CN103134864A - 一种沙美特罗替卡松复方吸入剂有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
一种沙美特罗替卡松复方吸入剂有关物质的检测方法，采用高效液相色谱梯度洗脱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，检测波长为225～235nm，流动相由流动相A和流动相B组成，所用的流动相A为缓冲溶液调节的pH2.5～4.0的水溶液，流动相B为乙腈。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方药物制剂的检测方法，特别是针对沙美特罗、丙酸氟替卡松复方吸入剂同时检测有关物质的方法。
背景技术
沙美特罗替卡松粉吸入剂是英国葛兰素史克公司首先研制成功用于治疗成人和儿童哮喘的药物。该药含有沙美特罗与丙酸氟替卡松，两者有不同的作用方式。沙美特罗起控制症状的作用，而丙酸氟替卡松改善肺功能并预防病情恶化。本药能为同时使用β-激动剂和吸入型皮质激素治疗的病人提供更方便的方案。沙美特罗分子结构为一条能与受体外点结合的长链，为一种选择性的长效(12小时)β2-肾上腺素受体激动剂。与推荐剂量传统的短效β2-激动剂相比，沙美特罗的药理特性可提供更有效的针对组胺诱导的支气管收缩的保护作用，并产生至少持续12小时的更持久的支气管扩张作用。体外试验表明沙美特罗可抑制人肺部肥大细胞介质(如组胺、白三烯和前列腺素D2)的释放，是强有力的长效抑制剂。沙美特罗能抑制人体吸入过敏原后的速发与迟发反应，对后者的作用在单剂吸入后能持续30个多小时，直至不再有明显的支气管扩张作用。单剂沙美特罗可减弱支气管高反应性。这些特性提示沙美特罗还有非支气管扩张剂的活性，但其全面的临床意义尚不清楚。这一机制不同于皮质激素的抗炎作用。吸入推荐剂量的丙酸氟替卡松在肺内产生强效的糖皮质激素抗炎作用，因而减轻哮喘的症状及恶化，而没有使用全身性皮质激素的副作用。
沙美特罗替卡松干粉吸入剂是由羟萘甲酸沙美特罗(又名沙美特罗昔奈酸)、丙酸氟替卡松组成的的复方吸入剂，具有抗炎及持续的支气管扩张作用，是临床控制哮喘的重要药物。
但是该药剂量规格小，两种药物极性相差大，其有关物质的量就更加微小，同时由于两种化合物其杂质较多，这对有关物质分析方法的分离度方面要求较高，如果不能将上述物质尽可能的分离出来，也会造成有关物质检测方法的不准确。
目前已有文献报道高效液相色谱法测定沙美特罗有关物质(崔莺等，《HPLC法考察沙美特罗的有关物质》，黑龙江医药，2004，17(1)：21)和丙酸氟替卡松有关物质(Mistry N等.《Characterisation of impurities in bulk drug batches of fluticasone propionate using directlycoupled HPLC-NMR spectroscopy and HPLC MS》，JPharm Biomed Anal，1997，16(4)：697)，但关于含沙美特罗和丙酸氟替卡松的复方制剂中有关物质的测定仅有文献1的报道。
文献1严翠霞等人报道(HPLC法测定沙美特罗替卡松粉吸入剂的有关物质，药物分析杂志，2010，30(1)，82)建立沙美特罗替卡松粉吸入剂有关物质的HPLC测定方法，方法：采用Phenomenex Luna C18色谱柱(4·6mm×250mm，5μm)，以0.05％磷酸溶液-甲醇(97∶3)为流动相A，0.05％磷酸乙腈溶液-甲醇(97∶3)为流动相B，进行梯度洗脱，沙美特罗替卡松主要成分峰与其相关物质峰完全分离，沙美特罗和丙酸氟替卡松浓度分别在0.045～4.5μg/mL和0.01～10.14μg/mL范围内呈良好线性关系，最低检测限分别为4ng和1ng。流速1mL/min，检测波长228nm，柱温40℃。
但是该方法在分析过程中存在一些问题：磷酸溶液的缓冲能力有限；该方法选择较高的柱温40℃，是由于较高的温度能改善弱碱性物质沙美特罗的拖尾，此时的拖尾因子大于1.3，但如果降低柱温，拖尾会更加严重，这会造成氟替卡松和沙美特罗的峰与有关物质的峰相互干扰，使有关物质的检测结果受到影响。而且，我们在用文献报道的方法测定自制样品中有关物质含量，发现丙酸氟替卡松有关物质2与丙酸氟替卡松的吸收峰分离度只有1.0，不符合2010年版中国药典要求。丙酸氟替卡松有关物质2为S-甲基6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸酯。
发明内容
为克服现有技术中的上述缺陷，实现用高效液相色谱法一次进样可以检测沙美特罗替卡松粉吸入剂多种有关物质的目的，本发明提供了一种用高效液相色谱法检测沙美特罗氟替卡松吸入剂中有关物质的技术方案，本方法流动相A采用缓冲溶液，缓冲效果更好，可实现主药和有关物质的有效分离，各吸收峰间的分离度大于1.5，色谱柱温度在20℃～40℃内检测的沙美特罗拖尾因子均在1.1～1.2之间，减少拖尾，改善峰型。
