 IMB-1028814 + 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 32는 제1일부터 제5일까지의 기하 평균 IMB-1028814 + 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 33은 제1일 후부터 제5일까지의 기하 평균 IMB-1028814 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 34는 제1일 후부터 제5일까지의 기하 평균 IMB-1028814 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 35는 제1일 후부터 제5일까지의 기하 평균 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 36은 제1일 후부터 제5일까지의 기하 평균 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 37은 제1일 후부터 제5일까지의 기하 평균 IMB-1028814 + 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (선형) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 38은 제1일 후부터 제5일까지의 기하 평균 IMB-1028814 + 트리메타지딘 혈장 농도-시간 프로파일 (반-로그 스케일) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 그래프이다.

도 39는 IMB-1028814, 트리메타지딘 및 IMB-1028814 + 트리메타지딘 혈장 약동학적 파라미터의 요약 통계 (기하 평균 [범위]) - 다중-용량 MR 파트 (PK 세트)의 표이다.

약동학에 대한 결론

● 공복 및 섭식 상태 하의 단일 및 다중 IMB-1018972 용량 결과 (MR 제제의 것 포함)를 조합하였을 때, 초기 IMB-1018972의 IMB-1028814로의 가수분해 및 후속 IMB-1028814의 전신 생체이용률은 비교적 신속하였으며, 중앙 t_max는 IMB-1028814에 대해 투여후 0.5시간 내지 5시간 및 트리메타지딘에 대해 투여후 1.5시간 내지 8시간의 범위였다. 중앙 t_max는 IMB-1018972 용량이 증가함에 따라 증가하지 않았다.

● 수컷 및 암컷에 대해 각각 417,733 및 652,849 ng*h/mL의 IMB-1028814 혈장 노출에 대한 미리 규정된 중지 기준은 SAD 파트 또는 MAD 파트 동안 임의의 대상체에 의해 도달되지 않았다.

● 공복 상태 하에 50 내지 400 mg 범위의 단일 경구 IMB-1018972 용량 후, IMB-1028814 및 트리메타지딘에 대한 전신 노출은 C_max, AUC_0-t 및 AUC_0-inf에 대해 용량 비례하였다.

● 150 mg IMB-1018972의 단일 용량의 투여 후 IMB-1028814 노출 파라미터 AUC_0-t 및 AUC_0-inf에 대한 음식물 영향에 관한 어떠한 증거도 관찰되지 않았다. 그러나, C_max는 공복 상태 하의 투여에 비해 섭식 상태 하의 150 mg IMB-1018972의 단일 용량의 투여 후에 대략 36% 더 낮았다.

● 150 mg IMB-1018972의 단일 용량의 투여 후 트리메타지딘 노출 파라미터 C_max, AUC_0-t 및 AUC_0-inf에 대한 음식물 영향에 관한 어떠한 증거도 관찰되지 않았다.

● 공복 및 섭식 상태 하의 단일 및 다중 IMB-1018972 용량 결과 (MR 제제의 것 포함)를 조합하였을 때, 기하 평균 t_1/2는 IMB-1028814에 대해 2.5시간 내지 4.5시간 및 트리메타지딘에 대해 6.5시간 내지 9.5시간의 범위였다. 기하 평균 t_1/2는 IMB-1018972 용량이 증가함에 따라 증가하지 않았다.

● 50 mg 내지 400 mg의 범위에 걸친 IMB-1018972의 단일 경구 용량의 투여 후 48시간 이내에, 평균적으로 용량의 3.99% 내지 5.74%는 IMB-1028814로서 소변에 배출되었고, 평균적으로 용량의 23.11% 내지 32.55%는 트리메타지딘으로서 소변에 배출되었다.

