TW201309298A - 治療惡性神經膠質瘤之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於馬西替坦(macitentan)組合諸如替莫唑胺(temozolomide)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)之細胞毒素治療劑、組合放射線療法或組合細胞毒素治療劑與放射線療法兩者之用途，其係用於治療惡性神經膠質瘤，尤其是多形性膠質母細胞瘤。

Description

治療惡性神經膠質瘤之醫藥組合物
本發明係關於馬西替坦(macitentan)，亦即式I化合物 與諸如替莫唑胺(temozolomide)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)之化學治療劑、放射線療法或化學治療劑與放射線療法兩者之組合，其出於治療目的同時、各別或在一段時間內用於治療惡性神經膠質瘤，尤其是多形性膠質母細胞瘤。
惡性神經膠質瘤及多形性膠質母細胞瘤構成罕見癌症形式，對其目前尚無令人滿意之治療。甚至在最佳可用療法之情況下，患者之預後仍不良(參見例如M.Khasraw及A.B.Lassman,Curr.Oncol.Rep.(2010),12,26-33)。
PCT公開案WO 02/053557描述包括式(I)化合物(其國際非專利藥品名稱(International Nonproprietary Name)為馬西替坦)之內皮素受體拮抗劑及該等內皮素受體拮抗劑在治療一般包括癌症之各種疾病中之用途。
此外，PCT公開案WO 2009/104149揭示馬西替坦與太平 洋紫杉醇之組合對於治療卵巢癌具有協同作用。
替莫唑胺(在美國以商標Temodar®銷售之藥劑之活性成分)為口服烷基化劑。歐盟(European Union)及美國目前已批准此化合物尤其用於治療多形性膠質母細胞瘤。
內皮素(尤其是內皮素-1(ET-1))在惡性神經膠質瘤及多形性膠質母細胞瘤中之潛在作用已由文獻獲知且一般提及內皮素受體拮抗劑作為治療多形性膠質母細胞瘤之潛在治療劑。
舉例而言，G.Egidy等人(Lab.Invest.(2000),80,1681-1689)教示「在人類神經膠母細胞瘤細胞株中，ET-1系統不牽涉於腫瘤增殖中，但ET-1為存活因子(…)」。
此外，M.Paolillo等人(Pharmacol.Res.(2010),61,306-315)教示「在神經膠質瘤細胞株中，ETB拮抗劑會減少增殖並誘發細胞凋亡」。然而，作者接著指出「需要將來的研究(…)以證實ETB拮抗劑作為神經膠質瘤治療中之有前景的藥理學工具之可靠性」。
另一方面，已在患有復發性惡性神經膠質瘤之患者中在I期臨床研究中研究內皮素受體拮抗劑阿曲生坦(atrasentan)，如Phuphanich等人所報導(J Neurooncol.(2008).10(4),617-623)。然而，此化合物在此適應症中之開發迄今未再繼續。
申請人目前發現作為內皮素受體A(ETAR)及內皮素受體B(ETBR)拮抗劑之馬西替坦當與諸如替莫唑胺或太平洋紫杉醇之細胞毒素化學治療劑組合時在神經膠母細胞瘤之活 體內模型中產生特別大的作用。因此，馬西替坦組合諸如替莫唑胺或太平洋紫杉醇之細胞毒素化學治療劑可用於製備藥劑，且適用於治療惡性神經膠質瘤，尤其是多形性膠質母細胞瘤。
下文呈現本發明之各個實施例。
1)本發明首先係關於一種含有馬西替坦或此化合物之醫藥學上可接受之鹽的產物，其組合細胞毒素化學治療劑、放射線療法或細胞毒素治療劑與放射線療法兩者用於治療惡性神經膠質瘤。根據本發明，該組合之組分可同時、各別或在一段時間內投與。
以下段落提供本專利申請案中所用之各種術語之定義，且除非另外明確陳述之定義提供較寬或較窄之定義，否則以下定義意欲一致地應用於整篇說明書及申請專利範圍中。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指無毒、無機或有機之酸及/或鹼加成鹽。可參考「Salt selection for basic drugs」,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
