WO2006106983A1 - 放射線治療増強剤 - Google Patents

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WO2006106983A1
WO2006106983A1 PCT/JP2006/306959 JP2006306959W WO2006106983A1 WO 2006106983 A1 WO2006106983 A1 WO 2006106983A1 JP 2006306959 W JP2006306959 W JP 2006306959W WO 2006106983 A1 WO2006106983 A1 WO 2006106983A1
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radiation
cancer
radiotherapy
irradiation
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PCT/JP2006/306959
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Masakazu Fukushima
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Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a radiation therapy enhancer capable of reducing radiation dose and reducing side effects in combination with cancer radiotherapy.
  • cancer malignant tumors
  • Radiation therapy is often performed for various cancer types such as advanced gastric cancer in stage III to IV, colon, rectal cancer, knee cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, lung cancer and breast cancer, but radiation alone ( With current clinical doses of 40-60 Gy), long-term administration is difficult due to hematologic toxicity, moustache, and other gastrointestinal side effects. That's not enough.
  • chemoradiotherapy using a combination of chemotherapeutic agents and radiation has been adopted as one of the standard treatments in order to obtain a high antitumor effect, and treatment results are better than radiation alone or chemotherapy alone.
  • Non-Patent Document 1 For example, combined use of carbobratin Z fluorouracil and radiation (non-patent document 2) or cisbratin and radiation (non-patent document 3) for head and neck cancer, and combined use of fluorbracil Z cisbratin and radiation for esophageal cancer (non-patent document 4)
  • combined use of fluorouracil and radiation in splenic cancer Non-Patent Document 5
  • combined use of cisplatin Z-vinblastine and radiation Non-Patent Document 6 in non-small cell lung cancer significantly increased survival compared to radiation alone. Is disclosed.
  • Radiosensitizers that reduce side effects by reducing the radiation dose without reducing the therapeutic effect of radiation therapy.
  • some sort of Rhoimidazole derivatives are known as radiosensitizers, and compounds such as misonidazole and ethadazole have been developed.
  • the neurotoxicity is too strong at doses at which sensitizing activity can be obtained, they have come to practical use.
  • it is desirable to use drugs that enhance radiosensitivity but many of the reported radiosensitivity-enhancing agents (such as radiosensitizers) are associated with developmental problems. It has become.
  • Non-Patent Document 2 Calais et al., J. Natl. Cancer Inst. 91 (1999): 2081—2086
  • Non-Patent Document 3 Jeremic B, et al., J. Clin. Oncol. 18 (2000): 1458— 1464
  • Non-Patent Document 4 A1— Sarraf M, et al., J. Clin. Oncol. 15 (1997): 277-284
  • Non-Patent Document 5 Moertel CG, et al., Cancer 48 (1981): 1705- 1710
  • Non-Patent Document 6 Sause W, et al., Chest 117 (2000): 358-364
  • Non-Patent Document 7 Tveit KM, et al., Br. J. Cancer 84 (1997): 1130-1135 Disclosure of the Invention
  • an object of the present invention is to provide a radiotherapy enhancer that can reduce the radiation dose and reduce side effects in combination with cancer radiotherapy.
  • the present inventor has examined the radiotherapy enhancing action of various substances, and has been conventionally known as an antitumor agent! / Contains the following components (A) and (B) The present invention has been found out that the product has an excellent radiotherapy enhancing action, and can be used together with radiotherapy to reduce the radiation dose and reduce side effects.
  • the present invention provides a radiotherapy enhancer containing (A) tegafur and (B) gimeracil.
  • the present invention also provides a cancer release characterized by using the above-mentioned radiotherapy enhancer in combination with radiation. Provides radiation therapy.
  • the present invention provides the use of (A) tegafur and (B) gimeracil for the production of a radiotherapy enhancer.
  • the radiotherapy enhancer of the present invention is used in combination with radiotherapy, it is possible to obtain an excellent cancer treatment effect with less radiation / radiation dose and to reduce side effects, so that long-term and effective cancer treatment is possible. Is possible.
  • FIG. 1 is a graph showing the tumor volume ratio (Relative Tumor Volume) to the tumor volume at the start.
  • Component (A) tegafur used in the radiotherapy enhancer of the present invention, is activated in vivo to release 5-fluorouracil (hereinafter referred to as "5-FU") which is the active body. It is a prodrug of 5-FU and is known as an excellent antitumor agent with reduced toxicity and side effects in 5-FU.
  • Component (B) and gimeracil used in the radiotherapy enhancer of the present invention can be produced, for example, by the method described in JP-A-62-255215.
  • Gimeracil selectively inhibits the 5-FU catabolizing enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), which is distributed in the liver, resulting in high levels of 5-FU in the blood and tumor tissue for a long time. It is known to have a lasting action. However, it is not known that these compositions have a radiotherapy enhancement effect.
  • DPD dihydropyrimidine dehydrogenase
  • the mixing ratio of the components (A) and (B) is preferably 1: 0.1 to 5 in terms of molar ratio, more preferably 1: 0.2 to 0.8, and particularly preferably 1: 0.4. preferable.
  • the composition is useful as a radiotherapy enhancer. Further, as a result of enhancing the radiotherapy effect, a sufficient cancer treatment effect can be obtained with a smaller dose of radiation, so that this composition also acts as a radiation dose reducing agent in cancer treatment.
  • high-dose radiation therapy continues to cause side effects such as hematological toxicity, gastrointestinal toxicity, loss of appetite, malaise, and weight loss. In some cases, long-term treatment cannot be performed.However, if this composition is combined with radiation therapy, radiation dose can be reduced and side effects can be reduced.
  • Cancer treatment effect is improved.
  • the skin at the site irradiated with radiation exhibits strong dermatitis, causing skin disorders such as redness, dryness, skin peeling, blistering, and erosion, followed by pigmentation and joint contracture. 'Swelling of limbs, etc. may occur.
  • the composition is also useful as an agent for preventing or reducing side effects due to radiation, and particularly as an agent for preventing or reducing side effects on skin due to radiation.
  • radiotherapy enhancer means an agent that enhances (improves) radiosensitivity regardless of the mechanism of action (radiation sensitivity enhancer, radiosensitizer, or radiation sensitizer). Both points to ⁇ ⁇ ).
  • the radiation therapy contemplated by the present invention is also commonly used in the art and can be performed according to protocols known to those skilled in the art.
  • the radiation therapy includes cesium, iridium, iodine, or conoleto irradiation.
  • Radiation therapy may be whole body irradiation (for acute leukemia, malignant lymphoma, some solid cancers), but where the tumor is located, tissue (abdominal, lungs, liver, lymph nodes for solid cancer, It is preferable to irradiate locally on the head.
  • radiation therapy is performed in 2-3 minutes a day, divided into 25-30 times (approximately 5-6 weeks).
  • the radiotherapy enhancer of the present invention can be used as an adjunct in radiotherapy of malignant tumors that are not originally highly radiosensitive or malignant tumors that have acquired radiation resistance as a result of radiotherapy.
  • the radiotherapy enhancer of the present invention can reduce the radiation dose applied to the treatment by enhancing the radiosensitivity of tumor cells (for example, the conventional dose of 1Z2 to 1Z3). . Therefore, side effects (for example, stomatitis, bone marrow disorder, radiation ulcer, radiation pneumonia, skin disorder, etc.) that are inevitably associated with radiation therapy can be reduced.
  • the treatment period exposure time
  • the treatment period can be extended (for example, about 1.5 to 2 times longer) than the period determined by the normal protocol, an excellent antitumor effect can be obtained.
