JP5642892B2 - 多形膠芽腫の治療のためのマシテンタンを含有する組み合わせ剤 - Google Patents
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Description
、306−315)は、「神経膠腫細胞株において、ETBアンタゴニストが増殖を抑制し、細胞死(apoptosis)を誘発する」ことを教示する。しかしながら、著者らは、「神経膠腫の治療における将来性のある薬理学的ツールとしてのETBアンタゴニストの信頼性を確認するためには、将来の研究が(......)必要である」ことを認めている。
1) 第一に、本発明は、細胞毒性化学療法剤と、放射線療法と、又は化学療法剤と放射線療法の双方と組み合わせた、悪性神経膠腫の治療において使用するための、マシテンタン又はこの化合物の薬学的に許容される塩を含有する製品(product)に関する。本発明によれば、上記組み合わせ剤の成分は、同時に、別々に又はある期間に渡って、投与される。
− アルキル化剤(例えば、メクロレタミン(mechlorethamine)、クロラムブシル(chlorambucil)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、イホスファミド(ifosfamido)、ストレプトゾシン(streptozocin)、カルムスチン(carmustine)、ロムスチン(lomustine)、メルファラン(melphalan)、ブスルファン(busulfan)、ダカルバジン(dacarbazine)、テモゾロミド、チオテパ(thiotepa)又はアルトレタミン(altretamine));
− プラチナ製剤(例えば、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)又はオキサリプラチン(oxaliplatin));
− 代謝拮抗薬(例えば、5−フルオロウラシル(5−fluorouracil)、カペシタビン(capecitabine)、6−メルカプトプリン(6−mercapt
opurine)、メトトレキセート(methotrexate)、ゲムシタビン(gemcitabine)、シタラビン(cytarabine)、フルダラビン(fludarabine)又はペメトレキセド(pemetrexed));
− 抗腫瘍抗生物質(例えば、ダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、エピルビシン(epirubicin)、イダルビシン(idarubicin)、アクチノマイシン−D(actinomycin−D)、ブレオマイシン(bleomycin)、マイトマイシン−C(mitomycin−C)又はミトキサントロン(mitoxantrone));及び
− 有糸分裂阻害物質(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル(docetaxel)、イキサベピロン(ixabepilone)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビンデシン(vindesine)又はエストラムスチン(estramustine));及び
− トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド(etoposide)、テニポシド(teniposide)、トポテカン(topotecan)、イリノテカン(irinotecan)、ジフロモテカン(diflomotecan)又はエロモテカン(elomotecan))。
特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エストラムスチン及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩から選択される有糸分裂阻害物質)である。
特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エストラムスチン及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩から選択される有糸分裂阻害物質)である。
実施例1〜3:ヌードマウス脳に定位的に注入したLN229ヒト神経膠芽腫細胞:
試験材料
マシテンタン用ビークル(vehicle):
マシテンタン用ビークルは0.5%メチルセルロース及び0.05%Tween 80とした。マシテンタンの調製に先だって、Tween 80を適宜な量(volume)の滅菌0.5%メチルセルロース溶液に添加した。マシテンタンを秤量し、室温にて1時間、ビークルとホモジナイズして、きめ細かく均一な2mg/mlの懸濁液を得た。用いるマシテンタン溶液は毎週調製した。各処置日に対して7つのアリコートを調製し、遮光して4℃で保存した。使用後に残った溶液は他の使用のために保存することなく破棄した。
最初に、テモゾロミド(100mg)をCremophor EL/エタノール(2:1、w/w)中に調製した。希釈が完了した後、テモゾロミドをグルコース5%(Aguettant、France)で希釈して、0.25mg/mlの濃度とした。使用するテモゾロミドの溶液はマウスへの各投与前に調製し、他の使用のために保存することはしなかった。
マシテンタンの投与経路:
5ml/kgのマシテンタンをカニューレを介して強制経口投与した。投与量は、個々のマウスの直近の体重に合わせて調整した。
10ml/kgのテモゾロミドをカニューレを介して強制経口投与した。投与量は、個々のマウスの直近の体重に合わせて調整した。
48匹の雌性Swiss NudeマウスをCharles River(France)から入手した。処置前の順応期間中にに、動物をSPF動物ケアユニット(specific−pathogen−free animal care unit)内で7日間観察した。動物実験は、動物実験に関する欧州倫理ガイドライン(the European ethical guidelines of animal experimentation)に従って行った。
培養したヒト神経膠芽腫LN229細胞を、0.02%EDTA−0.25%トリプシンに短時間暴露した後にハーヴェストし、Mg++/Ca++フリーハンクス平衡塩溶液中に再懸濁した(10μl当たり1x105細胞に調整)。ネンブタール(0.5mg/g体重、Abbott Laboratories、North Chicago、IL)の腹腔内注射によりヌードマウスを麻酔し、マウス当たり1x105個のLN229細
