ES2348996T3

ES2348996T3 - Potenciador de radioterapia.

Info

Publication number: ES2348996T3
Application number: ES06730907T
Authority: ES
Inventors: Masakazu Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. FUKUSHIMA
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-04-01
Filing date: 2006-03-31
Publication date: 2010-12-21
Anticipated expiration: 2026-03-31
Also published as: CN101912399A; WO2006106983A1; TW200716180A; KR101065932B1; CA2603809C; AU2006231808A1; US20080275071A1; EP1864683B1; EP1864683A1; EP1864683A4; DE602006016576D1; AU2006231808B2; US20130101680A1; CA2603809A1; TWI434700B; JP4956423B2; US20090281105A1; CN101155600B; KR20080000628A; CN101912399B

Abstract

Un potenciador de la radioterapia comprendiendo: (A) tegafur y (B) gimeracil para su utilización en combinación con una radioterapia, para el tratamiento del cáncer pulmonar o del cáncer pancreático, en donde una 10 ratio de mezcla por mol de los componentes (A) y (B) es de 1:0,4.

Description

Campo Técnico

La presente invención está relacionada con un potenciador de la radioterapia que puede reducir la dosis de radiación y las reacciones adversas al fármaco, cuando es utilizado en combinación con una radioterapia específica contra el cáncer.

Antecedentes en este Campo

Kelly S.A. et al., CLINICAL RADIOLOGY (1989), vol. 40(3), 311-313, describe la utilización simultánea de radioterapia y 5-fluorouracilo en pacientes con cáncer pulmonar de células escamosas inoperable.

Convencionalmente, han sido llevadas a cabo en el tratamiento del cáncer (tumor maligno) la terapia quirúrgica, la quimioterapia, la inmunoterapia, la termoterapia y la radioterapia. La radioterapia es a menudo empleada contra distintos tipos de cáncer, tales como el cáncer gástrico, el cáncer colorrectal, el cáncer pancreático, el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer esofagal, el cáncer pulmonar y el cáncer de pecho, cuando se encuentran en el estadio III o IV. Sin embargo, se cree que es difícil un tratamiento a largo plazo utilizando únicamente radiación (actualmente es usada en el ámbito clínico una dosis total de radiación de 40 a 60 Gy), debido a las reacciones adversas al fármaco en el sistema digestivo, tales como toxicidad hematológica y el síndrome de boca seca y, por lo tanto, su efecto clínico (efecto antitumoral) es insuficiente. Con el fin de conseguir un importante efecto antitumoral, la quimioradioterapia ha sido recientemente introducida como una de las terapias estándar, utilizando de forma combinada fármacos quimioterapéuticos y radiación, y ha sido reportado que sus resultados de tratamiento son mejores que los de las terapias que utilizan únicamente radiación o quimioterapia (Documento 1, no patente). Por ejemplo, ha sido descrito que una combinación de carboplatino/fluorouracilo y radiación (Documento 2, no patente) o de cisplatino y radiación (Documento 3, no patente) para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello, una combinación de fluorouracilo/cisplatino y radiación (Documento 4, no patente) para el tratamiento del cáncer esofagal, una combinación de fluorouracilo y radiación (Documento 5, no patente) para el tratamiento del cáncer pancreático y una combinación de cisplatino/vinblastina y radiación (Documento 6, no patente) para el tratamiento de cáncer pulmonar de células no pequeñas, prolongan de forma significativa el tiempo de supervivencia si se compara con el de las terapias que utilizan únicamente radiación. Adicionalmente, un informe ha demostrado que la cifra de recurrencia fue inferior y el tiempo de supervivencia más largo en pacientes con cáncer rectal a los que posoperativamente se les suministró quimioradioterapia, en comparación con pacientes a los que no se les suministró (Documento 7, no patente). Sin embargo, debido a que tienen lugar reacciones adversas al fármaco con los fármacos quimioterapéuticos durante la utilización convencional combinada de los fármacos quimioterapéuticos y de la radioterapia, como resultado de todo ello puede tener que ser interrumpido el tratamiento médico. Tampoco ha sido obtenido hasta el momento un efecto satisfactorio en la reducción de las reacciones adversas a los fármacos.

Han sido realizados distintos intentos para desarrollar un sensibilizador de radiación que reduzca la dosis de radiación y las reacciones adversas al fármaco sin comprometer el efecto terapéutico de la radioterapia. Por ejemplo, se sabe que ciertos tipos de derivados del nitroimidazol son sensibilizadores de radiación, y han sido desarrollados compuestos tales como el misonidazol y el etanidazol. Sin embargo, estos compuestos no han sido utilizados en la práctica, debido a su alta neurotoxicidad en dosis a las que puede ser obtenida la actividad de sensibilización. Aunque es deseado el uso combinado de un fármaco que potencie la sensibilidad de radiación en el tratamiento de tumores resistentes a la radiación, esta neurotoxicidad se ha convertido en problemática a la hora de desarrollar muchos de los potenciadores de sensibilidad para radioterapia anteriormente descritos (sensibilizadores de radiación, etc.).

[Documento 1, no patente] International Journal of Clinical Oncology, Vol. 9, Nº 6, (2004): 414-490. [Documento 2, no patente] Calais et al., J. Natl. Cancer Inst. 91 (1999): 2081-2086.

[Documento 3, no patente] Jeremic B, et al., J. Clin. Oncol. 18 (2000): 1458-1464. [Documento 4, no patente] Al-Sarraf M, et al., J. Clin. Oncol. 15 (1997): 277-284. [Documento 5, no patente] Moertel CG, et al., Cancer 48 (1981): 17051710. [Documento 6, no patente] Sause W, et al., Chest 117 (2000): 358-364. [Documento 7, no patente] Tveit KM, et al., Br. J. Cancer 84(1997): 1130-1135. [Documento 8, no patente] Harada K, et al., Oral Oncology 40 (204): 713-719, describe los efectos combinados del agente oral anticancerígeno fluoropirimidina, S-1, y de la radiación sobre las células cancerígenas orales humanas. [Documento 9, no patente] Iwase H, et al., Int. J. Clin. Oncol. 9 (2004): 398-402, describe el tratamiento del cáncer esofagal por medio de quimioradioterapia, seguido de quimioterapia con S-1 y cisplatino. [Documento 10, no patente] Takahashi T, et al., Jpn. J. Clin. Oncol. 33 (2003): 584-588, describe un caso de cáncer gástrico en estado avanzado, tratado por medio de quimioterapia con S-1 junto con una dosis baja de cisplatino y radiación. [Documento 11, no patente] Kelly SA, Macleod PM, Ash DV, clinical Radiology 40 (1989): 311-313, describe la utilización simultánea de radioterapia y 5-fluorouracilo en pacientes con cáncer pulmonar de células escamosas no operable, en donde se descubrió que el grado de paliación y supervivencia obtenido no era diferente del de un grupo de control tratado únicamente con radioterapia.

