ES2124257T4 - Composición, método y equipo para la estimulación de la actividad antitumoral y para el tratamiento de tumores. - Google Patents
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Abstract
SE PRESENTA UNA COMPOSICION PARA POTENCIAR LA ACTIVIDAD ANTITUMORAL DEL TEGAFUR Y REDUCIR LOS SUS EFECTOS ADVERSOS, LA COMPOSICION COMPRENDE UN COMPUESTO REPRESENTADO POR LA FORMULA GENERAL (I) EN LA QUE X REPRESENTA HALOGENO O CIANO Y ACIDO OXONICO O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, ASI COMO UN METODO Y UN EQUIPO PARA EL USO DEL COMPUESTO, ASIMISMO SE PRESENTA UNA COMPOSICION PARA CURAR TUMORES QUE COMPRENDE TEGAFUR, UN COMPUESTO REPRESENTADO POR LA FORMULA (I) Y UN ACIDO OXONICO O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO; ASI COMO UN METODO Y UN EQUIPO PARA LOS MISMOS.
Description
Composición, método y equipo para la
estimulación de la actividad antitumoral y para el tratamiento de
tumores.
La presente invención se refiere a una
composición, un método y un equipo para estimular el efecto
antitumoral del tegafur, y a una composición, método y equipo para
tratar un tumor.
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La publicación patente japonesa examinada
(kokoku) nº 155215/1987 informa de que una clase de compuesto de
piridina puede utilizarse como potenciador del efecto antitumoral
del 5-fluorouracilo (denominado en lo
sucesivo
"5-FU" y derivados de 5-FU. El compuesto de piridina presenta la característica de que mantiene la concentración de 5-FU en un cuerpo vivo. Por otra parte, se sabe que el 5-FU presenta el grave problema de que la prolongada presencia de 5-FU en un cuerpo vivo es probable que cause un trastorno (inflamación) en la cavidad oral, tejido gastrointestinal y otros similares, tal como se ha experimentado con frecuencia en una infusión intravenosa continua de 5-FU solo.
"5-FU" y derivados de 5-FU. El compuesto de piridina presenta la característica de que mantiene la concentración de 5-FU en un cuerpo vivo. Por otra parte, se sabe que el 5-FU presenta el grave problema de que la prolongada presencia de 5-FU en un cuerpo vivo es probable que cause un trastorno (inflamación) en la cavidad oral, tejido gastrointestinal y otros similares, tal como se ha experimentado con frecuencia en una infusión intravenosa continua de 5-FU solo.
Ácido oxónico utilizado en combinación con
5-FU o un derivado de 5-FU puede
inhibir la incidencia de la inflamación causada por el
5-FU o un derivado de 5-FU. Sin
embargo, el ácido oxónico en este caso reduce el efecto antitumoral
del 5-FU o derivado de 5-FU. El
ácido oxónico, por lo tanto, no es satisfactorio en términos de
potenciación del efecto antitumoral y atenuación de los efectos
adversos.
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En la situación actual anteriormente mencionada,
los presentes inventores llevaron a cabo una extensa investigación
para aumentar el efecto antitumoral del tegafur y hallaron que
cuando se utiliza tegafur en combinación con un compuesto
representado por la fórmula (I) siguiente y ácido oxónico o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable, puede aumentarse
significativamente el efecto del tegafur mientras que se suprimen
los efectos secundarios del mismo tal como la inflamación y otros
similares. La presente invención se ha efectuado basándose en dicho
nuevo descubrimiento.
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En la fórmula, X es un átomo de cloro.
La presente invención proporciona una
composición potenciadora del efecto antitumoral para potenciar el
efecto antitumoral de una composición antitumoral que contiene una
cantidad terapéuticamente eficaz de tegafur, al tiempo que suprimen
los efectos secundarios de la composición antitumoral, comprendiendo
la composición potenciadora del efecto antitumoral
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
en una cantidad eficaz para potenciar el efecto antitumoral y ácido
oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en una
cantidad eficaz para suprimir los efectos secundarios, como
ingredientes activos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en
la que (B) la
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
y (C) el ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable se utilizan en una relación molar de (B) : (C) = 0,4 :
1.