本发明提供一种丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：采用高效液相色谱梯度洗脱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，检测波长为225～235nm，流动相由流动相A和流动相B组成，所用的流动相A为缓冲溶液调节的pH2.5～4.0的水溶液，流动相B为乙腈；所述有关物质包括沙美特罗有关物质1，丙酸氟替卡松有关物质1，丙酸氟替卡松有关物质2，丙酸氟替卡松有关物质3中的一种或几种：
沙美特罗有关物质1为4-{1-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧基)-己氨基]-乙基}-2-甲酚；
丙酸氟替卡松有关物质1为S-氟甲基17α-乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸酯；
丙酸氟替卡松有关物质2为S-甲基6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸酯；
丙酸氟替卡松有关物质3为6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸6α，9α-二氟-17β(氟甲硫基)羰基-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17α-酯。
所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：所述梯度淋洗程序包含下面的过程：
a＝55％～85％，b＝10％～30％，T1＝30～80。
所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：优选下面的梯度淋洗程序：
a＝55％～85％，b＝10％～30％，T1＝30～80，T2≥T1+0.5，T3≥T2+8。
所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：更优选下面的梯度淋洗程序：
所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：所用的检测波长优选228nm。
所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：流动相A为pH2.5～4.0的磷酸二氢铵缓冲体系，醋酸铵缓冲体系或三乙胺缓冲体系。
所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：流动相A优选为pH2.9的NH4H2PO4-H3PO4缓冲溶液。
所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：所用的色谱柱温度为20～40℃。
所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：所用的色谱柱温度优选为30℃。
所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是色谱条件如下：
检测波长为228nm；
检测温度为30℃；
采用梯度淋洗程序如下：
A相：pH2.9±0.05的NH4H2PO4-H3PO4缓冲溶液；
B相：乙腈。
本发明中的氟替卡松有关物质1、氟替卡松有关物质2、氟替卡松有关物质3分别为美国药典USP34中的丙酸氟替卡松的有关物质C、D、E，英文名如下：
C：S-Fluoromethyl 17α-acetyloxy-6α，9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1，4-diene-17β-carbothioate.
D：S-Methyl 6α，9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-1，4-diene-17β-carbothioate.
E：6α，9α-Difluoro-11β，17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1，4-diene-17β-carboxylic acid 6α，9α-difluoro-17β-(fluoromethylthio)carbonyl-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1，4-dien-17α-ylester.
本发明中的沙美特罗有关物质1为美国药典USP34中沙美特罗昔奈酸有关物质g，英文名如下：4-{1-Hydroxy-2[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]ethyl}-2-methylphenol.
对于杂质归属的确定，本发明采用的方法如下所述：采用上述色谱条件测定以下不同样品的HPLC谱图：(1)丙酸氟替卡松、沙美特罗对照品；(2)空白辅料(3)沙美特罗替卡松粉吸入剂。对上述谱图进行比较，可确定制剂色谱图中的辅料峰、由各原料药引入的杂质峰。
沙美特罗有关物质1，丙酸氟替卡松有关物质1，丙酸氟替卡松有关物质2，丙酸氟替卡松有关物质3标准品通过外购得到，由于价格昂贵，只用来做杂质归属分析，本发明中有关物质的含量均按自身对照法计算。
本发明设定的检测波长通过以下方法确定：将供试品溶液用紫外扫描，通过扫描可以得知，在225-235nm，优选228nm相互之间干扰较少，峰面积较高。
本发明设定的可能pH使用经pH4.00和6.86两点进行校正过的pH计测定，可能受仪器等诸多因素影响，所以上述流动相B相的pH值可以在现有值±0.05内变化。
经试验发现缓冲溶液的浓度对该分析方法的影响不大，但是缓冲溶液的浓度越高，会影响柱子的寿命，所以我们优选0.05mol/L的缓冲体系。
本发明提到分析方法，供试品是自制的含量为99.5％以上的沙美特罗替卡松粉吸入剂，以及外购的英国葛兰素史克公司生产的舒利迭(
)。
本发明提到的分析方法，其流动相流速设定为一般技术人员公知的常识。常见的范围一般为0.5ml/min至2ml/min之间。
按照国家食品药品监督管理局颁布的“化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则”(【H】GPH5-1)对上述分析条件进行方法学验证，证明该方法测定丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质符合线性范围、最低定量限、检测限、精密度和稳定性方面的规定。
本发明提供的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质检测的高效液相方法，具有如下优点：
(1)使用普通的十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，设备要求不高。
(2)流动相选用的两个介质普通易得，可行性高。
(3)在柱温20～40℃内检测的拖尾因子在1.1～1.2之间。
(4)操作过程简单方便，准确，重复性好。
(5)适用性好，可以同时检测沙美特罗、丙酸氟替卡松复方吸入剂中的有关物质。
(6)相邻吸收峰之间的分离度超过1.5，符合2010年版中国药典的要求。
附图说明
图1：实施例1所得的液相色谱图
图2：实施例2所得的液相色谱图
具体实施方式
本部分公开是具体实施例是为了更好的实现本发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。
本部分的实施例采用的设备如下：
色谱仪型号：Agilent HPLC 2695
检测器型号：Waters-2489-2695
色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱
5μm。
本部分的实施例选用的药物如下：自制沙美特罗、丙酸氟替卡松复方吸入剂(沙美特罗/氟替卡松，规格：50ug/250ug/泡；50ug/100ug/泡)，葛兰素史克公司的舒利迭(沙美特罗/氟替卡松，规格：50ug/250ug/泡，50ug/500ug/泡)。
实施例1
检测样品：自制沙美特罗、丙酸氟替卡松复方吸入剂(沙美特罗/氟替卡松：50μg/250μg)
供试品溶液的配制：精密称定内容物适量(相当于沙美特罗500μg，丙酸氟替卡松2500μg)，置10ml容量瓶中，加溶剂适量，超声20min使主成分溶解，冷却至室温，定容，摇匀，过0.45um滤膜，取续滤液为供试品溶液。再精密吸取供试品溶液1.0ml至50ml容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，为2％自身对照溶液，备用。
色谱条件：
高效液相色谱仪：Waters-2489-2695
检测器：紫外检测器 检测波长：228nm
进样量：20.0μl 柱温：30℃
流速：1ml/min 柱压：2250psi
色谱柱：Agilent，C18，5μm，4.6×250mm
分析天平：十万分之一，Sartorius BS21S
流动相：A相：0.05mol/L NH4H2PO4-H3PO4水溶液(pH 2.9±0.05)
B相：乙腈
检测结果：沙美特罗及其有关物质的拖尾因子在1.1～1.2之间。各相邻峰间的分离度大于1.5.
| 物质名称 | 保留时间(分钟) | 有关物质含量(％) |
| 昔萘酸 | 15.620 | —— |
| 沙美特罗未知杂质1 | 17.171 | 0.25 |
| 沙美特罗 | 17.927 | —— |
| 氟替卡松未知杂质1.1 | 21.886 | 0.06 |
| 沙美特罗有关物质1 | 27.980 | 0.44 |
| 氟替卡松有关物质1 | 34.021 | 0.12 |
| 氟替卡松有关物质2 | 37.243 | 0.26 |
| 氟替卡松 | 38.189 | —— |
| 氟替卡松有关物质3 | 40.930 | 0.11 |
实施例2
检测样品：舒利迭(沙美特罗/氟替卡松，规格：50μg/250μg/泡)
供试品溶液的配制：精密称定内容物约适量(相当于沙美特罗500μg，丙酸氟替卡松2500μg)，置10ml容量瓶中，加溶剂适量，超声20min使主成分溶解，冷却至室温，定容，摇匀，过0.45um滤膜，取续滤液为供试品溶液。再精密吸取供试品溶液1.0ml至50ml容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，为2％自身对照溶液，备用。
色谱条件：
高效液相色谱仪：Waters-2489-2695
检测器：紫外检测器 检测波长：228nm
进样量：20.0μl 柱温：30℃
流速：1ml/min 柱压：2250psi
色谱柱：Agilent，C18，5μm，4.6×250mm
分析天平：十万分之一，Sartorius BS21S
流动相：A相：0.1mol/LNH4H2PO4-H3PO4水溶液(pH 2.9±0.05)
B相：乙腈
检测结果：沙美特罗及其有关物质的拖尾因子在1.1～1.2之间。各相邻峰之间的分离度大于1.5.
| 物质名称 | 保留时间(分钟) | 有关物质含量(％) |
| 昔萘酸 | 15.623 | —— |
| 沙美特罗 | 17.932 | —— |
| 氟替卡松未知杂质2.1 | 25.287 | 0.027 |
| 沙美特罗有关物质1 | 27.976 | 0.38 |
| 氟替卡松未知杂质2.2 | 29.094 | 0.036 |
| 氟替卡松未知杂质2.3 | 33.429 | 0.042 |
| 氟替卡松有关物质1 | 34.019 | 0.034 |
| 氟替卡松有关物质2 | 37.251 | 0.027 |
| 氟替卡松 | 38.188 | —— |
| 氟替卡松有关物质3 | 41.642 | 0.11 |
实施例3
检测样品：舒利迭(沙美特罗/氟替卡松，规格：50μg/500μg/泡)
供试品溶液的配制：精密称定内容物适量(相当于沙美特罗500μg，丙酸氟替卡松5000μg)，置10ml容量瓶中，加溶剂适量，超声20min使主成分溶解，冷却至室温，定容，摇匀，过0.45um滤膜，取续滤液为供试品溶液。再精密吸取供试品溶液1.0ml至50ml容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，为2％自身对照溶液，备用。
色谱条件：
高效液相色谱仪：Waters-2489-2695
检测器：紫外检测器 检测波长：235nm
进样量：20.0μl 柱温：40℃
流速：1ml/min 柱压：2450psi
色谱柱：Agilent，C18，5μm，4.6×250mm
分析天平：十万分之一，Sartorius BS21S
流动相：A相：0.2mol/L CH3COONH4-CH3COOH水溶液(pH4.0±0.05)
B相：乙腈
检测结果：沙美特罗及其有关物质的拖尾因子在1.1～1.2之间。各相邻峰间的分离度大于1.5.
