BR112019009799A2

BR112019009799A2 - método para tratar câncer em um paciente

Info

Publication number: BR112019009799A2
Application number: BR112019009799A
Authority: BR
Inventors: Hoffman Steven
Original assignee: Tyme Inc
Priority date: 2016-11-15
Filing date: 2017-11-15
Publication date: 2019-08-06
Also published as: CA3040922A1; EA201991192A1; MX2019005450A; JP2023018029A; CN110167580A; KR20190084291A; PH12019500758A1; EP3541411A1; IL266486A; WO2018093820A1; AU2017361080A1; JP2019537608A; KR20230003314A

Abstract

composições farmacêuticas e kits incluindo um inibidor de tirosina hidroxilase, melanina, um promotor de melanina, ou uma combinação dos mesmos, um promotor p450 3a4, e um inibidor de aminopeptidase leucina são providos. ademais, são providos métodos de tratamento de câncer em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de um inibidor de tirosina hidroxilase, um promotor de melanina, um promotor de p450 3a4, e um inibidor de leucina aminopeptidase para o indivíduo necessitando do mesmo. também são providos métodos para redução da proliferação celular em um indivíduo compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de um inibidor de tirosina hidroxilase, um promotor de melanina, um promotor de p450 3a4, e um inibidor de leucina aminopeptidase ao indivíduo necessitando do mesmo.

Description

MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER EM UM PACIENTE

Campo da invenção [0001] A presente invenção refere-se genericamente a composições, kits e métodos para redução da proliferação celular como, por exemplo, no tratamento de câncer. Antecedentes da invenção [0002] De acordo com os dados da Vigilância Epidemiológica e Resultados Finais do Instituto de Câncer Nacional dos EUA (SEER) para o ano 2008, o ano mais recente para o qual os dados de incidência estão disponíveis, 11.958.000 americanos têm câncer invasive. O câncer é a segunda causa mais comum de morte nos Estados Unidos, atrás apenas de doenças cardiacas, e sendo responsável por uma em cada quatro mortes. Estima-se que aproximadamente 1600 americanos morrem de câncer a cada dia. Além dos custos médicos, emocionais e psicológicos do câncer, o câncer tem custos financeiros significativos tanto para o individuo quanto para a sociedade. Estima-se pelos Institutos Nacionais de Saúde que os custos totais do câncer em 2010 foram de US$ 263,8 bilhões. Além disso, estima-se que outros US$140,1 bilhões sejam perdidos em produtividade devido à morte prematura.

[0003] Os tratamentos contra o câncer hoje incluem cirurgia, terapia hormonal, radiação, quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada e suas combinações. A remoção cirúrgica do câncer avançou significativamente; no entanto, permanece uma alta chance de recorrência da doença. A terapia hormonal utilizando drogas tais como inibidores da aromatase e inibidores e análogos de hormônios de liberação de hormônio luteinizante têm sido relativamente eficazes no tratamento de cânceres de próstata e de mama. A radiação e as

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2/36 técnicas relacionadas de radioterapia conformada por feixe de prótons, radiocirurgia estereotáctica, radioterapia estereotáctica, radioterapia intraoperatória, modificadores quimicos e sensibilizadores de rádio são eficazes para matar as células cancerígenas, mas também podem matar e alterar o tecido normal circundante. Drogas quimioterápicas, tais como a aminopterina, a cisplatina, o metotrexato, a doxorrubicina, a daunorrubicina e outras, sozinhas e em combinações, são eficazes para matar as células cancerígenas, muitas vezes alterando o processo de replicação do DNA. A terapia modificadora da resposta biológica (BRM), terapia biológica, bioterapia ou imunoterapia alteram o crescimento de células cancerígenas ou influenciam a resposta imune natural, e envolvem a administração de agentes biológicos a um paciente, tal como interferons, interleucinas e outras citocinas e anticorpos como rituximab e trastuzumab, e até mesmo vacinas contra o câncer, como Sipuleucel-T.

[0004] Recentemente, as novas terapias direcionadas foram desenvolvidas para combater o câncer. Essas terapias direcionadas diferem da quimioterapia porque a quimioterapia atua matando células cancerosas e normais, com maiores efeitos sobre as células cancerígenas. As terapias direcionadas funcionam influenciando os processos que controlam o crescimento, a divisão e a disseminação de células cancerosas e sinais que causam a morte natural das células cancerosas. Um tipo de terapia direcionada inclui inibidores do sinal de crescimento, como trastuzumab, gefitinib, imatinib, centuximab, dasatinib e nilotinib. Outro tipo de terapia direcionada inclui inibidores da angiogênese, como o bevacizumab, que inibe o câncer de aumentar a

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3/36 vasculatura circundante e o suprimento sanguineo. Um tipo final de terapia dirigida inclui drogas indutoras de apoptose que são capazes de induzir a morte celular direta do câncer. [0005] Embora todos esses tratamentos tenham sido eficazes em um grau ou outro, todos eles têm desvantagens e limitações. Além de muitos dos tratamentos serem caros, eles também costumam ser muito imprecisos ou os cânceres podem se adaptar a eles e se tornar resistentes.

[0006] Assim, há uma grande necessidade de tratamentos adicionais contra o câncer. Em particular, existe uma necessidade de tratamentos para cânceres que se tornaram resistentes a outras formas de tratamento.

Sumário da Invenção [0007] A presente invenção provê composições, terapias combinadas, kits e modos para reduzir a proliferação celular indevida, incluindo aquela associada ao tratamento do câncer. Em certas formas de realização, a invenção provê composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um inibidor da tirosina-hidroxilase; pelo menos um de melanina, um promotor de melanina ou uma combinação destes; pelo menos um promotor p450 3A4; pelo menos um inibidor de leucina aminopeptidase; e, opcionalmente, pelo menos um inibidor do hormônio de crescimento. Em outras concretizações, a invenção provê kits que compreendem estes componentes juntamente com uma embalagem adequada. São também providos métodos de redução da proliferação celular e/ou métodos de tratamento de câncer compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor da tirosina-hidroxilase; pelo menos um de melanina, um promotor de melanina ou uma combinação dos mesmos; pelo menos um promotor p450 3A4; pelo menos um

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4/36 inibidor de leucina aminopeptidase; e, opcionalmente, pelo menos um inibidor do hormônio de crescimento para o indivíduo com necessidade do mesmo.

Descrição detalhada das concretizações ilustradas [0008] A matéria objeto do presente pedido pode ser entendida mais prontamente por referência à seguinte descrição detalhada que forma uma parte desta descrição. Entender-se-que esta invenção não está limitada aos produtos específicos, métodos, condições ou parâmetros específicos descritos e/ou mostrados aqui, e que a terminologia aqui utilizada tem o propósito de descrever concretizações particulares apenas a título de exemplo e não pretende se limitar à invenção reivindicada.

[0009] A menos que de outra forma definido, os termos científicos e técnicos utilizados em conjunto com o presente pedido terão os significados que são comumente entendidos pelos especialistas na técnica. Além disso, a menos que seja de outra forma exigida pelo contexto, os termos no singular incluirão os plurais e os termos no plural incluirão o singular.

[0010] Como empregado acima e ao longo da descrição, os seguintes termos e abreviações, salvo indicação em contrário, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados.

[0011] Na presente descrição, a forma singular um, uma, e o, a incluem a forma plural, e referência a um valor numérico particular inclui pelo menos aquele valor particular, a menos que o contexto claramente indique o contrário. Assim, por exemplo, uma referência a um composto é uma referência a um ou mais de tais compostos e equivalentes dos mesmos, conhecidos pelos técnicos no

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5/36 assunto, e assim por diante. 0 termo pluralidade, como usado aqui, significa mais do que um. Quando a faixa de valores é expressa, uma outra concretização inclui de um outro valor particular. Similarmente, quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente cerca de, é entendido que o valor particular forma uma outra concretização. Todas as faixas são inclusivas e combináveis. [0012] Como usado aqui, os termos componente, composição, composição de compostos, composto, fármaco, agente farmacologicamente ativo, agente ativo, terapêutico, terapia, tratamento ou medicamento são usados intercaladamente aqui, para referir-se a um composto ou compostos ou composição de matéria que, quando administrada a um indivíduo (humano ou animal) induz um efeito farmacológica e/ou fisiológico desejado por meio de ação local e/ou ação sistêmica.