● 35 mg 트리메타지딘의 단일 경구 용량의 투여 후 48시간 이내에, 평균적으로 용량의 54.47%가 트리메타지딘으로서 소변에 배출되었다. 섭식 상태 하에 150 mg 및 50 mg IMB-1018972를 1일 2회 투여한 14일 후에, IMB-1028814의 관련 축적은 관찰되지 않았고 (150 mg 및 50 mg에 대해 R_ac 각각 1.18 및 1.10), 트리메타지딘의 축적은 보통인 것으로 관찰되었다 (150 mg 및 50 mg에 대해 R_ac 각각 1.63 및 1.89). 섭식 상태 하에 200 mg 8-시간 MR IMB-1018972를 1일 2회 투여한 5일 후에, IMB-1028814의 관련 축적은 관찰되지 않은 반면 (R_ac 1.22), 트리메타지딘의 축적은 중간이었다 (R_ac 2.28).

유해 사건의 요약

단일-용량 MR 파트

총 37건의 TEAE가 IMB-1018972를 받은 12명의 대상체 중 10명 (83.3%)에 의해 보고되었다. 사망은 보고되지 않았다. 단일-용량 MR 파트의 대상체 505는 ALT 증가인 중등도 TEAE로 인해 연구로부터 철회되었다. 이 TEAE는 하기에 및 보다 광범위하게 섹션 12.2.2에 기재되어 있다. 대다수의 TEAE는 일시적이었고, 추적 시까지 후유증 없이 해소되었다. 3건의 TEAE: 아프타성 궤양, 카테터 부위 혈종 및 카테터 부위 관련 반응이 추적시에 여전히 진행중이었다. 37건의 TEAE 중 36건은 경도 중증도였고, 1건의 TEAE는 중등도 중증도였다. 중증 TEAE는 보고되지 않았다. 중등도 TEAE는 ALT 증가 사건 (제11일에 149 IU/L까지)이었으며, 이는 임상연구자에 의해 연구 약물과 관련되지 않은 것으로 간주되었다. 대상체 (대상체 505)는 이 TEAE로 인해 연구로부터 철회되었고, 제13일에 섭식 상태 하에 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 마지막 단일 경구 용량을 받지 않았다.

37건의 TEAE 중, 6건은 공복 상태 하에 IMB-1018972의 50 mg 8-시간 MR 제제를 받은 4명 (33.3%)의 대상체에 의해 보고되었고, 9건은 공복 상태 하에 IMB-1018972의 50 mg 4-시간 MR 제제를 받은 6명 (50%)의 대상체에 의해 보고되었고, 6건은 공복 상태 하에 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제를 받은 5명 (41.7%)의 대상체에 의해 보고되었고, 11건은 공복 상태 하에 IMB-1018972의 200 mg 4-시간 MR 제제를 받은 8명 (66.7%)의 대상체에 의해 보고되었고, 5건은 섭식 상태 하에 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제를 받은 2명 (18.2%)의 대상체에 의해 보고되었다. TEAE의 수 및 발생률의 명백한 용량 또는 용해 시간 의존성은 없었다. TEAE의 수 및 발생률에 대해 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 공복 및 섭식 IMB-1018972 투여 사이에 어떠한 명확한 차이도 없었다.

SOC에 의해 가장 빈번하게 보고된 TEAE (즉, 대상체의 ≥20%에 의해 보고됨)는 하기와 같았다:

● 7명 (58.3%)의 대상체에 의해 보고된 11건의 TEAE를 갖는 전신 장애 및 투여 부위 상태 (카테터 부위 관련 반응인 5건의 TEAE, 카테터 부위 혈종인 2건의 TEAE, 및 카테터 부위 통증, 권태감, 의료 장치 부위 건조 및 의료 장치 부위 자극인 각각 1건의 TEAE).

● 7명 (58.3%)의 대상체에 의해 보고된 8건의 TEAE를 갖는 신경계 장애 (두통인 6건의 TEAE 및 어지럼증인 2건의 TEAE).

● 4명 (33.3%)의 대상체에 의해 보고된 5건의 TEAE를 갖는 위장 장애 (복통인 2건의 TEAE 및 상부 복통, 아프타성 궤양 및 설사인 각각 1건의 TEAE).

