KR20190084291A - 암 치료를 위한 제약 조성물 및 방법 - Google Patents

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스티븐 호프만
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Abstract

티로신 히드록시라제 억제제; 멜라닌, 멜라닌 프로모터 또는 이들의 조합; p450 3A4 프로모터; 및 류신 아미노펩티다제 억제제를 포함하는 제약 조성물 및 키트가 제공된다. 또한 유효량의 티로신 히드록시라제 억제제, 멜라닌 프로모터, p450 3A4 프로모터 및 류신 아미노펩티다제 억제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 또한 유효량의 티로신 히드록시라제 억제제, 멜라닌 프로모터, p450 3A4 프로모터 및 류신 아미노펩티다제 억제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 세포 증식을 감소시키는 방법이 제공된다.

Description

암 치료를 위한 제약 조성물 및 방법
기술 분야
본 발명은 일반적으로, 예를 들어 암 치료에서와 같이, 세포 증식의 감소를 위한 조성물, 키트 및 방법에 관한 것이다.
배경 기술
발병률 데이터를 사용 가능한 가장 최신 연도인, 2008년 미국 국립 암 연구소의 역학 조사 및 최종 결과 (U.S. National Cancer Institute's Surveillance Epidemiology and End Results (SEER)) 데이터베이스에 따르면, 11,958,000 명의 미국인에게 침습성 암이 있다. 암은 심장 질환에 뒤이어, 미국에서 두번째로 가장 흔한 사망의 원인이고, 4 명 중 1 명의 사망을 차지한다. 대략 1600 명의 미국인이 매일 암으로 죽는다고 추정된다. 암의 약제, 감정적 및 정신적 비용 외에도, 암은 산업 및 사회 모두에 대해 유의한 재정적 비용을 갖는다. 미국 국립 보건원에 의하면 2010 년 암의 총 비용은 $2638 억으로 추정된다. 게다가, 조기 사망으로 인해 또 다른 $1401 억의 생산성이 손실된 것으로 추정된다.
오늘날 암 치료는 수술, 호르몬 치료법, 방사선, 화학치료법, 면역치료법, 표적 치료법 및 이들의 병용을 포함한다. 암의 수술적 제거는 유의하게 진보하였다; 그러나, 질환의 높은 재발 가능성이 남아있다. 아로마타제 억제제 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 유사체 및 억제제와 같은 약물을 사용한 호르몬 치료법이 전립선 및 유방암 치료에 상대적으로 효과적이다. 입체조형 양성자 빔 방사선 치료법, 정위적 방사선 수술, 정위적 방사선 치료법, 수술 중 방사선 치료법, 화학적 조절제 및 방사선 감작제의, 방사선 및 관련 기술은 암세포 사멸에 효과적이지만, 주변의 정상 조직 또한 사멸시키고 변형시킬 수 있다. 단독 및 병용한 화학치료법 약물 예를 들어, 아미노프테린, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 독소루비신, 다우노루비신 등은 종종 DNA 복제 과정을 변형시켜, 암 세포 사멸에 효과적이다. 생물학적 반응 조절제 (BRM) 치료법, 생물학적 치료법, 생물치료법 또는 면역치료법은 암 세포 성장을 변형시키거나 자연적인 면역 반응에 영향을 미치고, 생물학적 약제, 예를 들면 인터페론, 인터루킨 및 다른 사이토카인 및 항체, 예를 들면 리툭시맙 및 트라스투주맙 및 심지어 시풀루셀(Sipuleucel)-T와 같은 암 백신을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
최근, 새로운 표적 치료법이 암과 싸우기 위해 개발되었다. 화학치료법은 암 및 정상 세포 모두를 사멸시키는 것에 의해 작용하기 때문에, 암세포에 보다 큰 효과가 있다는 점에서 이들의 표적 치료법은 화학치료법과 다르다. 표적 치료법은 성장, 분열 및 암세포의 전이를 조절하는 과정 및 자연적으로 암세포의 사멸을 야기하는 신호에 영향을 미침으로써 작용한다. 하나의 유형의 표적 치료법은 트라스투주맙, 게피티닙, 이매티닙, 세툭시맙, 다사티닙 및 닐로티닙과 같은 성장 신호 억제제를 포함한다. 또 다른 유형의 표적 치료법은 암이 주변 맥관 구조 및 혈액 공급을 증가시키지 못하게 하는 베바시주맙과 같은 혈관형성 억제제를 포함한다. 마지막 유형의 표적 치료법은 직접적인 암 세포 사멸을 유발할 수 있는 세포자연사(apoptosis)-유발 약물을 포함한다.
비록 모든 이들의 치료가 어느 정도 효과적이지만, 그들 모두 결점 및 한계점을 가진다. 많은 치료가 비싸다는 점 외에도, 그들은 또한 종종 너무 부정확하거나 암이 그들에 적응하여 저항성을 띌 수 있다.
따라서, 부가적인 암 치료에 대한 매우 큰 수요가 있다. 특히, 다른 형태의 치료에 저항성을 띈 암을 위한 치료에 대한 수요가 있다.
요약
본 발명은 암의 치료와 연관된 것을 포함하는 과도한 세포 증식을 줄이기 위한 조성물, 병용 치료법, 키트 및 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 적어도 1종의 티로신 히드록시라제 억제제; 적어도 1종의 멜라닌, 멜라닌 프로모터 또는 이들의 조합; 적어도 1종의 p450 3A4 프로모터; 적어도 1종의 류신 아미노펩티다제 억제제; 및 임의의 적어도 1종의 성장 호르몬 억제제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 적합한 포장과 함께 이들의 성분을 포함하는 키트를 제공한다. 또한 제공된 것은 세포 증식을 감소시키는 방법 및/또는 유효량의 적어도 1종의 티로신 히드록시라제 억제제; 적어도 1종의 멜라닌, 멜라닌 프로모터 또는 이들의 조합; 적어도 1종의 p450 3A4 프로모터; 적어도 1종의 류신 아미노펩티다제 억제제; 및 임의의 적어도 1종의 성장 호르몬 억제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료의 방법이다.
예시적인 실시양태의 상세한 설명
본 발명의 주제는 본 개시의 일부를 형성하는 하기 상세한 설명을 참조하여 더 쉽게 이해될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재되고/되거나 나타난 특정 생성물, 방법, 조건 또는 파라미터에 한정되지 않고, 본원에 사용된 용어는 단지 예로써 특정 실시양태를 기재하기 위한 것이고 청구된 발명을 제한하려는 의도가 아닌 것을 이해해야 한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용된 과학적 및 기술적 용어는 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함할 것이다.
