JP4994618B2 - Ts−1/カンプトテシン類による化学放射線療法 - Google Patents
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Description
1.治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウム及び治療に有効な量のカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体を投与するに際して、放射線を照射することを特徴とする、直腸癌の化学放射線療法。
2.カンプトテシン誘導体が、塩酸イリノテカンである前記1記載の化学放射線療法。
3.テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、1:0.1〜5:0.1〜5モルである前記1記載の化学放射線療法。
4.テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、1:0.4:1である前記3項記載の化学放射線療法。
5.テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、モル比が1:0.4:1の配合剤としてテガフール換算量で10〜200mg/m2/day、及び塩酸イリノテカンを10〜200mg/m2/day投与し、かつ1コースあたりの放射線照射が40〜60Gyである前記4記載の化学放射線療法。
6.テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムをモル比1:0.4:1で含有する配合剤を第1〜5、8〜12、22〜26、29〜33日目にテガフール換算量で80mg/m2/day、及び塩酸イリノテカンを第1、8、22、29日目に80mg/m2/day投与し、かつ第1〜5、8〜12、15〜19、22〜26、29〜33日目に1.8Gy/dayの放射線を照射する前記5記載の化学放射線療法。
7.治療対象の患者の病期分類が、直腸癌の病期分類において、壁深達度がT3またはT4であり、リンパ節転移がN0〜N3である、前記1〜6のいずれか1項に記載の化学放射線療法。
8.腫瘍の切除手術の前に行うことを特徴とする前記7に記載の化学放射線療法。
9.直腸癌の化学放射線療法に使用するための抗腫瘍剤であって、治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウム及び治療に有効な量のカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体を組み合わせたことを特徴とする抗腫瘍剤。
10.カンプトテシン誘導体が、塩酸イリノテカンである前記9記載の抗腫瘍剤。
11.テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、1:0.1〜5:0.1〜5モルである前記9または10のいずれか1項記載の抗腫瘍剤。
12.テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、1:0.4:1である前記11記載の抗腫瘍剤。
13.直腸癌の術前化学放射線療法用である前記9〜12のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
14.直腸癌の化学放射線療法に使用するための抗腫瘍剤であって、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム及びカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体からなる有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の組み合わせで含む複数の製剤からなる製剤形態、または全有効成分を含む1の製剤からなる製剤形態である抗腫瘍剤。
15.カンプトテシン誘導体が、塩酸イリノテカンである前記14記載の抗腫瘍剤。
16.テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、1:0.1〜5:0.1〜5である前記14または15のいずれか1項記載の抗腫瘍剤。
17.テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、1:0.4:1である前記16項記載の抗腫瘍剤。
18.抗腫瘍剤が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを有効成分として含む配合剤と塩酸イリノテカンを有効成分として含む製剤からなる前記14〜17のいずれか1項記載の抗腫瘍剤。
19.直腸癌の術前化学放射線療法用である前記14〜18のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
20.直腸癌の化学放射線療法に使用するためのキットであって、(a)治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する配合剤、並びに(b)治療のために有効な量のカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体を含有する製剤の組合せからなるキット。
21.カンプトテシン誘導体が、塩酸イリノテカンである前記20記載のキット。
22.テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、1:0.1〜5:0.1〜5である前記20または21のいずれか1項記載のキット。
23.テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、1:0.4:1である前記22項記載のキット。
24.直腸癌の術前化学放射線療法用である前記20〜23のいずれか1項に記載のキット。
抗腫瘍剤の有効成分であるCPT−11は公知の化合物であり、DNAトポイソメラーゼIを阻害することによりDNAの合成及び転写を抑制し、癌細胞を死滅させる作用を有している。CPT−11は、公知の方法、例えば特公平3−4077号に記載されている方法に従って製造できる。
カプセル剤は有効成分を上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
坐剤の調製に際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド、ウィテップゾール(登録商標、ダイナマイトノーベル社)等を使用できる。
軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。
本発明の抗腫瘍剤における有効成分であるテガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、及びCPT−11の配合量は特に限定されず、剤型、投与経路、投与計画等により適宜選択すれば良いが、通常製剤中の有効成分量を各々1〜70質量%程度とするのが良い。
(a)治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する配合剤、並びに
(b)治療に有効な量のCPT−11を含有する製剤の組合せからなるキットとすることができる。該キットでは、これを構成する各組成物は公知の各種の製剤形態とすることができ、一般に各々の組成物は、その製剤形態に応じて、通常用いられる各種の容器に収納される。
(i)治療に有効な量のテガフール、
(ii)抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、
(iii)副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する配合剤、並びに
(iv)治療に有効な量のCPT−11からなる少なくとも4成分、及びこれらの成分のための少なくとも2個の容器を含み、テガフールとCPT−11とが、異なった容器に収納されるものである哺乳動物における癌治療用キットとすることができる。上記成分(i)〜(iv)は、いずれも薬学的に許容される担体と組み合わせた製剤形態であることが好ましい。上記キットにおいては、(i)成分と(iv)成分とが別の容器に収納されていればよく、(ii)及び(iii)成分は各々、前記2成分と別の容器に収容されていても良いし、(i)または(iv)成分と混合されて同じ容器に収容されていても良い。(i)〜(iii)成分を含有する製剤を一つの容器に収容し、(iv)成分を含有する製剤を他の容器に収容したキットが好ましい。
(1)目的
術前診断にてT3’(固有筋層をこえ,漿膜下層または腹膜被覆のない傍結腸あるいは傍直腸組織に浸潤する腫瘍),T4’(直接他臓器,または他組織に浸潤する腫瘍,および/または臓側腹膜を貫通する腫瘍),N0−3’の診断を受けた直腸癌(直腸S状部(Rs)を除く)症例を対象として、TS−1/CPT−11による術前化学放射線療法の臨床第I/II相試験を行い、CPT−11の最大耐用量(MTD:maximum tolerated dose)と推奨用量(RD:recommended dose)を推定する。さらに、RD投与における奏効率及び安全性(有害反応発現割合,合併症発症割合)の評価を行う。
(2)症例選択
所定の基準にしたがって年齢46〜80才の男性患者15名、及び55〜57才の女性患者3名の計18名の症例を選択した。
化学放射線療法は35日間を1コースとする。
放射線照射については、1.8Gy/dayを5日間照射2日間休止で連続5週間照射(計45Gy)を標準とする。照射法は、1門照射とし、腫瘍部のみに照射する(リンパ節には照射しない)。
TS−1及びCPT−11の投与の前々日〜当日、第6〜8、第20〜22、第27〜29日目に、下痢の状態を観察して、半夏瀉心湯を適量経口投与し、さらに半夏瀉心湯により便秘が惹起された患者には、マグラックスまたは酸化マグネシウムで排便をコントロールし、第1、8、22、29日目にデカドロン(抗炎症剤)及びカイトリル(制吐剤)を静注投与、第2〜4、9〜11、23〜24、30〜32日目にカイトリルを経口投与、TS−1及びCPT−11の投与日(第1日目)から最終日(第35日目)まで嘔気止めのプリンペランを経口投与により、ぞれぞれ適量投与する。
TS−1は、5日間投与2日間休止で、第1〜5,8〜12,22〜26,29〜33日目に、以下の表1の投与量に従い、朝・夕食後、体表面積に応じ以下の量経口投与する。
手術は、5週間の化学放射線療法終了後4〜6週以上経過後に実施する。手術後の後治療はTS−1 80mg/m2を4週投与2週休薬で6ヶ月(4コース)投与する。
本術前化学放射線療法のプロトコールを下記表2に示す。
用量LEVELを下記のように設定する。TS−1は、80mg/m2/day5日投与2日休薬で第1〜5,8〜12,22〜26,29〜33日目に経口投与する。CPT−11は第1,8,22,29日目に静脈内投与とする。
LEVEL 1(CPT−11 40mg/m2)を開始用量として最大耐用量が推定されるまで増量を行うが、CPT−11の増量幅は60mg/m2までは20mg/m2(2Level増量)とし、それ以降の増量は10mg/m2(1Level)とする。
最大耐用量のLevelを確認後、10mg/m2幅(1Level)の減量を行うことによって推奨用量を決定する。
なお、最大耐用量は化学療法終了後、1週目までの有害事象により判断する(放射線との併用modalityとして評価する)。
1)奏効率
術前化学放射線療法の抗腫瘍効果については大腸癌研究会「大腸癌取扱い規約」(第6版)およびRECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)ガイドライン日本語訳JCOG版に準じて、コース治療終了後に効果判定を行った。
著効(Complete Response):CR、
有効(Partial Response):PR、
不変(No Change ):NC、
進行(Progressive Disease):PD、
評価不能(Not Evaluate):NE。
また、手術時の組織学的効果について判定可能な症例については「大腸癌取扱い規約」(第6版)に従い、下記のグレード(Gr)判定を行い、術前化学療法の効果の指標として評価に加える。
Gr−0:無効(癌細胞に治療による変性、壊死などの障害をほとんど認めない。)、
Gr−1a:ごく軽度の効果(癌の約1/3未満に変性・壊死ならびに融解などを認める。)、
Gr−1b:軽度の効果(癌の1/3以上2/3未満に癌細胞の変性・壊死ならびに融解などを認める。)、
Gr−2:かなりの効果(癌の2/3以上に著明な変性・壊死ならびに融解・消失などを認める。)、
Gr−3:著効(癌全体がすべて壊死に陥っているか、または融解、消失した場合。肉芽様組織あるいは線維化巣で置き換えられている。)。
結果を下記表4に示す。
表5から、手術時の組織学的効果における著効例(Gr−3)は8症例にみられた。さらに、16症例においてGr−2以上の効果が示された。なお、残りの2症例に関しては、術前化学放射線療法のみで腫瘍が消失し、手術を要しなかった。
副作用の評価は、NCI−CTC(National Cancer Institute-common Toxicity Criteria)Version 2.0に従った。なお、当該様式以外の項目については次の5段階で評価した。
0:症状なし、1:軽度、2:中等度、3:重度、4:重篤。
Claims (6)
- 直腸癌の術前化学放射線療法に使用するための抗腫瘍剤であって、治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウム及び治療に有効な量の塩酸イリノテカンを組み合わせ、かつ1コース35日間あたり40〜60Gyの放射線照射と併せて、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムがモル比1:0.4:1の配合剤としてテガフール換算量で10〜200mg/m2/day投与され、塩酸イリノテカンが1週間あたり1日間80mg/m 2 /day投与される抗腫瘍剤。
- 塩酸イリノテカンが、第1〜5日目、第8〜12日目、第22〜26日目、第29〜33日目の各週あたり1日間80mg/m 2 /day投与される請求項1に記載の抗腫瘍剤。
- テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムが1週間あたり5日間モル比1:0.4:1の配合剤としてテガフール換算量で10〜200mg/m 2 /day投与される請求項1または2記載の抗腫瘍剤。
- 1コース35日間あたり第1〜5、8〜12、15〜19、22〜26、29〜33日目における1.8Gy/dayの放射線照射と併せて、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムがモル比1:0.4:1の配合剤として第1〜5、8〜12、22〜26、29〜33日目にテガフール換算量で10〜200mg/m2/day投与され、塩酸イリノテカンが第1、8、22、29日目に80mg/m 2 /day投与される請求項1〜3のいずれか1項載の抗腫瘍剤。
- 治療対象患者の病期分類が、直腸癌の病期分類において、壁深達度がT3またはT4であり、リンパ節転移がN0〜N3である、請求項1〜4のいずれか1項記載の抗腫瘍剤。
- 直腸癌の術前化学放射線療法に使用するためのキットであって、(a)治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを1:0.4:1のモル比で含有する配合剤、並びに(b)治療のために有効な量の塩酸イリノテカンを含有する製剤の組み合わせからなり、かつ1コース35日間あたり40〜60Gyの放射線照射と併せて、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを1:0.4:1のモル比で含有する配合剤がテガフール換算量で10〜200mg/m2/day投与され、塩酸イリノテカンが1週間あたり1日間80mg/m 2 /day投与されるキット。
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