如本文所用，術語「細胞毒素化學治療劑」係指誘發細胞凋亡或壞死性細胞死亡之物質。根據本發明可與ERA組合使用的細胞毒素化學治療劑之實例包括：烷基化劑(例如氮芥(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、美法侖(melphalan)、白消安(busulfan)、達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺、噻替派(thiotepa)或六甲蜜胺(altretamine))；鉑藥(例如順鉑、卡鉑或奧沙利鉑(oxaliplatin))；抗代謝藥(例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、卡西他濱(capecitabine)、6-巰嘌呤(6-mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、吉西他濱(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉濱(fludarabine)或培美曲塞(pemetrexed))；抗腫瘤抗生素(例如道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、放線菌素D(actinomycin-D)、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素C(mitomycin-C)或米托蒽醌(mitoxantrone))；及有絲分裂抑制劑(例如太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)或雌莫司汀(estramustine))；及拓撲異構酶抑制劑(例如依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、二氟替康(diflomotecan)或依洛替康(elomotecan))。
當提及投藥類型時，「同時地(Simultaneously)」或「同時(simultaneous)」在本申請書中意謂所關注之投藥類型為藉由相同途徑並同時投與兩種或兩種以上活性成分。
當提及投藥類型時，「各別地(Separately)」或「各別(separate)」在本申請書中意謂所關注之投藥類型為藉由至少兩種不同途徑在大約同時投與兩種或兩種以上活性成分。
「在一段時間內」投藥在本申請書中意謂在不同時間投與兩種或兩種以上活性成分，且詳言之為一種在完成一種活性成分之完全投藥之後開始另一或多種活性成分之投藥的投藥方法。以此方式可在歷時數月投與一種活性成分之後投與另一或多種活性成分。在此情況下，不會發生同時投藥。「在一段時間內」投藥亦涵蓋活性成分並非依相同週期投藥之情形(例如其中一種活性成分每天投予一次且另一者每週投予一次)。
2)詳言之，實施例1)之惡性神經膠質瘤將為多形性膠質母細胞瘤。
3)實施例1)或2)之產物較佳與細胞毒素治療劑或與細胞毒素治療劑及放射線療法兩者組合，該細胞毒素治療劑係選自烷基化劑及有絲分裂抑制劑。
4)根據實施例3之一種變化形式，細胞毒素治療劑將為烷基化劑(特別是選自氮芥、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、鏈脲佐菌素、卡莫司汀、洛莫司汀、美法侖、白消安、達卡巴嗪、替莫唑胺、噻替派、六甲蜜胺及此等化合物之醫藥學上可接受之鹽的烷基化劑)。
5)詳言之，實施例4)之烷基化劑將為替莫唑胺或其醫藥學上可接受之鹽。
6)根據實施例3)之另一種變化形式，細胞毒素治療劑將為有絲分裂抑制劑(且特別是選自太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、伊沙匹隆、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、長春地辛、雌莫司汀及此等化合物之醫藥學上可接受之鹽的有絲分裂抑制劑)。
7)詳言之，實施例6)之有絲分裂抑制劑將為太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。
8)根據實施例1至7)之一種變化形式，馬西替坦或其醫藥學上可接受之鹽欲藉由經口途徑投與。
9)根據實施例1)至7)之另一種變化形式，馬西替坦或其醫藥學上可接受之鹽欲藉由靜脈內或腹膜內途徑(且特別是靜脈內途徑)投與。
10)在一個特定子實施例中，根據實施例1)至9)中之一者之產物將為欲藉由經口途徑投與之細胞毒素治療劑。
11)在另一特定子實施例中，根據實施例1)至4)中之一者之產物將為欲藉由靜脈內或腹膜內途徑(且特別是靜脈內途徑)投與之細胞毒素治療劑。
12)本發明亦係關於一種醫藥組合物，其含有作為活性成分之馬西替坦或此化合物之醫藥學上可接受之鹽組合細胞毒素治療劑以及至少一種無毒賦形劑，其視情況組合放射線療法用於治療惡性神經膠質瘤。
13)詳言之，實施例12)之醫藥組合物將用於治療多形性膠質母細胞瘤。
14)實施例12)或13)之細胞毒素治療劑較佳選自烷基化劑 及有絲分裂抑制劑。
15)根據實施例14)之一種變化形式，細胞毒素治療劑將為烷基化劑(特別是選自氮芥、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、鏈脲佐菌素、卡莫司汀、洛莫司汀、美法侖、白消安、達卡巴嗪、替莫唑胺、噻替派、六甲蜜胺及此等化合物之醫藥學上可接受之鹽的烷基化劑)。
16)詳言之，實施例15)之烷基化劑將為替莫唑胺或其醫藥學上可接受之鹽。
17)根據實施例14)之另一種變化形式，細胞毒素治療劑將為有絲分裂抑制劑(且特別是選自太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、伊沙匹隆、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、長春地辛、雌莫司汀及此等化合物之醫藥學上可接受之鹽的有絲分裂抑制劑)。
18)詳言之，實施例17)之有絲分裂抑制劑將為太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。
19)在一個較佳子實施例中，根據實施例12)至18)中之一者之醫藥組合物將呈適用於靜脈內投藥之液體形式。
20)實施例19)之醫藥組合物可例如於含有甘露糖醇、L-蘇胺酸、聚山梨醇酯80、檸檬酸鈉及鹽酸之水溶液中含有馬西替坦或此化合物之醫藥學上可接受之鹽及替莫唑胺或其醫藥學上可接受之鹽(該水溶液係例如藉由混合市售注射用TEMODAR®與注射用水且添加馬西替坦或其醫藥學上可接受之鹽來獲得)。
21)實施例19)之醫藥組合物亦可於含有甲基纖維素、聚 山梨醇酯80、葡萄糖、聚氧乙烯蓖麻油(例如Cremophor® EL)及乙醇之水溶液中含有馬西替坦或此化合物之醫藥學上可接受之鹽及替莫唑胺或其醫藥學上可接受之鹽。
22)在另一較佳子實施例中，根據實施例12)至18)中之一者之醫藥組合物將呈適用於經口投藥之固體形式。
23)在本發明之一個替代實施例中，如WO 2007/031933中所述馬西替坦可調配成錠劑形式，而細胞毒素治療劑可呈其市售調配物形式中之一者(若可利用，則較佳為口服調配物)，該組合意欲同時、各別或在一段時間內出於治療目的用於治療惡性神經膠質瘤，尤其是多形性膠質母細胞瘤。
可以任何熟習此項技術者熟悉之方式(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[Lippincott Williams & Wilkins出版])，藉由使所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況組合其他治療上有價值之物質連同適合、無毒、惰性、治療上相容之固體或液體載劑材料及(若需要)常見醫藥佐劑形成草本(galenical)投藥形式來製造醫藥組合物。
24)本發明進一步係關於馬西替坦或此化合物之醫藥學上可接受之鹽組合細胞毒素治療劑之用途，其係用於製造意欲視情況組合放射線療法用以治療惡性神經膠質瘤之藥劑。
25)詳言之，實施例24)之惡性神經膠質瘤將為多形性膠 質母細胞瘤。
26)實施例24)或25)之細胞毒素治療劑較佳選自烷基化劑及有絲分裂抑制劑。
27)根據實施例26)之一種變化形式，細胞毒素治療劑將為烷基化劑(特別是選自氮芥、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、鏈脲佐菌素、卡莫司汀、洛莫司汀、美法侖、白消安、達卡巴嗪、替莫唑胺、噻替派、六甲蜜胺及此等化合物之醫藥學上可接受之鹽的烷基化劑)。
28)詳言之，實施例27)之烷基化劑將為替莫唑胺或其醫藥學上可接受之鹽。
29)根據實施例26)之另一種變化形式，細胞毒素治療劑將為有絲分裂抑制劑(且特別是選自太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、伊沙匹隆、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、長春地辛、雌莫司汀及此等化合物之醫藥學上可接受之鹽的有絲分裂抑制劑)。
30)詳言之，實施例29)之有絲分裂抑制劑將為太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。
31)本發明進一步係關於馬西替坦或此化合物之醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造意欲組合放射線療法用以治療惡性神經膠質瘤之藥劑。
32)詳言之，實施例31)之惡性神經膠質瘤將為多形性膠質母細胞瘤。
33)本發明進一步係關於一種治療患有惡性神經膠質瘤 之患者的方法，其係藉由向該患者投與馬西替坦或此化合物之醫藥學上可接受之鹽與細胞毒素治療劑、放射線療法或細胞毒素治療劑與放射線療法兩者之組合來實現。
34)詳言之，實施例33)之惡性神經膠質瘤將為多形性膠質母細胞瘤。
35)實施例33)或34)之細胞毒素治療劑較佳選自烷基化劑及有絲分裂抑制劑。
36)根據實施例35)之一種變化形式，細胞毒素治療劑將為烷基化劑(特別是選自氮芥、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、鏈脲佐菌素、卡莫司汀、洛莫司汀、美法侖、白消安、達卡巴嗪、替莫唑胺、噻替派、六甲蜜胺及此等化合物之醫藥學上可接受之鹽的烷基化劑)。
37)詳言之，實施例36)之烷基化劑將為替莫唑胺或其醫藥學上可接受之鹽。
38)根據實施例35)之另一種變化形式，細胞毒素治療劑將為有絲分裂抑制劑(且特別是選自太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、伊沙匹隆、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、長春地辛、雌莫司汀及此等化合物之醫藥學上可接受之鹽的有絲分裂抑制劑)。
39)詳言之，實施例38)之有絲分裂抑制劑將為太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。
此外，當然將對本發明產物所指示之較佳條件作必要修正以適用於本發明之醫藥組合物、用途及方法。
儘管本發明產物之活性成分之精確投藥劑量必須由治療 醫師確定，但預期每天每公斤患者體重0.01 mg至10 mg(且較佳0.1 mg至5 mg且更佳0.1 mg至1 mg)馬西替坦劑量視情況組合例如每天每公斤患者體重1 mg至20 mg(且較佳2 mg至15 mg)替莫唑胺劑量或每天每公斤患者體重0.1 mg至10 mg(且較佳1 mg至3 mg)太平洋紫杉醇劑量將為適當的。
以下部分描述展示本發明之實用性的實例，該等實例用以更詳細闡明本發明而不以任何方式限制其範疇。
本發明產物之藥理學性質 實例1至實例3：LN229人類神經膠母細胞瘤細胞定向注射至裸小鼠腦中： 材料 馬西替坦之媒劑：
用於馬西替坦之媒劑由0.5%甲基纖維素及0.05% Tween 80組成。在每次製備馬西替坦之前將Tween 80添加至適當體積之滅菌0.5%甲基纖維素溶液中。稱重馬西替坦且在室溫下與媒劑一起均質化1小時，獲得2 mg/ml精細且均勻之懸浮液。每週製備馬西替坦之工作溶液。製備七個等分試樣用於每天之治療，儲存於4℃下且避光。在每次使用之後，剩餘溶液並不留於再次使用並銷毀。
替莫唑胺之媒劑：
首先於Cremophor EL/乙醇(2：1 w/w)中製備替莫唑胺(100 mg)。在完全稀釋之後，於5%葡萄糖(Aguettant,France)中稀釋替莫唑胺以達到0.25 mg/ml之濃度。在每次 投與小鼠之前製備替莫唑胺之工作溶液且不留於再次使用。
投藥途徑 馬西替坦之投藥途徑：
馬西替坦係經由套管經口管飼投與5 ml/kg。投藥體積根據個別小鼠之最近體重來調整。
替莫唑胺之投藥途徑：
替莫唑胺係經由套管經口管飼投與10 ml/kg。投藥體積根據個別小鼠之最近體重來調整。
動物
自Charles River(France)獲得四十八(48)隻雌性瑞士裸小鼠(Swiss Nude mice)。在處理之前之水土適應期期間，在無特定病原體之動物護理單元中觀測動物7天。根據動物實驗之歐洲倫理準則(European ethical guidelines of animal experimentation)執行動物實驗。
用於將人類神經膠母細胞瘤LN229細胞定向注射至裸小鼠腦中之一般方法
培養之人類神經膠母細胞瘤LN229細胞係藉由短暫曝露於0.02% EDTA-0.25%胰蛋白酶來收集，且再懸浮於無Mg++/Ca++之漢克氏平衡鹽溶液中(調節至在10 μl中1×105個細胞)。藉由腹膜內注射戊巴比妥鈉(Nembutal)(每公克體重0.5 mg，Abbott Laboratories,North Chicago,IL)使裸小鼠麻醉，以便為每隻小鼠定向鞘內注射1×105個LN229細胞。簡言之，自顱骨前極至後脊切出一個切口以曝露頭 皮。使用以下定向座標在目標區域上鑽孔且注射LN229，所有座標均相對於前鹵：嘴側1.5 mm、頭部1.5 mm及軟膜表面以下4 mm。使用自動微型泵(Stoelting Instruments,Wood Dale,IL)經5分鐘時間將1×105個細胞分配於10 μl懸浮液中。在注射之後，用骨蠟堵塞孔且用縫皮釘使皮膚閉合。
實例1：用馬西替坦及替莫唑胺處理：
在定向鞘內注射腫瘤細胞之後兩週(使用上文所述之一般方法)，將小鼠隨機分為4個處理組：-13隻小鼠組(「對照組」)：不接受處理；-12隻小鼠組(「TMZ組」)：每天接受一次7.5 mg/kg經口投與替莫唑胺歷時一週，接著不作處理兩週，接著再每天一次7.5 mg/kg經口投與替莫唑胺歷時一週，接著再不作處理兩週，諸如此類；-12隻小鼠組(「MCTNT組」)：每天接受一次10 mg/kg經口投與馬西替坦；及-13隻小鼠組(「TMZ+MCTNT組」)：接受與兩個上述組相同之劑量、投藥途徑及時程之替莫唑胺與馬西替坦。
每天監測小鼠且當其發生神經病症狀或瀕死時對其施行安樂死。記錄存活天數且收集腦組織並處理以用於組織學檢查。在第100天終止實驗。
結果：
4個小鼠組所獲得之各別存活結果示於圖1中。可注意到，在100天之後，對照組之存活率低於20%且TMZ組或 MCTNT組之存活率為約40%；相較而言，TMZ+MCTNT組之存活率為100%。此外，在第100天時用馬西替坦加替莫唑胺處理之所有小鼠均活著，腦中無腫瘤之痕跡。
實例2：用馬西替坦及太平洋紫杉醇處理： 實驗方法：
在定向鞘內注射腫瘤細胞之後兩週(使用上文所述之一般方法)，將小鼠隨機分為4個處理組：-8隻小鼠組(「對照組」)：不接受處理；-8隻小鼠組(「PTL組」)：每週接受一次8.5 mg/kg腹膜內投與太平洋紫杉醇；-8隻小鼠組(「MCTNT組」)：每天接受一次10 mg/kg經口投與馬西替坦；及-8隻小鼠組(「PTL+MCTNT組」)：接受與兩個上述組相同之劑量、投藥途徑及時程之太平洋紫杉醇與馬西替坦。
處理持續70天，之後終止實驗。對瀕死小鼠施行安樂死。
結果：
4個小鼠組所獲得之各別存活結果示於圖2中。可注意到，在70天之後，在對照組、PTL組或MCTNT組中約60%動物仍活著；相較而言，在終止之時，PTL+MCTNT組之存活率為100%且無任何疾病之徵象。
實例3：比較涉及內皮素受體拮抗劑組合替莫唑胺之處理： 實驗方法：
在定向鞘內注射螢光素酶標記之LN229神經膠母細胞瘤細胞(使用上文所述之一般方法)(第0天)之後21天，將小鼠隨機分為7個處理組：-10隻小鼠組(「對照組」)：不接受處理；-10隻小鼠組(「TMZ組」)：每天接受一次7.5 mg/kg經口投與替莫唑胺歷時一週，接著不作處理兩週，接著再每天一次7.5 mg/kg經口投與替莫唑胺歷時一週，接著再不作處理兩週，諸如此類；-10隻小鼠組(「馬西替坦+TMZ組」)：一方面接受每天一次10 mg/kg經口投與馬西替坦且另一方面接受與TMZ組相同劑量、投藥途徑及時程之替莫唑胺；-10隻小鼠組(「阿曲生坦組」)：每天接受10 mg/kg腹膜內投與阿曲生坦；-10隻小鼠組(「阿曲生坦+TMZ組」)：接受分別與阿曲生坦組及TMZ組相同之劑量、投藥途徑及時程之阿曲生坦與替莫唑胺；-10隻小鼠組(「齊泊騰坦組」)：每天接受20 mg/kg經口投與齊泊騰坦(Zibotentan)；及-10隻小鼠組(「齊泊騰坦+TMZ組」)：接受分別與齊泊騰坦組及TMZ組相同之劑量、投藥途徑及時程之齊泊騰坦與替莫唑胺。