상기 및 본 개시에 걸쳐 이용되는 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 하기 용어 및 약어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
본 개시에서 단수형 ("a", "an" 및 "the")은 복수의 참조를 포함하고, 특정 수치에 대한 참조는 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 적어도 그 특정 값을 포함한다. 그러므로, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 하나 이상의 이러한 화합물 및 통상의 기술자에게 공지된 이의 등가물 등에 대한 언급이다. 본원에서 사용되는, 용어 "복수"는 하나 초과를 의미한다. 값의 범위가 표현되는 경우, 또 다른 실시양태는 하나의 특정 값부터 및/또는 다른 특정 값까지 포함한다. 유사하게, 선행하는 "약"의 사용에 의해, 값이 근사치로서 표현되는 경우, 그 특정 값이 또 다른 실시양태를 형성하는 것으로 이해된다. 모든 범위는 포괄적이며 조합 가능하다.
본원에서 사용되는, 용어 "성분," "조성물," "화합물의 조성물," "화합물," "약물," "약리학적인 활성제," "활성제," "치료적인," "치료법," "치료," 또는 "약제"는 대상 (인간 또는 동물)에 투여할 때, 국소 및/또는 전신적인 작용에 의한 원하는 약리학적인 및/또는 생리학적인 효과를 유발하는 화합물 또는 화합물들 또는 물질의 조성물을 언급하는데 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는, 용어 "치료" 또는 "치료법" (뿐만 아니라 이의 상이한 형태)은 방지적 (예를 들어, 예방적), 치유적 또는 완화적 치료를 포함한다. 본원에서 사용되는, 용어 "치료하는"은 상태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 불리하거나 부정적인 효과 또는 증상을 완화시키거나 감소시키는 것을 포함한다. 이 상태, 질환 또는 장애는 암일 수 있다.
상기 및 본 개시에 걸쳐 이용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 관련 장애, 상태 또는 부작용의 치료와 관련하여 원하는 결과를 달성하기 위한 용량에서 및 필요한 기간 동안 유효한 양을 지칭한다. 본 발명의 성분의 유효량은 선택된 특정 화합물, 성분 또는 조성물, 투여의 경로 및 개인에 있어 원하는 결과를 이끌어내는 성분의 능력뿐만 아니라, 질환 상태 또는 완화될 상태의 중증도, 개인의 호르몬 수준, 연령, 성별, 중량, 환자의 상태 및 치료되는 병리학적 상태의 중증도, 병용 약제 또는 그 후 특정 환자가 따르는 특별 식이 및 통상의 기술자가 인식할 다른 요인과 같은 요인으로 환자마다 다를 것이며, 적절한 용량은 의사의 재량에 있다는 것이 인지될 것이다. 용량 치료법은 개선된 치료제 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 유효량은 또한 성분의 임의의 독성 또는 유해 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 것이다.
"제약적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합당한 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제를 일으키는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 지칭한다.
본 발명에서, 개시된 화합물은 제약적으로 허용되는 염의 형태로 제조될 수 있다. "제약적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 언급하며, 여기서 모 화합물은 이의 산성 또는 염기성 염을 만드는 것에 의해 개질된다. 제약적으로 허용되는 염의 예시는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카복시산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 제약적으로 허용되는 염은 예를 들어, 비-독성의 무기 또는 유기산으로부터 생성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4 차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래한 것; 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 이들의 생리학적으로 허용되는 염은 기술 분야에 알려진 방법에 의해, 예를 들어, 수성 알코올 내 과량의 산으로 유리 아민 염기를 용해시킴에 의해 또는 유리 카르복시산을 알칼리 금속 염기, 예를 들어 히드록시드와 또는 아민과 중화하여 제조될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 대체 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 아미노-함유한 화합물이 산 첨가 염으로서 사용 또는 제조될 수 있다. 종종 이러한 염은 화합물의 분리 및 조작성을 향상시킨다. 예를 들어, 시약, 반응 상태 등에 따라, 본원에 기재된 화합물은 예를 들어 그들의 히드로클로라이드 또는 토실레이트 염으로 사용 또는 제조될 수 있다. 동형 결정질 형태, 모든 키랄 및 라세미 형태, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 산성 염 수화물이 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 특정 산성 또는 염기성 화합물은 쯔비터 이온으로서 존재할 수 있다. 유리 산, 유리 염기 및 쯔비터 이온을 포함하는, 화합물의 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 아미노기와 카르복시기 모두를 함유하는 화합물이 종종 그들의 쯔비터 이온 형태와 평형으로 존재하는 것은 기술 분야에 잘 알려져 있다. 그러므로, 예를 들어, 아미노기와 카르복시기 모두를 함유하는, 본원에 기재된 임의의 화합물은 또한 그들의 상응하는 쯔비터 이온에 대한 참조를 포함한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내 원자 또는 기의 배열에 관하여 상이한 화합물을 지칭한다.
용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 직접 투여하거나, 체내에서 동등한 양의 활성 화합물 또는 물질을 형성할 전구체, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다.
용어 "대상," "개인," 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 본 발명에 따른 제약 조성물을 이용한, 예방적 치료를 포함한, 치료가 제공되는 동물, 예를 들어 인간을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "대상"은 인간 및 비-인간 동물을 지칭한다. 용어 "비-인간 동물" 및 "비-인간 포유류"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 모든 척추동물, 예를 들어, 포유류, 예를 들어 비-인간 영장류, (특히 더 고등한 영장류), 양, 개, 설치류, (예를 들어 생쥐 또는 쥐), 기니피그, 염소, 돼지, 고양이, 토끼, 소, 말 및 비-포유류, 예를 들어 파충류, 양서류, 닭 및 칠면조를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "억제제"는 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 또는 활성을 억제하며 반드시 발현 및/또는 활성의 완전한 억제를 의미하지는 않는 화합물을 포함한다. 오히려, 억제는 원하는 효과를 생성하기에 충분한 정도로의 및 충분한 시간 동안의 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 및/또는 활성의 억제를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "프로모터"는 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 또는 활성을 촉진하는, 발현 및/또는 활성의 완벽한 촉진을 필연적으로 의미하지는 않는 화합물을 포함한다. 오히려, 촉진은 원하는 효과를 생성하기에 충분한 정도로 및 시간 동안의 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 및/또는 활성의 촉진을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 산화적 스트레스에 대한 암세포의 방어를 변형시키는 병용 치료법을 제공한다. 이러한 치료법의 한 계열은 암세포에 대한 유리 라디칼 이용가능성을 증가시킨다. 이러한 치료법의 대표적인 하위 계열은 티로신 히드록시라제 억제제, 멜라닌 또는 멜라닌 프로모터, p450 3A4 프로모터, 류신 아미노펩티다제 억제제 및 임의의 성장 호르몬 억제제를 포함하는 제약 조성물의 투여를 포함한다. 또 다른 하위 계열은 멜라닌 및 티로신 히드록시라제 억제제를 각각 포함하는 제약 조성물의 투여를 포함한다. 제약 조성물의 구체적인 성분은 하기에 기재되었다.