[0013] Como usado aqui, os termos tratamento ou terapia (bem como as diferentes formas dos mesmos) incluem a prevenção (por exemplo, profilática), o tratamento de cura ou paliativo. Como usado aqui, o termo tratar inclui o alívio ou redução de pelo menos um efeito colateral ou negativo ou sintoma de uma condição, doença ou distúrbio. Esta condição, doença ou distúrbio pode ser câncer.

[0014] Como empregado acima e durante a descrição do pedido de patente, o termo quantidade efetiva refere-se a uma quantidade eficaz, nas dosagens, e por períodos de tempo necessário, para conseguir o resultado desejado com relação ao tratamento do distúrbio, condição ou efeito colateral relevante. Será apreciado que a quantidade efetiva de componentes da presente invenção irá variar de paciente para

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6/36 paciente não apenas com o composto particular, componente ou composição selecionada, a rota de administração, e a capacidade dos componentes elicitar um resultado desejado no indivíduo, mas também com fatores tais como o estado da doença ou a severidade da condição a ser aliviada, níveis de hormônios, idade, sexo, peso do indivíduo, o estado de ser do paciente, e a severidade da condição patológica sendo tratada, medicação concomitante, ou dietas especiais que estão sendo seguida por um paciente particular, e outros fatores que os técnicos no assunto irão reconhecer, com a dosagem apropriada sendo a critério do médico atendente. Os regimes de dosagens podem ser ajustados para prover a resposta terapêutica melhorada. Uma quantidade efetiva também é uma no qual qualquer efeito tóxico ou prejudicial dos componentes é compensado pelos efeitos terapêuticos benéficos.

[0015] Farmaceuticamente aceitável refere-se aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagens que são, dentro do escopo de julgamento médico, apropriado para contatar com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outros problemas ou complicações proporcionais com uma razão de benefício/risco razoável.

[0016] Dentro da presente invenção, o composto descrito pode ser preparado na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis referem-se aos derivados dos compostos descritos, sendo o composto parente modificado pelo preparo de sais de ácido ou base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais minerais ou ácidos

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7/36 orgânicos do resíduo básico tal como aminas, sais de alquila ou sais orgânicos de resíduos ácidos tal como ácidos carboxilicos, e do gênero. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não-tóxicos convencionais ou sais de amônio quaternário do composto parente formado, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos nãotóxicos. Por exemplo, tais sais não-tóxicos convencionais incluem aqueles derivados dos ácidos inorgânicos tais como cloridrico, hidrobrômico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nitrico e do gênero, e os sais preparados a partir dos ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succinico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, citrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicilico, sulfanilico, 2-acetoxi benzoico, fumárico, toluene sulfônico, metanosulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, e do gênero. Estes sais fisiologicamente aceitáveis são preparados pelos métodos conhecidos da técnica, por exemplo, pela dissolução das bases de amina livre com um excesso de ácido no álcool aquoso, ou neutralização de um ácido carboxilico livre com uma base de metal alcalino tal como um hidróxido, ou com uma amina.

[0017] Os compostos descritos aqui podem ser preparados de formas alternativas. Por exemplo, muitos compostos contendo amino podem ser usados ou preparados como um sal de adição ácida. Frequentemente, tais sais melhoram o isolamento as propriedades de manuseio dos compostos. Por exemplo, dependendo dos reagentes, as condições de reação e do gênero, os compostos descritos aqui podem ser usados ou preparados, por exemplo, como seus hidrocloreto ou sais tosilatos. As formas cristalinas isomórficas, todas as formas quirais e

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8/36 racêmicas, N-óxido, hidratos, solvatos, e hidratos de sal ácido, também são contempladas dentro do escopo de proteção da presente invenção.

[0018] Certos compostos ácidos ou básicos da presente invenção podem existir como zwiterions. Todas as formas dos compostos, incluindo ácido livre, base livre e zwiterions, são contempladas como dentro do escopo da presente invenção. É bem conhecido da técnica que os compostos contendo ambos os grupos, amino e carboxi, frequentemente existem em equilíbrio com suas formas zwiteriônicas. Assim, qualquer um dos compostos descritos aqui que contém, por exemplo, ambos os grupos, amino e carboxi, também incluem referência aos seus zwiterions correspondentes.

[0019] O termo estereoisômero refere-se aos compostos que tem constituição química idêntica, mas diferem em relação ao arranjo de átomos ou grupos no espaço.

[0020] O termo administrar significa tanto administração direta quanto um composto ou composição da presente invenção, ou administração de um pró-fármaco, derivado ou análogo que irá formar uma quantidade equivalente do composto ativo ou substância dentro do corpo.

[0021] O termo indivíduo, indivíduos, e paciente são usados intercaladamente aqui, e referem-se a um animal, por exemplo, um humano, para o qual o tratamento, incluindo o tratamento profilático, com a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, é provido. O termo indivíduo como usado aqui se refere a um humano e animais não-humanos. Os termos animais não-humanos e mamíferos não-humanos são usados intercaladamente aqui e incluem todos os vertebrados, por exemplo, mamíferos, tais como primatas

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9/36 não-humanos, (particularmente primatas superiores), ovelhas, cachorros, roedores (por exemplo, camundongo ou rato), porquinho da índia, cabra, porco, gato, coelho, vacas, cavalos e não-mamíferos tais como répteis, anfíbios, galinhas, e perus.

[0022] O termo inibidor como usado aqui incluem compostos que inibem a expressão ou atividade de uma proteína, polipeptídio, ou enzima e não necessariamente significa a inibição completa da expressão e/ou atividade. Preferivelmente, inibir inclui a inibição da expressão e/ou atividade de uma proteína, polipeptídio ou enzima para uma extensão, e por um tempo, suficiente para produzir o efeito desejado.

[0023] O termo promotor como usado aqui inclui compostos que promovem à expressão ou atividade de uma proteína, polipeptídio ou enzima e não necessariamente significa a promoção completa da expressão e/ou atividade. Preferivelmente, a promoção inclui promoção da expressão e/ou atividade de uma proteína, polipeptídio ou enzima para uma extensão, e por um tempo, suficiente para produzir o efeito desejado.

[0024] Em uma concretização, a presente invenção provê a combinação de terapias que alteram a defesa das células cancerígenas para tensão oxidativa. Uma classe de tais terapias aumenta a disponibilidade de radical livre para as células cancerígenas. Uma subclasse representativa de tais terapias envolve a administração de composições farmacêuticas compreendendo um inibidor de tirosina hidroxilase, melanina ou um promotor de melanina, um promotor de p450 3 A 4, um inibidor de aminopeptidase leucina e, opcionalmente, um

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10/36 inibidor do hormônio do crescimento. Uma outra subclasse envolve a administração de composições farmacêuticas compreendendo melanina e ainda um inibidor de tirosina hidroxilase. Os componentes particulares das composições farmacêuticas estão descritos abaixo.

