KR20080000628A

KR20080000628A - 방사선 치료 증강제

Info

Publication number: KR20080000628A
Application number: KR1020077025045A
Authority: KR
Inventors: 마사카즈 후쿠시마
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2005-04-01
Filing date: 2006-03-31
Publication date: 2008-01-02
Also published as: TWI434700B; EP1864683B1; US20130101680A1; AU2006231808A1; DE602006016576D1; US20090281105A1; CN101155600B; CA2603809C; EP1864683A4; ES2348996T3; JPWO2006106983A1; KR101065932B1; EP1864683A1; AU2006231808B2; CA2603809A1; TW200716180A; WO2006106983A1; US20080275071A1; CN101155600A; JP4956423B2

Abstract

본 발명은 암 방사선요법과 병용하여 방사선량을 저감할 수 있고, 부작용도 경감할 수 있는 방사선 치료 증강제에 관한 것이다.

(A) 테가푸르 및 (B) 기메라실을 함유하는 방사선 치료 증강제.

Description

방사선 치료 증강제{Radiotherapy enhancer}

종래부터 암(악성종양)에 대한 치료로서 외과적요법, 화학요법, 면역요법, 온열요법 및 방사선요법이 행해지고 있다. Stage Ⅲ~Ⅳ기의 진행된 위암, 결장/직장암, 췌장암, 두경부암, 식도암, 폐암 및 유방암 등 각종 암 종에서는 방사선 치료가 시행되는 경우가 많으나, 방사선 단독(현재의 임상에서의 총 방사선량으로서 40~60 Gy)으로는, 혈액계 독성이나 구갈(口渴)과 같은 소화기계 부작용 때문에 장기적인 시행이 곤란해져, 그로 인해 임상효과(항종양효과)도 충분하다고는 할 수 없다. 높은 항종양효과를 얻기 위해, 최근에는 화학요법제와 방사선의 병용에 의한 화학 방사선요법이 표준적 치료의 하나로서 도입되어, 방사선 단독 또는 화학요법 단독에 비해서 치료성적이 양호하다고 일컬어지고 있다(비특허문헌 1). 예를 들면, 두경부암에서는 카르보플라틴/플루오로우라실과 방사선의 병용(비특허문헌 2)이나 시스플라틴과 방사선의 병용(비특허문헌 3)이, 식도암에서는 플루오로우라실/시스플라틴과 방사선의 병용(비특허문헌 4)이, 췌장암에서는 플루오로우라실과 방사선의 병용(비특허문헌 5)이, 비소세포 폐암에서는 시스플라틴/빈블라스틴과 방사선의 병용(비특허문헌 6)이, 방사선 단독 치료보다도 유의하게 생존기간을 연장하는 것이 개시되어 있다. 또한 직장암에서는 수술 후에 화학 방사선요법(chemoradiotherapy)을 시행한 환자 쪽이, 하지 않는 환자보다도 재발률이 낮고 또한 생존기간도 긴 것이 보고되어 있다(비특허문헌 7). 그러나, 종래의 화학요법제와 방사선요법의 병용은, 화학요법제 자체의 부작용도 있으므로, 그 결과 의료행위를 부득이하게 중단하게 되는 경우가 있다. 또한, 부작용의 경감효과에 대해서는 충분히 만족할만한 효과가 얻어지고 있지 않다.

방사선 치료에 의한 치료효과를 저하시키는 일 없이 방사선량을 저감시켜 부작용을 경감시키는 방사선 증감제에 관해서는 다양한 시도가 행해지고 있다. 예를 들면, 어떤 종의 니트로이미다졸 유도체는 방사선 증감제로서 알려져 있고, 미소니다졸 및 에타니다졸 등의 화합물이 개발되어 왔으나, 증감활성이 얻어지는 용량에서는 신경독성이 너무 강한 점 등으로부터, 실용에는 이르지 못하고 있다. 방사선 저항성 종양의 치료에 있어서, 방사선 감수성을 증강하는 약제의 병용이 요망되나, 보고되어 있는 방사선 감수성 증강제(방사선 증감제 등)의 대부분은, 이 신경독성이 개발상에서의 문제가 되고 있다.

비특허문헌 1: International Journal of Clinical Oncology, Vol. 9, No. 6, (2004): 414-490

비특허문헌 2: Calais et al., J. Natl. Cancer Inst. 91(1999): 2081-2086

비특허문헌 3: Jeremic B, et al., J. Clin. Oncol. 18(2000): 1458-1464

비특허문헌 4: Al-Sarraf M, et al., J. Clin. Oncol. 15(1997): 277-284

비특허문헌 5: Moertel CG, et al., Cancer 48(1981): 1705-1710

비특허문헌 6: Sause W, et al., Chest 117(2000): 358-364

비특허문헌 7: Tveit KM, et al., Br. J. Cancer 84(1997): 1130-1135

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

그러나, 종래의 화학요법제와 방사선 치료의 병용은 화학요법제 자체의 부작용도 있으므로, 부작용의 경감효과에 대해서는 충분히 만족할만한 효과가 얻어지고 있지 않다.