  • the radiotherapy enhancer of the present invention is administered at the time of radiotherapy. It is administered before or after therapy. Further, since the radiation enhancer of the present invention enhances the radiotherapy effect as described above, it may be used in combination with other antitumor agents. Examples of such antineoplastic agents include platinum drugs, taxane drugs, vinca alkaloid drugs, topoisomerase inhibitors, antimetabolites, alkylating agents, and the like.
  • cisplatin strength lupoplatin, oxalibratine, taquinol, taxotere, vincristine, vinblastine, vinorelbine, vindesine, irinotecan hydrochloride, topotecan, etoposide, te-poside, doxorubicin, gemcitabine, cytarabine, rimethotrexate,
  • fuamide fuamide
  • adriamycin mitomycin and the like
  • the anti-tumor agent is used in combination, it is used in consideration of the patient's age, sex, symptom's degree of side effects, contraindications, etc.
  • the radiotherapy enhancer of the present invention further contains oxonic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof for reducing side effects such as inflammation or diarrhea in the digestive tract when the composition is orally administered.
  • Oxonic acid ie 1, 4, 5, 6-tetrahydro-1,4,6-dioxo-1,3,5-triazine-1,2-carboxylic acid, naturally includes its keto-enol isomer.
  • Oxonic acid salts include both pharmacologically acceptable acid addition salts and basic compound salts.
  • Examples of the acid that can form the acid addition salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid, oxalic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citrate, and malon. Examples thereof include organic acids such as acids, methanesulfonic acid, and benzoic acid.
  • Examples of the basic compound that can form a pharmacologically acceptable basic compound salt include sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like. It can be illustrated. Of these, potassium salt is particularly preferred.
  • oxonic acid a substance that produces oxonic acid in vivo may be used.
  • the mixing ratio of oxonic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof is about 0.1 to 5 mol, preferably about 0.2 to 2 mol, relative to component (A) in the present invention composition. More preferably, it is about 1 mol.
  • component (A): component (B): oxonic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof (molar ratio) 1: 0.4: 1.
  • the amount to be added to the drug of the present invention is appropriately selected depending on the usage, patient age, gender and other conditions, disease severity, etc.In the case of oral administration, it is usually 0.1 to 1 kg / kg body weight per day. : LOOm The amount is about g, preferably about 0.5 to 40 mg.
  • the radiotherapy enhancer of the present invention is a conventional pharmaceutically acceptable carrier such as a filler, a bulking agent, a binder, a humectant, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, an excipient and the like. It can be in the form of a pharmaceutical preparation. Examples of this pharmaceutical preparation include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.), ointments and the like.
  • the tablets can be made into tablets with ordinary coatings, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, and multilayer tablets.
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cacao butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol, laminaran powder, etc.
  • disintegrants such as agar powder can be used.
  • a suppository for example, polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohol, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like can be used.
  • Capsules are usually prepared by mixing the active ingredient compound with the various carriers exemplified above and filling them into hard gelatin capsules, soft capsules and the like according to conventional methods.
  • liquids, emulsions and suspensions are sterilized, and when forming into these forms that are preferably isotonic with blood, widely known diluents can be used.
  • water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, polyethoxylated isostearyl Lucol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be used.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution may be contained in the pharmaceutical preparation, and normal solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc. may be added. It may be added.
  • colorants, preservatives, fragrances, flavors, sweeteners, and other pharmaceuticals may be included in the pharmaceutical preparation.
  • white petrolatum, norafine, glycerin, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicon, bentonite and the like can be used as a diluent.
  • the total amount of the components (A) and (B) to be contained in the above pharmaceutical preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually 1 to 70% by mass in the pharmaceutical preparation. Is good.
  • the administration method of the above-mentioned pharmaceutical preparation is determined according to various preparation forms that are not particularly limited, the patient's age, sex and other conditions, the degree of disease, and the like. It is particularly preferred to orally administer, for example, as tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules.
  • the dosage of the above pharmaceutical preparation is appropriately selected depending on the usage, patient age, gender and other conditions, disease severity, etc.
  • the active ingredient (A) is usually 0 per kg body weight per day.
  • Ingredient (B) should be about LOOmg, preferably about 0.5 ⁇ 30mg per body weight lkg per day 0.05 ⁇ : About LOOmg, preferably about 0.1 ⁇ 50mg It is good.
  • the pharmaceutical preparation can be administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • an excellent cancer treatment method can be provided. There is no particular limitation on the tumor that can be treated.
  • the enhancer of the present invention can increase the radiosensitivity even for cancers with low radiosensitivity, so that an improvement in radiotherapy effect can be expected.
  • head and neck cancer esophageal cancer, stomach cancer, colon, rectal cancer, liver cancer, gallbladder, bile duct cancer, spleen cancer, lung cancer, breast cancer, bladder cancer, prostate cancer, cervical cancer, brain tumor, malignant lymphoma, acute leukemia Chronic leukemia, medulloblastoma, retinoblastoma, neuroblastoma, Wilmsoma, Hodgkins disease, multiple myeloma, plasmacytoma, thymoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Ewing ( Ewing), thyroid cancer, ovarian cancer, salivary gland cancer, teratoma, malignant melanoma, glioma, renal cell carcinoma, osteosarcoma, etc., preferably head and neck cancer,
  • Test solution A mixture of tegafur, gimeracil and Okison potassium, respectively 0. 83 mg / mL, 0. 25mg / mL, 0. 82mg / mL [Konaru so [this 0.5 0/0 hydroxypropionic Pinot It was suspended in a remedy cellulose (HPMC) solution, stirred at room temperature for about 10 minutes, and then sonicated under ice-cooling to obtain 8.3 mg ZkgZ day (as Tegafur equivalent) of S-1 drug solution.
  • This dose of S-1 is the maximum non-toxic dose when orally administered to mice for 14 days.
  • (b) Radiation (X-ray) irradiation method Using an MBR-1505R2 irradiation device manufactured by Hitachi Medical Corporation, irradiation conditions (irradiation position) so that one irradiation per mouse is 2 Gy and 5 Gy. ), And local irradiation was performed on a human tumor strain transplanted into the right thigh of a mouse. In order to avoid whole body irradiation as a method of irradiation, mice were placed in a storage box made of lead so that only the right foot was exposed to radiation.
  • the above-mentioned S-1 drug solution was orally administered at a rate of 0.1 mL each for 14 days every day using a sonde for oral administration for 10 g body weight once a day.
  • the irradiation group was irradiated with 2 Gy and 5 Gy by the above method within about 1 hour after the administration of the S-1 drug solution on the first day and the eighth day of the test. Only 0.5% HPMC solution was orally administered for 14 days to the control group (non-irradiated, non-drug-administered group) and the tumor-bearing mice in the irradiation-only group according to the same method.
  • the tumor volume of each mouse in each group was calculated by the following formula 1, and before the start of the treatment experiment, the third day, the fifth day Day 8, Day 8 (1 week later), Day 11, Day 15 after the end of treatment (2 weeks later), Day 18, Day 22 (after 3 weeks), Day 25, Day 29 (4 Tumor volumes were calculated each week).
  • the tumor volume ratio (RTV) to the tumor volume at the start was determined, and the average RTV of each group was shown in FIG. 1 as the tumor growth curve.
  • the mean tumor growth inhibition rate (%) of each treatment group relative to the control group on the 15th day after the end of the treatment period and the 29th day after the end of the 4 weeks was obtained using Equation 2 and shown in Table 1. .