La presente invención proporciona también una
composición antitumoral que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de tegafur, una cantidad eficaz potenciadora del efecto
antitumoral de
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina,
una cantidad eficaz supresora de efectos secundarios de ácido
oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un
vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que (A) el tegafur, (B)
la
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
y (C) el ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable se utilizan en una relación molar de (A) : (B) : (C)
=
1 : 0,4 : 1.
1 : 0,4 : 1.
La composición potenciadora del efecto
antitumoral y la composición antitumoral proporcionadas por la
invención son capaces de potenciar el efecto antitumoral del
tegafur, que es un conocido agente antitumoral, sin aumentar los
efectos secundarios o la toxicidad.
El tegafur para su uso en la invención es un
medicamento que se sabe que libera 5-FU, es decir un
precursor activo, en su activación en un cuerpo vivo.
De acuerdo con ello, los presentes inventores
han proporcionado composiciones útiles en el tratamiento de cánceres
de mamíferos susceptibles a una terapia con
5-fluorouracilo.
El tegafur para su uso en la presente invención
es un compuesto conocido y puede prepararse por procedimientos
convencionales, tal como se da a conocer, p. ej. en la publicación
de patente japonesa examinada nº 10510/1974.
Los compuestos de fórmula (I) son todos
conocidos y pueden prepararse fácilmente por procedimientos
convencionales. Entre los ejemplos de átomos de halógeno
representados por X en el compuesto de fórmula (I) se encuentran
átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, etc. Entre los compuestos
preferidos de fórmula (I) se encuentran
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina,
2,4-dihidroxi-5-cianopiridina,
etc.
El ácido oxónico es un ácido conocido per
se. Entre las sales del mismo farmacéuticamente aceptables se
incluyen sales de adición de ácido y sales de compuestos básicos.
Entre los ejemplos de ácidos útiles capaces de formar las sales de
adición de ácido, se encuentran ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido bromhídrico y otros ácidos inorgánicos
similares, ácido oxálico, ácido succínico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
malónico, ácido metansulfónico, ácido benzoico y otros ácidos
orgánicos similares. Entre los ejemplos de compuestos básicos
útiles, capaces de formar las sales de compuestos básicos
farmacéuticamente aceptables, se encuentran hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio,
hidrogenocarbonato de potasio, etc. Entre las sustancias que se
pueden utilizar como ácido oxónico, se encuentran sustancias capaces
de producir ácido oxónico en un cuerpo vivo, tales como derivados
tipo éster de ácido oxónico.
La composición potenciadora del efecto
antitumoral de la presente invención se obtiene formulando el
compuesto de fórmula (I) y ácido oxónico o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, en forma de una preparación única o en
dos preparaciones separadas respectivas. La preparación única o las
dos preparaciones separadas pueden administrarse, ya sea
independiente o simultáneamente con tegafur que se formula en una
forma de dosificación opcional. Es decir, la composición
potenciadora del efecto antitumoral de la presente invención puede
administrarse en cualquier momento antes, después o simultáneamente
con la administración de tegafur. Se prefiere administrar la
composición potenciadora del efecto antitumoral de la invención
simultáneamente con la administración de tegafur o en el plazo de 4
horas antes o 4 horas después de la administración del tegafur. El
compuesto de fórmula (I) y el ácido oxónico o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable pueden administrarse simultánea o
separadamente, y en cualquier caso se administran preferentemente
simultáneamente con la administración de tegafur o en el plazo de 4
horas antes ó 4 horas después de la administración de tegafur.
Generalmente, se prefiere la administración simultánea del compuesto
de fórmula (I) y el ácido oxónico o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, incluso si se proporcionan en forma de
preparaciones separadas.
De acuerdo con la presente invención, puede
obtenerse una composición antitumoral mezclando tegafur con la
composición potenciadora del efecto antitumoral. Dicho de otro modo,
la composición antitumoral comprende tres componentes, a saber,
tegafur, un compuesto de fórmula (I) y ácido oxónico o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable como ingredientes activos. Los
tres ingredientes activos se mezclan con un vehículo
farmacéuticamente aceptable para proporcionar una preparación en una
forma de dosificación unitaria opcional que se administra a
continuación.
La composición potenciadora del efecto
antitumoral de la invención puede prepararse en diversas formas de
dosificación, añadiendo un vehículo farmacéuticamente aceptable al
compuesto de fórmula (I) y ácido oxónico o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable. En la preparación de la composición
potenciadora del efecto antitumoral de la invención, el compuesto de
fórmula (I) y ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable pueden proporcionarse en forma de una preparación única o
de dos preparaciones separadas.
La composición antitumoral de la presente
invención se prepara, tal como se ha descrito anteriormente, en
forma de una preparación única que contiene, tanto tegafur como la
composición potenciadora del efecto antitumoral, o en forma de dos
preparaciones separadas en las que una comprende tegafur y la otra
comprende la composición potenciadora del efecto antitumoral.
En cualquier caso, las composiciones
farmacéuticas anteriormente mencionadas se preparan en una forma que
no es para inyección mediante el método convencional, utilizando un
vehículo farmacéutica mente aceptable. Entre los ejemplos de
vehículos útiles se encuentran los que se utilizan ampliamente en la
producción de composiciones farmacéuticas convencionales, tales como
materiales de carga, extendedores, aglomerantes, desintegradores,
agentes tensioactivos, lubricantes y diluyentes y excipientes
típicos.
La presente invención proporciona también un
equipo para potenciar el efecto antitumoral del tegafur y suprimir
los efectos secundarios del tegafur, que comprende
- (i)
- 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina en una cantidad eficaz para potenciar el efecto antitumoral del tegafur y
- (ii)
- ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en una cantidad eficaz para suprimir los efectos secundarios del tegafur,
estando los componentes (i) y (ii) alojados en
recipientes separados,
en el que (B) la
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
y (C) el ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable se utilizan en una relación molar de (B) : (C) = 0,4 :
1.
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Preferentemente, los componentes (i) y (ii) se
proporcionan, cada uno, en forma de una preparación que contiene un
vehículo farmacéutico.
La sal farmacéuticamente aceptable preferida es
oxonato de potasio.
La presente invención proporciona también un
equipo para tratar un cáncer en un mamífero, en el que el cáncer es
susceptible a una terapia con 5-fluorouracilo,
comprendiendo el equipo tres componentes, a saber:
- (i)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de tegafur,
- (ii)
- 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina en una cantidad eficaz para potenciar el efecto antitumoral del tegafur y
- (iii)
- ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en una cantidad eficaz para suprimir los efectos secundarios del tegafur; y
dos o tres recipientes que contienen los
componentes (i), (ii) y (iii), estando el tegafur (i) contenido en
un recipiente diferente del (de los) recipiente(s) para los
componentes (ii) y (iii),
en el que (A) el tegafur, (B) la
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
y (C) el ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable se utilizan en una relación molar de (A) : (B) : (C) = 1 :
0,4 : 1.
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La preferida sal farmacéuticamente aceptable es
oxonato de potasio.
Preferentemente, los componentes (i), (ii) y
(iii) se proporcionan, cada uno, en forma de una preparación que
contiene un vehículo farmacéutico.
En los equipos de la presente invención, los
componentes pueden administrarse simultáneamente, o uno o dos
componentes pueden administrarse en cualquier momento antes o
después de la administración del otro componente. Preferentemente,
los componentes pueden administrarse simultáneamente, o uno o dos
componentes pueden administrarse en el plazo de 4 horas antes ó 4
horas después de la administración del otro componente. Más
preferentemente, los componentes pueden administrarse
simultáneamente, o uno o dos componentes pueden administrarse en el
plazo de 2 horas antes ó 2 horas después de la administración del
otro componente.