따라서 본 발명의 목적은, 암 방사선요법과 병용하여 방사선량을 저감할 수 있는 동시에, 부작용도 경감할 수 있는 방사선 치료 증강제를 제공하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

이에 본 발명자는 각종 물질의 방사선 치료 증강작용을 검토해 온 결과, 종래, 항종양제로서 알려져 있는 하기 성분(A) 및 (B)를 함유하는 조성물이 우수한 방사선 치료 증강작용을 가져, 방사선 치료법과 병용함으로써 방사선량을 저감할 수 있으며, 또한 부작용도 경감할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.

즉 본 발명은, (A) 테가푸르(tegafur) 및 (B) 기메라실(gimeracil)을 함유하는 방사선 치료 증강제를 제공하는 것이다.

또한 본 발명은, 상기 방사선 치료 증강제와 방사선을 병용하는 것을 특징으로 하는 암 방사선요법을 제공하는 것이다.

추가로 본 발명은, (A) 테가푸르 및 (B) 기메라실의 방사선 치료 증강제 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.

발명의 효과

본 발명의 방사선 치료 증강제를 방사선요법과 병용하면, 보다 적은 방사선량으로 우수한 암 치료효과를 얻을 수 있으며, 또한 부작용도 경감할 수 있으므로, 장기적이며 또한 유효한 암 치료가 가능해진다.

도면의 간단한 설명

도 1은 개시시의 암 종양체적에 대한 종양체적비(Relative Tumor Volume)를 나타내는 도면이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 방사선 치료 증강제에 사용되는 성분(A) 테가푸르는, 생체 내에서 활성화를 받아 활성 본체인 5-플루오로우라실(이하, 「5-FU」라고 칭한다)을 방출하는 5-FU의 프로드러그로서, 5-FU에 있어서의 독성, 부작용 등을 경감한 우수한 항종양제로서 알려져 있다. 본 발명의 방사선 치료 증강제에 사용되는 성분(B) 기메라실은, 예를 들면 일본국 특허공개 소62-155215호 공보 기재의 방법에 따라 제조할 수 있다. 기메라실은 간장에 많이 분포하는 5-FU 이화대사 효소(catabolizing enzyme)의 디히드로피리미딘 데히드로게나아제(DPD)를 선택적으로 길항저해함으로써, 그 결과, 혈중 및 종양 조직 내 5-FU를 고농도로 장시간 지속시키는 작용을 갖는 것이 알려져 있다. 그러나, 이들 조성물이 방사선 치료의 증강작용을 갖는 것은 알려져 있지 않다.

성분(A) 및 (B)의 배합비율은 몰비로 1:0.1~5가 바람직하고, 1:0.2~0.8이 더욱 바람직하며, 1:0.4가 특히 바람직하다.

성분(A) 및 (B)를 함유하는 조성물과 방사선 치료를 병용하면, 방사선 치료 단독의 경우에 비해서 방사선에 의한 암 치료효과가 현저하게 증강된다. 따라서, 해당 조성물은 방사선 치료 증강제로서 유용하다. 또한, 방사선 치료효과가 증강되는 결과, 보다 적은 방사선량으로 충분한 암 치료효과가 얻어지므로, 이 조성물은 암 치료에 있어서 방사선량 경감제로서도 작용한다. 또한, 종래는 고용량의 방사선 치료를 계속하면, 혈액독성, 소화기독성, 식욕부진, 권태감, 체중감소 등의 부작용이 생기므로 장기 치료가 불가능한 경우도 있었으나, 이 조성물과 방사선요법을 병용하면, 방사선량을 저감할 수 있고, 부작용도 경감할 수 있으므로, 보다 장기의 방사선 치료가 가능해지고, 결과적으로 암 치료효과가 향상된다. 또한 방사선 치료를 실시한 경우, 방사선을 조사한 부위의 피부가 강한 피부염을 나타내, 발적, 건조, 피부 박리, 수포, 미란(erosion) 등의 피부 장애가 생기고, 후에 색소침착이나 관절의 구축(joint contracture), 손발의 부종 등이 일어나는 경우가 있으나, 해당 조성물을 병용함으로써, 방사선에 의한 피부의 부작용을 예방 또는 경감하는 것이 가능해진다. 따라서, 해당 조성물은 방사선에 의한 부작용 예방 또는 경감제, 특히 방사선에 의한 피부의 부작용 예방 또는 경감제로서도 유용하다.

또한, 본 명세서에서 사용하는 「방사선 치료 증강제」란, 작용 메커니즘에 상관없이, 방사선 감수성을 증강(향상)하는 약제(방사선 감수성 증강제, 방사선 증감제 또는 방사선 감작제라고도 한다)를 가리킨다.

또한, 본 발명에서 기도되는 방사선요법은 해당 기술분야에서 일반적으로 사용되고 있어, 당업자에게 알려져 있는 프로토콜에 따라서 실시할 수 있다. 예를 들면 세슘, 이리듐, 요오드, 또는 코발트 조사가 상기 방사선요법에 포함된다. 방사선요법은 전신 조사(급성 백혈병, 악성 림프종, 일부의 고형암에 대해서)여도 되나, 종양의 어느 개소, 조직(고형암에 대해서 복부, 폐, 간장, 림프절, 두부 등)에 국소적으로 조사하는 것이 바람직하다. 전형적으로는, 방사선요법은 1일 2~3분으로 25~30회(약 5~6주간)에 나누어 행해진다.