Descripción de la Invención

Sin embargo, no ha sido obtenido un efecto satisfactorio en la reducción de las reacciones adversas a fármaco en el uso convencional combinado de fármacos quimioterapéuticos y radioterapia, debido a las reacciones adversas a fármaco causadas por dichos fármacos quimioterapéuticos.

Por ello, un objetivo de la presente invención es el proporcionar un potenciador de radioterapia que pueda reducir la dosis de radiación y las reacciones adversas a fármaco, cuando es utilizado en combinación con radioterapia contra el cáncer.

Por consiguiente, los inventores de la presente invención investigaron los efectos potenciadores de radioterapia de distintas substancias. Como resultado de todo ello, descubrieron que una composición comprendiendo los siguientes componentes (A) y (B) -los cuales son conocidos como agentes antitumorales-produjo un excelente efecto potenciador de radioterapia y puede reducir la dosis de radiación y las reacciones adversas a fármaco cuando es utilizada en combinación con radioterapia, y realizaron la presente invención.

Es decir, la presente invención proporciona un potenciador de radioterapia comprendiendo (A) tegafur y (B) gimeracil, conforme es definido con más detalle por medio de la reivindicación 1.

Adicionalmente, la presente invención describe una radioterapia contra el cáncer que se caracteriza por el hecho de que son usados en combinación el potenciador de radioterapia anteriormente mencionado y la radiación. La radioterapia contra el cáncer de la presente invención es para el tratamiento del cáncer pulmonar y del cáncer pancreático.

Además, la presente invención proporciona la utilización de (A) tegafur y

(B) gimeracil para la producción de un potenciador de radioterapia, conforme es definido con más detalle en la reivindicación 2.

Ya que el uso combinado del potenciador de radioterapia de la presente invención y de la radioterapia consigue un excelente efecto terapéutico contra el cáncer a una dosis de radiación inferior y reduce las reacciones a fármaco adversas, es proporcionado un tratamiento efectivo a largo plazo contra el cáncer.

Breve Descripción de los Dibujos

La Figura 1 muestra las ratios de volumen del tumor (volúmenes relativos del tumor) en relación con los volúmenes iniciales del tumor.

Modo Preferente de Realización de la Invención

El tegafur, componente (A) utilizado en el potenciador de radioterapia de la presente invención, es un profármaco del 5-fluorouracilo (de aquí en adelante denominado “5-FU”), el cual es activado en un organismo para liberar 5-FU, el elemento activo principal, y es conocido como un excelente agente antitumoral con una toxicidad y unas reacciones adversas a fármaco reducidas si se compara con el 5-FU. El gimeracil, componente (B) utilizado en el potenciador de radioterapia de la presente invención, puede ser producido, por ejemplo, por medio del método descrito en la Publicación de Patente Japonesa no Examinada nº 62-155215. Se sabe que el gimeracil presenta una acción de retención del 5-FU en sangre y en tejidos tumorales en altas concentraciones durante un largo período de tiempo, todo ello a través de la inhibición selectiva de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), un enzima catabolizante del 5-FU distribuido abundantemente en el hígado. Sin embargo, se sabe que, en el contexto de la presente invención, estas composiciones presentan un efecto potenciador de la radioterapia.

La ratio de mezcla del componente (A) y del (B) por mol es de 1:0,4.

El uso combinado de una composición comprendiendo los componentes

(A) y (B) y de la radioterapia potencia notablemente el efecto terapéutico contra el cáncer de la radiación, si se compara con el uso sólo de radioterapia. Por lo tanto, esta composición es útil como un potenciador de la radioterapia. Además, debido a que puede ser obtenido un adecuado efecto terapéutico sobre el cáncer con una dosis inferior de radiación como resultado del efecto potenciado de la radioterapia, esta composición puede actuar también como un agente reductor de la dosis de radiación en el tratamiento contra el cáncer. Adicionalmente, ya que una dosis alta prolongada de radioterapia causa reacciones a fármaco adversas, tales como toxicidad hematológica, toxicidad digestiva, anorexia, malestar y pérdida de peso corporal, anteriormente algunos pacientes no podían recibir un tratamiento a largo plazo. Sin embargo, debido a que la combinación de esta composición y de la radioterapia puede reducir la dosis de radiación y, por lo tanto, reducir estas reacciones a fármaco adversas, es proporcionada una radioterapia a más largo plazo, dando como resultado una mejora en los efectos terapéuticos contra el cáncer. Además, la radioterapia produce una dermatitis severa en la piel en el lugar de irradiación de la radiación, con trastornos cutáneos tales como rojez, sequedad, abrasión cutánea, ampollas y erosión, y puede causar con posterioridad pigmentación, contractura de articulación, inflamación de las extremidades y similares. Sin embargo, el uso combinado de esta composición puede evitar o aliviar las reacciones cutáneas adversas a fármaco de la radiación. Por lo tanto, esta composición es útil también como un agente para la prevención o alivio de las reacciones adversas a fármaco causadas por la radiación, particularmente como un agente que previene o alivia las reacciones cutáneas adversas a fármaco de la radiación.

El término “potenciador de la radioterapia” utilizado en la presente especificación, se refiere a un fármaco que potencia (mejora) la sensibilidad de radiación (también denominado potenciador de la sensibilidad a radiación, sensibilizador de radiación o agente sensibilizador de radiación) con independencia del mecanismo de acción.

Además, la radioterapia considerada en la presente invención es utilizada comúnmente en este campo técnico y puede ser llevada a cabo conforme a los protocolos conocidos por los expertos en este campo. Por ejemplo, la irradiación con cesio, iridio, yodo o cobalto se encuentra incluida en la radioterapia anteriormente mencionada. La radioterapia puede ser de irradiación sistémica (para el tratamiento de algunos cánceres sólidos), pero es preferida la irradiación local de sitios o tejidos tumorales (irradiación del abdomen, de los pulmones para cánceres sólidos). La radioterapia es dividida, usualmente, de 25 a 30 fracciones (a lo largo de 5 a 6 semanas) y llevada a cabo de 2 a 3 minutos por día.