임의의 구체적인 작용 메커니즘에 제한하려는 의도는 아니나, 본 발명에 따른 티로신 히드록시라제 억제제는 암세포 내 축적되고 이들이 지질 또는 히알루로난의 코팅을 형성하지 못하게 함으로써 기능한다. 암세포가 지질 또는 히알루론의 코팅을 형성하지 못하게 하는 것에 의해, 암세포가 산화적 스트레스에 더 접근 가능하게 만들어진다고 믿어진다. 대표적인 티로신 히드록시라제 억제제는 전형적으로 대부분의 암 및 염증이 있는 조직에 의해 신속하게 흡수되는 티로신 유도체를 포함한다. 대표적인 티로신 유도체는 하나 이상의 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트 H-D-Tyr(TBU)-알릴 에스테르 HCl, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-tyr-OME HCl, H-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl, H-D-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl, H-D-tyr-OME HCl, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-ome HCl, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, H-D-tyr-OMe·HCl, D-티로신 메틸 에스테르 HCl, H-D-Tyr-OMe-HCl, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-Tyr (3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO2)-OH 및 α-메틸-DL-티로신 (DL-2-메틸-3-(4-히드록시페닐) 알라닌으로 또한 알려짐)을 포함한다.
본 발명은 적어도 1종의 멜라닌, 멜라닌 프로모터 또는 이들의 조합의 사용을 포함한다. 따라서, 멜라닌이 사용될 수 있고, 하나 이상의 멜라닌 프로모터가 사용될 수 있고, 멜라닌 및 하나 이상의 멜라닌 프로모터가 모두 사용될 수 있다 (분리된 투여형으로 또는 동일한 투여형으로 모두). 본 발명에 따른 멜라닌 프로모터는 멜라닌의 생산 및/또는 활성을 증가시키는 화학적 화합물이다. 증가된 멜라닌 수치는 염증을 감소시키고 (예를 들어, TNF의 억제를 통하여) 격리된 림프계를 배제한다고 믿어진다. 멜라닌은 광촉매이고, 따라서 유리 라디칼을 생성하는, 즉, 암세포에 접근 가능해질 수 있는 화학적 반응을 촉진할 수 있다. 대표적인 멜라닌 프로모터는 메톡스살렌(methoxsalen) 및 멜라노탄(melanotan) II이다.
일부 사례에서, 티로신 히드록시라제 억제제는 멜라닌과 동일한 투여형으로 혼합된다. 티로신 히드록시라제 억제제가 더 순조롭게 이러한 세포에 의해 섭취되기 때문에 멜라닌과 티로신 히드록시라제 억제제의 이 연합은 암세포 내 멜라닌 섭취를 용이하게 하는 것으로 믿어진다. 특정 실시양태에서 멜라닌은 기술 분야에 알려진 방법에 의해 용해제에 용해되고 이어서 티로신 히드록시라제 억제제와 혼합된다. 용해제는 표준 기술, 예를 들어 증발, 건조 등으로 제거될 수 있다. 용해제는 비-독성 용해제, 예를 들어 과산화수소 또는 흔히 기술 분야에 알려진 다른 용해제일 수 있다. 멜라닌 및/또는 제약 조성물은 제약 조성물의 암세포에 대한 효과를 최적화하기 위해 추가로 처리될 수 있다. 또 다른 실시양태에서 제약 조성물은 부가의 활성 약제 및/또는 제약적 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 p450 3A4 프로모터를 포함한다. "시토크롬 p450 3A4" ("p450 3A4"로 축약될 수 있는)는 시토크롬 p450 상과(superfamily)에 속한 효소이고, 체내의 생체 이물 대사에 관련되어 있는 혼합된-기능 옥시다제이다. 이는 모든 시토크롬의 가장 넓은 범위의 기질을 갖는다. 본 발명의 제약 조성물 내 p450 3A4 프로모터의 기능은 p450 3A4의 발현 및/또는 활성을 증가시키는 것이다. 증가된 p450 3A4 발현 및/또는 활성은 환자에서 코르티손 및 에스트로겐 수치를 감소시키는 것으로 믿어진다. 부가적으로, 증가된 p450 3A4 발현 및/또는 활성은 또한 혈액 pH를 약간 감소시키고 이는 멜라닌 활성을 보존하고 향상시키는 것을 돕는다고 믿어진다. 대표적인 p450 3A4 프로모터는 p450 3A4 효소의 발현을 유도하는 것으로 믿어지는, 5,5-디페닐히단토인 (예를 들어, 상업적으로 딜란틴(Dilantin)으로서 판매됨), 발프로산 및 카바마제핀이다.
본 제약 조성물은 추가로 류신 아미노펩티다제 억제제 (다르게는, 류실 아미노펩티다제 억제제로도 알려짐)를 포함한다. 류신 아미노펩티다제는 펩티드 및/또는 단백질의 N-말단 류신 잔기의 가수분해를 우선적으로 촉진하는 효소이다. 류신 아미노펩티다제의 발현 및/또는 활성을 억제하는 것은 간으로의 콜레스테롤 수송을 증가시켜 종양 재흡수를 보조하는 것으로 믿어진다. 일반적으로, 아미노펩티다제 억제제를 포함하는 아미노펩티다제 억제제는 단백질 재활용을 예방하여 특정 아미노산에 민감한 종양 세포를 고갈시키고, 따라서 항증식 효과를 생성한다고 믿어진다. 대표적인 류신 아미노펩티다제 억제제는 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신 및 라파마이신이다.
본 제약 조성물 또한 임의로 성장 호르몬 억제제를 포함한다. 성장 호르몬 (예를 들어, 췌장의 성장 호르몬)은 세포 복제를 유발한다. 성장 호르몬의 발현 및/또는 활성의 억제는 암세포가 신속한 복제를 지속하여 티로신 유도체를 도입하도록 허용하는 반면 정상 세포를 신속한 복제로부터 배제하는 것으로 믿어진다. 대표적인 성장 호르몬 억제제는 옥트레오타이드, 소마토스타틴 및 세글리타이드이다.