○ 보고된 37건의 TEAE 중, 12명의 대상체 중 4명 (33.3%)에 의해 보고된 7건의 TEAE는 임상연구자에 의해 연구 약물과 관련된 것으로 간주되었고, 12명의 대상체 중 10명 (83.3%)에 의해 보고된 30건의 TEAE는 임상연구자에 의해 연구 약물과 관련되지 않은 것으로 간주되었다. 섭식 상태 하에 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제 후 약물-관련 TEAE는 보고되지 않았다. 보고된 약물-관련 TEAE는 하기와 같았다:

● 2명의 대상체 (16.7%)에서 빈뇨인 5건의 TEAE를 갖는 신장 및 비뇨기 장애.

● ALT 증가인 1건의 TEAE를 갖는 임상시험.

● 두통인 1건의 TEAE를 갖는 신경계 장애.

전체 내약성

공복 상태 하에 4-시간 및 8-시간 용해 프로파일을 갖는 50 mg MR 제제 및 200 mg MR 제제를 사용한 치료, 및 후속적으로, 섭식 상태 하에 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제는, 50 mg MR 제제의 2회 단일 용량 및 200 mg MR 제제의 2회 용량 후에 ALT가 상승된 (149 IU/L까지) 1명의 대상체를 제외하고는, 건강한 남성 및 여성 대상체에 의해 잘 허용되었다.

다중-용량 MR 파트

총 40건의 TEAE가 IMB-1018972를 받은 12명의 대상체 중 12명 (100%)에 의해 보고되었다. 모든 TEAE는 경도 중증도였고, 사망은 보고되지 않았다. 대다수의 TEAE는 일시적이었고, 추적 시까지 후유증 없이 해소되었다. 4건의 TEAE: 접촉성 피부염, 홍반, 인플루엔자 유사 질병, 구인두 통증 및 의료 장치 부위 자극이 추적 시에 여전히 진행중이었다.

SOC에 의해 가장 빈번하게 보고된 TEAE (즉, 대상체의 ≥30%에 의해 보고됨)는 하기와 같았다:

● 7명 (58.3%)의 대상체에 의해 보고된 9건의 TEAE를 갖는 신경계 장애 (두통인 6건의 TEAE, 어지럼증인 2건의 TEAE 및 체위성 어지럼증인 1건의 TEAE).

● 5명 (41.7%)의 대상체에 의해 보고된 9건의 TEAE를 갖는 위장 장애 (복통인 2건의 TEAE 및 설사, 소화불량, 옅어진 분변, 고창, 치은 통증, 구강 불편감 및 치통인 각각 1건의 TEAE).

● 4명 (33.3%)의 대상체에 의해 보고된 4건의 TEAE를 갖는 전신 장애 및 투여 부위 상태 (카테터 부위 통증, 인플루엔자 유사 질병, 의료 장치 부위 자극 및 갈증인 각각 1건의 TEAE).

● 4명 (33.3%)의 대상체에 의해 보고된 4건의 TEAE를 갖는 근골격 및 결합 조직 장애 (근육통인 2건의 TEAE 및 경부 통증 및 사지 통증인 각각 1건의 TEAE).

● 4명의 대상체 (33.3%)에서의 빈뇨인 4건의 TEAE를 갖는 신장 및 비뇨기 장애.

보고된 40건의 TEAE 중, 12명의 대상체 중 7명 (58.3%)에 의해 보고된 10건의 TEAE는 임상연구자에 의해 연구 약물과 관련된 것으로 간주되었고, 12명의 대상체 중 9명 (75%)에 의해 보고된 30건의 TEAE는 임상연구자에 의해 연구 약물과 관련되지 않은 것으로 간주되었다. SOC에 의해 가장 빈번하게 보고된 약물-관련 TEAE (즉, 대상체의 ≥15%에 의해 보고됨)는 하기와 같았다:

● 2명 (16.7%)의 대상체에 의해 보고된 2건의 TEAE를 갖는 신경계 장애 (어지럼증 및 두통인 각각 1건의 TEAE).

● 2명 (16.7%)의 대상체에 의해 보고된 홍조인 2건의 TEAE를 갖는 혈관 장애.

전체 내약성

섭식 상태 하에 q12h IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 다중 경구 용량을 사용한 5-일 치료는 건강한 남성 및 여성 대상체에 의해 잘 허용되었다. 주목할만하게, 경도 중증도의 홍조인 2건의 경우가 2명의 대상체인 대상체 513 및 517에 의해 보고되었으며, 이들은 폐경후 여성이고 이 중 1명은 의료 병력의 일부로서 진행중인 "안면 홍조"를 보고하였다. 홍조인 TEAE로 인해 어떠한 대상체도 탈락하지 않았고 어떠한 용량의 조절도 필요하지 않았다.

도 40a 및 도 40b는 기관계 분류, 대표 용어 및 치료에 의한 모든 TEAE의 요약 - 단일-용량 MR 파트 (안전성 세트)의 표이다.

도 41은 기관계 분류, 대표 용어 및 치료에 의한 모든 TEAE의 요약 - 단일-용량 MR 파트 (안전성 세트)의 표이다.

도 42는 치료, 관계 및 중증도에 의한 모든 TEAE의 요약 - 단일-용량 MR 파트 (안전성 세트)의 표이다.

도 43은 치료, 관계 및 중증도에 의한 모든 TEAE의 요약 - 다중-용량 MR 파트 (안전성 세트)의 표이다.

사망, 다른 심각한 유해 사건 및 다른 유의한 유해 사건

1명의 대상체는 연구 동안 철회되었다.

대상체 505는 BMI가 21.5 kg/m²인 21세 백인 남성이었다. 대상체는 단일-용량 MR 파트에 참여하였고, 제1일에 공복 상태 하에 50 mg의 8-시간 MR 제제, 제4일에 공복 상태 하에 50 mg의 4-시간 MR 제제, 제7일에 공복 상태 하에 200 mg의 8-시간 MR 제제, 제10일에 공복 상태 하에 200 mg의 4-시간 MR 제제 및 제13일에 섭식 상태 하에 200 mg의 IMB-1018972의 8-시간 MR 제제를 받을 것으로 계획되었다. 그는 관련 의료 병력을 보고하지 않았고, 기준선에서 병용 의약을 받지 않았다. ALT 증가인 TEAE는 이 대상체에 대해 제4일에 50 mg의 4-시간 MR 제제를 투여한지 1일 후인 제5일에 시작된 것으로 보고되었다. 이 TEAE는 중등도 중증도였고, 임상연구자에 의해 연구 약물과 관련되었을 가능성이 있는 것으로 간주되었다. 대상체는 또한 제7일에 공복 상태 하에 200 mg의 8-시간 MR 제제 및 제10일에 공복 상태 하에 200 mg의 4-시간 MR 제제의 용량을 받았다. 이 대상체에 대한 ALT 값은 스크리닝 시 (29 IU/L), 제-1일 (34 IU/L) 및 제2일 (31 IU/L)에 정상 범위 (0-68 IU/L) 내에 있었다. ALT 수준은 제5일에 72 IU/L, 제8일에 97 IU/L 및 제11일에 149 IU/L의 정상 상한치 (68 IU/L) 초과의 값으로 증가한 다음, 제14일에 102 IU/L 및 제16일에 84 IU/L로 다시 감소하였다. 제24일에 추적 시까지, ALT 수준은 정상 범위 내인 42 IU/L로 돌아갔다. 이는 또한 이 TEAE가 회복된 것으로 기록된 날이었다. 제11일에 149 IU/L의 높은 ALT 수준은 임상연구자에 의해 임상적으로 유의한 비정상인 것으로 간주되었고, 이에 기초하여 임상연구자는 대상체를 연구로부터 철회시키기로 (추가 용량을 제공하지 않기로) 결정하였다. 이 전체 기간 전반에 걸쳐, AST 수준은 정상 범위 내에 있었다. 철회의 결과로서, 대상체는 제13일에 섭식 상태 하에 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 계획된 마지막 단일 경구 용량을 받지 않았다. 제11일에 철회 후, 대상체는 계획된 바와 같이 수행되는 안전성 평가와 추적을 위해 제24일에 복귀하였다. 대상체는 또한 제1일에 접촉성 피부염인 경도 TEAE (비관련), 제3일에서 제6일까지 피부 박탈 (비관련) 및 제13일에서 제14일까지 복통 (비관련)을 보고하였다.

연구로부터 대상체 505가 철회되도록 한 ALT 증가인 TEAE는 연구 약물 투여와의 그의 시간-관계로 인해 임상연구자에 의해 연구 약물과 관련되었을 가능성이 있는 것으로 간주되었다.

단일-용량 MR 파트의 대상체 505는 ALT 증가인 중등도 TEAE로 인해 연구로부터 철회되었다. TEAE는 제4일에 50 mg의 4-시간 MR 제제를 투여한지 1일 후인 제5일에 시작하였다. 이 대상체에 대한 ALT 값은 스크리닝 시 (29 IU/L), 제-1일 (34 IU/L) 및 제2일 (31 IU/L)에 정상 범위 (0-68 IU/L) 내에 있었다. ALT 수준은 제5일에 72 IU/L, 제8일에 97 IU/L 및 제11일에 149 IU/L의 정상 상한치 (68 IU/L) 초과의 값으로 증가한 다음, 제14일에 102 IU/L 및 제16일에 84 IU/L로 다시 감소하였다. 제24일에 추적 시까지, ALT 수준은 정상 범위 내인 42 IU/L로 돌아갔다. 이는 또한 이 TEAE가 회복된 것으로 기록된 날이었다. 제11일에 149 IU/L의 높은 ALT 수준은 임상연구자에 의해 임상적으로 유의한 비정상인 것으로 간주되었고, 이에 기초하여 임상연구자는 대상체를 연구로부터 철회시키기로 결정하였다. 이 전체 기간 전반에 걸쳐, 대상체 505에 대한 AST 수준은 정상 범위 내에 있었다. 임상적으로 유의한 비정상적 실험실 파라미터의 다른 경우는 이 연구 동안 어떠한 시간에도 기록되지 않았다.

병용 치료

단일-용량 MR 파트

단일-용량 MR 파트에서의 7명의 대상체는 병용 의약을 받거나 또는 복용하였다. 5명의 여성 대상체는 연구 동안 피임을 사용하였다. 추가로, 4명의 대상체는 하기와 같이 병용 의약을 받았다:

● 1명의 대상체 (대상체 501)는 두통 때문에 1000 mg 파라세타몰을 1회 받았다.

● 1명의 대상체 (대상체 509)는 간헐성 두통 (대표 용어: 두통) 때문에 1000 mg 파라세타몰을 1회 받았다.

● 1명의 대상체 (대상체 510)는 두통 때문에 500 mg 파라세타몰을 2회 및 1000 mg 파라세타몰을 1회 받았다.

● 1명의 대상체 (대상체 511)는 감기 (대표 용어: 비인두염) 때문에 1000 mg 파라세타몰을 1회 받았다.

이들 의약은 연구의 결과에 영향을 미치는 것으로 간주되지 않았다.

다중-용량 MR 파트

다중-용량 MR 파트에서의 5명의 대상체는 병용 의약을 받거나 또는 복용하였다. 3명의 여성 대상체는 연구 동안 피임을 사용하였다. 추가로, 3명의 대상체는 하기와 같이 병용 의약을 받았다:

● 1명의 대상체 (대상체 514)는 두통 때문에 1000 mg 파라세타몰을 2회 받았다.

● 1명의 대상체 (대상체 519)는 독감 유사 증상 (대표 용어: 인플루엔자 유사 질병) 때문에 2일 동안 1일 3회 겔로미르톨 및 2일 동안 1일 3회 500 mg 파라세타몰을 받았다.

● 1명의 대상체 (대상체 524)는 두통 때문에 500 mg 파라세타몰을 1회 받았다. 이들 의약은 연구의 결과에 영향을 미치는 것으로 간주되지 않았다.

논의 및 전체 결론

이는 트리메타지딘의 MR 제제의 단일 경구 용량, IMB-1018972의 MR 제제의 단일 경구 용량 및 IMB-1018972의 200 mg 8-시간 MR 제제의 다중 경구 용량의 안전성, 내약성 및 PK를 평가하기 위한 단일-용량 및 다중-용량 MR 파트로 이루어진 이중-맹검 무작위화 연구였다.

안전성 논의

전체적으로, MR 제제의 단일 및 다중 용량은 일반적으로 건강한 남성 및 여성 대상체에 의해 잘 허용되었다. 임상 실험실, 활력 징후, 12-리드 ECG, 연속 심장 모니터링 (원격측정) 또는 신체 검사와 관련하여 임상 유의미성의 소견은 없었다. 주목할만하게, MR 제제로서 IMB-1018972의 투여 후에 혈류역학적 변화나 QTc-간격의 변화가 발견되지 않았다.

니코틴산 (니아신)은 IMB-1018972의 즉각적 가수분해 생성물이고, IMB-1018972의 분자 질량의 대략 30%를 구성한다. 이 연구에서, 니아신의 투여에 의해 관찰된 홍조와 특징이 일치하는 홍조인 TEAE가 보고되었다. 모든 사건은 일시적이었고, 개입 없이 해소되었다. 홍조인 TEAE로 인해 어떠한 대상체도 탈락하지 않았고 어떠한 용량의 조절도 필요하지 않았다.

다중-용량 MR 파트에서, 경도 중증도의 홍조인 2건의 경우가 2명의 대상체에 의해 보고되었으며, 이들은 폐경후 여성이고 이 중 1명은 의료 병력의 일부로서 진행중인 "안면 홍조"를 보고하였다. TEAE로 인해 어떠한 대상체도 탈락하지 않았고 어떠한 용량의 조절도 필요하지 않았다. MR 제제에서 산발적이고, 일시적이고, 자기-제한적이고, 경도 중증도인 이들 TEAE의 성질은 200 mg 8-시간 MR 제제에서 IMB-1018972의 허용가능한 내약성 프로파일을 나타낸다.

단일-용량 MR 파트의 1명의 대상체는 ALT 증가인 중등도 TEAE로 인해 연구로부터 철회되었다. ALT 증가인 TEAE (제11일에 149 IU/L까지)는 임상연구자에 의해 연구 약물과 관련되었을 가능성이 있는 것으로 간주되었고, 개입 없이 해소되었다. 연구 동안 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 SOC 혈관 장애 (주로 홍조인 TEAE), 전신 장애 및 투여 부위 상태, 신경계 장애, 위장 장애 및 근골격 및 결합 조직 장애였다. 연구 동안 보고된 대다수의 TEAE는 임상연구자에 의해 연구 약물과 관련되지 않은 것으로 간주되었다.

약동학

200 mg 8-시간 MR IMB-1018972 제제가 2상 개념 증명 연구에서 사용하기에 가장 적합한 것으로 선택되었다.

안전성 - 결론

● 전체적으로, MR 제제의 단일 및 다중 용량은 일반적으로 건강한 남성 및 여성 대상체에 의해 잘 허용되었다. 임상 실험실, 활력 징후, 12-리드 ECG, 연속 심장 모니터링 (원격측정) 또는 신체 검사와 관련하여 임상 유의미성의 소견은 없었다. 주목할만하게, IR 또는 MR 제제로서 IMB-1018972의 투여 후에 혈류역학적 변화나 QTc-간격의 변화가 발견되지 않았다.

약동학 - 결론

IMB-1018972는 이 연구 동안 채취한 단지 소수의 혈장 샘플에서만 측정될 수 있었다.

● 공복 및 섭식 상태 하의 단일 및 다중 IMB-1018972 용량 결과를 조합하였을 때, 초기 IMB-1018972의 IMB-1028814로의 가수분해 및 후속 IMB-1028814의 전신 생체이용률은 비교적 신속하였으며, 중앙 t_max는 IMB-1028814에 대해 투여후 0.5시간 내지 5시간 및 트리메타지딘에 대해 투여후 1.5시간 내지 8시간의 범위였다. 중앙 t_max는 IMB-1018972 용량이 증가함에 따라 증가하지 않았다.

종합

이러한 단일-용량 및 다중-용량 FIH 연구에서 IMB-1018972 대사물인 IMB-1028814 및 트리메타지딘의 양성 위험/이익 프로파일 및 관찰된 PK 특징을 고려하여, IMB-1018972의 추가 임상 개발이 정당화된다.

참조로 포함됨

다른 문헌, 예컨대 특허, 특허 출원, 특허 공개, 저널, 서적, 논문, 웹 내용에 대한 참조 및 인용이 본 개시내용 전반에 걸쳐 이루어졌다. 이러한 모든 문헌은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

등가물

본원에 제시되고 기재된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형 및 그의 많은 추가의 실시양태는 본원에 인용된 과학 및 특허 문헌에 대한 참조를 비롯하여 본 문헌의 전체 내용으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다.　 본원의 대상은 그의 다양한 실시양태 및 그의 등가물에서의 본 발명의 실시에 적합화될 수 있는 중요한 정보, 예시 및 지침을 담고 있다.

Claims

화학식 (X)의 화합물:

침식성 중합체
를 포함하는 혼합물을 포함하며, 상기 중합체는 수성 환경에서 혼합물의 팽윤을 촉진하는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)인 제약 조성물.
제2항에 있어서, HPMC가 제1 점도를 갖는 제1 중합체 형태 및 제1 점도보다 더 낮은 제2 점도를 갖는 제2 중합체 형태를 포함하는 것인 제약 조성물.
제3항에 있어서, 제1 점도가 20℃에서 HPMC의 제1 중합체 형태의 2% 수용액에 대해 적어도 75,000 cP인 제약 조성물.
제3항에 있어서, 제1 중합체 형태가 HPMC의 적어도 50 중량%로 포함되는 것인 제약 조성물.
제3항에 있어서, 제1 중합체 형태가 약 19% 내지 약 24%의 메톡실 치환도를 갖는 HPMC를 포함하는 것인 제약 조성물.
제3항에 있어서, 제1 중합체 형태가 약 7% 내지 약 12%의 히드록시프로폭실 치환도를 갖는 HPMC를 포함하는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 혼합물이 적어도 10 중량%의 화학식 (X)의 화합물을 포함하는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 경구 투여를 위해 제제화된 제약 조성물.
제9항에 있어서, 약 10 mg 내지 약 500 mg의 화학식 (X)의 화합물을 포함하는 단위 투여량인 제약 조성물.
대상체에서 질환, 장애, 상태를 치료하는 방법으로서, 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체에게
화학식 (X)의 화합물:

침식성 중합체를 포함하는 혼합물을 포함하며, 상기 중합체는 수성 환경에서 혼합물의 팽윤을 촉진하는 것인 제약 조성물을 제공하는 것을 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)인 방법.
제12항에 있어서, HPMC가 제1 점도를 갖는 제1 중합체 형태 및 제1 점도보다 더 낮은 제2 점도를 갖는 제2 중합체 형태를 포함하는 것인 방법.
제13항에 있어서, 제1 점도가 20℃에서 HPMC의 제1 중합체 형태의 2% 수용액에 대해 적어도 75,000 cP인 방법.
제13항에 있어서, 제1 중합체 형태가 HPMC의 적어도 50 중량%로 포함되는 것인 방법.
제11항에 있어서, 혼합물이 적어도 10 중량%의 화학식 (X)의 화합물을 포함하는 것인 방법.
제11항에 있어서, 조성물이 대상체에게 경구로 제공되는 것인 방법.
제17항에 있어서, 조성물이 대상체에게 제공되는 제1 시점과 대상체의 혈장에서 화학식 (X)의 화합물의 대사물의 최대 수준이 달성되는 제2 시점 사이의 간격이 적어도 2시간인 방법.
제18항에 있어서, 화학식 (X)의 화합물의 대사물이 화학식 (IX)의 화합물인 방법.
제11항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 동맥류, 협심증, 아테롬성동맥경화증, 심근병증, 뇌 혈관 질환, 선천성 심장 질환, 관상 동맥 질환 (CAD), 관상동맥 심장 질환, 당뇨병성 심근병증, 심장 발작, 심장 질환, 심부전, 고혈압 (고혈압증), 허혈성 심장 질환, 심막 질환, 말초 동맥 질환, 불응성 협심증, 류마티스성 심장 질환, 안정형 협심증, 졸중, 일과성 허혈 발작, 불안정형 협심증 또는 심장 판막 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
화학식 (X)의 화합물:

히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)
를 포함하는 혼합물을 포함하며, 여기서 혼합물은 화학식 (X)의 화합물 및 HPMC를 약 1:10 내지 약 10:1의 중량비로 포함하는 것인 제약 조성물.
제21항에 있어서, 혼합물이 화학식 (X)의 화합물 및 중합체를 약 1:5 내지 약 5:1의 중량비로 포함하는 것인 제약 조성물.
제22항에 있어서, 혼합물이 화학식 (X)의 화합물 및 중합체를 약 1:3 내지 약 2:1의 중량비로 포함하는 것인 제약 조성물.
제23항에 있어서, 약 10 mg 내지 약 500 mg의 화학식 (X)의 화합물을 포함하는 단위 투여량인 제약 조성물.
제21항에 있어서, HPMC가 제1 점도를 갖는 제1 중합체 형태 및 제1 점도보다 더 낮은 제2 점도를 갖는 제2 중합체 형태를 포함하는 것인 제약 조성물.
제25항에 있어서, 제1 점도가 20℃에서 HPMC의 제1 중합체 형태의 2% 수용액에 대해 적어도 75,000 cP인 제약 조성물.
제25항에 있어서, 제1 중합체 형태가 HPMC의 적어도 50 중량%로 포함되는 것인 제약 조성물.
제25항에 있어서, 제1 중합체 형태가 약 19% 내지 약 24%의 메톡실 치환도를 갖는 HPMC를 포함하는 것인 제약 조성물.
제25항에 있어서, 제1 중합체 형태가 약 7% 내지 약 12%의 히드록시프로폭실 치환도를 갖는 HPMC를 포함하는 것인 제약 조성물.
제21항에 있어서, 경구 투여를 위해 제제화된 제약 조성물.
대상체에서 질환, 장애, 상태를 치료하는 방법으로서, 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체에게
화학식 (X)의 화합물:

히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)
를 포함하는 혼합물을 포함하며, 여기서 혼합물은 화학식 (X)의 화합물 및 HPMC를 약 1:10 내지 약 10:1의 중량비로 포함하는 것인 제약 조성물을 제공하는 것을 포함하는 방법.
제31항에 있어서, 혼합물이 화학식 (X)의 화합물 및 중합체를 약 1:5 내지 약 5:1의 중량비로 포함하는 것인 방법.
제32항에 있어서, 혼합물이 화학식 (X)의 화합물 및 중합체를 약 1:3 내지 약 2:1의 중량비로 포함하는 것인 방법.
제31항에 있어서, HPMC가 제1 점도를 갖는 제1 중합체 형태 및 제1 점도보다 더 낮은 제2 점도를 갖는 제2 중합체 형태를 포함하는 것인 방법.
제34항에 있어서, 제1 점도가 20℃에서 HPMC의 제1 중합체 형태의 2% 수용액에 대해 적어도 75,000 cP인 방법.
제34항에 있어서, 제1 중합체 형태가 HPMC의 적어도 50 중량%로 포함되는 것인 방법.
제31항에 있어서, 조성물이 대상체에게 경구로 제공되는 것인 방법.
제31항에 있어서, 조성물이 대상체에게 제공되는 제1 시점과 대상체의 혈장에서 화학식 (X)의 화합물의 대사물의 최대 수준이 달성되는 제2 시점 사이의 간격이 적어도 2시간인 방법.
제31항에 있어서, 화학식 (X)의 화합물의 대사물이 화학식 (IX)의 화합물인 방법.
제31항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 동맥류, 협심증, 아테롬성동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 심근병증, 뇌 혈관 질환, 선천성 심장 질환, 관상 동맥 질환, 관상동맥 심장 질환, 당뇨병성 심근병증, 심장 발작, 심부전, 고혈압, 허혈성 심장 질환, 심막 질환, 말초 동맥 질환, 류마티스성 심장 질환, 졸중, 일과성 허혈 발작, 심장 판막 질환 및 심장 판막 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.