[0025] Embora não pretende estar ligada a qualquer mecanismo particular de operação, os inibidores de tirosina hidroxilase de acordo com a presente invenção funcionam pelo acúmulo de células cancerígenas e prevenção delas a partir da formação de um revestimento tanto de lipídios quanto de hialuronan. Por meio da prevenção das cédulas cancerígenas a partir da formação de um revestimento tanto de lipídio quanto de hialurônico, acredita-se que as células de câncer se tornem mais acessíveis à tensão/estresse oxidativa. Os inibidores de tirosina hidroxilase representativos incluem derivados de tirosina, que são tipicamente rapidamente absorvidos por muitos canceres e tecidos inflamados. Os derivados de tirosina representativos incluem um ou mais de metil(2R)-2-amino-3-(2-cloro-4-hidroxifenil)propanoato, Dtirosina etil éster hidrocloreto, metil (2R)-2-amino-3-(2,6dicloro-3,4-dimethoxilfenil) propanoato, H-D-Tyr(TBU)-alil éster HC1, metil (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4,5-dimethoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(2-cloro-3-hidroxil-4methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(4-[(2-cloro6-fluorofenil)metoxil] fenil) propanoato, metil (2R)-2-amino3-(2-cloro-3,4-dimethoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2amino-3-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxilfenil) propanoato, dietil 2-(acetilamino)-2-(4-[(2-cloro-6-fluorobenzil)oxil] benzil malonato, metil (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4-methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4-hidroxil-5

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11/36 methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(2, 6-dicloro3-hidroxil-4-methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3(3-cloro-4-hidroxilfenil) propanoato, H-DL-tir-OMe HC1, H3,5-diiodo-tir-OMe HC1, H-D-3,5-diiodo-tir-OMe HC1, H-D-tirOMe HC1, D-tirosina metil éster hidrocloreto, D-tirosina-OMe HC1, metil D-tirosinato hidrocloreto, D-tirosina metil éster HC1, H-D-Tir-OMe-HCl, ácido (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) propiônico, (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) metil éster hidrocloreto, metil (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) propanoato hidrocloreto, metil(2R)-2-azanyl-3-(4hidroxilfenil) propanoato hidrocloreto, 3-cloro-L-tirosina, 3-nitro-L-tirosina, 3-nitro-L-tirosina etil éster hidrocloreto, DL-m-tirosina, DL-o-tirosina, Boc-Tir (3,5-12)OSu, Fmoc-tir(3-NO2)-OH, ou a-metil-DL-tirosina (também conhecido como DL-2-metil-3-(4-hidroxifenil)alanina) .

[0026] A presente invenção envolve o uso de pelo menos um de melanina, um promotor de melanina, ou uma combinação dos mesmos. Assim, a melanina pode ser usada, um ou mais promotores de melanina podem ser usados, e ambos, a melanina e um ou mais promotores de melanina podem ser usados (tanto em formas de dosagens separadas quanto na mesma forma de dosagem). Os promotores de melanina de acordo com a presente invenção são compostos químicos que aumentam a produção e/ou a atividade de melanina. Acredita-se que os níveis de melanina aumentados reduzam a inflamação (através de, por exemplo, a supressão de TNF) e excluem o sistema de sequestro de linfa. A melanina é um foto-catalisador, e pode, portanto, prover as reações químicas que geram radicais livres que, por sua vez, podem tornar-se acessíveis às células do câncer. Os promotores de melanina representativos são metoxsalen e

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12/36 melanotan II.

[0027] Em alguns exemplos, o inibidor de tirosina hidroxilase é misturado com melanina na mesma forma de dosagem. Acredita-se que esta associação de melanina com o inibidor de tirosina hidroxilase facilite a ingestão de melanina em células cancerígenas, pois os inibidores de tirosina hidroxilase são mais facilmente aceitos por tais células. Em certas concretizações, a melanina é solubilizada em um agente de solubilização e então misturada com o inibidor de tirosina hidroxilase por métodos conhecidos da técnica. O agente de solubilização pode ser removido por técnicas padrões, tais como evaporação, secagem, etc. o agente de solubilização pode ser um agente de solubilização não-tóxico, tal como peroxide de hidrogênio ou outros agentes de solubilização comumente conhecidos da técnica. A melanina e/ou a composição farmacêutica pode ser ainda processada para otimizar os efeitos da composição farmacêutica sobre as células de câncer. Em uma outra concretização, a composição farmacêutica pode incluir agentes ativos adicionais e/ou excipientes farmacêuticos.

[0028] As composições farmacêuticas da invenção também incluem um promotor p450 3A4. O citocromo p450 3A4 (que pode ser abreviada como p450 3A4) é um membro da superfamilia do citocromo p450 das enzimas, e é uma oxidase de função mista que está envolvida no metabolismo de xenobióticos no corpo. É uma faixa ampla de substratos de todos os citrocromos. A função de um promotor p450 3A4 nas composições farmacêuticas da invenção é aumentar a expressão e/ou a atividade de p450 3A4. Acredita-se que a expressão aumentada de p450 3 A 4 e/ou atividade aumentada reduza os

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13/36 níveis de cortisona e estrógeno no paciente. Adicionalmente, a expressão aumentada e/ou a atividade de p450 3A4 também diminui levemente o pH do sangue, o que acredita-se auxilia para conservar ou melhorar a atividade da melanina. Os promotores representativos de p450 3A4 são 5,5difenilhidantoina (vendido comercialmente como, por exemplo, Dilantin), ácido valpróico, e carbamazepina, os quais se acreditam induzirem a expressão da enzima p450 3A4.

[0029] As composições farmacêuticas exemplificativas incluem, ainda, inibidores de aminopeptidase leucina (alternativamente conhecidos como inibidores de leucina aminopeptidase). As leucinas aminopeptidase são enzimas que catalisam, preferivelmente, a hidrólise de resíduos de leucina no terminal N de peptídeos e/ou proteínas. Acreditase que a inibição da expressão e/ou atividade de leucina aminopeptidases auxilie na reabsorção do tumor pelo aumento do transporte de colesterol ao fígado. Geralmente, acreditase que os inibidores de aminopeptidase, incluindo inibidores de aminopeptidase, esgotar as células de tumor sensíveis de aminoácidos específicos através da prevenção da reciclagem da proteína, gerando assim, um efeito anti-proliferativo. Os inibidores de leucina aminopeptidase representativo são N[ (2S,3R) -3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-L-leucina, e rapamicina.

[0030] As composições farmacêuticas exemplificativas também incluem, opcionalmente, um inibidor do hormônio do crescimento. O hormônio de crescimento (tal como, por exemplo, hormônio do crescimento pancreático) induz a replicação celular. Acredita-se que a inibição da expressão e/ou atividade do hormônio de crescimento exclui as células

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14/36 normais da replicação rápida enquanto permite que as células de câncer continuem a replicar rapidamente e incorporem o derivado de tirosina. Os inibidores do hormônio do crescimento representativos são octreotideo, somatostatina, e seglitide.

[0031] As composições farmacêuticas da invenção podem ainda incluir D-leucina. A D-leucina é um estereoisômero de ocorrência natural da L-leucina, a forma da leucina incorporada dentro dos polipeptidios e proteinas. A D-leucina não pode ser incorporada dentro dos polipeptidios e/ou proteinas. Junto com o inibidor de leucina aminopeptidase, acredita-se que a D-leucina crie um meio fisiológico que imita uma escassez de leucina. Assim, a presença de D-leucina permite o uso de doses menores do inibidor da leucina aminopeptidase em uma composição farmacêutica.

[0032] Ademais são providos aqui kits incluindo uma terapia de combinação que cria alterações nas defesas de células cancerígenas para a tensão/estresse oxidative. Uma concretização apropriada pretendida é um kit que inclui uma terapia combinada que aumenta a disponibilidade do radical livre para as células cancerígenas. Os kits representativos compreendem um inibidor de tirosina hidroxilase, melanina e/ou um promotor de melanina, um promotor p450 3A4, um inibidor de leucina aminopeptidase e, opcionalmente, um inibidor do hormônio de crescimento do tipo descrito acima, junto com o pacote do mesmo. O kit pode incluir um ou mais recipientes deparados, divisores ou compartimentos e, opcionalmente, material de informação, tal como instruções para administração. Por exemplo, cada inibidor ou promotor (ou as várias concretizações dos mesmos) podem ser contidos

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15/36 em um frasco, garrafa, ou seringa, e o material informativo pode ser contido em uma luva plástica ou pacote ou provido em um rótulo. Em algumas concretizações, o kit inclui uma pluralidade (por exemplo, um pacote) de recipientes individuais, cada um contendo um ou mais formas de dosagem unitárias de um composto descrito aqui. Por exemplo, o kit pode incluir uma pluralidade de seringas, ampolas, pacotes de folhas, ou pacotes de blisters, cada um contendo uma dose unitária única de um composto descrito aqui ou qualquer um de várias combinações dos mesmos. Os recipientes dos kits podem ser herméticos, a prova d'água (por exemplo, impermeáveis a mudanças em umidade ou evaporação), e/ou compactos. 0 kit inclui, opcionalmente, um dispositivo apropriado para administração da composição, por exemplo, uma seringa, inalador, pipeta, fórceps, colher de medida, conta-gotas (por exemplo, conta-gotas ocular), swab (por exemplo, um swab de algodão, ou swab de madeira), ou qualquer um dos dispositivos de liberação.

