CN104897833B - 一种马西替坦中间体的检测方法及其应用 - Google Patents
一种马西替坦中间体的检测方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种马西替坦中间体的检测方法及其应用，所述中间体为N‑丙胺基磺酰胺或其盐，其特征在于，所述方法采用高效液相色谱法进行检测，检测器为蒸发光散射检测器(ELSD)，流动相中含有一定比例的碱性添加剂。本发明还提供该检测方法的应用。本发明的检测方法，可以很好地将主成分与其他物质完全分离，可以准确地测定其杂质的含量。该方法具有如下优点：样品溶解速度快，1分钟内可完全溶解，分析时间一般在30分钟以内；流动相的配制操作简单；该方法的N‑丙胺基磺酰胺检测限为15.75ng，灵敏度高；在该方法下N‑丙胺基磺酰胺的回收率在90％以上，平均回收率可以达到98.16％，能满足N‑丙胺基磺酰胺定量测定的要求。另外，配制的溶液在36h内测定均较稳定。综上，确定的分析方法稳定可靠，灵敏度高。
Description
技术领域
本专利涉及一种用于治疗肺动脉高压药物的中间体N-丙胺基磺酰胺或其盐的检测方法，以及在药物马西替坦及其制剂中的应用。
背景技术
马西替坦(macitentan)是一个小分子、高度有效的组织靶向内皮素受体拮抗剂，同时具有高度亲脂性，对内皮素-1(ET-1)及其2个受体(ETA、ETB受体)具有双重抑制作用，且具有组织靶向性。内皮素与其受体结合后能够促进血管平滑肌的收缩，还可以通过组织机制诱导血管平滑肌细胞的增殖和纤维化，引起血管炎症，改变组织结构，内皮素在众多心血管疾病的发生、发展过程中均发挥重要作用。因此，马西替坦作为内皮素受体拮抗剂，有重要的临床意义。该药由瑞士Actelion公司研制开发，已在美国和欧洲国家上市。
在马西替坦(式I)的合成工艺中用到了N-丙胺基磺酰胺(式II)或其盐，该化合物可能在马西替坦后续的合成步骤中残留，影响到终产品的质量。因此，为了保证在马西替坦的整个合成工艺中下游产品的质量，需要对N-丙胺基磺酰胺或其盐的纯度进行控制；同时，需要对马西替坦及其制剂中N-丙胺基磺酰胺或其盐的含量进行控制，保证产品质量。
目前，尚没有任何文献报道(II)或其盐的检测方法，因此，研究开发一种专属性强、灵敏度高的N-丙胺基磺酰胺或其盐的检测方法显得至关重要。
发明内容
根据N-丙胺基磺酰胺或其盐的结构特点，在近紫外区N-丙胺基磺酰胺或其盐不产生吸收，无法采用常用的紫外分光光度法进行检测。因此，本发明解决的问题在于提供一种专属性强、灵敏度高的检测方法。
本发明通过如下技术方案实现：
一种N-丙胺基磺酰胺或其盐的检测方法，其特征在于，所述方法采用高效液相色谱法进行检测，检测器为蒸发光散射检测器(ELSD)，流动相中含有一定比例的碱性添加剂。
根据本发明，所述碱性添加剂为二乙胺、三乙胺、乙醇胺中的至少一种。
根据本发明，所述流动相为正己烷-异丙醇-碱性添加剂，所述正己烷和异丙醇的体积比为50～90：10～50。碱性添加剂的量没有特别限制。优选地，正己烷：异丙醇：碱性添加剂的量为50～90：10～50：0.01～20。更优选地，正己烷：异丙醇：碱性添加剂的量为60～80：20～40：0.05～10，还更优选地，正己烷：异丙醇：碱性添加剂的量为65～75：25～35：0.1～5。
根据本发明，所述检测方法包括：
(1)采用正相条件进行分离；
(2)采用蒸发光散射检测器进行高效液相色谱法检测。
根据本发明，所述正相条件采用硅胶柱进行。更优选地，所述正相条件采用正己烷-异丙醇作为流动相，二乙胺或三乙胺作为碱性添加剂。
根据本发明，所述N-丙胺基磺酰胺或其盐的检测方法，其具体操作步骤如下：
(1)溶液的制备：取N-丙胺基磺酰胺加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含50.0μg的溶液，备用；
(2)色谱条件：
检测器：蒸发光散射检测器(ELSD)
流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺或三乙胺(50～90：10～50：0.01～20)
色谱柱：硅胶柱
柱温：25～40℃
流速：0.5～1.0ml/min
漂移管温度：35～60℃
空气流速：1.0～5.0L/min
(3)检测步骤：按照高效液相色谱法(例如中国药典2010年版二部附录V D)测定，取供试溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
(4)按面积归一化法计算N-丙胺基磺酰胺的含量。
本发明还提供一种马西替坦中杂质N-丙胺基磺酰胺或其盐的检测方法，其特征在于，所述方法采用高效液相色谱法进行检测，检测器为蒸发光散射检测器(ELSD)，流动相中含有一定比例的碱性添加剂。
根据本发明，所述检测方法优选包括如下步骤：
(1)对照品溶液的制备：取N-丙胺基磺酰胺对照品加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含50.0μg的溶液作为对照品溶液；