본 발명의 제약 조성물은 추가로 D-류신을 포함할 수 있다. D-류신은 폴리펩티드 및 단백질로 도입되는 류신의 형태인, 자연 발생적인 L-류신의 입체이성질체이다. D-류신은 폴리펩티드 및/또는 단백질로 도입될 수 없다. 류신 아미노펩티다제 억제제와 함께, D-류신은 류신 부족과 유사한 생리학적 환경을 조성한다고 믿어진다. 따라서, D-류신의 존재는 제약 조성물에서 더 적은 용량의 류신 아미노펩티다제 억제제의 사용을 허용한다.
또한 본원에서 제공된 것은 산화적 스트레스에 대한 암세포의 방어에 변경을 조성하는 병용 치료법을 포함하는 키트이다. 의도된 적합한 실시양태는 암세포에 대한 유리 라디칼 이용가능성을 증가시키는 병용 치료법을 포함하는 키트이다. 대표적인 키트는 티로신 히드록시라제 억제제, 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터, p450 3A4 프로모터, 류신 아미노펩티다제 억제제 및 임의로, 상기 기재된 유형의 성장 호르몬 억제제를 동일한 포장에 함께 포함한다. 키트는 하나 이상의 분리된 용기, 칸막이(dividers) 또는 칸(compartments) 및 임의로 정보성 매체, 예를 들어 투여 지시서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 각각의 억제제 또는 프로모터 (또는 이의 다양한 병용)는 병, 바이알 또는 시린지에 함유될 수 있고 정보성 매체는 플라스틱 슬리브 또는 패킷에 함유되거나 라벨로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 각각 본원에 기재된 화합물의 하나 이상의 단위 투여형을 포함하는 복수의 개별 용기 (예를 들어, 팩)를 포함한다. 예를 들어, 키트는 본원에 기재된 화합물 또는 임의의 다양한 이의 병용의 단일 단위 용량을 각각 포함하는, 복수의 시린지, 앰플, 호일 패킷 또는 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 키트의 용기는 밀폐, 방수 (예를 들어, 수분의 변화 또는 증발이 되지 않는) 및/또는 차광될 수 있다. 키트는 임의로 조성물의 투여를 위한 적합한 장치, 예를 들어, 시린지, 흡입제, 피펫, 핀셋, 계량 스푼, 점적기 (예를 들어, 점안기), 면봉 (예를 들어, 솜 면봉 또는 나무 면봉) 또는 임의의 이러한 전달 장치를 포함한다.
대상에서 암을 치료하는 방법은 또한 과도한 세포 증식을 감소시키는 방법으로서 제공된다. 이러한 방법은 산화적 스트레스에 대한 암세포의 방어의 변경을 조성하는 유효량의 병용 치료법을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 암을 치료하는 대표적인 방법은 암세포에 대한 유리 라디칼 사용가능성을 증가시키는 유효량의 병용 치료법을 투여하는 것을 포함한다. 적합한 실시양태는 유효량의 상기-기재된 티로신 히드록시라제 억제제, 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터, p450 3A4 프로모터, 류신 아미노펩티다제 억제제 및 임의로 성장 호르몬 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법이다. 다른 적합한 방법은 유효량의 멜라닌 및 티로신 히드록시라제 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
적합한 방법은 적어도 2종의 티로신 히드록시라제 억제제, 멜라닌 또는 멜라닌 프로모터, p450 3A4 프로모터 및 류신 아미노펩티다제 억제제, 적어도 이들의 3종 또는 이들 각각 (각각의 경우, 임의로 성장 호르몬 억제제와)의 동시로 또는 적어도 공동으로 투여하는 것을 포함한다. 이들 모이어티의 효과적인 농도가 대상의 혈류에 동시에 존재하는 것이 바람직하다고 믿어지고, 이를 달성하는 임의의 투여 요법이 본 발명의 범주 안에 있다. 억제제 및 프로모터의 바람직한 수는 단일 투여형 또는 개별 투여형을 포함하는 임의의 바람직한 투여형의 수로 제공될 수 있다. 대표적인 투여형은 정제, 캡슐, 당의정, 멸균 수성 또는 유기 용액, 재구성가능한 분말, 엘릭서, 액체, 콜로이드 또는 다른 유형의 현탁액, 유화액, 비즈, 비들렛, 과립, 마이크로입자, 나노입자 및 이들의 조합을 포함한다. 투여된 조성물의 양은 물론 치료되는 대상, 대상의 체중, 치료되는 상태의 중증도, 투여의 방법 및 처방하는 의사의 판단에 의존할 것이다.
멜라닌, 프로모터 및/또는 억제제의 투여는 경구로, 비강으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 경피로, 질로, 직장으로 또는 임의의 이들의 병용을 포함하는 다양한 경로를 통할 수 있다. 경피 투여는 예를 들어, 올레산, 1-메틸-2-피롤리돈 또는 도데실노나옥시에틸렌 글리콜 모노에테르를 사용하여 실시될 수 있다.
멜라닌, 프로모터 및/또는 억제제가 멜라닌, 프로모터 및/또는 억제제를 5 내지 7 일 투여하고 멜라닌, 프로모터 및/또는 억제제를 1 내지 2 일 투여하지 않는 것으로 구성된 사이클 동안 투여될 수 있다. 멜라닌, 프로모터 및/또는 억제제는 상기 사이클의 적어도 6 회에 걸쳐 투여될 수 있다. 섭취가 용이하도록 이들 성분을 식사 사이 약 2 시간에 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
본 조성물을 투여받는 대상은 포유류, 바람직하게는 인간일 수 있다.
하나의 대표적인 방법에서, 60 mg의 티로신 유도체를 경구로 투여하고 0.25 mL의 2 mg/mL 티로신 유도체의 현탁액을 피하로 투여한다; 10 mg의 메톡스살렌을 경구로 투여하고 0.25 mL의 1 mg/mL 현탁액의 메톡스살렌을 피하로 투여한다; 30 mg의 5,5-디페닐히단토인을 경구로 투여한다; 그리고 20 mg의 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신을 경구로 투여한다.