본 발명의 방사선 치료 증강제는, 원래 방사선 감수성이 높지 않은 악성 종양, 또는 방사선 치료의 결과로서 방사선 내성을 획득한 악성 종양의 방사선요법에 있어서 보조제로서 병용할 수 있다. 또한, 본 발명의 방사선 치료 증강제는, 종양 세포의 방사선 감수성을 증강함으로써, 치료에 적용되는 방사선량을 저감하는(예를 들면, 종래의 1/2~1/3의 양으로 저감하는) 것이 가능하다. 따라서, 방사선요법에 필연적으로 수반되는, 방사선 장애에 의한 부작용(예를 들면, 구내염, 골수 장애, 방사선 궤양, 방사선 폐렴, 피부 장애 등)을 경감할 수 있다. 추가로, 치료기간(폭로시간)을 통상의 프로토콜로 정해진 기간보다도 연장하는(예를 들면, 1.5배~2배 정도 연장하는) 것이 가능하므로, 우수한 항종양효과가 얻어진다.

본 발명의 방사선 치료 증강제는, 방사선 치료시에 투여되는 것으로, 방사선 치료 전 또는 후에 투여된다. 또한, 본 발명의 방사선 증강제는 상기와 같이 방사선 치료효과를 증강하므로, 다른 항종양제와 병용해도 된다. 이러한 항종양제로서는 플라티나계 약제, 탁산계 약제, 빈카알카로이드계 약제, 토포이소머라아제 저해제, 대사길항제, 알킬화제 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 택솔, 택소테레, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 염산 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 테니포시드, 독소루비신, 겜시타빈, 시타라빈, 메토트렉세이트, 알림타, 시클로포스파미드, 아드리아마이신, 미토마이신 등의 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다. 또한, 해당 항종양제를 병용할 때는 환자의 연령, 성별, 증상/부작용의 정도, 배합금기 등을 고려하여 병용된다.

또한, 본 발명의 방사선 치료 증강제에 있어서는, 해당 조성물을 경구투여할 때의 소화관에 있어서의 염증 또는 설사 등의 부작용 경감을 위해, 추가로 옥손산(oxonic acid) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 옥손산, 즉 1,4,5,6-테트라히드로-4,6-디옥소-1,3,5-트리아진-2-카르복실산에는, 그의 케토-에놀 이성체가 당연히 포함된다. 옥손산의 염류에는 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 염기성 화합물염의 양쪽이 포함된다. 상기 산 부가염을 형성할 수 있는 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산, 옥살산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 구연산, 말론산, 메탄설폰산, 안식향산 등의 유기산을 예시할 수 있다. 또한 약리학적으로 허용되는 염기성 화합물염을 형성할 수 있는 염기성 화합물로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 등을 예시할 수 있다. 그 중에서도, 칼륨염이 특히 바람직하다. 또한, 옥손산으로서 생체 내에 있어서 옥손산을 생산하는 물질을 사용해도 상관없다. 옥손산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 배합비율로서는, 본 발명 조성물 중 성분(A)에 대해서 0.1~5 몰 정도, 바람직하게는 0.2~2 몰 정도, 보다 바람직하게는 1 몰 정도로 하는 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는 성분(A):성분(B):옥손산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염(몰비)=1:0.4:1이다. 또한, 본 발명 약제로의 배합량으로서는 용법, 환자의 연령, 성별 기타 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절히 선택되나, 통상 경구투여의 경우, 1일당 체중 1 ㎏당 0.1~100 ㎎ 정도, 바람직하게는 0.5~40 ㎎ 정도로 하는 것이 좋다.

본 발명의 방사선 치료 증강제는, 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 충전제, 증량제, 결합제, 보습제, 붕괴제, 계면활성제, 활택제, 부형제 등을 사용하여 통상의 의약 제제의 형태로 할 수 있다. 이 의약 제제로서는, 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제 등), 연고제 등을 들 수 있다. 정제의 형태로 성형할 때에는, 예를 들면 젖당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단미시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 건조전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 젖당 등의 붕괴제, 백당, 스테아린, 카카오버터, 수소첨가유 등의 붕괴억제제, 제4급 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 젖당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제, 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 사용할 수 있다. 추가로 정제는 필요에 따라서 통상의 제피를 실시한 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴 피포정(gelatin-encapsulated tablet), 장용피정, 필름 코팅정 또는 이중정, 다층정으로 할 수 있다. 환제의 형태로 성형할 때에는, 예를 들면 포도당, 젖당, 전분, 카카오버터, 경화식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제, 아라비아고무 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나란 분말, 한천 분말 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다. 좌제의 형태로 성형할 때에는, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세리드 등을 사용할 수 있다. 캡슐제는 통상적인 방법에 따라 통상 유효성분 화합물을 상기에서 예시한 각종 담체와 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등에 충전하여 조제된다. 주사제로서 조제하는 경우, 액제, 유제 및 현탁제는 살균되고, 또한 혈액과 등장(等張)인 것이 바람직하고, 이들의 형태로 성형할 때에는, 희석제로서 공지의 것을 넓게 사용할 수 있으며, 예를 들면 물, 에틸알코올, 마크로골, 프로필렌글리콜, 폴리에톡시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다. 또한 이 경우, 등장성의 용액을 조제하는데 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 의약 제제 중에 함유시켜도 되고, 또한 통상의 용해보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가해도 된다. 추가로 필요에 따라서 착색제, 보존재, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 기타 의약품을 의약 제제 중에 함유시켜도 된다. 페이스트, 크림 및 겔의 형태로 성형할 때에는, 희석제로서 예를 들면 백색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 사용할 수 있다.

상기의 의약 제제 중에 함유되어야 하는 성분(A) 및 (B)의 합계량은, 특별히 한정되지 않아 광범위하게 적절히 선택되나, 통상 의약 제제 중 1~70 질량%로 하는 것이 좋다.

상기 의약 제제의 투여방법은 특별히 제한은 없고, 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별 기타 조건, 질환의 정도 등에 따라서 결정된다. 예를 들면 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제로서 경구투여하는 것이 특히 바람직하다.

상기 의약 제제의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별 기타 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절히 선택되나, 통상 경구투여의 경우, 유효성분인 성분(A)는 1일당 체중 1 ㎏당 0.1~100 ㎎ 정도, 바람직하게는 0.5~30 ㎎ 정도로 하는 것이 좋고, 성분(B)는 1일당 체중 1 ㎏당 0.05~100 ㎎ 정도, 바람직하게는 0.1~50 ㎎ 정도로 하는 것이 좋다. 또한, 상기 의약 제제는 1일에 1~4회로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명 조성물과 방사선을 병용함으로써, 우수한 암 치료방법을 제공할 수 있다. 해당 치료방법이 가능한 종양으로서는, 특별히 제한은 없다. 특히, 방사선 감수성이 높다고 여겨지는 암에 적합하나, 감수성이 낮다고 여겨지는 암이더라도 본 발명의 증강제는 방사선 감수성을 높일 수 있으므로 방사선 치료효과의 향상을 기대할 수 있다. 예를 들면 두경부암, 식도암, 위암, 결장/직장암, 간장암, 담낭/담관암, 췌장암, 폐암, 유방암, 방광암, 전립선암, 자궁경부암, 뇌종양, 악성 림프종, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 수아세포종, 망막아세포종, 신경아세포종, 빌름스종양(Wilm's tumor), 호지킨병(Hodgkin's disease), 다발성골수종, 형질세포종, 흉선종, 기저세포암, 편평상피암, 유잉종양(Ewing's tumor), 갑상선암, 난소암, 타액선암, 기형종, 악성 흑색종, 신경교종, 신세포암, 골육종 등을 들 수 있고, 바람직하게는 두경부암, 식도암, 위암, 결장/직장암, 간장암, 폐암, 췌장암, 유방암이며, 보다 바람직하게는 두경부암, 식도암, 간장암, 폐암, 췌장암의 치유 절제가 곤란한 암종이고, 특히 바람직하게는 폐암, 췌장암이다.

이하, 시험예 및 비교예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

시험예 1

(a) 피험액의 조제: 테가푸르, 기메라실 및 옥손산 칼륨을 각각 0.83 ㎎/mL, 0.25 ㎎/mL, 0.82 ㎎/mL가 되도록 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 용액에 현탁하고, 실온에서 약 10분간 교반한 후 빙냉하에서 초음파 처리하여, 8.3 ㎎/㎏/일(테가푸르 환산량으로서)의 S-1 약액을 얻었다. 이 S-1 약액의 용량은 마우스에 14일간 경구투여했을 때의 최대 무독성 용량이다.

(b) 방사선(X선) 조사의 방법: 히타치 메디컬사제의 MBR-1505R 2형 방사선 조사장치를 사용하고, 마우스당 1회의 조사가 2 Gy 및 5 Gy가 되도록 조사조건(조사위치)을 설정하여, 마우스의 오른쪽 대퇴부에 이식한 인간 종양주에 대해서 국소 조사를 행하였다. 조사의 방법으로서 전신 조사를 피하기 위해, 납으로 만들어진 수납 상자에 마우스를 넣어 오른쪽 다리만 방사선에 폭로되도록 하였다.

(c) 시험: 생후 5~6주령의 BALB/cA-nu 마우스의 오른쪽 대퇴부에, 사전에 동계통의 마우스 등부 피하에 이식하여 증식시키고 있었던 인간 폐암주(LC-11 및 Lu-99)를 적출하여 생리식염액 중에서 약 가로 세로 2 ㎜로 가위로 세편화(細片化)한 것을, 이식바늘을 사용하여 피하이식하고, 1~2주간 이상 사육한 후, 각 군(1군 6마리)의 종양체적, 표준편차(S. D.) 모두 최대한 균등해지도록 대조군, 방사선 단독군, 약제 단독군 및 약제와 방사선 병용군을 설정한 후, 약제 투여 및 방사선 조사를 개시하였다. 약제 투여군은 1일 1회의 비율로 체중 10 g에 대해, 상기의 S-1 약액을 각각 0.1 mL의 비율로 14일간 연일 경구투여용 존데를 사용하여 경구투여하였다. 방사선 조사군은 시험 개시의 1일째와 8일째에, S-1 약액을 투여한 후 약 1시간 이내에, 상기의 방법에 따라 2 Gy 및 5 Gy를 조사하였다. 대조군(비방사선 조사, 비약제 투여군) 및 방사선 조사 단독군의 담암 마우스(tumor-bearing mouse)에는 0.5% HPMC액만을 같은 방법에 따라서 14일간 경구투여하였다.

각 군의 각 마우스의 종양체적은 하기의 수학식 1로 구하고, 치료실험 개시 전 3일째, 5일째, 8일째(1주 후), 11일째, 투여 종료 후 15일째(2주 후), 18일째, 22일째(3주 후), 25일째, 29일째(4주 후)에 각각 종양체적을 산출하였다. LC-11주에서는 개시시의 종양체적에 대한 종양체적비(Relative Tumor Volume; RTV)를 구하고, 각 군의 평균 RTV를 종양 증식 곡선으로서 도 1에 나타내었다. Lu-99주에 있어서는 치료기간 종료 후 15일째 및 4주 경과 후 29일째에 있어서의 대조군에 대한 각 치료군의 평균 종양 증식 저해율(IR; %)을 수학식 2로 구하여 표 1에 나타내었다.

(d) 시험의 결과: LC-11 종양에 대해서 2 Gy 및 5 Gy의 X선 조사에서는 15일째에서 각각 45.5%, 58.3%, 29일째에서는 각각 23%, 58%의 항종양효과를 나타내었다. S-1 단독으로는 15일째에서 43%, 29일째에서 28%의 항종양효과였으나, 2 Gy의 X선 조사를 병용함으로써 15일째에서는 각각 61%, 29일째에서는 68%의 항종양효과를 나타내어, X선의 항종양효과를 유의하게 증가시켰다. 이 효과는 5 Gy의 X선 조사 단독의 항종양효과에 필적하는 것으로, 즉 본 발명 조성물을 병용함으로써 저용량의 X선 조사로 고용량의 X선 조사와 동등한 효과를 가져오는 것이 판명되었다. LU-99 종양을 사용한 검토에 있어서도, 2 Gy의 X선 조사로는 15일째에서 44.7%, 29일째에서 44.6%의 항종양효과를 나타내고, S-1 단독 투여로는 15일째에서 43.3%, 29일째에서 45.3%의 항종양효과였던 것에 대해, 2 Gy의 X선과 S-1을 병용함으로써 15일째에서는 60.5%, 29일째에서는 61.4%의 항종양효과를 나타내, 유의한 효과 증강을 나타내었다. 이 병용의 항종양효과는 5 Gy 단독의 항종양효과(15일째에서 58.0%, 29일째에서 70.1%)에 필적하는 점으로부터, 이 주(株)에 있어서도 S-1을 병용함으로써 저용량의 X선 조사로 고용량의 X선 조사의 효과를 가져오는 것이 판명되었다. 또한, S-1 약액과 X선 병용군의 마우스에 있어서, 체중감소, 피부 장애 등의 심각한 부작용은 인정되지 않았다.

시험예 2

(a) 피험액의 조제 Ⅰ: 테가푸르, 기메라실 및 옥손산 칼륨을 각각 0.83 ㎎/mL, 0.25 ㎎/mL, 0.82 ㎎/mL가 되도록 0.5% HPMC 용액에 현탁하고, 실온에서 약 10분간 교반한 후 빙냉하에서 초음파 처리하여, 8.3 ㎎/㎏/일(테가푸르 환산량으로서)의 S-1 약액을 얻었다. 이 S-1 약액의 용량은 마우스에 14일간 경구투여했을 때의 최대 무독성 용량이다.

(b) 피험액의 조제 Ⅱ: 테가푸르 및 우라실을 각각 1.75 ㎎/mL, 3.92 ㎎/mL가 되도록 0.5% HPMC 용액에 현탁하고, 실온에서 약 20분간 스터러로 교반한 후, 빙냉하에서 초음파 처리하여, 17.5 ㎎/㎏/일(테가푸르 환산량으로서)의 UFT 약액을 얻었다. 이 UFT 약액의 용량은 이것을 마우스에 14일간 경구투여했을 때의 최대 무독성 용량이다.

(c) 방사선(X선) 조사의 방법: 히타치 메디컬사제의 MBR-1505R 2형 방사선 조사장치를 사용하고, 마우스당 1회의 조사가 2 Gy가 되도록 조사조건(조사위치)을 설정하여, 마우스의 오른쪽 대퇴부에 이식한 인간 종양주에 대해서 국소 조사를 행하였다. 조사의 방법으로서 전신 조사를 피하기 위해, 납으로 만들어진 수납 상자에 마우스를 넣어 오른쪽 다리만 방사선에 폭로되도록 하였다.

(d) 시험: 생후 5~6주령의 BALB/cA-nu 마우스의 오른쪽 대퇴부에, 사전에 동계통의 마우스 등부 피하에 이식하여 증식시키고 있었던 인간 폐암 LC-11주를 적출하여 생리식염액 중에서 약 가로 세로 2 ㎜로 가위로 세편화한 것을, 이식바늘을 사용하여 피하이식하고, 1~2주간 이상 사육한 후, 각 군(1군 6마리)의 종양체적, 표준편차(S. D.) 모두 최대한 균등해지도록 대조군, 방사선 단독군, 약제 단독군 및 약제와 방사선 병용군을 설정한 후, 약제 투여 및 방사선 조사를 개시하였다. 약제 투여군은 1일 1회의 비율로 체중 10 g에 대해 상기의 S-1 및 UFT 약액을 각각 0.1 mL의 비율로 14일간 연일 경구투여용 존데를 사용하여 경구투여하였다. 방사선 조사군은 시험 개시의 1일째와 8일째에, S-1 및 UFT 약액을 투여한 후 약 1시간 이내에, 상기의 방법에 따라 2 Gy를 조사하였다. 대조군(비방사선 조사, 비약제 투여군) 및 방사선 조사 단독군의 담암 마우스에는 0.5% HPMC 용액만을 같은 방법에 따라서 14일간 경구투여하였다.

각 군의 각 마우스의 종양체적은 상기의 수학식 1로 구하고, 치료실험 개시 전 3일째, 5일째, 8일째(1주 후), 11일째, 투여 종료 후 15일째(2주 후), 18일째, 22일째(3주 후), 25일째, 29일째(4주 후)에 각각 종양체적을 산출하였다. 그리고 각 군의 마우스의 시험 개시시의 종양체적에 대한 종양체적비(Relative Tumor Volume; RTV)를 구하고, 치료기간 종료 후 15일째, 22일째 및 4주 경과 후 29일째에 있어서의 대조군에 대한 각 치료군의 평균 종양 증식 저해율(IR; %)을 상기 수학식 2로 구하여 표 2에 나타내었다.

(e) 시험의 결과: 마우스에 있어서의 최대 무독성 용량의 S-1 약액(8.3 ㎎/㎏) 및 UFT 약액(17.5 ㎎/㎏)과 X선 조사의 병용효과를 비교 검토한 결과, S-1 약액으로는 X선(2 Gy)과의 병용에 의해 단독군에 비해서 유의하게 항종양효과가 증강되었으나, UFT 약액으로는 X선 조사와의 병용에 의한 항종양효과의 증강은 그다지 보이지 않았다. 즉, 본 발명 조성물에서는 방사선 치료 증강작용이 보이는 것에 대해, UFT 약액으로는 그 작용은 매우 약한 것으로 생각된다. 또한, S-1 약액과 X선 병용군의 마우스에 있어서 체중감소, 피부 장애 등의 심각한 부작용은 인정되지 않았다.

비교예 1(시스플라틴의 방사선 치료 증강작용)

폐암 치료에 있어서, 방사선과 시스플라틴의 병용요법은 임상 현장에서 자주 사용되고 있는 요법의 하나로, 해당 병용요법에 있어서의 시스플라틴의 효과에 대해서 검증하였다.

(a) 피험액의 조제 Ⅰ: 브리스톨마이어즈 스퀴브사제의 시스플라틴액(0.5 ㎎/mL)을 그대로 사용하였다. 시스플라틴 5 ㎎/㎏의 용량에 대해서는 마우스 체중 10 g당 0.1 mL를, 7.5 ㎎/㎏의 용량에 대해서는 마우스 체중 10 g당 0.125 mL를 투여하였다.

(b) 방사선(X선) 조사의 방법: 히타치 메디컬사제의 MBR-1505R 2형 방사선 조사장치를 사용하고, 마우스당 1회의 조사가 2 Gy 또는 5 Gy가 되도록 조사조건(조사위치)을 설정하여, 마우스의 오른쪽 대퇴부에 이식한 인간 종양주에 대해서 국소 조사를 행하였다. 조사의 방법으로서 전신 조사를 피하기 위해, 납으로 만들어진 수납 상자에 마우스를 넣어 오른쪽 다리만을 방사선에 폭로되도록 하였다.

(c) 시험: 생후 5~6주령의 BALB/cA-nu 마우스의 오른쪽 대퇴부에, 사전에 동계통의 마우스 등부 피하에 이식하여 증식시키고 있었던 인간 폐암 LC-11주를 적출하여 생리식염액 중에서 약 가로 세로 2 ㎜로 가위로 세편화한 것을, 이식바늘을 사용하여 피하이식하고, 1~2주간 이상 사육한 후, 각 군(1군 6마리)의 종양체적, 표준편차(S. D.) 모두 최대한 균등해지도록 대조군, 방사선 단독군, 약제 단독군 및 약제와 방사선 병용군을 설정한 후, 약제 투여 및 방사선 조사를 개시하였다. 약제 투여군은 1일째에 마우스의 체중 10 g에 대해, 5 ㎎/㎏의 경우는 시스플라틴액 0.1 mL의 비율로, 7.5 ㎎/㎏의 경우는 동액을 0.125 mL의 비율로 꼬리정맥 투여하였다. 방사선 조사군은 시험 개시의 1일째와 8일째에, 상기의 방법에 따라 2 Gy를 조사하였다. 대조군(비방사선 조사, 비약제 투여군) 및 방사선 조사 단독군의 담암 마우스에는 1일째에 생리식염수를 꼬리정맥 내 투여하였다.

각 군의 각 마우스의 종양체적은 상기의 수학식 1로 구하고, 치료실험 개시 전 3일째, 5일째, 8일째(1주 후), 11일째, 투여 종료 후 15일째(2주 후), 18일째, 22일째(3주 후), 25일째, 29일째(4주 후)에 각각 종양체적을 산출하였다. 그리고 마우스의 시험 개시시의 종양체적에 대한 종양체적비(Relative Tumor Volume; RTV)를 구하고, 치료기간 종료 후 15일째 및 4주 경과 후 29일째에 있어서의 대조군에 대한 각 치료군의 평균 종양 증식 저해율(IR; %)을 상기 수학식 2로 구하여 표 3에 나타내었다.