(2)供试品溶液的制备：取马西替坦，加流动相溶解并稀释成每1ml中约
含50mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；
(3)色谱条件：
检测器：蒸发光散射检测器(ELSD)
流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺或三乙胺(50～90：10～50：0.01～20)
色谱柱：硅胶柱
柱温：25～40℃
流速：0.5～1.0ml/min
漂移管温度：35～60℃
空气流速：1.0～5.0L/min
(4)检测步骤：按照高效液相色谱法(例如中国药典2010年版二部附录V D)测定，取供试品溶液和对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
(5)按外标法计算供试品中N-丙胺基磺酰胺的含量。
本发明还提供一种含有马西替坦及其制剂中杂质N-丙胺基磺酰胺或其盐的检测方法，其特征在于，所述方法采用高效液相色谱法进行检测，检测器为蒸发光散射检测器(ELSD)，流动相中含有一定比例的碱性添加剂。
所述检测方法及其各具体特征如前述任一项所述。
本发明还提供上述检测方法的应用，其特征在于，所述方法用于N-丙胺基磺酰胺或其盐的纯度或含量测定。
本发明还提供上述检测方法的应用，其特征在于，所述方法用于在马西替坦中检测杂质N-丙胺基磺酰胺或其盐。
本发明还提供上述检测方法的应用，其特征在于，所述方法用于含有马西替坦及其可药用盐形式的药物制剂中检测杂质N-丙胺基磺酰胺或其盐。
优选地，所述马西替坦及其制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、控释制剂或缓释制剂的形式。
本发明通过改变流动相，检测器参数等多次试验确定了本发明的检测条件。本发明的检测方法，可以很好地将主成分与其他物质完全分离，可以准确地测定其杂质的含量。该方法具有如下优点：样品溶解速度快，1分钟内可完全溶解，分析时间一般在30分钟以内；流动相的配制操作简单；该方法的N-丙胺基磺酰胺检测限为15.75ng，灵敏度高；在该方法下N-丙胺基磺酰胺的回收率在90％以上，平均回收率可以达到98.16％，能满足N-丙胺基磺酰胺定量测定的要求。另外，配制的溶液在36h内测定均较稳定。综上，确定的分析方法稳定可靠，灵敏度高。
附图说明
图1为实施例3中N-丙胺基磺酰胺线性关系图；
图2为实施例3中马西替坦线性关系图；
图3为实施例4中N-丙胺基磺酰胺定位HPLC图；
图4为实施例4中N-丙胺基磺酰胺与马西替坦混合溶液HPLC图；
图5为实施例8中检测马西替坦供试品中N-丙胺基磺酰胺含量的HPLC图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细说明。但本领域技术人员了解，下述实施例不是对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的改进和变化都在本发明的保护范围之内。
实施例1色谱条件的选择
仪器与条件：Alltech液相色谱系统，蒸发光散射检测器(2000ES)，色谱柱：Innoval Silica柱(250×4.6mm，100A，5μm)；柱温30℃。
试验步骤：
供试液配制：取N-丙胺基磺酰胺和马西替坦，配制为含N-丙胺基磺酰胺约50μg/ml，马西替坦约50.0mg/ml的溶液；
色谱条件1：Alltech液相色谱系统，蒸发光散射检测器(2000ES)，色谱柱：InnovalSilica柱(250×4.6mm，100A，5μm)；以正己烷-异丙醇为流动相(90:10)；漂移管温度：35℃。
色谱条件2：Alltech液相色谱系统，蒸发光散射检测器(2000ES)，色谱柱：InnovalSilica柱(250×4.6mm，100A，5μm)；以正己烷-异丙醇-二乙胺为流动相(80:20:0.2)；漂移管温度：40℃。
色谱条件3：Alltech液相色谱系统，蒸发光散射检测器(2000ES)，色谱柱：InnovalSilica柱(250×4.6mm，100A，5μm)；以正己烷-异丙醇-三乙胺为流动相(50:50:0.5)；漂移管温度：60℃。
色谱条件4：Alltech液相色谱系统，蒸发光散射检测器(2000ES)，色谱柱：InnovalSilica柱(250×4.6mm，100A，5μm)；以正己烷-异丙醇-乙醇胺为流动相(65:35:0.1)；漂移管温度：45℃。
取供试液20ul，注入色谱仪，分别照上述条件进行检测。试验结果见下表。
表1：流动相选择试验结果
| 色谱条件 | N-丙胺基磺酰胺保留时间 | 马西替坦保留时间 | 分离度 |
| 条件1 | 9.832 | 10.084 | 1.48 |
| 条件2 | 5.078 | 6.128 | 6.52 |
| 条件3 | 4.654 | 5.022 | 6.76 |
| 条件4 | 6.074 | 7.155 | 5.24 |
