TWI441639B - 用於治療卵巢癌之包含紫杉醇之組合 - Google Patents

用於治療卵巢癌之包含紫杉醇之組合 Download PDF

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Description

用於治療卵巢癌之包含紫杉醇之組合
本發明係關於下式(I)內皮素受體拮抗劑與紫杉醇之組合
其用於同時、分開或經一段時期治療卵巢癌之治療用途。
卵巢癌係女性最常見癌症之一。卵巢癌最常見的併發症係腹水形成。目前，尚不能滿意的治療卵巢癌或其併發症(例如腹水形成)。
PCT公開案WO 02/053557闡述包括式(I)化合物(國際非專利名稱為馬西替坦(macitentan))之內皮素受體拮抗劑及該等內皮素受體拮抗劑在治療各種疾病(一般而言包括癌症)中之用途。
紫杉醇(在美國以商標出售之藥劑的活性成份)係自太平洋紫杉(Pacific yew tree,Taxus brevifolia )之針葉及樹皮提取的抗微管劑。目前，該化合物在歐盟及美國已批准尤其用於治療晚期卵巢癌。
文獻中已建議將內皮素受體A(ETA R)拮抗劑與紫杉醇之組合用於治療卵巢癌。
舉例而言，L. Rosano等人(Cancer Res. (2003),63,2447-2453)教示選擇性ETA R拮抗劑ABT-627(阿曲生坦(atrasentan))與紫杉醇組合產生加性抗腫瘤、細胞凋亡及抗血管生成效應。
此外，L. Rosano等人(Mol. Cancer Ther. (2007),6(7),2003-2011)揭示ZD4054(特異性ETA R拮抗劑)在活體外及活體內在人類卵巢癌中抑制腫瘤生長且增強紫杉醇活性。
另一方面，L. Rosano等人(Mol. Cancer Ther. (2006),5(4),833-842)亦表明BQ788(選擇性內皮素受體B(ETB R)拮抗劑)與ETA R拮抗劑相反，在活體外不能有效抑制卵巢腫瘤細胞之細胞黏附。
本申請者現已發現，式(I)化合物(其係ETA R與ETB R二者之拮抗劑)與紫杉醇組合時在若干卵巢癌活體內模型中產生極高作用。此外，在該等活體內模型之一中，本申請者發現使用式(I)化合物與紫杉醇之組合可預防或治療腹水形成。因此，式(I)化合物與紫杉醇組合可用於製備用於治療卵巢癌及/或預防或治療與卵巢癌有關之腹水形成的藥劑，且適於治療卵巢癌及/或預防或治療與卵巢癌有關之腹水形成。
因此，本發明首先係關於一種產物，其含有下式(I)化合物
或該化合物之醫藥上可接受之鹽與紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽的組合，本發明亦係關於該產物同時、分開或經一段時期在治療卵巢癌中之治療用途。
以下段落提供本專利申請案中所用各種術語之定義，且除非另有清晰陳述之定義提供更廣或更窄之定義，否則，意欲在整個說明書及申請專利範圍中統一應用。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指無毒、無機或有機酸及/或鹼加成鹽。可參照"Salt selection for basic drugs",Int. J. Pharm. (1986),33 ,201-217。
在提及治療用途時，「同時地」或「同時的」在本發明申請案中意指所關注治療用途在於藉由相同途徑且同時投與兩種或更多種活性成份。
在提及治療用途時，「分開地」或「分開的」在本發明申請案中意指所關注治療用途在於在大約相同時間藉由至少兩種不同途徑投與兩種或更多種活性成份。
「經一段時期」之治療投與在本發明申請案中意指在不同時間投與兩種或更多種活性成份，且尤其指根據其完成一種活性成份之全部投與之後才開始投與另一種或其他活性成份的投與方法。以此方式，可投與一種活性成份並持續數月，之後再投與另一種或其他活性成份。在此情況下，不會出現同時投與。「經一段時期」之治療投與亦涵蓋該等成份不以同一週期給予之情形(例如其中一種成份係每天給予一次且另一種係每週給予一次)。
「腹水形成之預防」或「預防腹水形成」在本發明申請案中意指依照本發明實施適宜預防治療後避免腹水形成或減少該形成，或者，消除或減少已形成之腹水。
「腹水形成之治療」或「治療腹水形成」在本發明申請案中意指依照本發明適宜治療之後消除或減少存於患者中之腹水。
在本發明較佳實施例中，含有上述式(I)化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽與紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽之組合的產物可用於同時、分開或經一段時期預防或治療患有卵巢癌之患者腹水形成的治療用途。
根據本發明之一種變體，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽意欲藉由靜脈內或腹膜內途徑投與。
根據本發明之另一種變體，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽意欲藉由經口途徑投與。
紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽較佳藉由靜脈內或腹膜內途徑投與。
儘管本發明產物之確切投與劑量必須由治療醫生來確定，但預計0.01-10mg(且較佳0.1-5mg且更佳0.1-1mg)式(I)化合物/kg患者體重/天之劑量與0.1-10mg(且較佳1-3mg)紫杉醇/kg患者體重/天之劑量組合將適宜。
本發明亦係關於醫藥組合物，其含有作為活性成份的上文所定義之式(I)化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽與紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽的組合以及至少一種無毒賦形劑。
較佳地，此醫藥組合物可呈適於靜脈內或腹膜內投與之液體形式。具體而言，該醫藥組合物可含有式(I)化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽及紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽，該醫藥組合物呈存於聚氧乙烯化蓖麻油(例如EL)與乙醇之混合物中之溶液形式(該混合物於乙醇中含有例如40-60體積%之聚氧乙烯化蓖麻油)。
或者，式(I)化合物可調配成錠劑(如WO 2007/031933中所闡述)，而紫杉醇可調配成存於聚氧乙烯化蓖麻油(例如EL)與乙醇之混合物中之溶液。
醫藥組合物之製備可以任何熟習此項技術者熟悉之方式(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy ，第21版(2005)，第5部分「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams ＆ Wilkins出版])藉由將所述化合物或其醫藥上可接受之鹽、視情況與其他有治療價值之物質組合連同適宜無毒惰性治療相容固體或液體載劑材料及若需要常用醫藥佐劑製成蓋侖製劑投與形式來實施。
本發明進一步係關於前文所定義之式(I)化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽與紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽之組合用於製造意欲治療卵巢癌之醫藥之用途。其亦係關於前文所定義之式(I)化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽與紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽之組合用於製造意欲預防或治療患有卵巢癌之患者腹水形成之醫藥的用途。
本發明進一步係關於治療患有卵巢癌之患者之方法，其藉由向該患者投與如前文所定義之式(I)化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽與紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽的組合來達成。其亦係關於預防或治療患有卵巢癌之患者腹水形成之方法，其藉由向該患者投與如前文所定義之式(I)化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽與紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽的組合來達成。
此外，針對本發明產物所示之偏好經適當變通後當然亦適用於本發明之醫藥組合物及應用。
本發明具體實施例闡述於以下部分中，其用來更詳細闡釋本發明而並非以任何方式限制本發明範圍。
本發明產物之藥理性質 在小鼠中人類SKOV3ip1腫瘤生長抑制分析 實驗方法： 媒劑溶液
取適量甲基纖維素於適量水中攪拌4小時，製備0.5%(以重量計)甲基纖維素水溶液。該溶液可提前至多3天製備。在實驗當天，將0.05%(以體積計)吐溫80(Tween 80)溶解於預先獲得之甲基纖維素溶液中，獲得媒劑溶液。
實驗程序
用106 個SKOV3ip1細胞i.p.注射43隻小鼠。10天後，評價三隻小鼠之腫瘤重量。利用以下藥劑投與給小鼠來進行治療：式(I)化合物於媒劑溶液中形成之懸浮液(10隻小鼠)、於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中稀釋1:6用於i.p.注射之紫杉醇(Mead Johnson,Princeton,NJ,USA)(10隻小鼠)、式(I)化合物於媒劑溶液中形成之懸浮液及於PBS中稀釋1:6且i.p.注射之紫杉醇(10隻小鼠)、或僅媒劑溶液(10隻小鼠)，該媒劑溶液係如上所述，投與劑量、頻率及途徑係如下：
紫杉醇：5mg/kg(125μg於200μL PBS中之紫杉醇/小鼠)，週一次，i.p.途徑；
式(I)化合物：100mg/kg(以至高25mg/mL之濃度存於媒劑溶液中之懸浮液)，每天一次，經口途徑。
治療一個月後，測定每隻小鼠之腫瘤發生率及重量。同時，亦測定腹水發生率及體積。
結果：
關於腫瘤發生率及重量獲得以下結果：
關於腹水發生率及體積獲得以下結果：
可以看出，式(I)化合物與紫杉醇組合比僅用紫杉醇進行之治療顯著提高效應：
-　9隻小鼠中的4隻經組合治療後不再有腫瘤，而紫杉醇治療組中之所有小鼠皆仍有腫瘤；
-　在紫杉醇治療組中之腫瘤比組合治療組大平均4倍；且
-　經組合治療之小鼠，即便9隻中的5隻仍有腫瘤，但均不再發生腹水，而僅經紫杉醇治療之小鼠中9隻中的4隻發生腹水且僅經式(I)化合物治療之小鼠中10隻中的7隻發生腹水。
在小鼠中人類IGROV腫瘤生長抑制分析 實驗方法： 媒劑溶液
媒劑溶液與關於「在小鼠中人類SKOV3ip1腫瘤生長抑制分析」所闡述者相同(參見上文)。
實驗程序
用106 個IGROV細胞i.p.注射至43隻雌性裸鼠腹膜腔中。10天後，評價三隻小鼠之腫瘤重量。使用以下藥劑投與小鼠來進行治療：式(I)化合物於媒劑溶液中形成之懸浮液(10隻小鼠)、於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中稀釋1:6用於i.p.注射之紫杉醇(10隻小鼠)、式(I)化合物於媒劑溶液中形成之懸浮液及於PBS中稀釋1:6用於i.p.注射之紫杉醇(10隻小鼠)、或僅媒劑溶液(10隻小鼠)，該媒劑溶液係如上文所述，投與劑量、頻率及途徑係如下：
紫杉醇：5mg/kg(125μg於200μL PBS中之紫杉醇/小鼠)，每週一次，i.p.途徑；
式(I)化合物：50mg/kg(以至高25mg/mL之濃度存於媒劑溶液中之懸浮液)，每天一次，經口途徑。
治療4週後，測定每隻小鼠之腫瘤發生率及重量。
結果：
獲得關於腫瘤發生率及重量之以下結果：
可以看出，使用式(I)化合物與紫杉醇之組合在小鼠中在人類IGROV腫瘤模型中達成最大腫瘤尺寸減小。
在小鼠中具有多重抗藥性之人類卵巢HeyA8-MDR腫瘤生長抑制分析 實驗方法： 媒劑溶液
媒劑溶液與關於「在小鼠中人類SKOV3ip1腫瘤生長抑制分析」所闡述者相同(參見上文)。
實驗程序
將106 個HeyA8-MDR細胞經i.p.注射至43隻雌性裸鼠腹膜腔中。10天後，評價三隻小鼠之腫瘤重量。小鼠組及小鼠組之治療(劑量、頻率及途徑)與彼等關於「在小鼠中人類IGROV腫瘤生長抑制分析」之實驗程序中所闡述者相同(參見上文)。治療4週後，測定每隻小鼠之腫瘤發生率及重量。
結果：
關於腫瘤發生率及重量獲得以下結果：
可以看出，使用式(I)化合物與紫杉醇之組合在小鼠中在具有多重抗藥性之人類卵巢HeyA8-MDR腫瘤模型中達成最大腫瘤尺寸減小。使用該組合，半數經治療小鼠在治療結束時無腫瘤。

Claims (14)

  1. 一種產物，其含有下式(I)化合物 或該化合物之醫藥上可接受之鹽與紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽之組合。
  2. 如請求項1之產物，其用於同時、分開或經一段時期治療卵巢癌之治療用途。
  3. 如請求項1之產物，其用於同時、分開或經一段時期預防或治療患有卵巢癌之患者腹水形成之治療用途。
  4. 如請求項2或3之產物，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽意欲藉由靜脈內或腹膜內途徑投與。
  5. 如請求項2或3之產物，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽意欲藉由經口途徑投與。
  6. 如請求項2或3之產物，其中紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽意欲藉由靜脈內或腹膜內途徑投與。
  7. 如請求項4之產物，其中紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽意欲藉由靜脈內或腹膜內途徑投與。
  8. 如請求項5之產物，其中紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽意欲藉由靜脈內或腹膜內途徑投與。
  9. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成份之如請求項1之 產物以及至少一種無毒賦形劑。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其呈適於靜脈內或腹膜內投與之液體形式。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其含有該式(I)化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽及紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽，該醫藥組合物為存於聚氧乙烯化蓖麻油與乙醇之混合物中之溶液。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其中聚氧乙烯化蓖麻油與乙醇之該混合物使得其於乙醇中含有40-60體積%之聚氧乙烯化蓖麻油。
  13. 一種如請求項1之產物之用途，其係用於製造意欲治療卵巢癌之藥劑。
  14. 一種如請求項1之產物之用途，其係用於製造意欲預防或治療患有卵巢癌之患者腹水形成之藥劑。
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