[0033] Os métodos de tratamento de câncer em um individuo também são providos, como são métodos para redução de proliferação celular indevida. Tais métodos podem incluir a administração de uma quantidade efetiva de uma terapia combinada que cria alterações na defesa de células cancerígenas para tensão oxidativa. Os métodos representativos de tratamento de câncer incluem a administração de uma quantidade efetiva de uma terapia combinada que aumenta a disponibilidade de radical livre para células cancerígenas. As concretizações apropriadas são métodos que incluem a administração de uma quantidade efetiva do inibidor de tirosina hidroxilase acima mencionado,

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16/36 melanina e/ou promotor de melanina, promotor de p450 3 A 4, inibidor de leucina aminopeptidase e, opcionalmente, inibidor do hormônio do crescimento. Outros métodos apropriados incluem a administração de uma quantidade efetiva de melanina e um inibidor de tirosina hidroxilase.

[0034] Os métodos apropriados incluem a administração simultânea ou pelo menos contemporânea de pelo menos dois de, inibidor de tirosina hidroxilase, melanina ou um promotor de melanina, promotor p450 3 A4, e inibidor de leucina aminopeptidase, pelo menos três dos mesmos, ou cada um deles (em cada caso, opcionalmente, com um inibidor do hormônio do crescimento). Acredita-se ser desejável que uma concentração efetiva destas porções esteja na corrente sanguinea do individuo ao mesmo tempo, e em qualquer regime de dosagem que consiga estar dentro do escopo de proteção da invenção. O número desejado de inibidores e promotores podem ser providos em uma forma de dosagem única ou qualquer número de formas de dosagem desejadas, incluindo em formas de dosagens individuais. As formas de dosagens representativas incluem tabletes, cápsulas, soluções aquosas estéreis ou orgânicas, pós de reconstituições, elixir, liquides, coloidal, ou outros tipos de suspensões, emulsões, contas, microesferas, grânulos, microparticulas, nanoparticulas, e combinações dos mesmos. A quantidade de composição administrada irá, é claro, ser dependente do individuo sendo tratado, do peso do individuo, a severidade da condição sendo tratada, a maneira de administração, e o julgamento do médico atendente.

[0035] A administração da melanina, promotores, e/ou inibidores podem ser através e várias rotas, incluindo oralmente, nasalmente, subeutaneamente, intravenosamente,

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17/36 intramuscularmente, transdérmicamente, vaginalmente, retalmente, ou em qualquer combinação dos mesmos. A administração transdérmica pode ser efetuada usando, por exemplo, ácido oleico, l-metil-2-pirrolidona, ou monoéter de dodecilnonaoxietileno glico.

[0036] A melanina, promotores e/oi inibidores podem ser administrados durante um ciclo consistindo de cinco a sete dias de administração de melanina, promotores e/ou inibidores e um a dois de não administração de melanina, promotores e/ou inibidores. A melanina, promotores e/ou inibidores podem ser administrados durante o curso de pelo menos seis dos referidos ciclos. Pode ser desejável administrar estes componentes por cerca de duas horas entre as refeições para facilitar a ingestão.

[0037] O indivíduo a quem as composições da invenção são administradas podem ser um mamífero, preferivelmente, um humano.

[0038] Em um método representativo, 60 mg do derivado tirosina é administrado oralmente e 0,25 mL de uma suspensão de 2 mg/ml do derivado de tirosina é administração subcutaneamente; 10 mg do metoxsalen é administrada oralmente e 0,25 mL de um 1 mg/mL da suspensão de metoxsalen é administrado subcutaneamente; 30 mg de 5,5- difenilhidantoina é administrado oralmente; e 20 mg de N-[(2S,3R)-3-amino-2hidroxi-4-fenilbutil]-L-leucina é administrado oralmente.

[0039] Em certas concretizações, a terapia combinada compreende: (i) uma forma de dosagem contendo melanina (50 mcg) e CC-metil-DL-tirosina (75 mg) ; (ii) uma forma de dosagem contendo 5,5-difenilhidantoin (15 mg) e CC-metil-DLtirosina (75 mg) ; (iii) uma forma de dosagem contendo 3

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18/36 amino-2-hidroxi-4-fenilbutiril] -L-leucina (50 mcg) e OC-metilDL-tirosina (75 mg) ; (iv) uma forma de dosagem contendo 3amino-2-hidroxi-4-fenilbutiril]-L-leucina (5 mcg), melanotan II (10 mcg), e 5,5-difenilhidantoin (2mg); e (v) uma forma de dosagem contendo CC-metil-DL-tirosina (5 mg) em água bacteriostática NaCl. Em outras concretizações, a terapia combinada compreende: (i) uma forma de dosagem contendo melanina (50 (mcg) e CC-metil-DL-tirosina (75 mg) ; (ii) uma forma de dosagem contendo 5,5-difenilhidantoin (15 mg) e CCmetil-DL-tirosina (75 mg); (iii) uma forma de dosagem contendo rapamicina (0,2 mg) e CC-metil-DL-tirosina (75 mg); (iv) uma forma de dosagem contendo rapamicina (0,15 mcg), melanotan II (10 mcg), e 5,5-difenilhidantoin (2 mg); e (v) uma forma de dosagem contendo CC-metil-DL-tirosina (5 mg) em água bacteriostática NaCl. As dosagens que são duas vezes maior que esta, e mesmo quatro vezes maior que esta, são acreditadas serem ambas seguras e eficazes.

[0040] Métodos representativos incluem aqueles nos quais o câncer é um câncer de pulmão de célula não-pequena. Em certas concretizações, o câncer de pulmão de célula não pequena é o câncer de pulmão de célula não pequena estágio IV. Em ainda outras concretizações, o câncer é um câncer ovariano, câncer

de mama, câncer cervical,	câncer	pancreático,	câncer
estomacal, câncer cerebral,	câncer	de figado,	câncer
testicular, leucemia, linfoma,	câncer	de apêndice,	câncer
biliar, coleangiocarcionama,	câncer	de cólon,	câncer

coloretal, tumor de célula germinativa, glioma, linfoma de Hodgkin, câncer de pulmão, neuroblastoma, câncer de próstata, câncer renal, sarcoma, câncer de tiroide, câncer de lingua, câncer de célula escamosa de tonsila/amidala ou câncer

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19/36 urotelial.

[0041] Em certas concretizações, um ou mais dos inibidores de tirosina hidroxilase, o promotor de melanina, o promotor de p450 3 A 4, e o inibidor de leucina aminopeptidase é um ácido nucléico, proteína, anticorpo, ou fragmento de ligação ao antígeno de um anticorpo.

[0042] Os métodos da presente invenção podem incluir não apenas a etapa de administração descrita, mas também etapas de avaliação da progressão do referido câncer no citado paciente e/ou a extensão da proliferação celular. A etapa de avaliação pode ser realizada antes ou após a etapa de administração.