  • Tumor volume (mm 3 ) (major axis) X (minor axis) 2 X 1/2
  • Tumor growth inhibition rate [1 (mean tumor volume in treatment group) Z (mean tumor volume in control group)]
  • test solution I Tegafur, gimeracil, and potassium oxalate were suspended in 0.5% HPMC solution at 0.83 mg / mL, 0.25 mgZmL, and 0.82 mgZmL, respectively. The mixture was stirred for 10 minutes and then sonicated under ice cooling to obtain 8.3 mg ZkgZ days (as Tegafur equivalent) of S-1 chemical solution. This dose of S-1 is the maximum non-toxic dose when orally administered to mice for 14 days.
  • test solution II Tegafur and uracil were suspended in 0.5% HPMC solution at 1.75 mgZmL and 3.92 mg / mL, respectively, and stirred at room temperature for 20 minutes with a stirrer. Then, ultrasonic treatment was performed under ice cooling to obtain a UFT chemical solution of 17.5 mgZkgZ days (as Tegafur equivalent). This dose of UFT drug solution is the maximum non-toxic dose when orally administered to mice for 14 days.
  • (c) Radiation (X-ray) irradiation method Using an MBR-1505R2 irradiation device manufactured by Hitachi Medical Corporation, irradiation conditions (irradiation position) were set so that one irradiation per mouse was 2 Gy. And local irradiation was performed on a human tumor line transplanted into the right thigh of a mouse. In order to avoid whole-body irradiation, the mouse was placed in a lead-made storage box so that only the right foot was exposed to radiation.
  • the above S-1 and UFT drug solutions were orally administered at a rate of 0.1 mL each for 14 days every day using a sonde for oral administration for 10 g body weight once a day.
  • the irradiation group was irradiated with 2 Gy by the above method within about 1 hour after the administration of S-1 and UFT drug solution on the 1st and 8th days of the start of the study. Only 0.5% HPMC solution was orally administered to the control group (non-irradiated, non-drug-administered group) and the irradiation-only group of tumor-bearing mice for 14 days according to the same method.
  • the tumor volume of each mouse in each group was determined by the above-mentioned formula 1, and 15 days after the start of treatment experiment, 3rd day, 5th day, 8th day (1 week later), 11th day, after the end of administration. Tumor volumes were calculated on day (after 2 weeks), day 18, day 22 (after 3 weeks), day 25, and day 29 (after 4 weeks). Then, the tumor volume ratio (RTV) relative to the tumor volume at the start of the study in each group of mice was determined, and on the 15th day, 22nd day after the end of the treatment period, and 29th day after 4 weeks.
  • the average tumor growth inhibition rate (IR;%) of each treatment group relative to the control group obtained from the above-mentioned formula 2 was shown in Table 2.
  • Test results The results of a comparison of the combined effects of S-1 drug solution (8.3 mgZkg) and UFT drug solution (17.5 mgZkg) and X-ray irradiation with the maximum non-toxic dose in mice. — The combination with X-ray (2Gy) significantly increased the anti-tumor effect in one drug solution compared with the single group, but the anti-tumor effect in combination with X-ray irradiation was not significantly increased in the UFT drug solution. Katsutsu. That is, the composition of the present invention has an effect of enhancing radiotherapy, while the UFT chemical solution has the effect. The use was considered very weak. No serious side effects such as weight loss and skin damage were observed in mice in the S-1 drug and X-ray combination group.
  • the combination therapy of radiation and cisbratine is one of the therapies often used in the clinical field, and the effect of cisbratine in the combination therapy was examined.
  • test solution I A cisplatin solution (0.5 mg / mL) manufactured by Bristol-Myers Squibb was used as it was.
  • cisplatin 5 mg / kg, 0.1 mL was administered per 10 g of mouse body weight, and for the dose of 7.5 mg Zkg, 0.125 mL was administered per 10 g of mouse body weight.
  • (b) Radiation (X-ray) irradiation method Using an MBR-1505R2 irradiation device manufactured by Hitachi Medical Corporation, irradiation conditions (irradiation position) so that one irradiation per mouse is 2 Gy or 5 Gy. ), And local irradiation was performed on a human tumor strain transplanted into the right thigh of a mouse. In order to avoid whole body irradiation as a method of irradiation, mice were placed in a storage box made of lead so that only the right foot was exposed to radiation.
  • the body weight of day 1 mice was 10 g, and the tail vein was administered at a rate of 0.1 mL of cisplatin solution at 5 mgZkg and 0.125 mL at 7.5 mgZkg.
  • the irradiation group was irradiated with 2 Gy by the above method on the first and eighth days of the start of the test.
  • physiological saline was administered into the tail vein on the first day.
  • the tumor volume of each mouse in each group was determined by the above-mentioned formula 1, and before the start of the treatment experiment, the third day, the fifth day, the eighth day (after one week), the eleventh day, and 15 days after the end of the administration.
  • Day 2 (after 2 weeks), Day 18 and Day 22 (3 Tumor volumes were calculated on week 25), day 25, and day 29 (4 weeks later).
  • the tumor volume ratio (RTV) to the tumor volume at the start of the study in mice was determined, and the 15th day after the end of the treatment period and the 29th day after the end of the 4th week, each treatment group compared to the control group.
  • the average tumor growth inhibition rate (IR;%) was determined by the above formula 2 and shown in Table 3.
  • test solution 1 1: 0.5% hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) solution for tegafur, gimeracil, and potassium oxonate to be 0.70 mgZmL, 0.21 mg / mL, and 0.79 mg / mL, respectively.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • S-1 drug solution is the maximum non-toxic dose when administered orally for 14 days to mice transplanted with PAN-1.
  • test solution 1 2 5-Fluorouracil (5-FU; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was dissolved in physiological saline to a concentration of 1.5 mg / mL, and 0.45 micron Millipore The solution was sterilized by filtration to obtain 15 mgZkg of 5-FU chemical solution.
  • This dose of 5-FU is PAN-4 tumor transplant This is the maximum non-toxic dose when administered intravenously to mice on days 1 and 8.
  • test solution 1 Gemcitabine (2, 1 difluoro 1, 2, 3, 1 dideoxycytidine; manufactured by Sigma) was dissolved in physiological saline to 5 mg / mL. The solution was sterilized by filtration with a 45 micron filter to obtain a 50 mg Zkg gemcitabine drug solution.
  • This gemcitabine drug dose is the maximum non-toxic dose when administered intravenously on days 1 and 8 to PAN-4 tumor-transplanted mice.
  • (d) Radiation (X-ray) irradiation method Using an MBR-1505R2 irradiation device manufactured by Hitachi Medical Corporation, irradiation conditions (irradiation position) so that one irradiation per mouse is 2 Gy and 5 Gy. ), And local irradiation was performed on a human tumor strain transplanted into the right thigh of a mouse. In order to avoid whole body irradiation as a method of irradiation, mice were placed in a storage box made of lead so that only the right foot was exposed to radiation.
  • the drug administration group was orally administered using a sonde for daily administration for 14 days at a rate of 0. Administered.
  • intravenous administration is performed using an intravenous syringe at the rate of 0.1 mL each of the above-mentioned 5-FU drug solution and gemcitabine drug solution for 10 g body weight on days 1 and 8. It was administered internally.
  • the irradiation group was irradiated with 2 Gy and 5 Gy by the above method within about 1 hour after the administration of each drug solution on the first day and the eighth day of the test. Only 0.5% HPMC solution was orally administered for 14 days to the tumor-bearing mice in the control group (non-irradiated, non-drug-administered group) and the irradiation-only group according to the same method.
