CN103819411A - 一种马西替坦中间体新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种马西替坦中间体新的制备方法,该中间体为N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺,包括以下步骤:将N-丙基磺酰胺和5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶加入到二甲基亚砜中,然后加入烷氧金属化合物ROM,搅拌反应后制得N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺。本发明简化了合成工艺,也无形中提高了生产效率,减少了溶剂的使用量,更加适用于在国内外推广和应用。收率比文献值高出了51%,产品纯度更高;减少了成盐步骤,提高了生产效率,减少了溶剂使用量,因此更加环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种马西替坦中间体N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺新的制备方法。
背景技术
马西替坦(macitentan)是一个小分子、高度有效的组织靶向内皮素受体拮抗剂,同时具有高度亲脂性,对内皮素-1(ET-1)及其2个受体(ETA、ETB受体)具有双重抑制作用,且具有组织靶向性。内皮素与其受体结合后能够促进血管平滑肌的收缩,还可以通过组织机制诱导血管平滑肌细胞的增殖和纤维化,引起血管炎症,改变组织结构,因此内皮素在众多心血管疾病的发生、发展过程中均发挥重要作用。因此,马西替坦作为内皮素受体拮抗剂,有重要的临床意义。
在非专利文献J.Med.Chem,2012,55,7849-7861及中国专利文献公开号为CN100432070的内容中,描述了马西替坦的合成工艺,其中中间体N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺的合成路线如图1所示,在A4到A5步骤中用到了N-丙基磺酰胺钾盐(B3),但B3很极易吸潮,这就导致B3很难转移、保存,该工艺难以进行放大生产。另外,吸潮后的B3严重影响从A4(5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶)到A5(N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺)的合成收率及纯度。
B3的合成,通过对文献工艺的验证,其过程及结果为:将叔丁醇钾(8.5g,75.89mmole)加入到N-丙基磺酰胺B2(10g,72.46mmole)的甲醇(100ml)中,室温搅拌30分钟,减压旋干,加入乙醚(200ml),过滤,过滤过程中产品吸潮严重,成泥浆状,很难转移,烘干后得10g,以B2计,摩尔收率69%;难以工业化。
A5的合成,验证的过程及结果为:将B3(3.48g,即19.48mmol)加入到A4(5.0g,即16.50mmlo)和DMSO(50m)中,室温搅拌48小时,加入250ml饱和食盐水和250ml乙酸乙酯萃取,有机层旋干,用20ml甲醇重结晶后得到4.5gN-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺(A5),以A4计,摩尔收率68%,HPLC纯度98.3%。
在传统的方法中,以上两步合并收率为47%,产品的纯度也并不高,B2到B3合成的步骤中,吸潮问题十分严重,不能得到很好的解决。
发明内容
基于此,针对上述问题,有必要提出一种合并收率更高、产品纯度更高的马西替坦中间体N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺的新的制备方法。
本发明的技术方案是:一种马西替坦中间体新的制备方法,该中间体为N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺,包括以下步骤:
将N-丙基磺酰胺和5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶加入到二甲基亚砜中,然后加入烷氧金属化合物ROM,搅拌反应后制得N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺,其化学反应式如下:
其中:
B2:N-丙基磺酰胺;
A4:5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶;
A5:N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺。
本技术方案直接省去了N-丙基磺酰胺B2合成N-丙基磺酰胺钾盐B3的步骤,将B2、二甲基亚砜、烷氧金属化合物和A4反应便可直接生成A5,简化了A4合成A5的工艺,也无形中提高了生产效率,减少了溶剂的使用量,更加适用于在国内外推广和应用。
在优选的实施例中,R为C1~C4烷烃,优选为叔丁基。
在优选的实施例中,M为元素周期表中的第一主族元素,优选为钾。
在优选的实施例中,ROM为叔丁醇钾,因为叔丁醇钾为市售易得商品。
在优选的实施例中,ROM与N-丙基磺酰胺的摩尔比为1:1~2:1,最好为1:1。该比例不仅能够获得较好的收率及纯度,同时目标化合物的成本也最低。
在优选的实施例中,搅拌反应的温度为0℃~80℃,最好为25℃。在确定的温度范围目标化合物能获得高纯度、高收率,优选的25℃使合成工艺对设备的要求降到最低。
在优选的实施例中,二甲基亚砜的用量是A4的3倍~50倍,最好为10倍。该比例不仅能够获得较好的收率及纯度,同时目标化合物的成本也较低。
本发明的有益效果是:
(1)收率比文献值高出了51%,产品纯度更高;
(2)减少了成盐步骤,提高了生产效率,同时大幅减少溶剂使用量,同时更加环保,符合绿色化学要求;
(3)更容易实现工业化;
(4)能大幅降低新药在国内的推广成本。
附图说明
图1是传统方法合成N-丙基磺酰胺钾盐(B3)和A5的化学反应式;
图2是本发明实施例中从A4到合成A5的化学反应式;
附图标记说明:
B2:N-丙基磺酰胺;
B3:N-丙基磺酰胺钾盐;
A4:5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶;
A5:N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施例进行详细说明。
如图2所示,一种马西替坦中间体新的制备方法,该中间体为N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺,包括以下步骤:
将N-丙基磺酰胺和5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶加入到二甲基亚砜中,然后加入烷氧金属化合物ROM,搅拌反应后制得N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺,其化学反应式如下:
其中:
B2:N-丙基磺酰胺;
A4:5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶;
A5:N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺。
以上所述,R为C1~C4烷烃,优选为叔丁基。M为元素周期表中的第一主族元素,优选为钾。如图2所示,ROM为叔丁醇钾,因为叔丁醇钾为市售易得商品。ROM与N-丙基磺酰胺B2的摩尔比为1:1~2:1,最好为1:1。该比例不仅能够获得较好的收率及纯度,同时目标化合物的成本也最低。
搅拌反应的温度为0℃~80℃,最好为25℃。在确定的温度范围目标化合物能获得高纯度、高收率,优选的25℃使合成工艺对设备的要求降到最低。
二甲基亚砜的用量是5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶A4的3倍~50倍,最好为10倍。该比例不仅能够获得较好的收率及纯度,同时目标化合物的成本也较低。
本发明所述的马西替坦中间体新的制备方法,直接省去了N-丙基磺酰胺B2合成N-丙基磺酰胺钾盐B3的步骤,将N-丙基磺酰胺B2、二甲基亚砜、烷氧金属化合物和5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶A4反应便可直接生成N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺A5,简化了5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶A4合成N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺A5的工艺,也无形中提高了生产效率,减少了溶剂的使用量,更加适用于在国内外推广和应用。收率比文献值高出了51%,产品纯度更高;减少了成盐步骤,提高了生产效率,同时大幅减少溶剂使用量,同时更加环保;更容易实现工业化;能大幅降低新药在国内的推广成本。
实施例1:
如图2所示,一种马西替坦中间体N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺的制备方法,包括以下步骤:
步骤一,将272g(2.00mol)的N-丙基磺酰胺B2加入到500g(1.65mol)的5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶A4和5000ml的二甲基亚砜中;
步骤二,往反应液中加入220g(2.00mol)的叔丁醇钾,在室温的条件下搅拌反应4小时;
步骤三,向反应液加入25000ml饱和食盐水和25000ml乙酸乙酯萃取,有机层浓缩后用2000ml甲醇重结晶后即得到N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺A5,473g;以A4计,摩尔收率71%;HPLC纯度99.2%。
实施例2:
一种马西替坦中间体N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺的制备方法,包括以下步骤:
步骤一,将272g(2.00mol)的N-丙基磺酰胺B2加入到500g(1.65mol)的5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶A4和5000ml的二甲基亚砜中;
步骤二,往反应液中加入168g(2.00mol)的乙醇钾,在室温的条件下搅拌反应4小时;
步骤三,向反应液加入25000ml饱和食盐水和25000ml乙酸乙酯萃取,有机层浓缩后用2000ml甲醇重结晶后即得到N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺A5,446g;以A4计,摩尔收率67%;HPLC纯度99.5%。
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,R为C1~C4烷烃。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,M为元素周期表中的第一主族元素。
4.根据权利要求1或2或3所述的方法,其特征在于,ROM为叔丁醇钾。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,ROM与N-丙基磺酰胺的摩尔比为1:1~2:1。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,搅拌反应的温度为0℃~80℃。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,二甲基亚砜的用量是A4的3倍~50倍。
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