[0043] As concretizações apropriadas podem incluir uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de tirosina hidroxilase, melanina e/ou promotor de melanina, um promotor de p450 3A4, e um inibidor de leucina aminopeptidase. A composição farmacêutica pode ainda compreender um inibidor do hormônio do crescimento. O hormônio do crescimento pode ser o hormônio do crescimento pancreático. O inibidor do hormônio do crescimento pode ser octreotide ou somatostatina. O inibidor de tirosina hidroxilase pode ser um derivado de tirosina. O derivado de tirosina pode ser um ou mais de metil(2R)-2-amino-3-(2-cloro-4-hiroxifenil)propanoato, Dtirosina etil éster hidrocloreto, metil (2R)-2-amino-3-(2,6dicloro-3,4-dimethoxilfenil) propanoato, H-D-Tyr(TBU)-alil éster HC1, metil (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4,5-dimethoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(2-cloro-3-hidroxil-4methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(4-[(2-cloro6-fluorofenil)metoxil] fenil) propanoato, metil (2R)-2-amino3-(2-cloro-3,4-dimethoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2Petição 870190045222, de 14/05/2019, pág. 28/48

20/36 amino-3-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxilfenil) propanoato, dietil

2- (acetilamino)-2-(4-[(2-cloro-6-fluorobenzil)oxil] benzil malonato, metil (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4-methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4-hidroxil-5methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(2,6-dicloro-

3- hidroxil-4-methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3- (3-cloro-4-hidroxilfenil) propanoato, H-DL-tir-OME HC1, H3,5-diiodo-tir- OME HC1, H-D-3,5-diiodo-tir-OME HC1, H-D-tirOME HC1, D-tirosina metil éster hidrocloreto, D-tirosina-OME HC1, metil D-tirosinato hidrocloreto, D-tirosina metil éster HC1, H-D-Tir-OME-HCl, ácido (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) propiônico, (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) metil éster hidrocloreto, metil (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) propanoato hidrocloreto, metil(2R)-2-azanyl-3-(4hidroxilfenil) propanoato hidrocloreto, 3-cloro-L-tirosina,

3- nitro-L-tirosina, 3-nitro-L-tirosina etil éster hidrocloreto, DL-m-tirosina, DL-o-tirosina, Boc-Tir (3,5-12)OSu, Fmoc-tir(3-NO₂)-OH, ou a-metil-DL-tirosina. 0 promoter de melanina pode ser metoxsalen ou melanotan II. 0 promoter p450 3A4 pode ser 5,5-difenilhidantoin. O promotor p450 3A4 pode ser ácido valpróico ou carbamazepaina. O inibidor de leucina aminopeptidase pode ser N-[(2S,3R)-3-amino-2-hidroxi-

4- fenilbutiril]-L-leucina ou rapamicina. As composições farmacêuticas da invenção podem ainda compreender D-leucina. [0044] Ademais são providos aqui kits compreendendo um inibidor de tirosina hidroxilase, melanina e/ou um promotor de melanina, um promotor de p450 3A4, e um inibidor de leucina aminopeptidase, junto com o pacote para o mesmo. O kit pode ainda compreender um inibidor do hormônio de crescimento. O hormônio do crescimento pode ser hormônio de

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21/36 crescimento pancreático. 0 inibidor do hormônio do crescimento pode ser octreotide ou somatostatina. 0 inibidor de tirosina hidroxilase pode ser um derivado de tirosina. 0 derivado de tirosina pode ser um ou mais de metil (2R)-2amino-3-(2-cloro-4-hidroxifeniil)propanoato, D-tirosina etil éster hidrocloreto, metil (2R)-2-amino-3-(2,6-dicloro-3,4dimethoxilfenil) propanoato, H-D-Tyr(TBU)-alil éster HC1, metil(2R)-2-amino-3-(3-cloro-4,5-dimethoxilfenil) propanoato, metil(2R)-2-amino-3-(2-cloro-3-hidroxil-4-methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(4-[(2-cloro-6fluorofenil)metoxil] fenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3(2-cloro-3,4-dimethoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino3-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxilfenil) propanoato, dietil 2(acetilamino)-2-(4-[(2-cloro-6-fluorobenzil)oxil] benzil malonato, metil (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4-methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4-hidroxil-5methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(2,6-dicloro3-hidroxil-4-methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3(3-cloro-4-hidroxilfenil) propanoato, H-DL-tir-OME HC1, H3,5-diiodo-tir- OME HC1, H-D-3,5-diiodo-tir-OME HC1, H-D-tirOME HC1, D-tirosina metil éster hidrocloreto, D-tirosina-OME HC1, metil D-tirosinato hidrocloreto, D-tirosina metil éster HC1, H-D-Tir-OME-HCl, ácido (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) propiônico, (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) metil éster hidrocloreto, metil (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) propanoato hidrocloreto, metil(2R)-2-azanyl-3-(4hidroxilfenil) propanoato hidrocloreto, 3-cloro-L-tirosina, 3-nitro-L-tirosina, 3-nitro-L-tirosina etil éster hidrocloreto, DL-m-tirosina, DL-o-tirosina, Boc-Tir (3,5-12)OSu, Fmoc-tir (3-ΝΟ₂)-OH, ou a-metil-DL-tirosina. 0 promotor

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22/36 de melanina pode ser metoxsalen ou melanotan II. 0 promotor p450 3A4 pode ser 5,5-difenilhidantoin. 0 promotor p450 3A4 pode ser ácido valpróico ou carbamazepaina. 0 inibidor de leucina aminopeptidase pode ser N-[(2S,3R)-3-amino-2-hidroxi-

4-fenilbutiril]-L-leucina ou rapamicina. Os kits da invenção podem ainda compreender D-leucina.

[0045] Os métodos de tratamento de câncer em um indivíduo também são providos, compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de um inibidor de tirosina hidroxilase, melanina e/ou um promotor de melanina, um promotor de p450 3A4, e um inibidor de leucina aminopeptidase para o indivíduo necessitando do mesmo. Em uma concretização apropriada, o método de tratamento de câncer pode ainda compreender um inibidor do hormônio de crescimento. Em certas concretizações, pelo menos dois dos componentes (ou seja, melanina, promotores e/ou inibidores) são administrados simultaneamente. Em outras concretizações, pelo menos três dos componentes são administrados simultaneamente. Cada um dos componentes pode ser administrado simultaneamente. Em concretizações apropriadas, os componentes são administrados oralmente, subcutaneamente, intravenosamente, transdérmicamente, vaginalmente, retalmente ou em qualquer combinação dos mesmos. A administração transdérmica pode ser feita com ácido oleico, l-metil-2-pirrolidona, ou monoéter de dodecilnonaoxietileno glicol. Em outras concretizações, os componentes são administrados durante um ciclo consistindo de cinco ou sete dias de administração dos componentes e de um a dois dias de não administração dos componentes. Os componentes podem ser administrados durante o curso de pelo menos seis dos referidos ciclos. O inibidor de tirosina

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23/36 hidroxilase pode ser um derivado de tirosina. 0 derivado de tirosina pode ser um ou mais de metil(2R)-2-amino-3-(2-cloro4-hiroxifenil)propanoato, D-tirosina etil éster hidrocloreto, metil (2R)-2-amino-3-(2,6-dicloro-3,4-dimethoxilfenil) propanoato, H-D-Tyr(TBU)-alil éster HC1, metil (2R)-2-amino3-(3-cloro-4,5-dimethoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2amino-3-(2-cloro-3-hidroxil-4-methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metoxil] fenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(2-cloro-3,4dimethoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(3-cloro-5fluoro-4-hidroxilfenil) propanoato, dietil 2-(acetilamino)-2(4-[(2-cloro-6-fluorobenzil)oxil] benzil malonato, metil (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4-methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4-hidroxil-5-methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(2,6-dicloro-3-hidroxil-4methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4hidroxilfenil) propanoato, H-DL-tir-OME HC1, H-3,5-diiodotir- OME HC1, H-D-3,5-diiodo-tir-OME HC1, H-D-tir-OME HC1, Dtirosina metil éster hidrocloreto, D-tirosina-OME HC1, metil D-tirosinato hidrocloreto, D-tirosina metil éster HC1, H-DTir-OME-HCl, ácido (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) propiônico, (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) metil éster hidrocloreto, metil (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) propanoato hidrocloreto, metil(2R)-2-azanyl-3-(4hidroxilfenil) propanoato hidrocloreto, 3-cloro-L-tirosina, 3-nitro-L-tirosina, 3-nitro-L-tirosina etil éster hidrocloreto, DL-m-tirosina, DL-o-tirosina, Boc-Tir (3,5-12)OSu, Fmoc-tir (3-NO2)-OH, ou α-metil-DL-tirosina. Em uma concretização apropriada do método, 60 mg do derivado de tirosina é administrado oralmente e 0,25 mL de uma suspensão