El potenciador de radioterapia de la presente invención puede ser utilizado como un agente auxiliar en una radioterapia contra tumores malignos que nos sean sensibles originalmente a radiación, o que hayan adquirido resistencia a la misma como resultado de la radioterapia. Adicionalmente, el potenciador de radioterapia de la presente invención puede reducir la dosis de radiación utilizada en la terapia por medio de la potenciación de la sensibilidad a la radiación de las células tumorales (puede reducir la dosis a 1/2 o 1/3 de la dosis convencional, por ejemplo). Por lo tanto, pueden ser reducidas las reacciones adversas a fármaco debidas a lesión por radiación, inevitablemente asociadas a la radioterapia (por ejemplo, estomatitis, mielopatía, úlcera inducida por radiación, neumonía inducida por radiación, trastornos cutáneos, etc.). Además, debido a que el período de tratamiento (tiempo de exposición) puede ser alargado en relación con un período especificado en los protocolos usuales (puede ser prolongado de 1,5 a 2 veces, por ejemplo), puede ser obtenido un excelente efecto antitumoral.

El potenciador de radioterapia de la presente invención es administrado en el momento de llevar a cabo la radioterapia, antes o después de la radioterapia. Adicionalmente, ya que el potenciador de radiación de la presente invención potencia el efecto de la radioterapia, conforme es descrito con anterioridad, puede ser utilizado en combinación con otros agentes antitumorales. Ejemplos de tales agentes antitumorales incluyen los fármacos de tipo platino, los fármacos de tipo taxano, los fármacos de tipo alcaloides de la vinca, los inhibidores de la topoisomerasa, los antimetabolitos y los agentes alquilantes. Ejemplos más específicos incluyen un tipo o dos, o más tipos, de agentes antitumorales, tales como el cisplatino, el carboplatino, el oxaliplatino, Taxol, Taxotere, la vincristina, la vinblastina, la vinorelbina, la vindesina, el hidrocloruro de irinotecano, el topotecano, el etopósido, el tenipósido, la doxorubicina, la gemcitabina, la citarabina, el metotrexato, Alimta, la ciclofosfamida, la adriamicina y la mitomicina. Estos agentes antitumorales son usados en combinación, tomando en cuenta la edad y sexo del paciente, la severidad de los síntomas/ reacciones adversas a fármaco, la incompatibilidad con el fármaco.

Además, el potenciador de radioterapia de la presente invención puede contener adicionalmente ácido oxónico, o una sal del mismo farmacológicamente aceptable, con el fin de reducir las reacciones adversas a fármaco tales como la inflamación del tracto gastrointestinal o la diarrea producidas por la administración oral de la composición. Los isómeros ceto-enol del ácido oxónico, i.e., 1,4,5,6-tetrahidro-4,6-dioxo-1,3,5-triazina-2ácido carboxílico caen desde luego dentro del ámbito de la presente invención. Las sales del ácido oxónico incluyen las sales de adición ácida y las sales de compuesto básico farmacológicamente aceptables. Ejemplos de ácidos que pueden formar sales de adición ácida incluyen ácidos inorgánicos tales como el ácido hidroclórico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico y el ácido hidrobrómico, y ácidos orgánicos tales como el ácido oxálico, el ácido succínico, el ácido maléico, el ácido fumárico, el ácido málico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido malónico, el ácido metanosulfónico y el ácido benzoico. Adicionalmente, ejemplos de compuestos básicos que pueden formar sales de compuesto básico farmacológicamente aceptables incluyen el hidróxido sódico, el hidróxido potásico, el hidróxido cálcico, el carbonato sódico y el hidrogenocarbonato potásico. De entre éstas, son particularmente preferidas las sales de potasio. Además, pueden ser utilizadas como ácido oxónico las sustancias que producen ácido oxónico en un organismo. La ratio de mezcla del ácido oxónico, o una sal del mismo farmacológicamente aceptable, en la composición de la presente invención es de alrededor de 0,1 a 5 moles, preferiblemente alrededor de 0,2 a 2 moles, más preferiblemente alrededor de 1 mol, basándose en el componente (A). Es particularmente preferida una ratio molar de componente (A):componente (B):ácido oxónico –o una sal del mismo farmacológicamente aceptable-de 1:0,4:1. Adicionalmente, la cantidad añadida al fármaco de la presente invención es seleccionada adecuadamente dependiendo del régimen de dosificación, de la edad y sexo del paciente, y de otras condiciones, de la severidad de la enfermedad y, usualmente, es preferible para su administración oral que la dosis diaria por kg de peso corporal sea de alrededor de 0,1 a 100 mg, preferiblemente de alrededor de 0,5 a 40 mg.

El potenciador de radioterapia de la presente invención puede ser producido en forma de un preparado farmacéutico usual, utilizando portadores farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, rellenadores, extensores, aglutinantes, agentes humectantes, agentes desintegrantes, surfactantes, lubricantes y excipientes. Ejemplos de este preparado farmacéutico incluyen los comprimidos, las píldoras, los polvos, la solución, la suspensión, la emulsión, el gránulo, la cápsula, el supositorio, la inyección (solución, suspensión) y el ungüento. El potenciador de radioterapia de la presente invención pueden ser preparado en forma de comprimido usando, por ejemplo, excipientes tales como la lactosa, la sucrosa, el cloruro sódico, la glucosa, la urea, el almidón, el carbonato cálcico, el caolín, la celulosa cristalina y el ácido silícico; aglutinantes tales como el agua, el etanol, el propanol, el jarabe simple, la solución de glucosa, la solución de almidón, la solución de gelatina, la carboximetilcelulosa, la goma laca, la metilcelulosa, el fosfato de potasio y la polivinilpirrolidona; agentes desintegrantes tales como el almidón seco, el alginato sódico, el agar en polvo, el polvo de laminarán, el hidrogencarbonato sódico, el carbonato cálcico, los ésteres de ácido graso del polioxietileno sorbitán, el lauril sulfato sódico, el estearato monoglicérido, el almidón y la lactosa; inhibidores de la desintegración tales como la sucrosa, la estearina, la manteca de cacao y los aceites hidrogenados; promotores de la absorción tales como una base de amonio cuaternario y el lauril sulfato sódico; agentes humectantes tales como la glicerina y el almidón; adsorbentes tales como el almidón, la lactosa, el caolín, la bentonita y el ácido silícico coloidal; lubricantes tales como el talco purificado, los estearatos, el ácido bórico en polvo y el polietileno glicol. Adicionalmente, el comprimido puede encontrarse recubierto con un recubrimiento habitual, conforme es requerido para preparar, por ejemplo, un comprimido con revestimiento de azúcar, un comprimido encapsulado en gelatina, un comprimido con revestimiento entérico, un comprimido revestido con película, un comprimido de doble capa o un comprimido multicapa. El potenciador de radioterapia de la presente invención puede ser preparado en forma de píldora utilizando, por ejemplo, excipientes tales como la glucosa, la lactosa, el almidón, la manteca de cacao, el aceite vegetal hidrogenado, el caolín y el talco; aglutinantes tales como la goma arábiga en polvo, el polvo de goma de tragacanto, la gelatina y el etanol; agentes desintegrantes tales como el polvo de laminarán y el agar en polvo. El potenciador de radioterapia de la presente invención puede ser preparado en forma de supositorio, utilizando, por ejemplo, el polietileno glicol, la manteca de cacao, los alcoholes superiores, los ésteres de alcohol superior, la gelatina y el glicérido semisintetizado. La cápsula es preparada conforme a métodos convencionales, usualmente por medio de la mezcla de un compuesto de ingrediente activo con distintos portadores –como los mencionados más arriba a modo de ejemplo-y rellenando con esta mezcla una cápsula de gelatina dura