  • the tumor volume of each mouse in each group was determined by the above-mentioned formula 1, and 15 days after the start of treatment experiment, 3rd day, 5th day, 8th day (1 week later), 11th day, after the end of administration. Tumor volumes were calculated on day (after 2 weeks), day 18, day 22 (after 3 weeks), day 25, and day 29 (after 4 weeks).
  • PAN—4 shares The tumor volume ratio (RTV) to the tumor volume at the start of the tumor was determined, and the mean tumor growth inhibition rate of each treatment group relative to the control group on the 15th, 22nd and 29th days after the end of the treatment period ( %) was calculated by the above-mentioned formula 2 and shown in Table 4.
  • combination therapy with S-1 drug solution and radiation in human spleen cancer strains is practiced as an on-site medical treatment.
  • gemcitabine and radiation combination therapy are effective. It was suggested to be a useful treatment.
  • Total 131 Omg Suppository was prepared according to the conventional method at the above blending ratio

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Abstract

　本発明は、癌放射線療法と併用して放射線量を低減でき、副作用も軽減できる放射線治療増強剤に関する。 　（Ａ）テガフール及び（Ｂ）ギメラシルを含有する放射線治療増強剤。

Description

放射線治療増強剤
技術分野
[0001] 本発明は、癌放射線療法と併用して放射線量を低減でき、副作用も軽減できる放 射線治療増強剤に関する。
背景技術
[0002] 従来から、癌 (悪性腫瘍）に対する治療として外科的療法、化学療法、免疫療法、 温熱療法及び放射線療法が行われている。 Stage III〜IV期の進行した胃癌、結 腸，直腸癌、膝癌、頭頸部癌、食道癌、肺癌及び乳癌等様々な癌種では放射線治 療が施行されることが多いが、放射線単独（現在の臨床での総放射線量として 40〜 60Gy)では、血液系毒性や口渴と!、つた消化器系副作用のため長期的な施行が困 難とされ、そのため臨床効果 (抗腫瘍効果)も充分とは言えない。高い抗腫瘍効果を 得るため、最近では化学療法剤と放射線の併用による化学放射線療法が標準的治 療の一つとして取り入れられ、放射線単独或いは化学療法単独に比して治療成績が 良好であると言われている（非特許文献 1)。例えば、頭頸部癌ではカルボブラチン Zフルォロウラシルと放射線の併用（非特許文献 2)やシスブラチンと放射線の併用 ( 非特許文献 3)が、食道癌ではフルォロウラシル Zシスブラチンと放射線との併用（非 特許文献 4)が、脾癌ではフルォロウラシルと放射線の併用（非特許文献 5)が、非小 細胞肺癌ではシスブラチン Zビンブラスチンと放射線の併用（非特許文献 6)が、放 射線単独治療よりも有意に生存期間を延長することが開示されている。また直腸癌で は手術後に chemoradiotherapyを施行した患者のほうが、しない患者よりも再発率が 低くまた生存期間も長いことが報告されている (非特許文献 7)。しかしながら、従来の 化学療法剤と放射線療法との併用は、化学療法剤自体の副作用もあるため、その結 果医療行為の中断を余儀なくさせる場合がある。また、副作用の軽減効果について は十分満足できる効果が得られて 、な 、。
放射線治療による治療効果を低下させることなく放射線量を低減させて副作用を軽 減させる放射線増感剤に関しては様々な試みがなされている。例えば、ある種の-ト ロイミダゾール誘導体は放射線増感剤として知られており、ミソニダゾール及びエタ- ダゾール等の化合物が開発されてきたが、増感活性が得られる用量では神経毒性が 強すぎること等から、実用には至っていない。放射線抵抗性腫瘍の治療において、 放射線感受性を増強する薬剤の併用が望まれるが、報告されている放射線感受性 増強剤 (放射線増感剤等)の多くは、この神経毒性が開発上での問題となっている。 非特許文献 1 international Journal of Clinical Oncology, Vol. 9, No. 6 , (2004) :414-490
非特許文献 2 : Calais et al. , J. Natl. Cancer Inst. 91 (1999) : 2081— 2086 非特許文献 3 :Jeremic B, et al. , J. Clin. Oncol. 18 (2000) : 1458— 1464 非特許文献 4:A1— Sarraf M, et al. , J. Clin. Oncol. 15 (1997) : 277- 284 非特許文献 5 : Moertel CG, et al. , Cancer 48 (1981) : 1705- 1710 非特許文献 6 : Sause W, et al. , Chest 117 (2000) : 358- 364
非特許文献 7 :Tveit KM, et al. , Br. J. Cancer 84 (1997) : 1130- 1135 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] しかしながら、従来の化学療法剤と放射線治療との併用は、化学療法剤自体の副 作用もあるため、副作用の軽減効果については十分満足できる効果が得られていな い。
従って本発明の目的は、癌放射線療法と併用して放射線量を低減できるとともに、 副作用も軽減できる放射線治療増強剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0004] そこで本発明者は、種々の物質の放射線治療増強作用を検討してきたところ、従 来、抗腫瘍剤として知られて!/ヽる下記成分 (A)及び (B)を含有する組成物が優れた 放射線治療増強作用を有し、放射線治療法と併用することにより放射線量を低減で き、かつ副作用も軽減できることを見出し、本発明を完成した。
[0005] すなわち、本発明は、（A)テガフール及び (B)ギメラシルを含有する放射線治療増 強剤を提供するものである。
また、本発明は、上記放射線治療増強剤と放射線を併用することを特徴とする癌放 射線療法を提供するものである。
さらに、本発明は、（A)テガフール及び (B)ギメラシルの放射線治療増強剤製造の ための使用を提供するものである。
発明の効果
[0006] 本発明の放射線治療増強剤を放射線療法と併用すれば、より少な!/、放射線量で 優れた癌治療効果が得られ、かつ副作用も軽減できるため、長期的かつ有効な癌治 療が可能となる。
図面の簡単な説明
[0007] [図 1]開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比 (Relative Tumor Volume)を示す 図である。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本発明の放射線治療増強剤に用いられる成分 (A)、テガフールは、生体内で活性 化を受けて活性本体である 5—フルォロウラシル (以下、「5—FU」と称する）を放出 する 5— FUのプロドラッグであり、 5— FUにおける毒性、副作用等を軽減した優れた 抗腫瘍剤として知られている。本発明の放射線治療増強剤に用いられる成分 (B)、 ギメラシルは、例えば特開昭 62— 155215号公報記載の方法によって製造できる。 ギメラシルは、肝臓に多く分布する 5— FU異化代謝酵素のジヒドロピリミジンデヒドロ ゲナーゼ (DPD)を選択的に拮抗阻害することにより、その結果、血中及び腫瘍組織 内 5— FUを高濃度で長時間持続させる作用を有することが知られている。しかしな がら、これらの組成物が放射線治療の増強作用を有することは知られていない。