특정 실시양태에서, 병용 치료법은: (i) 멜라닌 (50 mcg) 및 α-메틸-DL-티로신 (75 mg)을 포함하는 투여형; (ii) 5,5-디페닐히단토인 (15 mg) 및 α-메틸-DL-티로신 (75 mg)을 포함하는 투여형; (iii) 3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴-L-류신 (50 mcg) 및 α-메틸-DL-티로신 (75 mg)을 포함하는 투여형; (iv) 3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴-L-류신 (5 mcg), 멜라노탄 II (10 mcg) 및 5,5-디페닐히단토인 (2 mg)을 포함하는 투여형; 및 (v) NaCl 정균수에 α-메틸-DL-티로신 (5 mg)을 포함하는 투여형을 포함한다. 다른 실시양태에서, 병용 치료법은: (i) 멜라닌 (50 mcg) 및 α-메틸-DL-티로신 (75 mg)을 포함하는 투여형; (ii) 5,5-디페닐히단토인 (15 mg) 및 α-메틸-DL-티로신 (75 mg)을 포함하는 투여형; (iii) 라파마이신 (0.2 mg) 및 α-메틸-DL-티로신 (75 mg)을 포함하는 투여형; (iv) 라파마이신 (0.15 mcg), 멜라노탄 II (10 mcg) 및 5,5-디페닐히단토인 (2 mg)을 포함하는 투여형; 및 (v) NaCl 정균수에 α-메틸-DL-티로신 (5 mg)을 포함하는 투여형을 포함한다. 이보다 2 배 초과 및 심지어 이보다 4 배 초과의 용량도 안전하고 유효하다고 믿어진다.
대표적인 방법은 암이 비-소세포성 폐암인 것들을 포함한다. 특정 실시양태에서, 비-소세포성 폐암은 4 기의 비-소세포성 폐암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 난소암, 유방암, 경부암, 췌장암, 위암, 뇌암, 간암, 고환암, 백혈병, 림프종, 충수암, 담관암, 담관암종, 대장암, 결장암, 배세포종양, 신경교종, 호지킨 림프종, 폐암, 신경아세포종, 전립선암, 신장암, 육종, 갑상선암, 설암, 편도편평세포암종 또는 요로상피세포암이다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 티로신 히드록시라제 억제제; 멜라닌 프로모터; p450 3A4 프로모터; 및 류신 아미노펩티다제 억제제는 핵산, 단백질, 항체 또는 항원-결합하는 항체의 조각이다.
본 방법은 개시된 투여 단계뿐만 아니라 상기 대상 및/또는 세포 증식의 정도에서 상기 암의 진행을 평가하는 단계도 포함할 수 있다. 평가하는 단계는 투여하는 단계 전 또는 후에 실시될 수 있다.
적합한 실시양태는 티로신 히드록시라제 억제제, 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터, p450 3A4 프로모터 및 류신 아미노펩티다제 억제제를 포함하는 제약 조성물을 포함할 수 있다. 제약 조성물은 추가로 성장 호르몬 억제제를 포함할 수 있다. 성장 호르몬은 췌장의 성장 호르몬일 수 있다. 성장 호르몬 억제제는 옥트레오타이드 또는 소마토스타틴일 수 있다. 티로신 히드록시라제 억제제는 티로신 유도체일 수 있다. 티로신 유도체는 하나 이상의 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트 H-D-Tyr(TBU)-알릴 에스테르 HCl, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-tyr-OME HCl, H-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl, H-D-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl, H-D-tyr-OME HCl, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-ome HCl, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, H-D-tyr-OMe·HCl, D-티로신 메틸 에스테르 HCl, H-D-Tyr-OMe-HCl, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-Tyr (3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO2)-OH 및 α-메틸-DL-티로신일 수 있다. 멜라닌 프로모터는 메톡스살렌 또는 멜라노탄 II일 수 있다. p450 3A4 프로모터는 5,5-디페닐히단토인일 수 있다. p450 3A4 프로모터는 발프로산 또는 카바마제핀일 수 있다. 류신 아미노펩티다제 억제제는 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신 또는 라파마이신일 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 추가로 D-류신을 포함할 수 있다.
또한 본원에서 제공된 것은 티로신 히드록시라제 억제제, 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터, p450 3A4 프로모터 및 류신 아미노펩티다제 억제제를 동일한 포장에 함께 포함하는 키트이다. 키트는 추가로 성장 호르몬 억제제를 포함할 수 있다. 성장 호르몬은 췌장의 성장 호르몬일 수 있다. 성장 호르몬 억제제는 옥트레오타이드 또는 소마토스타틴일 수 있다. 티로신 히드록시라제 억제제는 티로신 유도체일 수 있다. 티로신 유도체는 하나 이상의 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트 H-D-Tyr(TBU)-알릴 에스테르 HCl, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-tyr-OME HCl, H-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl, H-D-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl, H-D-tyr-OME HCl, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-ome HCl, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, H-D-tyr-OMe·HCl, D-티로신 메틸 에스테르 HCl, H-D-Tyr-OMe-HCl, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-Tyr (3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO2)-OH 및 α-메틸-DL-티로신일 수 있다. 멜라닌 프로모터는 메톡스살렌 또는 멜라노탄 II일 수 있다. P450 3A4 프로모터는 5,5-디페닐히단토인, 발프로산 또는 카바마제핀일 수 있다. 류신 아미노펩티다제 억제제는 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신 또는 라파마이신일 수 있다. 본 발명의 키트는 추가로 D-류신을 포함할 수 있다.