实施例2定量限和检测限
检测器：蒸发光散射检测器(ELSD)
流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺(80：20：0.2)
色谱柱：硅胶
流速：0.5ml/min
漂移管温度：40℃
空气流速：3.0L
试验步骤：
精密称取N-丙胺基磺酰胺适量，加流动相溶解并进行梯度稀释，结果：
供试品溶液浓度为6.042μg/ml时色谱图中信噪比(S/N)约为10，经过计算，供试品的定量限为54.35ng；
供试品溶液浓度为2.016μg/ml时色谱图中信噪比(S/N)约为3，经过计算，供试品的检测限为15.75ng。
实施例3线性试验
检测器：蒸发光散射检测器(ELSD)
流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺(80：20：0.2)
色谱柱：硅胶
流速：0.5ml/min
漂移管温度：40℃
空气流速：3.0L
试验步骤：
分别称取N-丙胺基磺酰胺以及马西替坦，用流动相梯度稀释制成供试品溶液，分别进行测定，以供试品溶液浓度为横坐标，色谱峰面积为纵坐标进行线性回归。
图1为N-丙胺基磺酰胺线性关系图。从图中可以看出，N-丙胺基磺酰胺溶液的浓度与其相应的色谱峰面积呈良好的线性关系，相关系数为0.999，满足定量测定的要求。
图2为马西替坦线性关系图，从图中可以看出，马西替坦溶液的浓度与其相应的色谱峰面积呈良好的线性关系，相关系数为0.999，满足定量测定的要求。
实施例4定位实验
检测器：蒸发光散射检测器(ELSD)
流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺(80：20：0.2)
色谱柱：硅胶
流速：0.5ml/min
漂移管温度：40℃
空气流速：3.0L
试验步骤：
供试液配制：取N-丙胺基磺酰胺和马西替坦，分别配制含N-丙胺基磺酰胺约500μg/ml的溶液，以及含有N-丙胺基磺酰胺约50μg/ml和马西替坦约50.0mg/ml的混合溶液；
分别取上述溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，N-丙胺基磺酰胺定位HPLC图的结果如图3所示，其中保留时间在5.041处即为N-丙胺基磺酰胺的峰；N-丙胺基磺酰胺+马西替坦混合溶液定位HPLC图的结果如图4所示，其中保留时间在5.191处即为N-丙胺基磺酰胺的峰，保留时间在6.100处即为马西替坦的峰。
实施例5精密度试验
检测器：蒸发光散射检测器(ELSD)
流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺(80：20：0.2)
色谱柱：硅胶
流速：0.5ml/min
漂移管温度：40℃
空气流速：3.0L
试验步骤：
分别取实施例1供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，连续测定6次，结果见下表：
| 进样次数 | N-丙胺基磺酰胺峰面积 | 马西替坦峰面积 |
| 1 | 301256 | 6125856 |
| 2 | 296458 | 6023542 |
| 3 | 301058 | 6099025 |
| 4 | 299545 | 6110854 |
| 5 | 292954 | 6068481 |
| 6 | 302585 | 5968484 |
| 平均峰面积 | 298976 | 6066040 |
| RSD | 1.21％ | 0.99％ |
试验结果表明本方法的精密度良好。
实施例6回收率试验
检测器：蒸发光散射检测器(ELSD)
流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺(80：20：0.2)
色谱柱：硅胶
流速：0.5ml/min
漂移管温度：40℃
空气流速：3.0L
试验步骤：
取马西替坦供试品，加流动相制成每1毫升中含1.0mg的溶液，作为供试品溶液，在供试品溶液中分别加入N-丙胺基磺酰胺，使得每1毫升的供试品溶液中分别含有N-丙胺基磺酰胺0.8μg，1.0μg，1.2μg；测定，计算N-丙胺基磺酰胺的回收率。
N-丙胺基磺酰胺回收率试验结果
试验结果表明，该方法的回收率良好，满足杂质定量测定的要求。
实施例7稳定性试验
检测器：蒸发光散射检测器(ELSD)
流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺(80：20：0.2)
色谱柱：硅胶
流速：0.5ml/min
漂移管温度：40℃
空气流速：5.0L
试验步骤：
分别取实施例1供试品溶液，放置36小时，分别于第0、4、8、12、24、36小时取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，考察供试品溶液的稳定性，结果见下表：
| 放置时间(h) | N-丙胺基磺酰胺峰面积 | 马西替坦峰面积 |