[0009] 成分 (A)及び（B)の配合割合はモル比で 1 : 0. 1〜5が好ましぐ 1 : 0. 2〜0. 8が さらに好ましぐ 1 : 0. 4が特に好ましい。
[0010] 成分 (A)及び (B)を含有する組成物と放射線治療とを併用すれば、放射線治療単 独の場合に比べて放射線による癌治療効果が顕著に増強される。従って、当該組成 物は、放射線治療増強剤として有用である。また、放射線治療効果が増強される結 果、より少ない放射線量で十分な癌治療効果が得られるので、この組成物は癌治療 における放射線量軽減剤としても作用する。さらに、従来は、高用量の放射線治療を 継続すると、血液毒性、消化器毒性、食欲不振、倦怠感、体重減少等の副作用が生 じるため長期治療ができないケースがあつたが、この組成物と放射線療法とを併用す れば、放射線量が低減でき、副作用も軽減できるため、より長期の放射線治療が可 能となり、結果として癌治療効果が向上する。また、放射線治療を施した場合、放射 線を照射した部位の皮膚が強い皮膚炎を呈し、発赤、乾燥、皮膚剥離、水疱、びら ん等の皮膚障害を生じ、後に色素沈着や関節の拘縮 '手足のむくみ等がおこること があるが、当該組成物を併用することにより、放射線による皮膚の副作用を予防又は 軽減することが可能となる。従って、当該組成物は、放射線による副作用予防又は軽 減剤、特に、放射線による皮膚の副作用予防又は軽減剤としても有用である。
なお、本明細書で用いる「放射線治療増強剤」とは、作用機序のいかんに拘わらず 、放射線感受性を増強（向上)する薬剤 (放射線感受性増強剤、放射線増感剤また は放射線感作剤とも ヽぅ)を指す。
[0011] また、本発明で企図される放射線療法は、当該技術分野で一般に用いられており、 当業者に知られているプロトコルに従って、実施することができる。例えば、セシウム、 イリジウム、ョード、またはコノ レト照射が前記放射線療法に含まれる。放射線療法は 、全身照射 (急性白血病、悪性リンパ腫、一部の固形癌に対して)であってもよいが、 腫瘍のある箇所、組織 (固形癌に対して腹部、肺、肝臓、リンパ節、頭部等）に局所 的に照射するのが好ましい。典型的には、放射線療法は、一日 2〜3分で、 25〜30 回 (約 5〜6週間）に分けて行われる。
本発明の放射線治療増強剤は、元来放射線感受性の高くない悪性腫瘍、或いは 放射線治療の結果として放射線耐性を獲得した悪性腫瘍の放射線療法において、 補助剤として併用できる。また、本発明の放射線治療増強剤は、腫瘍細胞の放射線 感受性を増強することによって、治療に適用される放射線量を低減する（例えば、従 来の 1Z2〜1Z3の量に低減する）ことができる。従って、放射線療法に必然的に伴 う、放射線障害による副作用（例えば、口内炎、骨髄障害、放射線潰瘍、放射線肺炎 、皮膚障害等)を軽減できる。さらに、治療期間 (暴露時間)を通常のプロトコルで定 められた期間よりも延長する（例えば、 1. 5倍〜 2倍程度延長する）ことができるため、 優れた抗腫瘍効果が得られる。
[0012] 本発明の放射線治療増強剤は、放射線治療時に投与されるものであり、放射線治 療の前又は後に投与される。また、本発明の放射線増強剤は、前記のように放射線 治療効果を増強するので、他の抗腫瘍剤と併用してもよい。カゝかる抗腫瘍剤としては 、プラチナ系薬剤、タキサン系薬剤、ビン力アルカロイド系薬剤、トポイソメラーゼ阻害 剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤等が挙げられる。より具体的には、シスブラチン、力 ルポプラチン、ォキザリブラチン、タキノール、タキソテーレ、ビンクリスチン、ビンブラ スチン、ビノレルビン、ビンデシン、塩酸イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テ -ポシ ド、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シタラビン、メトトレキサート、ァリムタ、シクロフォス フアミド、アドリアマイシン、マイトマイシン等の 1種又は 2種以上が挙げられる。なお、 当該抗腫瘍剤を併用するときは、患者の年齢、性別、症状'副作用の程度、配合禁 忌等を考慮して併用される。
また、本発明の放射線治療増強剤においては、当該組成物を経口投与する際の 消化管における炎症又は下痢等の副作用軽減のために、更にォキソン酸又はその 薬理学的に許容される塩を含有することができる。ォキソン酸、即ち 1, 4, 5, 6—テト ラヒドロ一 4, 6—ジォキソ一 1, 3, 5—トリァジン一 2—カルボン酸には、そのケト一ェ ノール異性体が当然に包含される。ォキソン酸の塩類には薬理学的に許容される酸 付加塩及び塩基性化合物塩の両者が含まれる。該酸付加塩を形成し得る酸としては 、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シユウ酸、コハク酸、マレイン 酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸 等の有機酸を例示できる。また薬理学的に許容される塩基性化合物塩を形成し得る 塩基性ィ匕合物としては、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化カルシウム 、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を例示できる。その中でも、カリウム塩が特に好 ましい。また、ォキソン酸として、生体内においてォキソン酸を産生する物質を用いて も構わない。ォキソン酸又はその薬理学的に許容される塩の配合割合としては、本発 明組成物中、成分 (A)に対し、 0. 1〜5モル程度、好ましくは 0. 2〜2モル程度、より 好ましくは 1モル程度とすることが好ましい。特に好ましくは、成分 (A)：成分 (B)：ォ キソン酸又はその薬理学的に許容される塩 (モル比） = 1 : 0. 4 : 1である。また、本発 明薬剤への配合量としては、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等 により適宜選択されるが、通常経口投与の場合、 1日当り体重 lkg当り 0. 1〜： LOOm g程度、好ましくは 0. 5〜40mg程度とするのがよい。
本発明の放射線治療増強剤は、薬学的に許容される担体、例えば充填剤、増量剤 、結合剤、保湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、賦形剤等を用いて通常の医薬製 剤の形態とすることができる。この医薬製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁 剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤 (液剤、懸濁剤等)、軟膏剤等が挙げ られる。錠剤の形態に成形するに際しては、例えば乳糖、白糖、塩ィ匕ナトリウム、ブド ゥ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の賦形 剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶 液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビ -ルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナ ラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸ェ ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩 壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第 4級アンモ -ゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿 剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケィ酸等の吸着剤、精製タルク 、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さら に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸 溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の 形態に成形するに際しては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物 油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール 等の結合剤、ラミナラン末、カンテン末等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成 形するに際しては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級 アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤 は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼ ラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。