유효량의 티로신 히드록시라제 억제제, 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터, p450 3A4 프로모터 및 류신 아미노펩티다제 억제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 암을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 적합한 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 추가로 성장 호르몬 억제제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 적어도 2종의 성분 (즉, 멜라닌, 프로모터 및/또는 억제제)이 동시에 투여된다. 다른 실시양태에서, 적어도 3종의 성분이 동시에 투여된다. 각각의 성분은 동시에 투여될 수 있다. 적합한 실시양태에서, 성분은 경구로, 피하로, 정맥내로, 경피로, 질로, 직장으로 또는 임의로 이들의 병용으로 투여된다. 경피 투여는 올레산, 1-메틸-2-피롤리돈 또는 도데실노나옥시에틸렌 글리콜 모노에테르로 될 수 있다. 다른 실시양태에서, 성분은 성분을 투여하는 5 내지 7 일과 성분을 투여하지 않는 1 내지 2 일로 구성된 사이클 동안 투여된다. 성분은 적어도 6 회의 상기 사이클에 걸쳐 투여될 수 있다. 티로신 히드록시라제 억제제는 티로신 유도체일 수 있다. 티로신 유도체는 하나 이상의 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트 H-D-Tyr(TBU)-알릴 에스테르 HCl, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-tyr-OME HCl, H-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl, H-D-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl, H-D-tyr-OME HCl, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-ome HCl, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, H-D-tyr-OMe·HCl, D-티로신 메틸 에스테르 HCl, H-D-Tyr-OMe-HCl, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-Tyr (3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO2)-OH 및 α-메틸-DL-티로신일 수 있다. 방법의 적합한 실시양태에서, 60 mg의 티로신 유도체를 경구로 투여하고 0.25 mL의 2 mg/mL 티로신 유도체의 현탁액을 피하로 투여한다. 멜라닌 프로모터는 메톡스살렌일 수 있다. 또 다른 적합한 방법에서, 10 mg의 메톡스살렌을 경구로 투여하고 0.25 mL의 1 mg/mL 현탁액의 메톡스살렌을 피하로 투여한다. 멜라닌 프로모터는 또한 멜라노탄 II일 수 있다. P450 3A4 프로모터는 5,5-디페닐히단토인일 수 있다. 또 다른 적합한 방법에서, 30 mg의 5,5-디페닐히단토인을 경구로 투여한다. P450 3A4 프로모터는 또한 발프로산 또는 카바마제핀일 수 있다. 류신 아미노펩티다제 억제제는 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신일 수 있다. 또 다른 적합한 방법에서, 20 mg의 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신을 경구로 투여한다. 류신 아미노펩티다제 억제제는 또한 라파마이신일 수 있다. 성장 호르몬은 췌장의 성장 호르몬일 수 있다. 성장 호르몬 억제제는 옥트레오타이드일 수 있다. 방법은 추가로 유효량의 D-류신을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 대상은 포유류일 수 있고 포유류는 인간일 수 있다. 대표적인 방법은 암이 비-소세포성 폐암인 것들을 포함한다. 특정 실시양태에서, 비-소세포성 폐암은 4 기의 비-소세포성 폐암이다. 다른 실시양태에서, 암은 난소암, 유방암, 경부암, 췌장의 암, 위암, 뇌암, 간암, 고환암, 백혈병, 림프종, 충수암, 담관암, 담관암종, 대장암, 결장암, 배세포종양, 신경교종, 호지킨 림프종, 폐암, 신경아세포종, 전립선암, 신장암, 육종, 갑상선암, 설암, 편도편평세포암종 또는 요로상피세포암이다. 다른 적합한 실시양태에서, 티로신 히드록시라제 억제제, 멜라닌 프로모터, p450 3A4 프로모터 및 류신 아미노펩티다제 억제제는 하나 이상의 핵산, 단백질, 항체 또는 항원-결합하는 항체의 조각이다. 또 다른 적합한 실시양태는 추가로 상기 대상에서 상기 암의 진행을 평가하는 것을 포함한다. 평가 단계는 상기 투여 단계 전에 수행될 수 있거나 평가 단계는 상기 투여 단계 후에 수행될 수 있다.
유효량의 티로신 히드록시라제 억제제; 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터; p450 3A4 프로모터; 및 류신 아미노펩티다제 억제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 세포 증식을 감소시키는 방법이 또한 제공된다. 적합한 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 추가로 성장 호르몬 억제제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 적어도 2종의 화합물 (즉, 멜라닌, 프로모터 및/또는 억제제)이 동시에 투여된다. 다른 실시양태에서, 적어도 3종의 화합물이 동시에 투여된다. 각각의 성분이 동시에 투여될 수 있다. 적합한 실시양태에서, 성분은 경구로, 피하로, 정맥내로, 경피로, 질로, 직장으로 또는 임의의 이들의 병용으로 투여된다. 경피 투여는 올레산, 1-메틸-2-피롤리돈 또는 도데실노나옥시에틸렌 글리콜 모노에테르로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 성분은 성분을 투여하는 5 내지 7 일과 성분을 투여하지 않는 1 내지 2 일로 구성된 사이클 동안 투여된다. 성분은 적어도 6 회의 상기 사이클에 걸쳐 투여될 수 있다. 티로신 히드록시라제 억제제는 티로신 유도체일 수 있다. 티로신 유도체는 하나 이상의 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트 H-D-Tyr(TBU)-알릴 에스테르 HCl, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-tyr-OME HCl, H-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl, H-D-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl, H-D-tyr-OME HCl, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-ome HCl, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, H-D-tyr-OMe·HCl, D-티로신 메틸 에스테르 HCl, H-D-Tyr-OMe-HCl, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-Tyr (3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO2)-OH 및 α-메틸-DL-티로신일 수 있다. 방법의 적합한 실시양태에서, 60 mg의 티로신 유도체를 경구로 투여하고 0.25 mL의 2 mg/mL 티로신 유도체의 현탁액을 피하로 투여한다. 멜라닌 프로모터는 메톡스살렌일 수 있다. 또 다른 적합한 방법에서, 10 mg의 메톡스살렌을 경구로 투여하고 0.25 mL의 1 mg/mL 현탁액의 메톡스살렌을 피하로 투여한다. 멜라닌 프로모터는 또한 멜라노탄 II일 수 있다. P450 3A4 프로모터는 5,5-디페닐히단토인일 수 있다. 또 다른 적합한 방법에서, 30 mg의 5,5-디페닐히단토인을 경구로 투여한다. P450 3A4 프로모터는 또한 발프로산 또는 카바마제핀일 수 있다. 류신 아미노펩티다제 억제제는 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신일 수 있다. 또 다른 적합한 방법에서, 20 mg의 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신을 경구로 투여한다. 류신 아미노펩티다제 억제제는 또한 라파마이신일 수 있다. 성장 호르몬은 췌장의 성장 호르몬일 수 있다. 성장 호르몬 억제제는 옥트레오타이드일 수 있다. 방법은 추가로 유효량의 D-류신을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 대상은 포유류일 수 있고 포유류는 인간일 수 있다. 대표적인 방법은 암이 비-소세포성 폐암인 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 비-소세포성 폐암은 4 기의 비-소세포성 폐암이다. 다른 실시양태에서, 암은 난소암, 유방암, 경부암, 췌장의 암, 위암, 뇌암, 간암, 고환암, 백혈병, 림프종, 충수암, 담관암, 담관암종, 대장암, 결장암, 배세포종양, 신경교종, 호지킨 림프종, 폐암, 신경아세포종, 전립선암, 신장암, 육종, 갑상선암, 설암, 편도편평세포암종 또는 요로상피세포암이다. 다른 적합한 실시양태에서, 티로신 히드록시라제 억제제, 멜라닌 프로모터, p450 3A4 프로모터 및 류신 아미노펩티다제 억제제는 하나 이상의 핵산, 단백질, 항체 또는 항원-결합하는 항체의 조각이다. 또 다른 적합한 실시양태는 추가로 상기 대상에서 상기 암의 진행을 평가하는 것을 포함한다. 평가 단계는 상기 투여 단계 전에 수행될 수 있거나 평가 단계는 상기 투여 단계 후에 수행될 수 있다.
본 발명을 수행하기 위한 특정 실시양태의 하기 예시는 예시적인 목적으로만 제공되고 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 의도된 것은 아니다.
대표적인 제약 조성물 및 병용 치료법의 투여 방법 또한 제공된다. 다양한 본 발명의 실시양태가 추가로 암의 치료를 위해 인간 환자에게 제약 조성물 또는 병용 치료법을 투여하는 방법과 관련이 있다. 방법은 일반적으로 허용되는 투여 경로 (예를 들어, 경구, 피하, 비경구, 흡입, 국소 등)에 의해 제약 조성물 또는 병용 치료법을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 사례에서, 제약 조성물 또는 병용 치료법이 경구로 및/또는 피하로 투여될 수 있다. 일부 사례에서, 제약 조성물 또는 병용 치료법이 인간 환자에게 식사 사이에 투여될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 병용 치료법은 인간 환자에게 주 5 일로 6 주의 기간 동안 투여되어 30 일의 치료를 한 사이클로 만들 수 있다. 6 주 또는 1 사이클의 치료 후 결과에 따라, 부가적으로 제약 조성물 또는 병용 치료법의 사이클이 투여될 수 있다.
본 발명은 또한
- 티로신 히드록시라제 억제제; 및 멜라닌, 멜라닌 프로모터 또는 이들의 조합 (바람직하게는 멜라닌)을 포함하는 제약 조성물;
- 티로신 히드록시라제 억제제 및 p450 3A4 프로모터를 포함하는 제약 조성물;
- 티로신 히드록시라제 억제제 및 류신 아미노펩티다제 억제제를 포함하는 제약 조성물; 및
- 멜라닌, 멜라닌 프로모터 또는 이들의 조합 (바람직하게는 멜라노탄 II); p450 3A4 프로모터; 및 류신 아미노펩티다제 억제제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이러한 조성물 내의 티로신 히드록시라제 억제제는 바람직하게는 α-메틸-DL-티로신이고, p450 3A4 프로모터는 바람직하게는 5,5-디페닐히단토인이고 류신 아미노펩티다제 억제제는 바람직하게는 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신이다. 본 발명은 또한 각각의 이들 제약 조성물을, 티로신 히드록시라제 억제제를 포함하는 제약 조성물과 함께 포함하는 키트뿐만 아니라; 각각의 제약 조성물을 티로신 히드록시라제 억제제를 포함하는 제약 조성물과 함께, 바람직하게는 24 시간 기간 내에 환자에게 이들이 투여되도록, 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
실시예 1
전이성 암을 위한 치료로서 본 발명의 실시양태에 따라 유효성, 안전성, 수용도 및 병용 치료법의 내약성을 평가하기 위해 임상 시험을 수행하였다.
병용 치료법은 하기를 포함하였다:
(a) 멜라닌 (50 mcg) 및 α-메틸-DL-티로신 (75 mg)을 포함하는 캡슐, 경구로 투여함;
(b) 5,5-디페닐히단토인 (15 mg) 및 α-메틸-DL-티로신 (75 mg)을 포함하는 캡슐, 경구로 투여함;
(c) 5,5-디페닐히단토인 (15 mg) 및 α-메틸-DL-티로신 (75 mg)을 포함하는 캡슐, 경구로 투여함;
(d) 라파마이신 (0.2 mg) 및 α-메틸-DL-티로신 (75 mg)을 포함하는 캡슐, 경구로 투여함;
(e) 라파마이신 (0.15 mcg), 멜라노탄 II (10 mcg) 및 5,5-디페닐히단토인 (2 mg)을 포함하는 현탁액, 피하로 투여함; 및
(f) NaCl 정균수에 α-메틸-DL-티로신 (5 mg) 을 포함하는 현탁액, 피하로 투여함.
각각의 환자에게 병용 치료법을 주 5 일 6 주간 투여하였다. 200 명 초과의 환자를 스크리닝 하였다. 기준에 모든 전이성 암 환자를 포함시켰다. 기준을 만족하는 30 명의 환자가 받아들여졌고 시험에 참가하였다.
전이성 유방암의 치료
이 시험의 14 명의 환자가 전이성 유방암을 겪었다. 환자 정보 및 결과는 하기 표 1과 같다:
Figure pct00001
치료법의 부작용 하나로 모든 환자에서 과색소침착이 있었다. 종합적으로, 모든 환자가 병용 치료법을 견뎌냈고 부작용이 보고되지 않았다.
200 명이 넘는 환자를 임상 시험에서 스크리닝 하였다. 시험 기준을 만족하는 30 명의 대상이 동의하였다. 평균 환자 연령은 56 세로, 30 세 내지 70 세 범위였다. 본 시험의 환자에 티로신 히드록시라제 억제제 (즉, α-메틸-DL 티로신), 멜라닌 프로모터 (즉, 멜라노탄 II), p450 3A4 프로모터 (즉, 5,5-디페닐히단토인) 및 류신 아미노펩티다제 억제제 (즉, 라파마이신)를 포함하는 치료 요법을 투여 하였다. 이들 화합물을 6 주의 기간 동안 각각 주 5 일, 주간 사이클 사이에 1 또는 2 일 휴약하면서 투여하였다.
치료 6 주 후에, 30 명 중 12 명의 환자 (40 %)는 동부 종양학 협회 (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG))의 0-5 등급 (Oken, et al., Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group, Am. J. Clin. Oncol., 5:649-655, 1982를 참조)에서 동일한 점수를 유지하였다. 30 명 중 14 명 (46%)이 그들의 ECOG 점수에서 1-3 점 개선되었다.
30 명 중 14 명의 환자 (46 %)가 암 연구 및 치료를 위한 유럽 기구의 삶의 질 질문 코어(European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core (EORTC))의 1-7 등급 (예를 들어, Bergman, et al., The EORTC QLQ-LC13: a modular supplement to the EORTC Core Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30) for use in lung cancer clinical trials, EORTC Study Group on Quality of Life, Eur. J. Cancer, 1994. 30A(5): p. 635-42를 참조)에서 동일한 점수를 유지하였다. 30 명 중의 16 명 (54 %)이 이들의 EORTC 점수에서 1-5 점 개선되었다.
30 명 중의 11 명의 환자의 체중이 1 내지 9 파운드 늘었고, 30 명 중의 17 명이 동일한 체중에 머물렀고, 30 명 중에 2 명이 1 내지 2 파운드 감소하였다.