處理持續120天，之後終止實驗。對瀕死小鼠施行安樂死。
結果：
7個小鼠組所獲得之各別存活結果示於圖3中。可注意到，在研究之第一個50至80天期間對照組、阿曲生坦組或齊泊騰坦組之所有小鼠均瀕死且必須對其施行安樂死。TMZ組、阿曲生坦+TMZ組或齊泊騰坦+TMZ組之動物存活較久，但在研究終止之時，所有動物均瀕死且必須對其施行安樂死；相較而言，在腫瘤細胞注射之後第120天研究終止時，馬西替坦+TMZ組之所有小鼠均活著且無任何疾病徵象。在用螢光素處理動物之後，IVIS生物發光影像證實用馬西替坦+TMZ組合處理之動物中之疾病殘留最少。
使用抗磷酸化AKT及MAPK之抗體之實例1及實例2的腫瘤之免疫組織化學表明用馬西替坦處理之動物中兩種蛋白皆大大減少。指示高效存活及增殖路徑之此等蛋白質之減少在用阿曲生坦或齊泊騰坦(此實例)處理之動物之腫瘤中較不顯著。存活及增殖路徑之抑止使細胞對化學療法敏感且可能為馬西替坦組合化學療法較為高效之原因。
圖1展示實例1中4個小鼠組所獲得之各別存活結果。
圖2展示實例2中4個小鼠組所獲得之各別存活結果。
圖3展示實例3中7個小鼠組所獲得之各別存活結果。

Claims (15)

  1. 一種含有馬西替坦(macitentan)或此化合物之醫藥學上可接受之鹽的產物，其係組合細胞毒素治療劑、放射線療法或細胞毒素治療劑與放射線療法兩者用於治療惡性神經膠質瘤。
  2. 如請求項1之產物，其中該惡性神經膠質瘤為多形性膠質母細胞瘤。
  3. 如請求項1或2之產物，其中馬西替坦或其醫藥學上可接受之鹽係與細胞毒素治療劑或與細胞毒素治療劑及放射線療法兩者組合使用，該細胞毒素治療劑係選自烷基化劑及有絲分裂抑制劑。
  4. 如請求項3之產物，其中該細胞毒素治療劑為烷基化劑。
  5. 如請求項4之產物，其中該烷基化劑為替莫唑胺(temozolomide)或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項3之產物，其中該細胞毒素治療劑為有絲分裂抑制劑。
  7. 如請求項6之產物，其中該有絲分裂抑制劑為太平洋紫杉醇(paclitaxel)或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之產物，其中馬西替坦或其醫藥學上可接受之鹽欲藉由經口途徑投與。
  9. 如請求項1至7中任一項之產物，其中馬西替坦或其醫藥學上可接受之鹽欲藉由靜脈內或腹膜內途徑投與。
  10. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成分之馬西替坦或此 化合物之醫藥學上可接受之鹽組合細胞毒素治療劑以及至少一種無毒賦形劑，其係用於治療惡性神經膠質瘤。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其係用於治療多形性膠質母細胞瘤。
  12. 如請求項10或11之醫藥組合物，其中該細胞毒素治療劑為替莫唑胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項10或11之醫藥組合物，其中該細胞毒素治療劑為太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 一種治療患有惡性神經膠質瘤之患者的方法，其係藉由向該患者投與馬西替坦或此化合物之醫藥學上可接受之鹽與細胞毒素治療劑、放射線療法或與細胞毒素治療劑及放射線療法兩者之組合來實現。
  15. 如請求項14之方法，其中該惡性神經膠質瘤為多形性膠質母細胞瘤。
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