| 0 | 310541 | 6089541 |
| 4 | 311024 | 6106487 |
| 8 | 310584 | 6092477 |
| 12 | 311007 | 6100975 |
| 24 | 316314 | 6112472 |
| 36 | 312648 | 6200074 |
| 平均峰面积 | 312020 | 6117004 |
| RSD | 0.72％ | 0.68％ |
试验结果表明，该方法条件下供试品溶液的稳定性良好，符合测定要求。
实施例8马西替坦中N-丙胺基磺酰胺的检测
检测器：蒸发光散射检测器(ELSD)
流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺(80：20：0.2)
色谱柱：硅胶
流速：0.5ml/min
漂移管温度：40℃
空气流速：3.0L
对照品溶液制备：取N-丙胺基磺酰胺适量，加流动相适量溶解并稀释制成50.0μg的溶液，摇匀作为对照品溶液。
供试品溶液制备：取马西替坦，加流动相溶解并稀释成5mg/ml的溶液，摇匀，作为供试品溶液。
检测/计算：精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μ1注入液相色谱仪，记录色谱图。计算N-丙胺基磺酰胺含量。
检测结果：见图5。根据图5可以看出，马西替坦样品中未检出N-丙胺基磺酰胺。
Claims (13)
1.一种N-丙胺基磺酰胺或其盐的检测方法，其特征在于，所述方法采用高效液相色谱法进行检测，检测器为蒸发光散射检测器(ELSD)，色谱柱为硅胶色谱柱，流动相为正己烷-异丙醇-碱性添加剂，所述正己烷和异丙醇的体积比为(50～90)：(50～10)。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述碱性添加剂为二乙胺、三乙胺中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，所述正己烷-异丙醇-碱性添加剂的体积比为(50～90)：(50～10)：(0.01～0.5)。
4.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，所述正己烷-异丙醇-碱性添加剂的量为(60～80)：(40～20)：(0.05～0.5)。
5.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，所述正己烷-异丙醇-碱性添加剂的量为(65～75)：(35～25)：(0.1～0.5)。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述流动相为：正己烷-异丙醇-二乙胺或三乙胺。
7.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，所述检测方法的具体操作步骤如下：
(1)溶液的制备：取N-丙胺基磺酰胺对照品加流动相溶解并稀释制成每1ml中含1.0μg的溶液作为对照品溶液；
(2)色谱条件：
检测器：蒸发光散射检测器(ELSD)
流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺或三乙胺，其比例为(50～90)：(50～10)：(0.01～0.5)
色谱柱：硅胶柱
柱温：25～40℃
流速：0.5～1.0ml/min
漂移管温度：35～60℃
空气流速：1.0～5.0L/min
(3)检测步骤：按照高效液相色谱法测定，取供试品溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；
(4)按外标法计算N-丙胺基磺酰胺的含量。
8.一种马西替坦中杂质N-丙胺基磺酰胺或其盐的检测方法，其特征在于，所述方法采用权利要求1-7任一项所述的检测方法进行。
9.一种含有马西替坦制剂中杂质N-丙胺基磺酰胺或其盐的检测方法，其特征在于，所述方法采用权利要求1-7任一项的检测方法进行。
10.权利要求1-7任一项所述的检测方法的应用，其特征在于，所述方法用于N-丙胺基磺酰胺或其盐的纯度或含量测定。
11.权利要求1-7任一项所述的检测方法的应用，其特征在于，所述方法用于在马西替坦中检测杂质N-丙胺基磺酰胺或其盐。
12.权利要求1-7任一项所述的检测方法的应用，其特征在于，所述方法用于在含有马西替坦制剂中检测杂质N-丙胺基磺酰胺或其盐。
13.根据权利要求12所述的检测方法的应用，其特征在于，所述的含有马西替坦制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、控释制剂或缓释制剂的形式。
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Legal Events
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |