JP2014218523A - テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム含有有核錠 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)(a)テガフール、(b)ギメラシル及び(c)オテラシルカリウムを有効成分として含有する内核と外殻から構成される有核錠。
(2)(a)テガフール、(b)ギメラシル及び(c)オテラシルカリウムをモル比1:0.4:1で含有する(1)に記載の有核錠。
(3)(a)テガフール、(b)ギメラシル及び(c)オテラシルカリウムからなる有効成分が内核成分の50質量%〜100質量%を占める、(1)又は(2)に記載の有核錠。
(4)(a)テガフール、(b)ギメラシル及び(c)オテラシルカリウムからなる有効成分が内核成分の70質量%〜99質量%を占める、(1)〜(3)のいずれかに記載の有核錠。
(5)有核錠における有効成分(a)〜(c)の総含有量が10〜60質量%である(1)〜(4)のいずれかに記載の有核錠。
(6)外殻が乳糖、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのうちの1種、2種又は3種を含む(1)〜(5)のいずれかに記載の有核錠。
(7)外殻が乳糖、結晶セルロースのうちの1種又は2種を含む(6)に記載の有核錠。
(8)外殻が乳糖及び結晶セルロースを含む(7)に記載の有核錠。
(9)外殻に、崩壊剤をさらに含む(6)、(7)又は(8)に記載の有核錠。
(10)崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロース、コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプンからなる群から選ばれる、(9)に記載の有核錠。
(11)崩壊剤がクロスポビドン及び/又は部分アルファー化デンプンである、(10)に記載の有核錠。
(12)外殻が30〜65質量%の乳糖を含む、(1)〜(11)のいずれかに記載の有核錠。
(13)外殻が30〜50質量%の結晶セルロースを含む、(1)〜(12)のいずれかに記載の有核錠。
(14)外殻が2.5〜15質量%のクロスポビドンを含む、(1)〜(13)のいずれかに記載の有核錠。
(15)外殻が2〜7.5質量%の部分アルファー化デンプンを含む、(1)〜(14)のいずれかに記載の有核錠。
(16)有核錠の摩損度(累積回転数100回転)が0.3%以下であり、且つ高さ1mからの落下試験において実質的に割れ欠けが生じない外殻を有し、日本薬局方一般試験法崩壊試験法による崩壊時間が120秒以下であることを特徴とする、(1)〜(15)のいずれかに記載の有核錠。
さらに好ましくは、有核錠の摩損度(累積回転数100回転)が0.2%以下であり、且つ高さ1mからの落下試験において実質的に割れ欠けが生じない外殻を有し、日本薬局方一般試験法崩壊試験法による崩壊時間が95秒以下である有核錠であり、さらに好ましくは、有核錠の摩損度(累積回転数100回転)が0.2%以下であり、且つ高さ2mからの落下試験において実質的に割れ欠けが生じない外殻を有し、日本薬局方一般試験法崩壊試験法による崩壊時間が95秒以下である有核錠であり、
さらに好ましくは、有核錠の摩損度(累積回転数100回転)が0.2%以下であり、且つ高さ2mからの落下試験において実質的に割れ欠けが生じない外殻を有し、日本薬局方一般試験法崩壊試験法による崩壊時間が95秒以下であり、口腔内崩壊錠試験器ODT−101により測定した崩壊時間が20秒以内であり、日本薬局方一般試験法溶出試験法第2法(50min-1、試験液 水900mL)により測定した溶出率(CDHP、15分値)が90%以上である有核錠であり、特に好ましくは、有核錠の摩損度(累積回転数100回転)が0.2%以下であり、且つ高さ2mからの落下試験において実質的に割れ欠けが生じない外殻を有し、日本薬局方一般試験法崩壊試験法による崩壊時間が95秒以下であり、口腔内崩壊錠試験器ODT−101により測定した崩壊時間が16秒以内であり、日本薬局方一般試験法溶出試験法第2法(50min-1、試験液 水900mL)により測定した溶出率(CDHP、15分値)が95%以上である有核錠である。
参考例1(内核成分の調製1)
流動層造粒機マルチプレックスMP−01(パウレック社製)を用いて、テガフール66.1g、ギメラシル19.15g、オテラシルカリウム64.75g及び乳糖(Borculo Domo Ingredients社製)150gの混合物に、水200.0gを噴霧、造粒し、内核成分を調製した。
参考例1と同様の方法で、テガフール66.1g、ギメラシル19.15g、オテラシルカリウム64.75g及び乳糖(Borculo Domo Ingredients社製)150gの混合物に、HPC 1.0gを水199.0gに溶解した液を噴霧、造粒し、内核成分を調製した。
参考例1と同様の方法で、テガフール132.2g、ギメラシル38.3g及びオテラシルカリウム129.5gの混合物に、水200gを噴霧、造粒し、内核成分を調製した。