注射剤として調製する場合 、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かっ血液と等張であるのが好ましぐこれらの 形態に成形するに際しては、希釈剤として公知のものを広く使用でき、例えば水、ェ チルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、ポリエトキシ化イソステアリルァ ルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、こ の場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを 医薬製剤中に含有せしめてもよぐまた通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を 添加してもよい。さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他 の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態に 成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、ノラフィン、グリセリン、セル ロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。
[0014] 上記の医薬製剤中に含有されるべき成分 (A)及び (B)の合計量は、特に限定され ず広範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中 1〜70質量％とするのがよい。
[0015] 上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなぐ各種製剤形態、患者の年齢、性別そ の他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、 乳剤、顆粒剤及びカプセル剤として経口投与するのが特に好ま ヽ。
上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等 により適宜選択されるが、通常経口投与の場合、有効成分である成分 (A)は 1日当り 体重 lkg当り 0. 1〜： LOOmg程度、好ましくは 0. 5〜30mg程度とするのがよぐ成分 (B)は 1日当り体重 lkg当り 0. 05〜： LOOmg程度、好ましくは 0. l〜50mg程度とす るのがよい。また、上記医薬製剤は 1日に 1〜4回に分けて投与することができる。 本発明組成物と放射線を併用することにより、優れた癌治療方法が提供できる。当 該治療方法が可能な腫瘍としては、特に制限はない。特に、放射線感受性の高いと される癌に適しているが、感受性の低いとされる癌でも本発明の増強剤は、放射線感 受性を高めうるので放射線治療効果の向上が期待できる。例えば、頭頸部癌、食道 癌、胃癌、結腸，直腸癌、肝臓癌、胆のう，胆管癌、脾癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、前立 腺癌、子宮頸癌、脳腫瘍、悪性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、髄芽細胞腫、 網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、ウィルムス (Wilms)腫、 Hodgkins病、多発性骨髄 腫、形質細胞腫、胸腺腫、基底細胞癌、偏平上皮癌、ユーイング (Ewing)腫、甲状 腺癌、卵巣癌、唾液腺癌、奇形腫、悪性黒色腫、神経膠腫、腎細胞癌、骨肉腫等が 挙げられ、好ましくは頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸'直腸癌、肝臓癌、肺癌、膝癌、 乳癌であり、より好ましくは頭頸部癌、食道癌、肝臓癌、肺癌、膝癌等の治癒切除が 困難な癌種であり、特に好ましくは肺癌、膝癌である。
実施例
[0016] 以下、試験例及び比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが本発明はこれ らに限定されるものではない。
[0017] 試験例 1
(a)被験液の調製:テガフール、ギメラシル及びォキソン酸カリウムをそれぞれ 0. 83 mg/mL、 0. 25mg/mL、 0. 82mg/mL【こなるよう【こ 0. 50/0ヒドロキシプロピノレメ チルセルロース (HPMC)溶液に懸濁し、室温で約 10分間攪拌したのち氷冷下で超 音波処理して、 8. 3mgZkgZ日（テガフール換算量として）の S— 1薬液を得た。こ の S—1薬液の用量はマウスに 14日間経口投与したときの最大無毒性用量である。
[0018] (b)放射線 (X線)照射の方法：日立メディコ社製の MBR— 1505R2型放射線照射 装置を用いて、マウス当たり一回の照射が 2Gy及び 5Gyになるよう照射条件 (照射位 置)を設定し、マウスの右大腿部に移植したヒト腫瘍株に対して局所照射を行った。 照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右 足のみ放射線に暴露されるようにした。
[0019] (c)試験：生後 5〜6週齢の BALBZcA— nuマウスの右大腿部に、前もって同系統 のマウス背部皮下に移植して増殖させて 、たヒト肺癌株 (LC- 11及び Lu— 99)を摘 出して生理食塩液中で約 2mm角にハサミで細片化したものを、移植針を使って皮下 移植し、少なくとも 1〜2週間飼育した後、各群（1群 6匹)の腫瘍体積、標準偏差 . D. )とも出来る限り均等になるように対照群、放射線単独群、薬剤単独群及び薬剤と 放射線併用群を設定した後、薬剤投与及び放射線照射を開始した。薬剤投与群は 1日 1回の割合で体重 10gに対し、上記の S— 1薬液をそれぞれ 0. lmLの割合で 14 日間連日で経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。放射線照射群は試験開始の 1日目と 8日目に、 S— 1薬液を投与した後の約 1時間以内に、上記の方法によって 2 Gy及び 5Gyを照射した。対照群 (非放射線照射、非薬剤投与群)及び放射線照射 単独群の担癌マウスには 0. 5%HPMC液のみを同じ方法に従って 14日間経口投 与した。
[0020] 各群の各マウスの腫瘍体積は下記の数式 1で求め、治療実験開始前、 3日目、 5日 目、 8日目（1週後）、 11日目、投与終了後の 15日目（2週後）、 18日目、 22日目（3 週後）、 25日目、 29日目（4週後）にそれぞれ腫瘍体積を算出した。 LC— 11株では 開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比 (Relative Tumor Volume ;RTV)を求 め、各群の平均 RTVを腫瘍増殖曲線として図 1に示した。 Lu— 99株においては治 療期間終了後の 15日目及び 4週経過後の 29日目における対照群に対する各治療 群の平均腫瘍増殖阻害率 (％)を数式 2で求め表 1に示した。
[0021] (数式 1)
腫瘍体積 (mm3) = (長径） X (短径) 2 X 1/2
[0022] (数式 2)
腫瘍増殖阻害率 (IR, %) = [1 （治療群の平均腫瘍体積) Z (対照群の平均腫瘍 体積) ]
[0023] [表 1] ヒト肺癌株 L u -'9 9に対する S— 1と放射線 （X線） の併用効果
Figure imgf000011_0001
5 0 70. 1
* IUT検定にて S-1単独に比べて有意な上乗せ効果 {P=0. 0119)
$ 2Gyの放射線群に比べて有意な効果増強 (Pく 0. 01)