胞を定位的に髄腔内に注入した。要約すると、頭蓋骨の前極から後稜線(posterior ridge)にかけて単切り込みを入れ、頭皮を露出させた。標的部分に孔を開け、下記の定位座標(stereotactic coordinates)を用いてLN229細胞を注入した:すべて前項(bregma)に対して:吻側(rostral)に1.5mm、前(anterioa)に1.5mm、かつ脳表面下4mm。自動マイクロポンプ(Stoelting Instruments、Wood Dale、IL)を用いて、懸濁液10μl当たり1x105個の細胞を5分間に渡って射出した。注入後、孔をボーンワックスで塞ぎ、スキンステープラーで皮膚を閉じた。
(上記の一般的方法を用いて)腫瘍細胞を定位的に髄腔内に注入してから2週間後、マウスを4つの処置群に無作為に分けた:
− 処置を受けない13匹のマウスからなる群(「CONTROL群」);
− 7.5mg/kgのテモゾロミドを1日に1回、1週間に渡って経口投与され、次いで2週間の間処置を受けず、再び7.5mg/kgのテモゾロミドを1日に1回、1週間に渡って経口投与され、次いで再び2週間の間処置を受けないというサイクルを繰り返す12匹のマウスからなる群(「TMZ群」);
− 10mg/kgのマシテンタンを毎日1回経口投与される12匹のマウスからなる群(「MCTNT群」);及び
− 前の2群と同じ用量、投与経路及びスケジュールで、テモゾロミドとマシテンタンの双方の投与を受ける13匹のマウスからなる群(「TMZ+MCTNT群」)。
4つの群のマウスのそれぞれについて得られた生存結果を図1に示す。100日後の生存率は、CONTROL群が20%未満であり、TMZ群及びMCTNT群の生存率が約40%であったのとは対照的に;TMZ+MCTNT群の生存率が100%であったことがわかる。さらに、マシテンタンとテモゾロミドで処置したマウスはすべて、第100日目において、脳内に腫瘍の証拠なく生存していた。
実験方法:
(上記の一般的方法を用いて)腫瘍細胞を定位的に髄腔内に注入してから2週間後、マウスを4つの処置群に無作為に分けた:
− 処置を受けない8匹のマウスからなる群(「CONTROL群」);
− 8.5mg/kgのパクリタキセルを1週間に1回腹腔内投与される8匹のマウスからなる群(「PTL群」);
− 10mg/kgのマシテンタンを毎日1回経口投与される8匹のマウスからなる群(「MCTNT群」);及び
− 前の2群と同じ用量、投与経路及びスケジュールで、パクリタキセルとマシテンタンの双方の投与を受ける8匹のマウスからなる群(「PTL+MCTNT群」)。
4つの群のマウスのそれぞれについて得られた生存結果を図2に示す。70日後において、CONTROL群、PTL群又はMCTNT群では約60%の動物がなお生存してい
たのとは対照的に;終了時において、PTL+MCTNT群の生存率は、いかなる疾患の兆候を示すことなく100%であったことがわかる。
処置の比較:
実験方法:
(上記の一般的方法を用いて)ルシフェラーゼ標識LN229神経膠芽腫細胞を定位的に髄腔内に注入してから21日後(第0日)、マウスを7つの処置群に無作為に分けた:− 処置を受けない10匹のマウスからなる群(「CONTROL群」);
− 7.5mg/kgのテモゾロミドを1日に1回、1週間に渡って経口投与され、次いで2週間の間処置を受けず、再び7.5mg/kgのテモゾロミドを1日に1回、1週間に渡って経口投与され、次いで再び2週間の間処置を受けないというサイクルを繰り返す10匹のマウスからなる群(「TMZ群」);
− 10mg/kgのマシテンタンを毎日1回経口投与される一方、TMZ群と同じ用量、投与経路及びスケジュールでテモゾロミドの投与を受ける10匹のマウスからなる群(「マシテンタン+TMZ群」);
− 10mg/kgのアトラセンタンを毎日腹腔内投与される10匹のマウスからなる群(「アトラセンタン群」);
− アトラセンタン群及びTMZ群と同じ用量、投与経路及びスケジュールで、それぞれアトラセンタン及びテモゾロミドの双方の投与を受ける10匹のマウスからなる群(「アトラセンタン+TMZ群」);
− 20mg/kgのジボテンタン(Zibotentan)を毎日経口投与される10匹のマウスからなる群(「ジボテンタン群」);及び
− ジボテンタン群及びTMZ群と同じ用量、投与経路及びスケジュールで、それぞれジボテンタン及びテモゾロミドの双方の投与を受ける10匹のマウスからなる群(「ジボテンタン+TMZ群」)。
7つの群のマウスのそれぞれについて得られた生存結果を図3に示す。Control群、アトラセンタン群又はジボテンタン群のマウスはすべて、試験の最初の50〜80日の間に瀕死状態となり、安楽死させなければならなかったことがわかる。TMZ群、アトラセンタン+TMZ群又はジボテンタン+TMZ群の動物はより長く生存したが、試験終了時において、すべての動物が瀕死状態にあり、安楽死させなければならなかった。対照的に、腫瘍細胞注入後第120日目の試験終了時において、マシテンタン+TMZ群のマウスはすべて、いかなる疾患の兆候を示すことなく生存していた。動物をルシフェリンで処理した後に行ったIVIS Bioluminescenceイメージングにより、マシテンタン+TMZの組み合わせで処置した動物においては、微小残存病変が確認された。
Claims (6)
- マシテンタン又はこの化合物の薬学的に許容される塩を有効成分として含む製剤、並びに、テモゾロミド及び/又はパクリタキセル若しくはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含む製剤を含む、悪性神経膠腫の治療用のキット。
- 前記悪性神経膠腫が多形膠芽腫である、請求項1に記載のキット。
- マシテンタン又はその薬学的に許容される塩が経口投与されることが意図される、請求項1又は2に記載のキット。
- マシテンタン又はその薬学的に許容される塩が、静脈内投与又は腹腔内投与されることが意図される、請求項1又は2に記載のキット。
- 活性成分としてマシテンタン又はこの化合物の薬学的に許容される塩を、テモゾロミド若しくはそれらの薬学的に許容される塩、及び/又は、パクリタキセル若しくはそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて含み、そして少なくとも1種の無毒性の賦型剤を含有する、悪性神経膠腫の治療用の医薬組成物。
- 多形膠芽腫の治療用の、請求項5に記載の医薬組成物。
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