30 명 중의 13 명 (43 %)의 통증 수치가 감소하였다. 30 명 중의 17 명 (57 %)이 최소한의 통증을 갖고 참여하였고 동일한 수치를 유지하였다. 30 명 중 9 명은 (30 %) 진통제를 복용하여 시험에 참여하였고 이들 9 명 중 8 명 (89 %)이 사이클의 끝에는 더 이상 진통제가 필요하지 않았다.
30 명 중 4 명 (13 %)이 보통의 이학적 검사, 전신의 검토 및 이미징에서 질환이 관찰되지 않았다. 30 명 중 8 명 (27 %)이 종양의 수량 및/또는 가장 큰 종양의 크기에서 유의하게 감소하였다. 30 명 중 8 명 (27 %)이 종양의 수량 및/또는 가장 큰 종양의 크기에서 감소를 나타내었다. 30 명 중 10 명 (33 %)이 질환의 진행을 보이지 않았다.
30 명 중 29 명의 환자가 22 주의 생존 중간값으로 생존하였다. 30 명 중 13 명 (43 %)이 구제되어 귀가하였다. 30 명 중의 17 명이 (57 %) 치료를 계속한다. 모든 대상에서 과색소침착이 발병하였다.
종합적으로, 상기-기재된 치료는 대상이 잘 견뎌내었고, 치료와 관련된 부작용이 없었고 치료에 대한 반응이 100 %로 기록되었다.
실시예 2
하나의 측면에서, 본 발명은 하나 또는 모두의 메톡스살렌 및 멜라노탄으로 및/또는 멜라닌의 투여를 통하여 생체 내에서 멜라닌 생산을 유발하는 방법을 제공한다. 임의의 특정 작동 이론에 구애받고자 하지 않고, 멜라닌은 이의 광촉매성 본질 및 다양한 주위의 파장 또는 유발된 전자기적 방사선을 전기적 에너지로 변환 시키는 이의 능력 때문에 이롭고 따라서 바람직한 반응 또는 전위를 가능하게 하는 것으로 믿어진다. 일부 환자에서, 유전적 다양성, 병약함, 긴급한 사용의 필요성 때문에 또는 최대 유효성을 실현하기 위해, 멜라닌은 바람직하게는 투여 전에 기계적으로 또는 화학적으로 α-메틸-DL-티로신과 결합된다는 것이 결정되었다.
광촉매로서 멜라닌은 이의 물리 질량의 어느 점에서 극성을 갖는다고 믿어진다. 작은 멜라닌 입자가 더 큰 입자보다 더 적은 전기 에너지를 생산할 수 있고 복수의 멜라닌 입자는 극성-특이적 형성으로 축적되지 않는 경향이 있다는 것이 결정되었다. 멜라닌으로부터 고 수율의 전기 에너지를 얻는 효과적인 방법은 멜라닌을 큰, 편극된 입자로 형성하는 것이다. 암암리에, 수량에 관계없이 나노입자는 암 치료에 있어서 더 큰 입자만큼 바람직하지 않고, 더 큰 입자가 더 우수한 암 세포막에 의해 수용될 수 있는 능력을 갖는것으로 믿어진다.
특정 실시양태에 따라, 적어도 3 가지 방법으로 멜라닌을 α-메틸-DL-티로신과 결합시킨다.
1) 자연 발생적인 또는 합성의 멜라닌을 비-수용성이고 다소 가단성있는 멜라닌과 부착시키기 위해 압축력을 주어 기계적으로 α-메틸-DL-티로신과 혼합한다. 이들 성분의 초기 결합에 이어서, 멜라닌의 실질적인 커버를 달성할 때까지 부가의 α-메틸-DL-티로신을 첨가하는 것이 바람직하다.
2) 멜라닌은 U.S. 특허 제5,225,435호에 기재된 것처럼 많은 방법에 의해 용해될 수 있고 이의 내용은 참고로 본원에 포함되어 있다. 하나의 바람직한 방법은 멜라닌을 증류수 및 과산화수소와 혼합하여 적어도 5 중량 퍼센트의 멜라닌 농도를 달성하고 이어서 결과의 조성물을 전자레인지에 끓는 점에 도달할 때까지 놓아두는 것을 포함한다. 용해된, 생산된 멜라닌은 α-메틸-DL-티로신의 질량을 통해 주입 또는 포화시키기 위해 사용된다. 조성물을 이어서 건조시키고 건조 분말을 사용한다.
3) α-메틸-DL-티로신은 5-벤질옥시-6-메톡시-인돌과 증류수에 넣어 한 달까지 밀봉한다. 라세미 α-메틸-DL-티로신의 L 부분이 (DOPA) 멜라닌으로 전환된다고 믿어진다. 멜라닌 입자의 크기는 성장 기간의 시간을 조절하는 것에 의해서 조절될 수 있다. 생산된 분말을 이어서 세척시키고 건조시킨다. 라세미 믹스의 비는 더 이상 50/50이 아니지만, 화학적으로 결합된 성분의 유용성은 L 성분의 감소에도 멜라닌의 침투를 촉진하고 잠재적으로 충분한 이익을 제공할 것으로 보인다.

Claims (3)

  1. a) 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, H-D-Tyr(TBU)-알릴 에스테르 HCl, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-tyr-OMe HCl, H-3,5-디아이오도-tyr-OMe HCl, H-D-3,5-디아이오도-tyr-OMe HCl, H-D-tyr-OMe HCl, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-OMe HCl, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, D-티로신 메틸 에스테르 HCl, H-D-Tyr-OMe-HCl, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸(2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-Tyr (3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO2)-OH 또는 α-메틸-DL-티로신인 티로신 히드록시라제 억제제;
    b) 멜라닌, 메톡스살렌 또는 멜라노탄 II인 멜라닌 프로모터 또는 멜라닌, 메톡스살렌 및 멜라노탄 II의 조합;
    c) 5,5-디페닐히단토인, 발프로산 또는 카바마제핀인 p450 3A4 프로모터; 및
    d) N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신 또는 라파마이신인 류신 아미노펩티다제 억제제;
    를 포함하는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 충수암, 담관암, 담관암종, 대장암, 결장암, 배세포종양, 신경교종, 호지킨 림프종, 폐암, 신경아세포종, 전립선암, 신장암, 육종, 갑상선암, 설암, 편도편평세포암종 또는 요로상피세포암인 암의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제약 조성물을 상기 환자에게 24 시간의 기간 이내에 투여하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제약 조성물을 상기 환자에게 주 5 일 6 주간 투여하는 방법.
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