[0024] (d)試験の結果: LC— 11腫瘍に対して 2Gy及び 5Gyの X線照射では 15日目で各 々45. 5%、 58. 3%、 29曰目では各々 23%、 58%の抗腫瘍効果を示した。 S— 1 単独では 15日目で 43%、 29日目で 28%の抗腫瘍効果であった力 2Gyの X線照 射を併用することによって 15日目では 61%、 29日目では 68%の抗腫瘍効果を示し 、 X線の抗腫瘍効果を有意に増加させた。この効果は 5Gyの X線照射単独の抗腫瘍 効果に匹敵し、すなわち本発明組成物を併用することにより低用量の X線照射で高 用量の X線照射と同等の効果をもたらすことが判明した。 LU— 99腫瘍を用いた検討 にお ヽても、 2Gyの X線照射で ίま 15曰目で 44. 7%, 29曰目で 44. 60/0の抗腫瘍効 果を示し、 S—1単独投与では 15日目で 43. 3%、 29日目で 45. 3%の抗腫瘍効果 であったのに対し、 2Gyの X線と S— 1を併用することによって 15日目では 60. 5%、 29日目では 61. 4%の抗腫瘍効果を示し、有意な効果増強を示した。この併用の抗 腫瘍効果は 5Gy単独の抗腫瘍効果（15日目で 58. 0%、 29日目で 70. 1%)に匹敵 することから、この株に於いても S—1を併用することにより低用量の X線照射で高用 量の X線照射の効果をもたらすことが判った。また、 S— 1薬液と X線併用群のマウス において、体重減少、皮膚障害等の重篤な副作用は認められな力つた。
[0025] 試験例 2
(a)被験液の調製 I：テガフール、ギメラシル及びォキソン酸カリウムをそれぞれ 0. 83 mg/mL, 0. 25mgZmL、 0. 82mgZmLになるように 0. 5%HPMC溶液に懸濁 し、室温で約 10分間攪拌したのち氷冷下で超音波処理して、 8. 3mgZkgZ日（テ ガフール換算量として）の S— 1薬液を得た。この S— 1薬液の用量はマウスに 14日 間経口投与したときの最大無毒性用量である。
[0026] (b)被験液の調製 II：テガフール及びゥラシルをそれぞれ 1. 75mgZmL、 3. 92mg /mLになるように 0. 5%HPMC溶液に懸濁し、室温で 20分間スターラーにて攪拌 した後、氷冷下で超音波処理して、 17. 5mgZkgZ日（テガフール換算量として）の UFT薬液を得た。この UFT薬液の用量はこれをマウスに 14日間経口投与する時の 最大無毒性量である。
[0027] (c)放射線 (X線)照射の方法：日立メディコ社製の MBR— 1505R2型放射線照射 装置を用いて、マウス当たり一回の照射が 2Gyになるよう照射条件 (照射位置)を設 定し、マウスの右大腿部に移植したヒト腫瘍株に対して局所照射を行った。照射の方 法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右足のみ放 射線に暴露されるようにした。
[0028] (d)試験：生後 5〜6週齢の BALBZcA— nuマウスの右大腿部に、前もって同系統 のマウス背部皮下に移植して増殖させていたヒト肺癌 LC— 11株を摘出して生理食 塩液中で約 2mm角にハサミで細片化したものを、移植針を使って皮下移植し、少な くとも 1〜2週間飼育したのち、各群（1群 6匹)の腫瘍体積、標準偏差 . D. )とも出 来る限り均等になるように対照群、放射線単独群、薬剤単独群及び薬剤と放射線併 用群を設定した後、薬剤投与及び放射線照射を開始した。薬剤投与群は 1日 1回の 割合で体重 10gに対し上記の S— 1及び UFT薬液をそれぞれ 0. lmLの割合で 14 日間連日で経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。放射線照射群は試験開始の 1日目と 8日目に、 S— 1及び UFT薬液を投与した後の約 1時間以内に、上記の方法 によって 2Gyを照射した。対照群 (非放射線照射、非薬剤投与群)及び放射線照射 単独群の担癌マウスには 0. 5% HPMC溶液のみを同じ方法に従って 14日間経口 投与した。
[0029] 各群の各マウスの腫瘍体積は前記の数式 1で求め、治療実験開始前、 3日目、 5日 目、 8日目（1週後）、 11日目、投与終了後の 15日目（2週後）、 18日目、 22日目（3 週後）、 25日目、 29日目（4週後）にそれぞれ腫瘍体積を算出した。そして各群のマ ウスの試験開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比 (Relative Tumor Volume ; RTV)を求め、治療期間終了後の 15日目、 22日目及び 4週経過後の 29日目におけ る対照群に対する各治療群の平均腫瘍増殖阻害率 (IR; %)を前記数式 2で求め表 2に示した。
[0030] [表 2] ヒト肺衝 L C— 1 1株における S— 1及ぴ U F Tと X線照射との併用効果
Figure imgf000013_0001
[0031] (e)試験の結果:マウスにおける最大無毒性量の S— 1薬液（8. 3mgZkg)及び UF T薬液 (17. 5mgZkg)と X線照射との併用効果を比較検討した結果、 S— 1薬液で は X線（2Gy)との併用により単独群に比べて有意に抗腫瘍効果が増強したが、 UF T薬液では X線照射との併用による抗腫瘍効果の増強は余り見られなカゝつた。即ち、 本発明組成物では放射線治療増強作用が見られるのに対し、 UFT薬液ではその作 用は非常に弱いものと考えられた。また、 S—1薬液と X線併用群のマウスにおいて、 体重減少、皮膚障害等の重篤な副作用は認められなかった。
[0032] 比較例 1 (シスブラチンの放射線治療増強作用）
肺癌治療にぉ 、て、放射線とシスブラチンの併用療法は臨床現場でよく用いられ ている療法の一つであり、当該併用療法におけるシスブラチンの効果について検証 した。
(a)被験液の調製 I：ブリストルマイヤーズスクイブ社製のシスプラチン液（0. 5mg/ mL)をそのまま使用した。シスプラチン 5mg/kgの用量に対してはマウス体重 10g 当たり 0. lmLを、 7. 5mgZkgの用量に対してはマウス体重 10g当たり 0. 125mL を投与した。
[0033] (b)放射線 (X線)照射の方法：日立メディコ社製の MBR— 1505R2型放射線照射 装置を用いて、マウス当たり一回の照射が 2Gy又は 5Gyになるよう照射条件 (照射位 置)を設定し、マウスの右大腿部に移植したヒト腫瘍株に対して局所照射を行った。 照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右 足のみ放射線に暴露されるようにした。
[0034] (c)試験：生後 5〜6週齢の BALBZcA— nuマウスの右大腿部に、前もって同系統 のマウス背部皮下に移植して増殖させていたヒト肺癌 LC— 11株を摘出して生理食 塩液中で約 2mm角にハサミで細片化したものを、移植針を使って皮下移植し、少な くとも 1〜2週間前飼育したのち、各群（1群 6匹)の腫瘍体積、標準偏差 . D. )とも 出来る限り均等になるように対照群、放射線単独群、薬剤単独群及び薬剤と放射線 併用群を設定した後、薬剤投与及び放射線照射を開始した。薬剤投与群は day 1〖こ マウスの体重 10gに対し、 5mgZkgの場合はシスプラチン液 0. lmLの割合で、 7. 5mgZkgの場合は同液を 0. 125mLの割合で尾静脈投与した。放射線照射群は試 験開始の 1日目と 8日目に、上記の方法によって 2Gyを照射した。対照群 (非放射線 照射、非薬剤投与群)及び放射線照射単独群の担癌マウスには 1日目に生理食塩 水を尾静脈内投与した。
[0035] 各群の各マウスの腫瘍体積は前記の数式 1で求め、治療実験開始前、 3日目、 5日 目、 8日目（1週後）、 11日目、投与終了後の 15日目（2週後）、 18日目、 22日目（3 週後）、 25日目、 29日目（4週後）にそれぞれ腫瘍体積を算出した。そしてマウスの 試験開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比 (Relative Tumor Volume ;RTV) を求め、治療期間終了後の 15日目及び 4週経過後の 29日目における対照群に対 する各治療群の平均腫瘍増殖阻害率 (IR; %)を前記数式 2で求め表 3に示した。
[表 3] シスブラチンによる放射線照射の治療増強作用
Figure imgf000015_0001
[0037] (c)試験の結果:シスプラチンの 5mgZkg及び 7. 5mgZkgに 2Gyの X線照射を併 用してもシスブラチン単独に比べて抗腫瘍効果の増強は見られず、ヒト肺癌 LC一 11 株を用いた一連の検討の中ではシスブラチンの放射線治療増強作用は非常に弱い と思われた。
[0038] 試験例 3
(a)被験液の調製一 1：テガフール、ギメラシル及びォキソン酸カリウムをそれぞれ 0. 70mgZmL、0. 21mg/mL, 0. 79mg/mLになるように 0. 5%ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース（HPMC)溶液に懸濁し、室温で約 10分間攪拌したのち氷冷下 で超音波処理して、 7. Omg/kgZ日（テガフール換算量として）の S— 1薬液を得た 。この S—1薬液の用量は PAN— 1腫瘍移植マウスに 14日間経口投与したときの最 大無毒性用量である。
[0039] (b)被験液の調整一 2 : 5—フルォロウラシル（5— FU ;和光純薬社製）を 1. 5mg/ mLになるように生理食塩水に溶解し、 0. 45ミクロンのミリポアフィルターでろ過減菌 し、 15mgZkgの 5— FU薬液を得た。この 5— FU薬液の用量は PAN— 4腫瘍移植 マウスに 1日目及び 8日目に静脈内投与したときの最大無毒性用量である。
[0040] (c)被験液の調整一 3：ゲムシタビン（ 2， 一ジフルォロ一 2，， 3， 一ジデォキシシチジ ン；シグマ社製）を 5mg/mLになるように生理食塩水に溶解し、 0. 45ミクロンフィル ターでろ過滅菌し、 50mgZkgのゲムシタビン薬液を得た。このゲムシタビン薬液の 用量は PAN— 4腫瘍移植マウスに 1日目および 8日目に静脈内投与したときの最大 無毒性用量である。
[0041] (d)放射線 (X線)照射の方法：日立メディコ社製の MBR— 1505R2型放射線照射 装置を用いて、マウス当たり一回の照射が 2Gy及び 5Gyになるよう照射条件 (照射位 置)を設定し、マウスの右大腿部に移植したヒト腫瘍株に対して局所照射を行った。 照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右 足のみ放射線に暴露されるようにした。
[0042] (e)試験：生後 5〜6週齢の BALBZcA— nuマウスの右大腿部に、前もって同系統 のマウス背部皮下に移植して増殖させていたヒト脾癌株 (PAN— 4)を摘出して生理 食塩液中で約 2mm角にハサミで細片化したものを、移植針を使って皮下移植し、少 なくとも 1〜2週間前飼育した後、各群（1群 6匹)の腫瘍体積、標準偏差 (S. D. )とも 出来る限り均等になるように対照群、放射線単独群、薬剤単独群及び薬剤と放射線 併用群を設定した後、薬剤投与及び放射線照射を開始した。薬剤投与群は S— 1薬 液の場合は、 1日 1回の割合で体重 10gに対し、上記の S— 1薬液をそれぞれ 0. lm Lの割合で 14日間連日投与用ゾンデを用いて経口投与した。 5— FU及びゲムシタ ビンの場合は、 1日目と 8日目に体重 10gに対し上記の 5— FU投与薬液及びゲムシ タビン投与薬液を各々 0. lmLの割合で静注用シリンジを用いて静脈内投与した。 放射線照射群は試験開始の 1日目と 8日目に、各薬液を投与した後の約 1時間以内 に、上記の方法によって 2Gy及び 5Gyを照射した。対照群 (非放射線照射、非薬剤 投与群)及び放射線照射単独群の担癌マウスには 0. 5%HPMC液のみを同じ方法 に従って 14日間経口投与した。
[0043] 各群の各マウスの腫瘍体積は前記の数式 1で求め、治療実験開始前、 3日目、 5日 目、 8日目（1週後）、 11日目、投与終了後の 15日目（2週後）、 18日目、 22日目（3 週後）、 25日目、 29日目（4週後）にそれぞれ腫瘍体積を算出した。 PAN— 4株では 開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比 (Relative Tumor Volume ;RTV)を求 め、治療期間終了後の 15日目、 22日目および 29日目における対照群に対する各 治療群の平均腫瘍増殖阻害率 (％)を前記数式 2で求め、表 4に示した。
[表 4]
ヒト腌癌 P AN— 4株に対する放射線 （X線） の併用効果
群 X線量 薬剤量 N 腫瘍増殖阻害率 （IR) (%)
(Gy) (mg/kg) 15日目 22曰目 29日目
X線 2 ― 6 12. 3 19. 7 26. 5
5 ― 6 36. 1 61. 3 61. 4
S-1 ― 7. 0 6 17. 0 38. 2 40. 4
S - 1 +X線 2 7. 0 6 39. 9 56. 0 68. 3
5-FU 一 15 6 12. 4 16. 8 29. 2
5 - FU+X線 2 15 6 15. 8 27. 5 36. 9 ゲムシタビン ― 50 6 39. 8 51. 1 51. 1 ゲムシタピン- 線 2 50 6 40. 0 62. 3 63. 9 (f)試験の結果: PAN— 4腫瘍に対して 2Gy及び 5Gyの X線照射では 15日目で各 々12. 30/0、 36. 10/0、 22曰目で ίま各々 19. 7%, 61. 3%, 29曰目で ίま各々 26. 5 %、 61. 4%の抗腫瘍効果を示した。 S— 1単独では 15日目で 17. 0%、 22日目で 3 8. 2%、 29日目で 40. 4%の抗腫瘍効果であった力 2Gyの X線照射を併用するこ とによって 15日目では 39. 9%、 22日目では 56%、 29日目では 68. 3%の抗腫瘍 効果を示し、 X線の効果を有意に増力 tlさせた。この効果は 5Gyの X線照射単独の抗 腫瘍効果に匹敵し、すなわち本発明組成物を併用することにより低用量の X線照射 で高用量の X線照射の効果をもたらすことが判明した。また、 3— 1薬液と 線併用群 のマウスにおいて、体重減少、皮膚障害等の重篤な副作用は認められな力つた。一 方、 5— FUの場合、単独では 15曰目で 12. 4%、 22曰目で 16. 8%、 29曰目で 29 . 2%の抗腫瘍効果であり、 2Gyの X線照射と併用してもその効果は 15日目で 15.8 %、 22日目で 27. 5%、 29日目で 36. 9%と著明な併用効果は見られな力つた。ま たゲムシタビンの場合においても、単独での抗腫瘍効果が 15日目で 39.8%、 22日 目で 51. 1%、 29日目で 51. 1%であったのに対し、 2Gyとの X線照射との併用によ つても強い併用効果は見られず、 15日目で 40%、 22日目で 62. 3%、 29日目で 63 . 9%であった。
以上の結果から、ヒト脾癌株における S—1薬液と放射線との併用療法は、実地医 療として行われて 、る 5— FUと放射線併用療法ゃゲムシタビンと放射線併用療法の それに比べて効力が高ぐ有用な治療法と示唆された。
[0046] 製造例 1 錠剤
テガフール 3 Omg
ギメラシル 18mg
デンプン 1 1 Omg
マグネシウムスラマレ一卜 17mg
乳 糖 4 Omg
i 215mg 上記配合割合で、常法に従い、 1錠当り 215mgの錠剤を調製した。
[0047] 製造例 2 錠剤
テガフール 50 mg
ギメラシル 8 mg
乳 糖 45 mg
結晶セルロース 2 Omg
マグネシウムステアレート 5mg
タルク 4m g
メチルセルロース 1 Omg
A =4-
□ B「 142mg 上記配合割合で、常法に従い、 1錠当り 142mgの錠剤を調製した。
[0048] 製造例 3 錠剤 テガフール 40 mg
1 2mg
ォキソン酸カリウム 3 9 mg
乳 糖 5 4mg
結晶セルロース 2 0 mg
5 mg
タルク 3mg
メチルセルロース 1 Omg
合 計 8 3mg 上記配合割合で、常法に従い _錠当り 183mgの錠剤を調製した 製造例 4 顆粒剤
テガフール 20 Omg
58 mg
乳 糖 34 Omg
コーンスターチ 45 Omg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1 Omg
合 計 1058mg 上記配合割合で、常法に従い、顆粒剤を調製した。
製造例 5 坐剤 テガフール 30 Omg
11 Omg
ウイテツブゾール W— 35 90 Omg
合 計 131 Omg 上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した

Claims

請求の範囲
[1] (A)テガフール及び (B)ギメラシルを含有する放射線治療増強剤。
[2] 請求項 1記載の成分 (A)及び (B)の配合割合がモル比換算で 1： 0. 4である請求 項 1記載の放射線治療増強剤。
[3] 癌放射線療法と併用するためのものである請求項 1又は 2記載の放射線治療増強 剤。
[4] 肺癌又は脾癌に対する放射線療法と併用するためのものである請求項 1又は 2記 載の放射線治療増強剤。
[5] 請求項 1又は 2記載の放射線治療増強剤と放射線を併用することを特徴とする癌 放射線療法。
[6] 請求項 1又は 2記載の放射線治療増強剤と放射線を併用することを特徴とする肺 癌又は脾癌に対する放射線療法。
[7] (A)テガフール及び (B)ギメラシルの放射線治療増強剤製造のための使用。
[8] 請求項 7記載の放射線治療増強剤における成分 (A)及び (B)の配合割合がモル 比換算で 1 : 0. 4である請求項 7記載の放射線治療増強剤製造のための使用。
[9] 癌放射線療法と併用するためのものである請求項 7記載の使用。
[10] 肺癌又は脾癌に対する放射線療法と併用するためのものである請求項 7記載の使 用。
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