| 物质名称 | 保留时间(分钟) | 有关物质含量(％) |
| 昔萘酸 | 21.245 | —— |
| 沙美特罗 | 22.691 | —— |
| 沙美特罗有关物质1 | 32.657 | 0.37 |
| 氟替卡松有关物质1 | 39.905 | 0.037 |
| 氟替卡松有关物质2 | 43.014 | 0.028 |
| 氟替卡松 | 46.007 | —— |
| 氟替卡松有关物质3 | 49.268 | 0.10 |
实施例4
检测样品：自制沙美特罗/丙酸氟替卡松复方吸入剂(沙美特罗/氟替卡松，规格：50μg/100μg/泡)
供试品溶液的配制：精密称定内容物适量(相当于沙美特罗500μg，丙酸氟替卡松1000μg)，置10ml容量瓶中，加溶剂适量，超声20min使主成分溶解，冷却至室温，定容，摇匀，过0.45um滤膜，取续滤液为供试品溶液。再精密吸取供试品溶液1.0ml至50ml容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，为2％自身对照溶液，备用。
色谱条件：
高效液相色谱仪：Waters-2489-2695
检测器：紫外检测器 检测波长：225nm
进样量：20.0μl 柱温：20℃
流速：1ml/min 柱压：1750psi
色谱柱：Agilent，C18，5μm，4.6×250mm
分析天平：十万分之一，Sartorius BS21S
流动相：A相：0.05mol/L三乙胺-H3PO4水溶液(pH2.5±0.05)
B相：乙腈
检测结果：沙美特罗及其有关物质的拖尾因子在1.1～1.2之间。各相邻峰间的分离度大于1.5.
| 物质名称 | 保留时间(分钟) | 有关物质含量(％) |
| 昔萘酸 | 12.954 | —— |
| 沙美特罗未知杂质4.1 | 14.432 | 0.23 |
| 沙美特罗 | 15.842 | —— |
| 氟替卡松未知杂质1.1 | 23.886 | 0.07 |
| 沙美特罗有关物质1 | 25.907 | 0.46 |
| 氟替卡松有关物质1 | 30.472 | 0.10 |
| 氟替卡松有关物质2 | 35.463 | 0.25 |
| 氟替卡松 | 36.289 | —— |
| 氟替卡松有关物质3 | 41.989 | 0.12 |
Claims (10)
1.一种丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：采用高效液相色谱梯度洗脱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，检测波长为225～235nm，流动相由流动相A和流动相B组成，所用的流动相A为缓冲溶液调节的pH2.5～4.0的水溶液，流动相B为乙腈；所述有关物质包括沙美特罗有关物质1，丙酸氟替卡松有关物质1，丙酸氟替卡松有关物质2，丙酸氟替卡松有关物质3中的一种或几种；具体的，
沙美特罗有关物质1为4-{1-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧基)-己氨基]-乙基}-2-甲酚；
丙酸氟替卡松有关物质1为S-氟甲基17α-乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸酯；
丙酸氟替卡松有关物质2为S-甲基6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸酯；
丙酸氟替卡松有关物质3为6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸-6α，9α-二氟-17β(氟甲硫基)羰基-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17α-酯。
2.如权利要求1所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：所述梯度淋洗程序包含下面的过程：
a＝55％～85％，b＝10％～30％，T1＝30～80。
3.如权利要求2所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：
采用梯度淋洗程序如下：
a＝55％～85％，b＝10％～30％，T1＝30～80，T2≥T1+0.5，T3≥T2+8。
4.如权利要求3所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：采用梯度淋洗程序如下：
5.如权利要求1～4任一所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：所用的检测波长优选228nm。
6.如权利要求5所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：流动相A为pH2.5～4.0的磷酸二氢铵缓冲体系，醋酸铵缓冲体系或三乙胺缓冲体系。
7.如权利要求6所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：流动相A优选为pH2.9的NH4H2PO4-H3PO4缓冲溶液。
8.如权利要求5所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：所用的色谱柱温度为20～40℃。
9.如权利要求8所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是：所用的色谱柱温度优选为30℃。
10.如权利要求1所述的丙酸氟替卡松与羟萘甲酸沙美特罗复方药物组合物中有关物质的检测方法，其特征是色谱条件如下：
检测波长为228nm；
检测温度为30℃；
采用梯度淋洗程序如下：
A相：pH2.9±0.05的NH4H2PO4-H3PO4缓冲溶液；
B相：乙腈。
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