Utilizando el equipo de la invención, se
potencia el efecto antitumoral de la composición antitumoral que
comprende el compuesto de fórmula (I) y ácido oxónico o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable en una preparación única o
preparaciones separadas, sin aumentar el nivel de toxicidad tal como
una toxicidad gastrointestinal.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
también el uso de una combinación de tegafur,
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
y ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
para preparar una composición a fin de tratar un cáncer en un
mamífero en el que el cáncer es susceptible a una terapia con
5-fluorouracilo, teniendo la composición una
actividad antitumoral aumentada y suprimiendo los efectos
secundarios, en la que (A) el tegafur, (B) la
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
y (C) el ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable se utilizan en una relación molar de (A) : (B) : (C) = 1 :
0,4 : 1.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona el uso de una combinación de
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
y ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
para preparar una composición a fin de potenciar el efecto
antitumoral del tegafur y suprimir los efectos secundarios del
tegafur, en la que (B), la
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
y (C) el ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable se utilizan en una relación molar de (B) : (C) = 0,4 :
1.
No hay ninguna restricción particular sobre la
forma de dosificación unitaria que puede adoptarse para la
composición potenciadora del efecto antitumoral o la composición
antitumoral de la invención en el tratamiento de tumores malignos en
mamíferos, incluidos seres humanos, con la condición de que no sea
una forma de inyección. Por lo tanto, puede seleccionarse una forma
deseada de dosificación unitaria opcional de acuerdo con el fin del
tratamiento. Entre los ejemplos de la misma se encuentran formas de
dosificación para vía oral tales como tabletas, tabletas revestidas,
píldoras, polvos, gránulos, cápsulas, soluciones, suspensiones,
emulsiones, etc. y formas de dosificación para vía parenteral tales
como supositorios, pomadas, parches, etc. Dichas formas de
dosificación pueden producirse mediante procedimientos farmacéuticos
convencionales conocidos en este campo.
Como vehículo para conformarlas en forma de
tabletas, pueden emplearse diversos excipientes tales como lactosa,
sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de
calcio, caolín, celulosa cristalina, ácido silícico, etc.;
aglomerantes tales como jarabe simple, una solución de glucosa, una
solución de almidón, una solución de gelatina, carboximetilcelulosa,
goma laca, metilcelulosa, fosfato de potasio, polivinilpirrolidona,
etc.; desintegradores tales como almidón seco, alginato de sodio,
polvo de agar, polvo de laminarán,
hidrógeno-carbonato de sodio, carbonato de calcio,
ésteres de ácidos grasos con
poli(oxietilen-sorbitán), laurilsulfato de
sodio, monoglicérido de ácido esteárico, almidón, lactosa, etc.;
antidesintegradores tales como sacarosa, ácido esteárico, manteca de
cacao, aceite hidrogenado, etc.; activadores de absorción tales como
bases de amonio cuaternario, lauril-sulfato de
sodio, etc.; humectantes tales como glicerol, almidón, etc.;
adsorbentes tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita, ácido
silícico coloidal, etc.; y lubricantes tales como talco purificado,
sales de ácido esteárico, polvo de ácido bórico,
poli(etilen-glicol), etc. Cuando es
necesario, las tabletas pueden encontrarse en forma de tabletas
revestidas tales como tabletas revestidas con azúcar, tabletas
revestidas con gelatina, tabletas revestidas con sustancias
entéricas, tabletas revestidas con película o tabletas de doble o
múltiples capas, etc.
Entre los vehículos para conformarlas en forma
de píldoras se incluyen, por ejemplo, diversos excipientes tales
como glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceite vegetal
endurecido, caolín, talco, etc.; aglomerantes tales como polvo de
goma arábiga, polvo de goma tragacanto, gelatina, etc.; y
desintegradores tales como laminarán, agar, etc.
Entre los excipientes para conformarlas en forma
de supositorios se incluyen, por ejemplo, poli(etilenglicol),
manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes
superiores, gelatina, glicéridos semi-sintéticos,
etc.
Las cápsulas se producen mezclando la
composición potenciadora del efecto antitumoral, ya sea sola o junto
con tegafur, con cualquiera de los vehículos mencionados
anteriormente y encapsulando la mezcla en cápsulas de gelatina
duras, cápsulas blandas u otras cápsulas.
Para producirlas en forma de pastas, cremas y
geles, se emplea un diluyente tal como, por ejemplo, vaselina
blanca, parafina, glicerol, derivados de celulosa,
poli(etilen-glicoles), silicona, bentonita,
etc.
Cuando se requiere, las preparaciones
anteriormente mencionadas pueden contener agentes colorantes,agentes
de conservación, perfumes, sabores, edulcorantes, otros
medicamentos, etc.
Las cantidades del compuesto de fórmula (I) y
del ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
que son los ingredientes activos de la composición potenciadora del
efecto antitumoral de la presente invención y las cantidades de
tegafur, del compuesto de fórmula (I) y del ácido oxónico o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable, que son los ingredientes
activos de la composición antitumoral de la presente invención,
dependen de la forma de dosificación, la vía de administración, el
programa de dosificación, etc. y pueden elegirse apropiadamente sin
ninguna limitación específica. Generalmente, sin embargo, la
cantidad total de ingredientes activos en la forma de dosificación
puede variar de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 70 por
ciento en peso.
La vía de administración de la composición
potenciadora del efecto antitumoral o de la composición antitumoral
de la presente invención no está específicamente limitada, con la
condición de que no sea una vía de inyección y puede ser, por
ejemplo, por vía intestinal, oral, rectal, bucal, percutánea u otra
similar y puede seleccionarse de acuerdo con la forma de
dosificación, la edad, sexo y otros factores del paciente, la
gravedad de los síntomas del paciente, etcétera. A modo de ejemplo,
las tabletas, píldoras, soluciones, suspensiones, emulsiones,
gránulos y cápsulas se administran por vía oral. Los supositorios se
introducen en el recto. Las pomadas se aplican a la piel, la mucosa
intraoral u otro sitio similar.
En la presente invención, la dosificación de
cada uno de los ingredientes activos en cada composición
farmacéutica puede seleccionarse de acuerdo con el método de
administración, la edad, sexo y otros factores del paciente, el
grado de la enfermedad, etcétera. En el caso de una administración
por vía oral, la dosificación estándar para un ser humano adulto es
usualmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg/día,
preferentemente de aproximadamente 1 a 30 mg/kg/día, para el
tegafur, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg/día,
preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg/día,
para el compuesto de fórmula (I) y de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 100 mg/kg/día, preferentemente de aproximadamente 1
a aproximadamente 40 mg/kg/día, para el ácido oxónico o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención
pueden suministrarse, cada una, diariamente en una dosis única o en
2 a 4 dosis divididas. En el caso de los supositorios, para seres
humanos adultos, se administra el equivalente de aproximadamente 1 a
100 mg/kg de tegafur en el recto una vez o dos veces al día con un
intervalo de 6 a 12 horas.
Los tumores malignos que pueden tratarse con las
composiciones de la invención pueden ser cualesquiera de los tumores
susceptibles al 5-FU, que es el precursor activo. De
entre ellos se encuentran cánceres de la cabeza y el cuello,
estómago, cólon, recto, hígado, vesícula biliar y conducto biliar,
páncreas, pulmón, mama, vejiga urinaria, próstata, cuello uterino
etcétera.
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La presente invención se describirá con más
detalle con referencia a ensayos farmacológicos, ejemplos que
ilustran la preparación de composiciones potenciadoras del efecto
antitumoral de la invención y ejemplos que ilustran la preparación
de composiciones antitumorales de la invención que comprenden la
composición potenciadora del efecto antitumoral y tegafur.
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Ensayo farmacológico
1
Se suspendieron tegafur (denominado en lo
sucesivo "FT") y
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
(denominada en lo sucesivo "CIDU") en concentraciones de 2,0
mg/ml y 0,73 mg/ml, respectivamente, en una solución al 1% de
hidroxipropilmetilcelulosa. La suspensión se agitó mediante un
agitador a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos y
se sometió a un tratamiento ultrasónico con enfriamiento con hielo
durante 5 minutos, para proporcionar una suspensión mixta de
FT-CIDU (suspensión de ensayo (1)). Se prepararon
dos suspensiones de ensayo (2) y (3) añadiendo una solución al 1%
de hidroxipropilmetilcelulosa a la suspensión de ensayo (1) para
proporcionar concentraciones de FT de 1,0 y 0,5 mg/ml,
respectivamente.
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Se suspendieron FT, CIDU y oxonato de potasio en
concentraciones de 2,0 mg/ml, 0,73 mg/ml y 1,95 mg/ml,
respectivamente, en una solución al 1% de
hidroxipropilmetilcelulosa. La suspensión se agitó mediante un
agitador a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos y
se sometió a un tratamiento ultrasónico con enfriamiento con hielo
durante 5 minutos, para proporcionar una suspensión mixta de
FT-CIDU-oxonato de potasio
(suspensión de ensayo (4)). Se prepararon las suspensiones de ensayo
(5) y (6) añadiendo una solución al 1% de hidroxipropilmetilcelulosa
a la suspensión de ensayo (4) para proporcionar concentraciones de
FT de 1,0 y 0,5 mg/ml, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon las suspensiones de ensayo (7) a
(12) de la misma manera que en las preparaciones I y II, con la
excepción de utilizar 1,46 mg/ml de CIDU.
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Se suspendió "UFT" (producto de Taiho,
Pharmaceutical Co., Ltd. que contiene uracilo y FT en una relación
molar de 4:1) en una solución al 1% de hidroxipropilmetilcelulosa
para obtener tres suspensiones que tenían, cada una, concentraciones
de FT de 1, 2 y 3 mg/ml, respectivamente. A las suspensiones se les
añadieron oxonato de potasio en concentraciones de 0,975 mg/ml, 1,95
mg/ml y 2,93 mg/ml, respectivamente. Las suspensiones se agitaron
mediante un agitador a temperatura ambiente durante aproximadamente
20 minutos y se sometieron a un tratamiento ultrasónico con
enfriamiento con hielo, para proporcionar suspensiones mixtas de
UFT-oxonato de potasio (suspensiones de ensayo (13)
a (15)).
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Se prepararon las suspensiones de ensayo (16) a
(21) de la misma manera que en las preparaciones I y II, con la
excepción de utilizar 0,58 mg/ml de CIDU.
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Se trasplantaron por vía subcutánea células de
sarcoma de Yoshida en una cantidad de 2 x 10^{4} cada una en el
dorso de ratas machos de la raza Donryu de 5 semanas de edad. A
continuación, 24 horas después del trasplante, se administró por vía
oral cada una de las suspensiones de ensayo (1) a (21) a las ratas
en una dosis de 1,0 ml por cada 100 g de peso corporal, una vez al
día. La administración se llevó a cabo durante 7 días consecutivos.
Se administró por vía oral una solución al 1% de
hidroxipropilmetilcelulosa sola a las ratas testigos portadoras de
cáncer.
Las ratas se sacrificaron el día 8 después del
trasplante del tumor, y se extirparon el tumor y tejidos
gastrointestinales de las ratas. Se midió el peso del tumor y se
calculó la relación de reducción del tumor (%) a partir de la
siguiente ecuación:
Relación de
reducción del tumor = [1-(T/C)] \times
100
en la que T es el peso (g) del
tumor del grupo al que se administró la suspensión de ensayo y C es
el peso (g) del tumor del grupo
testigo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron muestras de segmentos procedentes
del tracto digestivo extirpado de las ratas y se observaron bajo un
microscopio óptico para comprobar los segmentos a fin de determinar
el grado de incidencia de inflamación del tracto digestivo. El grado
de incidencia de inflamación se evaluó de acuerdo con el número de
sitios inflamatorios y se clasificó en 4 grados siendo (-) para nada
de inflamación, (+) para un ligero grado de inflamación, (++) para
un grado medio de inflamación y (+++) para un alto grado de
inflamación. Las muestras de tejidos se obtuvieron abriendo con un
corte el tracto digestivo extirpado, lavándolas con una solución
salina fisiológica y sumergiéndolas en una solución de formalina
tamponada neutra al 10% para su fijación.
Se midió el peso corporal de las ratas en
función del tiempo para determinar el cambio de peso corporal (BWC)
a partir de los pesos corporales medidos antes del trasplante del
tumor y el día 8 después del trasplante. El índice terapéutico se
expresa mediante la siguiente ecuación:
TI =
BWC_{50}/ED_{50}
en la que BWC_{50} es la
concentración de FT con la cual el aumento en el peso corporal se
vuelve del 50% comparado con el grupo testigo y ED_{50} es la
concentración de FT con la cual el aumento del peso del tumor se
vuelve del 50% comparado con el grupo
testigo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados se presentan en la tabla 1
siguiente. Mediante la administración de UFT + oxonato de potasio,
el aumento en el peso del tumor no llegó a ser del 50% o menos
comparado con el grupo testigo y, por consiguiente, no se obtuvo el
valor de ED_{50}. En la tabla 1, el término "oxo" representa
oxonato de potasio.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ensayo farmacológico
2
Se utilizaron FT y CIDU en cantidades de 6 mg y
1,74 mg, respectivamente, por cada kg de peso corporal de un perro
sabueso. Dichos dos componentes se encapsularon en cápsulas de
gelatina para animales (nº 13, 1/8 de onza), y se mezclaron con
agitación a fondo, para proporcionar una mezcla de
FT-CIDU (fármaco de ensayo (I)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron FT, CIDU y oxonato de potasio en
cantidades de 6 mg, 1,74 mg y 5,88 mg, respectivamente, por cada kg
de peso corporal de un sabueso. Dichos componentes se encapsularon
en cápsulas de gelatina para animales (nº 13, 1/8 de onza) y se
mezclaron con agitación a fondo, para proporcionar una mezcla de
FT-CIDU-oxonato de potasio (fármaco
de ensayo (2)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron FT y uracilo en cantidades de 20
mg y 44,8 mg, respectivamente, por cada kg de peso corporal de un
perro sabueso. Los dos componentes se encapsularon en cápsulas de
gelatina para animales (nº 13, 1/8 de onza), y se mezclaron con
agitación a fondo, para proporcionar una mezcla de
FT-uracilo (fármaco de ensayo (3)).
\vskip1.000000\baselineskip
Cada uno de los fármacos de ensayo (1) a (3) se
administraron a la fuerza a perros sabuesos machos que pesaban de 9
a 10 kg a través de la vía oral. Los fármacos de ensayo (1) y (2) se
administraron una vez al día durante 5 días consecutivos. El fármaco
de ensayo (3) se administró una vez al día durante 4 días
consecutivos.
Durante el período de administración por vía
oral anteriormente mencionado, se observaron los perros todos los
días para determinar la incidencia de vómitos y diarrea (trastorno
del tracto digestivo).
El grado de diarrea se clasificó con (-) cuando
la deposición era una deposición de normal a suelta y se clasificó
con (+) cuando la deposición era una deposición mucosa o líquida. Se
continuó la observación hasta el día siguiente al día de la
administración final para contar el número de perros en los cuales
se observó vómito o diarrea con clasificación (+) por lo menos una
vez durante el período de observación.
En la tabla 2 se presentan los resultados. En la
tabla 2, el término "oxo" denota oxonato de potasio.
Ejemplo de formulación
1
Tabletas
Utilizando el procedimiento convencional, se
prepararon tabletas que pesaban cada una 275 mg, de acuerdo con la
fórmula anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
2
Tabletas
Utilizando el procedimiento convencional, se
prepararon tabletas que pesaban cada una 250 mg, de acuerdo con la
fórmula anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
3
Gránulos
Utilizando el procedimiento convencional, se
prepararon gránulos de acuerdo con la fórmula anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
4
Gránulos
Utilizando el procedimiento convencional, se
prepararon gránulos de acuerdo con la fórmula anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
5
Supositorios
Utilizando el procedimiento convencional, se
prepararon supositorios de acuerdo con la fórmula anterior.
Claims (12)
1. Composición potenciadora del efecto
antitumoral para potenciar el efecto antitumoral de una composición
antitumoral que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de
tegafur al tiempo que se suprimen los efectos secundarios de la
composición antitumoral la cual composición potenciadora del efecto
antitumoral comprende
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
en una cantidad eficaz para potenciar el efecto antitumoral, y ácido
oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en una
cantidad eficaz para suprimir los efectos secundarios, como
ingredientes activos y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en
el que (B) la
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
y (C) el ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable se utilizan en una relación molar de (B) : (C) = 0,4 :
1.
2. Composición potenciadora del efecto
antitumoral según la reivindicación 1, en la que dicha sal
farmacéuticamente aceptable es oxonato de potasio.
3. Composición antitumoral que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de tegafur, una cantidad eficaz
potenciadora del efecto antitumoral de
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina,
una cantidad eficaz supresora de los efectos secundarios de ácido
oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un
vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que (A) el tegafur, (B)
la
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
y (C) el ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable se utilizan en una relación molar de (A) : (B) : (C) = 1 :
0,4 : 1.
4. Composición antitumoral según la
reivindicación 3 en la que dicha sal farmacéuticamente aceptable es
oxonato de potasio.
5. Sistema de dosificación farmacéutica para
potenciar el efecto antitumoral del tegafur y suprimir los efectos
secundarios del tegafur, que comprende
- (i)
- 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina en una cantidad eficaz para potenciar el efecto antitumoral del tegafur y
- (ii)
- ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en una cantidad eficaz para suprimir los efectos secundarios del tegafur, estando los componentes (i) e (ii) alojados en recipientes separados,
en el que (B) la
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
y (C) el ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable se utilizan en una relación molar de (B) : (C) = 0,4 :
1.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Sistema de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 5, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es
oxonato de potasio.
7. Sistema de dosificación farmacéutica para
tratar un cáncer en un mamífero, en el que el cáncer es susceptible
a la terapia con 5-fluorouracilo, comprendiendo el
sistema tres componentes, a saber
- (i)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de tegafur
- (ii)
- 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina en una cantidad eficaz para potenciar el efecto antitumoral del tegafur, y
- (iii)
- ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en una cantidad eficaz para suprimir los efectos secundarios del tegafur; y
dos o tres recipientes alojando los componentes
i), ii) e iii), estando el tegafur i) en un recipiente diferente
del(los) recipientes(s) para los componentes ii) e
iii),
en el que (A) el tegafur, (B) la
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
y (C) el ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable se utilizan en una relación molar de (A) : (B) : (C) = 1 :
0,4 : 1.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Sistema de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 7, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es
oxonato de potasio.
9. Uso de una combinación de tegafur,
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
y ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para
la preparación de una composición para tratar un cáncer en un
mamífero en el que el cáncer es susceptible a la terapia con
5-fluorouracilo, teniendo la composición actividad
antitumoral incrementada y efectos secundarios suprimidos, en la que
(A) el tegafur, (B) la
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
y (C) el ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable se utilizan en una relación molar de (A) : (B) : (C) = 1 :
0,4 : 1.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que
dicha sal farmacéuticamente aceptable es oxonato de potasio.
11. Uso de una combinación de
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
y ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para
la preparación de una composición para potenciar el efecto
antitumoral del tegafur y suprimir los efectos secundarios del
tegafur, en la que (B) la
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
y (C) el ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable se utilizan en una relación molar de (B) : (C) = 0,4 :
1.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que
dicha sal farmacéuticamente aceptable es oxonato de potasio.
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