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24/36 de 2 mg/mL do derivado de tirosina é administrado subcutaneamente. 0 promotor de melanina pode ser metoxsalen. Em um outro método apropriado, 10 mg do metoxsalen é administrado oralmente e 0,25 mL de uma suspensão 1 mg/mL do metoxsalen é administrado subcutaneamente. O promotor de melanina pode também ser melanotan II. 0 promoter p450 3 A 4 pode ser 5,5-difenilhidantoin. Em outro método apropriado, 30 mg de 5,5-difenilhidantoin é administrado oralmente. Ο promotor ρ450 3 A 4 pode também ser ácido valpróico ou carbamazepaina. O inibidor de leucina aminopeptidase pode ser N—[(2 S,3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutiril]-L-leucina. Em outro método apropriado, 20 mg de N-[(2S,3R)-3-amino-2hidroxi-4-fenilbutiril]-L-leucina é administrado oralmente. O inibidor de leucina aminopeptidase pode também ser rapamicina. O hormônio de crescimento pode ser hormônio de crescimento pancreático. O inibidor do hormônio de crescimento pode ser octreotide. O método pode ainda compreender a administração de uma quantidade efetiva de Dleucina. O indivíduo pode ser um mamífero e que o mamífero pode ser um humano. Os métodos representativos incluem aqueles nos quais o câncer é um câncer de pulmão de célula não pequena. Em certas concretizações, o câncer e pulmão de célula não pequena é o câncer de pulmão de célula não pequena de estágio IV. Em outras concretizações, o câncer é câncer ovariano, câncer de mama, câncer cervical, câncer pancreático, câncer de estômago, câncer de cérebro, câncer fígado, câncer de testículo, leucemia, linfoma, câncer de apêndice, câncer biliar, coleangiocarcinoma, câncer de cólon, câncer coloretal, tumor de célula germinativa, glicoma, linfoma de Hodgkin, câncer de pulmão, neuroblastoma, câncer

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25/36 de próstata, câncer renal, sarcoma, câncer de tiroide, câncer de língua, carcinoma de célula escamosa de tonsila/amidala, ou câncer urotelial. Em outras concretizações apropriadas, o inibidor de tirosina hidroxilase, o promotor de melanina, o promotor de p450 3 A 4, e o inibidor de leucina aminopeptidase é um ou mais de um ácido nucléico, proteína, anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de um anticorpo. Uma outra concretização apropriada compreende ainda a avaliação da progressão do referido câncer no dito indivíduo. A etapa de avaliação pode ser realizada antes da referida etapa de administração ou a etapa de avaliação pode ser realizada após a referida etapa de administração.

[0046] Métodos de redução da proliferação celular em um indivíduo também são providos compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de um inibidor de tirosina hidroxilase, melanina e/ou promotor de melanina, um promotor p450 3A4, e um inibidor de leucina aminopeptidase a um indivíduo necessitando do mesmo. Em uma concretização apropriada, o método de tratamento de câncer pode ainda compreender um inibidor do hormônio de crescimento. Em certas concretizações, pelo menos dois dos componentes (ou seja, melanina, promotores e/ou inibidores) são administrados simultaneamente. Em outras concretizações, pelo menos três dos componentes são administrados simultaneamente. Cada dos componentes pode ser administrado simultaneamente. Em concretizações apropriadas, componentes são administrados oralmente, subcutaneamente, intravenosamente, transdérmicamente, vaginalmente, retalmente ou em qualquer combinação dos mesmos. A administração transdérmica pode ser feita com ácido oleico, l-metil-2-pirrolidona, ou monoéter do

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26/36 dodecilnonaoxietileno glicol. Em outras concretizações, os componentes são administrados durante um ciclo consistindo de cinco a sete dias de administração dos componentes e um dos dois dias de não administração dos componentes. Os componentes podem ser administrados durante o curso de pelo menos seis dos referidos ciclos. 0 inibidor de tirosina hidroxilase pode ser um derivado de tirosina. 0 derivado de tirosina pode ser um ou mais de metil(2R)-2-amino-3-(2-cloro4-hidroxifenil)propanoato, D-tirosina etil éster hidrocloreto, metil(2R)-2-amino-3-(2,6-dicloro-3,4dimetoxifenil)propanoato-H-D-Tir(TBU)-alil éster HC1, metil(2R)-2-3-(3-cloro-4,5-dimethoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(2-cloro-3-hidroxil-4-methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(4-[(2-cloro-6fluorofenil)metoxil] fenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3(2-cloro-3,4-dimethoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino3-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxilfenil) propanoato, dietil 2(acetilamino)-2-(4-[(2-cloro-6-fluorobenzil)oxil] benzil malonato, metil (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4-methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4-hidroxil-5methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(2,6-dicloro3-hidroxil-4-methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3(3-cloro-4-hidroxilfenil) propanoato, H-DL-tir-OME HC1, H3,5-diiodo-tir- OME HC1, H-D-3,5-diiodo-tir-OME HC1, H-D-tirOME HC1, D-tirosina metil éster hidrocloreto, D-tirosina-OME HC1, metil D-tirosinato hidrocloreto, D-tirosina metil éster HC1, H-D-Tir-OME-HCl, ácido (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) propiônico, (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) metil éster hidrocloreto, metil (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) propanoato hidrocloreto, metil(2R)-2-azanyl-3-(4

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27/36 hidroxilfenil) propanoato hidrocloreto, 3-cloro-L-tirosina, 3-nitro-L-tirosina, 3-nitro-L-tirosina etil éster hidrocloreto, DL-m-tirosina, DL-o-tirosina, Boc-Tir (3,5-12)OSu, Fmoc-tir (3-NO2)-OH, ou a-metil-DL-tirosina. Em uma concretização apropriada do método, 60 mg do derivado de tirosina é administrado oralmente e 0,25 mL de um 2 mg/mL da suspensão do derivado de tirosina é administrada subcutaneamente. O promotor de melanina pode ser metoxsalen. Em um outro método apropriado, 10 mg do metoxsalen é administrado oralmente e 0,25 mL de um 1 mg/mL da suspensão do metoxsalen é administrado subcutaneamente. O promotor de melanina pode também ser melanotan II. O promotor p450 3A4 pode ser 5,5-difenilhidantoina. Em outro método apropriado, 30 mg de 5,5-difenilhidantoina é administrado oralmente. Ο promotor ρ450 3Α4 pode também ser ácido valpróico ou carbamazepina. O inibidor de aminopeptidase leucina pode ser N—[(2 S,3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutiril]-L-leucina. Em outro método apropriado, 20 mg de N-[(2S,3R)-3-amino-2hidroxi-4-fenilbutiril]-L-leucina é administrado oralmente. O inibidor de leucina aminopeptidase pode também ser rapamicina. O hormônio de crescimento pode ser hormônio do crescimento pancreático. O inibidor do hormônio de crescimento pode ser octreotide. O método pode ainda compreender a administração de uma quantidade efetiva de Dleucina. O individuo pode ser um mamifero e o mamifero pode ser um humano. Os métodos representativos incluem aqueles nos quais o câncer é o câncer de pulmão de célula não pequena. Em certas concretizações, o câncer de pulmão de célula não pequena é o câncer de pulmão de célula não pequena em estágio IV. Em outras concretizações, o câncer é o câncer ovariano,

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28/36 câncer de mama, câncer cervical, câncer pancreático, câncer de estômago, câncer de cérebro, câncer de figado, câncer de testículo, leucemia, linfoma, câncer de apêndice, câncer biliar, coleangiocarcinoma, câncer de cólon, câncer coloretal, tumor de célula germinativa, glioma, linfoma de Hodgkin, câncer de pulmão, neuroblastoma, câncer de próstata, câncer renal, sarcoma, câncer de tiroide, câncer de língua, carcinoma de célula escamosa de tonsila/amidala, ou câncer urotelial. Em outras concretizações apropriadas, o inibidor de tirosina hidroxilase, o promotor de melanina, o promotor p450 3 A 4, e o inibidor de leucina aminopeptidase é um ou mais de um ácido nucléico, proteína, anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de um anticorpo. Uma outra concretização apropriada compreende ainda, a avaliação da progressão do referido câncer no citado indivíduo. A etapa de avaliação pode ser realizada antes da referida etapa de administração ou a etapa de avaliação pode se realizada após a citada etapa de administração.

[0047] Os exemplos a seguir das concretizações específicas para realizar a presente invenção são oferecidos para o propósito ilustrativo apenas, e não pretendem limitar o escopo da presente invenção de forma alguma.

[0048] Os métodos representativos da administração das composições farmacêuticas e terapias combinadas também são providos. Várias concretizações da presente invenção referemse ainda aos métodos de administração de uma composição farmacêutica ou terapia combinada a um paciente humano para o tratamento do câncer. Os métodos podem compreender ainda uma composição farmacêutica ou terapia combinada por rotas geralmente aceitas de administração (por exemplo, oral,

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29/36 subcutânea, parenteral, inalação, tópica, etc.). Em alguns exemplos, uma composição farmacêutica ou terapia combinada podem ser administradas oralmente e/ou subeutaneamente. Em alguns exemplos, uma composição farmacêutica ou terapia combinada pode ser administrada aos pacientes humanos entre as reivindicações. [0049] Em certas concretizações da presente invenção, uma composição farmacêutica ou terapia combinada pode ser administrada a um paciente humano por 5 dias por semana por um periodo de 6 semanas, criando um ciclo de 30 dias de tratamento. Dependendo do resultado após 6 semanas ou um ciclo de tratamento, ciclos adicionais da composição farmacêutica ou terapia combinada pode ser administrada. [0050] A presente invenção também provê: composições farmacêuticas compreendendo um inibidor de tirosina hidroxilase, e melanina, um promotor de melanina, ou uma combinação dos mesmos (preferivelmente, melanina); composições farmacêuticas compreendendo um inibidor de tirosina hidroxilase e um promotor p450 3A4; composições farmacêuticas compreendendo um inibidor de tirosina hidroxilase e um inibidor de leucina aminopeptidase; e composições farmacêuticas compreendendo melanina, um promotor de melanina, ou uma combinação dos mesmos (preferivelmente, melanotan II); um promotor p450 3A4, e um inibidor de leucina aminopeptidase. [0051] O inibidor de tirosina hidroxilase em tais composições é, preferivelmente, a-metil-DL-tirosina, o promotor p450 3 A 4 é, preferivelmente, 5,5difenilhidantoina, e o inibidor de leucina aminopeptidase é, preferivelmente, N- [ (2S,3R) -3-amino,2-hidroxi-4-fenilbutiril]

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-L-leucina. A invenção também provê kits compreendendo cada uma destas composições farmacêuticas, junto com uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de tirosina hidroxilase; bem como métodos compreendendo a administração de cada uma das composições farmacêuticas ao paciente junto com uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de tirosina hidroxilase, preferivelmente, tal como eles são administrados ao paciente dentro de um periodo de 24 horas.

Exemplo 1 [0052] Um estudo clinico foi realizado para avaliar a eficácia, segurança, aceitabilidade, e tolerabilidade de uma terapia combinada, de acordo com as concretizações da presente invenção, como um tratamento para câncer com metástase.

A terapia combinada compreendeu os a seguir:

(a) capsula contendo melanina (50 mcg) e CC-metil-DL-tirosina (75mg), administrada oralmente;

(b) cápsulas contendo 5,5-difenilhidantoina (15 mg) e CCmetil-DL-tirosina (75 mg), administrado oralmente;

(c) cápsula contendo 5,5-difenilhidantoina (15 mg) e CCmetil-DL-tirosina (75 mg), administrado oralmente;

(d) cápsula contendo rapamicina (0,2 mg) e CC-metil-DLtirosina (75 mg), administrado oralmente;

(e) suspensão contendo rapamicina (0,15 mcg), melanotan II (10 mcg), e 5,5-difenilhidantoina (2 mg) administrado oralmente; e (f) suspensão contendo CC-metil-DL-tirosina (5 mg) em água bacteriostática NaCl, administrado oralmente;

[0053] Cada paciente foi administrado com a terapia combinada cinco dias por semana por seis semanas. Mais que

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200 pacientes foram classificados. O critério incluiu pacientes com qualquer metástase de câncer. Trinta pacientes atenderam ao critério foram aceitos e participaram do estudo. Tratamento de câncer de mama com metástase:

[0054] Quatorze pacientes no estudo sofreram de câncer de mama com metástase. A informação dos pacientes e os resultados estão apresentados a seguir na Tabela 1:

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Tabela 1

Caracteristicas dos pacientes
Média de idade	55 (40-70 anos de idade)
Fêmeas	14/14
Caucasiano	13/14
Antes do estudo
Rotina de tratamento diminuida antes de	4/14
participar do estudo
Utilizou todo tratamento disponível e foi	10/14
considerada incurável
Resultados de tratamento
1-3 pontos de melhora na classificação	11/14
ECOG
1-5 pontos de melhora na classificação	10/14
EORTC (escala 1-7)
Peso
Ganho de peso	4/14 (1-5 libras)
Permaneceu no mesmo peso	6/14
Perda de peso	4/14(1-2 libras)
Dor
Redução no nivel da dor (escala de 1-10)	8/14 (1-9)
Entrou no estudo sem dor e permaneceu no	6/14
mesmo nivel
Entrou no estudo com medicação para dor	6/14
Não precisou mais de medicamento para dor	5/6
no final do ciclo
Evidência de Câncer
Livre da doença com exame fisico normal,	3/14
revisão de sistemas e imagens
Redução significante em quantidade e/ou	5/14
tamanho do maior tumor
Redução na quantidade e/ou tamanho do maior	2/14
tumor
Sem progressão do câncer	4/14
Sobrevivência
Vivo	14/14
33-37 semanas	4/14
27-29 semanas	5/14
12-19 semanas	5/14
Status atual
Foi pra case	3/14
Continuou o tratamento	11/14

Um efeito colateral da terapia foi hiperpigmentação em todos os pacientes. De forma geral, todos os pacientes toleram a

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33/36 terapia combinada e nenhum evento colateral foi reportado.

[0055] Mais de 200 pacientes com câncer foram classificados em uma triagem clinica. Trinta (30) indivíduos atenderam os critérios de estudos consentidos. A média de idade dos pacientes foi de 56 anos de idade com uma faixa de 30 anos de idade a 70 anos de idade. Os pacientes no estudo foram administrados com um regime de tratamento que incluiu um inibidor de tirosina hidroxilase (ou seja, a-metil-DL tirosina), um promotor de melanina (ou seja, melanotan II), um promotor p450 3 A 4 (ou seja, 5,5-difenilhidantoina), e um inibidor de leucina aminopeptidase (ou seja, rapamicina). Estes compostos foram administrados em cada um dos cinco dias por semana por um periodo de seis semanas, com um ou dois dias entre os ciclos semanais.

[0056] Após seis semanas de tratamento, 12 dos 30 pacientes (40%) mantiveram a mesma classificação sob o Grupo de Oncologia Cooperativa do Oeste (Eastern Cooperative Oncology Group) 9ECOG), escala 0-5 (ver Oken, et al., Toxicity and Response Criteria of The Eastern Cooperative Oncology Group,, Am. J. Clin. Oncol., 5:649-655, 1982). Quatorze (14) de 30 (46%) tiveram 1-3 pontos de melhora em sua classificação ECOG.

[0057] Os quatorze (14) dos 30 pacientes (46%) mantiveram a mesma classificação sob a Organização Européia para a Pesquisa e Tratamento da Qualidade de vida de pacientes com Câncer - Questionário de Classificação (EORTC), escala de 1-7 (ver, por exemplo, Bergman, et al., The EORTC QLQ-LC13: a modular supplement to the EORTC Core Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30) for use in lung cancer clinical trials, EORTC Study Group on Quality of Life, Eur. J. Cancer,

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1994. 30Ά(5): ρ. 635-42). Dezesseis (16) dos 30 pacientes (54%) tiveram de 1-5 pontos de melhora em sua classificação EORTC.

[0058] Onze (11) dos 30 pacientes ganharam peso de 1 a 9 libras, 17 dos 30 pacientes permaneceram no mesmo peso, e 2 de 30 pacientes perderam de 1 a 2 libras.

[0059] Treze (13) de 30 (34%) tiveram uma redução nos níveis de dor. Dezessete (17) de 30 (57%) entraram com dor mínima e permaneceram com o mesmo nível. Nove (9) de 30 (30%) entraram no estudo com medicamento para dor e 8 destes nove (89%) não precisaram mais de medicamento para dor no final do ciclo.

[0060] Nenhuma doença foi detectada em quatro (4) de 30 (13%) dos pacientes com exame físico normal, revisão de sistemas, e imagens. Oito (8) de 30 (27%) tiveram redução significante na quantidade de tumores e/ou tamanho do maior tumor. Oito (8) de 30 (27%) apresentaram redução na quantidade de tumores e/ou tamanho do maior tumor. Dez (10) de 30 (33%) não mostraram progressão da doença.

[0061] Vinte e nove (29) dos 30 pacientes estavam com vida com uma sobrevivência média de 22 semanas. Treze (13) de 30 (43%) foram liberados e voltaram para casa. Dezessete (17) de 30 (57%) continuou com o tratamento. Todos os indivíduos desenvolveram hiperpigmentação.

[0062] De forma geral, os tratamentos acima observados foram bem tolerados pelos indivíduos, sem eventos colaterais relatados ao tratamento, e a resposta de tratamento foi documentada como 100%.

Exemplo 2 [0063] Em um aspecto, a presente invenção provê métodos de

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35/36 indução da produção de melanina in vivo com um ou ambos de metoxsalen e melanotan e/ou através da administração de melanina. Sem pretender estar ligado a qualquer teoria particular de operação, acredita-se que a melanina é benéfica, pois sua natureza fotocatalítica e sua capacidade de converter vários comprimentos de onda de ambiente ou radiação eletromagnética induzida em energia elétrica, potencializando, assim, as reações desejáveis ou deslocamentos. Em alguns pacientes, tanto devido à variação genética, enfermidade, necessidade de disponibilização acelerada, ou para realizar a máxima eficiência, foi determinado que a melanina fosse, preferivelmente, mecanicamente combinada ou quimicamente com OC-metil-DLtirosina antes da administração.

[0064] Acredita-se que a melanina como um foto-catalisador tenha polaridade em pontos em sua massa fisica. Foi determinado que pequenas partículas de melanina pudessem produzir menos energia elétrica do que as partículas maiores, e uma pluralidade de partículas de melanina tendem a anão acumular em formações de polaridade específica. Um método efetivo para obter rendimento elevado de energia elétrica a partir da melanina é formar a melanina em partículas polarizadas grandes. Por implicação, acredita-se que nanopartículas, independente da quantidade, não são desejáveis quanto às partículas maiores para o tratamento de câncer, e que as partículas grandes tem uma capacidade maior de ser aceitas pelas membranas de célula cancerígenas.

[0065] De acordo com certas concretizações, a melanina é combinada com CC-metil-DL-tirosina em pelo menos três formas. [0066] (1) a melanina, tanto de ocorrência natural, quanto

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36/36 sintética, é mecanicamente misturada com forças compressivas para aderir à melanina, que não é solúvel em água e um pouco maleável, com a CC-metil-DL-tirosina. Após a combinação inicial destes componentes, acredita-se que a adição de Otmetil-DL-tirosina adicional até a cobertura substancial da melanina seja conseguida.

[0067] (2) a melanina pode ser solubilizada por muitos métodos, tal como descrito na patente US 5,225,435, o conteúdo da qual está sendo aqui incorporado por referência. Um método preferido envolve a mistura de melanina com água destilada e peróxido de hidrogênio para conseguir uma concentração de melanina de pelo menos 5 por cento em peso, e então colocar a composição resultante em um forno de microondas até ela alcançar um ponto de ebulição. A melanina dissolvida que é produzida é usada para infusão ou saturada através da massa de a-metil-DL-tirosina. A composição é então seca e o pó seco é usado.

[0068] (3) a-metil-DL-tirosina é colchoada em água destilada com 5-benziloxi-6-metoxi-indol e vedada por um mês. A porção L do a-metil-DL-tirosina racêmico acredita-se converter em melanina (DOPA). O tamanho da particula de melanina pode ser controlado através do controle do tempo do periodo de crescimento. O pó produzido é então limpo e seco. A proporção da mistura racêmica não é maior que 50/50, mas a utilidade dos ingredientes quimicamente combinados facilita a penetração da melanina mesmo com o componente L reduzido e parece oferecer beneficio potencialmente suficiente.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar câncer em um paciente, caracterizado pelo fato de compreender: administrar ao paciente necessitando do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo:

(a) um inibidor de tirosina hidroxilase que é metil (2R)-2amino-3-(2-cloro-4-hidroxilfenil) propanoato, D-tirosina etil éster hidrocloreto, metil (2R)-2-amino-3-(2,6-dicloro-3,4dimethoxilfenil) propanoato, H-D-Tyr(TBU)-alil éster HC1, metil (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4,5-dimethoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(2-cloro-3-hidroxil-4methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3-(4-[(2-cloro6-fluorofenil)metoxil] fenil) propanoato, metil (2R)-2-amino3-(2-cloro-3,4-dimethoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2amino-3-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxilfenil) propanoato, dietil

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a composição farmacêutica ser administrada ao referido paciente dentro de um periodo de 24 horas.

2/2 hidrocloreto, DL-m-tirosina, DL-o-tirosina, Boc-Tir (3,5-12)OSu, Fmoc-tir(3-NO2)-OH, ou a-metil-DL-tirosina;

(b) melanina, um promotor de melanina que é metoxisalen ou melanotan II, ou uma combinação de melanina, metoxsalen e melanotan II;

(c) um promotor p450 3A4 que é 5, 5-difenilhidantoina, ácido valpróico, ou carbamazepina; e (d) um inibidor de leucina aminopeptidase que é N-[(2S,3R)3amino-2-hidroxi-4-fenilbutilril]-L-leucina, ou rapamicina; Sendo que o referido câncer é um câncer de apêndice, câncer biliar, coleangiocarcinoma, câncer de cólon, câncer coloretal, tumor de célula germinativa, glioma, linfoma de Hodgkin, câncer pulmonar, neuroblastoma, câncer de próstata, câncer retal, sarcoma, câncer de tiroide, câncer de lingua, carcinoma de célula escamosa tonsila (amidala), ou câncer urotelial.

3- hidroxil-4-methoxilfenil) propanoato, metil (2R)-2-amino-3(3-cloro-4-hidroxilfenil) propanoato, H-DL-tir-OMe HC1, H3,5-diiodo-tir-OMe HC1, H-D-3,5-diiodo-tir-OMe HC1, H-D-tirOMe HC1, D-tirosina metil éster hidrocloreto, D-tirosina-OMe HC1, metil D-tirosinato hidrocloreto, D-tirosina metil éster HC1, H-D-Tir-OMe-HCl, ácido (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) propiônico, (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) metil éster hidrocloreto, metil (2R)-2-amino-3-(4-hidroxilfenil) propanoato hidrocloreto, metil(2R)-2-azanyl-3-(4hidroxilfenil) propanoato hidrocloreto, 3-cloro-L-tirosina, 3-nitro-L-tirosina, 3-nitro-L-tirosina etil éster

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3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a referida composição ser administrada ao referido paciente cinco dias por semana por seis semanas.