(c) 시험의 결과: 시스플라틴의 5 ㎎/㎏ 및 7.5 ㎎/㎏에 2 Gy의 X선 조사를 병용해도 시스플라틴 단독에 비해서 항종양효과의 증강은 보이지 않아, 인간 폐암 LC-11주를 사용한 일련의 검토를 통해서는 시스플라틴의 방사선 치료 증강작용은 매우 약한 것으로 생각되었다.

시험예 3

(a) 피험액의 조제-1: 테가푸르, 기메라실 및 옥손산 칼륨을 각각 0.70 ㎎/mL, 0.21 ㎎/mL, 0.79 ㎎/mL가 되도록 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 용액에 현탁하고, 실온에서 약 10분간 교반한 후 빙냉하에서 초음파 처리하여, 7.0 ㎎/㎏/일(테가푸르 환산량으로서)의 S-1 약액을 얻었다. 이 S-1 약액의 용량은 PAN-1 종양 이식 마우스에 14일간 경구투여했을 때의 최대 무독성 용량이다.

(b) 피험액의 조제-2: 5-플루오로우라실(5-FU; 와코 순약사제)을 1.5 ㎎/mL가 되도록 생리식염수에 용해하고, 0.45 미크론의 밀리포어 필터로 여과 감균하여, 15 ㎎/㎏의 5-FU 약액을 얻었다. 이 5-FU 약액의 용량은 PAN-4 종양 이식 마우스에 1일째 및 8일째에 정맥 내 투여했을 때의 최대 무독성 용량이다.

(c) 피험액의 조제-3: 겜시타빈(2′-디플루오로-2′,3′-디데옥시시티딘; 시그마사제)을 5 ㎎/mL가 되도록 생리식염수에 용해하고, 0.45 미크론 필터로 여과 감균하여, 50 ㎎/㎏의 겜시타빈 약액을 얻었다. 이 겜시타빈 약액의 용량은 PAN-4 종양이식 마우스에 1일째 및 8일째에 정맥 내 투여했을 때의 최대 무독성 용량이다.

(d) 방사선(X선) 조사의 방법: 히타치 메디컬사제의 MBR-1505R 2형 방사선 조사장치를 사용하고, 마우스당 1회의 조사가 2 Gy 및 5 Gy가 되도록 조사조건(조사위치)을 설정하여, 마우스의 오른쪽 대퇴부에 이식한 인간 종양주에 대해서 국소 조사를 행하였다. 조사의 방법으로서 전신 조사를 피하기 위해, 납으로 만들어진 수납 상자에 마우스를 넣어 오른쪽 다리만을 방사선에 폭로되도록 하였다.

(e) 시험: 생후 5~6주령의 BALB/cA-nu 마우스의 오른쪽 대퇴부에, 사전에 동계통의 마우스 등부 피하에 이식하여 증식시키고 있었던 인간 췌장암주(PAN-4)를 적출하여 생리식염액 중에서 약 가로 세로 2 ㎜로 가위로 세편화한 것을, 이식바늘을 사용하여 피하이식하고, 1~2주간 이상 사육한 후, 각 군(1군 6마리)의 종양체적, 표준편차(S. D.) 모두 최대한 균등해지도록 대조군, 방사선 단독군, 약제 단독군 및 약제와 방사선 병용군을 설정한 후, 약제 투여 및 방사선 조사를 개시하였다. 약제 투여군은 S-1 약액의 경우는, 1일 1회의 비율로 체중 10 g에 대해, 상기의 S-1 약액을 각각 0.1 mL의 비율로 14일간 연일 투여용 존데를 사용하여 경구투여하였다. 5-FU 및 겜시타빈의 경우는, 1일째와 8일째에 체중 10 g에 대해 상기의 5-FU 투여 약액 및 겜시타빈 투여 약액을 각각 0.1 mL의 비율로 정맥주사용 시린지를 사용하여 정맥 내 투여하였다. 방사선 대조군은 시험 개시의 1일째와 8일째에, 각 약액을 투여한 후 약 1시간 이내에, 상기의 방법에 의해 2 Gy 및 5 Gy를 조사하였다. 대조군(비방사선 조사, 비약제 투여군) 및 방사선 조사 단독군의 담암 마우스에는 0.5% HPMC액만을 같은 방법에 따라 14일간 경구투여하였다.

각 군의 각 마우스의 종양체적은 상기의 수학식 1로 구하고, 치료실험 개시 전 3일째, 5일째, 8일째(1주 후), 11일째, 투여 종료 후의 15일째(2주 후), 18일째, 22일째(3주 후), 25일째, 29일째(4주 후)에 각각 종양체적을 산출하였다. PAN-4주에서는 개시시의 종양체적에 대한 종양체적비(Relative Tumor Volume; RTV)를 구하고, 치료기간 종료 후 15일째, 22일째 및 29일째에 있어서의 대조군에 대한 각 치료군의 평균 종양 증식 저해율(%)을 상기 수학식 2로 구하여 표 4에 나타내었다.

(e) 시험의 결과: PAN-4 종양에 대해서 2 Gy 및 5 Gy의 X선 조사로는 15일째에서 각각 12.3%, 36.1%, 22일째에서는 각각 19.7%, 61.3%, 29일째에서는 각각 26.5%, 61.4%의 항종양효과를 나타내었다. S-1 단독으로는 15일째에서 17.0%, 22일째에서 38.2%, 29일째에서 40.4%의 항종양효과였으나, 2 Gy의 X선 조사를 병용함으로써 15일째에서는 39.9%, 22일째에서는 56%, 29일째에서는 68.3%의 항종양효과를 나타내, X선의 효과를 유의하게 증가시켰다. 이 효과는 5 Gy의 X선 조사 단독의 항종양효과에 필적하는 것으로, 즉 본 발명 조성물을 병용함으로써 저용량의 X선 조사로 고용량의 X선 조사의 효과를 가져오는 것이 판명되었다. 또한, S-1 약액과 X선 병용군의 마우스에 있어서, 체중감소, 피부 장애 등의 심각한 부작용은 인정되지 않았다. 한편, 5-FU의 경우, 단독으로는 15일째에서 12.4%, 22일째에서 16.8%, 29일째에서 29.2%의 항종양효과이고, 2 Gy의 X선 조사와 병용해도 그 효과는 15일째에서 15.8%, 22일째에서 27.5%, 29일째에서 36.9%로 저명한 병용효과는 보이지 않았다. 또한 겜시타빈의 경우에 있어서도, 단독으로의 항종양효과가 15일째에서 39.8%, 22일째에서 51.1%, 29일째에서 51.1%였던 것에 대해, 2 Gy와 X선 조사의 병용에 의해서도 강한 병용효과는 보이지 않아, 15일째에서 40%, 22일째에서 62.3%, 29일째에서 63.9%였다.

이상의 결과로부터, 인간 췌장암주에 있어서의 S-1 약액과 방사선의 병용요법은, 임상의료(clinical practice)로서 행해지고 있는 5-FU와 방사선 병용요법이나 겜시타빈과 방사선 병용요법의 그것에 비해서 효력이 높아, 유용한 치료법으로 시사되었다.

제조예 1 정제

테가푸르 30 ㎎

기메라실 18 ㎎

전분 110 ㎎

마그네슘 스테아레이트 17 ㎎

젖당 40 ㎎

합계 215 ㎎

상기 배합비율로 통상적인 방법에 따라, 1정당 215 ㎎의 정제를 조제하였다.

제조예 2 정제

테가푸르 50 ㎎

기메라실 8 ㎎

젖당 45 ㎎

결정 셀룰로오스 20 ㎎

마그네슘 스테아레이트 5 ㎎

탈크 4 ㎎

메틸 셀룰로오스 10 ㎎

합계 142 ㎎

상기 배합비율로 통상적인 방법에 따라, 1정당 142 ㎎의 정제를 조제하였다.

제조예 3 정제

테가푸르 40 ㎎

기메라실 12 ㎎

옥손산 칼륨 39 ㎎

젖당 54 ㎎

결정 셀룰로오스 20 ㎎

마그네슘 스테아레이트 5 ㎎

탈크 3 ㎎

메틸 셀룰로오스 10 ㎎

합계 183 ㎎

상기 배합비율로 통상적인 방법에 따라, 1정당 183 ㎎의 정제를 조제하였다.

제조예 4 과립제

테가푸르 200 ㎎

기메라실 58 ㎎

젖당 340 ㎎

콘스타치 450 ㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 10 ㎎

합계 1058 ㎎

상기 배합비율로 통상적인 방법에 따라, 과립제를 조제하였다.

제조예 5 좌제

테가푸르 300 ㎎

기메라실 110 ㎎

위텝솔 W-35 900 ㎎

합계 1310 ㎎

상기 배합비율로 통상적인 방법에 따라, 좌제를 조제하였다.

Claims

(A) 테가푸르 및 (B) 기메라실을 함유하는 방사선 치료 증강제.
제1항에 있어서, 제1항의 성분(A) 및 (B)의 배합비율이 몰비 환산으로 1:0.4인 방사선 치료 증강제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 암 방사선요법과 병용하기 위한 것인 방사선 치료 증강제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 폐암 또는 췌장암에 대한 방사선요법과 병용하기 위한 것인 방사선 치료 증강제.
제1항 또는 제2항의 방사선 치료 증강제와 방사선을 병용하는 것을 특징으로 하는 암 방사선요법.
제1항 또는 제2항의 방사선 치료 증강제와 방사선을 병용하는 것을 특징으로 하는 폐암 또는 췌장암에 대한 방사선요법.
(A) 테가푸르 및 (B) 기메라실의 방사선 치료 증강제 제조를 위한 사용.
제7항에 있어서, 제7항의 방사선 치료 증강제에 있어서의 성분(A) 및 (B)의 배합비율이 몰비 환산으로 1:0.4인 방사선 치료 증강제 제조를 위한 사용.
제7항에 있어서, 암 방사선요법과 병용하기 위한 것인 사용.
제7항에 있어서, 폐암 또는 췌장암에 대한 방사선요법과 병용하기 위한 것인 사용.