o blanda. Cuando el potenciador de radioterapia de la presente invención es preparado como una inyección, la solución, emulsión o suspensión del mismo es esterilizada y, preferiblemente, presenta la misma isotonicidad que la sangre. Cuando son preparadas estas formas, puede ser utilizada una amplia variedad de diluyentes conocidos. Ejemplos de los mismos incluyen el agua, el alcohol etílico, el macrogol, el propileno glicol, el isoestearil alcohol polietoxilado y los ésteres de ácido graso del polioxietileno sorbitán. En este caso, pueden estar contenidos en el preparado farmacéutico el cloruro sódico, la glucosa o la glicerina, en una cantidad suficiente como para preparar una solución isotónica, o pueden ser añadidos agentes solubilizantes, tampones o agentes calmantes usuales. Adicionalmente, si fuera necesario, pueden estar contenidos en el preparado farmacéutico: materiales colorantes, preservantes, sabores, agentes aromatizantes, edulcorantes u otros fármacos. El potenciador de radioterapia de la presente invención puede ser preparado en forma de pasta, crema o gel, por medio de la utilización, como un diluyente, del petrolato blanco, de la parafina, de la glicerina, de los derivados de la celulosa, del polietileno glicol, de la silicona o de la bentonita.

La cantidad total de los componentes anteriormente descritos (A) y (B) que están contenidos en el preparado farmacéutico no está particularmente limitada y es seleccionada adecuadamente dentro de un amplio margen, pero lo usualmente deseable es que se encuentre entre un 1 y un 70% en masa del preparado farmacéutico.

El método de administración del preparado farmacéutico anteriormente descrito no está particularmente limitado y es determinado dependiendo de la forma de dosificación, de la edad del paciente, de su sexo y de otras condiciones, como la severidad de la enfermedad. Por ejemplo, es particularmente preferida la administración oral como un comprimido, píldora, solución, suspensión, emulsión, gránulo o cápsula. La dosis del preparado farmacéutico anteriormente descrito es seleccionada adecuadamente dependiendo del régimen de dosificación, de la edad del paciente, de su sexo, y de otras condiciones, como la severidad de la enfermedad. La dosis oral diaria deseada del componente (A) -como el ingrediente activo-es usualmente de alrededor de 0,1 a 100 mg por kilo de peso corporal, preferiblemente de alrededor de 0,5 a 30 mg, y la dosis diaria deseada del componente (B) es de alrededor de 0,05 a 100 mg por kilo de peso corporal, preferiblemente de alrededor de 0,1 a 50 mg. Adicionalmente, la dosis del preparado farmacéutico anteriormente descrito puede ser dividida y administrada de 1 a 4 veces al día.

Puede ser proporcionado un excelente método de tratamiento contra el cáncer por medio de la utilización en combinación de la composición de la presente invención y de la radiación. Los tumores contra los que es utilizado este método de tratamiento son el cáncer de páncreas y el cáncer de pulmón.

Ejemplos

La presente invención será explicada más específicamente en relación con los siguientes ejemplos prueba y ejemplos comparativos.

Ejemplo Prueba 1

(a): Preparación de la solución de la prueba: Fueron suspendidos en una solución al 0,5% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) tegafur, gimeracil y oxonato potásico, en concentraciones de 0,83, 0,25 y 0,82 mg/mL, respectivamente, y la suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante alrededor de 10 minutos y sometida a ultrasonido bajo condiciones de agua helada, con el fin de obtener una solución de fármaco S-1 de 8,3 mg/kg/día como tegafur. La dosis de esta solución de fármaco S-1 es el nivel en el que no se observa efecto adverso cuando a los ratones se les facilita oralmente la solución durante 14 días consecutivos.

(b): Método de irradiación con radiación (rayos X): La irradiación local fue llevada a cabo en cepas de tumor humano transplantadas en la región femoral derecha del ratón, utilizando el sistema de irradiación por rayos X de

Tipo 2 MBR-1505R de Hitachi Medical Corporation, bajo una condición de irradiación (posición de irradiación) tal que la exposición por ratón debía ser de 2 Gy o 5 Gy. Con el fin de evitar la irradiación sistémica, los ratones fueron colocados en una caja de almacenaje realizada en plomo, de tal forma que únicamente su pata derecha estuviera expuesta a radiación.

(c): Prueba: Fueron retiradas las cepas de cáncer pulmonar humano (LC-11 y Lu-99) -transplantadas subcutáneamente en la espalda de un ratón BALB/cA-nu y hechas crecer de antemano-, siendo cortadas en pequeños fragmentos de alrededor de 2 x 2 mm2 con tijeras en solución salina fisiológica, y fueron transplantadas subcutáneamente en la región femoral derecha de ratones de 5 a 6 semanas de edad de la misma cepa, por medio de una aguja de transplante. Los ratones fueron criados durante a menos de 1 a 2 semanas y divididos entre el grupo de control, el grupo que únicamente iba a ser sometido a radiación, el grupo al que únicamente se le iba a facilitar el fármaco, y el grupo que iba a ser sometido a radiación y al que se le iba a facilitar el fármaco, de tal forma que el volumen tumoral y la desviación estándar (S.D.) en cada grupo (n= 6 por grupo) debía ser tan uniforme como fuera posible. A continuación, fueron iniciadas la administración del fármaco y la irradiación con rayos X. A cada integrante del grupo de tratamiento con fármaco se le administró oralmente 0,1 mL de la solución de fármaco S-1 anteriormente descrita por peso corporal, 10 g, una vez al día durante 14 días consecutivos, utilizando una sonda para administración oral. El grupo sometido a radiación fue irradiado con rayos X a 2 Gy o 5 Gy alrededor de 1 hora después de la administración de la solución de fármaco S-1 en la forma anteriormente descrita el día 1, al comienzo de la prueba, y el día 8. A los ratones portadores de tumor en el grupo de control (grupo al que no se sometió a radiación ni se trató con fármaco) y en el grupo al que únicamente se sometió a radiación, sólo se les administró oralmente una solución al 0,5% de HPMC de la misma manera durante 14 días consecutivos.

Usando la siguiente fórmula numérica 1, fue obtenido el volumen tumoral de cada ratón en cada grupo con anterioridad al comienzo del tratamiento experimental, los días 3, 5, 8 (1 semana más tarde) y 11 durante el período de tratamiento, y los días 15 (2 semanas más tarde), 18, 22 (3 semanas más tarde), 25 y 29 (4 semanas más tarde) después de la finalización del tratamiento. Para la cepa LC-11, fue obtenido para cada ratón un volumen tumoral relativo (RTV) en relación con el volumen tumoral al comienzo de la prueba. La Figura 1 muestra el RTV medio en cada grupo como una curva de

5 crecimiento tumoral. Fue obtenido para la cepa Lu-99 el porcentaje de inhibición de crecimiento tumoral medio (%) en cada grupo de tratamiento, basándose en el grupo de control, utilizando la siguiente fórmula numérica 2 en los días 15 -al final del período de tratamiento-y 29 -4 semanas más tarde-, y es mostrado en la Tabla 1.

10

(Fórmula Numérica 1)

Volumen tumoral (mm3) = (eje mayor) x (eje mejor)2 x 1/2

15

(Fórmula Numérica 2)

Porcentaje de inhibición de crecimiento tumoral (IR, %) = 20 (1-(volumen tumoral medio del grupo de tratamiento) / (volumen tumoral medio del grupo de control))

[Tabla 1] Efecto del uso combinado de la solución del fármaco S-1 y de la radiación (rayos X) en la cepa Lu-99 de cáncer 25 pulmonar humano

Número de Grupo: Cantidad de solución de fármaco S-1 (mg/kg) Dosis de irradiación con rayos X (Gy) IR (%)

Día 15: Día 29

1: 0 0 - -

2: 8,3 0 43,3 45,3

3: 0 2 44,7 44,6

4: 8,3 2 60,5*$ 61,4*$

5: 0 5 58,0 70,1

* El test IUT mostró un efecto sinérgico significativo si se compara con el tratamiento con la solución de fármaco S-1 únicamente (p= 0,0119) $ El efecto se vio potenciado de forma significativa si se compara con el del grupo sometido a radiación a 2-Gy (p < 0,01)

(d) Resultados de la prueba: Las irradiaciones con rayos X sobre la cepa tumoral LC-11 a dosis de 2 Gy y 5 Gy mostraron efectos antitumorales del 45,5% y 58,3%, respectivamente, en el día 15, y del 23% y 58%, respectivamente, el día 29. El tratamiento únicamente con la solución del fármaco S-1 mostró efectos antitumorales del 43% el día 15 y del 28% el día

29. Cuando ésta fue usada en combinación con la irradiación con rayos X a 2 Gy, sin embargo, la solución del fármaco S-1 incrementó de forma significativa el efecto antitumoral de los rayos X, con efectos antitumorales del 61% el día 15 y del 68% el día 29. Este efecto es comparable al efecto antitumoral de únicamente la irradiación con rayos X a 5 Gy. Es decir, se descubrió que una irradiación a dosis bajas de rayos X exhibió un efecto comparable a la irradiación con rayos X a altas dosis si ésta se usaba en combinación con la composición de la presente invención. El examen utilizando la cepa tumoral LU-99 mostró también que la irradiación con rayos X a 2 Gy había exhibido efectos antitumorales del 44,7% el día 15 y del 44,6% el día 29, y el tratamiento únicamente con la solución del fármaco S-1 había mostrado efectos antitumorales del 43,3% el día 15 y del 45,3% el día 29, mientras que la combinación de la irradiación con rayos X a 2 Gy y de la solución del fármaco S-1 había potenciado de forma significativa los efectos antitumorales, con efectos antitumorales del 60,5% el día 15 y del 61,4% el día 29. Ya que este efecto antitumoral del uso combinado fue comparable al efecto antitumoral de únicamente la irradiación a 5 Gy (58,0% el día 15 y 70,1% el día 29), se ha descubierto que una dosis baja de irradiación con rayos X también exhibió un efecto de irradiación a dosis altas de rayos X al utilizar la solución del fármaco S-1 contra esta cepa de cáncer. Adicionalmente, no fueron observadas reacciones adversas a fármaco serias, tales como la pérdida de peso corporal y los trastornos cutáneos, en los ratones que recibieron en combinación la solución del fármaco S-1 y los rayos X.

Ejemplo Prueba 2

(a): Preparación de la solución de la prueba I: Fueron suspendidos en una solución al 0,5% de HPMC tegafur, gimeracil y oxonato potásico, en

concentraciones de 0,83, 0,25 y 0,82 mg/mL, respectivamente, y la suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante alrededor de 10 minutos y sometida a ultrasonido bajo condiciones de agua helada, con el fin de obtener una solución de fármaco S-1 de 8,3 mg/kg/día como tegafur. La dosis de esta solución de fármaco S-1 es el nivel en el que no se observa efecto adverso cuando a los ratones se les facilita oralmente la solución durante 14 días consecutivos.

(b): Preparación de la solución prueba II: Fueron suspendidos tegafur y uracilo en una solución al 0,5% de HPMC, en concentraciones de 1,75 y 3,92 mg/mL, respectivamente, y la suspensión fue agitada con un agitador a temperatura ambiente durante 20 minutos y sometida a ultrasonido bajo condiciones de agua helada, con el fin de obtener una solución de fármaco UFT de 17,5 mg/kg/día como tegafur. La dosis de esta solución de fármaco UFT es el nivel en el que no se observa efecto adverso cuando a los ratones se les facilita oralmente la solución durante 14 días consecutivos.

(c): Método de irradiación con radiación (rayos X): La irradiación local fue llevada a cabo en una cepa tumoral humana transplantada en la región femoral derecha del ratón, utilizando el sistema de irradiación por rayos X de Tipo 2 MBR-1505R de Hitachi Medical Corporation, bajo una condición de irradiación (posición de irradiación) tal que la exposición por ratón debía ser de 2 Gy. Con el fin de evitar la irradiación sistémica, los ratones fueron colocados en una caja de almacenaje realizada en plomo, de tal forma que únicamente su pata derecha estuviera expuesta a radiación.

(d): Prueba: Fue retirada la cepa de cáncer pulmonar humano LC-11 -transplantada subcutáneamente en la espalda de un ratón BALB/cA-nu y hecha crecer de antemano-, siendo cortada en pequeños fragmentos de alrededor de 2 x 2 mm2 con tijeras en solución salina fisiológica, y fue transplantada subcutáneamente en la región femoral derecha de ratones de 5 a 6 semanas de edad de la misma cepa, por medio de una aguja de transplante. Los ratones fueron criados durante al menos de 1 a 2 semanas, y divididos entre el grupo de control, el grupo que únicamente iba a ser sometido a radiación, el grupo al que únicamente se le iba a facilitar el fármaco, y el grupo

que iba a ser sometido a radiación y al que se le iba a facilitar el fármaco, de tal forma que el volumen tumoral y la desviación estándar (S.D.) en cada grupo (n= 6 por grupo) debía ser tan uniforme como fuera posible. A continuación, fueron iniciadas la administración del fármaco y la irradiación con rayos X. A cada integrante del grupo de tratamiento con fármaco se le administró oralmente 0,1 mL de las soluciones de fármaco S-1 y UFT anteriormente descritas por peso corporal, 10 g, una vez al día durante 14 días consecutivos, utilizando una sonda para administración oral. El grupo sometido a radiación fue irradiado con rayos X a 2 Gy alrededor de 1 hora después de la administración de la solución de fármaco S-1 o UFT en la forma anteriormente descrita el día 1, al comienzo de la prueba, y el día 8. A los ratones portadores de tumor en el grupo de control (grupo que no fue sometido a radiación ni fue tratado con fármaco) y en el grupo que únicamente fue sometido a radiación, se les administró oralmente únicamente una solución al 0,5% de HPMC de la misma manera durante 14 días consecutivos.

Usando la fórmula numérica 1 anteriormente descrita, fue obtenido el volumen tumoral de cada ratón en cada grupo con anterioridad al comienzo del tratamiento experimental, los días 3, 5, 8 (1 semana más tarde) y 11 durante el período de tratamiento, y los días 15 (2 semanas más tarde), 18, 22 (3 semanas más tarde), 25 y 29 (4 semanas más tarde) después de la finalización del tratamiento. Fue obtenido para cada ratón en cada grupo un volumen tumoral relativo (RTV) en relación con el volumen tumoral al comienzo de la prueba. A continuación, fue obtenido el porcentaje de inhibición de crecimiento tumoral medio (IR, %) en cada grupo de tratamiento, basándose en el grupo de control, por medio de la utilización de la fórmula numérica 2 anteriormente descrita, en los días 15, al final del período de tratamiento, 22 y 29 -4 semanas más tarde-, y es mostrado en la Tabla 2.

[Tabla 2] Efecto del uso combinado de la soluciones de fármaco S-1 y UFT y de la irradiación con rayos X en la cepa LC-11 de cáncer pulmonar humano

Número de Grupo: Dosis de irradiación con rayos X (Gy) S-1 (mg/kg) UFT (mg/kg) IR (%)

Día 15: Día 22 Día 29

1: - - - - - -

2
2: - - 23,1 37,5 37,2

3: - 8,3 - 37,6 41,7 56,1

4: 2 8,3 - 58,9 59,3 70,1

5: - - 17,5 46,9 40,3 48,9

6: 2 - 17,5 46,2 31,8 47,1

7: 5 - - 33,0 55,2 64,6

5

(e) Resultados de la prueba: Son comparados los efectos de los usos de la solución del fármaco S-1 (8,3 mg/kg) y de la solución del fármaco UFT (17,5 mg/kg) en el nivel de efectos adversos no observados en ratones, en combinación con la irradiación con rayos X. Como resultado de lo anterior, la

10 utilización de la solución del fármaco S-1 en combinación con los rayos X (2 Gy) potenció de forma significativa los efectos antitumorales si se compara con la utilización únicamente del fármaco, mientras que la utilización de la solución del fármaco UFT en combinación con la irradiación con rayos X apenas potenció los efectos antitumorales. Es decir, parece ser que la composición de

15 la presente invención presenta un efecto potenciador de la radioterapia, y que la acción de la solución del fármaco UFT fue muy débil. Adicionalmente, no fueron observadas reacciones adversas a fármaco, tales como la pérdida de peso corporal y los trastornos cutáneos, en los ratones que recibieron la solución del fármaco S-1 en combinación con los rayos X.

20

Ejemplo Comparativo 1 (efecto potenciador de la radioterapia del cisplatino)

La terapia combinatoria utilizando radiación y cisplatino es una de las 25 terapias usualmente utilizadas en el ámbito clínico para el tratamiento del cáncer pulmonar. Fue verificado el efecto del cisplatino en la terapia combinatoria.

(a): Preparación de la solución de la prueba I: Fue utilizada la solución de cisplatino (0,5 mg/mL) disponible en Bristol-Myers Squibb Company. Fueron administrados 0,1 mL por ratón de 10 g de peso corporal para la dosis de cisplatino de 5 mg/kg, y fueron administrados 0,125 mL por ratón de 10 g de peso corporal para la dosis de 7,5 mg/kg.

(b): Método de irradiación por radiación (rayos X): La irradiación local fue llevada a cabo en una cepa tumoral humana transplantada en la región femoral derecha del ratón, utilizando el sistema de irradiación por rayos X de Tipo 2 MBR-1505R de Hitachi Medical Corporation, bajo una condición de irradiación (posición de irradiación) tal que la exposición por ratón debía ser de 2 Gy o de 5 Gy. Con el fin de evitar la irradiación sistémica, los ratones fueron colocados en una caja de almacenaje realizada en plomo, de tal forma que únicamente su pata derecha estuviera expuesta a radiación.

(c): Prueba: Fue retirada la cepa de cáncer pulmonar humano LC-11 -transplantada subcutáneamente en la espalda de un ratón BALB/cA-nu y hecha crecer de antemano-, siendo cortada en pequeños fragmentos de alrededor de 2 x 2 mm2 con tijeras en solución salina fisiológica, y fue transplantada subcutáneamente en la región femoral derecha de ratones de 5 a 6 semanas de edad de la misma cepa, por medio de una aguja de transplante. Los ratones fueron criados durante al menos de 1 a 2 semanas, y divididos entre el grupo de control, el grupo que únicamente iba a ser sometido a radiación, el grupo al que únicamente se le iba a facilitar el fármaco, y el grupo que iba a ser sometido a radiación y al que se le iba a facilitar el fármaco, de tal forma que el volumen tumoral y la desviación estándar (S.D.) en cada grupo (n= 6 por grupo) debía ser tan uniforme como fuera posible. A continuación, fueron iniciadas la administración del fármaco y la irradiación con rayos X. Para el grupo de tratamiento con fármaco, fueron administrados 0,1 mL por peso corporal, 10 g, de una solución de cisplatino para la dosis de 5 mg/kg o de 0,125 mL por peso corporal, 10 g, de esta solución para la dosis de 7,5 mg/kg, en la vena caudal el día 1. El grupo sometido a radiación fue irradiado con

rayos X a 2 Gy en la forma anteriormente descrita el día 1, al comienzo de la prueba, y el día 8. A los ratones portadores de tumor en el grupo de control (grupo que no se sometió a radiación ni fue tratado con fármaco) y en el grupo que únicamente fue sometido a radiación, se les administró solución salina en

5 la vena caudal el día 1.

Usando la fórmula numérica 1 anteriormente descrita, fue obtenido el volumen tumoral de cada ratón en cada grupo con anterioridad al comienzo del tratamiento experimental, los días 3, 5, 8 (1 semana más tarde) y 11 durante el

10 período de tratamiento, y los días 15 (2 semanas más tarde), 18, 22 (3 semanas más tarde), 25 y 29 (4 semanas más tarde) después de la finalización del tratamiento. Fue obtenido para cada ratón un volumen tumoral relativo (RTV) en relación con el volumen tumoral al comienzo de la prueba. A continuación, fue obtenido el porcentaje de inhibición de crecimiento tumoral

15 medio (IR, %) en cada grupo de tratamiento, basándose en el grupo de control, por medio de la utilización de la fórmula numérica 2 anteriormente descrita, en el día 15, al final del período de tratamiento, y en el día 29 -4 semanas más tarde-, y es mostrado en la Tabla 3.

20 [Tabla 3]

Efecto potenciador de la irradiación con rayos X del cisplatino.

Número de Grupo: Dosis de irradiación con rayos X (Gy) Cantidad de CDDP (mg/kg) IR (%)

Día 15: Día 29

1: - - - -

2
2: - 37,5 32,3

3: - 5,0 39,9 45,6

4: 2 5,0 53,8 46,8

5: - 7,5 55,8 60,2

6: 2 7,5 54,6 66,8

7: 5 - 45,1 59,9

(d) Resultados de la prueba: El uso combinado del cisplatino 5 mg/kg

o 7,5 mg/kg y de la irradiación con rayos X a 2 Gy no potenció notablemente

25 los efectos antitumorales si se compara con los resultados del tratamiento únicamente con cisplatino, y el efecto potenciador de la radioterapia del cisplatino se mostró muy débil en una serie de exámenes realizados utilizando la cepa LC-11 de cáncer pulmonar humano.

Ejemplo Prueba 3

(a): Preparación de la solución de la prueba I: Fueron suspendidos en una solución al 0,5% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) tegafur, gimeracil y oxonato potásico, en concentraciones de 0,70, 0,21 y 0,79 mg/mL, respectivamente, y la suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante alrededor de 10 minutos y sometida a ultrasonido bajo condiciones de agua helada, con el fin de obtener una solución de fármaco S-1 de 7,0 mg/kg/día como tegafur. La dosis de esta solución de fármaco S-1 es el nivel en el que no se observa efecto adverso cuando a un ratón con tumor transplantado PAN-1 se le administra oralmente la solución durante 14 días consecutivos.

(b): Preparación de la solución prueba II: Fue disuelto 5-fluorouracilo (5-FU: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en solución salina fisiológica en una concentración de 1,5 mg/mL y fue esterilizado por medio de filtrado con un filtro Millipore de 0,45 micrones, con el fin de obtener una solución de fármaco de 15 mg/kg como 5-FU. La dosis de esta solución de fármaco 5-FU es la dosis no tóxica máxima cuando a un ratón transplantado con tumor PAN-4 se le administra de forma intravenosa esta solución los días 1 y 8.

(c): Preparación de la solución prueba III: Fue disuelta gemcitabina (2’-difluoro-2’,3’-didesoxicitidina: Sigma) en solución salina fisiológica, en una concentración de 5 mg/mL y esterilizada por medio de filtrado con un filtro Millipore de 0,45 micrones, con el fin de obtener una solución de fármaco de 50 mg/kg como gemcitabina. La dosis de esta solución de fármaco gemcitabina es el nivel en el que no se observa efecto adverso cuando a un ratón transplantado con tumor PAN-4 se le administra de forma intravenosa esta solución los días 1 y 8.

(d): Método de irradiación por radiación (rayos X): La irradiación local fue llevada a cabo en una cepa tumoral humana transplantadas en la región

femoral derecha del ratón, utilizando el sistema de irradiación por rayos X de Tipo 2 MBR-1505R de Hitachi Medical Corporation, bajo una condición de irradiación (posición de irradiación) tal que la exposición por ratón debía ser de 2 Gy o de 5 Gy. Con el fin de evitar la irradiación sistémica, los ratones fueron colocados en una caja de almacenaje realizada en plomo, de tal forma que únicamente su pata derecha estuviera expuesta a radiación.

(e): Prueba: Fue retirada la cepa de cáncer pancreático humano (PAN-4) -transplantada subcutáneamente en la espalda de un ratón BALB/cAnu y hecha crecer de antemano-, siendo cortada en pequeños fragmentos de alrededor de 2 x 2 mm2 con tijeras en solución salina fisiológica, y fue transplantada subcutáneamente en la región femoral derecha de ratones de 5 a 6 semanas de edad de la misma cepa, por medio de una aguja de transplante. Los ratones fueron criados previamente durante al menos de 1 a 2 semanas, y divididos entre el grupo de control, el grupo que únicamente iba a ser sometido a radiación, el grupo al que únicamente se le iba a facilitar el fármaco, y el grupo que iba a ser sometido a radiación y al que se le iba a facilitar el fármaco, de tal forma que el volumen tumoral y la desviación estándar (S.D.) en cada grupo (n= 6 por grupo) debía ser tan uniforme como fuera posible. A continuación, fueron iniciadas la administración del fármaco y la irradiación con rayos X. Para la solución de fármaco S-1, al grupo de tratamiento con fármaco se le administraron oralmente 0,1 mL de la solución de fármaco anteriormente descrita, por peso corporal, 10 g, diariamente durante 14 días consecutivos, utilizando una sonda para administración oral. Para el 5-FU y la gemcitabina, al grupo de tratamiento con fármaco se le administraron de forma intravenosa 0,1 mL de las soluciones de fármaco 5-FU y gemcitabina anteriormente descritas, por peso corporal, 10 g, utilizando una jeringuilla para infusión intravenosa los días 1 y 8. El grupo sometido a radiación fue irradiado con rayos X a 2 Gy o 5 Gy en la forma anteriormente descrita, alrededor de 1 hora después de la administración de cada solución de fármaco, el día 1, al comienzo de la prueba, y el día 8. A los ratones portadores de tumor en el grupo de control (grupo que no se sometió a radiación ni fue tratado con fármaco) y en el grupo que únicamente fue sometido a radiación, se les administró oralmente solución al 0,5% de HPMC en la misma forma durante 14 días consecutivos.

Usando la fórmula numérica 1 anteriormente descrita, fue obtenido el volumen tumoral de cada ratón en cada grupo con anterioridad al comienzo del tratamiento experimental, los días 3, 5, 8 (1 semana más tarde) y 11 durante el período de tratamiento, y los días 15 (2 semanas más tarde), 18, 22 (3

5 semanas más tarde), 25 y 29 (4 semanas más tarde) después de la finalización del tratamiento. Fue obtenido para la cepa PAN-4 un volumen tumoral relativo (RTV) en relación con el volumen tumoral al comienzo de la prueba. Fue obtenido el porcentaje de inhibición de crecimiento tumoral medio (%) en cada grupo de tratamiento, basándose en el grupo de control, por medio de la

10 utilización de la fórmula numérica 2 anteriormente descrita el día 15, al final del período de tratamiento, el día 22 y el día 29, y es mostrado en la Tabla 4.

[Tabla 4]

Efecto del uso combinado de rayos X en una cepa PAN-4 de cáncer pancreático humano

Grupo: Dosis de irradiación con rayos X Cantidad de solución de fármaco N Porcentaje de inhibición de crecimiento tumoral (IR) (%)

(Gy): (mg/kg) Día 15 Día 22 Día 29

Rayos X: 2 - 6 12,3 19,7 26,5

5: - 6 36,1 61,3 61,4

S-1: - 7,0 6 17,0 38,2 40,4

S-1 + rayos X: 2 7,0 6 39,9 56,0 68,3

5-FU: . 15 6 12,4 16,8 29,2

5-FU + rayos X: 2 15 6 15,8 27,5 36,9

Gemcitabina: - 50 6 39,8 51,1 51,1

Gemcitabina + rayos X: 2 50 6 40,0 62,3 63,9

15

(f) Resultados de la prueba: La irradiación con rayos X a dosis de 2 Gy y 5 Gy en la cepa tumoral PAN-4 mostró efectos antitumorales del 12,3% y 36,1%, respectivamente, el día 15, del 19,7% y 61,3%, respectivamente, el día 22, y del 26,5% y 61,4%, respectivamente, el día 29. El tratamiento únicamente

20 con la solución del fármaco S-1 mostró efectos antitumorales del 17,0% el día 15, del 38,2% el día 22 y del 40,4% el día 29. Sin embargo, cuando fue utilizada en combinación con la irradiación con rayos X a 2 Gy, la solución del fármaco S-1 incrementó de forma significativa el efecto antitumoral de los rayos X, con efectos antitumorales del 39,9% el día 15, del 56% el día 22 y del 68,3% el día 29. Este efecto es comparable al efecto antitumoral cuando se utiliza únicamente la irradiación con rayos X a 5 Gy, es decir, se descubrió que una irradiación a baja dosis con rayos X consiguió un efecto igual a la irradiación con rayos X a dosis altas, por medio de la utilización de la composición de la presente invención. Adicionalmente, no fueron observadas reacciones adversas serias -tales como pérdida de peso corporal y trastornos cutáneos-en los ratones del grupo al que se le administró la solución del fármaco S-1 más los rayos X. Por otro lado, el tratamiento únicamente con 5-FU mostró efectos antitumorales del 12,4% el día 15, del 16,8% el día 22 y del 29,2% el día 29 e, incluso cuando se utilizó en combinación con irradiación con rayos X a 2 Gy, el uso combinado no mostró un marcado efecto, con efectos del 15,8% el día 15, del 27,5% el día 22 y del 36,9% el día 29. Adicionalmente, el tratamiento únicamente con gemcitabina mostró efectos antitumorales del 39,8% el día 15, del 51,1% el día 22 y del 51,1% el día 29 e, incluso cuando ésta fue usada en combinación con irradiación con rayos X a 2 Gy, el uso combinado no mostró un importante efecto, con efectos del 40% el día 15, del 62,3% el día 22 y del 63,9% el día 29.

Los anteriores resultados sugirieron que la terapia combinatoria utilizando la solución del fármaco S-1 y la radiación contra la cepa de cáncer pancreático humano fue más efectiva que la terapia combinatoria utilizando 5-FU y radiación o gemcitabina y radiación, lo cual está siendo realizado en la práctica clínica y, por lo tanto, fue una terapia útil.

Ejemplo preparatorio 1: Comprimidos

Tegafur: 30 mg

Gimeracil: 18 mg

Almidón: 110 mg

Estearato de magnesio: 17 mg

Lactosa: 40 mg

Total: 215 mg

Fueron preparados comprimidos de 215 mg/comprimido con la mezcla de composición antes indicada, conforme a un método usual.

Ejemplo preparatorio 2: Comprimidos

Tegafur: 50 mg

Gimeracil: 8 mg

Lactosa: 45 mg

Celulosa cristalina: 20 mg

Estearato de magnesio: 5 mg

Talco: 4 mg

Metilcelulosa: 10 mg

Total: 142 mg

Fueron preparados comprimidos de 142 mg/comprimido con la mezcla de composición antes indicada, conforme a un método usual.

Ejemplo preparatorio 3: Comprimidos

Tegafur 40 mg Gimeracil 12 mg Oxonato potásico 39 mg Lactosa 54 mg Celulosa cristalina 20 mg Estearato de magnesio 5 mg Talco 3 mg Metilcelulosa 10 mg Total 183 mg

Fueron preparados comprimidos de 183 mg/comprimido con la mezcla de composición antes indicada, conforme a un método usual.

Ejemplo preparatorio 4: Gránulos

Tegafur 200 mg Gimeracil 58 mg 5 Lactosa 340 mg Almidón de maíz 450 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 10 mg Total 1.058 mg

10 Fueron preparados gránulos con la mezcla de composición antes indicada, conforme a un método usual.

Ejemplo preparatorio 5: Supositorio

15 Tegafur 300 mg Gimeracil 110 mg Witepsol W-35 900 mg Total 1.310 mg

20 Fue preparado un supositorio con la mezcla de composición antes indicada, conforme a un método usual.

Claims

Reivindicaciones

1. Un potenciador de la radioterapia comprendiendo:

5 (A) tegafur y

(B) gimeracil

para su utilización en combinación con una radioterapia, para el tratamiento del cáncer pulmonar o del cáncer pancreático, en donde una 10 ratio de mezcla por mol de los componentes (A) y (B) es de 1:0,4.
2. La utilización de (A) tegafur y (B) gimeracil para la producción de un potenciador de la radioterapia, para el tratamiento del cáncer pulmonar o del cáncer pancreático, en combinación con una radioterapia,

15 en donde una ratio de mezcla por mol de los componentes (A) y (B) en el potenciador de la radioterapia es de 1:0,4.