参考例1と同様の方法で、テガフール132.2g、ギメラシル38.3g及びオテラシルカリウム129.5gの混合物に、HPC 0.3gを水199.7gに溶解した液を噴霧、造粒し、内核成分を調製した。
参考例1と同様の方法で、テガフール132.2g、ギメラシル38.3g及びオテラシルカリウム129.5gの混合物に、HPC 1.5gを水198.5gに溶解した液を噴霧、造粒し、内核成分を調製した。
参考例1と同様の方法で、テガフール132.2g、ギメラシル38.3g及びオテラシルカリウム129.5gの混合物に、HPC 3.0gを水197.0gに溶解した液を噴霧、造粒し、内核成分を調製した。
参考例1と同様の方法で、テガフール132.2g、ギメラシル38.3g及びオテラシルカリウム129.5gの混合物に、HPC 4.5gを水195.5gに溶解した液を噴霧、造粒し、内核成分を調製した。
参考例1と同様の方法で、テガフール132.2g、ギメラシル38.3g及びオテラシルカリウム129.5gの混合物に、HPC 6.0gを水194.0gに溶解した液を噴霧、造粒し、内核成分を調製した。
参考例1と同様の方法で、テガフール200g、ギメラシル58g、オテラシルカリウム196g及び部分アルファー化デンプン(旭化成ケミカルズ社製)14gの混合物に、HPC 4gを水396gに溶解した液を噴霧、造粒し、内核成分を調製した。
参考例1と同様の方法で、テガフール200g、ギメラシル58g及びオテラシルカリウム196gの混合物に、HPC 4gを水396gに溶解した液を噴霧、造粒し、内核成分を調製した。
オートグラフAG−E50k(島津製作所製)を用いて、乳糖(MEGGLE Excipients & Technology社製)59.88mg、結晶セルロース60mgおよびステアリン酸マグネシウム0.12mgを混合したものを外殻とし、参考例5の造粒物57mg(テガフールとして25mg)に部分アルファー化デンプン2.84mgおよびステアリン酸マグネシウム0.28mgを添加した混合物を内核として、外殻第1層30mg、内核60.12mg、更に外殻第2層60mgの順に充填し、打錠圧5kNにて錠剤外径8mmの有核錠を調製した。得られた有核錠の断面に関する模式図を図1に示す。得られた有核錠の内核径は6mmであり、外殻の厚さ(a)は1mmであった。
オートグラフAG−E50k(島津製作所製)を用いて、実施例1と同様に、乳糖53.76mg(MEGGLE Excipients & Technology社製)、結晶セルロース60mg、クロスポビドン6mgおよびステアリン酸マグネシウム0.24mgの割合で混合したものを外殻とし、参考例5の造粒物57mg(テガフールとして25mg)に部分アルファー化デンプン2.84mgおよびステアリン酸マグネシウム0.28mgを添加した混合物を内核として、外殻120mg、内核60.12mg、打錠圧5kNにて、テガフール25mgを含有する有核錠を調製した。得られた有核錠の外径は8mmであり、内核径は6mmであり、外殻の厚さは1mmであった。
オートグラフAG−E50k(島津製作所製)を用いて、参考例1〜4及び6〜10の内核成分を用いた以外は実施例1と同様の調製法で、所望の有核錠を調製した。
国際公開2003−28706号パンフレット記載の回転式圧縮成型機(三和化学研究所製)を用いて、表1に示す割合で混合したものを外殻とし、参考例10の造粒物57.25mg(テガフール量として25mg)にクロスポビドン1.5mg、部分アルファー化デンプン1.5mg、矯味剤1.5mg、ステアリン酸マグネシウム0.25mgを添加した混合物を内核成分として、外殻第1層、内核62mg、更に外殻第2層の順に充填(外殻第1層の量:外殻第2層の量=35:85)し、打錠圧4kNにて錠剤外径8mmの有核錠1〜4を調製した。
実施例4で得られた有核錠1〜4につき、硬度、摩損度、口腔内崩壊試験および溶出試験を実施した。結果を表1に示す。結果、外殻成分について、直打用乳糖34〜64質量%、結晶セルロース30〜50質量%及びクロスポビドン5〜15質量%において、硬度、摩損度、口腔内崩壊性および溶出性の観点で優れた有核錠であることが確認できた。
硬度 錠剤硬度計 TABLET TESTER 8M、Shleuniger製
摩損度 錠剤摩損度試験器 100回転(25rpm、4分間)
崩壊試験 日本薬局方一般試験法崩壊試験法 試験液 水
口腔内崩壊試験 口腔内崩壊試験器 ODT−101、富山化学製 錘φ20mm20g、回転数75rpm、試験液 水
溶出試験 日本薬局方一般試験法溶出試験法第2法(50min-1)、試験液 水900mL
実施例4と同様の回転式圧縮成型機(三和化学研究所製)を用いて、表2に示す割合で混合したものを外殻とし、実施例4と同様の調製法で内核成分を調製し、外殻第1層、内核60mg、更に外殻第2層の順に充填(外殻第1層の量:外殻第2層の量=35:85)し、打錠圧4kNにて錠剤外径8mmの有核錠5〜8を調製した。
実施例5で得られた有核錠5〜8につき、硬度、摩損度、口腔内崩壊試験および溶出試験を実施した。結果を表2に示す。結果、直打用乳糖39〜59質量%、結晶セルロース30〜50質量%、クロスポビドン2.5〜7.5質量%及び部分アルファー化デンプン2.5〜7.5質量%において、硬度、摩損度、口腔内崩壊性および溶出性の観点で優れた有核錠であることが確認できた。
硬度 錠剤硬度計 TABLET TESTER 8M、Schleuniger製
摩損度 錠剤摩損度試験器 PTF30ERA、PharmaTest Apparatebau製 100回転(25rpm、4分間)
崩壊試験 日本薬局方一般試験法崩壊試験法 試験液 水
口腔内崩壊試験 口腔内崩壊試験器 ODT−101、富山化学製 錘φ20mm20g、回転数75rpm、試験液 水
溶出試験 日本薬局方一般試験法溶出試験法第2法(50min-1)、試験液 水900mL
実施例4と同様の回転式圧縮成型機(三和化学研究所製)を用いて、表3に示す割合で混合したものを外殻とし、参考例10の造粒物45.8mg(テガフール量として20mg)にクロスポビドン2mg、部分アルファー化デンプン0.4mg、矯味剤1.2mg、ステアリン酸マグネシウム0.2mgを添加した混合物を内核成分として、外殻第1層、内核49.6mg、更に外殻第2層の順に充填(外殻第1層の量:外殻第2層の量=30:66)し、打錠圧4kNにて錠剤外径8mmの有核錠9〜12を調製した。
実施例6で得られた有核錠9〜12につき、硬度、摩損度、口腔内崩壊試験および溶出試験を実施した。結果を表3に示す。結果、直打用乳糖39〜59質量%、結晶セルロース30〜50質量%、クロスポビドン2.5〜7.5質量%及び部分アルファー化デンプン2.5〜7.5質量%において、硬度、摩損度、口腔内崩壊性および溶出性の観点で優れた有核錠であることが確認できた。
実施例5で得られた有核錠6〜8及び市販されている口腔内崩壊錠(A社、B社、C社D社、E社)につき、1mの高さからステンレス板に自然落下させる錠剤落下試験を実施した。結果を表4及び表5に示す。結果、有核錠5〜8は市販されている口腔内崩壊錠と比べ、割れ欠け及び質量減少率ともに優れた有核錠であることが確認できた。
錠剤落下試験 ステンレス板、高さ1m(5個)
Claims (17)
- (a)テガフール、(b)ギメラシル及び(c)オテラシルカリウムを有効成分として含有する内核と外殻から構成される有核錠。
- (a)テガフール、(b)ギメラシル及び(c)オテラシルカリウムをモル比1:0.4:1で含有する請求項1に記載の有核錠。
- (a)テガフール、(b)ギメラシル及び(c)オテラシルカリウムからなる有効成分が内核成分の50質量%〜100質量%を占める、請求項1又は2に記載の有核錠。
- (a)テガフール、(b)ギメラシル及び(c)オテラシルカリウムからなる有効成分が内核成分の70質量%〜99質量%を占める、請求項1〜3のいずれかに記載の有核錠。
- 有核錠における有効成分(a)〜(c)の総含有量が10〜60質量%である請求項1〜4のいずれかに記載の有核錠。
- 外殻が乳糖、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのうちの1種、2種又は3種を含む請求項1〜5のいずれかに記載の有核錠。
- 外殻が乳糖、結晶セルロースのうちの1種又は2種を含む請求項6に記載の有核錠。
- 外殻が乳糖及び結晶セルロースを含む請求項7に記載の有核錠。
- 外殻に、崩壊剤をさらに含む請求項6、7又は8に記載の有核錠。
- 崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロース、コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプンからなる群から選ばれる、請求項9に記載の有核錠。
- 崩壊剤がクロスポビドン及び/又は部分アルファー化デンプンである、請求項10に記載の有核錠。
- 外殻が30〜65質量%の乳糖を含む、請求項1〜11のいずれかに記載の有核錠。
- 外殻が30〜50質量%の結晶セルロースを含む、請求項1〜12のいずれかに記載の有核錠。
- 外殻が2.5〜15質量%のクロスポビドンを含む、請求項1〜13のいずれかに記載の有核錠。
- 外殻が2〜7.5質量%の部分アルファー化デンプンを含む、請求項1〜14のいずれかに記載の有核錠。
- 有核錠の摩損度(累積回転数100回転)が0.3%以下である外殻を有し、日本薬局方一般試験法崩壊試験法による崩壊時間が120秒以下であることを特徴とする、請求項1〜15のいずれかに記載の有核錠。
- 有核錠の摩損度(累積回転数100回転)が0.2%以下であり、且つ高さ1mからの落下試験において実質的に割れ欠けが生じない外殻を有し、日本薬局方一般試験法崩壊試験法による崩壊時間が95秒以下であることを特徴とする、請求項1〜16のいずれかに記載の有核錠。
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